SK3132002A3 - Thienopyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Thienopyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
SK3132002A3
SK3132002A3 SK313-2002A SK3132002A SK3132002A3 SK 3132002 A3 SK3132002 A3 SK 3132002A3 SK 3132002 A SK3132002 A SK 3132002A SK 3132002 A3 SK3132002 A3 SK 3132002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
pyrazolo
pyrimidin
propyl
formula
Prior art date
Application number
SK313-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Hans-Michael Eggenweiler
Pierre Schelling
Maria Christadler
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of SK3132002A3 publication Critical patent/SK3132002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález sa týka derivátov tienopyrimidínu všeobecného vzorca I
kde znamená
R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, hydroxylovú skupinu alebo Hal, alebo
R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-Oalebo -O-CH2-CH2~O-,
R3, R4 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
X jednou skupinou R8 substituovanú skupinu R5, R6 alebo
R7, r5 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s l až atómami uhlíka, pričom sú prípadne jedna alebo dve skupiny CH2~ nahradené skupinami -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo skupinou SO,
R6 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
R7 skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a ich fyziologicky prijateíných solí a solvátov.
Doterajší stav techniky
Deriváty pyrimidínu sú známe napríklad z európskeho patentového spisu číslo EP 201188 a zo svetového patentového spisu číslo WO 93/06104.
Úlohou vynálezu je vyvinúť nové zlúčeniny s hodnotnými vlastnosťami, predovšetkým zlúčeniny, ktoré by sa mohli použiť na výrobu liečiv.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich soli majú pri dobrej znášanlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti
Predovšetkým vykazujú špecifické inhibovanie cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazolíny s cGMT-fosfodiesterázovou brzdiacou aktivitou sú opísané napríklad v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže stanoviť napríklad spôsobmi opísanými v svetovom patentovom spise číslo WO 93/06104.
Aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu pre cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu sa stanovuje zistením jej IC5Q hodnôt (koncentrácia inhibítoru, ktorá je potrebná na dosiahnutie 50% inhibície enzýmovej aktivity).
Na vykonanie testu sa môžu používat enzýmy izolované známymi spôsobmi (napríklad W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Na vykonanie skúšok sa môže používat modifikovaný spôsob po dávkach (batch-spôsob), ktorý opísali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Zlúčeniny podlá vynálezu sa preto hodia na ošetrovanie chorôb krvného obehového systému, predovšetkým nedostatočnosti srdca a na ošetrovanie a/alebo na terapiu porúch potencie (erektilnej dysfunkcie).
Používanie substituovaných pyrazolopyrimidínonov na ošetrovanie impotencie je opísané napríklad v svetovom patentovom spise číslo WO 94/28902.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú účinné ako inhibítory fenylefrínom navodených kontrakcií zajačieho preparátu corpus cavernosum. Toto biologické pôsobenie sa môže doložiť napríklad spôsobom, ktorý opísali F. Holmquist a kol. (J. Urol.
150, Str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibíciu kontrakcie dokladá účinnost zlúčenín podlá vynálezu pri terapii a/alebo ošetrovaní porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu používat ako liečivovo pôsobiace látky v humánnej a vo veterinárnej medicíne.
Okrem toho sa môžu používať ako medziprodukty na výrobu dalších liečivovo pôsobiacich účinných látok.
Podstatou vynálezu sú preto zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam.
Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, kde jed notlivé symboly majú hore uvedený význam a ich solí spočíva pódia vynálezu v tom, že sa
a) Ztlúčenina všeobecného vzorca II
kde R3, R4 a X majú hore uvedený význam a kde znamená L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, necháva reagovať sa zlúčeninou všeobecného vzorca III
(III) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, alebo
b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I skupina X mení na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina mení na amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju sol.
Solvátmi sa rozumejú adičné produkty zlúčenín všeobecného vzorca I s molekulami inertných rozpúšťadiel, ktoré sa vytvárajú v dôsledku vzájomných príťažlivých síl. Solváty sú napríklad monohydráty alebo dihydráty alebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, X a L mají pri všeobecných vzorcoch I, II a III uvedený význam, pokial to nie je výslovne uvedené inak.
Symbol A znamená alkylovú skupinu s l až 6 atómami uhlíka V uvedených všeobecných vzorcoch je alkylová skupina s výhodou nerozvetvená a má 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 atómov uhlíka a s výhodou to je skupina metylová, etylová alebo propylová, dalej s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová alebo terc-butylová, avšak tiež n-pentylová, neopentylová, izopentylová alebo hexylová skupina.
Q
Symbol X znamená jednou skupinou R substituovanú skupinu R5, R6 alebo R7.
