SK15972000A3 - Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje - Google Patents

Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK15972000A3
SK15972000A3 SK1597-2000A SK15972000A SK15972000A3 SK 15972000 A3 SK15972000 A3 SK 15972000A3 SK 15972000 A SK15972000 A SK 15972000A SK 15972000 A3 SK15972000 A3 SK 15972000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrimidin
acid
formula
group
benzothieno
Prior art date
Application number
SK1597-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Pierre Schelling
Franz-Werner Kluxen
Maria Christadler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK15972000A3 publication Critical patent/SK15972000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s PDE V inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátu kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I
kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal alebo
R^ a R2 spolu dohromady tiež alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2- , -CH2-O-CH2- , -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-,
X jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R4, R5 alebo
R6,
R4 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny -CH2- sú prípadne nahradené skupinami -CH=CH-,
R5 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
R6 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a jeho fyziologicky vhodných solí.
Doterajší stav techniky
Deriváty pyrimidínu sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 201188 a zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, najmä zlúčeniny, ktoré by sa mohli použit na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti
Najmä vykazujú špecifickú inhibiciu cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazolíny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú opísané napríklad v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi opísanými v svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104. Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením jej IC50 hodnôt (koncentrácia inhibítoru, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity) .
Na uskutočnenie testu sa môžu používať enzýmy izolované známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem.
10, str. 311, 1971). Na vykonanie skúšok sa môže používať modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý opísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie ochorení srdcového obehového systému, najmä nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie (dysfunkcie erekcie).
Použitie substituovaných pyrazolopyrimidinónov na ošetrovanie impotencie je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrinom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibícia kontrakcie dokladá účinnosť zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používať ako liečivo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu ďalších liečivo pôsobiacich účinných látok.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli.
Spôsob prípravy derivátu kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I spočíva podlá vynálezu v tom, že
a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II
L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH^ alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
kde R3- a R2 majú hore uvedený význam, alebo
b) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa skupina symbolu X mení na inú skupinu symbolu X tak, že sa esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH alebo sa skupina COOH mení na amidoskupinu alebo na kyanoskupinu a a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoje soli
Jednotlivé symboly R·*·, R2, r\ R4, r®, r®, R7, x a L majú pri všeobecných vzorcoch I, II a III uvedený význam, pokiaľ to nie je vyslovene uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a predovšetkým to je skupina metylová, etylová alebo propylová, ďalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová alebo terc.-butylová, avšak takisto n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Symbol X znamená skupinou R7 substituovanú skupinu R4, r5 alebo R6.
Symbol R4 znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, s výhodou skupinu metylénovú, etylénovú, propylénovú, izopropylénovú, butylénovú, izobutylénovú, sek.-butylénovú, pentylénová, 1-, 2- alebo 3metylbutylénovú, 1,1-, 1,2- alebo 2,2-dimetylpropylénovú, 1-etylpropylénovú, hexylénovú, 1-, 2-, 3- alebo 4-metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénovú, 1- alebo 2-etylbutylénovú, 1-etyl-l-metylpropylénovú, l-etyl-2-metylpropylénovú, 1,1,2- alebo 1,2,2-trimetylpropylénovú, lineárnu alebo rozvetvenú heptylénovú, oktylénovú, nonylénovú alebo decylénovú skupinu. Symbol R4 znamená ďalej napríklad skupinu but-2-enylénovú alebo hex3-enylénovú. Predovšetkým znamená R4 skupinu etylénovú, propylénovú alebo butylénovú.
Symbol R5 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, najmä napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú. Symbol R5 znamená tiež cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka, naprí6 klad skupinu cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.
Skupiny symbolu R1 a R2 môžu byt rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, dalej etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH, cooch3, cooc2h5, conh2, con(ch3)2, CONHCH3 alebo CN.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekolkokrát, môžu byt od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až Id, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú,
Ib R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -o-ch2-ch2-o-,
X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú,
Ic R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal,
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 tómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2~Oalebo -O-CH2-CH2~O-,
X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R4, fenylovú alebo fenylmetylovú,
Id R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA alebo Hal,
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -o-ch2-ch2-o-,
X jednou skupinou R7 substituovanú skupinu alkylénovú s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú skupinu,
R7 skupinu COOH alebo COOA,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich prípravu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu takisto používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
•I
V zlúčeninách všeobecného vzorca II alebo III majú R ,
R2, R4, R5, R6, R7 a X hore uvedený význam, najmä hore uvedený výhodný význam.
