SK10762003A3 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty - Google Patents

Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty Download PDF

Info

Publication number
SK10762003A3
SK10762003A3 SK1076-2003A SK10762003A SK10762003A3 SK 10762003 A3 SK10762003 A3 SK 10762003A3 SK 10762003 A SK10762003 A SK 10762003A SK 10762003 A3 SK10762003 A3 SK 10762003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrimidin
chloro
methyl
pharmaceutical composition
methoxybenzylamino
Prior art date
Application number
SK1076-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Volker Eiermann
Pierre Schelling
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001104097 external-priority patent/DE10104097A1/de
Priority claimed from DE2001104095 external-priority patent/DE10104095A1/de
Priority claimed from DE2001104096 external-priority patent/DE10104096A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK10762003A3 publication Critical patent/SK10762003A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V všeobecného vzorca
kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo
R·*· a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2~, -CH2-O-CH2-, -O-CH2~Oalebo -O-CH2-CH2-O-,
R^ a R4 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
X skupinu r5, alebo R? monosubstituovanú skupinou R®,
R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou, /r
R skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
R7 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického plúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pra vej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb mŕtvie, bronchitídy, alergického astma, chronického astma, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene.
Vynález sa dalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I-I
kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo atóm Hal, pričom jeden zo symbolov R1, R2 vždy neznamená atóm vodíka, alebo
R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka,
R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal alebo
R3 a R4 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2~, -O-CH2~O- alebo -O-CH2-CH2~O
X skupinu R5 alebo R6 monosubstituovanú skupinou R7,
R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byt nahradené -CH=CH- skupinou alebo skupinu -C6H4(CH2)n-,
R6 cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka,
R7 Skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2 a n 0,1,2 alebo 3, a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického plúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, aler4 gickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I-II
kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo
R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2~, -CH2-O-CH2~, -o-CH2-oalebo -0-CH2-CH2-0-,
X skupinu R4, R5 alebo R6 monosubstituovanú skupinou R7,
R4 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-,
R5 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
R6 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického pľúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene.
Doterajší stav techniky
Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s nitrátom sú opísané v svetovom patentovom spise číslo WO 00/15228.
Známa kontraindikácia podávania nitrátov súčasne s PDE V inhibítormi pri erekčnej dysfunkcii je opísaná napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 00/10542. Súčasne je však opísaná možnosť podávania nitrátov ako antiangínových činidiel - i keď sa súčasne používajú inhibítory fosfodiesterázy V súčasne na ošetrovanie erekčnej dysfunkcie. Tento patentový spis ďalej opisuje farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako nitrát, tak inhibítor fosfodiesterázy na použitie pri terapii erekčnej dysfunkcie a/alebo pri terapii kardiovaskulárnych ochorení súčasne pri existencii inej indikácie.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové medikamenty vo forme farmaceutických prostriedkov s lepšími vlastnosťami, ako majú známe medikamenty, ktoré sa používajú na rovnaký účel.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové prostriedky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jeden hore definovaný pyrazolo[4,3-d]pyrimidin a nitrát alebo tienopyrimidin a nitrát.
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, I-l a I-II a ich soli majú velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a dobre sa znášajú. Osobitne vykazujú špecifickú inhibíciu cGMP fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou inhibičnou aktivitou sú opísané v literatúre (napríklad J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; a J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).
Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I, I-I a I-II sa môže stanoviť napríklad spôsobmi opísanými v svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením ich IC5Q hodnôt (koncentrácia inhibítoru, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity) .
Na uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem.
10, str. 311, 1971). Na vykonanie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý opísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie chorôb kardiovaskulárneho systému, najmä nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie (dysfunkcie erekcie).
Ί
Použitie substituovaných pyrazolpyrimidinónov na ošetrovanie impotencie je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrinom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Biologické pôsobenie sa môže doložil; napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str 1310 až 1315, 1993).
Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.
Účinnosť farmaceutických prostriedkov podlá vynálezu najmä pri ošetrovaní pulmonárnej hypertenzie sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal E. Braunwald (Heart Disease 5^ edition, WB Saunders Company, 1997, kapitola 6: Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, I-I a I-II sa môžu použi vať ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí spočíva v tom, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
kde R3, R4 a X majú hore uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, alebo
b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I skupina X mení na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina mení na amidovú skupinu alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I sa mení na svoju sol a/alebo solvát.
Výrazom solváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa rozumejú adukty molekúl inertného rozpúšťadla na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako príklady solvátov sa uvádzajú monohydráty, dihydráty alebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X a
L majú pri všeobecných vzorcoch I, II a III uvedený význam, pokial to nie je vyslovene uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výho dou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-buty9 lová alebo terc-butylová, avšak tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R8 substituovanú skupinu R5, R6 alebo R7.
Symbol R5 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3- alebo 4- metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1-etyl-l-metylpropylénová, l-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R5 znamená dalej napríklad skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3-enylénovú. S výhodou môže byt jedna skupina CH2 v skupine R5 nahradená atómom kyslíka. Predovšetkým s výhodou znamená R5 skupinu etylénovú, propylénovú, butylénovú alebo skupinu CI^-O-CH^.
Symbol R6 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu. Alebo znamená R6 cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka. Cykloalkylovou skupinou je príkladne skupina cyklopentylovú, cyklohexylová alebo cykloheptylová.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.
Skupiny R1 a R2 môžu byt rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, dalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R8 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOA, napríklad skupinu COOCHg alebo COOC2H5, CONH2, CONÍCH^^, CONHCH-j alebo CN, avšak najmä skupinu COOH alebo COOA.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekolkokrát, môžu byf. od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka predovšetkým farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nitrát a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až If, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la X skupinu R^, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituována skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
lb R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-O- a
X skupinu r5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2,
CONA2, CONHA alebo CN;
lc R1 a R2 R1 a R2 ld R1 a R2 R1 a R2
R4
R8
A
Hal le R1 a R2 R1 a R2
R4
X lf R1 a R2 R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2~O- a skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2~Oalebo -O-CH2-CH2~O-, skupinu alkenylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú monosubstituované skupinou R8, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu COOH alebo COOA, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2~Oalebo -O-CH2-CH2-O-, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a skupinu -(CH2)2_5R8, 4-R8-cyklohexylovú, 4-R8Q
-fenylovú alebo 4-(R°-metyl)fenylovú;
od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2~, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-0-, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X skupinu -(CH2)2_5R8, Pričom jedna skupina CH2 môže byt nahradená atómom kyslíka, alebo skupinu 4-R8-cyklohexylovú, 4-R8-fenylovú alebo 4-(R8metyl)fenylovú a
R8 skupinu COOH alebo COOA.