Symbol R5 znamená lineárnu alebc rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom je touto alkylénovou skupinou s výhodou napríklad metylénová, etylénová, propylénová, izopropylénová, butylénová, izobutylénová, sek-butylénová, pentylénová, 1-, 2- alebo 3-metylbutylénová, 1,1-, 1,2alebo 2,2-dimetylpropylénová, 1-etylpropylénová, hexylénová, 1-, 2-, 3- alebo 4- metylpentylénová, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-, 2,3- alebo 3,3-dimetylbutylénová, 1- alebo 2-etylbutylénová, 1-etyl-l-metylpropylénová, 1- etyl- 2-metylpropylénová, 1,1,2alebo 1,2,2-trimetylpropylénová, lineárna alebo rozvetvená heptylénová, oktylénová, nonylénová alebo decylénová skupina. Symbol R5 znamená dalej skupinu but-2-enylénovú alebo hex-3-enylénovú. S výhodou môže byt jedna CH^-skupina nahradená v skupine R5 atómom kyslíka. Celkom významne znamená však R5 skupinu etylénovú, propylénovú, butylénovú alebo -CHg-O-CH^skupinu.
Symbol R6 znamená cykloalkylalkylénovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, s výhodou napríklad skupinu cyklopentylmetylénovú, cyklohexylmetylénovú, cyklohexyletylénovú, cyklohexylpropylénovú alebo cyklohexylbutylénovú skupinu. Symbol R6 znamená tiež cykloalkylovú skupinu s výhodou s 5 až 7 atómami uhlíka napríklad skupinu cyklopentylovú, cyklohexylovú alebo cykloheptylovú skupinu.
Hal znamená s výhodou atóm fluóru, chlóru alebo brómu avšak tiež atóm jódu.
Skupiny R1 a R2 môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú s výhodou v polohe 3 alebo 4 fenylového kruhu. Znamenajú napríklad od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu alkylovú, skupinu hydroxylovú, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, alebo spolu dohromady alkylénovú skupinu, napríklad skupinu propylénovú, butylénovú alebo pentylénovú, dalej tiež etylénoxyskupinu, metyléndioxyskupinu alebo etyléndioxyskupinu. S výhodou znamenajú tiež vždy alkoxyskupinu, ako napríklad metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo propoxyskupinu.
Symbol R8 znamená s výhodou napríklad skupinu COOH,
COQA, napríklad COOCHg alebo COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2r CONHCH3 alebo CN, predovšetkým skupinu COOH alebo COOA.
Skupiny, ktoré sa vo všeobecných vzorcoch vyskytujú niekolkokrát, môžu byť od seba nezávisle rovnaké alebo odlišné.
Vynález sa teda týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov má hore uvedený výhodný význam. Niektorými výhodnými skupinami zlúčenín všeobecného vzorca I sú nasledujúce zlúčeniny čiastkových vzorcov la až If, kde osobitne neuvedené symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci I, pričom však znamená vo všeobecných vzorcoch:
la X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú skupinu;
Ib R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -o-ch2-ch2-o-, x skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú skupinu;
lc R1 a R2
R1 a R2
Id R1 a R2
R1 a R2
R4
R8
A
Hal
Ie R1 a R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -O-CH2-CH2-O-, skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA alebo CN substituovanú skupinu R5, fenylovú alebo fenylmetylovú skupinu;
od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2~O- alebo -o-ch2-ch2-o-, skupinou R8 substituovanú alkylénovú skupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, cyklohexylovú, fenylovú alebo fenylmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu COOH alebo COOA, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu;
od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo Hal, alebo
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2“O- alebo
-o-ch2-ch2-o-, *3
R alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R4 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
X skupinu -(CH2)2_5-R8, 4-R8-cyklohexylovú, 4-R8-fenylovú alebo 4-(R8-metyl)fenylovú skupinu;
If R1 a R2
R1 a R2
R4
X od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OH, OA alebo Hal, alebo spolu dohromady skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- alebo -o-ch2-ch2-o-, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, skupinu -(CH2)2-5R8· pričom jedna CH2-skupina je prípadne nahradená atómom kyslíka, 4-R8-cyklohexylovú, 4-R8-fenylovú alebo 4-(R8-metyl)fenylovú skupinu, skupinu COOH alebo COOA.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a východiskové látky na ich výrobu sa pripravujú známymi spôsobmi, ktoré sú opísané v literatúre (napríklad v štandardných publikáciách ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčných podmienok, ktoré sú pre menované reakcie známe a vhodné. Pritom sa môžu tiež používať známe, tu bližšie neopisované varianty.
V zlúčeninách všeobecného vzorca II alebo III majú R1, r2, R3, R4 a X hore uvedený význam, predovšetkým hore uvedený výhodný význam.
