JP2003508534A

JP2003508534A - ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン

Info

Publication number: JP2003508534A
Application number: JP2001522227A
Authority: JP
Inventors: ヨーナス，ローフス; エッゲンヴァイラー，ハンス−ミヒャエル; シェリンク，ピエール; クリスタドラー，マリア; バイアー，ノルベルト
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1999-09-06
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2003-03-04
Anticipated expiration: 2020-08-24
Also published as: PT1210349E; NO20021083D0; EP1210349A2; DK1210349T3; SK3132002A3; BR0013781A; CA2384037C; WO2001018004A3; AU773878B2; CA2384037A1; ZA200202653B; CZ294587B6; RU2249594C2; ES2189766T3; ATE231866T1; CN1145627C; HUP0202624A3; JP4975921B2; CZ2002736A3; EP1210349B1

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ）のピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジンおよびその生理学的に許容できる塩に関し、ただし式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘは請求項１に示した意味を有する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩およびその溶媒和物
に関し、

【化４】式中Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ互いに独立であって、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡまたはＨａｌ
であり、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ互いに独立であって、ＨまたはＡであり、ＸはＲ^５、Ｒ^６またはＲ^８でモノ置換したＲ^７であり、Ｒ^５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれしたアルキレンであり
、その中で１個または２個のＣＨ_２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、ＳまたはＳＯで
置換することが出来て、Ｒ^６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアル
キレンであり、Ｒ^７はフェニルまたはフェニルメチルであり、Ｒ^８はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）_２または
ＣＮであり、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

【０００２】ピリミジン誘導体は例えば、ＥＰ 201 188およびＷＯ 93/06104に開示されて
いる。本発明は、価値ある特性を有する、特に医薬の製造に利用することが出来る新
規な化合物の発見の目的に基づいている。式Ｉおよびその塩は極めて価値有る薬理学的特性とその良好な耐性とを共に持
っていることが見出された。特に、この化合物はｃＧＭＰホスホジエステラーゼ
（ＰＤＥＶ）の特異な阻害を示す。ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ−阻害活性を有するキナゾリンは例えば、J. M
ed. Chem. 36, 3765 (1993)および同書 37, 2106(1994)に記載されている。

【０００３】式Ｉの化合物の生物学的活性は例えば、ＷＯ 93/06104に記載された様な方法
で求めることが出来る。本発明による化合物のｃＧＭＰとｃＡＭＰホスホジエス
テラーゼに対する親和性はそのＩＣ_５０（酵素活性の５０％阻害を達成するため
に必要とする阻害濃度）値を決定することによって求める。その決定を実行するためには、公知の方法によって単離した酵素を使用するこ
とが出来る（例えば、W. J. Thompsonなど、Biochem. 1971、10、311）。その実
験を実行するためには、W. J. Thompson とM. M. Appleman（Biochem. 1979、18 、5228）の改善型バッチ方法を使用することが出来る。

【０００４】その化合物は従って心臓血管系の障害、特に心不全の治療のために、更に性交
能力障害（勃起機能障害）の治療および／または処置に適している。陰萎の治療のための置換したピラゾロピリミジノンの使用は例えば、ＷＯ94/2
8902に記載されている。

【０００５】その化合物は兎からの尿道海綿体標本中のフェニルエフリン誘導収縮阻害剤と
しての効能がある。この生物学的作用を例えば、F. Holmquist などがＪ．Urol.
150 1310-1315 (1993)の中で記載している方法によって示すことが出来る。収
縮阻害剤は性交能力障害の処置および／または治療のための本発明による化合物
の効能を示している。

【０００６】式Ｉの化合物はヒト医学および獣医学において医薬活性化合物として使用する
ことが出来る。更にその他の医薬活性化合物の製造のための中間体として使用す
ることが出来る。

【０００７】従って、本発明は式Ｉの化合物と請求項１に記載の式Ｉの化合物とその塩の製
造方法に関し、ａ）式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物と反応し、

【化５】式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘは既に記載した意味を有し、更にＬは塩素、臭素，ＯＨ，ＳＣＨ_３または反応性のあるエステル化したＯＨ基で
あり、

