CZ308056B6 - 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky - Google Patents
5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ308056B6 CZ308056B6 CZ2015509A CZ2015509A CZ308056B6 CZ 308056 B6 CZ308056 B6 CZ 308056B6 CZ 2015509 A CZ2015509 A CZ 2015509A CZ 2015509 A CZ2015509 A CZ 2015509A CZ 308056 B6 CZ308056 B6 CZ 308056B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- amino
- trans
- hydroxy
- benzyl
- Prior art date
Links
- -1 5-Substituted-7- [4- (substituted) benzyl] amino-3-isopropylpyrazolo [4,3-d] pyrimidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 128
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 7
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 title 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 title 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 102000013717 Cyclin-Dependent Kinase 5 Human genes 0.000 claims abstract description 3
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 5
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UUGVVKZFUZHVES-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-amine Chemical group NC=1N=CC2=C(N=1)C(=NN2)C(C)C UUGVVKZFUZHVES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 claims 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- UCKKJPMHWOBEBI-UHFFFAOYSA-N 7-[[4-(furan-2-yl)phenyl]methyl]-5-methylsulfonyl-3-propan-2-ylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-amine Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC1=CC=C(C=C1)C=1OC=CC=1)S(=O)(=O)C)N UCKKJPMHWOBEBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UVEOZKIJCNEGOR-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-5-methylsulfonyl-3-propan-2-yl-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=C(N=1)S(=O)(=O)C)C(=NN2)C(C)C UVEOZKIJCNEGOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KVOAQBOKYCCGJS-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2SC=CC2)S(=O)(=O)C)N Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2SC=CC2)S(=O)(=O)C)N KVOAQBOKYCCGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 5
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010008211 N-Formylmethionine Leucyl-Phenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- FHTPWSRNKMNWDF-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2OC=CC2)CC(C)(C)O)NN Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2OC=CC2)CC(C)(C)O)NN FHTPWSRNKMNWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWHLGJNHPOTLTA-WGSAOQKQSA-N C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2OC=CC2)[C@@H]2CC[C@H](CC2)N)NN Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2OC=CC2)[C@@H]2CC[C@H](CC2)N)NN RWHLGJNHPOTLTA-WGSAOQKQSA-N 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- LFGYQKLNMNURHW-RTBURBONSA-N C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2OC=CC2)[C@H]2[C@@H](CCCC2)N)NN Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2OC=CC2)[C@H]2[C@@H](CCCC2)N)NN LFGYQKLNMNURHW-RTBURBONSA-N 0.000 description 2
- PTLUVKXSIFCVCY-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2SC=CC2)CC(C)(C)O)NN Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)C=2SC=CC2)CC(C)(C)O)NN PTLUVKXSIFCVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXDUPDJVRWYSNZ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)N2N=CC=C2)CC(CN)O)NN Chemical compound C(C)(C)C1=NN(C2=C1N=C(N=C2CC2=CC=C(C=C2)N2N=CC=C2)CC(CN)O)NN YXDUPDJVRWYSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,1-diamine Chemical compound NC1(N)CCCCC1 YMHQVDAATAEZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031972 neutrophil apoptotic process Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- AVKMXPDYQVKSFF-UHFFFAOYSA-N (4-pyrazol-1-ylphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1N1N=CC=C1 AVKMXPDYQVKSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIAMOALLBVRDDK-UHFFFAOYSA-N 1,1-diaminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)C(N)N CIAMOALLBVRDDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- YKNLMMDEWQZCLJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-thiophen-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=CS1 YKNLMMDEWQZCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000010781 Interleukin-6 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038501 Interleukin-6 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N [(1r)-1-[(2s,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CO)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O FGUZFFWTBWJBIL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- TVKRLJUMZZXOHG-UHFFFAOYSA-N [4-(furan-2-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C1=CC=CO1 TVKRLJUMZZXOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000010398 acute inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical group NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N bromophenol blue Chemical compound C1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 UDSAIICHUKSCKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000007881 chronic fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N dichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)Cl UMNKXPULIDJLSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099364 dichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N iron(2+);1,10-phenanthroline;dicyanide Chemical compound [Fe+2].N#[C-].N#[C-].C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1.C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 YAQXGBBDJYBXKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940099367 lanolin alcohols Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N linoleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC)(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000014666 liquid concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 235000014483 powder concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000001944 prunus armeniaca kernel oil Substances 0.000 description 1
- 230000006950 reactive oxygen species formation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M sodium;hexadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O GGHPAKFFUZUEKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M sodium;octadecyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O NWZBFJYXRGSRGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940057429 sorbitan isostearate Drugs 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000005222 synovial tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
5-Substituované-7-[4-(substituovaných)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, obecného vzorce I, které jsou účinnými inhibitory cyklin-dependentních kináz CDK5/7/9, a vykazují silné protizánětlivé účinky. Způsob jejich přípravy, farmaceutické přípravky obsahující tyto sloučeniny a jejich použití pro léčbu zánětlivých onemocnění, jako je rheumatoidní arthritida.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká 5-substitutovaných-7-[4-(substituovaných)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidinů, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití pro léčbu zánětlivých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Chronickými zánětlivými onemocněními (alergie, astma, nealergické autoimunitní poruchy chronický zánět střev, revmatoidní artritida, chronické fibrózy - např. cirhóza jater) trpí v současnosti v Evropě přibližně 145 až 218 milionů obyvatel. Revmatoidní artritida (RA) byla vybrána jako primární klinická indikace v této oblasti. RA postihuje cca 1 % populace (celosvětově), postihuje obvykle starší osoby a vzhledem k průběžným demografickým změnám se dá očekávat nárůst počtu pacientů (Wolfe AM, Kellgren JH and Masi AT Bull.Rheum.Dis. 19:524—529, 1968). RA je chronické, systémové, zánětlivé onemocnění postihující především klouby, ale vyznačuje se také dalšími příznaky, včetně nárůstu kardiovaskulárních onemocnění. RA je nejčastěji se vyskytujícím autoimunitním onemocněním, jehož důsledkem bývá trvalá pracovní neschopnost a předčasné úmrtí. Navzdory dlouholetému intenzivnímu výzkumu se zatím nepodařilo vyvinout účinné terapeutické prostředky a RA má proto významný negativní ekonomický dopad, enormně zatěžující zdravotní systém. Incidence RA a jiných chronických zánětlivých onemocnění narůstá s věkem, což znamená, že nemocných bude postupně výrazně přibývat. Etiologie RA je poměrně málo prozkoumaná, ale je pravděpodobné, že začíná podobně jako ostatní zánětlivé poruchy akutní zánětlivou odpovědí, která přechází do chronické fáze s následujícím poškozením postižené tkáně. Současné terapeutické prostředky jsou zaměřeny na potlačování symptomů a stabilizaci RA, přičemž nijak nezlepšují stav pacienta a neléčí jej. Farmakologické přístupy jsou založeny na lécích nebo jejich kombinacích. Používají se analgetika a nesteroidní protizánětlivé léky ke tlumení bolesti, chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy (DMARDs), biologika ovlivňující cytokiny a buňky imunitního systému a imunoadsorpci pro eliminaci autoprotilátek.
Biologická léčba je zaměřena na pro-zánětlivé cytokiny (anti-TNF terapie, antagonist receptor pro IL6) a buňky adaptivního imunitního systému (T buňky prostřednictvím CTLA4 agonistů, B buňky přes anti-CD20 agonistické protilátky). Přestože jsou tyto moderní léky poměrně úspěšné při stabilizaci RA, většina z nich nevede k vyléčení. Navíc poměrně významný podíl pacientů (cca třetina) na terapii zaměřenou proti TNF vůbec nereaguje (Gartlehner G et al Irheumatol. 33:2398-2408, 2007). Vzhledem k uvedeným skutečnostem je naprosto nezbytné vyvinout nové terapeutické prostředky pro tuto významnou skupinu pacientů.
Zablokování příspěvku neutrofilů a synoviálních fibroblastů v rané fázi RA představuje nový racionální terapeutický postup. V synoviální tekutině pacientů postižených RA predominují neutrofily, které přispívají k zánětu a poškození tkání, což je podstatou patologie tohoto onemocnění. Kromě kortikosteroidů nejsou žádnou z používaných terapeutických modalit nijak zasaženy, přestože představují jeden z hlavních mechanismů patologie RA. Ke chronickému zánětu a patologii navíc výrazně přispívá také expanse synoviální tkáně, způsobená intenzivní proliferací fibroblastů. Zbytnělá granulomatózní tkáň pak často invaduje chrupavku a kost, způsobuje erozi kloubů, a navíc produkuje zánětlivé cytokiny, které udržují zánětlivou odpověď. A ani synoviální fibroblasty nejsou v současné době v oblasti zájmu jako možný cíl pro terapii.
Další významný argument pro vývoj nových terapeutických modalit pro léčbu RA je velmi vysoká cena biologické léčby, která vede k omezování jejího použití z ekonomických důvodů, a
- 1 CZ 308056 B6 to včetně zemí Evropské unie. V současné době se také věnuje více pozornosti pacientům v raných stádiích onemocnění, aby se oddálil nebo zastavil průběh onemocnění do fáze, které již nákladnou biologickou léčbu vyžaduje. Terapie založené na DMARDS mohou v raných fázích RA zpomalit progresi onemocnění u některých pacientů, kteří tak budou vyžadovat v nejbližší době jiné léčebné postupy/prostředky.