Pokiaí L znamená reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka (najmä metylsulfonyloxyskupinu) alebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atómami uhlíka (najmä fenylsulfonyloxyskupinu alebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a ďalej tiež 2-naftalénsulfonyloxyskupinu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa s výhodou získajú tak, že sa nechávajú reagovat zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III.
Východiskové látky sa prípadne môžu tiež vytvárať in situ, to znamená že sa z reakčnej zmesi neizolujú, ale reakčná zmes sa ihneď používa na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I. Inak je tiež možné vykonávať reakciu postupne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II a III sú spravidla známe. Pokial nie sú známe, môžu sa pripravovať známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sa môžu pripravovať spôsobmi opísanými v literatúre napríklad z 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolov cyklizáciou s nitrilmi a následnou reakciou produktov cyklizácie s oxychloridom fosforečným (Houben Weyl E9b./2).
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca II so zlúčeninami všeobecného vzorca III sa vykonáva v prítomnosti alebo v neprítomnosti inertného rozpúšťadla pri teplote približne -20°C až približne 150°C, s výhodou 20°C až 100°C.
Môže byť priaznivá prísada činidla viažuceho kyselinu, napríklad hydroxidu, uhličitanu alebo hydrogénuhličitanu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy alebo inej soli slabej kyseliny s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy, s výhodou draslíka, sodíka alebo vápnika, alebo prísada organickej zásady, ako je napríklad trietylamín, dimetylamín, pyridín alebo chinolín alebo použitie nadbytku amínovej zložky
Ako inertné rozpúšťadlá sú vhodné napríklad uhlovodíky ako hexán, petroléter, benzén, toluén alebo xylén; chlórované uhlovodíky ako trichlóretylén, 1,2-dichlóretán alebo tetrachlórmetán, chloroform alebo dichlórmetán; alkoholy ako metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol alebo terc-butanol; étery ako dietyléter, diizopropyléter, tetrahydrofurán (THF) alebo dioxán; glykolétery ako etylénglykolmonometyléter alebo etylénglykolmonoetyléter (metylglykol alebo etylglykol), etylénglykoldimetyléter (diglyme); ketóny ako acetón alebo butanón; amidy ako acetamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, dimetylformamid (DMF); nitrily ako acetonitril; sulfoxidy ako dimetylsulfoxid (DMSO); nitrozlúčeniny ako nitrometán alebo nitrobenzén; estery ako etylacetát; alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
Je tiež možné v zlúčenine všeobecného vzorca I meniť skupinu symbolu X na inú skupinu symbolu X, napríklad tak, že sa esterová skupina alebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina sa môže napríklad hydroxidom sodným alebo hydroxidom draselným vo vode, v systéme vodatetrahydrofurán alebo voda-dioxán zmydelňovat pri teplote 0 až 100°C.
Karboxylové kyseliny sa môžu napríklad reakciou s tionylchloridom meniť na zodpovedajúce chloridy karboxylovej kyseliny, ktoré je možné meniť na amidy kyselín. Odštiepením vody známym spôsobom sa z týchto amidov získajú karbonitrily.
Kyselina všeobecného vzorca I sa môže zásadou meniť na príslušnú adičnú sol so zásadou napríklad reakciou ekvivalentného množstva kyseliny a zásady v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad etanol a následným odparením. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým zásady poskytujúce fyziologicky prijatelné soli.
Tak sa môžu kyseliny všeobecného vzorca I meniť zásadou (napríklad hydroxidom alebo uhličitanom sodným alebo draselným) na zodpovedajúce kovové soli, najmä na soli s alkalickým kovom alebo s kovom alkalickej zeminy alebo na zodpovedajúce amóniové soli. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy predovšetkým tiež organické zásady, poskytujúce fyziologicky prijatelné soli napríklad etanolamín.
Na druhej strane zásada všeobecného vzorca I sa môže kyselinou meniť na príslušnú adičnú sol s kyselinou, napríklad reakciou ekvivalentného množstva zásady a kyseliny v inertnom rozpúštadle, ako je napríklad etanol a následným odparením rozpúšťadla. Pre túto reakciu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijatelné soli. Môžu sa používať anorganické kyseliny, ako sú kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, ako chlorovodíková alebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, ako kyselina ortofosforečná, sulfamínová kyselina a organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklické jednosýtne alebo niekolkosýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, ako sú kyselina mravčia, octová, propiónová, pivalová, dietyloctová, malónová, jantárová, pimelová, fumarová, maleínová, mliečna, vínna, jablčná, citrónová, glukónová, askorbová, nikotínová, izonikotínová, metánsulfónová, etánsulfónová, etándisulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, naftalénmonosulfónová a naftaléndisulfónová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, napríklad pikráty, sa môžu používať na izoláciu a/alebo na čistenie zlúčenín všeobecného vzorca I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používať na výrobu farmaceutických prostriedkov, predovšetkým nechemickou cestou. Za týmto účelom sa môžu meniť na vhodnú dávkovaciu formu s aspoň jedným pevným alebo kvapalným a/alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou a prípadne v zmesi s jednou alebo s niekolkými inými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu sú tiež liečiva všeobecného vzorca I a ich fyziologicky pŕijatelné soli ako brzdiče fosfodiesterázy
V.
