CN102796100B - 一种取代苯基-(二氮杂螺环-n)-甲酮类衍生物 - Google Patents
一种取代苯基-(二氮杂螺环-n)-甲酮类衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化工领域，涉及一种取代苯基-(二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物。具体地，本发明涉及式I所示的化合物，或其可药用盐：其中，R1为被一个或多个卤素取代的C1-C6的直链或支链烷基；R2选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、卤素、胺基、硝基、羟基、以及C1-C6的直链或支链烷氧基；R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、以及C1-C6的直链或支链烷基酰基；m为1或2；n为1或2。本发明还涉及所述衍生物的药物组合物、制备方法、以及用途。本发明的化合物或其可药用盐能够调节调Apo A-I和HDL-C的水平，具有作为调血脂或防治动脉粥样硬化药物的潜力。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及一种取代苯基-(二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物。本发明还涉及该衍生物的药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术
心血管疾病是威胁人类健康的严重疾病，其中动脉粥样硬化性疾病在世界范围内的发病率逐年升高。动脉粥样硬化确切的病因和发病机制迄今尚未完全阐明，但是，血脂异常与动脉粥样硬化易感性及发生发展之间的因果关系已得到公认，血浆脂蛋白水平紊乱是导致动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的主要危险因素。因此积极有效地调节血脂已成为当前预防心脑血管疾病、降低死亡率的最重要的手段。在这种情况下，调血脂药物已经成为现代药物研究的重点。
多项流行病学研究和大规模前瞻性临床研究证实血浆高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平与动脉粥样硬化疾病发生率呈负相关关系，HDL-C水平不足是导致心血管病的独立风险因素(A Franceschini G.Epidemiologic evidencefor high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor forcoronary artery disease[J].Am J Cardiol，2001，88(12A)：9N-13N；Singh IM，Shishehbor MH，Ansell BJ.High-densitylipoprotein as a therapeutic target：a systematic review[J].JAMA，2007，298(7)：786-798.)。由于目前临床使用的调脂药对HDL-C的作用较弱，因而希望开发出能够显著调节HDL-C的药物。
载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I，Apo A-I)是HDL的主要结构蛋白和重要功能单位，它在血浆中的浓度决定了HDL-C的水平。Apo A-I在HDL的成熟代谢和RCT过程中起着重要作用，它不仅是HDL的主要载体和胆固醇重要接受体，同时也是卵磷脂胆固醇酰基转移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)的激活剂，可使血浆HDL从外周组织接受游离胆固醇转变成胆固醇酯。Apo A-I还是HDL受体的配体，其磷脂复合体与外周组织的巨噬细胞表面HDL受体结合后，可触发游离胆固醇从细胞内池转移到细胞表面的复杂过程，而且结合细胞释放的胆固醇。
研究发现Apo A-I基因缺陷的人体内血浆HDL水平低下，并会导致早发性动脉粥样硬化(Schaefer EJ，Heaton WH，Wetzel MG，et al.Plasma apolipoprotein A-1absence associated with a markedreduction of high density lipoproteins and premature coronaryartery disease[J].Arteriosclerosis，1982，2(1)：16-26；Ng DS，Leiter LA，Vezina C，et al.Apolipoprotein A-I Q[-2]X causingisolated apolipoprotein A-I deficiency in a family withanalphalipoproteinemia [J].J Clin Invest，1994，93(1)：223-229.)。与关于HDL流行病学研究的结果一致，很多关于Apo A-I的研究资料也证实了血浆Apo A-I的水平和动脉粥样硬化发生的负相关性。过表达人Apo A-I基因的高胆固醇小鼠体内的Apo A-I和HDL-C水平升高50％-70％，而动脉粥样硬化病变区域面积下降了70％，同时，斑块中的脂质和巨噬细胞含量显著下降，延缓了动脉粥样硬化的进程(Huuskonen J，Vishnu M，Chau P，et al.Liver Xreceptor inhibits the synthesis and secretion of apolipoproteinAI by human liver-derived cells[J].Biochem，2006，45(50)：15068-15074；Hargrove GM，Junco A，Wong NC.Hormonal regulationof apolipoprotein AI[J].J Mol Endocrinol，1999，22(2)：103-111.)。过表达Apo A-I基因还可以特异性提高巨噬细胞胆固醇外排程度，从而有可能减少动脉粥样硬化(Wan YJ，An D，et al.Hepatocyte-specific mutation establishes retinoid X receptoralpha as a heterodimeric integrator of multiple physiologicalprocesses in the liver[J].Mol Cell Biol，2000，20(12)：4436-4444.)。
种种研究表明，寻找调控Apo A-I表达的化合物，是开发调脂药物的一条有潜力的途径。
发明内容
本发明人经过广泛深入的研究，发现了一种取代苯基-(二氮杂螺环-N)-甲酮类衍生物，并且惊奇地发现，其能够上调Apo A-I和HDL-C的水平，具有作为调血脂或防治动脉粥样硬化药物的潜力。由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及式I所示的化合物，或其可药用盐：
式I
其中，
R1为被一个或多个卤素取代的C1-C6的直链或支链烷基；优选地，R1氢原子全部被卤素取代的C1-C6的直链或支链烷基；优选地，所述卤素为氟或氯；