Předmětem tohoto vynálezu jsou nové a velmi účinné protizánětlivé sloučeniny, které mohou být využity pro léčbu RA.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou 5-substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I
ve kterém,
X je atom uhlíku nebo dusíku a Y je CH, O, S, nebo N, vazby označené čárkovaně jsou nezávisle jednoduché nebo dvojné vazby,
R je vybráno ze skupiny zahrnující
- C2-C10 lineární nebo rozvětvený alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxy a amino substituent, s výhodou jedním hydroxy a/nebo jedním amino substituentem;
- (dialkylamino)alkyl skupinu, kde každý alkyl je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující C1-C10 lineární nebo rozvětvený alkyl;
- C3-C10 cykloalkyl, kde cykloalkyl znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním
-2CZ 308056 B6 substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 hydroxy alkyl a amino substituent;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
S výhodou je C2-C10 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný alespoň jednou hydroxy skupinou vybrán ze skupiny zahrnující 2-hydroxyethyl, 2(RS, R nebo S)-hydroxypropyl, 3hydroxypropyl, 4-hydroxybut-2(RS, R, nebo S)-yl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 3-hydroxy-3methylbutyl, 2,3-dihydroxypropyl, l-hydroxy-3-methylbut-2-yl a (3RS)-2-hydroxypent-3-yl.
V dalším výhodném provedení je C2-C10 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný amino skupinou vybrán ze skupiny zahrnující 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5aminopentyl, 6-aminohexyl.
V dalším výhodném provedení je C2-C10 lineární nebo rozvětvený alkyl substituovaný amino a hydroxy skupinou 3-amino-2-hydroxypropyl.
S výhodou je (dialkylamino)alkyl skupina vybrána ze skupiny zahrnující (dimethylamino)methyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 3-(dimethylamino)propyl, 3-(dimethylamino)butyl, (diethylamino)methyl, 2-(diethylamino)ethyl, 3-(diethylamino)propyl a 4-(diethylamino)butyl.
Ve výhodném provedení je C3-C10 cykloalkyl vybrán ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
S výhodou obsahuje struktura I v poloze 4 benzylového substituentu v obecném vzorci I dvě dvojné nebo žádnou dvojnou vazbu. Výhodněji je vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-
1-yl, IH-pyrazol-l-yl, lH-pyrrol-2-yl, thiofen-2-yl, furan-2-yl.
V případě, že sloučeniny podle předloženého vynálezu mají chirální centrum, vynález zahrnuje všechny opticky aktivní isomery, jejich směsi i racemáty. Tedy sloučeniny obecného vzorce I, nezávisle na (R) nebo (S) konfiguraci na chirálních centrech, jsou zahrnuty v tomto vynálezu.
5-Substitutované 7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I jsou vhodné pro použití jako léčiva. Sloučeniny podle vynálezu zejména vykazují kombinovanou antiproliferativní, protizánětlivou a proapoptotickou aktivitu, zejména vhodnou pro léčbu onemocnění spojených se zánětem, aberantní proliferací a apoptózou.
V jednom provedení 5-substitutované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I jsou vhodné pro použití pro léčbu zánětlivých onemocnění. Konkrétněji jsou zejména vhodné pro použití pro léčbu revmatoidní artritidy.
V ještě dalším provedení 5-substitutované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I jsou vhodné pro použití pro inhibici kináz CDK5/7/9, které jsou jedním z klíčových komponent zapojených v regulaci dělení neutrofilů a fibroblastů a jejich migraci.
Dalším předmětem vynálezu je metoda léčby zánětlivých onemocnění spojených s aberantní buněčnou proliferací nebo apoptózou nebo buněčnou migrací, jako je revmatoidní artritida u savců vyžadujících takovouto léčbu podáváním terapeuticky účinných dávek alespoň jedné ze sloučenin obecného vzorce I savcům.
-3CZ 308056 B6
Vynález také zahrnuje farmaceutické přípravky obsahující 5-substitutované-7-[4(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné nosiče.
Mimořádně výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty obecného vzorce I, které nesou substituent R vybraný ze skupiny zahrnující: ethyl, propyl, butyl, 2-hydroxyethyl, 3hydroxypropyl, 2(R)-hydroxypropyl, 2(S)-hydroxypropyl, 4-hydroxybut-2(R)-yl, 4hydroxybut-2(S)-yl, 4—hydroxybut-2(R,S)-yl, 2-(hydroxy-2-methyl)propyl, 2,3dihydroxypropyl, l-hydroxy-3-methylbutyl, (R,S)-2-hydroxypent-3-yl, (R)-2-hydroxypent3-yl, (S)-2-hydroxypent-3-yl, (R)-l-isopropyl-2-hydroxyethyl, (S)-l-isopropyl-2-hydroxyethyl, (2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6-aminohexyl, 3-amino-
2-hydroxypropyl, l-(dimethylamino)methyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 3-(dimethy lamino)propyl, 4-dimethylamino)butyl, 2-(diethylamino)ethyl, 3-(diethylamino)propyl, c/.s-2-aininocyklohexyl, trans-2-aminocyklohexyl, cis, trans-2-aminocyklohexyl, cis, trans-3-aminocyklohexyl, trans-4-aminocyklohexyl, czs-4-aminocyklohexyl, cis, trans-4-aminocyklohexyl, c/.s-2-hydroxycy klohcxy I, /ra//v-2-hydroxycy klohexy I, cis, trans-2-hydroxycyklohexyl, cis, trans-3-hydroxycyklohexyl, trans-4-hydroxycyklohexyl, c/.s-4-hydroxycy klohcxy I, cis, Zra//v-hydroxycy klohcxy I.
Příprava látek obecného vzorce I vychází z 7-chlor-3-isopropyl-5-methylsulfonyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidinu, kde se provede substituce atomu chloru l-[fenyl]methanaminem substituovaným v poloze 4 fenylu, a následně se nahradí methylsulfonyl skupina substituentem R-NH- reakcí s aminem R-NH2.
Farmaceutické kompozice
Vhodné cesty pro aplikaci jsou orální, rektální, vazální místní (zahrnující okulámí, bukální a sublinguální), vaginální a parenterální (zahrnující subkutánní, intramuskulámí, intravitreózní, nitrožilní, intradermální, intratekální a epidurální). Preferovaný způsob podání závisí na stavu pacienta, toxicitě sloučeniny a místě infekce, kromě ostatních ohledů známých klinikovi.
Terapeutický přípravek obsahuje od 1 do 95 % aktivní látky, přičemž jednorázové dávky obsahují přednostně od 20 do 90 % aktivní látky a při způsobech aplikace, které nejsou jednorázové, obsahují přednostně od 5 do 20 % aktivní látky. Jednotkové dávkové formy jsou např. potahované tablety, tablety, ampule, lahvičky, čípky nebo tobolky. Jiné formy aplikace jsou např. masti, krémy, pasty, pěny, tinktury, rtěnky, kapky, spreje, disperze atd. Příkladem jsou tobolky obsahující od 0,05 g do 1,0 g aktivní látky.
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu jsou připravovány známým způsobem, např. běžným mícháním, granulací, potahováním, rozpouštěcími nebo lyofilizačními procesy. Přednostně jsou používány roztoky aktivních látek a dále také suspenze nebo disperze, obzvláště izotonické vodné roztoky, suspenze nebo disperze, které mohou být připraveny před použitím, např. v případě lyofilizovaných preparátů obsahujících aktivní látku samotnou nebo s nosičem jako je mannitol. Farmaceutické přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahují excipienty, např. konzervační přípravky, stabilizátory, zvlhčovadla a/nebo emulgátory rozpouštěcí činidla, soli pro regulaci osmotického tlaku a/nebo pufiry. Jsou připravovány známým způsobem, např. běžným rozpouštěním nebo lyofilizací. Zmíněné roztoky nebo suspense mohou obsahovat látky zvyšující viskozitu, jako např. sodnou sůl karboxymethylcelulózy, dextran, polyvinylpyrrolidon nebo želatinu.
Olejové suspense obsahují jako olejovou složku rostlinné, syntetické nebo semisyntetické oleje obvyklé pro injekční účely. Oleje, které zde mohou být zmíněny, jsou obzvláště kapalné estery mastných kyselin, které obsahují jako, kyselou složku mastnou kyselinu s dlouhým řetězcem majícím 8 až 22, s výhodou pak 12 až 22 uhlíkových atomů, např. kyselinu laurovou, tridekanovou, myristovou, pentadekanovou, palmitovou, margarovou, stearovou, arachidonovou
-4CZ 308056 B6 a behenovou, nebo odpovídající nenasycené kyseliny, např. kyselinu olejovou, alaidikovou, eurikovou, brasidovou a linoleovou, případně s přídavkem antioxidantů, např. vitaminu Ε, βkarotenu nebo 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxytoluenu. Alkoholová složka těchto esterů mastných kyselin nemá více než 6 uhlíkových atomů a je mono- nebo polyhydrická, např. mono-, di- nebo trihydrické alkoholy jako metanol, etanol, propanol, butanol nebo pentanol a jejich isomery, ale hlavně glykol a glycerol. Estery mastných kyselin jsou s výhodou např. ethyl oleát, isopropyl myristát, isopropyl palmitát, Labrafil M 2375 (polyoxyethylen glycerol trioleát, Gattefoseé, Paříž), Labrafil M 1944 CS (nenasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou oleje z meruňkových jader a složené z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž), Labrasol (nasycené polyglykolované glyceridy připravené alkoholýzou TCM a složené z glyceridů a esterů polyethylen glykolu; Gattefoseé, Paříž) a/nebo Miglyol 812 (triglycerid nasycených mastných kyselin s délkou řetězce Cs až C12 od Hůls AG, Německo) a zvláště rostlinné oleje jako bavlníkový olej, mandlový olej, olivový olej, ricinový olej, sezamový olej, sójový olej a zejména olej z podzemnice olejně.