Vynález sa osobitne týka prostriedkov, ktoré obsahujú [ 7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovú kyselinu a jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a nitrát. Okrem volnej kyseliny je výhodná jej etanolamínová sol.
Prednosť sa venuje nitrátom zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
Osobitná prednosť sa venuje nitrátom zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát a predovšetkým pentaerytrityl tetranitrátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a tiež východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II alebo III majú R1, R2, R3, R4 a X hore uvedený význam, najmä hore uvedený výhodný význam.
Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I.
Inak je tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú všeobecne známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad z 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolov cyklizáciou s nitrilmi a následne reakciou produktov cyklizácie s oxychloridom fosforečným (podobne ako sa opisuje v publikácii Houben-Weyl, E9b/2).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúštadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150°C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100°C
Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku amínovej zložky.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systému vodatetrahydrofurán alebo voda-dioxán zmydelňovať pri teplote v rozmedzí 0 až 100’C. Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchloridom meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad pri použití tionylchloridu a tieto chloridy sa môžu meniť dalej na karboxamidy. Odštiepením vody známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.
Kyselina všeobecného vzorca I sa môže zásadou meniť na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým zásady poskytujúce fyziologicky prijatelné soli.
Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I meniť zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo drasel15 ným) na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou menit na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulf ónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky priateľné soli a aspoň jeden nitrát a obsahujúcich jeden alebo niekolko excipientov a/alebo pomocných činidiel. Farmaceutické prostriedky sa pripravujú predovšetkým nechemickými spôsobmi, pričom sa účinné látky menia na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou.
Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu injekčných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Môžu sa tiež používať ako nazálne spreje.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
- 17 Vynález sa tiež týka predovšetkým použitia farmaceutických prostriedkov podlá vynálezu na prípravu medikamentov na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
Zložky nového farmaceutického prostriedku sa s výhodou podávajú v kombinácii. Môžu sa však podávať tiež jednotlivo v rovnaký čas alebo postupne.
Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimi din-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu.
Osobitne sa vynález týka súpravy (kitu) obsahujúcej odde lené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimi din-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu, na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD) a hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia.
Kit obsahuje vhodné kontejnery, ako sú škatulky, jednotlivé flaštičky, kartóny, vrecká alebo ampuly. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampuly, pričom každá obsahuje účinné množstvo etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy] octovej kyseliny a nitrátu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.
V nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia sa teploty uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne pódia konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia) M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami ) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Miešajú sa 3 g metyl-3-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propionátu a 1,9 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu (A) v 50 ml dimetylformamidu (DMF) pri teplote 60°C počas 12 hodín v prítomnosti uhličitanu draselného.
Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni a po obvyklom spracovaní reakčnej zmesi sa získa 4,6 g metyl-3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl)propionátu v podobe bezfarbého oleja.
Obdobnou reakciou A s metyl-2-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]acetátom sa získa metyl-2-[ 7-( 3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)acetát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátom sa získa metyl-3-[ 7- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)propionát.
Obdobnou reakciou A s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4- [ 7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)butyrát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[ 7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrát.
Obdobnou reakciou A s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerátom sa získa metyl-5- [ 7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)valerát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerátom sa získa metyl-5- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerát.
Obdobnou reakciou A s mety1-7-[7-chlór-1-metyl-3-propy1-ΙΗ-pyra zolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoátom sa získa metyl-7- [ 7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)heptanoát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoátom sa získa metyl-7- [ 7- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanoát.
Obdobnou reakciou A s metyl-2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimdin-5-yl ] cyklohexyl-l-yl} acetát
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)cyklohex-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[ 7-( 3,4-metyléndioxybenzylamino )-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát.
Obdobnou reakciou benzylamínu s metyl-3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátom sa získa metyl-3-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionát.
s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrát.
s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerát.
Obdobnou reakciou A s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylátom sa získa metyl-4- [ 7- ( 3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylát.
a reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu sa získa metyl-4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylát.
Príklad 2
Rozpustí sa 4,3 g metyl-3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionátu v 30 ml tetrahadrofuránu (THF), pridá sa 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša osem hodín pri teplote 60 °C. Po prísade 10% kyseliny chlorovodíkovej sa vyzrážané kryštály oddelia a prekryštalizujú sa z metanolu, čím sa získa 3,7 g kyseliny 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónovej s teplotou topenia 178°C.
Odparením so zodpovedajúcim množstvom metanolového roztoku hydroxidu draselného sa získa draselná sol kyseliny v podobe amorfného prášku.
Obdobnou reakciou esterov, pripravených podlá príkladu l sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 2-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]octová, kyselina 3-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 152°C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 172°C, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 159°C, etanolamínová sol kyseliny 5-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino )-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]Valérovej s teplotou topenia 160°C, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 7-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-l-yl}octová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-l-yl}octová, kyselina 3-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylJpropiónová, kyselina 4-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová, kyselina 5-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 185°C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4—[7—(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
cyklohexylamínová sol kyseliny 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-izopropyl-lH-pyrazolo[4,3-dJpyrimidin-5-ylJValérovej s teplotou topenia 148’C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylJmaslová s teplotou topenia 176°C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 187eC, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-etyl-3-metyl24
-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 206°Cz kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 177°C, kyselina 4-[7-benzylamino-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 208°C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 250°C, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 225°C, kyselina 4-[7-benzylamino-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 201’C, kyselina 5-[7-(4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 160°C, kyselina 5-[7-(3-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 141°C, kyselina 5-[7-(4-chlórbenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová s teplotou topenia 148°C, kyselina 5-[7-(3-chlórbenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazo lo[4,3-d]pyrimidin-5-ylJvalérová s teplotou topenia 151°C.
Príklad 3
Zmes 1,8 g metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlór4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrolidónu sa udržuje 4 hodiny na teplote 110’C. Po vychladnutí sa zmes podrobí obvyklému spracovaniu a získa sa 2,2 g metyl-4-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-'.LH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoátu.
Obdobne ako podlá príkladu 2, sa z 1,2 g esteru získa 1,0 g etanolamínovej soli kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoovej s teplotou topenia 139°C.
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou (B) a 3,4-metyléndioxybenzylamínu metyl-4- [7-(3,4- metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoát a hydrolýzou esteru sa získa kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]benzoová.