【化６】式中Ｒ^１とＲ^２は既に記載した意味を有し、またはｂ）式Ｉの化合物の中で、基Ｘを例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解す
ることによって、またはＣＯＯＨ基をアミド基またはシアン基に変換することに
よって他の基Ｘに変換する、および／または式Ｉの化合物をその一つの塩に変化することを特徴とする。

【０００８】式Ｉの化合物の溶媒和物は式Ｉの化合物に不活性溶媒分子の、相互の吸引力に
よって生ずる付加物を意味すると理解する。溶媒和物は例えば、モノ−またはジ
−水和物またはアルコラートである。本明細書中では他に特記しない限り、基Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｘ、Ｌは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの中で示した意味を有する。

【０００９】Ａは１〜６個の炭素原子を持つアルキルである。上記の式の中ではアルキルは好ましくは枝分かれしてなく、１、２、３、４、
５または６個の炭素原子を持ち、好ましくはメチル、エチル、プロピル、更に好
ましくはイソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル
であり、更にｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチルまたはヘキシルである
。

【００１０】ＸはＲ^５、Ｒ^６またはＲ^８でモノ置換したＲ^７基である。Ｒ^５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれしたアルキレン基で
あり、ただしそのアルキレン基は好ましくは、例えば、メチレン、エチレン、プ
ロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、sec−ブチレン、ペンチ
レン、１−、２−または３−メチルブチレン、１，１−、１，２−または２，２
−ジメチルプロピレン、１−エチルプロピレン、ヘキシレン、１−、２−、３−
または４−メチルペンチレン、１，１−，１，２−、１，３−，２，２−，２，
３−または３，３−ジメチルブチレン、１−または２−エチルブチレン、１−エ
チル−１−メチルプロピレン、１−エチル−２−メチルプロピレン、１，１，２
−または１，２，２−トリメチルプロピレン、直鎖または枝分かれしたヘプチレ
ン、オクチレン、ノニレンまたはデシレンである。Ｒ^５は従って、例えば、ブ
ツ−２−エニレンまたはヘクス−３−エニレンである。Ｒ^５の中のＣＨ_２基は好ましくは酸素で置換することが出来る。エチレン、
プロピレン、ブチレンまたはＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２が極めて特に好ましい。

【００１１】Ｒ^６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキレンであり、好ま
しくは例えば、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレン、シクロヘキ
シルエチレン、シクロヘキシルプロピレンまたはシクロヘキシルブチレンである
。Ｒ^６は好ましくは５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、その
シクロアルキルは例えば、シクロペンチル、シクロへキシルまたはシクロヘプチ
ルである。Ｈａｌは好ましくはフッ素、塩素または臭素であるが、ヨウ素でもある。

【００１２】基Ｒ^１とＲ^２は同一であっても、異なっていてもよく、好ましくはフェニル環
の３または４位にある。両者は例えば、それぞれの場合に互いに独立であり、水
素、アルキル、ＯＨ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素または例えば、プロピレ
ン、ブチレンまたはペンチレンなどのアルキレンであり、さらにエチレンオキシ
、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。好ましくは、これらはそれ
ぞれの場合に、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシである。

【００１３】基Ｒ^８は好ましくは、例えば、ＣＯＯＣＨ_３またはＣＯＯＣ_２Ｈ_５などの例え
ば、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡであり、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、ＣＯＮＨＣ
Ｈ_３またはＣＮであり、ただし特にＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。多数回現れる全ての基は同一、または異なっていることもでき、すなわち互い
に独立であることは全出願書に当てはまる。

【００１４】従って、特に本発明は少なくとも一つの上記の基が上記の好ましい意味の一を
有する式Ｉのこれらの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましいグループは
以下の付属式ＩａないしＩｆによって示すことが出来て、これらは式Ｉに対応し
、特に詳細には記載しない基は式Ｉに示した意味を有するが、式中Ｉａの中では
ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置
換したＲ^５であり、またはフェニルまたはフェニルメチルである。

【００１５】ＩｂではＲ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または
−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり、ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＡ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで
置換したＲ^５であり、またはフェニルまたはフェニルメチルである。ＩｃではＲ^１、Ｒ^２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，
ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有す
るアルキレン、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ _２ −Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり、ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡまたはＣＮで置換したＲ^５であり、またはフェニルまたはフェニルメチルである。