Příprava injekčního přípravku se provádí za sterilních podmínek obvyklým způsobem, např. plněním do ampulí nebo lahviček a uzavíráním obalů.
Např. farmaceutické přípravky pro orální použití se mohou získat smícháním aktivní látky s jedním nebo více tuhými nosiči, případnou granulací výsledné směsi, a pokud je to požadováno, zpracováním směsi nebo granulí do tablet nebo potahovaných tablet přídavkem dalších neutrálních látek.
Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, např. laktóza, sacharóza, mannitol nebo sorbitol, celulózové preparáty a/nebo fosforečnany vápníku, s výhodou fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá jako škroby, s výhodou kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidin, a/nebo pokud požadováno desintegrátory jako výše zmíněné škroby a dále karboxymethylový škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, s výhodou alginát sodný. Další neutrální látky jsou regulátory toku a lubrikanty, s výhodou kyselina salicylová, talek, kyselina stearová a její soli jako stearát horečnatý a/nebo vápenatý, polyethylen glykol nebo jeho deriváty.
Jádra potahovaných tablet mohou být potažena vhodnými potahy, které mohou být odolné vůči žaludeční šťávě, přičemž používané potahy jsou mezi jinými koncentrované roztoky cukrů, které mohou obsahovat arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidin, polyethylen glykol a/nebo oxid titaničitý, dále potahovací roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel, či pro přípravu potahů odolných vůči žaludeční šťávě roztoky vhodných celulózových preparátů jako acetylcelulózaftalát, nebo hydroxypropylmethylcelulózaftalát. Barviva nebo pigmenty jsou přimíchávány do tablet nebo potahovaných tablet např. pro identifikaci nebo charakterizaci různých dávek účinné složky. Farmaceutické přípravky, které mohou být užívány orálně jsou také tvrdé tobolky ze želatiny nebo měkké uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovadla jako glycerol nebo sorbitol. Tvrdé tobolky mohou obsahovat aktivní látku ve formě granulí, smíchanou např. s plnidly jako je kukuřičný škrob, pojivý nebo lubrikanty jako talek nebo stearát horečnatý, a se stabilizátory. V měkkých tobolkách je aktivní látka přednostně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalných látkách neutrální povahy jako mazací tuk, parafínový olej nebo kapalný polyethylen glykol či estery mastných kyselin a ethylen nebo propylen glykolu, přičemž je také možno přidat stabilizátory a detergenty např. typu esterů polyethylen sorbitanových mastných kyselin. Další formy orálního podávání jsou např. sirupy připravované běžným způsobem, které obsahují aktivní složku např. v suspendované formě a v koncentraci okolo 5 až 20 %, přednostně okolo 10 % nebo podobné koncentrace, která umožňuje vhodnou individuální dávku, např. když je měřeno 5 nebo 10 ml. Ostatní formy jsou např. práškové nebo kapalné koncentráty pro přípravu koktejlů, např. v mléce. Takovéto koncentráty mohou být také baleny v množství odpovídajícím jednotkové dávce.
-5CZ 308056 B6
Farmaceutické přípravky, které mohou být používány rektálně, jsou např. čípky, které obsahují kombinaci aktivní látky se základem. Vhodné základy jsou např. přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínové uhlovodíky, polyethylen glykoly nebo vyšší alkoholy.
Přípravky vhodné pro parenterální podání jsou vodné roztoky aktivní složky ve formě rozpustné ve vodě, např. ve vodě rozpustná sůl nebo vodná injekční suspenze, která obsahuje látky zvyšující viskozitu, např. sodnou sůl karboxymethylcelulózy, sorbitol a/nebo dextran, a stabilizátory tam kde je to vhodné. Aktivní látka může být také přítomna ve formě lyofilizátu společně s excipienty, kde je to vhodné, a může být rozpuštěna před parenterální aplikací přidáním vhodných rozpouštědel. Roztoky, které jsou použity pro parenterální aplikaci, mohou být použity např. i pro infúzní roztoky. Preferovaná konzervo vadla jsou s výhodou antioxidanty jako kyselina askorbová, nebo mikrobicidy kyselina sorbová či benzoová.
Masti jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují ne více než 70 %, ale přednostně 20 až 50 % vody nebo vodné fáze. Tukovou fázi tvoří zejména uhlovodíky, např. vazelína, parafínový olej nebo tvrdé parafiny, které přednostně obsahují vhodné hydroxysloučeniny jako mastné alkoholy a jejich estery, např. cetyl alkohol, nebo alkoholy lanolinu, s výhodou lanolin pro zlepšení kapacity pro vázání vody. Emulgátory jsou odpovídající lipofilní sloučeniny jako sorbitanové estery mastných kyselin (Spaný), s výhodou sorbitan oleát nebo sorbitan isostearát. Aditiva k vodné fázi jsou např. smáčedla jako polyalkoholy, např. glycerol, propylen glykol, sorbitol a/nebo polyethylen glykol, nebo konzervační prostředky či příjemně vonící látky.
Mastné masti jsou nevodné a obsahují jako bázi hlavně uhlovodíky, např. parafin, vazelínu nebo parafínový olej, a dále přírodní nebo semisyntetické tuky, např. hydrogenované kokosové triglyceridy mastných kyselin nebo, s výhodou, hydrogenované oleje, např. hydrogenovaný ricínový olej nebo olej z podzemnice olejně, a dále částečné glycerolové estery mastných kyselin, např. glycerol mono- a/nebo distearát. Dále obsahují např. mastné alkoholy, emulgátory a/nebo aditiva zmíněná v souvislosti s mastmi, která zvyšují příjem vody.
Krémy jsou emulze oleje ve vodě, které obsahují více než 50 % vody. Používané olejové báze jsou zejména mastné alkoholy, např. lauryl, cetyl nebo stearyl alkoholy, mastné kyseliny, například palmitová nebo stearová kyselina, kapalné a pevné vosky, například isopropyl myristát, lanolin nebo včelí vosk, a/nebo uhlovodíky, například vazelína (petrolátum) nebo parafínový olej. Emulgátory jsou povrchově aktivní sloučeniny s převážně hydrofilními vlastnostmi, jako jsou odpovídající neiontové emulgátory, např. estery mastných kyselin polyalkoholů nebo jejich ethylenoxy adukty, např. estery polyglycerických mastných kyselin nebo polyethylen sorbitanové estery (Tween) dále polyoxyethylenové étery mastných alkoholů nebo polyoxyethylenové estery mastných kyselin, nebo odpovídající iontové emulgátory, jako alkalické soli sulfátů mastných alkoholů, s výhodou laurylsulfát sodný, cetylsulfát sodný nebo stearylsulfát sodný, které jsou obvykle používány v přítomnosti mastných alkoholů, např. cetyl stearyl alkoholu nebo stearyl alkoholu. Aditiva k vodné fázi jsou mimo jiné činidla, která chrání krémy před vyschnutím, např. polyalkoholy jako glycerol, sorbitol, propylen glykol a polyethylen glykol, a dále konzervační činidla a příjemně vonící látky.
Pasty jsou krémy nebo masti obsahující práškové složky absorbující sekreci jako jsou oxidy kovů, např. oxidy titanu nebo oxid zinečnatý, a dále talek či silikáty hliníku, které mají za úkol vázat přítomnou vlhkost nebo sekreci.
Pěny jsou aplikovány z tlakových nádob a jsou to kapalné emulze oleje ve vodě v aerosolové formě, přičemž jako hnací plyny jsou používány halogenované uhlovodíky, jako polyhalogenované alkany, např. dichlorfluormethan a dichlortetrafluorethan, nebo přednostně nehalogenované plynné uhlovodíky, vzduch, N2O či oxid uhličitý. Používané olejové fáze jsou stejné jako pro masti a krémy a také jsou používána aditiva tam zmíněná.
-6CZ 308056 B6
Tinktury a roztoky obvykle obsahují vodně-etanolickou bázi, ke které jsou přimíchána zvlhčovadla pro snížení odpařování jako jsou polyalkoholy, např. glycerol, glykoly a/nebo polyethylen glykol, dále promazávadla jako estery mastných kyselin a nižších polyethylen glykolu, tj. lipofilní látky rozpustné ve vodné směsi nahrazující tukové látky odstraněné z kůže etanolem, a pokud je to nutné, i ostatní excipienty a aditiva.
Tento vynález dále poskytuje veterinární přípravky obsahující nejméně jednu aktivní složku společně s veterinárním nosičem. Veterinární nosiče jsou materiály pro aplikaci přípravku a mohou to být látky pevné, kapalné nebo plynné, které jsou inertní nebo přijatelné ve veterinární medicíně a jsou kompatibilní s aktivní složkou. Tyto veterinární přípravky mohou být podávány orálně, parenterálně nebo jakoukoli jinou požadovanou cestou.