Obdobne sa získajú ďalšie zlúčeniny:
glutamínová sol kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctovej s teplotou topenia 114°C a kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Príklad 4
Jeden ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónovej a 1,2 ekvivalenty tionylchloridu sa miešajú dve hodi ny v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3-[726
- ( 3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionylchlorid. Produkt sa vnesie do vodného amoniaku a zmes sa mieša jednu hodinu a po obvyklom spracovaní sa získa 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [ 4,3-d ] pyrimidin-5-yl ] propiónamid.
Príklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu sa rozpustia v acetonitrile pri teplote O’C. Pridá sa 1 ekvivalent 3—[7—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl ]propiónamidu. Zmes sa mieša ďalej jednu hodinu. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionitril.
Príklad 6
Obdobne ako podlá príkladov lz 2 a 3 sa získajú reakciou zodpovedajúcich derivátov chlórpyrimidínu s 3,4-etyléndioxybenzylamínom nasledujúce karboxylové kyseliny:
kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo [ 4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo [ 4,3-d ]pyrimidin-5-yl ]propiónová, kyselina 5-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl] valérová, kyselina 7-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo [ 4,3-d ]pyrimidin-5-yl ]heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl}cyklohexyl-l-yloctová,
2Ί kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo[4 ,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová , kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo[ 4,3-d] pyrimidin-5-yl ] benzoová, kyselina 4- [ 7- ( 3,4-etyléndioxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl -lH-pyrazolo [ 4,3-d ]pyrimidin-5-yl ] fenyloctová.
Obdobne sa získajú reakciou s 3,4-dichlórbenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[7-( 3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou topenia 209°C, kyselina 3-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo [ 4,3 -d ] pyrimidin-5-yl ] propiónová, kyselina 5-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyra zolo [4,3-d] pyr imidin-5-yl ] valérová, kyselina 7-[7-( 3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo [ 4,3 -d ] pyrimidin-5-yl ] heptánová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo[ 4,3-d ]pyrimidin-5-yl)cyklohexyl-l-yl}octová, kyselina 4- [ 7- (3,4-dichlórbenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4- [ 7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-yl ]benzoová, kyselina 4-[ 7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d ]pyrimidin-5-yl] f enyloctová.
Obdobnou reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4- [ 7- ( 3-chlór-4-etoxybenzylainino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljmaslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yljpropiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljvalérová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-djpyrimidín-5-yljheptánová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-l-yl} octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yljcyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Obdobnou reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljpropiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylJheptánová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexyl-l-yl} octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin--5-ylJcyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.
Príklad 7
Obdobne ako podlá príkladu 1 a 2 sa získa etanolová sol kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej s teplotou topenia 138’C.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A: Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca 1, 100 g nitrátu a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 20 g nitrátu so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F: Potiahnuté tablety
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsuly
Známym spôsobom sa do kapsúl z tvrdej želatíny plnia 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H: Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I: Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I 14 g nitrátu v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-I
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-I a ich solí spočíva pódia vynálezu v tom, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca II-I (II-I)
X kde R1, R2 a X majú hore uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H2N
(III) kde R3 a R4 majú hore uvedený význam, alebo
b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I-I skupina X mení na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina mení na amidovú skupinu alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I-I sa mení na svoju sol.
Výrazom solváty zlúčenín všeobecného vzorca I-I, sa rozumejú adukty, ktoré vznikajú adíciou molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny všeobecného vzorca I-I v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Solvátmi sú napríklad monohydráty, dihydráty a alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 X, L a n majú pri všeobecných vzorcoch I-I, Il-ľa III uvedený význam, pokial to nie je vyslovene uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka
V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek33
-butylová alebo terc-butylová, avšak tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R5 alebo R6.
Symbol R5 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, s výhodou s 1 až 8 atómami uhlíka, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová,
1-, 2- alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1-etyl-l-metylpropylénová, l-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R5 znamená ďalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3-enylénovú.
Symbol R6 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexyImetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu.
Jeden zo symbolov R1 a R2 znamená s výhodou atóm vodíka zatiaľ čo druhý znamená s výhodou skupinu propylovú alebo butylovú, predovšetkým však skupinu etylovú alebo metylovú. Symboly R1 a R2 znamenajú tiež spolu dohromady s výhodou skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.
Skupiny R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, dalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 alebo CN.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekolkokrát, môžu byt od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa osobitne týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nitrát a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I, kde aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I-I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ie, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I-I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la X lb R1 a R2
R3 a R4 skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA;
od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R a R neznamená atóm vodíka, spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2~CH2-, -O-CH2~Oalebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA;
od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka,
Ic R1 a R2
R3 a R4 od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo R3 a R4 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2~CH2-, -O-CH2~Oalebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skúpi nou COOH alebo COOA a n 1 alebo 2;
ld R1 a R2
R1 a R2
R3 a R4 R3 a R4 X
A
Hal m
n le R1 a R2
R1 a R2
R3 a R4 R3 a R4 X od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov RA a R* neznamená atóm vodíka alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo spolu dohromady skupinu -O-CH2~O-, skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu -CgH4-CH2-, skupinu COOH alebo COOA, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a
alebo 2;
od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, od seba nezávisle H, A, OA, OH alebo Hal alebo skupinu -O-CH2~O-, skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu -C6H4-CH2-, skupinu COOH alebo COOA,
A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,
m 1 a
n 1 alebo 2.
Vynález sa osobitne týka prostriedkov obsahujúcich 5-[4- ( 3-chlór-4-metoxybenzylamino )-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovú kyselinu a jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát. Okrem volnej kyseliny je výhodná jej etanolamínová sol.
Prednosť sa venuje nitrátom zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
Osobitná prednosť sa venuje nitrátom zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát a predovšetkým pentaerytrityl tetranitrátu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II-I alebo III majú R1, R2, R3, R4, X a n uvedený význam, predovšetkým hore uvedený výhodný význam.
Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfo37 nyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a d'alej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II—I so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I-I. Inak je tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II-I a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II-I sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad z tiofénových derivátov a z esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakciou s oxychloridom fosforečným.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II-I so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150°C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100’C.
Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku amínovej zložky.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je tiež možné, v zlúčenine všeobecného vzorca I-I meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systému voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán zmydelňovať pri teplote 0 až 100°C Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchloridom meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad pri použití tionylchloridu a tieto chloridy sa môžu meniť ďalej na karboxamidy. Odštiepením vody známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.
Kyselina všeobecného vzorca I-I sa môže zásadou meniť na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä zásady poskytujúce fyziologicky prijatelné soli.
Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I-I meniť zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo drasel39 ným) na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijatelné soli napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I-I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli, aspoň jeden nitrát a aspoň jeden excipient a/alebo pomocné činidlo.