【００１６】ＩｄではＲ^１、Ｒ^２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，
ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｘは２〜５個の炭素原子を有するアルキレンであり、これらアルキレンはＲ^８で
モノ置換されており、またはシクロヘキシル、フェニルまたはフェニルメチルで
あり、Ｒ^３は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^８はＣＯＯＨまたはＣＯＯＡであり、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である

【００１７】ＩｅではＲ^１、Ｒ^２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，
ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｒ^３は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｘは−（ＣＨ_２）_２−５ −Ｒ^８、４−Ｒ^８−シクロヘキシル、４−Ｒ^８−フェ
ニルまたは４−（Ｒ^８−メチル）フェニルである。

【００１８】ＩｆではＲ^１、Ｒ^２はそれぞれの場合に互いに独立であり、水素，Ａ，ＯＨ，
ＯＡまたはＨａｌであり、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｒ^３は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｒ^４は１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｘは−（ＣＨ_２）_２−５ −Ｒ^８であり、その中で一つのＣＨ_２基は酸素で置換
してもよく、または４−Ｒ^８−シクロヘキシル、４−Ｒ^８−フェニルまたは４−
（Ｒ^８−メチル）フェニルであり、Ｒ^８はＣＯＯＨまたはＣＯＯＡである。

【００１９】式Ｉの化合物およびそれを合成するための出発物質は文献記載の公知の方法で
（例えば、Houben−Weyl著、Methoden der organischen Chemie,［有機化学の方
法］Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ）、すなわち公知の、しかも上記の反応
に適した反応条件下で別途製造することもできる。この場合公知ではあるが、こ
こでは詳細には言及しない変法を利用することもある。式ＩＩまたはＩＩＩの化合物では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘは上述の意
味を有し、特に上述の好ましい意味を有する。

【００２０】Ｌが反応性のあるエステル化したＯＨであるならば、これは好ましくは１〜６
個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニル
オキシ）、または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好
ましくはフェニル−またはｐ−トリル−スルホニルオキシ、更に２−ナフタレン
スルホニルオキシ）である。式Ｉの化合物は好ましくは式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させて得
ることが出来る。

【００２１】希望するならば、出発物質を反応混合物から単離することなく、さらに直ちに
反応させて、式Ｉの化合物をその場で作製するように生成させることもできる。
一方、反応を段階的に行うことも出来る。原則として、式ＩＩと式ＩＩＩの出発物質は公知である。もしこれらが公知で
なかったら、それ自体公知の方法で製造することが出来る。式ＩＩの化合物は文献公知の方法に従って合成することが出来る。例えば、４
−アミノ−３−アルコキシカルボニルピラゾールからニトリルで環化することに
よって、その後に環化物をリンのオキシクロライドと反応させることによって（
Houben Weyl E9b/2に類似して）行う。

【００２２】詳しくは、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応は約−２０〜約１５０
℃の温度で、好ましくは２０〜１００℃の温度で不活性溶媒の存在下でまたは存
在しない中で行う。例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素
塩またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウ
ム、カルシウムの弱酸の他の塩の酸結合試薬の添加、またはトリエチルアミン、
ジメチルアミン、ピリジンまたはキノリンなどの有機塩基の添加、またはアミン
成分の過剰の添加が好ましい。

【００２３】適当な不活性溶媒は例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、
四塩化炭素、クロロフォルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールま
たはtert−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチ
レングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルなどのグリコールエーテル
（メチルグリコールまたはエチルグリコール）、エチレングリコールジメチルエ
ーテル（ジグライム）；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセタミド、ジ
メチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルフォルマミド（ＤＭＦ
）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキサイド（Ｄ
ＭＳＯ）などのスルホキサイド；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニト
ロ化合物；エチルアセテートなどのエステルまたは上記の溶媒の混合物である。

【００２４】基Ｘを式Ｉの化合物中の他の基Ｘに転換することも、例えば、エステルまたは
シアン基を加水分解させることによってＣＯＯＨに転換することも可能である。
エステル基は例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使って、水、水／ＴＨＦ、水／ジ
オキサン中で０〜１００℃の温度で加水分解できる。カルボン酸を例えば、チオニルクロライドを使って対応するカルボニルクロラ
イドに転換し、これをさらにカルボキシアミドに転換することが出来る。カルボ
ニトリルは脱水によって公知の方法でこれから得られる。