Vynález se také vztahuje na procesy nebo metody pro léčení nemocí zmíněných výše. Látky mohou být podávány prolylakticky nebo terapeuticky jako takové nebo ve formě farmaceutických přípravků, přednostně v množství, které je efektivní proti zmíněným nemocem, přičemž u teplokrevných živočichů, např. člověka, vyžadujícího takovéto ošetření, je látka používána zejména ve formě farmaceutického přípravku. Na tělesnou hmotnost okolo 70 kg je aplikována denní dávka látky okolo 0,1 až 5 g, s výhodou 0,5 až 2 g.
Objasnění výkresů
Obrázek 1 ukazuje účinek látek 15 a 61 na apoptózu neutrofilů. Izolované neutrofily byly inkubovány s uvedenými látkami 8 hod, následně byly označeny annexinem V a analyzovány průtokovou cytometrií.
Obrázek 2 ukazuje časový průběh oxidativního vzplanutí neutrofilů indukované fMLP (FormylMethionyl-Leucyl-Fenylalanin) a jeho potlačení látkou 15. Izolované neutrofily byly inkubovány s GM-CSF a různými koncentracemi látky 15 po dobu 1 h. Tvorba ROS during po stimulaci fMLP byla kvantifikována chemiluminiscenční reakcí.
Obrázek 3 znázorňuje typickou imunudetekci protein Mcl-1 v neutrofilech ovlivněných různými koncentracemi sloučeniny 15 (konc. je uvedena v nM) po dobu 8 hod. Aktin byl detekován pro kontrolu vyrovnaného nanesení proteinů.
Příklady uskutečnění vynálezu
Vynález je popsán pomocí následujících příkladů, které ovšem nijak neomezují jeho rozsah.
Body tání byly stanoveny na Kofflerově bloku a nebyly korigovány. Všechny reagencie byly ze standardních komerčních zdrojů a analytické čistoty. Tenkovrstvá chromatografie (TLC) byla prováděna na destičkách silica gel F254 od Mercku. Skvrny byly vizualizovány pod UV světlem (254 nm). Elementární analýzy (C,H,N) byly měřeny na EA1108 CHN analyzátoru (Thermo Finnigan). ESI hmotová spektra byla naměřena za použití přímého nástřiku na Waters Micromass ZMD 2000 hmotovém spektrometru (con voltage 20 V). NMR spektra byla měřena na přístroji JEOL 500 ECA při teplotě 300 K a frekvenci 500 MHz ('II), respektive 125 MHz (13C). Merck silikagel Kieselgel 60 (zrnitost 230 až 400) byl použit na sloupcovou chromatografii. Všechny sloučeniny vykázaly uspokojivé elementární analýzy (± 0,4 %).
-7 CZ 308056 B6
(2-S) (7)
R1 = furan-2-yl (2) thiofen-2-yl (3) lH-pyrrol-2-yl (4) pyrrolidin-l-yl (5) IH-pyrazol-l-yl (6)
Příklad 1
3-Isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-(furan-2-yl)benzyl ] amino-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (2)
7-Chloro-3-isopropyl-5-methylsulfonyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (1) (17,8 mmol) a ethyldiisopropylamin (22,5 mmol) byl zahříván v 80 mL t-BuOH na 60 °C.
Poté byl přidán roztok l-[4-(furan-2-yl)phenyl]methanaminu (20,9 mmol) v 30 mL t-BuOH (při 50 °C) a reakční směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 1 hodiny.
Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 1 % -5 % MeOH v CHCL. Byla získána krystalická bezbarvá látka. Výtěžek 65 %, bod tání 180 až 190 °C.
ESI+ m/z 412,1 [M+H]+, ESI- m/z 410,1 [M-H]. Ή (500 MHz; DMSO-í/6): 1,32 (d, J = 7,03 Hz, 6H, -CH-(CH3)2); 2,41 (s, 3H, -CH3); 3,33 - 3,35 (m, 1H, -CH-(CH3)2); 4,65 (bs, 2H, NH-CH2-); 6,58 - 6,61 (m, 1H, ArH); 6,89 - 6,91 (m, 1H, ArH); 7,48 (d, J = 7,03 Hz, 2H, ArH); 7,75 - 7,77 (m, 1H, ArH); 7,92 (d, J = 7,95 Hz, 1H, ArH).
Příklad 2
3-Isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-( thiofen-2-yl)benzyl ] amino-1 H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (3)
7-Chloro-3-isopropyl-5-methylsulfonyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (1) (17,8 mmol) a ethyldiisopropylamin (22,5 mmol) byl zahřán v 80 mL t-BuOH na 60 °C. Poté byl přidán roztok l-[4-(thiofen-2-yl)fenyl]methanaminu (20,9 mmol) v 30 mL t-BuOH (při 50 °C) a reakční směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 1 hodiny.
Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 1% -5 % MeOH v CHC13. Byla získána krystalická bezbarvá látka. Výtěžek 80 %, bod tání 163 až 170 °C.
ESI+ m/z 428,1 [M+H]+, ESI- m/z 426,1 [M-H] . Ή (500 MHz; DMSO-í/6): 1,31 (d, J = 7,03 Hz, 6H, -CH-(Cft)2); 2,51 (s, 3H, -CH3); 3,40 - 3,44 (m, 1H, -CH-(CH3)2); 4,68 (bs, 2H, -NH-CH2-); 7.10 - 7,13 (m, 1H, ArH); 7,38 - 7,40 (m, 1H, ArH); 7,46 (d, J = 7,03 Hz, 2H, ArH); 7,70 - 7,72 (m, 1H, ArH); 7,85 (d, J = 7,95 Hz, 1H, ArH).
-8CZ 308056 B6
Příklad 3
3-Isopropyl-5-methylsiilfonyl-7-[4-( 1 H-py razol-1-yl) benzyl ] amino-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (6)
7-Chloro-3-isopropyl-5-methylsulfonyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin (1) (17,8 mmol) a ethyldiisopropylamin (22,5 mmol) byl zahřán v 80 mL ί-BuOH na 60 °C. Poté byl přidán roztok l-[4-(lH-pyrazol-l-yl)fenyl]methanaminu (20,9 mmol) v 30 mL t-BuOH (při 50 °C) a reakční směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 1 hodiny.
Rozpouštědlo bylo vakuově odpařeno a surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 1% -5 % MeOH v CHCL. Byla získána krystalická bezbarvá látka. Výtěžek 80 %, bod tání 195 až 200 °C po rekrystalizaci z MeOH.
ESI+ m/z 412,2 [M+H]+, ESI- m/z 410,2 [M-H]. II (500 MHz; DMSO-í/6):1,39 (d, J = 7,03 Hz, 6H, -CH(Cft)2); 3,26 (s, 3H, -CH3); 3,37 (sept., J = 6,72 Hz, 1H, -CH(CH3)2); 4,79 (bs, 2H, -CH2-); 6,51 (dd, J = 2,45 Hz, J = 1,83 Hz, 1H, ArH); 7,54 (d, J = 8,25 Hz, 2H, ArH); 7,70 (d, J = 1,53 Hz, 1H, ArH); 7,79 (d, J = 8,39 Hz, 2H, ArH); 8,44 (d, J = 2,45 Hz, 1H, ArH).
13C (125 MHz; DMSO-í/6): 21,6; 25,6; 39,5, 43,1 107,7; 118.2; 118,3; 127,6; 128,2; 128,9; 132,3; 138,8; 140,8; 158,1.
Příklad 4 (R/S )-3-Isopropyl-5-( 2-hydroxypropyl )amino-7-[4-( 1 H-pyrazol-l-yl)benzyl ]amino-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin (62)
Směs 3-isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-( 1 H-pyrazol-1 -yl)benzyl] amino-1 H-pyrazolo—4,3d]pyrimidinu 6 (1,42 mmol) a l-amino-2-propanolu (14 mmol) byla zahřívána v zatavené ampuli na teplotu 135 °C po dobu 8 hodin. Po ochlazení byla směs nalita do směsi H2O a CHC13. Vodná fáze byla vyextrahována pomocí CHC13, spojené organické fáze byly vysušeny nad síranem horečnatým a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 3%, 5%, 7%, 10% MeOH v CHCL. Byla získána amorfní bezbarvá látka. Výtěžek 33 %.
ESI+ m/z 407,2 [M+H]+, ES- m/z 405,2 [M-H]. II (500 MHz; DMSO-í/6): 1,00 (d, J = 6,42 Hz, 3H, -CH-Cft-); 1,27 (d, J = 6,72 Hz, 6H, -CH-(CH3)2); 3,07 - 3,13 (m, 2H, -CH2-); 3,20 - 3,25 (m, 1H, -CH-(CH3)2); 3,71 - 3,77 (m, 1H, -CH-); 4,66 (bd, J = 4,89 Hz, 2H, -ΝΉCH2-); 6,05 (bs, 1H, -NH-CH2-); 6,47 - 6,48 (m, 1H, ArH); 7,45 (d, J = 8,56 Hz, 2H, ArH); 7,66 - 7,68 (m, 1H, ArH); 7,74 - 7,76 (d, J = 8,56 Hz, 2H, ArH); 8,40 (d, J = 2,45 Hz, 1H, ArH).