Podstatou vynálezu sú tiež farmaceutické prostriedky obsahujúce aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, a/alebo jej fyziologicky prijatelnú sol.
Tieto prostriedky podlá vynálezu sa môžu používat ako liečivá v humánnej a vo veterinárnej medicíne. Ako nosiče prichádzajú do úvahy anorganické alebo organické látky, ktoré sú vhodné na enterálne (napríklad orálne) alebo na parenterálne alebo topické podávanie a ktoré nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca I, ako sú napríklad voda, rastlinné oleje, benzylalkoholy, alkylénglykoly, polyetylénglykoly, glyceríntriacetát, želatína, uhíohydráty, ako laktóza alebo škroby, stearát hoŕečnatý, mastenec a vazelína. Na orálne použitie sa hodia predovšetkým tablety, pilulky, dražé, kapsuly, prášky, granuláty, sirupy, stavy alebo kvapky, na rektálne použitie čapíky, na parenterálne použitie roztoky, predovšetkým olejové alebo vodné roztoky, ďalej suspenzie, emulzie alebo implantáty, na topické použitie masti, krémy alebo púdre. Zlúčeniny podlá vynálezu sa tiež môžu lyofilizovat a získané lyofilizáty sa môžu napríklad používat na prípravu vstrekovatelných prostriedkov. Prostriedky sa môžu sterilizovat a/alebo môžu obsahovat pomocné látky, ako sú klzné činidlá, konzervačné, stabilizačné činidla a/alebo namáčadlá, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotického tlaku, tlmivé roztoky, farbivá, chutové prísady a/alebo ešte jednu ďalšiu alebo ešte niekolko ďalších účinných látok, ako sú napríklad vitamíny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich fyziologicky prijatelné soli sa môžu používat na ošetrovanie chorôb, pri ktorých vedie zvýšenie hladiny cykloguanozínmonofosfátu (cGMP) k brzdeniu alebo k zabráneniu zápalu a svalového napätia. Zlúčeniny podlá vynálezu sú osobitne vhodné na ošetrovanie chorôb krvného obehu a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa spravidla používajú v dávkach približne 1 až 500 mg, najmä 5 až 100 mg na dávkovaciu jednotku. Denná dávka je s výhodou približne 0,02 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Určitá dávka pre každého jednotlivého pacienta závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti určitej použitej zlúčeniny, na veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, stravy, od okamihu a cesty podania, od rýchlosti vylučovania, od kombinácie liečiv a od závažnosti ošetrovaného ochorenia. Výhodné je orálne podávanie.
Vynález objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického uskutočnenia. Teploty sa uvádzajú vždy v stupňoch Celsia. Výraz spracovanie obvyklým spôsobom v nasledujúcich príkladoch praktického uskutočnenia znamená:
Prípadne sa pridáva voda, prípadne podlá konštitúcie konečného produktu sa hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom alebo dichlórmetánom, vykoná sa oddelenie, vysušenie organickej fázy síranom sodným, odparenie a čistenie chromatografiou na silikagéli a/alebo kryštalizáciou.
Hmotová spektrometria (MS): El (elektrónový náraz-ionizácia) M+ FAB (bombardovanie rýchlymi atómami ) (M+H)+
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Miešajú sa 3 g metylesteru 3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionovéj kyseliny a
1,9 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu (A) v 50 ml dimetylformamidu (DMF) v prítomnosti uhličitanu draselného počas 12 hodín pri teplote 60°C. Rozpúšťadlo sa odfiltruje a zvyšok sa spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 4,6 g metylesteru 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propionovéj kyseliny ako bezfarbý olej.