【００２５】例えば、エタノールなどの不活性溶媒の中で酸と塩基の同量の反応、その後の
蒸発によって、式Ｉの酸を塩基を使って関連する酸付加物塩に転換することが出
来る。この反応のための適当な塩基は生理学的に許容できる塩を得る塩基である
。このようにして式Ｉの酸を塩基（例えば、ナトリウムまたはカリウム水酸化物
または炭酸塩）を使って、対応する金属塩に、特にアルカリ金属またはアルカリ
土類金属塩に転換出来る。この理由のために、適当な有機塩基は特に、例えばエ
タノールアミンなどの生理学的に許容できる塩を得る塩基である。

【００２６】他方では式Ｉの塩基を酸を使って、例えばエタノールの様な不活性溶媒中で同
量の酸と塩基の反応、その後の蒸発によって、関連する酸付加物に転換する事が
出来る。この理由のために、適当な酸は特に生理学的に許容できる塩の酸である
。従って、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭素酸などのハロゲン化水素酸、
正リン酸などの燐酸、スルファミン酸、更に有機酸、特に脂肪族、脂環式、アラ
リファティック（araliphatic）、芳香族、複素環式の一塩基性または多塩基性
カルボン酸、スルホン酸、硫酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸
、ジエチル酢酸、マロン酸、琥珀酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸
、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イ
ソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフ
タレンモノ−またはジ−スルホン酸、ラウリルスルホン酸である。生理学的に許
容できない酸、例えばピクリン酸との塩は式Ｉの化合物の単離および／または精
製のために使用することが出来る。

【００２７】本発明は更に医薬製剤のための、式Ｉの化合物および／またはその生理学的に
許容できる塩の、特に非化学的ルートによる使用に関する。この場合、これらを
少なくとも１種の固体、液体および／または半液体のビヒクルまたは賦形剤と共
におよび適当ならば、１種以上のその他の活性化合物との併用で適当な投与形態
にすることが出来る。

【００２８】本発明はホスホジエステラーゼＶ阻害剤として、式Ｉおよびその生理学的に許
容できる塩の医薬にも関する。本発明は更に式Ｉの化合物を少なくとも１種およ
び／またはその生理学的に許容できる塩を少なくとも１種を含む医薬製剤に関す
る。

【００２９】これら製剤をヒト医学または獣医学において医薬として使用できる。可能なビ
ヒクルは経腸（例えば経口）または非経口投与または局所投与に適したしかも新
規化合物と反応しない有機または無機物質であり、例えば水、植物油、ベンジル
アルコール、アルキレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール三
酢酸、ゼラチン、乳糖または澱粉の様な炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、
タルク、石油ゼリーである。

【００３０】特に錠剤、ピル、被覆剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、シロップ剤、ジュース
、点滴剤を経口投与用に使用し、座薬を直腸投与用に、さらに溶液、好ましくは
油性液または水溶液、更に懸濁液、乳液、インプラントを非経口投与または軟膏
用に使用し、クリームまたは粉剤は局所投与に使用する。新規化合物は凍結乾燥
もできて、得られた凍結乾燥物を例えば、注射剤の製造に使用することが出来る
。上に指摘した製剤は滅菌できておよび／または潤滑剤、保存剤、安定剤および
／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、香味剤お
よび／または１種以上の活性化合物、例えば１種以上のビタミンなどの賦形剤を
含むこともできる。

【００３１】式Ｉの化合物とその生理学的に許容できる塩はｃＧＭＰ（サイクリックグアニ
シンモノホスフェート）濃度の増加が炎症または筋弛緩の阻害または予防に導く
疾患の制御に使用できる。本発明による化合物は特に心臓血管系の疾患の処置に
使用することが出来て、性交機能障害の処置及び／または治療に使用することが
出来る。