Farmaceutické prostriedky sa vyrábajú najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa účinná látka mení na vhodnú dávko40 vaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným excipientom alebo pomocnou látkou.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používat ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, stavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, dalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používat na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu dalšiu alebo ešte niekoiko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Môžu sa podávať tiež ako nosové spreje.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, od telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie .
Vynález sa tiež týka použitia farmaceutických prostriedkov na prípravu medikamentov na ošetrovanie vysokého pulmonár neho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chro nickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovým dôsledkom plúcneho ocho renia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
Zložky nového farmaceutického prostriedku sa s výhodou podávajú v kombinácii. Môžu sa však podával tiež jednotlivo v rovnaký čas alebo postupne.
Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu.
Predovšetkým sa vynález týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[ 1 ]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]Valérovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej ko-. mory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
Kit obsahuje vhodné kontejnery, ako sú škatulky, jednotlivé fľaštičky, kartóny, vrecká alebo ampuly. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampuly, pričom každá obsahuje účinné množstvo etanolamínovej soli 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl ] Valérovej kyseliny a nitrátu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.
V nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia sa teploty uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): El (elektrónový náraz-ionizácia) M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami ) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mieša sa 1,9 g metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[ljbenzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propionátu [ pripravíte Iného cyklizáciou metyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobezotiofén-3-karboxylátu pri použití metyl-3-kyanopropionátu následným chlórovaním pri použití systému oxychlorid fosforečný/dimetylamín] a 2,3 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu (A) v 20 ml N-metylpyrolidónu 5 hodín pri teplote 110’C. Rozpúšťadlá sa odstránia a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa
2,6 g metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetra hydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátu v podobe bezfarbého oleja.
Obdobnou reakciou A s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJpropionát;
s metyl-2-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátom sa získa metyl-2- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetát;
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro [ 1 ] benzotieno [ 2,3 -d ] pyr imidin- 2-yl) propionát ,* s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3- [ 4- ( 3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3 - [ 4 - (3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin—2-yl]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propionát;
s metyl-3-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJpropionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
Obdobnou reakciou A s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahyd.ro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrxmidxn-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-14-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4,6-chlór-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát;
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-14-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-5,6-cykloheptén[1jbenzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-C 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-14-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-4-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]butyrát.
Obdobnou reakciou A s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro [ 1 ]benzotieno[ 2 ,3-d]pyrimidín-2-yl)valerát;
s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerát;
s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-5,6-cykloheptén[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-5-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát.
Obdobnou reakciou A s metyl-7-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino )-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -6-etyltieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -6-chlórtieno[ 2,3 -d ] pyrimidín- 2 -y 1 ] heptanoát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino )-5,6,7,8tetrahydro [ 1 ] benzotieno [ 2,3-d ] pyrimidín-2-yl) heptanoát ;
s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklopentén[1jbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6-cyklopentén[l]benzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6-cykloheptén[l]benzotieno[ 2,3-d] pyr imidin-2-yl] heptanoát;
s metyl-7-(4-chlór-6-metyltién[ 2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7-( 4-chlór-5,6-dimetyltieno[ 2,3-d]pyrimidín-2-yl) heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7- (4-chlór-6-etyltieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl) heptanoátom sa získa metyl-7- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;
s metyl-7- (4,6-dichlórtieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) -6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát.
Obdobnou reakciou A s metyl-2- [ 4- (4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro [ 1 ]benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) cyklohexyl-l-yl ]acetátom sa získa metyl-2- { 4- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino )-5,6,7,8-tetrahydro [ 1] benzotieno [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát;
s metyl-2-[4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa metyl-2- {4- [ 4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -6-etyltieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát;
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-2-[4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl ]acetátom sa získa metyl-2-{ 4-[ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8tetrahydro[ 1 ]benzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}acetát;
Obdobnou reakciou benzylamínu s metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[ 2,3-d]pyrimidín—2-yl]propionát;
s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-(4-benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;
s metyl-4-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-(4-benzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-5-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-(4-benzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát.
Príklad 2
Rozpustí sa 2,2 g metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propionátu v 20 ml etylénglykolmonometyléteru, pridá sa 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša 5 hodín pri teplote 110C. Po pridaní 20% kyseliny chlorovodíkovej sa zmes extrahuje dichlórmetánom. Výsledkom pridania petroléteru sú 2,0 g 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónovej kyseliny s tep lotou topenia 229“C. Vyzrážané kryštály sa rozpustia v 30 ml izopropanolu a pridá sa 0,5 g etanolamínu. Vykryštalizovaním sa získa 1,30 g etanolamínovej soli kyseliny 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]propiónovej s teplotou topenia 135“C.
Obdobnými reakciami esterov uvedených v príklade 1 sa získajú nasledujúce karboxylové kyseliny:
kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
etanolamínová sol kyseliny 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]octovej s teplotou topenia 126°C;
kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónová;
kyselina 3-14-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propiónová;
kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-dJpyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJmaslovej s teplotou topenia 142°C;
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej s teplotou topenia 170°C;
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino )-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] maslovej s teplotou topenia 114°C;
kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino )-6-metyltieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej s teplotou topenia 170°C;
kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valérová s teplotou topenia 165°C, etanolamínová sol s teplotou topenia 112°C;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valérová;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;
etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovej s teplotou topenia 156°C;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová, etanolamninová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]Valérovej s teplotou topenia 156°C;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;
kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová;
kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopentén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;
kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cykloheptén[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;
etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej s teplotou topenia 167°C;
kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;
kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valérová;
kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;
etanolamínová soľ kyseliny 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] heptánovej s teplotou topenia 130°C;
kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cyklopentén [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptánová;
kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-cykloheptén [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptánová;
kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová;
kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová;
kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová;
kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová;
etanolamínová soľ kyseliny 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptánovej s teplotou topenia 137°C;
kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cyklopenteno [ 1 ] benzotieno [ 2,3-d ] pyrimidín-2-yl ] heptánová;
kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-cykloheptén [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová;
kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;
kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová;
kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJheptánová;
kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-dJpyrimidin-2-ylJheptánová;
kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno 12,3-d J pyrimidin-2-ylcyklohexyl}octová;
kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[ 2,3-dJpyrimidín-2-ylcyklohexyl}octová;
kyselina 2-{4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1J benzotieno[2,3-d J pyrimidin-2-ylcyklohexyl}octová;
etanolamínová sol kyseliny 3-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro[lJbenzotieno[2,3-dJpyrimidin-2-yl)propiónovej s teplotou topenia 126°C;
etanolamínová sol kyseliny 4-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydroflJbenzotienof2,3-dJpyrimidin-2-ylJmaslovej s teplotou topenia 133°C;
etanolamínová sol kyseliny 5-(4-benzylamino-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-dJpyrimidín-2-y1)valérovej s teplotou topenia 135“C;
etanolamínová sol kyseliny 4-(4-benzylamino-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslovej s teplotou topenia 165°C;
etanolamínová sol kyseliny 5-(4-benzylamino-6-etyltieno[2,3-dJpyrimidin-2-yl)Valérovej s teplotou topenia 162°C.
