SK10782003A3

SK10782003A3 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo [4,3-d]pyrimidíny a endotelínové receptorové antagonisty alebo tienopyrimidíny a endotelínové receptorové antagonisty

Info

Publication number: SK10782003A3
Application number: SK1078-2003A
Authority: SK
Inventors: Hans-Michael Eggenweiler; Volker Eiermann; Pierre Schelling
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 2001-02-02
Filing date: 2002-01-14
Publication date: 2003-12-02
Also published as: MXPA03006802A; EP1357915A2; WO2002062343A2; CZ20032350A3; WO2002062343A3; CA2437085A1; CN1489467A; BR0206853A; US20040063731A1; HUP0303005A2; HUP0303005A3; KR20030071880A; JP2004525890A; PL362510A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu. Vynález sa zvlášť týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca

kde znamená

R¹, R² na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo

R¹ a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -0-CH₂-0- alebo

-0-CH₂-CH₂-0-,

R³ a R⁴ na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,

X skupinu r5, r6 alebo R⁷ monosubstituovanou skupinou R^,

R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny 0¾ môžu byť nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,

R⁸ skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,

R⁷ skupinu fenylovú alebo fényImetylovú,

R⁸ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0N(A)₂ alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu.

Vynález sa ďalej týka zvlášť farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden všeobecného vzorca I-I inhibítor fosfodiesterázy V

R2 (1-1) kde znamená

RÍ, R² na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo r! a R² spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo

-O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinu R⁴, alebo monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁴ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH₂ sú prípadne nahradené skupinou -CH=CH-,

R⁵ skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,

R® skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a/alebo jeho fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu.

Vynález sa ďalej týka zvlášť farmaceutických prostriedkov

obsahujúcich	aspoň j eden	inhibítor	fosfodiesterázy
všeobecného vzorca I-II
	_R2 ^R N	__{_} P? Al#	(I-II)
	\ í A ^S N X	R⁴

kde znamená

R¹, R² na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo atóm Hal, pričom jeden zo symbolov R¹, R² vždy neznamená atóm

vodíka, alebo	alkylénovú	s 3	až	5
R¹ a R² spolu atómami uhlíka,	dohromady	tiež	skupinu
R² a R⁴ na sebe atóm Hal alebo	nezávisle	atóm	vodíka, skupinu A, OA, OH	alebo
R³ a R⁴ spolu	dohromady	tiež	skupinu	alkylénovú	s 3	až	5
atómami uhlíka,	-o-ch₂-ch₂	-, -0	-CH₂-O- alebo -O-CH₂	-ch₂-o	~ f

X skupinu R⁵ alebo R⁶ monosubstituovanou skupinou R⁷,

R⁵ lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené -CH=CH- skupinou alebo skupinu -C5H4(CH₂) _m-,

R^ cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2 a n 0, 1, 2 alebo 3, a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu.

Vynález sa ďalej týka použitia prostriedku na prípravu liečiv na liečenie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického pľúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, s

glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a na liečenie ženských sexuálnych porúch.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické prostriedky, obsahujúce iné inhibítory fosfodiesterázy V (PDE V) spolu s druhou aktívnou zložkou sú opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 00/15639.

Kombinácia PDE V inhibítorov s endotelínovými receptorovými antagonistami je tiež opísaná (napríklad svetový patentový spis číslo WO 99/64004) .

Použitie iných PDE V inhibítorov ja opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.

Úlohou vynálezu je vyvinúť nové medikamenty vo forme farmaceutických prostriedkov s lepšími vlastnosťami, ako majú známe medikamenty, ktoré sa používajú na rovnaký účel. Tento ciel je dosiahnutý vyvinutím nového prostriedku.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu sú farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jeden zhora definovaný pyrazolo[4,3d]pyrimidín a endotelínový receptorový antagonista alebo tienopyrimidín a endotelínový receptorový antagonista.

Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, I-I a I-II a ich soli majú velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a dobre sa znášajú. Obzvlášť vykazujú špecifickú inhibíciu cGMP fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou inhibičnou aktivitou sú opísané v literatúre (napríklad J. Med. Chem. 36, str. 3765, 1993; a J. Med. Chem 37, str. 2106, 1994).

Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I, I-I a

I-II sa môže stanoviť napríklad spôsobmi opísanými vo svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín podía vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením jej IC50 hodnôt (koncentrácia inhibítora, ktorá je nutná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity).

Na uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované o sebe známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971) . Na uskutočnenie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý opísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia na liečenie chorôb kardiovaskulárneho systému, zvlášť nedostatočnosti srdca a na liečenie a/alebo na terapiu porúch potencie (dysfunkcie erekcie).

Použitie substituovaných pyrazolpyrimidinónov na liečenie impotencie je opísané napríklad vo svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.

Zlúčeniny podlá vynálezu sú účinné ako inhibítory fenylefrínom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993) .

Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúpenín podľa vynálezu pri terapii a/alebo liečení porúch potencie.

Účinnosť farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu zvlášť pri liečení pulmonárnej hypertenzie sa môže doložiť spôsobom, ktorý opísal E. Braunwald (Heart Disease δ*-*¹ edition, WB Saunders Company, 1997, kapitola 6: Cardiatic Catheterisation, str. 177 až 200).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, I-I a I-II sa môžu používať ako liečivo pôsobiace látky v humánnom lekárstve a vo zverolekárstve. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí spočíva v tom, že

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

kde R^, R⁴ a X majú vyššie uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva

( III) kde RÍ a R^ majú vyššie uvedený význam, alebo

b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I skupina X prevádza na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina prevádza na amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I sa prevádza na svoju sol a/alebo solvát.

Výrazom solváty zlúčenín všeobecného vzorca I sa mienia adukty molekúl inertného rozpúšťadla na zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Ako príklady solvátov sa uvádzajú monohydráty, dihydráty alebo alkoholáty.

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X a L majú pri všeobecných vzorcoch I, II a III uvedený význam, pokial nie je vyslovene uvedené inak.

Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka. V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, ale tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁸ substituovanú skupinu R⁵, R⁶ alebo R⁷.

Symbol R⁸ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo

2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-,

3- alebo 4- metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1etyl-l-metylpropylénová, l-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R⁵ znamená ďalej napríklad skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3-enylénovú. S výhodou môže byť jedna skupina CH2 v skupine R⁵ nahradená atómom kyslíka. Predovšetkým s výhodou znamená R^ skupinu etylénovú, propylénovú, butylénovú alebo skupinu CH2-O-CH2.

Symbol R⁶ znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu. Alebo znamená R⁶ cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka. Cykloalkylovou skupinou je príkladne skupina cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová.

Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu ale tiež atóm jódu.

Skupiny R¹ a môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, propoxyskupinu.

etoxyskupinu alebo

Symbol znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOA, napríklad skupinu COOCH3 alebo COOC2H5, CONH2, CON(CH3>2, CONHCH3 alebo CN, ale zvlášť skupinu COOH alebo COOA.

Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť na sebe nezávisle rovnaké alebo odlišné.

Vynález sa teda týka zvlášť farmaceutických prostriedkov obsahujúcich endotelínového receptorového antagonistu a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až If, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom ale znamená vo všeobecných vzorcoch:

la X skupinu R^, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;

Ib R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O- a

X skupinu r5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN;

Ic R¹ a R² na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH₂-CH2-O- a

X skupinu R⁵, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA alebo CN;

Id R¹ a R² na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -O-CH₂-O- alebo -0-0Η₂-0Η₂-Ο-,

X skupinu alkenylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú monosubstituované skupinou R⁸,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁸ skupinu COOH alebo COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;

Ie R¹ a R² na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo RÍ a R² spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH₂-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

R³ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R⁴ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

X skupinu -(CH2)₂-5^r8/ 4-R⁸-cyklohexylovú, 4-R⁸-fenylovú alebo 4-(R⁸-metyl)fenylovú;

If R¹ a R² na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

R² alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R^ alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

X skupinu -(CH2)2-5^r8» pričom jedna skupina 0¾ môže byť nahradená atómom kyslíka, alebo skupinu 4-R⁸-cyklohexylovú, 4R⁸-fenylovú alebo 4-(R⁸-metyl)fenylovú a

R⁸ skupinu COOH alebo COOA.

Vynález sa zvlášť týka prostriedkov, ktoré obsahujú [7(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl- 1Hpyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-ylmetoxy] octovú kyselinu a jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a endotelínového receptorového antagonistu. Okrem voľnej kyseliny je výhodná jej etanolamínová soľ.

Výhodnými endotelínovými receptorovými antagonistami sú bosentan, tezosentan a sitaxentan (TBC-11251; J.Med.Chem. 40, č. 11, str. 1690 až 1697, 1997) . Výhodnými endotelínovými receptorovými antagonistami sú ďalej:

a) BMS-193884 (EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

c) BQ-123 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997,,6 č. 5, str. 475 až 487),

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487),

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 až

487) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol .Sci. , 17, str. 177 až 181,

1996),

g) TAK-044 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až

487) ,

h)	Bosentan	(Trends in Pharmacol.Sci.	,18, str	. 408	až 412,
1997),
i)	PD-156707	(J.Med.Chem. 40, č.7, str.	1063 až	1074,	1997),
j)	L-749329	(Bioorg.Med.Chem.Lett.7,	č. 3,	str.	275 až
280	,1997),
k)	L-754142	(Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č.	5, str	. 475 až

487) ,

l) ABT-627 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

m) A-127772 (J.Med.Chem.39, č.5, str.1039 až 1048,1996),

n) A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting,

San Francisco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997,

Poster, MEDI 193) ,

o) A-182086 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

p) EMD-93246 (211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143),

q) EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, č.l, str.17 až 22,

1998),

r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci., 18, str. 408 až 412,

1997),

s) AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.0598)),

t) T-0201 (70^fck Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22. až 15. marca 1997, Lecture, 0-133),

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),

v)

x)

Obzvlášť antagonistami

OMe

w)

CH,

endotelínovými výhodnými sú napríklad receptorovými

a) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise číslo EP 0733626 opísané v európskom

kde znamená

-A=B-C=D- skupinu -CH=CH-CH=CH, kde jeden alebo dva CH sú nahradené atómom dusíka,

Ar skupinu Ph alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenylom s až 6 atómami uhlíka, Ph, OPh, N0₂, NR⁴r5, NHCOR⁴, CF3, OCF3, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH2)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O alebo NHCONR⁴R⁵,

R¹, R² a R³ vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ alebo NHCOR⁴,

R⁴ a r5 vždy na sebe nezávisle H, A alebo spolu dohromady -CH₂-(CH₂)_n-CH₂,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ph fenylovú skupinu,

X atóm 0 alebo S,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1, 2 alebo 3, a ich soli, s výnimkou

4-metyl-N- (2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfonamidu, 4-metyl-N- (2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfonamidu, 4-nitro-N- (2,1,3-benzot iadiazol-4-yl) benzénsulf ónamidu, 4 -nitro-N- (2,1,3-benzotiadiazol-5-yl) benzénsulf ónamidu, 4-amíno-N16

-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfónamidu a 4-amíno-N-(2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfónamidu;

b) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0733626

< I?

kde znamená

X nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až štvorčlenný alkylénový reťazec, v ktorom jeden až tri atómy uhlíka sú prípadne nahradené atómami dusíka a/alebo jeden až dva atómy uhlíka sú prípadne nahradené jedným až dvoma atómami kyslíka a/alebo jedným až dvoma atómami síry, pričom sú ale prípadne nahradené nanajvýš tri atómy uhlíka, a pričom za prípadne jednej, dvoch alebo troch substitúcií alkylénového reťazca a/alebo obsiahnutého dusíka A, R⁸ a/alebo NR⁴R⁴¹ a pričom ďalej jedna metylénová skupina alkylénového reťazca je prípadne tiež nahradená skupinou C=O,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁴=CR⁴' a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

R¹ atóm vodíka alebo skupinu A,

R² skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO₂R⁸,

R³ skupinu Ar,

R⁴ a R⁴ 'vždy na sebe nezávisle H, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁵, R⁶ alebo R⁷ alebo znamená skupinu

ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁵ alebo R⁶,

R⁸, r6 a R⁷ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁴, OR⁴, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, och2f, N02, NR⁴R⁴', NHCOR⁴, CN, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, C0NHS02R⁸, O(CH2)_nR², OPh, O(CH2)n0R⁴ alebo S(O)mR⁴,

R⁸ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná A, OR¹, NR⁴R⁴¹ alebo Hal,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R⁴')]_n,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

c) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0755934

(Ο kde znamená

-Y-Z skupinu -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- alebo -N=CR⁸-,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu COOR⁸, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO2Ar,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(O)mR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ alebo CN,

R⁶ a R⁶'vždy na sebe nezávisle H, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylovú alebo fenylovú,

R⁷ skupinu (CH₂)_nAr,

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁸,

R¹⁰ alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu alebo skupinu ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R¹⁰, alebo znamená skupinu

X ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo di substituovaná v cyklohexándienylovom podieli skupinou R⁹alebo R¹⁰,

R⁹, R¹⁹ a R¹¹ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal, CF3, 0CF3-, ochf2, och2f, no2, NR⁶R^6,z NHCOR⁶, CN, nhso2r⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO2Ar, O(CH₂)_nR², 0(CH2)n0R⁶ alebo S(O)mR⁶,

E skupinu CH₂ alebo atóm síry alebo kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶')]_n,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

X atóm kyslíka alebo síry, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

d) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0757039

kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁷-C0-, -N=C(0R⁷)- alebo -N=CR⁸-,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu COOR⁶, -(CH2)nC00R⁶, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo C0NHS02Ar,

R³, R⁴ a R⁸ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(O)mR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ alebo

CN, pričom R³ a R⁴ spolu prípadne tiež skupinu O(CH₂)_nO,

R⁷ skupinu (CH₂)_nAr,

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁰ alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu alebo skupinu

ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R¹⁰, alebo znamená skupinu

ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁹alebo R¹⁰,

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal,

CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, N0_2z NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶,

COOR⁶, COR⁶, CONHSO2Ar, O(CH2)nR², O(CH2)_nOR⁶ alebo S(O)_mR⁶,

E skupinu CH2 alebo atóm síry alebo kyslíka, D skupinu karbonylovú alebo [C(R^R⁶')]_n,

X atóm kyslíka alebo síry,

e) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise číslo EP 0796250 w r

N—N opísané európskom ( 1)

R^z kde znamená

Y skupinu -C(R⁴R⁴')-C(R⁴R⁴'-, -CR⁴=CR⁴'- alebo -C(R⁴R⁴'}-S-, R¹ skupinu Het, Ar, R³ alebo R⁴,

R² skupinu Ar alebo

ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³/ OPh, O(CH2)n^OR4 alebo S(O)mR⁴, alebo znamená skupinu • N

ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo di substituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴,

R³ skupinu CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ alebo 2-H-tetrazol-5ylovú,

R⁴ a R⁴ 'vždy na sebe nezávisle H, alebo skupinu A, fenylovú alebo benzylovú, ktorá je každá nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alkoxyskupinou,

R⁵ skupinu A alebo AR,

R⁶ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, N0₂, CN alebo Hal,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁴=CR⁴' a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, alebo benzylovú skupinu,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴,

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, di substituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, N0₂ a/alebo oxoskupinou,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R^4,)]_n,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, X atóm kyslíka alebo síry, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

f) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise číslo WO 97/19077

I opísané vo svetovom

(I) kde znamená

X atóm kyslíka alebo síry,

R³ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, NO₂, NH₂, NHacylovú, SO₂NH₂, SO3-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R² atóm H alebo skupinu A,