Podobne sa získa reakciou A s metylesterom 2-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]octovej kyseliny metylester 2-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidín-5-yl]octovej kyseliny;
Podobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo~ [4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionovéj kyseliny metylester 3-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionovéj kyseliny;
Podobne sa získa reakciou A s metylesterom 4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslovéj kyseliny;
Podobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslovej kyseliny
Podobne sa získa reakciou A s metylesterom 5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljvalérovej kyseliny metylester 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérovej kyseliny;
Podobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y1jvalérovej kyseliny metylester 5-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yljvalérovej kyseliny;
Podobne sa získa reakciou A s metylesterom 7-t7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-djpyrimidin-5-yljheptánovej kyseliny metylester 7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánovej kyseliny;
Podobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 7-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d jpyrimidin-5-y1]heptánovej kyseliny metylester 7-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánovej kyseliny;
Podobne sa získa reakciou A s metylesterom 2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d jpyrimidin-5-yl)cyklohex-l-yl]octovej kyseliny metylester 2-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-ΙΗ-pyra zolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljcyklohex-l-yl}octovej kyseliny;
Podobne sa získa reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 2-[4-(7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}octovej kyseliny metylester 2-{4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}octovej kyseliny;
Podobne sa získa reakciou benzylamínu s metylesterom 3-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y1]propiónovej kyseliny metylester 3-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propiónovej kyseliny;
s metylesterom 4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslovej kyseliny metylester 4-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y1]maslovej kyseliny;
s metylesterom 5-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]Valérovej kyseliny metylester 5-[7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérovej kyse1iny;
Podobne sa získa reakciou A s metylesterom 4-[7-ehlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny metylester 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny a reakciou 3,4-metyléndioxybenzylamínu s metylesterom 4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylovej kyseliny metylester 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylaminó)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]cyklohexánkarboxylove j kyseliny.
Príklad 2
Rozpustí sa 4,3 g metylesteru 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5yl]propionovej kyseliny v 30 ml tetrahydrofuránu (THF) a po pridaní 10 ml 10% hydroxidu sodného sa mieša počas ôsmich hodín pri teplote 60°C. Po pridaní 10% kyseliny chlorovodíkovej sa vytvorené kryštály oddelia a prekryštalizujú sa z metanolu. Získa sa 3,7 g 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propiónovej kyseliny s teplotou topenia 178°C.
Po odparení ekvivalentného množstva metanolového drasel ného lúhu sa získa draselná soí kyseliny v podobe amorfného prášku.
Podobne sa získajú z esterov uvedených v príklade 1 nasledujúce zlúčeniny:
2- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-yl]octová kyselina,
3- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,
4- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 152°C,
4- [7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 172°C,
5- [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina, teplota topenia 159“C,
5-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina, etanolamínová sol, teplota topenia 160C,
7-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptánová kyselina,
7-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptánová kyselina,
2-{4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}octová kyseliny;
2- {4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}octová kyselina,
3- [7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]propiónová kyselina,
4- [7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]maslová kyselina,
5- [7-benzylamino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]valérová kyselina, teplota topenia 185’C,
4—[7—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina
4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina.
Podobne sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-izopropyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina, cyklohexylamínová sol, teplota topenia 148°C,
4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljmaslová kyselina, teplota topenia 176°C>
4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 187°C,
4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 206°C,
4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-etyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 177°C,
4-[7-benzylamino-l-metyl-3-etyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 208“C,
4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 250°c,
4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 225°C,
4- [7-benzylamino-l-metyl-3-metyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 201°C,
5- [7-(4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina, teplota topenia 160°C,
5-[7-(3-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina, teplota topenia 141°C,
5- [ 7- (4-chlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y1]valérová kyselina, teplota topenia 148°C,
5-[7-(3-chlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina, teplota topenia 151°C.
Príklad 3
Zmes 1,8 g metylesteru 4-[7-chlór-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenylkarboxylovej kyseliny (B), a 1,5 g 3-chlór-4-metoxybenzylamínu v 20 ml N-metyl pyrolidónu sa zahrievaním udržuje počas štyroch hodín na te plote 110’C. Po ochladení sa zvyšok spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa 2,2 g metylesteru 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoovej kyseliny.
Podobne ako podlá príkladu 2 sa získa z 1,2 g esteru 1,0 g 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoové kyseliny, etanol amínovú sol s teplotou topenia 139°C.
Podobne ako podlá príkladu 1 sa získa reakciou B a
3,4-metyléndioxybenzylamínu metylester 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoovej kyseliny a z neho esterolýzou
4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[ 4 ,3-d]pyrimidin-5-yljbenzoová kyselina.
Podobne sa získajú
4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-py21 razolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina, glukamínová sol s teplotou topenia 114°C.
4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina.
Príklad 4
Mieša sa 1 ekvivalent 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónovej kyseliny a 1,2 ekvivalentu tionylchloridu počas dvoch hodín v dichlórmetáne. Rozpúštadlo sa odstráni a získa sa chlorid
3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónovej kyseliny. Zlúčenina sa prenesie do vodného amoniaku, zmes sa mieša počas jednej hodiny a obvyklým spracovaním sa získa amid 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionovej kyseliny.