【００３２】この場合、原則として、その物質は好ましくは投与単位当たり約１〜５００ｍ
ｇ、特に５〜１００ｍｇの投与量で投与する。一日量は好ましくは約０．０２〜
１０ｍｇ／体重ｋｇである。各患者についての特異な投与量は使用する特異な化
合物の効能、年齢、体重、一般的な健康状態、性別によって、食餌によって、投
与の時間とルートによって、排泄速度、併用薬、治療を行っている障害の重篤度
によって変動する。経口投与が好ましい。

【００３３】本明細書中、全ての温度は℃表示である。以下の例での通常の加工処理とは、
必要ならば、水を加え、必要ならば、最終製品の組成によっては、ｐＨ２〜１０
に混合物を調整し、更に酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発し、残留物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーおよび／または再結晶で精製する。マススペクトル（ＭＳ）ＥＩ（電子衝撃イオン化）Ｍ^＋ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）^＋

【００３４】例１３−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチル３ｇと３−クロロ−４−メチルベン
ジルアミン（”Ａ”）１．９ｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ中で
１２時間６０℃で炭酸カリウムの存在下で攪拌した。濾過後に溶媒を除き、その
混合物を通常の方法で加工処理した。３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリ
ミジン−５−イル]プロピオン酸メチルが無色の油として得られた。 ”Ａ”と２−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酢酸メチルとの反応によって同様に以下の化合物２−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酢酸メチルが得
られた。

【００３５】３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと３−[７−クロロ−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン
酸メチルとの反応によって以下の化合物３−[７−（３，４−メチレンジオキ
シベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メチルが同様に得られた。 ”Ａ”と４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチルとの反応によって同様に以下の化合物４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチルが得
られた。

【００３６】３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと４−[７−クロロ−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸メチル
との反応によって以下の化合物４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジ
ルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジ
ン−５−イル]酪酸メチルが同様に得られた。 ”Ａ”と５−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチルとの反応によって５−[７−（３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピ
ラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチルが同様に得られた。

【００３７】３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと５−[７−クロロ−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸メチ
ルとの反応によって５−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−
１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
]吉草酸メチルが同様に得られた。 ”Ａ”と７−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸メチルとの反応によって７−[７−（
３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ
−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸メチルが同様に得ら
れた。

【００３８】３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと７−[７−クロロ−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸
メチルとの反応によって７−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ
）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル]ヘプタン酸メチルが同様に得られた。 ”Ａ”と２−[４−（７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾ
ロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）シクロヘキシ−１−イル]酢酸メチルと
の反応によって２−｛４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）
−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル]シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチルが同様に得られた。

【００３９】３，４−メチレンジオキシベンジルアミンと２−[４−（７−クロロ−１−メ
チル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シク
ロヘキシ−１−イル]酢酸メチルとの反応によって２−｛４−[７−（３，４−メ
チレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ
[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１−イル｝酢酸メチルが同
様に得られた。以下の化合物がベンジルアミンとの反応によって同様に得られた。３−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル）−プロピオン酸メチルとの反応によって３−[７−ベン
ジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジ
ン−５−イル]プロピオン酸メチルが得られた。

【００４０】４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル）酪酸メチルとの反応によって４−[７−ベンジルアミノ
−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル]酪酸メチルが得られた。５−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル）吉草酸メチルとの反応によって５−[７−ベンジルアミ
ノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル]吉草酸メチルが得られた。

【００４１】 ”Ａ”と４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルとの反応によっ
て同様に以下の化合物４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ
）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル]シクロヘキサンカルボン酸メチルが得られた。以下の化合物が３，４−メチレンジオキシベンジルアミンとの反応によって同
様に得られた。４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサン
カルボン酸メチルが得られた。

【００４２】例２３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸メ
チル４．３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍｌ中に溶解し、１０％のＮ
ａＯＨ１０ｍｌの添加後に８時間６０℃で攪拌した。１０％のＨＣｌ添加後に、
析出した結晶を分離し、メタノールから再結晶させた。３−[７−（３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ
[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、融点１７８℃が得られた。

【００４３】メタノール性の水酸化カリウム溶液の等量ともに蒸発させると、その酸のカリ
ウム塩が非晶質粉末として得られた。同様にして例１で言及したエステルから以
下の化合物２−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酢酸、３−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１５２
℃、４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１７２
℃、５−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１５
９℃