R³, R⁵, R⁶

R⁷ a R⁸ vždy na sebe nezávisle H, Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁴, A, S-A, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO₂R⁴, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHfenylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzylovú, NHSO2-benzylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinylCO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOR², O(CH2)nOR², CH2OH alebo CH₂OA,

R³ a R⁶ spolu tiež skupinu -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-, -OCH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- alebo -O-CF₂-CF₂-O-,

R⁴ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou R³ a/alebo R⁶

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1 alebo 2, a ich soli;

g) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 97/30982

R¹ kde znamená R skupinu

alebo

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, NO₂, NH₂, NHacylovú, SO₂NH₂, SO3-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, SOA, SO2A, SOR⁵ SO2R⁵, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NHCONH2, NHCONHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkyl én-OA, NH(C0)NA2, 1-piperidinyl-CO-NH, 1pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA alebo znamená skupinu

alebo

a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú, r5 skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH,

O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R6')]_m,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry, r6 _a R^'vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, n 1 alebo 2, alebo ich tautomérna cyklizovaná forma a (E)-izoméry a soli všetkých izomérov;

h) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 97/30996

kde znamená

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná -Z-R⁶, R¹, R² a R³ vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená H, Hal, A, CF₃, NO₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ alebo NHCOR⁴,

R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle H, A alebo spolu dohromady -CH₂-(CH₂)_n-CH₂,

R⁸ skupinu fenylovú, benzotiadiazol-5-ylovú alebo benzoxadiazol-5-ylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R⁷, R⁸ a/alebo R⁹,

R⁷, R⁸ a R⁹ vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená skupinu A, O-A, CN, COOH, COOA, Hal, formylovú, -CO-A a R⁷ a R⁸ spolu dohromady tiež skupinu -O-(CH₂)_m-O-,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, X atóm O alebo S,

Z skupinu -C0-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-/ -CH=CH-, -(CH₂)_n-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- alebo -0-C0-,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, n 1, 2 alebo 3, a ich soli;

i) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v nemeckom patentovom spise číslo DE 19609597

Ar-SO < I) kde znamená

Ar skupinu naftylovú, ktorá je monosubstituovaná skupinou NH₂, NHA alebo NA₂ a

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich soli;

j) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v nemeckom patentovom spise číslo DE 19612101 (I)

Ii

kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁴-CO- alebo -N=CR⁵-, R¹ skupinu Ar,

R² atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou OR³ alebo Hal, alebo znamená skupinu (CH2)_mPh alebo (CH2)_mcykloalkylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ alebo Hal,

R³ a R³' vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú,

R⁴ skupinu CH2Ar

R³ skupinu OC^Ar,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁶, R⁷ alebo R⁸ alebo znamená skupinu

ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁶ alebo znamená skupinu

ktorá je nesubstituované alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁶,

E skupinu 0¾ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo (CH₂)_n,

E a D tiež spolu dohromady skupinu CH=CR⁹, r6, r6 vždy na sebe nezávisle R³, OR² alebo Hal,

R⁷ skupinu R², OR², Hal, N02, NH2, NHR³, NR³R³', NHCOR³, COOR³, O(CH2)_nR³ alebo O(CH₂)_nOR³,

R⁸ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³, Hal, N0₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R⁶¹ , NHCOR³ alebo COOR³,

R⁹ atóm H, skupinu OH, CH₂OH alebo COOR³,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

Ph skupinu fenylovú, m 0 alebo 1, n 1 alebo 2, a ich soli;

k) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/27091

kde znamená

R skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, R⁴ alebo R⁵ alebo skupinu 2,1,3benzotiadiazolylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R²,

R¹ skupinu A, v ktorej jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, skupinu -S-A, -OA, fenylovú alebo alkylénfenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R³, alebo skupinu tienylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R³, r2 skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo skupinu -0-A,

R³, R⁴ a r5 vždy na sebe nezávisle skupinu A, -0-A, -S-A, -0alkylén-COOH, alkylén-COOH alebo COOH,

R³, R⁴ tiež spolu dohromady skupinu -OCH₂-O- a

A skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, a ich soli;

1) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/27077

R

Γ 'x T--** x ( I) kde znamená R skupinu

alebo

X atóm kyslíka alebo síry,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo

alebo

a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú, pričom aspoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R⁸, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou R⁷,

R⁵ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CO-NH, O(CH₂)_nCOOA, 0(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁶=CR⁶' a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁸R^8l)]_m,

E skupinu CH2, atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry, r6 _a RÔ'vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ atóm Hal, skupinu OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, S-OA, S02A, S-OR⁵, S02R⁵, N02, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NHSO₂R⁵, NASO2A, NASO2R⁵, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH,

O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH2)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

R⁸ päťčlennú až sedemčlennú heterocyklickú skupinu s jedným až štyrmi atómami dusíka, kyslíka a/alebo síry alebo skupinu

G a Z na sebe nezávisle skupinu -CH=, atóm N, 0 alebo S, L skupinu -CH=, -CH=CH- alebo -CH₂-CH₂-CH₂-,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, n 0, 1 alebo 2, alebo ich tautomérna cyklizovaná forma a (E)-izoméry a soli všetkých izomérov;

m) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/41515

kde znamená

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, NO2, NH2, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)mR⁶, SO₃H, SO₂NR⁴R⁴' alebo formylovú,

R² a R²' na sebe nezávisle skupinu A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet alebo OAr,

R²' prídavné tiež atóm H,

R² skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO₂R⁵,

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A,

R⁵ skupinu A alebo Ar,

R⁶ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituované alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, NH₂, NHA, NAA', N0₂, CN alebo Hal,

R7, r7. na sebe nezávisle atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

A a A' na sebe nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou

CR⁷=CR⁷¹ a/alebo jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, alebo benzylovú skupinu,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴, CONHSO2R⁶, 0 (CH2)nCOOR⁴, O(CH2)_nOR⁴, SO3H, SO2NR⁴R⁴', S(O)mR⁶ alebo S(O)_mR⁴,

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom Hal, skupinou A, R³, NH₂, NHA, NAA', N0₂, a/alebo =0,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, pričom pokial znamená R² skupinu CH₂COAr a R²' atóm vodíka, neznamená R³ skupinu COOA, a ich soli;

n) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/41521 ο

ο kde znamená

Z jednoduchú alebo dvojnú väzbu, R¹ skupinu

ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁷ alebo znamená skupinu

ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁷,

R² skupinu A, Ar-(CH2)m, eykloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m alebo R¹-(CH2)_Tn,

R³ a R³' na sebe nezávisle skupinu OR⁴, NHSO2R⁵, NH2, NHA alebo NAA¹ alebo

R³ a R³' spolu dohromady tiež -O- za vytvorenia cyklického anhydridu,

R⁴ a R⁴¹ na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A skupinu A alebo Ar,

R⁶ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, NH₂, NHA, NAA', N0₂, CN alebo Hal,

R⁷ skupinu A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovú, C0NHS02R⁵, Hal, OR⁴, N02, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHS02R⁶, S(O)kR⁴, S(O)kR⁶, SO₂NR⁴R⁴¹ alebo formylovú,

R⁸, R⁸' na sebe nezávisle atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo (CR⁴R^4,)_n,

E a D spolu dohromady tiež skupinu CR⁴=R⁴',

X atóm síry alebo kyslíka,

CR⁸=CR⁸' a/alebo jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, alebo skupinu benzylovú,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂,

NHA, NAA', N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶,

COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴ CONHSO₂R⁶, (CH₂)_nCOOR⁴, O(CH2)nOR⁴, SO2NR⁴R⁴', S(O)kR⁶ alebo S(O)kR⁴,

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom Hal, skupinou A, COOR⁴, CN, l-H-tetrazol-5-ylovú, CONHSO2R⁵, NH2, NHA, NAA',

N0₂ a/alebo =0,

Ph skupinu fenylovú,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, k 0, 1 alebo 2, m 0, 1 alebo 2 a n 1 alebo 2, a ich (Z)- a (E)-izoméry a soli všetkých izomérov;

o) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/42702

R¹ kde znamená R skupinu

X a Y na sebe nezávisle atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, N0₂ , NH₂, NHacylovú, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubs t ituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR⁵ SO2R⁵, NO₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A,

NHSO₂R⁵, NASO₂A, NASO₂R⁵, NHCONH2, NHCONHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO₂CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidi-nyl-CO-NH, 1pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, 0(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA alebo znamená skupinu

a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú,

R⁵ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂,

NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(C0)NA2, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH,

O(CH₂)_nCOOA, 0(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂C00H alebo CH₂COOA,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁸R⁶')]_m,

E skupinu CH2, atóm síry alebo kyslíka, r6 _a r6 i _{na S}ebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ skupinu -0-C(=Y)-NH-R⁸,

R⁸ alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná skupinou R⁸ a v ktorej jeden alebo dva atómy uhlíka sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry a/alebo je prípadne substituovaná =0, alebo znamená skupinu cykloalkylovú, v ktorej jeden až dva atómy uhlíka sú prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,

R⁹ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná atómom Hal, alebo skupinu naftylovú, A-O-C(=O) alebo atóm halogénu,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, η Ο, 1 alebo 2, a ich soli;

p) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom

X skupinu N-R³ alebo atóm kyslíka alebo síry,

R skupinu 2,1,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú alebo 2,1benzoizotiazol-5- alebo -6-ylovú, pričom každá tato skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná skupinou R² a/alebo R²' alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R² a/alebo R² ' ,

RÍ atóm vodíka alebo skupinu A,

R² a R²¹ na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, Hal, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylén-COOR¹, -O-alkylén-CH2OR¹ alebo znamená skupinu OCH₂-fenylovú alebo -O-CO-fenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli R⁴ a/alebo R⁴'

R² a R²' spolu dohromady tiež skupinu -OCH₂-O-, -OCH₂CH₂Oalebo -OCH₂CH₂-,

R³ atóm vodíka, skupinu A, alkylén-O-A, -CO-OA alebo alkylénfenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁴ a/alebo R⁴ '

R⁴ a R⁴¹ na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, Hal, COOR¹ alebo CH2OR¹,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich soli;

q) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 99/05132

kde znamená

R

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm vodíka, Hal alebo skupinu OA alebo A,

R², R³, R⁵ a R⁶ na sebe nezávisle atóm H, Hal, skupinu A, OA alebo R⁴,

R⁴ skupinu - (0-CH2)_n-Cy,

Cy skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁸=CR⁸' a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

R⁸ a R⁸' na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 0, 1 alebo 2, alebo ich tautomérna cyklická forma a (E)izoméry a soli všetkých izomérov.

Inhibítory fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I a tiež východzie látky na ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, metoden der organischen chemie [Metods of Organic Chemistry], Georghieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať o sebe známe, tu bližšie neopisované varianty.

V zlúčeninách všeobecného vzorca II alebo III majú R¹, R², R³, R⁴ a X vyššie uvedený význam, zvlášť vyššie uvedený výhodný význam.

Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (zvlášť fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.

Východzie látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes hneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Inak je tiež možné uskutočňovať reakciu postupne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú všeobecne známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad zo 4-amíno-3alkoxykarbonylpyrazolov cyklizáciou s nitrilmi a nasledovne reakciou produktov cyklizácie s oxychloridom fosforečným (podobne ako sa opisuje v publikácii Houben-Weyl, E9b/2).

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje za prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 ’C.

Môže byť priaznivá prísada činidla viazajúceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku aminovej zložky.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretan alebo tetrachormetan, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Je tiež možné, v zlúčenine všeobecného vzorca I prevádzať skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme vodatetrahydrofurán alebo voda-dioxán nechať zmydlovatieť pri teplote v rozmedzí O až 100 °C. Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchloridom prevádzať na zodpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, napríklad za použitia tionylchloridu a tieto chloridy sa môžu prevádzať ďalej na karboxamidy. Odštiepením vody o sebe známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.

Kyselina všeobecného vzorca I sa môže zásadou prevádzať na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť zásady poskytujúce fyziologicky prijateľné soli.

Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I prevádzať zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na zodpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijatelné soli napríklad etanolamín.

Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo brómovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravenčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, fumarová, maleinová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metansulfnová, etansulfónová, etandisulfónová, 2-hydroxyetansulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, j ant árová, p ime1ová, jablčná, citrónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikrátami, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a aspoň jeden endotelínový receptorový antagonista a obsahujúcich jeden alebo niekoľko excipientov a/alebo pomocných činidiel. Farmaceutické prostriedky sa pripravujú zvlášť nechemickými spôsobmi, pričom sa účinné látky prevádzajú na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnom lekárstve a vo zverolekárstve. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsule, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie maste, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu injekčných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie ozmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Môžu sa tiež používať ako nasálne spreje.

Zlúčeniny sa všeobecne podávajú v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každného jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, strave, na okamžiku a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález sa tiež týka zvlášť použitia farmaceutických prostriedkov podlá vynálezu na prípravu medikamentov na liečenie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického plúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukomu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a na liečenie ženských sexuálnych porúch.

Vynález sa tiež týka zvlášť použitia farmaceutických prostriedkov podlá vynálezu na prípravu medikamentov na liečenie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdečnej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Zložky nového farmaceutického prostriedku sa s výhodou podávajú v kombinácii. Môžu sa ale podávať tiež jednotlivo v tú istú dobu alebo postupne.

Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov, (b) účinného množstva endotelínového receptorového antagonistu.

Kit obsahuje vhodné kontajnery, ako sú škatulky, jednotlivé fľaštičky, kartóny, vrecúška alebo ampule. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampule, pričom každá obsahuje účinné množstvo [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy] octovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov a endotelínového receptorového antagonistu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.

V nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia sa teploty uvádzajú vždy v stupňoch Celzia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetanom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hmotová spektrometria (MS):EI (elektrónová narázová ionizácia) M⁺ FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Miešajú sa 3 g metyl-3-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl)propionátu a 1,9 g 3-chlór-4metoxybenzylamínu (A) v 50 ml dimetylformamidu (DMF) pri teplote 60 °C počas 12 hodín za prítomnosti uhličitanu draselného. Po filtrácii sa rozpúšťadlo odstráni a po obvyklom spracovaní reakčnej zmesi sa získa 4,6 g metyl-3-[7-(3-chlór4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimi-din-5-yl)propionátu v podobe bezfarebného oleja.

Obdobnou reakciou A metyl-2-[7-chlór-l-metyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]acetátom sa získa etyl-2-[7(3 -chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl)acetát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-3[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]propionátom sa získa metyl-3-[7-(3,4 metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl)propionát.

Obdobnou reakciou A s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)butyrát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-4[7-chlór-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] -pyrimidin-5yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-(3,4metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]butyrát.

Obdobnou reakciou A s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl)valerát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-5[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-(3,4metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl] valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-7-[7-chlór-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl] heptanoátom sa získa metyl-7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3 -d]pyrimidin-5-yl)heptanoát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7 [7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5yl]heptanoátom sa získa metyl-7-[7-(3,4 metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]heptanoát.

Obdobnou reakciou A s metyl-2-[4-(7-chlór-1-metyl-3 propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl)cyklohex-1yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[7-(3-chlór-4 metoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimdin-5-yl]cyklohexyl-1-yl}acetát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-2 [4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5yl)cyklohex-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[7-(3,4 metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát.

Obdobnou reakciou benzylamínu s metyl-3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-yl]propionátom sa získa metyl-3-[7-benzylamíno-l metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]propionát.

s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]butyrátom sa získa metyl-4-[7-benzylamíno-l metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]butyrát.

s metyl-5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]valerátom sa získa metyl-5-[7-benzylamíno-1 metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidín-5-yl]valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylátom sa získa metyl-4- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl] cyklohexánkarboxylát.

a reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu sa získa metyl-4-[7(3,4-metyléndioxyhenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylát.

