CZ294587B6 - Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294587B6 CZ294587B6 CZ2002736A CZ2002736A CZ294587B6 CZ 294587 B6 CZ294587 B6 CZ 294587B6 CZ 2002736 A CZ2002736 A CZ 2002736A CZ 2002736 A CZ2002736 A CZ 2002736A CZ 294587 B6 CZ294587 B6 CZ 294587B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrazolo
- methyl
- propyl
- pyrimidin
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I, kde znamená R.sup.1.n., R.sup.2.n. na sobě nezávisle H, A, OA, OH nebo Hal, nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady také C.sub.3-5.n.alkylen, -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-O-CH.sub.2.n.-, -O-CH.sub.2.n.-O- nebo -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-, R.sup.3.n., R.sup.4.n. na sobě nezávisle H nebo A, X jednou skupinou R.sup.8.n. substituovanou skupinu R.sup.5.n., R.sup.6.n. nebo R.sup.7.n., R.sup.5.n. lineární nebo rozvětvený C.sub.1-10.n.alkylen, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě CH.sub.2.n.- nahrazeny -CH=CH-, atomem O, S nebo SO, R.sup.6.n. skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku, R.sup.7 .n.fenyl nebo fenylmethyl, R.sup.8.n. COOH, COOA, CONH.sub.2.n., CONHA, CON(A).sub.2.n. nebo CN, A C.sub.1-6.n.alkyl, Hal atom F, Cl, Br nebo J a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty, jeho použití jakožto brzdiče fosfodiesterázy pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí krevního oběhového systému a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.ŕ
Description
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazoliny s cGMT-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem. 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby, popsanými ve světovém patentovém spise Číslo WO 93/06104.
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Pro provedení testu se mohou používat enzymy, izolované o sobě známými způsoby (například W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (,,batch“-způsob), který popsali W. J. Thompson a Μ. M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí krevního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erektilní dysfunkce).
Používání substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavemosum. Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, a jejich solí spočívá podle vynálezu vtom, že se
-2CZ 294587 B6
a) sloučenina obecného vzorce II
Cil), kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
Clil) , kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
Solváty se míní adiční produkty sloučenin obecného vzorce I s molekulami inertních rozpouštědel, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty nebo dihydráty nebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, izopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená jednou skupinou R8 substituovanou skupinu R5, R6 nebo R7.
Symbol R5 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž je touto alkylenovou skupinu s výhodou například methylenová, ethylenová, propylenová, izopropylenová, butylenová, izobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3methylbutylenová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová, 1-ethyl-l-methylpropylenová, 1- ethyl- 2- methylpropylenová,
-3CZ 294587 B6
1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R5 znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. S výhodou může být jedna CH2-skupina nahrazena ve skupině R5 atomem kyslíku. Zcela významně znamená však R5 skupinu ethylenovou, propylenovou, butylenovou nebo -CH2-O-CH2- skupinu.
Symbol R6 znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Symbol R6 znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku, například skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také atom jodu.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinualkylovou, skupinu hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol R8 znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například COOCH3 nebo COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCHj nebo CN, zvláště skupinu COOH nebo COOA.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až If, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená vobecných vzorcích:
Ia X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;
Ib R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O nebo -0-CH2-CH2-0-,
X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;
Ic R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu-O-CH2CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R5, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;
Id R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
-4CZ 294587 B6
X skupinou R8 substituovanou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R8 skupinu COOH nebo COOA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;
Ie R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2- -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu —(CH2)2_5_R8, 4-R8-cyklohexylovou, 4-R8-fenylovou nebo 4-(R8-methyl)fenylovou skupinu;
If R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal, nebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O_,
R3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
X skupinu -(CH2)2_5-R8, přičemž jedna CH2-skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, 4-R8-cyklohexylovou, 4-R8-fenylovou nebo 4-(R8-methyl)fenylovou skupinu,
R8 skupinu COOH nebo COOA.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích, jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1, R2, R3, R4 a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu, a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
-5CZ 294587 B6
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby, popsanými v literatuře, například ze 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolů cyklizací s nitrily a následnou reakcí produktů cyklizace s oxychloridem fosforečným (Houben Weyl E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Může být příznivá přísada činidla, vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminové složky.