【００４４】５−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、エタノー
ルアミン塩、融点１６０℃ ７−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、７−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、２−｛４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキ
シ−１−イル]酢酸、

【００４５】２−｛４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキ
シ−１−イル]酢酸、３−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３
−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、４−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３
−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、５−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３
−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点185℃、４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカ
ルボン酸、

【００４６】４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカ
ルボン酸が得られた。同様にして、以下の化合物が得られた。５−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−イ
ソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、シク
ロヘキシルアミン塩、融点１４８℃、

【００４７】４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エ
チル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１７６℃
、４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エ
チル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１８７℃
、４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メ
チル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０６℃
、４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−エチル−３−メ
チル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点１７７℃
、４−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−エチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０８℃、

【００４８】４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−エ
チル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２５０℃
、４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−メ
チル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２２５℃
、４−[７−ベンジルアミノ−１−メチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０１℃、

【００４９】５−[７−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ
−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１６０℃、５−[７−（３−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ
−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１４１℃、５−[７−（４−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−
ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１４８℃、５−[７−（３−クロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−
ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、融点１５１℃、が得られた。

【００５０】例３４−[７−クロロ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル]フェニルカルボン酸メチル（”Ｂ”）１．８ｇと３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミン１．５ｇをＮ−メチルピロリドン２０ｍｌに
入れた混合物を４時間１１０℃で加熱した。冷却後に従来の方法で加工処理を行
った。４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸メ
チル２．２ｇが得られた。例２と同様に、エステル１．２ｇから、４−[７−（３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル]安息香酸、エタノールアミン塩１．０ｇ融点１３９℃
が得られた。

【００５１】例１と同様に、”Ｂ”と３，４−メチレンジオキシベンジルアミンから、４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチルー３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸メチルと
これからエステルの加水分解によって、４−[７−（３，４−メチレンジオキシ
ベンジルアミノ）−１−メチルー３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピ
リミジン−５−イル]安息香酸が得られた。

【００５２】同様にして、化合物４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）
−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル]フェニル酢酸、グルカミン塩、融点１１４℃と４−[７−（３，４−メチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸が得
られた。

【００５３】例４３−[７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロ
ピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸１当量
とチオニルクロライド１．２当量をジクロロメタン中で２時間攪拌した。溶媒を
除いて、３−[７−（３−クロロ−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３
−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]塩化プロピオ
ニルを得た。生成品をアンモニア水に移し、１時間攪拌し、通常の加工処理後に
３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオンアミド
が得られた。

【００５４】例５ＤＭＦ１当量と塩化オキサリル１当量をアセトニトリルに０℃で溶解した。３
−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロ
ピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオンアミド１
当量をその後に加えた。その混合物を１時間攪拌し、通常の加工処理を行った後
に、３−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３
−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオニト
リルを得た。

【００５５】例６例１、２、３に類似して、３，４−エチレンジオキシベンジルアミンと対応す
るクロロピリミジン誘導体との反応によって、以下のカルボン酸が得られた。４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、３−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、

【００５６】５−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−
プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、７−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、２−｛４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキ
シ−１−イル｝酢酸、４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカ
ルボン酸、

【００５７】４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、４−[７−（３，４−エチレンジオキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸、

【００５８】同様にして、３，４−ジクロロベンジルアミンとの反応によって以下の化合物
が得られた。４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、融点２０９℃、３−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、５−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、７−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、２−｛４−[７−（３，４−ジクロロシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキシ−１
−イル｝酢酸、

【００５９】４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカルボン酸
、４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、４−[７−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−
１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸、同様にして、３−クロロ−４−エトキシベンジルアミンとの反応によって以下
の化合物が得られた。

【００６０】４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、３−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン酸、５−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、７−[７−（３ークロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸、２−｛４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキ
シル−１−イル｝酢酸、

【００６１】４−[７−（３ークロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキサンカ
ルボン酸、４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、４−[７−（３−クロロ−４−エトキシベンジルアミノ）−１−メチル−３−プ
ロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢酸。同様にして、３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミンとの反応によっ
て以下の化合物が得られた。

【００６２】４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、３−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]プロピオン
酸、５−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]吉草酸、７−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ヘプタン酸
、