Príklad 2

Rozpustí sa 4,3 g metyl-3-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]propionátu v 30 ml tetrahadrofuránu (THF), pridá sa 10 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša osem hodín pri teplote 60 ’C. Po prísade 10% kyseliny chlorovodíkovej sa vyzrážané kryštály oddelia a prekryštalizujú sa z metanolu, čím sa získa 3,7 g kyseliny 3[7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónovej s teplotou tavenia 178 °C.

Odparením so zodpovedajúcim množstvom metanolového roztoku hydroxidu draselného sa získa draselná sol kyseliny v podobe amorfného prášku.

Obdobnou reakciou esterov, pripravených podlá príkladu 1, sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 2- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl- lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]octová, kyselina 3-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -1-metyl-3-propyl - ΙΗ-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 4- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou tavenia 152 ’C, kyselina 4- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou tavenia 172 ’C, kyselina 5- [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová s teplotou tavenia 159 ’C, etanolamínová sol kyseliny 5-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -1 -metyl - 3 -propyl - ΙΗ-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin- 5 -yl ] vale rovej s teplotou tavenia 160 ’C, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 7- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-ΙΗ-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-1yl}octová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] cyklohexyl-1yl}octová, kyselina 3-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 4-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl] maslová, kyselina 5-[7-benzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl] valerová s teplotou tavenia 185 ’C, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -1-metyl-3-pro55 pyl-IH-pyrazolo [4,3 - d] pyr imidin-5-yl] cyklohexánkarboxylová .

Podobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

cyklohexylamínová sol kyseliny 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -l-metyl-3-izopropyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl] valerovej s teplotou tavenia 148 ’C, kyselina 4- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl] maslová s teplotou tavenia

176 ’C, kyselina 4- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová s teplotou tavenia 187 ’C, kyselina 4- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou tavenia 206 ’C, kyselina 4- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová, s teplotou tavenia

177 ‘C, kyselina 4- [7-benzylamíno-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo (4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová s teplotou tavenia 208 ’C, kyselina 4- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-metyllH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-yl] maslová s teplotou tavenia 250 ’C, kyselina 4- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-l-metyl-3-metyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová s teplotou tavenia 225 ’C, kyselina 4- [7-benzylamíno-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou tavenia 201°, kyselina 5-[7-(4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-yl]valérová s teplotou tavenia 160 ’C, kyselina 5- [7-(3-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1H56 pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová s teplotou tavenia 141 °C, kyselina 5- [7-(4-chlórbenzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová s teplotou tavenia 148 ’C, kyselina 5-[7-(3-chlórbenzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová s teplotou tavenia 151 °C.

Príklad 3

Zmes 1,8 g metyl-4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenylkarboxylátu (B) a 1,5 g 3-chlór4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrrolidónu sa udržuje 4 hodiny na teplote 110 °C. Po vychladnutí sa zmes podrobí obvyklému spracovaniu a získa sa 2,2 g metyl-4-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]benzoátu.

Podobne ako podľa príkladu 2, sa z 1,2 g esteru získa 1,0 g etanolamínovej soli kyseliny 4-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamíno-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl]benzoovej s teplotou tavenia 139 ’C.

Podobne ako podľa príkladu 1 sa získa reakciou (B) a

3,4-metyléndioxybenzylamínu metyl-4-[7-(3,4- metyléndioxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]benzoát a hydrolýzou esteru sa získa kyselina 4-[7-(3,4metyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidín-5-yl]benzoová.

Podobne sa získajú ďalšie zlúčeniny:

glukamínová sol kyseliny 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]fenyloctovej s teplotou tavenia 114 °C metyléndioxybenzylamíno) -l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d] pyrimidin-5-yl] fenyloctová.

a kyselina 4-[7-(3,4Príklad 4

Jeden ekvivalent kyseliny 3-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamíno) - l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d]pyrimidin-5-yl] propiónovej a 1,2 ekvivalenty tionylchloridu sa miešajú dve hodiny v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3 - [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo- [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propionylchlorid. Produkt sa vnesie do vodného amoniaku a zmes sa mieša jednu hodinu a po obvyklom spracovaní sa získa 3-[7-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3d] pyrimidin-5-yl] propiónamid.

Príklad 5

Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu sa rozpustí v acetonitrile pri teplote 0 ’C. Pridá sa 1 ekvivalent 3- [7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl] propiónamidu. Zmes sa mieša ďalej jednu hodinu. Po obvyklom spracovaní sa získa 3[7- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionitril.

Príklad 6

Podobne ako podlá príkladov 1, 2 a 3 sa získajú reakciou zodpovedajúcich derivátov chlórpyrimidínu s 3,4etyléndioxybenzylamínom nasledujúce karboxylové kyseliny:

kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl] maslová, kyselina 3-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová, kyselina 7-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl] heptanová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y1}cyklohexyl-1-yloctová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl] cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.

Podobne sa získajú reakciou s 3,4-dichlórbenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]maslová s teplotou tavenia 209 ’C, kyselina 3-[7-(3,4-dichlórbenzylamíno) -1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová, kyselina 7-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-1-yl}octová, kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl] cyklohexánkarboxylová, kyselina 4- [7- (3,4-dichlórbenzylatníno) -1-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3,4-dichlórbenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová.

Obdobnou reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-etoxýbenzylamíno)-1-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexyl-l-yl}octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl]fenyloctová.

Obdobnou reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová, kyselina 3-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová, kyselina 5-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová, kyselina 7-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexyl-l-yl}octová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoová, kyselina 4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-yl]fenyloctová.

Príklad 7

Podobne ako podlá príkladu 1 a 2 sa získa etanolamínová sol kyseliny [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovej s teplotou tavenia 138 °C.

Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:

Príklad A: Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 100 g endotelínového receptorového antagonistu a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2N kyselinou chlórovodikovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B: Čapíky

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca 1 a 20 g endotelínového receptorového antagonistu so 100 g sojového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C: Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I, 1 g endotelínového receptorového antagonistu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.

Príklad D: Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a 500 g endotelínového receptorového antagonistu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 1 kg endotelínového receptorového antagonistu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F: Povlečené tablety

Podobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré

sa potom obvyklým	spôsobom	povlečú povlakom zo	sacharózy,
zemiakového škrobu,	mastenca,	tragantu a	farbiva.
Príklad G: Kapsule
0 sebe známym	spôsobom	sa plnia	do kapsúlí	z tvrdej

želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I a 2 kg endotelínového receptorového antagonistu tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H: Ampule

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I a 1 kg endotelínového receptorového antagonistu 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampulí, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampule uzavrú. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I: Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I 14 g endotelínového receptorového antagonistu v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I-I

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-I a ich solí spočíva podlá vynálezu v tom, že

a) zlúčenina všeobecného vzorca II-I kde X má vyššie uvedený význam a kde znamená

L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III

HjN

(III) kde Rl a R2 majú vyššie uvedený význam, alebo

b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I-I skupina X prevádza na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina prevádza na skupinu amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I-I sa prevádza na svoju sol a/alebo solvát.

Výrazom solváty zlúčenín všeobecného vzorca I-I, sa myslia adukty, ktoré vznikajú adíciou molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny všeobecného vzorca I-I v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Solváty sú napríklad monohydráty, dihydráty a alkoholáty.

Jednotlivé symboly Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X a L majú vo všeobecných vzorcoch I-I, II-I a III uvedený význam, pokial nie je vyslovene uvedené inak.

Symbol X znamená jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R4, R5 alebo R6.

Symbol R4 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sekbutylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová, 1,1-,

1.2- alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3- alebo 4- metylpentylénová, 1,1-, 1,2-,

1.3- , 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2etylbutylénová, 1-etyl-l-metylpropylénová, l-etyl-2metylpropylénová, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R4 znamená ďalej skupinu but2-enylénovú alebo hex-3-enylénovú. Predovšetkým znamená R4 skupinu etylénovú, propylénovú alebo butylénovú.

Symbol R5 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu. Symbol R5 znamená tiež cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka. Cykloalkylovou skupinou je napríklad skupina cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová.

Symbol Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru, brómu avšak tiež jódu.

Skupiny symbolu RI a R2 sú rovnaké alebo rôzne a s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Napríklad sú na sebe nezávisle rovnaké alebo rôzne a znamenajú atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.

Symbol R7 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, C0NHCH3 alebo CN.

Všetky skupiny, ktoré sa vyskytujú viac ako raz sú rovnaké alebo rôzne, sú teda na sebe nezávislé.

Vynález sa zvlášť týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich endotelínového receptorového antagonistu a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I, kde aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I-I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až le, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci II, pričom ale znamená v všeobecných vzorcoch:

la X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, C0NA2, CONHA alebo CN;

lb Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-0- a

X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH2, CÔNA2, CONHA alebo CN;

lc Rl a R2 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -0-CH2-0- alebo -O-CH2-CH2-O- a

X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH2, C0NA2, CONHA alebo CN;

ld Rl a R2 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -0-CH2-0- alebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina monosubstituovaná skupinou R7;

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;

Ie Rl a R2 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

Vynález sa zvlášť týka prostriedkov obsahujúcich 4-[4-(3chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] cykiohexánkarboxylovú kyselinu a jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu. Okrem voľnej kyseliny je výhodná jej etanolamínová soľ.

Výhodní endotelínoví receptorov! antagonisti sú uvedení zhora v súvislosti s PDE V inhibítormi všeobecného vzorca I.

Inhibítory fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I-I a východzie látky na ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, metoden der organischen chemie [Metods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za rekčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať o sebe známe, tu bližšie neopisované varianty.

V zlúčeninách všeobecného vzorca II-I alebo III majú Rl, R2, R3, R4, X a n uvedený význam, zvlášť vyššie uvedený výhodný význam.

Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (zvlášť fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I-I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca III so zlúčeninami všeobecného vzorca III.

Východzie látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes hneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I-I. Inak je tiež možné uskutočňovať reakciu postupne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II-I a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II-I sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad z tiofénových derivátov a z esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou reakciou s oxychloridom fosforečným (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) .

Hydroxypyrimidíny sa pripravujú buď dehydroganáciou zodpovedajúcich derivátov tetrahydrobenzotienopyrimidínu alebo cyklizáciou derivátov 2-amínobenzotiofén-3-karboxylovej kyseliny za použitia aldehydov alebo nitrilov, čo je bežné na prípravu derivátov pyrimidínu (napríklad Houben Weyl E9b/2) .

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II-I so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje za prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 ’C.

Môže byť priaznivá prísada činidla viažúceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo je možné použitie nadbytku amínovej zložky.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhľovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretan alebo tetrachormetan, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometan alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Je tiež možné, v zlúčenine všeobecného vzorca I-I prevádzať skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán nechať zmydlovatieť pri teplote v rozmedzí 0 až 100 °C. Karboxylové kyseliny sa môžu prevádzať na zodpovedajúce karbonylchloridy napríklad použitím tionylchloridu a získané chloridy sa môžu prevádzať na karboxamidy. Elimináciou vody sa z nich o sebe známym spôsobom získajú karbonitrily.

Kyselina všeobecného vzorca I-I sa môže zásadou prevádzať na príslušnú adičnú sol za použitia zásady, napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť zásady poskytujúce fyziologicky prijatelné soli.

Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I-I prevádzať zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na zodpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijatelné soli napríklad etanolamín.

Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I-I sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zlášť kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli.

Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo brómovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravenčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, fumarová, maleinová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etansulfónová, etandisulfónová, 2-hydroxyetansulfónová, benzénsulf ónová, p-toluénsulfónová, naf talénmonosulfónová a naf taléndisulf ónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky neprijateľnými kyselinami, napríklad pikrátmi, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I-I.

jantárová, pimelová, jablčná, citrónová,

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibitor fsfodiesterázy V všeobecného vzorca I-I a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu a aspoň jeden excipient a/alebo pomocnú látku.

Farmaceutické prostriedky sa vyrábajú zvlášť nechemickou cestou. Za týmto účelom sa účinná látka prevádza na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným excipientom alebo pomocnou látkou.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnom lekárstve a vo zverolekárstve. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I-I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsule, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie ozmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Môžu sa podávať tiež ako nosné spreje.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každného jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, na telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, strave, na okamžiku a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález sa tiež týka zvlášť použitia farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu na prípravu medikamentov na liečenie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického pľúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a na liečenie ženských sexuálnych porúch.

Vynález sa tiež týka zvlášť použitia farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu na prípravu medikamentov na liečenie vysokého pulmonámeho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdečnej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Zložky nového farmaceutického prostriedku sa s výhodou podávajú v kombinácii. Môžu sa ale podávať tiež jednotlivo v tej istej dobe alebo postupne.

Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva 4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno) benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2 yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľnej soli a/alebo solvátu (b) účinného množstva endotelínového receptorového antagonistu.

Kit obsahuje vhodné kontajnery, ako sú škatulky, jednotlivé flaštičky, kartóny, vrecúška alebo ampule. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampule, pričom každá obsahuje účinné množstvo 4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijatelnej soli a/alebo solvátu a endotelínového receptorového antagonistu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.

V nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia sa teploty uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch znamená:

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podía konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou. Hmotová spektrometria (MS) :EI (elektrónová narázová ionizácia) M+ FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Metyl-3-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionát [pripravitelný cyklizáciou metyl-2-amíno-5,6,7,8-tetrahydrobezotiofén-3-karboxylátu za použitia metyl-3-kyanopropioná75 tu, dehydroganáciou použitím síry a následnou chloráciou za použitia systému oxychlorid fosforečný/dimetylamín] a 3-chlór4-metoxybenzylamín (A) v N-metylpyrrolidóne sa mieša päť hodín pri teplote 110 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom za získania metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátu v podobe bezfarebného oleja.

Obdobnou reakciou A s metyl-2-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátom sa získa metyl-2 - [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-3-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)propionát.

Obdobnou reakciou A s metyl-4- (4-chlórbenzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrát.

Obdobnou reakciou A s metyl-5-(4-chlórbenzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4 -(3 - chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)valerát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-5-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-7-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)heptanoát.

Obdobnou reakciou A s metyl-2-[4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl] acetátom sa získa metyl-2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát.

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-2-[4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohex-l-yl] acetátom sa získa metyl-2- {4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}acetát.

Obdobnou reakciou benzylamínu s metyl-3-(4-chlórbenzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-(4-benzylamínobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-(4-benzylamínobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-5-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-(4-benzylamínobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-4-(4-chlórbenzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexánkarboxylátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) benzotieno(2,3-d] pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylát;

a reakcia 3,4-metyléndioxybenzylamínu poskytuje metyl-4-[4(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylát.

Príklad 2

Metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3d]pyrimidin-2-yl]propionát sa rozpustí v etylénglykolmonometyléteri, pridá sa 32% roztok hydroxidu sodného a zmes sa mieša päť hodín pri teplote 110 °C. Po pridaní 20% kys1iny chlorovodíkovej sa zmes extrahuje dichlórmetánom. Pridaním petroléteru sa získa 3- [4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno) benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2 -yl] propiónová kyselina s teplotou tavenia 218 °C.

Vyzrážané kryštály sa rozpustia v izopropanole a pridá sa etanolamín. Vykryštalizovaním sa získa etanolamínová sol 3-[4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2yl]propiónovej kyseliny.

Podobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová s teplotou tavenia 225°, a etanolamínová sol s teplotou tavenia 150 °;

kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová, s teplotou tavenia 210 °, etanolamínová soľ s teplotou tavenia 141 °;

hydrochlorid kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej s teplotou tavenia 245 °.

Podobne sa získajú z esterov uvedených v príklade 1 nasledujúce karboxylové kyseliny:

2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]octová,

-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]propiónová,

5- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]valerová,

7- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno [2,3-d] pyrimidin2 - yl] heptanová,

7- [4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno) benzotieno [2,3-d] pyrimidin2-yl] heptanová,

2- (4- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2 -yl] cyklohexyl-1-yl}octová,

2- {4 - [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octová,

3- (4-benzylamínobenzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónová,

4- (4-benzylamínobenzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) maslová,

5- (4-benzylamínobenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová, etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyklohexánkarboxylovej s teplotou tavenia 167°, etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino) benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] cyklohexánkarboxylovej s teplotou tavenia 143°.

Príklad 3

Zmes 1,5 g metyl-4-(4-chlórbenzotieno[2,3-d]pyrimidin-2yl)fenylkarboxylátu (B), pripraveného dehydroganáciou zodpovedajúceho derivátu 5,6,7,8-tetrahydrobenztieno[2,3 d]pyrimidínu sírou, následnou chloráciou systémom oxychlorid fosforečný/dimetylamín a 1,5 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrrolidónu sa udržuje štyri hodiny na teplote 110 ’C.

Po vychladnutí sa zmes spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 2,6 g metyl-4-[4-(3-chlór-480 metoxybenzylamino) [1] benzotieno [2,3 - d] pyrimidin-2-yl] benzoátu s teplotou tavenia 203 až 204 °C.

Podobne ako podlá príkladu 2 poskytuje 1,2 g esteru 1,0 g etanolamínovej soli kyseliny 4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno) [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovej s teplotou tavenia 189 až 190 ’C.

Podobne ako podlá príkladu 1 poskytuje B a 3,4metyléndioxybenzylamín metyl-4-[4-(3,4metyléndioxybenzylamíno) [1]-benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]benzoát a hydrolýzou esteru sa získa sodná sol 4-[4-(3,4metyléndioxybenzylamíno) [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]benzoovej kyseliny s teplotou tavenia vyššou ako 260 °C.

Podobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) [1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl] fenyloctovej s teplotou tavenia 130 ’C a etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino) [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] fenyloctovej s teplotou tavenia 202 °C.

Príklad 4

Zmieša sa 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej a 1,2 ekvivalentu tionylchloridu dve hodiny v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa 3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2yl)propionylchlorid. Produkt sa prevedie do vodného amoniaku, zmes sa mieša jednu hodinu a po obvyklom spracovaní sa získa

3- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin2-yl)propiónamid.

Príklad 5

Rozpustí sa 1 ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrile pri teplote 0 ’C. Pridá sa 1 ekvivalent 3- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl)propiónamidu. Reakčná zmes sa mieša počas ďalšiu jednu hodinu. Obvyklým spracovaním sa získa 3-[4-(3chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionitril.

Príklad 6

Reakciou zodpovedajúcich chlórpyrimidínových derivátov sa

3,4-etyléndioxybenzylamínom podobne ako podía príkladu 1, 2a 3 sa získajú nasledujúce karboxylové kyseliny:

4- [4- (3,4-etyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová,

3- [4- (3,4-etyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová,

5- [4-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová,

7- [4- (3,4-etyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová,

2-{4 - [4-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2 -yl ]cyklohexyl-1-yl}octová,

4- [4-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová,

4- [4-(3,4-etyléndioxybenzylamíno) [1] benzotieno[2,3-d]pyrimi82 din-2-yl]benzoová s teplotou tavenia 220 až 230 ⁰ (za rozkladu) , etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-etyléndioxybenzylamíno)[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)benzoovej s teplotou tavenia 252°,

4-[4-(3,4-etyléndioxybenzylamíno) [1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl] fenyloctová.

Reakciou s 3,4-dichlórbenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslová, kyselina 3-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin- 2-yl] propiónová, etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno) benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovej s teplotou tavenia 160°, kyselina 7-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl] cyklohexyl-1-yl}octová, kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin- 2 -yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl] benzoová, kyselina 4-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenyloctová.

Podobne reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] 83 pyrimidin-2-yl]maslová, kyselina 3-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

kyselina 5-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová, kyselina 7-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová s teplotou tavenia 185 až 187’, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamíno)[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová.

Podobne reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová, kyselina 3-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] valerovej s teplotou tavenia 130 °, kyselina 7-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová, kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno)[1]benzotieno84 [2,3-d]pyrimidín-2-yl]benzoová s teplotou tavenia 240 až 241°, kyselina 4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamíno) [1]benzotieno[2, 3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová.

Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, nijako ale neobmedzujú, farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:

Príklad A: Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I, 100 g endotelínového receptorového antagonistu a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B: Čapíky

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 20 g endotelínového receptorového antagonistu so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad C: Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I, 1 g endotelínového receptorového antagonistu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody.

Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a steriluje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať ako očné kvapky.

Príklad D: Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 500 g endotelínového receptorového antagonistu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-I, 1 kg endotelínového receptorového antagonistu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F: Povlečené tablety

Podobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom povlečú povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.

Príklad G: Kapsule

O sebe známym spôsobom sa plní do kapsulí z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 2 kg endotelínového receptorového antagonistu tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H: Ampulky

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-I a 1 kg endotelínového receptorového antagonistu v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampulí, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampule uzavrú. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I: Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I-I 14 g endotelínového receptorového antagonistu v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I-II

Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I-II podía vynálezu a ich solí spočíva podlá vynálezu v tom, že

a) zlúčenina všeobecného vzorca II-II

kde Rl, R2 a X majú vyššie uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, sa necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III < III) .R h₂n

W

Ŕ‘ kde R3 a R4 majú vyššie uvedený význam, alebo

b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I-II skupina X prevádza na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina prevádza na amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo zlúčenina všeobecného vzorca I-II sa prevádza na svoju sol a/alebo solvát.

Výrazom solváty zlúčenín všeobecného vzorca I-II, sa myslia adukty, ktoré vznikajú adíciou molekúl inertných rozpúšťadiel na zlúčeniny všeobecného vzorca I-II v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Solváty sú napríklad monohydráty, dihydráty a alkoholáty.

Jednotlivé symboly Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 X, L a n majú vo všeobecných vzorcoch I-II, II-II a III uvedený význam, pokial nie je vyslovene uvedené inak.

Symbol X znamená jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R5 alebo R6.

Symbol R5 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10, s výhodou s 1 až 8 atómami uhlíka , pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad skupina metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2- alebo 2,2dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3alebo 4- metylpentyenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo

3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1-etyl-lmetylpropylénová, 1-etyl-2-metylpropylénová, 1,1,2- alebo

1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R5 znamená ďalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3enylénovú.

Symbol R6 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu.

Jeden zo symbolov Rl a R2 znamená s výhodou atóm vodíka zatial čo druhý znamená s výhodou skupinu propylovú alebo butylovú, predovšetkým ale skupinu etylovú alebo metylovú.

Symboly Rl a R2 znamenajú tiež spolu dohromady s výhodou skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú.

Skupiny R3 a R4 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu hydroxylovú, alkylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, ďalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.

Symbol R7 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, C0NH2, CON(CH3)2, CONHCH3 alebo CN.

Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekoľkokrát, môžu byť na sebe nezávisle rovnaké alebo rôzne.

Vynález sa zvlášť týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich endotelínového receptorového antagonistu a aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II, kde aspoň jeden zo symbolov má vyššie uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I-II sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Ie, kde zvlášť neuvedené symboly majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci III, pričom ale znamená vo všeobecných vzorcoch:

la X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA;

Ib R1 a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka,

R3 a R4 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O- a

X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA;

Ic R1 a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka,

R3 a R4 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo

R3 a R4 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA a n 1 alebo 2;

Id R1 a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka alebo R1 a R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,

R3 a R4 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo

R3 a R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,

X skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7,

R5 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo skupinu -C6H4-CH2-,

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 a n 1 alebo 2;

Ie R1 a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov R1 a R2 neznamená atóm vodíka alebo

R1 a R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,

R3 a R4 na sebe nezávisle H, A, OA, OH alebo Hal alebo R3 a R4 skupinu -O-CH2-O-,

X skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7,

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 a n 1 alebo 2.

Vynález sa zvlášť týka prostriedkov obsahujúcich 5- [4- (3chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerovú kyselinu a jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu. Okrem volnej kyseliny je výhodná jej etanolamínová sol.

Prednosť sa dáva endotelínovým receptorovým antagonistom vyššie uvedeným ako PDE V inhibítory v zlúčeninách všeobecného vzorca I.

Inhibítory fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I-II a východzie látky na ich prípravu sa pripravujú o sebe známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako Houben-Weyl, metoden der organischen chemie [Metods of Organic Chemistry], Georg-Thieme

Verlag, Stuttgart), a to za rekčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať o sebe známe, tu bližšie neopisované varianty.

V zlúčeninách všeobecného vzorca II-II alebo III majú Rl, R2, R3, R4, X a n uvedený význam, zvlášť vyššie uvedený výhodný význam.

Pokiaľ L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (zvlášť metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (zvlášť fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I-II sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IIII so zlúčeninami všeobecného vzorca III.

Východzie látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená, že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale sa reakčná zmes hneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca III. Inak je tiež možné uskutočňovať reakciu postupne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca II-II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať o sebe známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca II-II sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad z tiofénových derivátov a z esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988) reakciou s oxychloridom fosforečným.

Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II-II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa uskutočňuje za prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote v rozmedzí približne -20 až približne 150 °C, s výhodou v rozmedzí 20 až 100 °C.

Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhľovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretan alebo tetrachormetan, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter, etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, Nmetylpyrrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometan alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.

Je tiež možné, v zlúčenine všeobecného vzorca I-II prevádzať skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme voda-tetrahydrofurán alebo voda-dioxán nechať zmydlovatieť pri teplote 0 až 100 ’C.

Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad prevádzať na zodpovedajúce karbonylchloridy, napríklad za použitia tionylchloridu, a tieto karbonylchloridy sa môžu prevádzať ďalej na karboxamidy. Odštiepením vody o sebe známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.

Kyselina všeobecného vzorca I-II sa môže zásadou prevádzať na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť zásady poskytujúce fyziologicky prijatelné soli.

Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I-II prevádzať zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na zodpovedajúce kovové soli, zvlášť na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy zvlášť tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijateľné soli napríklad etanolamín.

Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I-II sa môže kyselinou prevádzať na príslušnú adičnú soľ s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy vzlášť kyseliny fyziologicky prijateľné. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, ako chlorovodíková jantárová, pimelová, jablčná, citrónová, halogénovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, zvlášť alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravenčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, fumarová, maleinová, mliečna, vínna, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetansulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikrátov, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.

Vynález sa ďalej týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I-II a/alebo jeho fyziologicky prijateľné soli, aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu a aspoň jeden excipient a/alebo pomocné činidlo.

Tieto prostriedky podľa vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnom lekárstve a vo zverolekárstve. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceroltriacetát, želatína, uhlohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia zvlášť tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsule, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, zvlášť olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo pudry. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo zmáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie ozmotického tlaku, pufry, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekoľko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny. Môžu sa podávať tiež ako nosné spreje.

Zlúčeniny podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, zvlášť 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každného jednotlivého jedinca závisí na najrôznejších faktoroch, napríklad na účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, na telesnej hmotnosti, všeobecnom zdravotnom stave, pohlaví, strave, na okamžiku a ceste podania, na rýchlosti vylučovania, na kombinácii liečiv a na závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.

Vynález sa tiež týka zvlášť použitia farmaceutických prostriedkov podlá vynálezu na prípravu medikamentov na liečenie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), (COPD), chronického pľúcneho obštruktívneho ochorenia hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a na liečenie ženských sexuálnych porúch.

Vynález sa tiež zvlášť týka použitia farmaceutických prostriedkov na prípravu medikamentov na liečenie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF) , chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdečnej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

Vynález sa tiež týka súpravy (kitu) obsahujúcej oddelené balenia (a) účinného množstva 5-[4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,67,8-tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl] valerovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov, (b) účinného množstva endotelínového receptorového antagonistu.

Kit obsahuje vhodné kontajnery, ako sú škatuľky, jednotlivé fľaštičky, kartóny, vrecúška alebo ampule. Kit obsahuje napríklad jednotlivé ampule, pričom každá obsahuje účinné množstvo 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] valerovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov a endotelínového receptorového antagonistu v rozpustenom alebo v lyofilizovanom stave.

Prípadne sa pridáva voda, prípadne podľa konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, uskutočňuje sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.

Hmotová spektrometria (MS):EI (elektrónová nárazová ionizácia) M+ FAB (bombardovanie rýchlym atómom) (M+H)+

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Mieša sa 1,9 g metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8 tetrahydro[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátu [pripravitelného cyklizáciou metyl-2-amíno-4,5,6,7tetrahydrobezotiofén-3-karboxylátu za použitia metyl-3kyanopropionátu a následným chlórovaním za použitia systému oxychlorid fosforečný/dimetylamín] a 2,3 g 3-chlór-499 metoxybenzylamínu (A) v 20 ml N-metylpyrrolidónu 5 hodín pri teplote 110 °C. Rozpúšťadlo sa odstráni a zmes sa spracuje obvyklým spôsobom, čím sa získa 2,6 g metyl-3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3 d]pyrimidin-2-yl)propionátu v podobe bezfarebného oleja.

Obdobnou reakciou A s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklopenten[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-3- (4-chlór-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-3-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-3-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3 - [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) - 5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-3-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

100 s metyl-3-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-2-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetátom sa získa metyl-2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetát;

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3 -[4 -(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionát;

s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklopenten[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] propionát;

s metyl-3-(4-chlór-5,6-cyklohepten[1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -5,6-cyklohepten[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] propionát;

s metyl-3-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-3-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)101 propionátom sa získa metyl-3- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-3-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-3 - (4,6-dichlórtieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)propioná tom sa získa metyl-3 - [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

Obdobnou reakciou A s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl) butyrát ;

s metyl-4 - (4-chlór-5,6-cyklopenten [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4 - (4-chlór-5,6-cyklohepten[1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4- (4-chlór-6-metyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl) butyrátom sa získa

102 metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4,6-chlór-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrát;

s metyl-4-(4-chlór-5,6-cyklopenten[1] benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4-chlór-5,6-cyklohepten[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten103 [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl) butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-4-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát.

Obdobnou reakciou A s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerát;

s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

104 s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] valerát;

s metyl-5-(4-chlór-6-metyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]valerát;

s metyl-5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl) valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s metyl-5-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s metyl-5-(4,6-dichlórtieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerát;

105 s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklopenten[1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] valerát;

s metyl-5-(4-chlór-5,6-cyklohepten[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] valerát;

s metyl-5-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s metyl-5-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s metyl-5-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s metyl-5-(4,6-dichlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát.

Obdobnou reakciou A s metyl-7-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d] 106 pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4 -(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-y1)heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl] heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl) heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát.

107

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-7-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklopenten[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-5,6-cyklohepten[1]benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-6-metyltien[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl) heptanoátom sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) - 5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s metyl-7-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoátom sa získa metyl-7- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát;

s metyl-7- (4,6-dichlórtieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) heptanoátom

108 sa získa metyl-7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoát.