Príklad 3
Mieša sa 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-y1Jpropiónovej a 1,2 ekvivalentov tionylchloridu dve hodiny s dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionylchlorid. Produkt sa premiestni do vodného amoniaku a zmes sa mieša jednu hodinu, spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónamid.
Príklad 4
Rozpustí sa 1 ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrile pri teplote 0°C. Pridá sa 1 ekvivalent 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[ 1]benzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónamidu. Zmes sa mieša jednu hodinu. Obvyklým spracovaním sa získa 3—[4—(3— -chlór-4-metoxybenzylamino )-5,6,7,8-tetrahydro [ 1 ] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionitril.
Príklad 5
Obdobne ako podía príkladu 1 a 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 6-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro [ 1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin~2-yl)hexánová s teplotou topenia 165°C;
etanolamínová soí kyseliny 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónovej s teplotou topenia 150°C;
etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno t 2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2,2-dimetylmaslovej kyseliny s teplotou topenia 130°C;
etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-2,2-dimetylmaslovej s teplotou topenia 126°C;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-hydroxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valérová s teplotou topenia 179°C;
etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro 11]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)Valérovej s teplotou topenia 136°C;
etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-izopropyloxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valérovej s teplotou topenia 118°C;
etanolamínová sol kyseliny 2-[4-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenyloctovej s teplotou topenia 119°C;
kyselina 2-[4-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenyloctovej s teplotou topenia 214’C.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú, farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:
Príklad A: Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I, 100 g nitrátu a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 20 g nitrátu so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I, l g nitrátu, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-I, 1 kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky
Príklad F: Potiahnuté tablety
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H: Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I: Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I 14 g nitrátu v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-II
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-II a ich solí spočíva podía vynálezu v tom, že
a) zlúčenina všeobecného vzorca II-II
L
X (II-II) kde X má hore uvedený význam a kde znamená
L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H2N
R2 (III) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, alebo
b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I-II skupina X mení na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina mení na skupinu amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I-II sa mení na svoju sol a/alebo solvát.
Výrazom solváty zlúčenín všeobecného vzorca I-II, sa rozumejú adukty, ktoré vznikajú adíciou molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny všeobecného vzorca I-II v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Solváty sú napríklad monohydráty, dihydráty a alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X a L majú pri všeobecných vzorcoch I-II, II-II a III uvedený význam, pokial to nie je vyslovene uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, avšak tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R4, R5 alebo R6.
Symbol R4 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo
2.2- dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-,
2-, 3- alebo 4- metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1-etyl -1-metylpropylénová, 1-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2- alebo
1.2.2- trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R4 znamená ďalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3-enylénovú. Predovšetkým znamená R4 skupinu etylénovú, propylénovú alebo butylénovú.
Symbol R5 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu. Symbol R5 znamená tiež cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka. Cykloalkylovou skupinou je napríklad skupina cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová.
Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru, brómu avšak tiež jódu.
Skupiny symbolu R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Napríklad sú od seba nezávisle rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu.
S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 alebo CN.
Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú viac ako raz sú rovnaké alebo rôzne, sú teda od seba nezávislé.
Vynález sa osobitne týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nitrát a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II, kde aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I-II sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ie, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I-II, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
lb R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-O- a
X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
lc R1 a R2 R1 a R2 ld R1 a R2 R1 a R2
A
Hal le R1 a R2 R1 a R2
A
Hal od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-O- a skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;
od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina monosubstituovaná skupinou R7;
skupinu COOH alebo COOA, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2~CH2-O-, skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina monosubstituovaná sku7 pinou R ;
skupinu COOH alebo COOA, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Vynález sa osobitne týka prostriedkov obsahujúcich 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl ] cyklohexánkarboxylovú kyselinu a jej fyziologicky prijateíné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát. Okrem volnej kyseliny je výhodná jej etanolamínová sol.
Prednosť sa venuje nitrátom zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
Osobitne výhodné nitráty sú volené zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát a predovšetkým je výhodný pentaerytrityl tetranitrát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-II a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II-II alebo III majú R1, R2, R3, R4, X a n uvedený význam, predovšetkým hore uvedený výhodný význam.
Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I-II sa s výhodou získajú tak že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II-II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I-II. Inak je tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II-II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad z tiofénových derivátov a z esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou reakciou s oxychloridom fosforečným (Eur. J. Med Chem. 23, str. 453, 1988).
Hydroxypyrimidíny sa pripravujú buď dehydrogenáciou zodpovedajúcich derivátov tetrahydrobenzotienopyrimidínu alebo cyklizáciou derivátov 2-aminobenzotiofén-3-karboxylovej kyseliny pri použití aldehydov alebo nitrilov, čo je bežné na prípravu derivátov pyrimidínu (napríklad Houben Weyl E9b/2).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II-II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150°C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100°C.
Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku amínovej zložky.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhíovodiky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel .
Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I-II meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systému voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán zmydelňovať pri teplote 0 až 100°C. Karboxylové kyseliny sa môžu meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny napríklad použitím tionylchloridu a získané chloridy sa môžu meniť na karboxamidy. Elimináciou vody sa z nich známym spôsobom získajú karbonitrily.
Kyselina všeobecného vzorca I-II sa môže zásadou meniť na príslušnú adičnú sol pri použití zásady, napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä zásady poskytujúce fyziologicky prijatelné soli.
Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I-II meniť zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I-II sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Na túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I-II.
Vynález sa dalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli, aspoň jeden nitrát a aspoň jeden excipient a/alebo pomocnú látku.
Farmaceutické prostriedky sa vyrábajú najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa účinná látka mení na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným excipientom alebo pomocnou látkou.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, potiahnuté tablety, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Môžu sa podávať tiež ako nosové spreje.
Zlúčeniny podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého jedinca závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, od telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález sa tiež týka použitia farmaceutických prostriedkov na prípravu medikamentov na ošetrovanie vysokého pulmonár72 neho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
Vynález sa tiež týka najmä použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibitor fosfodiesterázy V a aspoň jeden nitrát na prípravu medikamentov na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD) hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
Zložky nového farmaceutického prostriedku sa s výhodou podávajú v kombinácii. Môžu sa však podávať tiež jednotlivo v rovnaký čas alebo postupne.
Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[ 2,3-d]pyrimidín-2-yl ]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu.
Osobitne sa vynález týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) benzotieno [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej ko73 □vej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextro:j nedostatočnosti.
. obsahuje vhodné kontejnery, ako sú škatulky, jednoaátičky, kartóny, vrecká alebo ampuly. Kit obsahuje 1 jednotlivé ampuly, pričom každá obsahuje účinné etanolamínovej soli 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzyl~ □nzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej y a nitrátu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.
nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia sa / uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie m spôsobom v nasledujúcich príkladoch znamená:
rípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie ko.o produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykonáva delenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odpa>. a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštaiou.
□vá spektrometria (MS): EI (elektrónový náraz-ionizácia) M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami ) (M+H)+ ladv uskutočnenia vynálezu
Mad 1
Metyl-3-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propio: [pripravitelný cyklizáciou mety1-2-amino-5,6,7,8-tetra”obezotiofen-3-karboxylátu pri použití metyl-3-kyanopro>nátu, dehydrogenáciou použitím síry a následnou chloráciou použití systému oxychlorid fosforečný/dimetylamín] a 3ilór-4-metoxybenzylamín (A) v N-metylpyrolidóne sa mieša t hodín pri teplote 110°C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom za získania metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátu v podobe bezfarbého oleja.
Obdobnou reakciou A s metyl-2-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJacetátom sa získa metyl-2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-3-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJpropionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionát.
Obdobnou reakciou A s metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)butyrát.
Obdobnou reakciou A s metyl-5-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)valerát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-5-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerát.
Obdobnou reakciou A s metyl-7-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoát.
Obdobnou reakciou A s metyl-2-[ 4-(4-chlórbenzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát.
Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-2-[4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexyl-1-y1}acetát.
Obdobnou reakciou benzylamínu s metyl-3-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-(4-benzylaminobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;
s metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-(4-benzylaminobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;
s metyl-5-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-(4-benzylaminobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát.
Obdobnou reakciou A s metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexánkarboxylátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylát;
a reakcia 3,4-metyléndioxybenzylamínu poskytuje metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylát.
Príklad 2
Metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát sa rozpustí v etylénglykolmonometylétere, pridá sa 32% roztok hydroxidu sodného a zmes sa mieša päť hodín pri teplote 110’C. Po pridaní 20% kyseliny chlorovodíkovej sa zmes extrahuje dichlórmetánom. Pridaním petroléteru sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina s teplotou topenia 218°C.
Vyzrážané kryštály sa rozpustia v izopropanole a pridá sa etanolamín. Vykryštalizovaním sa získa etanolamínová sol 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová s teplotou topenia 225’C, a etanolamínová sol s teplotou topenia 150°C;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová, s teplotou topenia 210’C, etanolamínová sol s teplotou topenia 141’C;
hydrochlorid kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej s teplotou topenia 245’C.
Obdobne sa získajú z esterov uvedených v príklade 1 nasledujúce karboxylové kyseliny:
2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2- yl]octová,
3- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]propiónová,
5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-y1]valérová,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]heptánová,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]heptánová,
2-{4-[4-(3-chlór—4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl ]cyklohexyl-l-yl}octová,
2- {4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová,
3- (4-benzylaminobenzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propiónová,
4- (4-benzylaminobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslová,
5- (4-benzylaminobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valérová, etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexánkarboxylovej s teplotou topenia 167°C, etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino )benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej s teplotou topenia 143’C.
Príklad 3
Zmes 1,5 g metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylátu (B), pripraveného dehydrogenáciou zodpovedajúceho derivátu 5,6,7,8-tetrahydrobenztieno[2,3-d]pyrimidínu sírou, následnou chloráciou systémom oxychlorid fosforečný/dimetylamín a 1,5 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrolidónu sa udržuje štyri hodiny na teplote 110’C. Po vychladnutí sa zmes spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 2,6 g metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoátu s teplotou topenia 203 až 204°C.
Obdobne ako podlá príkladu 2 poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g etanolamínovej soli kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) [l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovej s teplotou topenia 189 až 190°C.
Obdobne ako podlá príkladu 1 poskytuje B a 3,4-metyléndioxybenzylamín metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoát a hydrolýzou esteru sa získa sodná sol 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovej kyseliny s teplotou topenia vyššou ako 260’C.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovej s teplotou topenia 130°C a etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovej s teplotou topenia 202’C.
Príklad 4
Mieša sa 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej a 1,2 ekvivalentu tionylchloridu dve hodiny v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)ben zoti eno[2,3-d]pyrimidin-2-y1)propionylchlorid. Produkt sa premiestni do vodného amoniaku, zmes sa mieša jednu hodinu a po obvyklom spracovaní sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónamid.
Príklad 5
Rozpustí sa 1 ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrile pri teplote O’C. Pridá sa 1 ekvivalent 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]80 pyrimidín-2-yl)propiónamidu. Reakčná zmes sa mieša počas ďalšej jednej hodiny. Obvyklým spracovaním sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionitril.
Príklad 6
Reakciou zodpovedajúcich chlórpyrimidínových derivátov s 3,4-etyléndioxybenzylamínom obdobne ako podlá príkladu 1, 2a 3 sa získajú nasledujúce karboxylové kyseliny:
4— [ 4-( 3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová,
3- [4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]propiónová,
5- [4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová,
7-[4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová,
2- {4- [ 4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová,
4- [4-( 3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexánkarboxylová,
4-[4—( 3,4-etyléndioxybenzylamino)[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová s teplotou topenia 220 až 230°C (za rozkladu), etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoovej s teplotou topenia 252°C,
4-[4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)(l]benzotieno[2,3-d]pyrimidín -2-yl]fenyloctová,
Reakciou s 3,4-dichlórbenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylami:no)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslová, kyselina 3-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová, etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovej s teplotou topenia 160°C, kyselina 7-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yljheptánová, kyselina 2-{4— [ 4-(3,4-dichlórbenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yljoctová, kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová, kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylamino)[l]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenyloctová.
Obdobne reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová, kyselina 3-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
kyselina 5-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová, kyselina 7-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová, kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino Jbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)[l]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]benzoová s teplotou topenia 185 až 187°C, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)[1jbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová,
Obdobne reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová, kyselina 3-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;
etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej s teplotou topenia ’C, kyselina 7-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-y1]heptánová, kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)[1Jbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová s teplotou topenia 240 až 241°C, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)[ljbenzotieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová.