Jakožto inertní rozpouštědlo jsou vhodné například uhlovodíky, jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky, jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy, jako methanol, ethanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery, jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery, jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony, jako aceton nebo butanon; amidy, jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid (DMF); nitrily, jako acetonitril; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny, jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery, jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydrofuran nebo voda-dioxan, zmýdelňovat při teplotě 0 až 100 °C.
Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, které lze převádět na amidy kyselin. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se ztěchto amidů získají karbonitrily.
Kyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou, například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli.
Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli, například ethanolamin.
-6CZ 294587 B6
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisuífonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli, jakožto brzdiče fosfodiesterázy V.
Podstatou vynálezu jsou také farmaceutické prostředky, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzní činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli kovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brždění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k ošetřování nemocí krevního oběhu a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
-7CZ 294587 B6
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace) M+,
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Míchají se 3 g methylesteru 3-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljpropionové kyseliny a 1,9 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu („A“) v 50 ml dimethylformamidu (DMF) v přítomnosti uhličitanu draselného po dobu 12 hodin při teplotě 60 °C. Rozpouštědlo se odfiltruje a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 4,6 g methylesteru 3-[7(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny jakožto bezbarvý olej.
Podobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 2-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]octové kyseliny methylester 2-[7-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]octové kyseliny;
Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 2-[7-chlor-l-methyl-
3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny methylester 3-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny;
Podobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 4-[7-chlor-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3—d] pyrimidin-5-y 1] máselné kyseliny methylester 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselné kyseliny;
Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-[7-chlor-l-methyl-
3-propyl-l H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselné kyseliny methylester 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselné kyseliny
Podobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 5-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny methylester 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny;
-8CZ 294587 B6
Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 5-[7-chlor-l-methyl-
3-propyi-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny methylester 5-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny;
Podobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 7-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-l H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyseliny;
Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 7-[7-chlor-l-methyl-
3-propyl-l H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyseliny methylester 7-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyseliny;
Podobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 2-[4-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[7-(3-chlor-Á—methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl)octové kyseliny;
Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminus methylesterem 2-[4-(7-chlor-lmethyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl)octové kyseliny methylester 2-{ 4-(7-^3,4-methylendioxybenzylamino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}octové kyseliny;
Podobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 3-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny methylester 3-[7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny;
s methylesterem 4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-l H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselné kyseliny methylester 4-[7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselné kyseliny;
s methylesterem 5-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny methylester 5-[7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny;
Podobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny methylester 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l -methyl-3-propyl-l H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny
-9CZ 294587 B6 a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny methylester 4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Příklad 2
Rozpustí se 4,3 g methylesteru 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu (THF) a po přidání 10 ml 10% hydroxidu sodného se míchá při teplotě 60 °C. Po přidání 10% kyseliny chlorovodíkové se vypadlé krystaly oddělí a překrystalují se zmethanolu. Získá se 3,7 g
3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]propionové kyseliny o teplotě tání 178 °C.
Po odpaření ekvivalentního množství methanolového draselného louhu se získá draselná sůl kyseliny v podobě amorfního prášku.
Podobně se získají z esterů uvedených v příkladu 1 následující sloučeniny:
2- [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljoctová kyselina,
3- [7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljpropionová kyselina,
4- [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyI-lH-pyrazolo[4,3-<i]pyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 152 °C,
4- [7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 172 °C,
5- [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljvalerová kyselina, teplota tání 159 °C,
5-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljvalerová kyselina, ethanol-aminová sůl, teplota tání 160 °C,
7-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljheptanová kyselina,
7-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljheptanová kyselina,
2-{4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin5-yl]cyklohex-l —y 1} octová kyselina;
2- {4-[7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin5—y 1]cyklohex-1 -y 1} octová kyselina,
3- [7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,
4- [7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina,
- 10CZ 294587 B6
5-[7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina, teplota tání 185 °C,
4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4— [7—(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]cyklohexankarboxylová kyselina.
Podobně se získají následující sloučeniny:
5- [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-izopiOpyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-
5-yl]valerová kyselina, cyklohexylaminová sůl, teplota tání 148 °C,
4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-ethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 176 °C,
4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-ethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 187 °C,
4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 206 °C,
4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-ethyl-3-methyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 177 °C,
4-[7-benzylamino)-l-methyl-3-ethyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina, teplota tání 208 °C,
4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-methyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 250 °C,
4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-methyl-lH-pyrazolo(4,3-djpyrimidin-5yljmáselná kyselina, teplota tání 225 °C,
4- [7-benzylamino-l-methyl-3-methyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina, teplota tání 201 °C,
5- [7-(4-methoxybenzylamino)-l -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo(4,3-d]pyrímidin-5-yl jvalerová kyselina, teplota tání 160 °C,
5-[7-(3-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljvalerová kyselina, teplota tání 141 °C,
5-[7-(4-chlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina, teplota tání 148 °C,
5-(7-(3-chlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina, teplota tání 151 °C.