Obdobnou reakciou A s metyl-2- [4- (4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl} acetát;

s metyl-2-[4-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]acetátom sa získa metyl-2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}acetát;

Obdobnou reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metyl-2-[4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl] acetátom sa získa metyl-2-{4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}acetát;

Obdobnou reakciou benzylamínu s metyl-3-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionátom sa získa metyl-3-(4-benzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionát;

s metyl-4-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa

109 metyl-4-(4-benzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-5-(4-chlór-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl) valerátom sa získa metyl-5-(4-benzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerát;

s metyl-4-(4-chlór-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butyrátom sa získa metyl-4-(4-benzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butyrát;

s metyl-5-(4-chlór-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerátom sa získa metyl-5-(4-benzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]valerát.

Príklad 2

Rozpustí sa 2,2 g metyl-3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3d]pyrimidin-2-yl] propionátu v 20 ml etylénglykolmonometyléteru, pridá sa 10 ml 32% roztoku hydroxidu sodného a zmes sa mieša päť hodín pri teplote 110 °C. Po pridaní 20% kysliny chlorovodíkovej sa zmes extrahuje dichlórmetanom. Výsledkom pridania petroléteru sú 2,0 g 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] propiónovej kyseliny s teplotou tavenia 229 °C. Vyzrážané kryštály sa rozpustia v 30 ml izopropanolu a pridá sa 0,5 g etanolamínu. Vykryštalizovaním sa získa 1,30 g etanolamínovej soli kyseliny

3- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8110 s

tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyri-midin-2-yl]propiónovej teplotou tavenia 135 °C.

Obdobnými reakciami esterov uvedených v príklade 1 získajú nasledujúce karboxylové kyseliny:

kyselina 3- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová; kyselina 3- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová; kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

kyselina 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

etanolamínová sol kyseliny 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]oc tovej s teplotou tavenia 126°;

kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) propiónová,kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová; kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová; kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónová;

kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónová;

kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

sa

111 kyselina 3-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová;

kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová; kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopententí] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;

kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;

etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovéj s teplotou tavenia 142°;

kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;

etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej s teplotou tavenia 170°;

kyselina 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]maslová;

etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej s teplotou tavenia 114°;

kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;

kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl] maslová; etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej s teplotou tavenia 170°;

kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;

kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslová;

kyselina 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno112 [2,3 -d] pyrimidin-2 -yl] maslová ;

kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2 , 3 -d] pyrimidin-2 -yl) valérová s teplotou tavenia 165°, etanoamiónová sol s teplotou tavenia 112°; kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;

kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová; etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-metyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovej s teplotou tavenia 156°;

kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová, etanolamninová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovej s teplotou tavenia 156°;

kyselina 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;

kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová; kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] valérová;

kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] valérová; etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovej s teplotou tavenia 167°;

kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová ;

kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;

kyselina 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová;

113 etanolamínová sol kyseliny 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]heptanové s teplotou tavenia 130°;

kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-cyklopenten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-cyklohepten[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová; kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

etanolamínová sol kyseliny 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl)heptánovej s teplotou tavenia 137°;

kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -5,6-cyklopenteno[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl] heptanová; kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-cyklohepten[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová; kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová;

kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6-dimetyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -6-etyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-chlórtieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová;

kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetra hydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-ylcyklohexyl}octová; kyselina 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -6-etyltieno114 [2,3-d]pyrimidín-2 -ylcyklohexyl}octová;

kyselina 2- {4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-ylcyklohexyl}octová; etanolamínová soľ kyseliny 3-(4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónovej s teplotou tavenia 126°;

etanolamínová sol kyseliny 4-(4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2 , 3-d] pyrimidin-2-yl) maslové j s teplotou tavenia 133°;

etanolamínová sol kyseliny 5-(4-benzylamíno-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerovej s teplotou tavenia 135°;

etanolamínová sol kyseliny 4-(4-benzylamíno-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslovej s teplotou tavenia 165°; etanolamínová sol kyseliny 5-(4-benzylamíno-6-etyltieno- [2,3d]pyrimidín-2-yl)valerovej s teplotou tavenia 162°.

Príklad 3

Zmieša sa 1 ekvivalent kyseliny 3-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3d]pyrimidín-2-yl)propiónovej a 1,2 ekvivalentov tionylchloridu dve hodiny s dichlórmetánom. Rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1] benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionylchlorid. Produkt sa prevedie do vodného amoniaku a zmes sa mieša jednu hodinu, spracuje sa obvyklým spôsobom, čím sa získa 3-[4-(3chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl)propiónamid.

115

Príklad 4

Rozpustí sa 1 ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu v acetonitrile pri teplote 0 ’C. Pridá sa 1 ekvivalent 3- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl)propiónamidu.

Zmes sa mieša jednu hodinu. Obvyklým spracovaním sa získa 3[4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2 -yl) propionitril.

Príklad 5

Podobne ako podlá príkladu 1 a 2 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:

kyselina 6- [4- (3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro [1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)hexánová s teplotou tavenia 165°;

etanolamínová sol kyseliny 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2yl)propiónovej s teplotou tavenia 150°;

etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2,3 -d] pyrimidin-2-yl) 2,2-dimetylmaslovej kyseliny s teplotou tavenia 130°; etanolamínová sol kyseliny 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl) 2,2-dimetylmaslovej s teplotou tavenia 126°;

kyselina 5- [4- (3-chlór-4-hydroxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2, 3-d] pyrimidin-2-yl) valerová s teplotou tavenia 179°;

etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3,4-dichlórbenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2,3-d] pyrimidin-2 -yl) valerovej s teplotou tavenia 136°;

116 etanolamínová sol kyseliny 5-[4-(3-chlór-4-izopropyloxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerovej s teplotou tavenia 118°;

etanolamínová sol kyseliny 2- [4-(4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenyloctovej s teplotou tavenia 119°;

kyselina 2-[4-(4- (3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro [1] benzotieno [2 , 3-d] pyrimidin-2-yl) fenyloctová s teplotou tavenia 214°.

Príklad A: Injekčné ampulky

Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I-II, 100 g endotelínového receptorového antagonistu a 5 g dinatriumhydrogénfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.

Príklad B: Čapíky

Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca III a 20 g endotelínového receptorového antagonistu so 100 g sojového lecitínu a 1400 g kakaového masla vleje sa do formiček a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.

117

Príklad C: Roztok

Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I-II, 1 g endotelínového receptorového antagonistu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogénfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogénfosfátu s 12 benzalkóniumchloridu v 940 ml Hodnota pH roztoku sa upraví na a steriluje sa ožiarením. Tento očné kvapky.

molekulami vody a 0,1 g dvakrát destilovanej vody.

6,8, doplní sa na jeden liter roztok je možné používať ako

Príklad D: Masť

Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I-II a 500 g endotelínového receptorového antagonistu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.

Príklad E: Tablety

Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-II, 1 kg endotelínového receptorového antagonistu, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad F: Povlečené tablety

118

Príklad G: Kapsule

O sebe známym spôsobom sa plní do kapsulí z tvrdej želatíny 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-II a 2 kg endotelínového receptorového antagonistu tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.

Príklad H: Ampulky

Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I-II a 1 kg endotelínového receptorového antagonistu 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampulí, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a sterilné sa ampulky uzavrú. Každá ampulka obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad I: Inhalačný sprej

Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I-II 14 g endotelínového receptorového antagonistu v 10 ml izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každý vstrek (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.

Priemyselná využiteľnosť

Inhibítor fosfodiesterázy V a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu na výrobu liečiv na liečenie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca, chronického pľúcneho obštruktívneho ochorenia, hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom pľúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený

119 priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti a cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a ženských sexuálnych porúch.

120

PATENTOVÉ

Claims

NÁROKY

1) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise číslo WO 98/27077 opísané vo svetovom (I)

217 kde znamená R skupinu alebo

X atóm kyslíka alebo síry,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo alebo a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú, pričom aspoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R⁸, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou R⁷,

R⁵ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A,

N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂,

218

NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(C0)NA2, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CO-NH, (CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁶=CR^8, a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶')]_m,

E skupinu CH₂z atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry, r6 _a RSi_vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ atóm Hal, skupinu OH, OA, O-alkylén-R³, A, S-A, S-OA, SO₂A,

S-OR⁵, SO₂R⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵,

NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH₂R⁵, NHSO2CH2R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA2, 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

219

G a Z na sebe nezávisle skupinu -CH=, atóm N, O alebo S, L skupinu -CH=, -CH=CH- alebo -CH₂-CH₂-CH₂-,

m) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/41515 < I) kde znamená

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)mR⁶, SO3H, SO₂NR⁴R⁴' alebo formylovú,

R²' prídavné tiež atóm H,

R³ skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO₂R⁵,

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A,

R⁵ skupinu A alebo Ar,

220

R⁷, R⁷· na sebe nezávisle atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

A a A' na sebe nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou Cr7=cr7' a/alebo jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, alebo benzylovú skupinu,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴, CONHSO2R⁶, 0 (CH2)nCOOR⁴, O(CH2)_nOR⁴, SO3H, SO2NR⁴R⁴', S(O)mR⁶ alebo S(O)_mR⁴,

221

n) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/41521

O

O kde znamená

Z jednoduchú alebo dvojnú väzbu, R¹ skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná fenylovom podieli skupinou R⁷ alebo znamená skupinu vo

N

X

N ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁷,

222

R² skupinu A, Ar-(CH2)m, eykloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m alebo R¹-(CH2)_Tn,

R³ a R³' na sebe nezávisle skupinu OR⁴, NHSO2R⁵, NH2, NHA alebo NAA' alebo

R³ a R³ ' spolu dohromady tiež -0- za vytvorenia cyklického anhydridu,

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A

R⁵ skupinu A alebo Ar,

R⁷ skupinu A, COOR⁴, CN, l-H-tetrazol-5-ylovú, CONHSO2R⁵, Hal, OR⁴, N02, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)kR⁴, S(O)kR⁶, SO₂NR⁴R⁴' alebo formylovú,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo (CR⁴R⁴')_n,

E a D spolu dohromady tiež skupinu CR⁴=R⁴',

X atóm síry alebo kyslíka,

223

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA', N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴ CONHSO₂R⁶, 0(CH2)nCOOR⁴, O(CH2)_nOR⁴, SO₂NR⁴R⁴', S(O)kR⁶ alebo S(O)kR⁴,

N0₂ a/alebo =0,

Ph skupinu fenylovú,

224 kde znamená R skupinu ( I)

X a Y na sebe nezávisle atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, NO₂, NH₂, NHacylovú, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR⁵ SO2R⁵, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A,

NHSO₂R⁵, naso₂a,

NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NHCOO-alkylén-OA, pyrro1i diny1-CONH,

NASO₂R⁵, NHCONH2, NHCONHA, formylovú, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NH(CO)NA₂, 1-piperidi-nyl-CO-NH, 1O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH,

225

O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA alebo znamená skupinu a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú,

R⁵ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH,

O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCO0H, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶')]_m,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

R⁶ a R^6, na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ skupinu -O-C(=Y)-NH-R⁸,

R⁸ alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo

226 disubstituovaná skupinou R⁸ a v ktorej jeden alebo dva atómy uhlíka sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry a/alebo je prípadne substituovaná =0, alebo znamená skupinu cykloalkylovú, v ktorej jeden až dva atómy uhlíka sú prípadne nahradené atómom dusíka, kyslíka a/alebo síry,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2, n 0, 1 alebo 2, a ich soli;

p) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/42709 ( I) kde znamená

X skupinu N-R³ alebo atóm kyslíka alebo síry,

R skupinu 2,1,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú alebo 2,1benzoizotiazol-5- alebo -6-ylovú, pričom každá tato skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná skupinou R² a/alebo R²' alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R² a/alebo

227

R¹ atóm vodíka alebo skupinu A,

R² a R²' na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, Hal, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylén-COOR¹, -O-alkylén-CH2OR¹ alebo znamená skupinu OCH₂-fenylovú alebo -O-CO-fenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli R⁴ a/alebo R⁴'

R³ atóm vodíka, skupinu A, alkylén-O-A, -CO-OA alebo alkylénfenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁴ a/alebo R⁴'

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, Hal, COOR¹ alebo CH₂OR¹,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich soli;

q) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 99/05132 kde znamená

228

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm vodíka, Hal alebo skupinu OA alebo A,

R², R³, R⁵ a R⁸ na sebe nezávisle atóm H, Hal, skupinu A, OA alebo R⁴,

R⁴ skupinu - (0-0¾)_n-Cy,

Cy skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej .jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁵=CR⁵' a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

R⁵ a R⁵' na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R¹

180 kde znamená R skupinu alebo

X atóm kyslíka alebo síry,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo R⁷, alebo znamená skupinu alebo a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú, pričom aspoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R⁸, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou R⁷,

N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂,

181

NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CO-NH,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R^6,)]_m,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry, r6 _a R6i_vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ atóm Hal, skupinu OH, OA, 0-alkylén-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A,

S-OR⁵, SO₂R⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, 0(CH₂)nCOOH, O(CH₂)_n°H, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

182

m) zlúčeniny všeobecného vzorca I patentovom spise číslo WO 98/41515 opísané vo svetovom

R

IA \ ( I)

R¹ kde znamená R skupinu _R2-(CH₂)_n.

alebo

144

X atóm kyslíka alebo síry,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je je monosubs t i tuovaná alebo nesubstituovaná alebo alebo a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú, pričom aspoň jeden symbol R², R³ a R⁴ znamená skupinu R⁸, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou R⁷,

R⁵ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CO-NH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR^=CR⁸¹ a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶ ') J ΠΡ

145

E skupinu CH2, atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry, r6 a R^'vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ atóm Hal, skupinu OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, S-OA, SO₂A,

S-OR⁵, SO₂R⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidinyl-CO-NH, 1-pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

146 kde znamená

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, NO₂, NH₂, NHA, NAA',

NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)mR⁶, SO3H, SO₂NR⁴R⁴¹alebo formylovú,

R² _a R²· na sebe nezávisle skupinu A, (CH₂)_nAr, (CH₂)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet alebo OAr, r21 prídavné tiež atóm H,

R² skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO₂R⁵,

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A,

R⁵ skupinu A alebo Ar,

R⁷, R⁷' na sebe nezávisle atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

147

CR⁷=CR⁷' a/alebo jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, alebo benzylovú skupinu,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH2, NHA, NAA', N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁵, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴, CONHSO2R⁶, 0 (CH2)nCOOR⁴, O(CH2)_nOR⁴, SO3H, SO2NR⁴R⁴', S(O)raR⁶ alebo S(O)_mR⁴,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, pričom pokial znamená R² skupinu CH₂COAr a R²¹ atóm vodíka, neznamená R³ skupinu COOA, a ich soli;

148 ο

kde znamená

Z jednoduchú alebo dvojnú väzbu, R¹ skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁷ alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁷,

R² skupinu A, Ar-(CH₂)_m, cykloalkyl-(CH₂)_m, Het-(CH₂)_malebo Rl-(CH₂)_m,

R³ a R^3, na sebe nezávisle skupinu OR⁴, NHSO2R⁵, NH2, NHA alebo NAA' alebo

R³ a R³' spolu dohromady tiež -0- za vytvorenia cyklického anhydridu,

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A

R⁵ skupinu A alebo Ar,

149

R⁷ skupinu A, COOR⁴, CN, 1-H-tetrazol-5-ylovú, CONHSO2R⁵, Hal, OR⁴, N02, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)kR⁴, S(O)kR⁶, SO₂NR⁴R⁴' alebo formylovú,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo (CR⁴R⁴ >n>