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú, farmaceutické prostriedky podľa vynálezu:
Príklad A: Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I-II, 100 g nitrátu a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa prefiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa ampulky uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B: Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I-II a 20 g nitrátu so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C: Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca
I-II, 1 g nitrátu, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu,
28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D: Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I-II a 5000 g nitrátu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E: Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-II, kg nitrátu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F: Potiahnuté tablety
Obdobne ako pódia príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G: Kapsuly
Známym spôsobom sa plnia do kapsúl z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-II a 2 kg nitrátu tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H: Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-II a 1 kg nitrátu v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné prefiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných pod85 mienok a ampuly sa sterilné uzatvoria. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I: Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I-II 14 g nitrátu v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Inhibítor fosfodiesterázy V a aspoň jeden nitrát na výrobu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, chronického pľúcneho obštruktívneho ochorenia, hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnyích vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene.

Claims (43)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I kde znamená
    R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo
    R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-C^-C^-, -CH2-O-CH2-, -O-C^-Oalebo -O-CH2-CH2-0-,
    R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
    X skupinu R5, R6 alebo.R7 monosubstituovanú skupinou R8,
    R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až
    10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byt nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,
    R6 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
    R7 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
    R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického plúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde znamená
    X skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde znamená
    R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2~O- alebo -O-CH2-CH2-O- a
    X skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2,
    CONHA alebo CN.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podía nároku ^vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal alebo 1 9
    R a R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O- a
    X skupinu R5, fenylovú alebo fenyImetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1, v y značujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo —o—ch2—ch2—o—,
    X skupinu alkenylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenyImetylovú, ktoré sú
    O monosubstituovane skupinou R°,
    R3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R4 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, r8 skupinu COOH alebo COOA,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo
    R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2~CH2-, -O-CH2-O- alebo —o-ch2-ch2—o—,
    R3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    R4 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    X skupinu -(CH2)2_5R8, v ktorej je jedna metylénová skupina prípadne nahradená atómom kyslíka alebo skupinu 4-R8-cyklohexylovú, 4-R8-fenylovú alebo 4-(R8-metyl)fenylovú a
    R8 skupinu COOH alebo COOA.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I zo súboru zahŕňajúceho (a) 5- [ 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentánovú kyselinu, (b) 4-[ 7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoovú kyselinu, (c) 4- [ 7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylJmaslovú kyselinu, (d) 5-[7-(benzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentánovú kyselinu, (e) [ 7- ( 3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovú kyselinu.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etanolamínovú sol [ 7- (3-chlór-4-metoxybenzylamino) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 8, v y značujúci sa tým, že obsahuje nitrát volený zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, di nitrát a mononitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
  10. 10. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 9, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako nitrát pentaerytrityl tetranitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát alebo glyceroltrinitrát.
  11. 11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 10, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje ako nitrát pentaerytrityl tetranitrát.
  12. 12. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 11, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden excipient a/alebo pomocnú látku.
  13. 13. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 12 na prípravu medikamentov na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
  14. 14. Súprava (kit),vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelená balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu.
  15. 15. Súprava (kit), vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu, na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobené ho prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD) a hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
  16. 16. Farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I kde znamená
    R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo atóm Hal, pričom jeden zo symbolov R1, R2 vždy neznamená atóm vodíka, alebo
    R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka,
    R3 a R4 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal alebo
    R3 a R4 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -Ο-ΟΗ2-ΟΗ2-, -O-CH2-O- alebo -o-ch2-ch2-o-,
    X skupinu R5 alebo R6 monosubstituovanú skupinou R7,
    R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až
    10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byť nahradené -CH=CH- skupinou alebo skupinu
    R6 cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka,
    R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a m 1 alebo 2, n 0, 1, 2 alebo 3 a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického pľúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene.
  17. 17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podľa nároku 16, kde znamená
    X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podľa nároku 16, kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka,
    R3 a R4 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu i -O-CH2-O- alebo
    -O-CH2-CH2-O- a
    X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou
    COOH alebo COOA.
  19. 19. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, vyzná čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podlá nároku 16, kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka,
    R3 a R4 od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal,
    R3 a R4 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo —o—ch2-ch2—o-,
    X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou
    COOH alebo COOA a n 1 alebo 2.
  20. 20. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, vyzná čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podlá nároku 16, kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R a R neznamená atóm vodíka alebo
    R1 a R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
    R3 a R4 od seba nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo
    R3 a R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
    X skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7,
    R5 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až
    10 atómami uhlíka alebo skupinu -CgH4-CH2-,
    R7 skupinu COOH alebo COOA,
    A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m la n 1 alebo 2.
  21. 21. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podlá nároku 16, kde znamená
    R1 a R2 od seba nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R a R41' neznamená atóm vodíka, alebo
    R1 a R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,
    R3 a R4 od seba nezávisle H, A, OA, OH alebo Hal alebo R3 a R4 skupinu -O-CH2~O-,
    X skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7,
    R5 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až
    10 atómami uhlíka alebo skupinu -C6H4-CH2-,
    R7 skupinu COOH alebo COOA,
    A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m la n 1 alebo 2.
  22. 22. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podlá nároku 16 zo súboru zahŕňajúceho (a) 3-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[ 1 ] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovú kyselinu, (b) 4-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, (c ) 7-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánovú kyselinu, (d) 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánovú kyselinu, (e) 5-[ 4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1] — benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovú kyselinu, (f) 5- [ 4- ( 3-chlór-4-metoxybenzylamino) -6-metyltieno[ 2,3-d] pyrimidin-2-yl]valérovú kyselinu, (g) 4— [ 4- ( 3-chlór-4-metoxybenzylamino) -6-metyltieno[ 2,3-d ] pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, (h) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, ( i) 2—{4—[4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotleno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovú kyselinu, (k) 5- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovú kyselinu.
  23. 23. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etanolamínovú sol 5-[4- (3 -chlór-4-metoxybenzylamino )-5,6,7,8-tetrahydro [ 1 ] benzotieno [ 2 ,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny.
  24. 24. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16 až 23, vyznačujúci sa tým, že nitrát je zvolený zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
  25. 25. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 24, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako nitrát pentaerytrityl tetranitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát alebo glyceroltrinitrát.
  26. 26. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 25, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako nitrát pentaerytrityl tetranitrát.
  27. 27. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16 až 26, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden excipient a/alebo pomocnú látku.
  28. 28. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16 až 27 na prípravu medikamentov na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
  29. 29. Súprava (kit), vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli 5—[4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu.