- 11 CZ 294587 B6
Příklad 3
Směs 1,8 g methylesteru 4-[7-chlor--l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenylkarboxylové kyseliny („B“), a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se zahříváním udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě 110 °C. Po ochlazení se zbytek zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,2 g methylesteru 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoové kyseliny.
Podobně jako podle příkladu 2 se získá z 1,2 g esteru 1,0 g 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylam ino)-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoové kyseliny, ethanolaminová sůl o teplotě tání 139 °C.
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí „B“ a 3,4-methylendioxybenzylaminu methylester 4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoové kyseliny a z něho esterolýzou
4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljbenzoová kyselina.
Podobně se získají
4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljfenyloctová kyselina, glukaminová sůl o teplotě tání 114 °C.
4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljfenyloctová kyselina.
Příklad 4
Míchá se 1 ekvivalent 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thionylchloridu po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se chlorid 3-[7-(3-chlor-4— methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny. Sloučenina se přenese do vodného amoniaku, směs se míchá po dobu jedné hodiny a obvyklým zpracováním se získá amid 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3propyl-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny.
Příklad 5
Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu při teplotě 0 °C v acetonitrilu. Přidá se 1 ekvivalent amidu 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-lmethyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionitril.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 1, 2 a 3 se získají reakcí odpovídajícího chlorpyrimidinového derivátu s 3,4-ethylendioxybenzylaminem následující karboxylové kyseliny:
- 12CZ 294587 B6
4- (7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina,
3- (7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,
5- [7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina,
7-(7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová kyselina,
2- (4-(7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]cyklohex-l-yl}octová kyselina,
4- [7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová kyselina,
4-[7-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina.
Podobně se získají reakcí 3,4-dichlorbenzylaminu následující sloučeniny:
4- (7-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina, teplota tání 209 °C,
3- (7-(3,4-dichlorbenzylamino}-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,
5- (7-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina,
7-(7-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanová kyselina,
2-(4-(7-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]cyklohex-l-yl}octová kyselina,
4- [7-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(7-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová kyselina,
4-(7-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina.
Podobně se získají reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem následující sloučeniny:
4-(7-( 3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljmáselná kyselina,
-13CZ 294587 B6
3- [7-(3-chlor-4-ethoxybenzylaniino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljpropionová kyselina,
5-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyriniidin-5yljvalerová kyselina,
7-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylaniino)-1 -methy 1-3-propy 1-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljheptanová kyselina,
2- {4-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-
5-yl]cyklohex-l-yl}octová kyselina,
4- [7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yljbenzoová kyselina,
4-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino}-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5yl]fenyloctová kyselina.
Podobně se získají reakcí s 3-chlor—4-izopropoxybenzylaminem následující sloučeniny:
4- [7-(3-chlor-4-izopropoxybenzylamino)-l-methyI-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-
5- yl]máselná kyselina,
3- [7-(3-chlor-4-izopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-
5-yl]propionová kyselina,
5-[7-(3-chlor-A-izopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin5-yl]valerová kyselina,
7-[7-(3-chlor-4-izopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin5-yl]heptanová kyselina,
2-{4-[7-(3-chlor-4-izopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-1 -yl} octová kyselina,
4- [7-(3-chlor-4-izopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-
5- yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4- [7-(3~chlor-4-izopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH~pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-
5— yl]benzoová kyselina,
4- [7-(3--chlor-4-izopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimídin-
5- yl]fenyloctová kyselina,
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]methoxyjoctová kyselina, ethanolaminová sůl, teplota tání 138 °C,
-14CZ 294587 B6
Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sójového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D
Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F
Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
-15CZ 294587 B6
Příklad G
Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofílizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I
Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Použití derivátu pyrimidinu a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí krevního oběhového systému a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (9)
1. Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin obecného vzorce I (I), kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, hydroxylovou skupinu nebo Hal, nebo
-16CZ 294587 B6
R1 a R2 spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, —CH2-O—CH2-·, —O—CH2-O- nebo —O—CH2—CH2—O—,
R3, R4 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,
X jednou skupinou R8 substituovanou skupinu R5, R6 nebo R7,
R5 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2- nahrazeny skupinami -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo skupinou SO,
R6 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R7 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. Derivát pyrimidinu podle nároku 1 ze souboru, zahrnujícího a) 5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l -methyl-3-propyl-l H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kyselinu,
b) 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoovou kyselinu,
c) 4-(7-(3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselnou kyselinu,
d) 5-[7-(benzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kyselinu,
e) [7-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin5-ylmethoxy]octovou kyselinu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí, vy z n a č uj í c í se tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce II
R4
- 17CZ 294587 B6 kde R3, R4 a X mají shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R2 kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo se popřípadě
b) ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převede na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převede na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na svoji sůl.
4. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl a solvát zpracovává s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty k ošetřování nemocí krevního oběhového systému a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence.
7. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy V.
8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiva.
9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí a solvátů pro výrobu léčiva k ošetřování nemocí krevního oběhového systému a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19942474A DE19942474A1 (de) | 1999-09-06 | 1999-09-06 | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002736A3 CZ2002736A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ294587B6 true CZ294587B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=7920966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002736A CZ294587B6 (cs) | 1999-09-06 | 2000-08-24 | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6777419B1 (cs) |
| EP (1) | EP1210349B1 (cs) |
| JP (1) | JP4975921B2 (cs) |
| KR (1) | KR20020025253A (cs) |
| CN (1) | CN1145627C (cs) |
| AR (1) | AR025569A1 (cs) |
| AT (1) | ATE231866T1 (cs) |
| AU (1) | AU773878B2 (cs) |
| BR (1) | BR0013781A (cs) |
| CA (1) | CA2384037C (cs) |
| CZ (1) | CZ294587B6 (cs) |
| DE (2) | DE19942474A1 (cs) |
| DK (1) | DK1210349T3 (cs) |
| ES (1) | ES2189766T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0202624A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA02002383A (cs) |
| NO (1) | NO20021083D0 (cs) |
| PL (1) | PL353366A1 (cs) |
| PT (1) | PT1210349E (cs) |
| RU (1) | RU2249594C2 (cs) |
| SK (1) | SK3132002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001018004A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200202653B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308056B6 (cs) * | 2015-07-20 | 2019-11-27 | Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10031584A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10058662A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
| WO2002049651A1 (de) * | 2000-12-19 | 2002-06-27 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und antithrombotica, calcium-antagonisten, prostaglandine oder prostaglandinderivate |
| DE10103647A1 (de) | 2001-01-27 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
| DE10148883A1 (de) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| RS20050810A (en) | 2003-04-29 | 2007-08-03 | Pfizer Inc., | 5,7-diaminopyrazolo(4,3-d)pyrimidines useful in the treatment of hypertension |
| US7572799B2 (en) * | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| DK1742950T3 (da) * | 2004-04-07 | 2009-03-16 | Pfizer Ltd | Pyrazolo-[4,3-D]-pyrimidiner |
| CA2608018C (en) | 2005-05-12 | 2010-07-13 | Pfizer Inc. | Anhydrous crystalline forms of n-[1-(2-ethoxyethyl)-5-(n-ethyl-n-methylamino)-7-(4-methylpyridin-2-yl-amino)-1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-carbonyl]methanesulfonamide |
| NL2000291C2 (nl) | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
| PE20140928A1 (es) * | 2011-04-21 | 2014-08-24 | Origenis Gmbh | Pirazolo[4,3-d]pirimidinas utiles como inhibidores de cinasas |
| US10034861B2 (en) | 2016-07-04 | 2018-07-31 | H. Lundbeck A/S | 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors |
| RU2020118913A (ru) * | 2017-12-14 | 2022-01-14 | Х. Лундбекк А/С (H. Lundbeck A/S) | Виды комбинированного лечения, предусматривающего введение 1h-пиразолo[4,3-b]пиридинов |
| AR113926A1 (es) | 2017-12-14 | 2020-07-01 | H Lundbeck As | Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas |
| US10766893B2 (en) * | 2017-12-20 | 2020-09-08 | H. Lundbeck A/S | 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors |
| JP7194738B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-12-22 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ＰＤＥ１阻害剤としてのピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン及びイミダゾ［１，５－ｂ］ピリダジン |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5256650A (en) * | 1989-03-29 | 1993-10-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Selective adenosine receptor agents |
| DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| IL132276A0 (en) * | 1997-04-25 | 2001-03-19 | Pfizer | Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cgmp pde5) for the treatment of sexual dysfunction |
| DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE10031584A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10058662A1 (de) * | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen |
| DE10060388A1 (de) * | 2000-12-05 | 2002-06-06 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Pyrazolo [4,3-d]pyrimidinen |
| DE10103647A1 (de) * | 2001-01-27 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
-
1999
- 1999-09-06 DE DE19942474A patent/DE19942474A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-08-24 RU RU2002107453/04A patent/RU2249594C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 DK DK00960511T patent/DK1210349T3/da active
- 2000-08-24 US US10/070,305 patent/US6777419B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 CA CA002384037A patent/CA2384037C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 PL PL00353366A patent/PL353366A1/xx unknown
- 2000-08-24 KR KR1020027002893A patent/KR20020025253A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-08-24 CN CNB008137366A patent/CN1145627C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 DE DE50001191T patent/DE50001191D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 SK SK313-2002A patent/SK3132002A3/sk unknown
- 2000-08-24 AT AT00960511T patent/ATE231866T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 EP EP00960511A patent/EP1210349B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 HU HU0202624A patent/HUP0202624A3/hu unknown
- 2000-08-24 BR BR0013781-2A patent/BR0013781A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 JP JP2001522227A patent/JP4975921B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-24 CZ CZ2002736A patent/CZ294587B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-08-24 MX MXPA02002383A patent/MXPA02002383A/es active IP Right Grant
- 2000-08-24 PT PT00960511T patent/PT1210349E/pt unknown
- 2000-08-24 ES ES00960511T patent/ES2189766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-24 AU AU72793/00A patent/AU773878B2/en not_active Ceased
- 2000-08-24 WO PCT/EP2000/008257 patent/WO2001018004A2/de active Search and Examination
- 2000-09-06 AR ARP000104648A patent/AR025569A1/es unknown
-
2002
- 2002-03-05 NO NO20021083A patent/NO20021083D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-04 ZA ZA200202653A patent/ZA200202653B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308056B6 (cs) * | 2015-07-20 | 2019-11-27 | Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4975921B2 (ja) | 2012-07-11 |
| SK3132002A3 (en) | 2002-07-02 |
| PT1210349E (pt) | 2003-06-30 |
| DK1210349T3 (da) | 2003-05-19 |
| NO20021083L (no) | 2002-03-05 |
| AR025569A1 (es) | 2002-12-04 |
| MXPA02002383A (es) | 2002-09-02 |
| CN1145627C (zh) | 2004-04-14 |
| CA2384037C (en) | 2009-10-13 |
| HUP0202624A2 (hu) | 2002-12-28 |
| KR20020025253A (ko) | 2002-04-03 |
| PL353366A1 (en) | 2003-11-17 |
| ZA200202653B (en) | 2003-09-23 |
| BR0013781A (pt) | 2002-05-14 |
| US6777419B1 (en) | 2004-08-17 |
| ES2189766T3 (es) | 2003-07-16 |
| AU7279300A (en) | 2001-04-10 |
| HUP0202624A3 (en) | 2004-11-29 |
| EP1210349B1 (de) | 2003-01-29 |
| CN1377357A (zh) | 2002-10-30 |
| JP2003508534A (ja) | 2003-03-04 |
| EP1210349A2 (de) | 2002-06-05 |
| CA2384037A1 (en) | 2001-03-15 |
| DE19942474A1 (de) | 2001-03-15 |
| CZ2002736A3 (cs) | 2002-05-15 |
| DE50001191D1 (de) | 2003-03-06 |
| NO20021083D0 (no) | 2002-03-05 |
| WO2001018004A3 (de) | 2001-08-09 |
| WO2001018004A2 (de) | 2001-03-15 |
| ATE231866T1 (de) | 2003-02-15 |
| AU773878B2 (en) | 2004-06-10 |
| RU2249594C2 (ru) | 2005-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2224760C2 (ru) | Конденсированные тиенопиримидины с ингибирующим фосфодиэстеразу V действием, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| US6787548B1 (en) | Thienopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| KR20020027652A (ko) | 아민 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050824 |