E a D spolu dohromady tiež skupinu CR⁴=R⁴',

X atóm síry alebo kyslíka,

A a A' na sebe nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁸=CR⁸' a/alebo jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, alebo skupinu benzylovú,

NHA, NAA', N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶,

COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴ CONHSO₂R⁶, (CH₂)_nCOOR⁴ , O(CH2)nOR⁴, SO2NR⁴R⁴' , S(O)kR⁶ alebo S(O)kR⁴,

150

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná atómom Hal, skupinou A, COOR⁴, CN, l-H-tetrazol-5-ylovú, CONHS02R⁵, NH2, NHA, NAA',

N0₂ a/alebo =0,

Ph skupinu fenylovú,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, k 0, 1 alebo 2, m 0, 1 alebo 2 a n 1 alebo 2, a ich (Z) - a (E)-izoméry a soli všetkých izomérov;

o) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/42702 (I>

kde znamená

R skupinu

O

151

X a Y na sebe nezávisle atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, NO₂, NH₂, NHacylovú, SO2NH2, SO2-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR⁵ SO2R⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NHCONH₂, NHCONHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidi-nyl-CO-NH, 1pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, 0(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH,

152

NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁶=CR⁶¹ a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶ ')]_mz

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka, r6 a R⁶' na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ skupinu -O-C(=Y)-NH-R⁸,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 alebo 2,

153 η Ο, 1 alebo 2, a ich soli;

p) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom

X skupinu N-R³ alebo atóm kyslíka alebo síry,

R skupinu 2,l,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú alebo 2,1benzoizotiazol-5- alebo -6-ylovú, pričom každá tato skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná skupinou R² a/alebo R²' alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R² a/alebo R² ' ,

RÍ atóm vodíka alebo skupinu A,

R² a R²' na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, Hal, OCF3, OCHF2, -O-CO-A, -O-alkylén-COOR¹, -O-alkylén-CH2OR¹ alebo znamená skupinu OCH₂-fenylovú alebo -0-C0-fenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli R⁴ a/alebo R^4,

154

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, Hal, COOR¹ alebo CH2OR¹,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich soli;

q) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise číslo WO 99/05132

R

I opísané vo svetovom < I) kde znamená

R

R²

R^e

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm vodíka, Hal alebo skupinu OA alebo A,

R², R³, R³ a R³ na sebe nezávisle atóm H, Hal, skupinu A, OA alebo R⁴,

155

R⁴ skupinu -(0-CH2)n^-cY'

Cy skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁵=CR⁵¹ a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

R⁶ a R³¹ na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

1'

O ó

X atóm kyslíka alebo síry,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, SOA, SO2A, SOR⁵ SO2R⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NHCONH₂, NHCONHA, formylovú,

NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidinyl-CO-NH, 1pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, 0(CH₂)_nCO0H, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA alebo znamená skupinu

138 alebo a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú,

R⁸ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, A, S-A, N0₂, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A, NASO₂A, NH(CO)NH₂, NH(CO)NHA, formylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinyl-CO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁸R^{8 1}) ] m'

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry, r6 _a R6i_vgdy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

139

h) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 97/30996 kde znamená

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná -Z-R⁶, R¹, R² a R³ vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená H, Hal, A, CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ alebo NHCOR⁴,

R⁶ skupinu fenylovú, benzotiadiazol-5-ylovú alebo benzoxadiazol-5-ylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R⁷, R® a/alebo R⁹,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

X atóm 0 alebo S,

140

Z skupinu -C0-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- alebo

-O-CO-,

i) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané patentovom spise číslo DE 19609597 v nemeckom kde znamená

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich soli;

j) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise číslo DE 19612101 opísané v nemeckom

COOR³ (I) kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁴-CO- alebo -N=CR⁵-, R¹ skupinu Ar,

141

R² atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou OR³ alebo Hal, alebo znamená skupinu (CH2)m^ph alebo (CH2)_mcykloalkylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ alebo Hal,

R³ a R³¹ vždy na sebe nezávisle atóm H, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú,

R⁴ skupinu CH₂Ar

R⁶ skupinu OCH₂Ar,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁶, R⁷ alebo R⁸ alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁶ alebo znamená skupinu N ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁶,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

142

D skupinu karbonylovú alebo (CH₂)_n,

E a D tiež spolu dohromady skupinu CH=CR®,

R⁶, R⁶' vždy na sebe nezávisle R³, OR³ alebo Hal,

R⁷ Skupinu R³, OR³, Hal, N02, NH2, NHR³, NR³R³ ' , NHCOR³, COOR³, O(CH2)_nR³ alebo O(CH₂)_nOR³,

R® skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³, Hal, N0₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R⁶', NHCOR³ alebo COOR³,

R® atóm H, skupinu OH, CH₂OH alebo COOR³,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

Ph skupinu fenylovú, m 0 alebo 1, n 1 alebo 2, a ich soli;

k) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 98/27091 kde znamená

143

R¹ skupinu A, v ktorej jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, skupinu -S-A, -OA, fenylovú alebo alkylénfenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R³, alebo skupinu tienylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R³,

R² skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo skupinu -O-A,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu A, -0-A, -S-A, -0alkylén-COOH, alkylén-COOH alebo COOH,

R³, R⁴ tiež spolu dohromady skupinu -OCH2-O- a A skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, a ich soli;

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I kde znamená

Rl, R2 na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo atóm Hal, alebo

Rl a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- alebo -0CH2-CH2-O-,

R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,

X skupinu R5, R6 alebo R7 monosubstituovanou skupinou R8,

R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené skupinou -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo SO skupinou,

R6 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,

R7 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

121

R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden endotelínový receptorový antagonista.

2' < I)

R·

R¹ kde znamená

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, N0₂, NH₂, NHA, NAA', NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, S(O)mR⁶, SO3H, SO₂NR⁴R⁴' alebo formylovú,

R² a R²' na sebe nezávisle skupinu A, (CH2)n^Ar' (CH2)_nHet, CH₂COAr, CH₂COHet alebo OAr,

R²¹ prídavné tiež atóm H,

R³ skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO₂R⁵,

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A,

R⁵ skupinu A alebo Ar,

183

R⁷, R⁷- na sebe nezávisle atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

A a A' na sebe nezávisle alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁷=cr⁷' a/alebo jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, alebo benzylovú skupinu,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH₂, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴, CONHSO2R⁶, 0(CH2)nCOOR⁴, O(CH2)_nOR⁴, SO3H, SO2NR⁴R⁴', S(O)mR⁶ alebo S(0)_mR⁴,

184

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, pričom pokial znamená R² skupinu C^COAr a R²' atóm vodíka, neznamená R³ skupinu COOA, a ich soli;

O

O kde znamená

X ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁷,

185

R² skupinu A, Ar-(CH2)m, cykloalkyl-(CH2)m, Het-(CH2)m alebo R¹-(CH2)ni/

R³ a R³' spolu dohromady tiež -0- za vytvorenia cyklického anhydridu,

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm H alebo skupinu A

R⁵ skupinu A alebo Ar,

R⁶ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, NH₂, NHA, NAA’, N0₂, CN alebo Hal,

R⁸, R^8, na sebe nezávisle atóm H alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo (CR⁴R⁴ ’)nz

E a D spolu dohromady tiež skupinu CR⁴=R⁴',

X atóm síry alebo kyslíka,

186

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂, NHA, NAA', N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHCOR⁶, NHSO2R⁴, NHSO2R⁶, COOR⁴, OPh, CONH2, CONHA, CONAA', COR⁴, CONHSO2R⁴ C0NHSO₂R⁶, 0(CH2)nCOOR⁴, O(CH2)_nOR⁴, SO2NR⁴R⁴', S(O)kR⁶ alebo S(O)_kR⁴,

N0₂ a/alebo =0,

Ph skupinu fenylovú,

187

R¹ kde znamená R skupinu

X a Y na sebe nezávisle atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, N0₂, NH₂, NHacylovú, SO₂NH₂, SO₂-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, S-OA, SO2A, S-OR⁵ SO2R⁵, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NHCONH₂, NHCONHA, formylovú, NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidi-nyl-CO-NH, 1188 pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_n0H, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA alebo znamená skupinu a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R^6,)]_m,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka, r6 _a r6 i _{na se}b_e nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

R⁷ skupinu -0-C(=Y)-NH-R⁸,

189

p) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom

X skupinu N-R³ alebo atóm kyslíka alebo síry,

R skupinu 2,1,3-benzotiadiazol-4- alebo -5-ylovú alebo 2,1benzoizotiazol-5- alebo -6-ylovú, pričom každá tato skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná skupinou R² a/alebo R²' alebo znamená skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná,

190 disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R² a/alebo R² ' ,

R¹ atóm vodíka alebo skupinu A,

R³ atóm vodíka, skupinu A, alkylén-O-A, -CO-OA alebo alkylénfenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁴ a/alebo R⁴¹

R⁴ a R⁴' na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA, Hal, COOR¹ alebo CT^OR¹,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a ich soli;

191

R < I) kde znamená

R2 {

i!

o

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm vodíka, Hal alebo skupinu OA alebo A,

R⁴ skupinu - (0-0¾) _n-Cy,

Cy skupinu cykloalkylovú s 3 až 8 atómami uhlíka,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR³=CR³’ a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

R³ a R³' na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

192

2. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyzná čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, podía nároku 1, kde znamená

X skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH2, C0NA2, CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a/alebo solváty a aspoň jeden endotelínový receptorový antagonista.

3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde znamená

R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -0-CH2-CH2-O- a

X skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktorá je substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, C0NA2, CONHA alebo CN, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden endotelínový receptorový antagonista.

4-metyl-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfónamidu, 4-metyl-N-(2,1,3-benzotiadiazol-5-yl) benzénsulfónamidu, 4201

-nitro-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfonamidu, 4-nitro-N- (2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfonamidu, 4-amíno-N- (2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfonamidu a 4-amíno-N-(2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfonamidu;

b) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0733626 kde znamená

R¹ atóm vodíka alebo skupinu A,

202

R² skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO2R⁸,

R³ skupinu Ar,

R⁴ a R^4,vždy na sebe nezávisle H, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka alebo benzylovú,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁵, R⁶ alebo R⁷ alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁵ alebo R⁶,

R⁵, R⁶ a R⁷ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁴, OR⁴, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR⁴R⁴', NHCOR⁴, CN, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁸, O(CH2)_nR², OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴,

R⁸ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná A, OR¹, NR⁴R⁴' alebo Hal,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R⁴')]_n,

203

c) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0755934 kde znamená

-Y-Z skupinu -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- alebo -N=CR⁸-,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu COOR⁶, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO₂Ar,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(O)mR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ alebo. CN,

R⁷ skupinu (CH₂)_nAr,

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁰ alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu alebo skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R¹⁰, alebo znamená skupinu

204 ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexándienylovom podieli skupinou R⁹alebo R³-⁹,

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal,

CF₃, 0CF3-, OCHF₂, OCH₂F, N0₂, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶,

COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH2)nOR⁶ alebo S(O)mR⁶,

E skupinu CH₂ alebo atóm síry alebo kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R^6,)]_n,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

X atóm kyslíka alebo síry, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

d) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0757039 kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- alebo -N=CR⁸-, R¹ skupinu Ar,

205

R² skupinu COOR⁶, -(CH2)nCOOR⁶, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO2Ar,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(O)mR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, NHSO2R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ alebo CN, pričom R³ a R⁴ spolu prípadne tiež skupinu O(CH2)_nO,

R⁷ skupinu (CH₂)_nAr,

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁰ alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovaná naftylovú skupinu alebo skupinu

D /

X ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R¹⁶, alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁹alebo R¹⁰,

206 r9, R¹⁰ a R¹¹ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal,

CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, N0₂, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶,

COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH2)nOR⁶ alebo S(O)mR⁶,

E skupinu CH₂ alebo atóm síry alebo kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R^6,)]_n,

X atóm kyslíka alebo síry,

e) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0796250

R² kde znamená

Y skupinu -C(R⁴R⁴')-C(R⁴R⁴'-, -CR⁴=CR⁴'- alebo -C(R⁴R⁴')-S-, R¹ skupinu Het, Ar, R³ alebo R⁴,

R² skupinu Ar alebo ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴, alebo znamená skupinu

207 alebo ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴,

R³ skupinu CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ alebo 2-H-tetrazol-5ylovú,

R⁴ a R⁴'vždy na sebe nezávisle H, alebo skupinu A, fenylovú alebo benzylovú, ktorá je každá nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alkoxyskupinou,

R⁵ skupinu A alebo AR,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂,

208

NHA, NA₂, N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_n ^R3, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ alebo S(O)_mR⁴,

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, N0₂ a/alebo oxoskupinou,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R⁴ ')]_n,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

X atóm kyslíka alebo síry, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

f) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 97/19077 kde znamená

R skupinu

209

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, N0₂, NH₂, NHacylovú, SO₂NH₂, SO3-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R² atóm H alebo skupinu A,

R³, R⁵, R⁶

R⁷ a R⁸ vždy na sebe nezávisle H, Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁴, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO₂R⁴, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHfenylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzylovú, NHSO2-benzylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinylCO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOR², O(CH2)nOR², CH2OH alebo CH₂OA,

R³ a R⁶ spolu tiež skupinu -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-,

-OCH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- alebo -O-CF₂-CF₂-O-,

R⁴ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou R³ a/alebo

R⁶

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

210

g) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané vo svetovom patentovom spise číslo WO 97/30982 η 1 alebo 2, a ich soli;

( I) kde znamená R skupinu

R²—(CH₂)_n> o

OH ,

R⁴' ^Γ II >V^0H· i|

O

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, NO₂, NH₂, NHacylovú, SO2NH2, SO3-A, SO2NHA, CN alebo formylovú,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, SOA,

SO₂A, SOR⁵ SO2R⁵, N02, NH₂, NHA, NA₂, NH-acylovú, NHSO₂A,

NHSO₂R⁵, NASO2A, NASO2R⁵, NHCONH2, NHCONHA, formylovú,

211

NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidinyl-CO-NH, 1pyrrolidinyl-CONH, 0(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶¹)]_m,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry, r6 a R^6,vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

212

R⁶ skupinu fenylovú, benzotiadiazol-5-ylovú alebo benzoxadiazol-5-ylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R⁷, R⁸ a/alebo R⁹,

213

R⁷, R⁸ a R⁹ vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená skupinu A, 0-A, CN, COOH, COOA, Hal, formylovú, -CO-A a R⁷ a R⁸ spolu dohromady tiež skupinu -O-(CH₂)m^-0->

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

X atóm 0 alebo S,

Z skupinu -C0-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -C0-0- alebo -0-C0-,

i) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v nemeckom patentovom spise číslo DE 19609597 kde znamená

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich soli;

j) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v nemeckom patentovom spise číslo DE 19612101

214

COOR³

Y ( I) kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁴-CO- alebo -N=CR⁵-,

R¹ skupinu Ar,

R² atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituované alebo trisubstituovaná skupinou OR³ alebo Hal, alebo znamená skupinu (CH₂)_mPh alebo (CH₂)_mcykloalkylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituované alebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ alebo Hal,

R⁴ skupinu CH₂Ar

R⁵ skupinu OCH₂Ar,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituované alebo trisubstituovaná R⁶, R⁷ alebo R⁸ alebo znamená skupinu

215 ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁶ alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁶,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo (CH₂)_n,