【００６３】２−｛４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メ
チル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シク
ロヘキシ−１−イル｝酢酸、４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]シクロヘキ
サンカルボン酸、４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、
４−[７−（３−クロロ−４−イソプロポキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]フェニル酢
酸、

【００６４】例７例１と２と同様にして、化合物[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−
５−イルメトキシ]酢酸、エタノールアミン塩、融点１３８℃が得られた。以下の例は医薬製剤に関する。例Ａ：注射用バイアル式Ｉの活性化合物１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇを２回蒸留水３リッ
トルに溶解した溶液を２Ｎの塩酸を使ってｐＨ６．５に調節し、無菌的に濾過し
、注射用バイアルに処理し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各注射
バイアルは活性化合物を５ｍｇ含む。例Ｂ：座薬式Ｉの活性化合物２０ｇとソーヤレシチン１００ｇとココアバター１４００ｇ
との混合物を融解し、その混合物を鋳型に注ぎ、冷却した。各座薬は活性化合物
２０ｍｇを含有する。

【００６５】例Ｃ：溶液式Ｉの活性化合物１ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰ
Ｏ_４・１２Ｈ_２Ｏ２８．４８ｇ、ベンズアルコニウムクロライド０．１ｇを９
４０ｍｌの二回蒸留水に溶解して、溶液を作製する。ｐＨを６．８に調節し、１
リットルにし、照射によって殺菌する。この溶液は点眼液の形態で使用すること
が出来る。例Ｄ：軟膏式Ｉの活性化合物５００ｍｇを無菌条件で石油ゼリー９９．５ｇと混合する。
例Ｅ：錠剤式Ｉの活性化合物１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、馬鈴薯澱粉１．２ｋｇ、タルク０．２
ｋｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を通常の方法で加圧し、各
錠剤が活性化合物１０ｍｇを含むように錠剤を作製した。

【００６６】例Ｆ：被覆錠例Ｅに類似して、錠剤を作製し、その後に通常の方法でスクロース、馬鈴薯澱
粉、タルク、トラガカント、着色剤の被覆で被覆した。例Ｇ：カプセル剤式Ｉの活性化合物２ｋｇを通常の方法で各カプセルが活性化合物２０ｍｇを含
むように硬ゼラチンカプセルに配分した。

【００６７】例Ｈ：アンプル剤式Ｉの活性化合物１ｋｇを２回蒸留水６０リットルに溶解した溶液を無菌的に
濾過し、アンプルに配分し、無菌条件で凍結乾燥し、無菌的に密封した。各アン
プルは活性化合物１０ｍｇを含有する。例Ｉ：吸入用スプレ− 式Ｉの活性化合物１４ｇを等張性のＮａＣｌ溶液１０リットルに溶解し、その
溶液をポンプ機構を有する市販のスプレー容器に充填する。その溶液は口または
鼻に噴霧することが出来る。噴霧の吹き（０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの投与
量に対応する。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年９月２０日（２００１．９．２０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】式中Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ互いに独立であって、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌであり
、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ互いに独立であって、ＨまたはＡであり、ＸはＲ^５、Ｒ^６またはＲ^８でモノ置換したＲ^７であり、Ｒ^５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれしたアルキレンであり
、その中で１個または２個のＣＨ_２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、Ｓ、ＳＯで置換
することが出来て、Ｒ^６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアル
キレンであり、Ｒ^７はフェニルまたはフェニルメチルであり、Ｒ^８はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）_２、または
ＣＮであり、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、で表される化合物およびその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物。

【化２】式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘは請求項１に記載した意味を有し、Ｌは塩素、臭素，ＯＨ，ＳＣＨ_３または反応性のあるエステル化したＯＨ基で
ある、で表される化合物と式ＩＩＩ