Pokial L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfo nyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2naftalénsuifonyloxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Inak je tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať napríklad reakciou s oxychloridom fosforečným zo zodpovedajúcich hydroxypyrimidínov, ktoré sú pripravené z tiofénových derivátov a z esterov alkylénkarboxylových kyselín substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Hydroxypyrimidíny sa pripravujú buď dehydrogenáciou derivátov tetrahydrobenztienopyrimidínu alebo cyklizáciou derivátov 2-aminobenztiofén-3-karboxylovej kyseliny aldehydmi alebo nitrilmi bežnou pre prípravu derivátov pyrimidínu (napríklad Houben-Weyl E9b/2).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20 až približne 150C, s výhodou 20 až 100’C.
Môže byt priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo použitie nadbytku aminozložky.
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc.-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrof urán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, dimetylformamid (DMF), N-metylpyrolidón; nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje za získania skupiny COOH.
Esterové skupiny sa môžu napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v zmesi vody a tetrahydrofuránu alebo vody a dioxánu zmydelňovať pri teplote 0 až 100’C.
Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad tionylchloridom meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylových kyselín, ktoré sa môžu meniť na amidy karboxylových kyselín. Odštiepením vody známym spôsobom sa z nich získajú karbonitrily.
Kyselina všeobecného vzorca I sa pôsobením zásady môže meniť na adičnú sol kyseliny, napríklad reakciou ekvimolárneho množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahu zásady, ktoré vytvárajú fyziologicky prijatelné soli.
Tak sa môže kyselina všeobecného vzorca I zásadou meniť na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady (ako je napríklad hydroxid alebo uhličitan sodný alebo draselný) na zodpovedajúcu sol s kovom, najmä s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúcu amóniovú sol. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy tiež organické zásady, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli, ako napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky nezávadné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosfo11 rečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, diétyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulf ónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, najmä nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Vynález sa tiež týka liečiv všeobecného vzorca I a ich fyziologicky vhodných solí ako brzdičov fosfodiesterázy V.
Vynález sa ďalej tiež týka farmaceutických prostriedkov, obsahujúcich aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky vhodnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používať ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné pre enterálne (napríklad orálne) alebo pre parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glycerín12 triacetát, želatína, uhľohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec a vazelína. Pre orálne použitie sa hodia najmä tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, šťavy alebo kvapky, pre rektálne použitie čapíky, pre parenterálne použitie roztoky, najmä olejové alebo vodné roztoky, dalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, pre topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovať a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používať na prípravu vstrekovateIných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidlá a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chuťové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky nezávadné soli sa môžu používať na liečbu ochorení, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a svalového napätia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sú osobitne vhodné na ošetrovanie chorôb obehového systému srdca a na ošetrovanie porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne pódia konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): El (elektrónový náraz-ionizácia)M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester 3-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny [získateiný cyklizáciou metylesteru 2amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzotiofén-3-karboxylovej kyseliny metylesterom 3-kyanpropiónovej kyseliny, dehydrogenáciou sírou a následnou chloráciou systémom fosforoxychlorid/dimetylamín] a 3-chlór-4-metoxybenzylamín (A) v N-metylpyrolidónu sa mieša počas piatich hodín pri teplote 110C. Rozpúšťadlo sa odstráni a spracuje sa obvyklým spôsobom. Získa sa metylester 3—[4—(3— chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny v podobe bezfarbé oleja.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 2-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-octovej kyseliny metylester 2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 3-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-propiónovej kyseliny metylester 3-14-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino Jbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-maslovej kyseliny metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 5-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-Valérovej kyseliny metylester 5—[4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]Valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 5-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-Valérovej kyseliny metylester 5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 7-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yl)
-heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3d]pyrimidín-2-yl]heptánovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 7-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)
-heptánovej kyseliny metylester 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 2-[4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d)-pyrimidin-2
-yl-cyklohexyl-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno
-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 2-[4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-{4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno
-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou benzylamínu s metylesterom 3-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-propiónovej kyseliny metylester 3-(4-benzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propiónovej kyseliny, s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-maslovej kyseliny metylester 4-(4-benzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslovej kyseliny, s metylesterom 5-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-valérovej kyseliny metylester 5-(4-benzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyriraidin-2-yl)valérovej kyseliny.