Príklad 5
Rozpustí sa 1 ekvivalent dimetylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu pri teplote 0°C v acetonitrile. Pridá sa 1 ekvivalent amidu 3—[7—(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]propiónovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu. Obvyklým spracovaním sa získa 3-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionitril.
Príklad 6
Podobne ako podlá príkladu 1, 2 a 3 sa získajú reakciou zodpovedajúceho chlórpyrimidínového derivátu s 3,4-etyléndioxybenzylamínom nasledujúce karboxylové kyseliny:
4- (7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina,
3- [7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová kyselina,
5- [7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina,
7-(7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolof4,3-d]pyrimidín-5-yl]heptánová kyselina,
2-(4-(7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}octová kyselina,
4- (7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-(7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoová kyselina,
4-(7-(3,4-etyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo(4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina.
Podobne sa získajú reakciou 3,4-dichlórbenzylamínu nasledujúce zlúčeniny:
4-(7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]maslová kyselina, teplota topenia 209°C
3-(7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová kyselina,
5-(7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina,
Ί-[Ί-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-raetyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yljheptánová kyselina,
2- {4—[7—(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo [4,3-d]pyrimidín-5-y1]cyklohex-l-yljoctová kyselina,
4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová kyselina,
4-[7-(3,4-dichlórbenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]fenyloctová kyselina.
Podobne sa získajú reakciou s 3-chlór-4-etoxybenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina,
3- [7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová kyselina,
5- (7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina,
7-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-y1]heptánová kyselina,
2-{4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yljoctová kyselina,
4- [7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-1-me ty1-3-propy1-1Hpyrazolo[ 4,3-d]pyrimidín-5-yl ]benzoová kyselina,
4-[7-(3-chlór-4-etoxybenzylamino)-1-metyl-3-propyl-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina.
Podobne sa získajú reakciou s 3-chlór-4-izopropoxybenzylamínom nasledujúce zlúčeniny:
4- [7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslová kyselina,
- [ 7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propiónová kyselina,
5- [7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valérová kyselina,
7-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptánová kyselina,
2-{4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH -pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl}octová kyselina,
4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexánkarboxylová kyselina,
4-[7-(3-chlór-4-i z opropoxyben zylamino)-1-mety1-3-propy1-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová kyselina,
4-[7-(3-chlór-4-izopropoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d] pyrimidín-5-yl,] f enyloctová kyselina.
Príklad 7
Podobne ako podlá príkladu 1 a 2 sa získa [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octová kyselina, etanolamánová sol, teplota topenia 138°C,
Nasledujúce príklady bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú farmaceutické prostriedky podlá vynálezu:
Príklad A
Injekčné ampulky
Roztok 100 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 5 g dinátriumhydrogenfosfátu sa v 3 litroch dvakrát destilovanej vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilné sa filtruje, plní sa do injekčných ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá injekčná ampulka obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B
Čapíky
Roztopí sa zmes 20 g účinnej látky všeobecného vzorca I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, vleje sa do foriem a nechá sa stuhnút. Každý čapík obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C
Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky všeobecného vzorca I a 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinátriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkóniumchloridu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. Hodnota pH sa upraví na 6,8, doplní sa na jeden liter a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok sa môže používat napríklad vo forme očných kvapiek
Príklad D Masť
Zmieša sa 500 mg účinnej látky všeobecného vzorca I a
99,5 g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E
Tablety
Zmes 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I, 4 kg laktózy,
1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa lisuje známym spôsobom na tablety, pričom každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad F
Dražé
Podobne ako podlá príkladu E sa lisujú tablety, ktoré sa známym spôsobom potiahnu povlakom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbiva.
Príklad G
Kapsuly kg účinnej látky všeobecného vzorca I sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje 20 mg účinnej látky všeobecného vzorca I.
Príklad H
Ampuly
Roztok 1 kg účinnej látky všeobecného vzorca I v 60 litroch dvakrát destilovanej vody sa sterilné sfiltruje, plní sa do ampúl, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné sa uzatvorí. Každá ampula obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad I
Inhalačný sprej
Rozpustí sa 14 g účinnej látky všeobecného vzorca I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní sa do bežných obchodných nádob na striekanie s pumpovým mechanizmom. Roztok sa môže striekať do úst alebo do nosa. Každé nastriekanie (približne 0,1 ml) zodpovedá dávke približne 0,14 mg.