【化３】式中Ｒ^１とＲ^２は既に記載した意味を有する、で表される化合物と反応し、またはｂ）式Ｉの化合物の中の基Ｘを、例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解す
ることによってまたはＣＯＯＨ基をアミド基またはシアン基に変換することによ
って他の基Ｘに変換することおよび／または式Ｉの化合物をその一つの塩に変換することを特徴とする、前記
製造方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＦｒａｎｋｆｕｒｔｅｒＳｔｒ． 250，Ｄ−64293 Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，ＦｅｄｅｒａｌＲｅｐｕｂｌｉｃｏｆＧｅｒｍａｎｙ (72)発明者ヨーナス，ローフスドイツ連邦共和国 64291 ダルムシュタット、シュトルムシュトラーセ７ (72)発明者エッゲンヴァイラー，ハンス−ミヒャエルドイツ連邦共和国 64331 ヴァイテルシュタット、ハインリッヒシュトラーセ 46 (72)発明者シェリンク，ピエールドイツ連邦共和国 64367 ミュールタール、ボーデンベルクヴェーク 17 (72)発明者クリスタドラー，マリアドイツ連邦共和国 63322 レーダーマーク、デューラーシュトラーセ 10 (72)発明者バイアー，ノルベルトドイツ連邦共和国 64354 ラインハイム、マキシミリアン−コルベ−シュトラーセ 11 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF02 GG04 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB06 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA36 ZA81 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】式中Ｒ^１、Ｒ^２はそれぞれ互いに独立であって、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌであり
、Ｒ^１とＲ^２は一緒になって３〜５個の炭素原子を有するアルキレン、−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ _２ −ＣＨ_２−Ｏ−であり、Ｒ^３、Ｒ^４はそれぞれ互いに独立であって、ＨまたはＡであり、ＸはＲ^５、Ｒ^６またはＲ^８でモノ置換したＲ^７であり、Ｒ^５は１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれしたアルキレンであり
、その中で１個または２個のＣＨ_２基は−ＣＨ＝ＣＨ−基、Ｏ、Ｓ、ＳＯで置換
することが出来て、Ｒ^６は５〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアル
キレンであり、Ｒ^７はフェニルまたはフェニルメチルであり、Ｒ^８はＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮ（Ａ）_２、または
ＣＮであり、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である、で表される化合物およびその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物。
【請求項２】請求項１に記載の式Ｉの化合物（ａ）５−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ペンタン酸
、（ｂ）４−[７−（３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ）−１−メチル−
３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]安息香酸、（ｃ）４−[７−（３，４−メチレンジオキシ−ベンジルアミノ）−１−メチル
−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]酪酸、（ｄ）５−[７−（ベンジルアミノ）−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラ
ゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]ペンタン酸、およびその生理学的に許容しうる塩と溶媒和物。
【請求項３】請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその塩の製造方法であって、ａ）式ＩＩ【化２】式中Ｒ^３、Ｒ^４、Ｘは、請求項１に記載した意味を有し、Ｌは塩素、臭素，ＯＨ，ＳＣＨ_３または反応性のあるエステル化したＯＨ基で
ある、で表される化合物と式ＩＩＩ【化３】式中Ｒ^１とＲ^２は既に記載した意味を有する、で表される化合物と反応し、またはｂ）式Ｉの化合物の中で、基Ｘは例えば、エステル基をＣＯＯＨ基に加水分解す
ることによってまたはＣＯＯＨ基をアミド基またはシアン基に変換することによ
って他の基Ｘに変換する、および／または式Ｉの化合物をその一つの塩に変化することを特徴とする、前記
製造方法。
【請求項４】医薬製剤の製造方法であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または
その生理学的に許容しうる塩および溶媒和物を少なくとも１種の固体、液体、半
液体のビヒクルまたは賦形剤と共に適当な投与形態にすることを特徴とする、前
記製造方法。
【請求項５】請求項１に記載の式Ｉの化合物を少なくとも１種および／またはその生理学的
に許容しうる塩および溶媒和物を含むことを特徴とする、医薬製剤。
【請求項６】心臓血管系疾患の制御のためおよび性交能力障害の治療および／または処置の
ための請求項１に記載の式Ｉの化合物およびその生理学的に許容しうる塩および
溶媒和物。
【請求項７】ホスホジエステラーゼＶ阻害物としての請求項１に記載の式Ｉの化合物および
その生理学的に許容しうる塩および溶媒和物の医薬。
【請求項８】医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理
学的に許容しうる塩および溶媒和物の使用。
【請求項９】心臓血管系疾患の制御のためおよび性交能力障害の治療および／または処置の
ための医薬の製造のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に許容しうる塩および溶媒和物の使用。