E a D tiež spolu dohromady skupinu CH=CR⁹,

R⁶, R⁶' vždy na sebe nezávisle R³, OR³ alebo Hal,

R⁷ skupinu R³, OR³, Hal, N02, NH2, NHR³, NR³R³' , NHCOR³, COOR³, O(CH2)nR³ alebo O(CH₂)_nOR³,

R⁸ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³, Hal, N0₂, NH₂, NHR⁶, NR⁶R⁶' , NHCOR³ alebo COOR³,

R⁹ atóm H, skupinu OH, CH₂OH alebo COOR³,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

Ph skupinu fenylovú, m 0 alebo 1, n 1 alebo 2, a ich soli;

216 kde znamená

Rl skupinu A, v ktorej jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru, skupinu -S-A, -OA, fenylovú alebo alkylénfenylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R³, alebo skupinu tienylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R³,

R² skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo skupinu -0-A, R³, R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu A, -0-A, -S-A, -0alkylén-COOH, alkylén-COOH alebo COOH,

R³, R⁴ tiež spolu dohromady skupinu -OCH2-O- a

A skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, a ich soli;

4-metyl-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl) benzénsulfónamidu, 4-metyl-N-(2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfónamidu, 4164

-nitro-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfonamidu, 4-nitro-N- (2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfónamidu, 4-amíno-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfónamidu a 4-amíno-N-(2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfónamidu;

b) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0733626 < I?

kde znamená

X nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až štvorčlenný alkylénový reťazec, v ktorom jeden až tri atómy uhlíka sú prípadne nahradené atómami dusíka a/alebo jeden až dva atómy uhlíka sú prípadne nahradené jedným až dvoma atómami kyslíka a/alebo jedným až dvoma atómami síry, pričom sú ale prípadne nahradené nanajvýš tri atómy uhlíka, a pričom za prípadne jednej, dvoch alebo troch substitúcií alkylénového reťazca a/alebô obsiahnutého dusíka A, R⁸ a/alebo

NR⁴R⁴' a pričom ďalej jedna metylénová skupina alkylénového reťazca je prípadne tiež nahradená skupinou C=O,

R¹ atóm vodíka alebo skupinu A,

165

R² skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO₂R⁸,

R³ skupinu Ar,

R⁸, R⁸ a R⁷ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁴, OR⁴, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, N02, NR⁴R⁴', NHCOR⁴, CN, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁸, O(CH2)_nR², OPh, O(CH₂)_nOR⁴ alebo SÍOl^R⁴,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R⁴')]_n,

166

R¹ kde znamená

-Y-Z skupinu -NR7-C0-, -N=C(OR⁷)- alebo -N=CR⁸-,

RÍ skupinu Ar,

R² skupinu COOR⁶, CN, 1H-tetrazol-5-ylovú alebo C0NHS02Ar,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(0)mR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COOR⁶ alebo CN,

R⁶ a R^6,vždy na sebe nezávisle H, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylovú alebo fenylovú,

R⁷ skupinu (CH₂)_nAr,

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁹, R¹® alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu alebo skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R³⁸, alebo znamená skupinu

167 ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexándienylovom podieli skupinou R⁹alebo R¹⁰,

R⁹, RÍ0 a rH vždy na sebe nezávisle skupinu R⁵, OR⁵, Hal, CF3, OCF3-, OCHF2, OCH2F, NO2, NR⁵R⁵', NHCOR⁵, CN, NHSO2R⁵, COOR⁵, COR⁵, CONHSO2Ar, O(CH2)nR², O(CH2)_nOR⁵ alebo S(O)_mR⁵,

E skupinu CH₂ alebo atóm síry alebo kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁵R⁵ ')]_n>

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

X atóm kyslíka alebo síry, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

-Y-Z- skupinu -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- alebo -N=CR⁸-, R³ skupinu Ar,

168

R² skupinu COOR³, - (0¾) nCOOR³, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO2Ar,

R³, R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu R³, OR³, S(O)mR³, Hal, N02, NR³R³', NHCOR³, NHSO2R³, OCOR⁶, COR³, COOR³ alebo CN, pričom R² a R⁴ spolu prípadne tiež skupinu 0(CH2)_n0,

R³ a R³'vždy na sebe nezávisle H, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylovú alebo fenylovú,

R⁷ skupinu (CH₂)n^A-^r>

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁸ alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu alebo skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R¹⁰, alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁹alebo R¹⁸,

169

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal,

CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, NO₂, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶, COR⁶, C0NHSO2Ar, O(CH₂)_nR², O(CH2)nOR⁶ alebo S(O)mR⁶,

E skupinu CH₂ alebo atóm síry alebo kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R^6,)]_n,

X atóm kyslíka alebo síry,

R² kde znamená

Y skupinu -C(r4r⁴')-C(R⁴R⁴'-, -CR⁴=CR⁴'- alebo -C(R⁴R⁴¹)-S-, R¹ skupinu Het, Ar, R³ alebo R⁴,

170 ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH2)n°R⁴ alebo S(O)mR⁴,

R³ skupinu CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ alebo 2-H-tetrazol-5ylovú,

R⁵ skupinu A alebo AR,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituované, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁴, NH₂,

171

NHA, NA₂, N0₂, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH₂)_nOR⁴ alebo S(0)_mR⁴,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R⁴')]_n,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

X atóm kyslíka alebo síry, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

R skupinu

172

X atóm kyslíka alebo síry,

R² atóm H alebo skupinu A,

R³, R⁵, R⁶

R⁷ a R⁸ vždy na sebe nezávisle H, Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁴, A, S-A, N02, NH2/ NHA, NA2, NH-acylovú, NHS02A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO₂R⁴, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHfenylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzylovú, NHSO2-benzylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinylCO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH₂)_nCOOR², O(CH2)nOR², CH2OH alebo CH₂OA,

R³ a R⁶ spolu tiež skupinu -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-,

-OCH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- alebo -O-CF₂-CF₂-O-,

R⁴ skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná skupinou R³ a/alebo R⁶

173 η 1 alebo 2, a ich soli;

g) zlúčeniny všeobecného vzorca I patentovom spise číslo WO 97/30982 opísané vo svetovom kde znamená R skupinu

N

X

N

R' ( I)

R²—(CH₂)_nv o

OH .

alebo

R‘

X atóm kyslíka alebo síry,

R¹ atóm H, Hal, skupinu OH, OA, A, alkylén-O-A, N0₂, NH₂, NHacylovú, S0₂NH₂, SO3-A, SO₂NHA, CN alebo formylovú,

R², R³ a R⁴ na sebe nezávisle skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo polysubstituovaná Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁵, A, S-A, SOA, SO2A, SOR⁵ SO2R⁵, NO2, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁵, NASO2A, NASO₂R⁵, NHCONH₂, NHCONHA, formylovú,

174

NH(CO)NHR⁵, NHCOOA, NA-acylovú, NHCOOCH2R⁵, NHSO2CH₂R⁵, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, 1-piperidinyl-CO-NH, 1pyrrolidinyl-CONH, O(CH₂)_nCOOA, O(CH₂)_nCOOH, O(CH₂)_nOH, O(CH₂)_nOA, CH₂OH, CH₂OA, COOH, COOA, CH₂COOH alebo CH₂COOA a R² znamená prídavné skupinu A alebo cykloalkylovú,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶')]_m,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

Y atóm kyslíka alebo síry,

R⁶ a R⁶'vždy na sebe nezávisle atóm vodíka, fluóru alebo skupinu A,

175

R⁴ a R⁸ vždy na sebe nezávisle H, A alebo spolu dohromady -CH₂-(CH₂)_n-CH₂,

176

R⁷, R⁸ a R® vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená skupinu A, 0-A, CN, COOH, COOA, Hal, formylovú, -CO-A a R⁷ a R⁸ spolu dohromady tiež skupinu -O-(CH₂)_m-0-,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

X atóm 0 alebo S,

Z skupinu -C0-, -CONH-, -CO-(CH₂)_n-, -CH=CH-, -(CH₂)_n-CONHCO-, -NHCONH-, -NHCOO-, -O-CONH-, -CO-O- alebo -0-C0-,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, a ich soli;

177

COOR³ (I)

Ii kde znamená

-Y-Z- skupinu -NR⁴-CO- alebo -N=CR⁵-,

R¹ skupinu Ar,

R² atóm vodíka, skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou OR³ alebo Hal, alebo znamená skupinu (CH₂)_mPh alebo (CH^mcykloalkylovú, pričom každá táto skupina je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, OR³ alebo Hal,

R⁴ skupinu CH₂Ar

R⁵ skupinu OCH₂Ar,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁵, R⁷ alebo R⁸ alebo znamená skupinu

178 ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁵ alebo znamená skupinu

S ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁵,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo (CH₂)_n,

E a D tiež spolu dohromady skupinu CH=CR⁸,

R⁶, R⁶' vždy na sebe nezávisle R³, OR³ alebo Hal,

R^ atóm H, skupinu OH, CH₂OH alebo COOR³,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

Ph skupinu fenylovú, m 0 alebo 1, n 1 alebo 2, a ich soli;

179 kde znamená

R skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou R³, R⁴ alebo R® alebo skupinu 2,1,3benzotiadiazolylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná skupinou R²,

R² skupinu A, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo skupinu -0-A,

R³, R⁴ tiež spolu dohromady skupinu -OCH2-O- a

A skupinu alkylovú s 1 až 7 atómami uhlíka, a ich soli;

4-metyl-N-(2,1, 3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfonamidu, 4-metyl-N-(2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfónamidu, 4-nitro-N-(2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfónamidu, 4-nitro-N- (2,1,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfonamidu, 4-amíno-N- (2,1,3-benzotiadiazol-4-yl)benzénsulfónamidu a 4-amíno-N-(2,l,3-benzotiadiazol-5-yl)benzénsulfonamidu;

128 kde znamená

X nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo úplne nenasýtený trojčlenný až štvorčlenný alkylénový reťazec, v ktorom jeden až tri atómy uhlíka sú prípadne nahradené atómami dusíka a/alebo jeden až dva atómy uhlíka sú prípadne nahradené jedným až dvoma atómami kyslíka a/alebo jedným až dvoma atómami síry, pričom sú ale prípadne nahradené nanajvýš tri atómy uhlíka, a pričom za prípadne jednej, dvoch alebo troch substitúcií alkylénového reťazca a/alebo obsiahnutého dusíka A, R⁸ a/alebo NR⁴R⁴¹ a pričom ďalej jedna metylénová skupina alkylénového reťazca je prípadne tiež nahradená skupinou C=0,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve metylénové skupiny sú prípadne nahradené atómom kyslíka alebo síry alebo skupinou CR⁴=CR⁴¹ a prídavné jeden až sedem atómov vodíka je prípadne nahradených atómami fluóru,

R¹ atóm vodíka alebo skupinu A,

R² skupinu COOR⁴, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO2R⁸,

R³ skupinu Ar,

Ar skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná,

129 disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁵, R⁶ alebo R⁷ alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁵ alebo R⁶,

R⁵, R⁶ a R⁷ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁴, OR⁴, Hal, CF3, OCF3, OCHF2, OCH2F, NO2, NR⁴R⁴', NHCOR⁴, CN, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁸, O(CH2)_nR²« OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴,

E skupinu CH₂ alebo atóm kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R⁴')]_n,

c) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v eúrópskom patentovom spise číslo EP 0755934

130 (D kde znamená

-Y-Z skupinu -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- alebo -N=CR⁸-,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu COOR⁶, CN, ΙΗ-tetrazol-5-ylovú alebo C0NHS02Ar,

R⁷ skupinu (CH₂)_nAr,

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁹, R¹⁰ alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu alebo skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R¹⁸, alebo znamená skupinu

131 ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexándienylovom podieli skupinou R⁹alebo RÍ®,

R⁹, R·¹⁰ a R¹! vždy na sebe nezávisle skupinu R⁸, OR⁶, Hal,

CF₃, OCF3-, OCHF₂, OCH₂F, N0₂, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO2R⁶, COOR⁶, COR⁶, CONHSO2Ar, O(CH₂)_nR², O(CH2)nOR⁶ alebo S(O)mR⁶,

E skupinu CH₂ alebo atóm síry alebo kyslíka,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R⁶')]_n,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu,

X atóm kyslíka alebo síry, m 0, 1 alebo 2, n 1 alebo 2, a ich soli;

-Y-Z- skupinu -NR⁷-CO-, -N=C(OR⁷)- alebo -N=CR⁸-,

R¹ skupinu Ar,

R² skupinu COOR⁶, -(CH2)nCOOR⁶, CN, lH-tetrazol-5-ylovú alebo CONHSO2Ar,

132

R², R⁴ a R⁵ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, S(O)mR⁶, Hal, N02, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, NHSO₂R⁶, OCOR⁶, COR⁶, COOR⁶ alebo

CN, pričom R³ a R⁴ spolu prípadne tiež skupinu O(CH₂)_nO,

R⁷ skupinu (CH₂)_nAr,

R⁸ skupinu Ar alebo OAr,

Ar skupinu fenylovú, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná R⁹,

R¹⁰ alebo R¹¹ alebo znamená nesubstituovanú naftylovú skupinu alebo skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli skupinou R⁹ alebo R¹⁰, alebo znamená skupinu ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou R⁹alebo R¹⁰,

R⁹, R¹⁰ a R¹¹ vždy na sebe nezávisle skupinu R⁶, OR⁶, Hal,

CF₃, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, N0₂, NR⁶R⁶', NHCOR⁶, CN, NHSO₂R⁶,

COOR⁶, COR⁶, CONHSO₂Ar, O(CH₂)_nR², O(CH2)nOR⁶ alebo S(O)mR⁶,

133

E skupinu CH2 alebo atóm síry alebo kyslíka, D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁶R^6l)]_n,

X atóm kyslíka alebo síry,

e) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise číslo EP 0796250 < r°

N—N

I opísané v európskom (I) kde znamená

Y skupinu -C(R⁴R⁴')-C(R⁴R⁴'-, -CR⁴=CR⁴'- alebo -C(R⁴R⁴¹)-S-, R⁴ skupinu Het, Ar, R⁴ alebo R⁴,

R^ skupinu Ar alebo ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná alebo disubstituovaná vo fenylovom podieli A, R⁴, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, C0NHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴, alebo znamená skupinu •N

134 ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, alebo disubstituovaná v cyklohexadienylovom podieli skupinou A, R³, OR⁴, NH2, NHA, NA2, N02, CN, Hal, NHCOR⁴, NHSO2R⁴, COOR⁴, COR⁴, CONHSO2R⁶, O(CH2)_nR³, OPh, O(CH2)nOR⁴ alebo S(O)mR⁴,

R³ skupinu CN, COOH, COOA, CONHSO₂R⁵ alebo 2-H-tetrazol-5ylovú,

R⁵ skupinu A alebo AR,

R⁶ skupinu fenylovú alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, OR⁵, NH₂, NHA, NA₂, NO₂, CN alebo Hal,

Het monocyklickú alebo bicyklickú, nasýtenú, nenasýtenú alebo aromatickú heterocyklickú skupinu majúcu jeden až štyri

135 heteroatómy zo súboru zahŕňajúceho atóm dusíka, kyslíka a síry, viazanú prostredníctvom atómu dusíka alebo uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná skupinou A, R³, NH₂, NHA, NA₂, CN, N0₂ a/alebo oxoskupinou,

D skupinu karbonylovú alebo [C(R⁴R⁴')]_n,

E skupinu CH₂, atóm síry alebo kyslíka,

f) zlúčeniny všeobecného vzorca patentovom spise čislo WO 97/19077

I opísané vo svetovom ( I) kde znamená

X atóm kyslíka alebo síry,

136

R² atóm H alebo skupinu A,

R³, R⁵, R⁶

R⁷ a R⁸ vždy na sebe nezávisle H, Hal, OH, OA, O-alkylén-R⁴, A, S-A, N02, NH2, NHA, NA2, NH-acylovú, NHSO2A, NHSO2R⁴, NASO2A, NASO₂R⁴, NH(CO)NH2, NH(CO)NHA, formylovú, NH(CO)NHfenylovú, NHCOOA, NA-acylovú, NHR⁴, NHCOOR⁴, NHCOO-benzylovú, NHSO2-benzylovú, NHCOO-alkylén-OA, NH(CO)NA₂, N-piperidinylCO-NH, N-pyrrolidinyl-CONH, 0(CH₂)_nCOOR², O(CH2)nOR², CH2OH alebo CH₂OA,

R³ a R⁶ spolu tiež skupinu -O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH₂-O-,

-OCH₂-CH₂-, -O-CF₂-O- alebo -O-CF₂-CF₂-O-,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, n 1 alebo 2, a ich soli;

137 ( I) kde znamená

R skupinu

R²-(CH₂)_n.