  30. 30. Súprava (kit), vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia (a) účinného množstva etanolamínovej soli 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny a (b) účinného množstva nitrátu.
    na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD) a hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
  31. 31. Farmaceutický prostriedok obsahujúci aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II kde znamená
    R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo
    R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2--CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2-O-,
    X skupinu R4, R5 alebo R6 monosubstituovanú skupinou R7,
    R4 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až
    10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-,
    R5 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
    R6 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
    R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden nitrát na prípravu liečiv na ošetrovanie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického píúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom píúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdcovými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevového syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene.
  32. 32. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podía nároku 31, kde znamená
    X skupinu R4, fenylovú alebo fenyImetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN.
  33. 33. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podía nároku 31, kde znamená
    R1, R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
    X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN.
  34. 34. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31, v y značujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podía nároku 31, kde znamená
    R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo atóm Hal,
    R1, R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
    X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN.
  35. 35. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podlá nároku 31, kde znamená
    R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo atóm Hal,
    R1, R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -O-CH2~O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
    X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá x *7 monosubstituovana skupinou R ,
    R7 skupinu COOH alebo COOA,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
  36. 36. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podía nároku 31, kde znamená
    R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo atóm Hal,
    Ί 2
    R , R spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -O-CH;?-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
    X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá monosubstituovaná skupinou R7,
    R7 skupinu COOH alebo COOA,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
  37. 37. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31, vyznačuj ú c i sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu
    100 všeobecného vzorca I-II podlá nároku 31 volenú zo súboru zahŕňaj úceho (a) 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovú kyselinu, (b) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, (c) 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánovú kyselinu, (d) 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylJheptánovú kyselinu, (e) 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovú kyselinu, (f) 2—{4—[4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovú kyselinu, (g) 4-[4—(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu, (h) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]benzoovú kyselinu, (i) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovú kyselinu, (j) 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu.
  38. 38. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje etanolamínovú sol kyseliny 4-[ 4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny.
  39. 39. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31 až 38, v y značujúci sa tým, že obsahuje nitrát volený zo súboru zahŕňajúceho pentaerytrityl tetranitrát, trinitrát, dinitrát a mononitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát a glyceroltrinitrát.
    101
  40. 40. Farmaceutický prostriedok podía nároku 39, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako nitrát pentaerytrityl tetranitrát, izosorbidmononitrát, izosorbiddinitrát alebo glyceroltrinitrát.
  41. 41. Farmaceutický prostriedok podía nároku 40, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako nitrát pentaerytrityl tetranitrát.
  42. 42. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31 až 41, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden excipient a/alebo pomocnú látku.
  43. 43. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31 až 42 na prípravu medikamentov na ošetrovanie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdcovej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.
SK1076-2003A 2001-01-31 2001-12-27 Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty SK10762003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001104097 DE10104097A1 (de) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate
DE2001104095 DE10104095A1 (de) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Pyrazolo [4,3-d]pyrimidine und Nitrate
DE2001104096 DE10104096A1 (de) 2001-01-31 2001-01-31 Pharmazeutische Formulierung enthaltend Thienopyrimidine und Nitrate
PCT/EP2001/015324 WO2002060449A2 (de) 2001-01-31 2001-12-27 Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und nitrate oder thienopyrimidine und nitrate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10762003A3 true SK10762003A3 (sk) 2004-01-08

Family

ID=27214255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1076-2003A SK10762003A3 (sk) 2001-01-31 2001-12-27 Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20040077664A1 (sk)
EP (1) EP1355649A2 (sk)
JP (1) JP2004517940A (sk)
KR (1) KR20030070149A (sk)
CN (1) CN1499969A (sk)
AR (1) AR035741A1 (sk)
BR (1) BR0116849A (sk)
CA (1) CA2436209A1 (sk)
CZ (1) CZ20032339A3 (sk)
HU (1) HUP0302987A2 (sk)
MX (1) MXPA03006717A (sk)
PL (1) PL362408A1 (sk)
SK (1) SK10762003A3 (sk)
WO (1) WO2002060449A2 (sk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10325813B4 (de) * 2003-06-06 2007-12-20 Universitätsklinikum Freiburg Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie
US7572799B2 (en) * 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
DE602005011784D1 (de) * 2004-04-07 2009-01-29 Pfizer Pyrazoloä4,3-düpyrimidine
WO2006126718A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. ピラゾロピリミジン誘導体
EP1941876A1 (en) * 2006-12-28 2008-07-09 Lacer, S.A. Isosorbide mononitrate derivatives for the treatment of Inflammation and ocular hypertension
CA2808432C (en) 2010-07-23 2019-06-04 President And Fellows Of Harvard College Tricyclic proteasome activity enhancing compounds with thieno[2,3-d]pyrimidine core
KR20140063605A (ko) 2011-07-19 2014-05-27 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
JP2015504919A (ja) 2012-01-25 2015-02-16 プロテオステイシス セラピューティクス，インコーポレイテッド プロテアソーム活性を調節する化合物
SE542968C2 (en) 2018-10-26 2020-09-22 Lindahl Anders Treatment of osteoarthritis

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5294612A (en) * 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5656629A (en) * 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6043252A (en) * 1997-05-05 2000-03-28 Icos Corporation Carboline derivatives
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19819023A1 (de) * 1998-04-29 1999-11-04 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002060449A2 (de) 2002-08-08
PL362408A1 (en) 2004-11-02
HUP0302987A2 (hu) 2003-12-29
CZ20032339A3 (cs) 2004-09-15
CA2436209A1 (en) 2002-08-08
WO2002060449A3 (de) 2003-01-30
CN1499969A (zh) 2004-05-26
US20040077664A1 (en) 2004-04-22
JP2004517940A (ja) 2004-06-17
KR20030070149A (ko) 2003-08-27
BR0116849A (pt) 2004-02-25
AR035741A1 (es) 2004-07-07
EP1355649A2 (de) 2003-10-29
MXPA03006717A (es) 2003-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6420368B1 (en) Thienopyrimidines
US20040034040A1 (en) Use of thienopyrimidines
US6777419B1 (en) Pyrazolo [4,3-d]pyrimidines
SK15972000A3 (sk) Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK18222001A3 (sk) Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK10762003A3 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty
SK10782003A3 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo [4,3-d]pyrimidíny a endotelínové receptorové antagonisty alebo tienopyrimidíny a endotelínové receptorové antagonisty
US20040023990A1 (en) Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines
US20040023991A1 (en) Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines
JP4927299B2 (ja) チエノピリミジン
KR20020026011A (ko) 티에노피리미딘의 용도