Priemyselná vvužiteínosť
Použitie derivátu tienopyrimidínu a jeho fyziologicky prijatelných solí a solvátov na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie chorôb krvného obehového systému a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát tienopyrimidínu všeobecného vzorca I kde znamená
    R1, R2 od seba nezávisle atóm vodíka, skupinu A, OA, hydroxylovú skupinu alebo Hal, alebo
    R1 a R2 spolu dohromady tiež skupinu alkylénovú s 3 až 5 atómami uhlíka, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -0-CH9-0alebo -O-CH2-CH2-O-,
    R3, R4 od seba nezávisle atóm vodíka alebo skupinu A,
    X jednou skupinou R8 substituovanú skupinu R5, R6 alebo
    R7,
    R5 lineárnu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až
    10 atómami uhlíka, pričom sú prípadne jedna alebo dve skupiny CH2“ nahradené skupinami -CH=CH-, atómom kyslíka, síry alebo skupinou SO,
    R8 skupinu cykloalkylovú alebo cykloalkylalkylénovú s 5 až 12 atómami uhlíka,
    R? skupinu fenylovú alebo fenylmetylovú,
    R8 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 alebo CN,
    A alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
    Hal atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  2. 2. Derivát tienopyrimidínu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 zo súboru zahŕňajúceho
    a) 5-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentánovú kyselinu,
    b) 4-[7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidín-5-yl]benzoovú kyselinu,
    c) 4-[7-(3,4-metyléndioxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]maslovú kyselinu,
    d) 5-[7-(benzylamino)-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentánovú kyselinu,
    e) [7-(3-chlór-4-metoxybenzylamino)-l-metyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmetoxy]octovú kyselinu, a jeho fyziologicky prijateľné soli a solváty.
  3. 3. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, kde jednotlivé symboly majú hore uvedený význam a ich solí vyznačujúci sa tým, že sa
    a) zlúčenina všeobecného vzorca II
    R3 í
    (II) kde R3, R^ a X majú hore uvedený význam a kde znamená
    L atóm chlóru, brómu, hydroxylovú skupinu, skupinu SCH3 alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxylovú skupinu, necháva reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III (III) kde R1 a R2 majú hore uvedený význam, alebo
    b) sa v zlúčenine všeobecného vzorca I skupina X mení na inú skupinu X, pričom sa napríklad esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu alebo sa COOH-skupina mení na amidovú alebo kyanoskupinu, a/alebo sa zlúčenina všeobecného vzorca I mení na svoju sol.
  4. 4. Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelná sol spracováva s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polokvapalným nosičom alebo pomocnou látkou na vhodnú dávkovaciu formu.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje ako účinnú látku aspoň jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo jej fyziologicky prijatelné soli a solváty.
  6. 6. Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a ich fyziologicky prijatelné soli a solváty na ošetrovanie chorôb krvného obehového systému a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie.
  7. 7. Liečivo všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty ako brzdič fosfodiesterázy.
  8. 8. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku l a/alebo ich fyziologicky prijatelných solí a solvátov na výrobu liečiva.
  9. 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo ich fyziologicky vhodných solí a solvátov na výrobu liečiva na ošetrovanie chorôb krvného obehového systému a na ošetrovanie a/alebo terapiu porúch potencie.
SK313-2002A 1999-09-06 2000-08-24 Thienopyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them SK3132002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19942474A DE19942474A1 (de) 1999-09-06 1999-09-06 Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
PCT/EP2000/008257 WO2001018004A2 (de) 1999-09-06 2000-08-24 PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3132002A3 true SK3132002A3 (en) 2002-07-02

Family

ID=7920966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK313-2002A SK3132002A3 (en) 1999-09-06 2000-08-24 Thienopyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6777419B1 (sk)
EP (1) EP1210349B1 (sk)
JP (1) JP4975921B2 (sk)
KR (1) KR20020025253A (sk)
CN (1) CN1145627C (sk)
AR (1) AR025569A1 (sk)
AT (1) ATE231866T1 (sk)
AU (1) AU773878B2 (sk)
BR (1) BR0013781A (sk)
CA (1) CA2384037C (sk)
CZ (1) CZ294587B6 (sk)
DE (2) DE19942474A1 (sk)
DK (1) DK1210349T3 (sk)
ES (1) ES2189766T3 (sk)
HU (1) HUP0202624A3 (sk)