Obdobne sa získa reakciou (A) s metylesterom 4-(4-chlórbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-cyklohexánkarboxylovej kyseliny metylester 4—[4—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu metylester.4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny.
Príklad 2
Metylester 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl) propiónovej kyseliny sa rozpustí v etylénglykolmonometylétere a po pridaní 32% roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas piatich hodín pri teplote 110°C. Po pridaní 20% kyseliny chlorovodíkovej sa extrahuje dichlórmetánom. Prísadou petroléteru sa získa 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina s teplotou topenia 218°C.
Vyzrážané kryštály sa rozpustia v izopropanole a zmieša sa s etanolamínom. Po vykryštalizovaní sa získa etanolamínová sol 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Obdobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]maslová kyselina s teplotou topenia 225’C,
5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-12,3-d]pyrimi-din-2-yl]valérová kyselina s teplotou topenia 210’C, hydrochlorid 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino Jbenzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovej kyseliny s teplotou topenia 245’C.
Obdobne sa získajú z esterov uvedených v príklade 1 nasle dujúce karboxylové kyseliny:
2-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]octová kyselina,
2-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]propiónová kyselina,
5-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]valérová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]heptánová kyselina,
7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]heptánová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
2- {4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
3- (4-benzylaminobenzotieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yl)propiónová kyselina,
4- (4-benzylaminobenzotieno-[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl)maslová kyselina,
5- (4-benzylaminobenzotieno- [ 2,3-d]pyrimidín-2-yl) valérová kyselina,
- [ 4 - (3 -chlór- 4 -metoxyben zylamino) benzot ieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina a
4- [ 4 - (3,4-metyléndioxybenzylamino)benzotieno- [2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina.
Príklad 3 ·
Zmes 1,5 g metylesteru 4-(4-chlórbenzotieno)-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylovej kyseliny (B), pripraveného dehydrogenáciou zodpovedajúceho 5,6,7,8-tetrahydrobenztieno-[2,3-d]-pyrimidínového derivátu sírou a následnou chloráciou systémom fosforoxychlorid/dimetylamín, a 1,5 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metylpyrolidónu sa udržuje počas šty roch hodín na teplote 110’C. Po vychladnutí sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 2,6 g metylesteru 4-[4-(3-chlór-4metoxybenzylamino) - [ 1 ] benzot ieno- [2,3-d] pyrimidín- 2-yl ] benzoove j kyseliny s teplotou topenia 203 až 204’C.
Obdobne ako podlá príkladu 2 sa získa z 1,2 g esteru 1,0 g etanolamínovej soli 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)[l]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovej kyseliny s teplotou topenia 189 až 190’C.
Obdobne ako podlá príkladu 1 sa získa z (B) a z
3,4-metyléndioxybenzylamínu metylester 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoovej kyseliny a z neho hydrolýzou esteru sodná sol 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl] benzoovej kyseliny s teplotou topenia vyššou ako 260’C.
Obdobne sa získa etanolamínová sol 4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-[l]ben -zotieno-[2,3-d]pyriraidin-2-yl]fenyloctovej kyseliny s te plotou topenia 202’C a
4- [ 4- (3,4-metyléndioxybenzylamino) - [ 1 ]benzotieno- [ 2,3d]pyri -midin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Príklad 4
Jeden ekvivalent 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny a 1,2 ekvivalentu tionylchloridu sa miešajú počas dvoch hodín v dichlórmetáne. Rozpúšťadlo sa odstráni a získa sa chlorid 3 [ 4- (3 -chlór-4-metoxybenzylamino) benzotieno- [2,3-d] pyr imidin 2-yl]propiónovej kyseliny. Produkt sa premiestni do vodného amoniaku, mieša sa počas jednej hodiny a po obvyklom spraco vaní sa získa amid 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny.
Príklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu sa rozpustí pri teplote O’C v acetonitrile. Pridá sa 1 ekvivalent amidu 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzotieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónovej kyseliny a zmes sa mieša jednu hodinu. Po obvyklom spracovaní sa získa 3-[4-(3-chlór 4-metoxybenzylamino) benzotieno-[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propio nitril.
Príklad 6
Obdobne ako podlá príkladov 1, 2 a 3 sa získajú reakciou zodpovedajúcich chlórpyrimidínových derivátov s 3,4-etyléndioxybenzylamínora nasledujúce karboxylové kyseliny:
4- (4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[ 2,3-d]pyrimi-din-2-yl]maslová kyselina,
3- (4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]propionová kyselina,
5- [ 4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]valérová kyselina,
7- [ 4- (3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]heptánová kyselina,
2- {4- [ 4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-1-yl}octová kyselina,
4- [ 4- (3,4-etyléndioxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimi-din-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- [ 4- (3,4-etyléndioxybenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-d] -pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia 220 až 230°C za rozkladu,
4-(4-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobne sa získajú reakciou s 3,4-dichlórbenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno-[ 2,3-d ]pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
3- [4-(3,4-dichlórbenzylamino)benzotieno-[2,3-d)pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
5- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
7- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno- [2,3-d] pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
2- {4- [ 4- (3 4-dichlórbenzylamino)benzotieno-12,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d ] pyrimidin-2-y1]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- [ 4-(3,4-dichlórbenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4- [ 4- (3,4-dichlórbenzylamino)-[1]benzotieno-[2,3-dIpyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobne sa získajú reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [ 4- (3-chlór-4-etoxybenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d ] pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
3- [ 4- (3-chlór-4-etoxybenzylamino) benzotieno- [ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
5- [ 4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino) benzotieno-[ 2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino )benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
2- {4—[4—(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]pyri-midin-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia 185 až 187’C
4-[4-(3-chÍór-4-etoxybenzylamino)-[l]benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobne sa získajú reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]maslová kyselina,
3- [4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propiónová kyselina,
5- [ 4-(3-chlór-4-i zopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]valérová kyselina,
7-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]heptánová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)benzotieno-[2,3-d] -pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4- [4-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino Jbenzotieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4- [ 4- (3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) - [ 1]benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina s teplotou topenia 240 až 241°C,
4- [ 4- (3-chlór-4-izopropoxybenzylamino) - [ 1 ] benzotieno- [ 2,3-d ] -pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Nasledujúce príklady objasňujú farmaceutické prostriedky:
Príklad A. Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydxrogenfosfátu v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa sfiltruje a plní sa do injekčných ampuliek, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampulky sa sterilné uzatvoria. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B. Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do formičiek a nechá sa vychladnúť. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C. Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej zlúčeniny všeobecného vzorca I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH roztoku sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok je možné používať vo forme očných kvapiek.
Príklad D. Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca 1 s 99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E. Tablety
Zo zmesi 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa obvyklým spôsobom vylisujú tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F. Dražé
Obdobne ako podlá príkladu E sa vylisujú tablety, ktoré sa potom obvyklým spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G. Kapsuly
Známym spôsobom sa do kapsúl z tvrdej želatíny plnia 2 kg účinnej látky všeobecného vzorca I tak, že každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad H. Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 1 dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje a plní sa do ampúl, lyofilizuje sa za sterilných podmienok a ampuly sa sterilné uzavrú. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I. Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé vstrieknutie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná využiteínosť
Derivát tienopyrimidínu a jeho farmaceutický vhodné soli sú pre schopnosť brzdenia fosfodiesterázy V vhodné na výrobu farmaceutických prostriedkov na liečbu chorôb srdcového obehového systému a na liečbu porúch potencie.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I kde znamená
    R-L, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, Hal alebo r! a R2 spolu dohromady tiež alkylénovú skupinu s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2- , -CH2~O-CH2- , -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, jednou skupinou R7 substituovanú skupinu R4, R6,
    R5 alebo
    R4 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až
    10 atómami uhlíka, pričom jedna alebo dve skupiny CH2 sú prípadne nahradené skupinami -CH=CH-,
    R5 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka, skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
    A
    Hal a jeho f
  2. 2.
    vzorca I skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a yziologicky vhodné soli.
    Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného podlá nároku l zvolený zo súboru zahŕňajúceho
    a) 3-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yljpropiónovú kyselinu,
    b) 4- [ 4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]maslovú kyselinu,
    c) 7-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptánovú kyselinu,
    d) 7-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidín-2-yl]heptánovú kyselinu,
    e) 5-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valérovú kyselinu,
    f) 2-{4-[4-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovú kyselinu,
    g) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexánkarboxylovú kyselinu,
    h) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovú kyselinu,
    i) 4-[4-(3,4-metyléndioxybenzylamino)benzo[4,5]tieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovú kyselinu a ich fyziologicky prijatelné soli.
  3. 3. Spôsob prípravy derivátu kondenzovaného tienopyrimidínu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a jeho solí, v y z n a č u júci sa tým, že
    a) sa necháva reagovať zlúčenina všeobecného vzorca II kde X má hore uvedený význam a kde znamená
    L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, alebo
    b) v zlúčenine všeobecného vzorca I sa skupina symbolu X mení na inú skupinu symbolu X tak, že sa esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH alebo sa skupina COOH mení na amidoskupinu alebo na kyanoskupinu a a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoje soli.
  4. 4. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli mení na vhodnú dávkovaciu formu spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou, prípadne v kombinácii s aspoň jednou ďalšou účinnou látkou.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu podlá nároku 1 všeobecného vzorca I a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli.
  6. 6. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli pre liečbu chorôb srdcového obehového systému a na liečbu porúch potencie.
  7. 7. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli ako brzdič fosfodiesterázy V.
  8. 8. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli na výrobu farmaceutických prostriedkov .
  9. 9. Použitie zlúčeniny podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam, a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli na liečbu chorôb.
SK1597-2000A 1998-04-29 1999-04-23 Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje SK15972000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19819023A DE19819023A1 (de) 1998-04-29 1998-04-29 Thienopyrimidine
PCT/EP1999/002738 WO1999055708A1 (de) 1998-04-29 1999-04-23 Kondensierte thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK15972000A3 true SK15972000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=7866082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1597-2000A SK15972000A3 (sk) 1998-04-29 1999-04-23 Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6495557B1 (sk)
EP (1) EP1084125B1 (sk)
JP (1) JP4242561B2 (sk)
KR (1) KR20010042628A (sk)
CN (1) CN1142936C (sk)
AR (1) AR016233A1 (sk)
AT (1) ATE314374T1 (sk)
AU (1) AU743230B2 (sk)
BR (1) BR9910032A (sk)
CA (1) CA2328280C (sk)
CO (1) CO5011050A1 (sk)
CZ (1) CZ291109B6 (sk)
DE (2) DE19819023A1 (sk)
ES (1) ES2255754T3 (sk)
HK (1) HK1037628A1 (sk)
HU (1) HUP0101832A3 (sk)
ID (1) ID27049A (sk)
MY (1) MY121864A (sk)
NO (1) NO20005434L (sk)
PL (1) PL343637A1 (sk)
RU (1) RU2224760C2 (sk)
SK (1) SK15972000A3 (sk)
TR (1) TR200003144T2 (sk)
TW (1) TWI232220B (sk)
UA (1) UA66856C2 (sk)
WO (1) WO1999055708A1 (sk)
ZA (1) ZA200006994B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19928146A1 (de) * 1999-06-19 2000-12-21 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19943815A1 (de) * 1999-09-14 2001-03-15 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
DE19944604A1 (de) * 1999-09-17 2001-03-22 Merck Patent Gmbh Aminderivate
DE10001021A1 (de) * 2000-01-13 2001-07-19 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zubereitung
US20030153585A1 (en) * 2000-01-13 2003-08-14 Sven-Alexander Schreder Pharmaceutical preparations containing 2-pyrrolidone as the dissolving intermediary
DE10010612A1 (de) * 2000-03-03 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Verwendung von PDE V-Inhibitoren
DE10017947A1 (de) 2000-04-11 2001-10-25 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen
DE10031585A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine
MXPA03005441A (es) * 2000-12-19 2003-09-10 Merck Patent Gmbh Formulacion farmaceutica que contiene tienopirimidinas y antitromboticos, antagonistas de calcio, prostaglandinas o derivados de prostaglandina (2).