13C (125 MHz; DMSO-í/6): 21,9, 22,1, 26,7, 31,3, 42,9, 49,9, 66,9, 108,0, 108,2, 118,5, 118,9, 128,1, 129,2, 139,2, 141,3
Příklad 5
3-Isopropyl-5-( 2-hydroxy-2-methylpropyl )amino-7-[4-(furan-2-yl)benzyl ]amino-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin (31)
Směs 3-isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-(furan-2-yl)benzyl]amino-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu 2 (1,42 mmol) a l-amino-2-methyl-2-propanolu (14 mmol) byla zahřívána v zatavené ampuli na teplotu 135 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení byla směs nalita do směsi H2O a CHC13. Vodná fáze byla vyextrahována pomocí CHC13, spojené organické fáze byly vysušeny
-9CZ 308056 B6 nad síranem horečnatým a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 2%, 4%, 6% MeOH v CHCI3. Byla získána amorfní bezbarvá látka. Výtěžek 23 %.
ESI+ m/z 421,2 [M+H]+, ES- m/z 419,2 [M-H]. II (500 MHz; DMSO-ífc): 1,06 (s, 6H, -C(CH3)2); 1,31 (d, J= 7,03 Hz, 6H, -CH-(CH3)2); 3,24 (sept, J = 7,03 Hz, 1H, -CH-(CH3)2); 3,20 (d, J = 5,81 Hz, 2H, -NH-CH2-); 4,68 (d, J = 4,89 Hz, 2H, -NH-CH2-); 6,12 (bs, 1H, -NHCH2-); 6,58 - 6,61 (m, 1H, ArH); 6,89 - 6,91 (m, 1H, ArH); 7,48 (d, J= 7,03 Hz, 2H, ArH); 7,75 - 7,77 (m, 1H, ArH); 7,92 (d, J= 7,95 Hz, 1H, ArH).
Příklad 6
3-Isopropyl-5-( 2-hydroxy-2-methylpropyl )amino-7-[4-( thiofen-2-yl)benzyl ]amino-lHpyrazolo[4,3-d]pyrinlidin (32)
Směs 3-isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-(thiofen-2-yl)benzyl] amino-1 H-pyrazolo[4,3-d] pyrimidinu 3 (1,2 mmol) a l-amino-2-methyl-2-propanolu (12 mmol) byla zahřívána v zatavené ampuli na teplotu 135 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení byla směs nalita do směsi H2O a CHCE. Vodná fáze byla vyextrahována pomocí CHCE, spojené organické fáze byly vysušeny nad síranem horečnatým a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 2%, 4%, 6% MeOH v CHCE. Byla získána amorfní bezbarvá látka. Výtěžek 35 %.
ESI+ m/z 437,2 [M+H]+, ES- m/z 435,2 [M-H]. II (500 MHz; DMSO-í/6): 1,06 (s, 6H, -C(CH3)2); 1,31 (d, J = 7,03 Hz, 6H, -CH-(CH3)2); 3,24 (sept, J = 7,03 Hz, 1H, -CH-(CH3)2); 3,20 (d, J = 5,81 Hz, 2H, -NH-CH2-); 4,68 (d, J = 4,89 Hz, 2H, -NH-CH2-); 6,12 (bs, 1H, NH-CH2-); 7,11 - 7,13 (m, 1H, ArH); 7,37 - 7,40 (m, 1H, ArH); 7,46 (d, J = 7,23 Hz, 2H, ArH); 7,68-7,71 (m, 1H, ArH); 7,83 (d, J= 8,15 Hz, 1H, ArH).
Příklad 7
3-Isopropyl-5-( 3-amino-2-hydroxypropyl )amino-7-[4-(furan-2-yl )benzyl ] amino-1 Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin (15)
Směs 3-isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-(furan-2-yl)benzyl]amino-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu 2 (1,64 mmol), 1,3-diamino-2-propanolu (95 mmol) a l-methyl-2-pyrolidonu (2 mL) byla zahřívána v zatavené ampuli na teplotu 135 °C po dobu 6 hodin. Přebytek aminu byl vakuově oddestilován při teplotě pod 70 °C. Obdržený koncentrát byl rozpuštěn ve směsi H2O a CHCE. Vodná fáze byla vyextrahována pomocí CHCE, spojené organické fáze byly vysušeny nad síranem horečnatým a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 5%, 8%, 11%, 14% MeOH v CHCE s trochou koncentrovaného vodného amoniaku. Byla získána amorfní bezbarvá látka. Výtěžek 24 %.
ESI+ m/z 422,2 [M+H]+, ESI- m/z 420,2 [M-H]. II (500 MHz; DMSO-í/6): 1,25 (d, J = 7,03 Hz, 6H, -CH-(CH2)3); 2,40 - 2,50 (m, 2H, -CH2-); 3,10 - 3,20 (m, 2H, -CH2-); 2,28-2,33 (m, 1H, -CH-); 3,45-3,49 (m, 1H, -CH-(CH3)2); 4,69 (bs, 2H, -NH-CH2-); 6,06 (app. bt, 1H, NH-CH2-); 6,60 - 6,61 (m, 1H, ArH); 6,87 - 6,91 (m, 1H, ArH); 7,44 (d, J = 8,25 Hz, 2H, ArH); 7,75 - 7,77 (m, 1H, ArH); 8,01 (d, J = 8,56 Hz, 2H, ArH).
- 10CZ 308056 B6
Příklad 8
3-Isopropyl-5-( 3-amino-2-hydroxypropyl )amino-7-[4-( IH-pyrazol-l-yl)benzyl ]amino-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin (61)
Směs 3-isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-( 1 H-pyrazol-l-yl)benzyl ]amino-l H-pyrazolo[4,3d]pyrimidin 6 (1,64 mmol), 1,3-diamino-2-propanolu (95 mmol) a l-methyl-2-pyrolidonu (2 mL) byla zahřívána v zatavené ampuli na teplotu 135 °C po dobu 6 hodin. Přebytek aminu byl vakuově oddestilován při teplotě pod 70 °C. Obdržený koncentrát byl rozpuštěn ve směsi H2O a CHCE. Vodná fáze byla vyextrahována pomocí CHCE, spojené organické fáze byly vysušeny nad síranem horečnatým a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 5%, 8%, 11%, 14% MeOH v CHCE s trochou koncentrovaného vodného amoniaku. Byla získána amorfní bezbarvá látka. Výtěžek 35 %.
ESI+ m/z 422,2 [M+H]+, ESI- m/z 420,2 [M-H]. II (500 MHz; DMSO-ífc): 1,25 (d, J = 7,03 Hz, 6H, -CH-(CH3)2); 2,40 - 2,50 (m, 2H, -CH2-); 3,10 - 3,20 (m, 2H, -CH2-); 2,28-2,33 (m, 1H, -CH-); 3,45-3,49 (m, 1H, -CH-(CH3)2); 4,69 (bs, 2H, -NH-CH2-); 6,06 (app. bt, 1H, -NH-CH2-); 6,49 (dd, J = 2,45 Hz, J = 1,83 Hz, 1H, ArH); 7,40 (d, J = 8,56 Hz, 2H, ArH); 7,61 (d, J= 1.53 Hz, 1H, ArH); 7,80 (d, J= 8,56 Hz, 1H, ArH); 8,39 (d, J = 2,14 Hz, 1H, ArH).
Příklad 9
3-Isopropyl-5-( trans-2-aminocyklohexyl)amino-7-[4-(furan-2-yl)benzyl ]amino-lHpyrazolo[4,3-dJpyrimidin (17)
Směs 3-isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-(furan-2-yl)benzyl]amino-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu 2 (3,32 mmol) a 1,2-trans-diaminocyklohexanu (68 mmol) byla zahřívána v zatavené ampuli na teplotu 145 °C po dobu 20 hodin. Přebytek aminu byl vakuově oddestilován při teplotě pod 70 °C. Obdržený koncentrát byl rozpuštěn ve směsi H2O a CHCE. Vodná fáze byla vyextrahována pomocí CHCE, spojené organické fáze byly vysušeny nad síranem horečnatým a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 4%, 8%, 11%. 14% MeOH v CHCE s trochou koncentrovaného vodného amoniaku Byla získána amorfní bezbarvá látka. Výtěžek 13 %.
ESI+ m/z 446,2 [M+H]+, ESI- m/z 444,3 [M-H]. II (500 MHz; DMSO-ífc): 1,13-1,20 (m, 4H, -CH2-); 1,25 (bs, 6H, -CH-(CH3)2); 1,57 - 1,59 (m, 2H, -CH2-); 1,86 (bs, 2H, -CH2-); 2,47 (bs, 1H, -CH-); 3,15 (sept., J = 6,42 Hz, 1H, -CH-(CH3)2); 3,56 (bs, 1H, -CH-); 4,57 (bs, 2H, -NH-CH2-); 6,58 - 6,61 (m, 1H, ArH); 6,89 - 6,91 (m, 1H, ArH); 7,48 (d, J= 7,13 Hz, 2H, ArH); 7,75 - 7,77 (m, 1H, ArH); 7,92 (d, J = 7,15 Hz, 1H, ArH).
Příklad 10
3-Isopropyl-5-( trans-4-aminocyklohexyl)amino-7-[4-(furan-2-yl)benzyl ]amino-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin (20)
Směs 3-isopropyl-5-methylsulfonyl-7-[4-(furan-2-yl)benzyl]amino-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu 2 (0,71 mmol) a 1,4-trans-diaminocyklohexanu (44 mmol) byla zahřívána v zatavené ampuli na teplotu 145 °C po dobu 20 hodin. Přebytek aminu byl vakuově oddestilován při teplotě pod 70 °C. Obdržený koncentrát byl rozpuštěn ve směsi H2O a CHCE. Vodná fáze byla vyextrahována pomocí CHCE, spojené organické fáze byly vysušeny nad síranem horečnatým a odpařeny. Surový produkt byl přečištěn na silikagelové chromatografické koloně za použití skokového gradientu ve složení: 4%, 8%, 11%, 14% MeOH v CHCE s trochou koncentrovaného vodného amoniaku Byla získána amorfní bezbarvá látka. Výtěžek 15 %.