MX (1) MXPA02002383A (sk)
NO (1) NO20021083D0 (sk)
PL (1) PL353366A1 (sk)
PT (1) PT1210349E (sk)
RU (1) RU2249594C2 (sk)
SK (1) SK3132002A3 (sk)
WO (1) WO2001018004A2 (sk)
ZA (1) ZA200202653B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10031584A1 (de) 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE10058662A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen
CN1481244A (zh) * 2000-12-19 2004-03-10 Ĭ��ר���ɷ����޹�˾ 含有吡唑并[4,3-d]嘧啶和抗血栓形成剂、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂
DE10103647A1 (de) * 2001-01-27 2002-08-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates
DE10148883A1 (de) 2001-10-04 2003-04-10 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
AU2004234158B2 (en) * 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
US7572799B2 (en) * 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
GB0327323D0 (en) * 2003-11-24 2003-12-31 Pfizer Ltd Novel pharmaceuticals
JP2007532526A (ja) * 2004-04-07 2007-11-15 ファイザー・インク ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
WO2006120552A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-16 Pfizer Inc. ANHYDROUS CRYSTALLINE FORMS OF N-[1-(2-ETHOXYETHYL)-5-(N-ETHYL-N-METHYLAMINO)-7-(4-METHYLPYRIDIN-2-yl-AMINO)-1H-PYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINE-3-CARBONYL]METHANESULFONAMIDE
NL2000291C2 (nl) 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
WO2012143144A1 (en) * 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines useful as kinase inhibitors
CZ308056B6 (cs) * 2015-07-20 2019-11-27 Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky
US10034861B2 (en) 2016-07-04 2018-07-31 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
AR113926A1 (es) 2017-12-14 2020-07-01 H Lundbeck As Derivados de 1h-pirazolo[4,3-b]piridinas
US11634416B2 (en) * 2017-12-14 2023-04-25 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising administration of 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines
US10766893B2 (en) * 2017-12-20 2020-09-08 H. Lundbeck A/S 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridines as PDE1 inhibitors
CN117447475A (zh) 2017-12-20 2024-01-26 H.隆德贝克有限公司 作为PDE1抑制剂的吡唑并[4,3-b]吡啶和咪唑并[1,5-a]嘧啶

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5256650A (en) * 1989-03-29 1993-10-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Selective adenosine receptor agents
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
SK285991B6 (sk) 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE10031584A1 (de) * 2000-06-29 2002-01-10 Merck Patent Gmbh 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine
DE10058662A1 (de) * 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Pyrazolo[4,3-d]pyrimidinen
DE10060388A1 (de) * 2000-12-05 2002-06-06 Merck Patent Gmbh Verwendung von Pyrazolo [4,3-d]pyrimidinen
DE10103647A1 (de) * 2001-01-27 2002-08-01 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates

Also Published As

Publication number Publication date
NO20021083L (no) 2002-03-05
PL353366A1 (en) 2003-11-17
DE50001191D1 (de) 2003-03-06
EP1210349A2 (de) 2002-06-05
AU7279300A (en) 2001-04-10
CA2384037C (en) 2009-10-13
WO2001018004A2 (de) 2001-03-15
ZA200202653B (en) 2003-09-23
CN1377357A (zh) 2002-10-30
CZ294587B6 (cs) 2005-02-16
CZ2002736A3 (cs) 2002-05-15
CN1145627C (zh) 2004-04-14
MXPA02002383A (es) 2002-09-02
JP2003508534A (ja) 2003-03-04
NO20021083D0 (no) 2002-03-05
JP4975921B2 (ja) 2012-07-11
AR025569A1 (es) 2002-12-04
US6777419B1 (en) 2004-08-17
EP1210349B1 (de) 2003-01-29
HUP0202624A2 (hu) 2002-12-28
AU773878B2 (en) 2004-06-10
DK1210349T3 (da) 2003-05-19
BR0013781A (pt) 2002-05-14
WO2001018004A3 (de) 2001-08-09
PT1210349E (pt) 2003-06-30
DE19942474A1 (de) 2001-03-15
RU2249594C2 (ru) 2005-04-10
HUP0202624A3 (en) 2004-11-29
KR20020025253A (ko) 2002-04-03
CA2384037A1 (en) 2001-03-15
ES2189766T3 (es) 2003-07-16
ATE231866T1 (de) 2003-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6420368B1 (en) Thienopyrimidines
SK3132002A3 (en) Thienopyrimidine derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions comprising them
SK7352003A3 (en) Use of thienopyrimidines
AU743230B2 (en) Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-V inhibiting action
SK18222001A3 (sk) Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
KR20030071880A (ko) 피라졸로[４,３-ｄ]피리미딘과 엔도델린 수용체 길항제또는 티에노피리미딘과 엔도델린 수용체 길항제를포함하여 이루어지는 약제학적 조성물
SK7592003A3 (en) Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines
SK10762003A3 (sk) Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty
SK8072003A3 (en) Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines
JP4927299B2 (ja) チエノピリミジン
SK3322002A3 (en) Use of thienopyrimidines