_R2_íCH₂)_n

Q alebo ,1

4. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde znamená

R1 a R2 na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

122

R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O- a

5. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde znamená

R1 a R2 na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo

R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkenylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, ktoré sú monosubstituovaná skupinou R8,

R3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R4 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R8 skupinu COOH alebo COOA,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden endotelínový receptorový antagonista.

123

6. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyzná čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, kde znamená

Rl a R2 na sebe nezávisle H, A, OH, OA alebo Hal, alebo Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -0-CH2-CH2-0-,

R3 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

R4 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

X skupinu -(CH2)2-5R8, pričom jedna skupina CH2 je prípadne nahradená atómom kyslíka, alebo skupinu 4-R8-cyklohexylovú, 4R8-fenylovú alebo 4-(R8-metyl)fenylovú a

R8 skupinu COOH alebo COOA, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jeden endotelínový receptorový antagonista.

7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, podlá nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho (a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]pentanovú kyselinu, (b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl] benzoovú kyselinu, (c) 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamíno) -1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslovú kyselinu, (d) 5-[7-(benzylamíno)-1-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl]pentanovú kyselinu, (e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -1-metyl-3-propyl-1H124 pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy] octovú kyselinu, a/alebo ich fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu.

8. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovú kyselinu, a/alebo jej fyziologicky prijateľné soli a/alebo solváty a aspoň jedného endotelínového receptorového antagonistu.

9. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho bosentan, tezosentan a sitaxentan.

10. Farmaceutický prostriedok podía nároku 1 až 8, v y značujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho

a) BMS-193884 (EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

c) BQ-123 (Exp.Opin. Invest .Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až

487) ,

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487),

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 až 487) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci. , 17, str. 177 až 181,

1996),

g) TAK-044 (Exp .Opin. Invest. Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až

487) ,

125

h) Bosentan (Trends in Pharmacol.Sci,,18, str. 408 až 412, 1997), i) PD-156707 (J.Med.Chem. 40, č.7, str. 1063 až 1074, 1997), j) L-749329 (Bioorg.Med.Chem.Lett.7, č.3 , str. 275 až 280 ,1997), k) L-754142 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str . 475 až

487) ,

l) ΑΒΤ-627 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

m) A-127772 (J.Med.Chem.39, č.5, str.1039 až 1048,1996),

n) A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting,

San Francisco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997,

Poster, MEDI 193),

o) A-182086 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

q) EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, č.l, str.17 až 22,

1998),

r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci. , 18, str. 408 až 412,

1997),

s) AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.0598)),

t) T-O201 (70th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22. až 15. marca 1997, Lecture, O-133),

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),

126

11. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 8, v y značujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho

a) zlúčeniny všeobecného vzorca I patentovom spise číslo EP 0733626 opísané v európskom kde znamená

127

Ar skupinu Ph alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenyl om s až 6 atómami uhlíka, Ph, OPh, N0₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF3, OCF3, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH2)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O alebo NHCONR⁴R⁵,

R¹, R² a R³ vždy na sebe nezávisle chýba alebo znamená H, Hal, A, CF₃, N0₂, NR⁴R⁵, CN, COOR⁴ alebo NHCOR⁴,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ph fenylovú skupinu,

X atóm 0 alebo S,

12. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 1 až 11, vy značujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo niekoľko excipientov a/alebo pomocných látok.

13. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 12 na prípravu medikamentu na liečenie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického plúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a na liečenie ženských sexuálnych porúch.

156

14. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 1 až 12 na prípravu medikamentov na liečenie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdečnej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

15. Súprava (kit) vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia (a) účinného množstva [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-1metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-ylmetoxy]octovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov, (b) účinného množstva endotelínového receptorového antagonistu.

16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I (I-I) kde znamená

157

Rl a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R4, R5 alebo R6 monosubstituovanú skupinou R7,

R4 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené skupinou -CH=CH-,

R5 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,

R6 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,

R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a

17. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podľa nároku 16, kde znamená

X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN.

18. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podľa nároku 16, kde znamená

158

Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O- a

X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, C0NH2, C0NA2, CONHA alebo CN.

19. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, vyzná čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podlá nároku 16, kde znamená

Rl a R2 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O- a

X skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina substituovaná skupinou COOH, COOA, CONH2, C0NA2, CONHA alebo CN.

20. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podľa nároku 16, kde znamená

Rl a R2 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -0-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú, pričom je každá táto skupina monosubstituovaná skupinou R7,

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka a

159

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

21. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podľa nároku 16, kde znamená

Rl a R2 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo Rl a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.

22. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16, vyzná čujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-I podľa nároku 16, vybranú zo súboru zahŕňajúceho (a) 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovú kyselinu, (b) 4- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzo [4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, (c) 7- [4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovú kyselinu, (d) 7- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovú kyselinu, (e) 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovú kyselinu, (f) 2-{4- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzo[4,5]tieno160 [2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octovú kyselinu, (g) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzo[4,5] tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu, (h) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzo[4,5]tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovú kyselinu, (i) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)benzo[4,5] tieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovú kyselinu a (j) 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu.

23. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň etanolamínovú sol 4- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny.

24. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16 až 23, vyznačujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho bosentan, tezosentán a sitaxentán.

25. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16 až 23, v y značujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho

a) BMS-193884 (EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

c) BQ-123 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až

487) ,

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 až

487) ,

161

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol.Sci., 17, str. 177 až 181, 1996) , g) TAK-044 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str . 475 až 487) , h) Bosentan (Trends in Pharmacol.Sci.,18, str. 408 až 412, 1997) , i) PD-156707 (J.Med.Chem. 40, č.7, str. 1063 až 1074, 1997), j) L-749329 (Bioorg.Med.Chem.Lett.7, č.3, str. 275 až

280,1997),

k) L-754142 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487),

l) ABT-627 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

m) A-127772 (J.Med.Chem.39, č.5, str.1039 až 1048,1996),

n) A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting,

San Francisco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997,

Poster, MEDI 193),

o) A-182086 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

p) EMD-93246 (211. American Chemical Society National Meeting, New Orleans, USA, 1996, Poster, MEDI 143) ,

q) EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, č.l, str.17 až 22,

1998),

r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol. Sci. , 18, str. 408 až 412,

1997),

s) AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.0598)),

t) T-0201 (70th Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society, Chiba, Japan, 22. až 15. marca 1997, Lecture, 0-133),

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),

162

26. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 16 až 23, vyznačujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho

163

a) zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané v európskom patentovom spise číslo EP 0733626

X kde znamená

Ar skupinu Ph alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenylom s až 6 atómami uhlíka, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF3, OCF3, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH2)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O alebo NHCONR⁴R5,

R⁴ a R⁶ vždy na sebe nezávisle H, A alebo spolu dohromady

-CH₂-(CH₂)_n-CH₂,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ph fenylovú skupinu,

X atóm O alebo S,

27. Farmaceutický prostriedok podía nároku 16 až 26, v y značujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo niekoľko excipientov a/alebo pomocných látok.

28. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 16 až 26 na prípravu medikamentu na liečenie angíny, vysokého krvného tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického plúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a na liečenie ženských sexuálnych porúch.

29. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 28 na prípravu medikamentov na liečenie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdečnej dôsledkom plúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

30. Súprava (kit) , vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia (a) účinného množstva 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)benzotieno [2,3-d]pyrimidín-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov, (b) účinného množstva endotelínového receptorového antagonistu.

193

31. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden inhibítor fosfodiesterázy V všeobecného vzorca I-II

R¹ kde znamená

Rl, R2 na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A alebo atóm Hal, pričom jeden zo symbolov Rl, R2 vždy neznamená atóm vodíka, alebo

Rl a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka,

R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, OH alebo atóm Hal alebo

R3 a R4 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,

X skupinu R5 alebo R6 monosubstituovanou skupinou R7,

R5 lineárnu alebo rozvetvenú skupinu alkylénovú s 1 až 10 atómami uhlíka, v ktorej jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené -CH=CH- skupinou alebo skupinu -C6H4(CH2)m-,

R6 cykloalkylalkylénovú skupinu s 6 až 12 atómami uhlíka,

R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,

194

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

32. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podľa nároku 31, kde znamená

X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA.

33. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podía nároku 31, kde znamená

Rl a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov Rl a R2 neznamená atóm vodíka,

R3 a R4 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O- a X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA.

34. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podía nároku 31, kde znamená

195

RI a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov RI a R2 neznamená atóm vodíka,

R3 a R4 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo

X skupinu R5 alebo R6, ktorá je substituovaná skupinou COOH alebo COOA a n 1 alebo 2.

35. Farmaceutický prostriedok podía nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podía nároku 31, kde znamená

RI a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov RI a R2 neznamená atóm vodíka alebo RI a R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,

R3 a R4 na sebe nezávisle H, A, OA alebo Hal alebo

R3 a R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,

X skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7,

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 a n 1 alebo 2.

196

36. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podľa nároku 31, kde znamená

Rl a R2 na sebe nezávisle H, A alebo Hal, pričom aspoň jeden zo symbolov Rl a R2 neznamená atóm vodíka alebo Rl a R2 spolu dohromady alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka,

R3 a R4 na sebe nezávisle H, A, OA, OH alebo Hal alebo R3 a R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,

X skupinu R5 ktorá je monosubstituovaná skupinou R7,

R7 skupinu COOH alebo COOA,

A skupinu alkylovú s 1 až 6 atómami uhlíka,

Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, m 1 a n 1 alebo 2.

37. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31, v y značujúci sa tým, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I-II podľa nároku 31 zo súboru zahŕňajúceho (a) 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidín-2-yl]propiónovú kyselinu, (b) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1] benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, (c) 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1] 197 benzotieno[2,3-d] pyrimidin-2-yl]heptanovú kyselinu, (d) 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovú kyselinu, (e) 5- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovú kyselinu, (f) 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovú kyselinu, (g) 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, (h) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu, (i) 2-{4- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno) -5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octovú kyselinu, (k) 5-(4-(3,4-metyléndioxybenzylamíno)-6-metyltieno [2,3-d] pyrimidin-2-yl]valerovú kyselinu.

38. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31, vyznačujúci sa tým, že obsahuje etanolamínovú sol 5- [4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno [2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovej kyseliny.

39. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31 až 33, v y značujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho bosentan, tezosentan a sitaxentan.

40. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 16 až 23, vyznačujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho

a) BMS-193884 (EP 558258),

b) BMS-207940 (Pharmaprojects (13.06.97)),

198

c) BQ-123 (Exp.Opin. Invest .Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až

487) ,

d) SB-209670 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487),

e) SB-217242 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str.475 až 487) ,

f) SB-209598 (Trends in Pharmacol. Sci., 17, str. 177 až 181,

1996) ,

g) TAK-O44 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až

487) ,

h) Bosentan (Trends in Pharmacol. Sci., 18, str. 408 až 412,

1997) ,

i) PD-156707 (J.Med.Chem. 40, č.7, str. 1063 až 1074, 1997),

j) L-749329 (Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, č.3, str. 275 až

280,1997),

k) L-754142 (Exp.Opin.Invest.Drugs, 1997, 6 č. 5, str. 475 až 487) ,

l) ABT-627 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

m) A-127772 (J.Med.Chem.39, č.5, str.1039 až 1048,1996),

n) A-206377 (213. American Chemical Society National Meeting, San Francisco, California, USA, 13. až 17. dubna 1997,

Poster, MEDI 193),

o) A-182086 (J.Med.Chem. 40, č.20, str.3217 až 3227,1997),

q) EMD-122801 (Bioorg.Med.Chem.Lett.8, č.l, str.17 až 22,

1998),

r) ZD-1611 (Trends in Pharmacol.Sci., 18, str. 408 až 412,

1997),

s) AC-610612 (R&D Focus Drug News (18.0598)),

199

u) J-104132 (R&D Focus Drug News (15.12.97)),

v)

OMe

w)

y)

x)

CH,

MeO

41. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 31 až 38, v y značujúci sa tým, že obsahuje endotelínového receptorového antagonistu zo súboru zahŕňajúceho

200

Ar skupinu Ph alebo naftylovú, pričom je každá táto skupina nesubstituovaná alebo je monosubstituovaná, disubstituovaná alebo trisubstituovaná H, Hal, A, alkenylom s až 6 atómami uhlíka, Ph, OPh, NO₂, NR⁴R⁵, NHCOR⁴, CF3, OCF3, CN, OR⁴, COOR⁴, (CH2)_nCOOR⁴, (CH₂)_nNR⁴R⁵, -N=C=O alebo NHCONR⁴R⁵,

A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,

Ph fenylovú skupinu,

X atóm 0 alebo S,

42. Farmaceutický prostriedok podía nároku 16 až 26, v y značujúci sa tým, že obsahuje jeden alebo niekolko excipientov a/alebo pomocných látok.

43. Použitie farmaceutického prostriedku podía nároku 31 až 42 na prípravu medikamentu na liečenie angíny, vysokého krvného

229 tlaku, vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronického plúcneho obštruktívneho ochorenia (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory dôsledkom plúcneho ochorenia, dextrokardiatickej nedostatočnosti, aterosklerózy, stavov zahŕňajúcich znížený priechod srdečnými cievami, periferálnych vaskulárnych chorôb, mŕtvie, bronchitídy, alergickej astmy, chronickej astmy, alergickej nádchy, glaukómu, dráždivého črevného syndrómu, nádorov, obličkovej nedostatočnosti, cirhózy pečene, erekčnej dysfunkcie a na liečenie ženských sexuálnych porúch.

44. Použitie farmaceutického prostriedku podľa nároku 43 na prípravu medikamentov na liečenie vysokého pulmonárneho tlaku, zlyhania spôsobeného prekrvením srdca (CHF), chronickej obštruktívnej pulmonárnej choroby (COPD), hypertrofie alebo zlyhania pravej komory srdečnej dôsledkom pľúcneho ochorenia a/alebo dextrokardiálnej nedostatočnosti.

45. Súprava (kit),vyznačujúca sa tým, že obsahuje oddelené balenia (a) účinného množstva 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamíno)-5,6,7,8-tetrahydro[1]benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2yl]valerovej kyseliny a/alebo jej fyziologicky prijateľných solí a/alebo solvátov, (b) účinného množstva endotelínového receptorového antagonistu.

230