- 11 CZ 308056 B6
ESI+ m/z 446,2 [M+H]+, ESI- m/z 444,3 [M-H]. Ή (500 MHz; DMSO-í/6): 1,08 - 1,18 (m, 4H, 2x -CH2-); 1,27 (d, J= 7,03 Hz, 6H, -CH-(CH3)2); 1,71 - 1,72 (m, 2H, -CH2-); 1,85 - 1,87 (m, 2H, -CH2-); 2,50 - 2,52 (m, 1H, -CH-NH-); 3,11 (sept, J = 7,03 Hz, 1H, -CH-(CH3)2); 5 3,54 - 3,56 (m, 1H, -CH-NH-); 4,68 (bd, J = 4,58 Hz, 2H, -NH-CH2-); 5,69 (bd, J = 7,34 Hz,
1H, -NH-CH-); 6,58 - 6,61 (m, 1H, ArH); 6,89 - 6,91 (m, 1H, ArH); 7,48 (d, J = 7,13 Hz, 2H, ArH); 7,75 - 7,77 (m, 1H, ArH); 7,92 (d, J = 7,15 Hz, 1H, ArH).
Tabulka 1: Látky připravené podle metod ukázaných v příkladech 4 až 10.
| A | SUBSTITUENT R | SUBSTITUENT R’ | CHN ANALÝZA [%] | MS (ZMD}- ANALÝZY | |
| a) | [M+Hf b) | ||||
| 7 | 2-hydroxyethyl | furan-2-ýl | C “ 64 ,26; H = 6< 14; N » 21.40 | 391,2. | 393,2 |
| 8 i (R/S>2-hydn>xypropyl | furan-2-yl | C » 65,05; H ”6.40; N ” 20.70 | 495.2 | 497,2 | |
| 9 | (R>2-hydroxypropyl | furan-2-yl | C 65,00; H =“ 635: N => 3.0,65 | 405,2 | 407.2 |
| 10 | (S)-2-hydroxypropyl | íuran-2-yl | C ” 64,92. H = 6.48; N >» 20,72 | 405,2 | 407,2 |
| 11 | 3 -hy droxy propyl | furan-2-yl | C “ 65,02; H“ 6.48; N” 20.68 | 405^2 | 407.2 |
| 12 | (R.''S)-4-hydfOKybut-2-yl | furan-2-y! | C “ 65,72; H - 6.71; N ” 19.99 | 419,3 | 42,1,2 | |
| 13 | (R)-4-hydroxybut-2-yl | furan-2-yl | C = 65,70; 6,75; N“ 19.97 | 419,3 | 421,2 ΐ |
| 14 | (S)«44iydroxybut-2-yI | furaa-2-yl | C ” 65,68; H “ 6.69; N --- 20,02 | 4193 | 421.2 |
| 13 | 3 -anúno-2-hydroxy propyl | íuran-2-yl | C = 62.69; H » 6.46; N “ 23,39 | 420,2 | 422,2 |
| 16 | eÁí-2-aminocyklohexyl | furan-2-yi | C = 67.45; H ··· 7,00; M “ 22,01 | 444,2 | 440,2 |
| 17 | íraříí-2-amintx:ykk>hexyl | furan-2-yl | C = 67,39; H « 6,99; N ·” 22,02 | 444,3 | 446,2 |
| 18 | c «·, řreíM~2-am i nocykloh exy 1 | furan-2-yí | C « 67.45; H 7.07; N = 21.98 | 444.3 | 446,2 |
| 19 | eis, traw-3 -amůiocy klohexy I | furau-2-yl | C = 67,37; H 7,0i; N - 22,04 | 444,2 | 446,2 : |
| 20 | trans-A -amin ocy klohexy 1 | furan-2-yl | 067,4«; H ~ 7,01; N“ 22,03 | 444,3 | 446.2. 1 |
| 21 | fr-óws-Ž-hydroxycyklohexyl | iřiran-2-yl | C 67,29; H “· 6,78: N ----- 18.79 | 445.2 | 447,2 |
| 22 | «•e»s-3-hydraxycykIohexyl | furan-2-yl | C = h -« 6,72; N - 18,89 | 445,2 | 447,2 |
| 23 | í>'®B-4-hydroxycyklohexyl | furan-2»yl | C 67,21: Η “ 6,75: N = 18,84 | 445,2 | 447,2 |
| 24 | (R)-1 -(hy droxy methyl jpropy i | furan-2-yl | C ” 65,¾ H ~ 6,73; N ~ 20,01 | 419,2 | 421.2 |
| 25 | (S)- i -(hydroxymeťhyl)propyl | furan-2-yl | C ” 65,68 H 6.68; N 19,96 | 419.2 | 421,2 i |
- 12CZ 308056 B6
| 26 | 2-amicoethyl | l'uran-2-yl | 64,45; H | 6,46;N | 25.66 | 390,2 | 392,2 |
| 27 | 3-aminopropyl | foran-2-yl | C = 65,18; H | 6.73; N | 24,20 | 404,2 | 406,2 |
| 28 | 4-aminobutyl | ftiran-2-yl | C 65,82; | 7,<Xi;N | 23,38 | 418,2 | 420,2 |
| 29 | 5-aminopentyl | fbran-2-yl | C---66,47: H | 7^2; N | 22,62 | 432,3 | 434,3 |
| 30 | 6-atninohexyl | fhran-2-yl | C = 67,11:1-1 | 7,45:19 | 21,95 | 446,3 | 448,3 |
| 31 | 2-hydroKy-2-meíhyÍpropy} | (uran-2-yl | C “65,69: H | 6,7’3, N | 19,96 | 419.2 | 421,2 |
| 32 | 2 -hydro xy-2 -ni ethy Ipropy 1 | thiofen-2-yl | C--- 63.25, H | 6,49; N | 19,30 | 435,2 | 437,2 |
| 33 | l-hydíoxy-S-nieiiiyibutyi | thiofen-2-yl | C 63,99. H | 6,75; N | 18,66 | 449,3 | 451,2 |
| 34 | 2,3- d ihydroxyp ropy! | thiofen-2-yl | C -·- 60,2.!.; H | 6,05;N | 19,20 | 437,2 | 439,2 |
| 35 | 1 -hydroxy >3-methy lbut-2-y! | thíofeti-2-yl | C = 63.97; H | 6,73;N | 18,59 | 449,2 | 451,2 |
| 36 | íK/S>2-hytoxypem-3-yi | tliiofefi-2-yl | C = 63.95; H | 6.80; N | 18,70 | 449,2 | 451,2 |
| 37 | (R)-2 -h.ydioxypent-3 -y 1 | thiofen-2-yl | C = 63,92:H | 6.7 5. N | 18.55 | 449,2 | 451,2 |
| 38 | (S)-2-hy droxy pent-3 -y i | íhiofen-2-yi | C = 63,95; H | 6,75; N | 18,65 | 449,2 | 451,2 |
| 39 | 2-hydroxy ethyl | thiofen-2-y! | C -----61,75:.11 | 5,94; N | 20.59 | 4-07,2 | 4®,2 |
| 40 | (R/S>2-hydroxypropyl | thiofen-2-yl | C = 62,54;H | 6,24; Ň | 19,90 | 421.2 | 423,2 |
| 41 | (R)-2-hydroxypropyI | thksfen-2-yi | C = 62,50; H | 6,19;« | 19,92 | 421,2 | 423,2 |
| 42 | (S)-2-hydrc>xypropyl | thiofen-2-yl | C “ 62,53;H | 6,21;« | 19,88 | 421,2 | 423,2 |
| 43 | 3-hydroxypropyl | ihiofen-2-y{ | O 62,52; H | 6.180· | 19.92 | 421,2 | 423,2 |
| 44 | (R2 S M -hydroxy bíU-2-yl | thiofen-2-yl | C-·-· 63,30;« | 6,47; N | 19,25 | 435,2 | 437,2 |
| 45 | (R)-4-hydroxybut-2-yí | thiofen-2-y} | O 63,27; H | 6,49; N | i 9,26 | 435.2 | 437,2 |
| 46 | (S>4«hydroxybut-2-yl | thiofeti-2-yf | C“ 63,28; H | 6,46; N | 19,22 | 435,2 | 437,2 |
| 47 | 2-aíBÍnoetiiyI | lH-pyirol-2-yí | O 64,59; H | 6,78: N | 28,64 | 389,3 | 35'1,3 |
| 48 | 3-amínopropyl | 1H-pyrrol-2*yí | C » 6533; H | 09; N | 27.72 | 493,2 | 405,2 |
| 49 | 4-amhwbiityl | i H-pytTí)í-2-yi | C-66,08; H | 7,25; N | 26.78 | 417,3 | 419,3 |
| 50 | 5-aminopenty! | 111-pyrrol· '?· yi | C-66.69. H | 7,45; N | >5.92 | 431,3 | 433,3 |
| 51 | ó-aminohexýí | H-I-pyrrol-2-y] | C « 67,26: H | 7,69; N | 25,10 | 445,3 | 447,3 |
| 52 | 1 -(d i methy law in o)me thy í | )H-pyrazol-l-yl | C “62,25; H | 6,72;-N | 31,1 : | 404,2 | 466.2 |
| 53 | 2-(dimeetyIamino)ethyl | IH-pyrtizoí-i-yl | C“ 62,96;« | 6,99; N | 30,05 | 418,3 | 426,3 |
| 54 | 3-(dimethylasiijno)príjpyÍ | IH-pyrazoí-i -yl | C =63,76;« | 725; N | 29,ÓŠ | 432,3 | 434,3 |
| 55 | 4-(diwethylamiuo)butyl | LH-pyrazol-l-yl | C = 64,42, H | 7,48; N | 28,17 | 446,3 | -i «1.5 |
| 56 | 2-amtnoethyi | JH-pyrazol-l-yí | C = 61.39; 11 | 6.48: N | 32..24 | 390,2 | 392,2 |
| 57 | .l-anňnoprapyi | IH-pyrazol-1 -yí | C---- 62,23;« | 6,70;N | 31,07 | 494,2 | 466,2 |
| 58 | 4-aminobuíyi | IH-pyrazoí-l-yi | C · 62,98; H | 6,99; N | 30,08 | 418,3 | 426,3 |
| 59 | 5-aminopeniyi | ÍH-pyrazoM-yí | C = 63,72;« | 7,22 ;N | 29,10 | 432,3 | 434,3 |