DE10064994A1 (de) * 2000-12-23 2002-07-04 Merck Patent Gmbh Sulfamidothienopyrimidine
CZ20032339A3 (cs) * 2001-01-31 2004-09-15 Merck Patent Gmbh Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty
DE10107261B4 (de) * 2001-02-16 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung
DE10148883A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
JPWO2003035653A1 (ja) * 2001-10-26 2005-02-10 日本曹達株式会社 ピリドチエノピリミジン化合物およびその塩
US8207172B2 (en) * 2004-08-20 2012-06-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrimidinothienoindazoles useful for the treatment of hyperproliferative disorders
ES2259891B1 (es) * 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
ES2259892B1 (es) * 2004-11-30 2007-11-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridotienopirimidina.
MX2007012711A (es) 2005-04-19 2008-01-11 Nycomed Gmbh Roflumilast para el tratamiento de hipertension pulmonar.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
PH31122A (en) * 1993-03-31 1998-02-23 Eisai Co Ltd Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds.
GB9301192D0 (en) * 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
ATE163647T1 (de) 1993-08-26 1998-03-15 Ono Pharmaceutical Co 4-aminopyrimidin derivate
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19752952A1 (de) 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0101832A3 (en) 2002-11-28
NO20005434D0 (no) 2000-10-27
CN1298406A (zh) 2001-06-06
ATE314374T1 (de) 2006-01-15
CA2328280C (en) 2009-09-29
UA66856C2 (uk) 2004-06-15
CO5011050A1 (es) 2001-02-28
BR9910032A (pt) 2001-10-16
WO1999055708A1 (de) 1999-11-04
AU3709899A (en) 1999-11-16
AU743230B2 (en) 2002-01-24
HUP0101832A2 (hu) 2001-11-28
EP1084125A1 (de) 2001-03-21
MY121864A (en) 2006-02-28
DE59912986D1 (de) 2006-02-02
ID27049A (id) 2001-02-22
CN1142936C (zh) 2004-03-24
EP1084125B1 (de) 2005-12-28
ZA200006994B (en) 2002-05-28
TR200003144T2 (tr) 2001-03-21
CA2328280A1 (en) 1999-11-04
US6495557B1 (en) 2002-12-17
RU2224760C2 (ru) 2004-02-27
TWI232220B (en) 2005-05-11
HK1037628A1 (en) 2002-02-15
ES2255754T3 (es) 2006-07-01
CZ291109B6 (cs) 2002-12-11
PL343637A1 (en) 2001-08-27
JP4242561B2 (ja) 2009-03-25
CZ20003976A3 (cs) 2001-02-14
NO20005434L (no) 2000-10-27
DE19819023A1 (de) 1999-11-04
KR20010042628A (ko) 2001-05-25
JP2002513026A (ja) 2002-05-08
AR016233A1 (es) 2001-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6420368B1 (en) Thienopyrimidines
SK7352003A3 (en) Use of thienopyrimidines
SK15972000A3 (sk) Derivát kondenzovaného tienopyrimidínu s pde v inhibičným pôsobením, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK18222001A3 (sk) Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
CZ294587B6 (cs) Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20040077664A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates
SK7592003A3 (en) Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines
US20040023991A1 (en) Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines
JP4927299B2 (ja) チエノピリミジン
SK3322002A3 (en) Use of thienopyrimidines
KR20020027652A (ko) 아민 유도체
MXPA00010415A (en) Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action