| 60 | O-aminohexyl | ! H-pyrazoM-yl | C ’= 64,46, H | ?,47;N | 28,17 | 446,3 | 448,3 |
| 61 | 3-ammo-2-hydroxypropyí | lH-pyrazol-1-yí | C” 59,85;« | 6.48; N | 29,95 | 420,2 | 422,2 |
| 62 | (R/S)-2-hydroxypropyl | IH-pyrazoH-y! | C~ 62,15; H | 6,45; N | 27,55 | 408,2 | 407,2 |
| 63 | 2-(dieth¥.l<imino)ethyl | pytrolidin-l-yí | C“ 66,61; H | 8,49;« | 24,82 | 449,3 | 451,3 |
| 64 | 3-i'díethy}amifio)pTOp¥Í | pyrrolidin-l-yi | C = 67,2<1;H | 8,70;« | 24,16 | 463.3 | 463,3 |
- 13 CZ 308056 B6
| 65 | 3-(dietíiyiamino)butyl | pynvíidin- í -y! | C - 67,73; H ~ 8,86; N “ 23,40 | 477,4 | W.3 |
| 66 | 2 -hy droxy-2 - me thy Ipropy} | pyrrolidin-l-yl | C - 65,25; H 7,88; N-23,18 | 422,3 | 4243 |
| 67 | 3-hydroxy-3-methylbuty! | pyrrolidin-l-yl | C «< 65,90; H « 8,05: N “ 22,46 | 436,3 | 4383 |
| 68 | 2,3-díhydroxypropyl | pyrrolidin-1 -yí | 062,13; H = 7,35; Ν» 23,92 | 424,2 | 426,2 |
| 69 | ί-!ΐγώ·οχν-3-ηι®&νϊύ»ΐ-2-νϊ | pyrrolidin-1 -y 1 | C ·=·· 65,90; H = W; N “ 22/5 | 436,3 | 4383 |
Příklad 11
Měření apoptózy neutrofilů
Neutrofily byly izolovány z periferní krve zdravých dárců podle popsané metodiky (Afford et al 1992). Krev byla sbírána do zkumavek obsahujících EDTA, erytrocyty byly sedimentovány ve 2% dextranu. Neutrofily pak byly izolovány z leukocytové vrstvy diskontinuální gradientovou centrifůgací (Percoll, Sigma-Aldrich, UK) a resuspendovány v médiu RPMI 1640 (SigmaAldrich) doplněném 10% tepelně inaktivovaným fetálním bovinním sérem (Sera Laboratories International, Bolney, UK), 2 mM glutaminem, 100 U/ml penicillinem a 100 pg/ml streptomyčinem (Sigma-Aldrich). Čistota izolovaných neutrofilů byla ověřena mikroskopicky po barvení Giemsa (Diff-Quick, Baxter Healthcare, UK) a činila obvykle více než 97 %. Neutrofily byly dále kultivovány v přítomnosti nově vyvinutých sloučenin (jednobodová měření s 10 nM sloučeninou, nebo vícebodová měření v rozsahu od 10 nM do 1 μΜ) a dalších stimulačních fakturu po dobu 8 h.
Pro kvantifikaci rané apoptózy byly neutrofily značeny protilátkou proti annexinu V konjugovanou s FITC (BD Pharmingen), která označuje extracelulámí fosfatidylserin, a propidium jodidem detekujícím pozdně apoptotické a nekrotické buňky. Ošetřené i kontrolní buňky byly opláchnuty v PBS a resuspendovány ve vhodném pufiru (10 mM HEPES, pH 7.4; 140 mM NaCl; 2,5 mM CaCL). Po přídavku protilátky byly buňky inkubovány 10, dobarveny propidium jodidem a analyzovány průtokovým cytometrem (BD Accuri C6 Flow Cytometer, Accuri Cytometers Inc.), přičemž za apoptotické byly považovány buňky pozitivní na Annexin V a negativní na propidum jodid. Výsledná data jsou uvedena v tabulce 2. Některé nově připravené sloučeniny byly testovány ve více koncentracích. Zřejmý koncentračně závislý účinek je ilustrován obrázkem 1.
Proapoptotický účinek nových sloučenin byl potvrzen morfologicky, mikroskopickým pozorováním jader neutrofilů barvených Giemsa. Působení nových látek téměř vždy vedlo ke změnám, které jsou považovány za průkaz apoptózy. Také tyto účinky byly evidentně závislé na koncentraci použité sloučeniny.
- 14CZ 308056 B6
Tabulka 2. Indukce apoptózy v neutrofilech vyvolané novými sloučeninami (10 nM).
| sloučeními | % apoptotickvch buněk |
| 1 | 32 |
| 2 | Λ | |
| 3 | 58 |
| 4 | 46 |
| 5 | 4 v |
| 6 | 36 |
| 47 | |
| 15 | 52 |
| 30 | 39 |
| 31 | 50 |
| 32 | 48 |
| 33 | 36 |
| 34 | 52 |
| 42 | 57 |
| 44 | 38 |
| 45 | |
| 58 | 44 |
| 59 | 49 |
| 60 | 60 |
| 61 | 40 |
| 63 | 39 |
| 65 | 56 |
Příklad 12
Tvorba superoxidu
Hladina reaktivních kyslíkových forem (ROS) produkovaných neutrofily byla měřena chemiluminiscenčně s využitím luminolu dle popsané metody (Gyllenhammar 1987). Po inkubaci s novými sloučeninami byly neutrofily resuspendovány v HBSS (Hank's Balanced Salt Solution) obsahujícím vápenaté a horečnaté ionty a přeneseny do mikrotitračních destiček z neprůhledného plastu (Greiner Bio-One GmbH). Do každé jamky byl přidán luminol (finální koncentrace - 100 μΜ) a stimulační faktor fMLP (2,5 μΜ), přičemž byla diskontinuálně měřena chemiluminiscence v jednominutových intervalech po dobu 30 minut na luminometru Centro LB 960 (Berthold Technologies, Bad Wildbad, Germany). Účinek nově připravených sloučenin byl jednoznačně koncentračně závislý (viz Obrázek 2).
Příklad 13
Downregulace proteinu Mcl-1
Dalším markérem apoptózy byla hladina mitochondriálního proteinu Mcl-1 v neutrofilech. Neutrofily byly po ovlivnění novými sloučeninami resuspendovány v SDS-PAGE pufru (125 mM HC1, pH 6,8; 5% glycerol; 2% SDS; 1% β-merkaptoethanol; 0,003% bromfenolová modř), lyzáty byly dále tepelně zdenaturovány (10 min, 100 °C), protein separovány SDS-PAGE
- 15 CZ 308056 B6 a přeblotovány na PVDF membránu. Před vlastní imunodetekcí byla membrána zablokována 5% BSA. Membrány byly posléze inkubovány s primárními protilátkami proti Mcl-1 (1:500), Bak (1:500) ap-aktinu (1:1000), a dále se sekundárními protilátkami označenými peroxidasou (GE Healthcare, Sweden). Proteiny byly vizoalizovány činidlem ECL dle návodu výrobce (GeneFlow, UK). Denzitometrická analýza byla provedena pomocí programu Mul ti Gauge (FujiFilm).
Po 8 hodinovém působení nových sloučenin na neutrofily došlo k výraznému poklesu hladiny Mcl-1 (obrázek 3). Proapoptotický protein Bak naopak vykazoval koncentračně závislý nárůst.
Příklad 14
Suché tobolky
5000 tobolek, každá obsahující jako aktivní složku 0,25 g jedné ze sloučenin zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím postupem:
Složení
Aktivní složka 1250 g
Talek180 g
Pšeničný škrob 120g
Magnézium stearát80 g
Laktóza20 g
Postup přípravy: Rozetřené látky jsou protlačeny přes síto s velikostí ok 0,6 mm. Dávka 0,33 g směsi je přenesena do želatinové tobolky pomocí přístroje na plnění tobolek.
Příklad 15
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné z látek zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím postupem:
Složení,
Aktivní složka 250 g
Lauroglykol 2 litry
Postup přípravy: Prášková aktivní látka je suspendována v Lauroglykolu® (propylenglykol laurát, Gattefoseé S. A., Saint Priest, Francie) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na velikost částic asi 1 až 3 mm. Dávka o velikosti 0,419 g směsi je potom přenesena do měkkých želatinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.
Příklad 16
Měkké tobolky
5000 měkkých želatinových tobolek, každá z nich obsahující jako aktivní složku 0,05 g jedné ze sloučenin obecného vzorce I, zmíněných v předcházejících příkladech, se připraví následujícím postupem:
- 16CZ 308056 B6
Složení
Aktivní složka
PEG 400
Tween 80
250 g litr litr
Postup přípravy: Prášková aktivní složka je suspendována v PEG 400 (polyethylenglykol o Mr mezi 380 a 420, Sigma, Tluka, Aldrich, USA) a Tween® 80 (polyoxyethylen sorbitan monolaurát, Atlas Chem. Ind., Inc., USA, dodává Sigma, Fluka, Aldrich, USA) a rozetřena ve vlhkém pulverizátoru na částice o velikosti 1 až 3 mm. Dávka o velikosti 0,43 g směsi je potom přenesena do měkkých že latinových tobolek pomocí přístroje na plnění tobolek.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl] amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d] - pyrimidiny obecného vzorce I
(I), ve kterém,
X je atom uhlíku nebo dusíku a Y je CH, O, S, nebo N, vazby označené čárkovaně jsou nezávisle jednoduché nebo dvojné vazby,
R je vybráno ze skupiny zahrnující
- C2-C10 lineární nebo rozvětvený alkyl, popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxy a amino substituent, s výhodou jedním hydroxy a/nebo jedním amino substituentem;
- (dialkylamino)alkyl skupinu, kde každý alkyl je vybrán nezávisle ze skupiny zahrnující C1-C10 lineární nebo rozvětvený alkyl;
- C3-C10 cykloalkyl, což znamená monocyklickou nebo polycyklickou alkylovou skupinu obsahující 3 až 10 uhlíkových atomů, která je popřípadě substituovaná alespoň jedním
- 17 CZ 308056 B6 substituentem vybraným ze skupiny zahrnující hydroxy, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 hydroxy alkyl a amino substituent;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
2. 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl] amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d] pyrimidiny podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R je vybraný ze skupiny zahrnující ethyl, propyl, butyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 2(R)-hydroxypropyl, 2(S)-hydroxypropyl, 4hydroxybut-2(R)-yl, 4-hydroxybut-2(S)-yl, 4—hydroxybut-2(R,S)-yl, 2-(hydroxy-2methyljpropyl, 2,3-dihydroxypropyl, l-hydroxy-3-methylbutyl, (R,S)-2-hydroxypent-3-yl, (R)-2-hydroxypent-3-yl, (S)-2-hydroxypent-3-yl, (R)-l-isopropyl-2-hydroxyethyl, (S)-lisopropyl-2-hydroxyethyl, 2-aminoethyl, 3-aminopropyl, 4-aminobutyl, 5-aminopentyl, 6aminohexyl, 3-amino-2-hydroxypropyl, l-(dimethylamino)methyl, 2-(dimethylamino)ethyl, 3(dimethylamino)propyl, 4-(dimethylamino)butyl, 2-(diethylamino)ethyl, 3(diethylamino)propyl, czT-2-aminocyklohexyl, /ra//x-2-ami nocy klohexyl, cis,trans-2aminocyklohexyl, cis, trans-3-aminocyklohexyl, trans-4-aminocyklohexyl, cis-4— aminocyklohexyl, cis, trans-4-aminocyklohexyl, czT-2-hydroxycyklohexyl, trans-2hydroxycyklohexyl, cis,/ra//x-2-hydroxycy klohexyl, oM,/ra//x-3-hydroxycy klohexyl, trans-4hydroxycyklohexyl, c/.s-4-hydroxycyklohexyl, cis, trans-4-hydroxycyklohexyl.
3. 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny
podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde struktura I je vybraná ze skupiny zahrnující pyrrolidin-l-yl, IH-pyrazol-l-yl, lH-pyrrol-2-yl, thiofen-2-yl, furan-2-yl.
4. 5-Substituované -7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předcházejících nároků pro použití jako léčiva.
5. 5-Substituované -7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 pro použití pro léčbu zánětlivých onemocnění.
6. 5-Substitutované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin obecného vzorce I pro použití jako léčiva pro léčbu revmatoidní artritidy.
7. 5-Substitutované-7-[4-(substituované)benzyl] amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d] pyrimidiny obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 pro použití pro inhibici kináz CDK5/7/9, zejména v neutrofilech a fibroblastech.
8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden 5-substituovaný7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidin obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2 a farmaceuticky přijatelný nosič.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015509A CZ308056B6 (cs) | 2015-07-20 | 2015-07-20 | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
| EP15794055.2A EP3325480B1 (en) | 2015-07-20 | 2015-10-13 | 5-substituted-7-[4-(substituted) benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo (4,3-d) pyrimidines as medicaments |
| PCT/CZ2015/050007 WO2017012599A1 (en) | 2015-07-20 | 2015-10-13 | 5-substituted-7-[4-(substituted)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo(4,3-d)pyrimidines as medicaments |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2015509A CZ308056B6 (cs) | 2015-07-20 | 2015-07-20 | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2015509A3 CZ2015509A3 (cs) | 2017-02-15 |
| CZ308056B6 true CZ308056B6 (cs) | 2019-11-27 |
Family
ID=54540762
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2015509A CZ308056B6 (cs) | 2015-07-20 | 2015-07-20 | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3325480B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ308056B6 (cs) |
| WO (1) | WO2017012599A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308484B6 (cs) * | 2018-02-05 | 2020-09-16 | Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci | 5-Alkylthio-7-[(4-arylbenzyl)amino]-1(2)H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidiny pro léčení lymfomů |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ294587B6 (cs) * | 1999-09-06 | 2005-02-16 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
| CZ296816B6 (cs) * | 1998-10-12 | 2006-06-14 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Zpusob prípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a jejich meziprodukty |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0610242D0 (en) * | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CZ2009358A3 (cs) * | 2009-06-03 | 2010-12-15 | C3 Bio Gmbh | 5,7-Disubstituované 3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny pro použití jako lécivo a farmaceutické prípravky tyto látky obsahující |
-
2015
- 2015-07-20 CZ CZ2015509A patent/CZ308056B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2015-10-13 EP EP15794055.2A patent/EP3325480B1/en active Active
- 2015-10-13 WO PCT/CZ2015/050007 patent/WO2017012599A1/en active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ296816B6 (cs) * | 1998-10-12 | 2006-06-14 | Pfizer Ireland Pharmaceuticals | Zpusob prípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a jejich meziprodukty |
| CZ294587B6 (cs) * | 1999-09-06 | 2005-02-16 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2015509A3 (cs) | 2017-02-15 |
| EP3325480B1 (en) | 2020-04-22 |
| WO2017012599A1 (en) | 2017-01-26 |
| EP3325480A1 (en) | 2018-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7124006B2 (ja) | アミロイド標的剤及びその使用方法 | |
| AU2002225978B2 (en) | ABCA-1 elevating compounds against coronary artery disease or atherosclerosis | |
| JP3883205B2 (ja) | アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療 | |
| US20040063770A1 (en) | Method for treating Alzheimer's disease | |
| US6242459B1 (en) | Substituted bis-acridines and related compounds as CCR5 receptor ligands, anti-inflammatory agents and anti-viral agents | |
| EP3768661B1 (en) | Deuterated compounds as rock inhibitors | |
| JP2016520644A (ja) | 二重選択的ｐｉ３デルタ及びガンマキナーゼ阻害剤 | |
| EP0774257B1 (en) | Use of piperazine and homopiperazine compounds for the inhibition of cellular adhesion and infiltration | |
| JPH0625180A (ja) | シクロヘプチミダゾロン化合物，該化合物を含む薬剤組成物及び該化合物を用いた循環器系疾患の治療方法 | |
| US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| WO2011153353A1 (en) | Tocopherol derivatives and methods of use | |
| CZ308056B6 (cs) | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky | |
| PT95854B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes contendo derivados de pirimidona e analogos, uteis no tratamento da asma e de certas perturbacoes da pele | |
| WO2019195789A1 (en) | Phenothiazine derivatives and uses thereof | |
| EP0688218B1 (en) | Interleukin-1 inhibitor | |
| JP2023510279A (ja) | インフラマソーム活性化の抑制 | |
| CN102796100B (zh) | 一种取代苯基-(二氮杂螺环-n)-甲酮类衍生物 | |
| CN117229291A (zh) | 内体-溶酶体转运靶向嵌合体降解剂及其制备方法与应用 | |
| US10894038B2 (en) | Indolizine derivatives, composition and methods of use | |
| AU774981B2 (en) | Thiazolopyrimidines useful as TNFalpha inhibitors | |
| EP0402859A2 (en) | Therapeutic agents of metabolic bone disease | |
| EP1740176A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives | |
| US20070191400A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives | |
| WO2007000771A2 (en) | Fused quinazolinone derivatives and uses thereof | |
| KR20220021912A (ko) | 헤테로사이클릭 유도체 및 이의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20210720 |