R2选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、卤素、胺基、硝基、羟基、以及C1-C6的直链或支链烷氧基；
R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、以及C1-C6的直链或支链烷基酰基；
m为1或2；
n为1或2。
上面的式I化合物中，R1位于苯环上的任一位置，R2位于苯环上的其它任意位置。
根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有下面的式Ia所示的结构：
式Ia
其中，
R2选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、卤素、胺基、硝基、羟基、以及C1-C6的直链或支链烷氧基；
R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、以及C1-C6的直链或支链烷基酰基；
m为1或2；
n为1或2。
根据本发明任一项所述的化合物或其可药用盐，其选自如下的表1所示的化合物或其可药用盐：
表1：化合物名称和结构式
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其包含本发明中任一项所述的化合物或其可药用盐；可选地，还包含药学上可接受的辅料。
通常本发明药物组合物含有0.1-90重量％的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。药物组合物可根据本领域已知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将式I化合物和/或其可药用盐与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明的式I化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。给药剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、脂质体、透皮剂、口含片、栓剂、冻干粉针剂等。可以是普通制剂、缓释制剂、控释制剂及各种微粒给药系统。为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如淀粉、糊精、硫酸钙、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、碳酸钙、白陶土、微晶纤维素、硅酸铝等；湿润剂与粘合剂，如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、紫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，例如干燥淀粉、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；润滑剂，例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高岭土、滑石粉等；粘合剂如阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分式I化合物或其可药用盐与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明明胶囊或软胶囊中。也可将有效成分式I化合物或其可药用盐制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。为了将给药单元制成注射用制剂，如溶液剂、乳剂、冻干粉针剂和混悬剂，可以使用本领域常用的所有稀释剂，例如，水、乙醇、聚乙二醇、1，3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。
本发明式I化合物，或其可药用盐的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重及个体反应，所用的具体化合物，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三或四个剂量形式给药。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的化合物的制备方法，包括下述步骤：
其中，a代表SOCl2；b代表CH2Cl2，温度为-20℃-0℃(优选-10℃)。在本发明的一个实施方案中，所述的制备方法，其包括下述步骤：
其中，a代表SOCl2；b代表CH2Cl2，温度为-20℃-0℃(优选-10℃)。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的化合物或其可药用盐、或者本发明的药物组合物在制备治疗和/预防心血管疾病的药物中的用途；具体地，所述心血管疾病选自高脂血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑卒中、以及冠心病中的一种或多种。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的化合物或其可药用盐、或者本发明的药物组合物在制备在体内或体外调节Apo A-I、HDL-C、或HDL水平或者调血脂的药物或试剂中的用途。
本发明的再一方面涉及化合物2-(1，3-苯并噻唑-2-巯基)-N-喹啉基-5-乙酰胺或其可药用盐在制备治疗和/预防心血管疾病的药物中的用途；具体地，所述心血管疾病选自高脂血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑卒中、以及冠心病中的一种或多种。
化合物2-(1，3-苯并噻唑-2-巯基)-N-喹啉基-5-乙酰胺可以(本发明中称为化合物A)从市场上购买，例如可以购自乌克兰的ENAMINELtd.
本发明的再一方面涉及化合物2-(1，3-苯并噻唑-2-巯基)-N-喹啉基-5-乙酰胺或其可药用盐在制备在体内或体外调节Apo A-I、HDL-C、或HDL水平或者调血脂的药物或试剂中的用途。
本发明的再一方面涉及一种治疗和或预防心血管疾病的方法，包括给与受试者有效量的本发明中任一项所述的化合物或其可药用盐、或者本发明的药物组合物、或者化合物2-(1，3-苯并噻唑-2-巯基)-N-喹啉基-5-乙酰胺或其可药用盐的步骤；具体地，所述心血管疾病选自高脂血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑卒中、以及冠心病中的一种或多种。
当用于上述治疗和/或预防或辅助治疗时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“预防和/或治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学预防和/或治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001-1000mg/kg体重/天，例如介于0.01-100mg/kg体重/天，例如介于0.01-10mg/kg体重/天。
根据本发明的化合物可以有效地预防和/或治疗本发明所述的各种疾病或病症。
本发明的再一方面涉及一种在体内或体外调节Apo A-I、HDL-C、或HDL水平或者调血脂的方法，包括使用有效量的本发明中任一项所述的化合物或其可药用盐、或者本发明的药物组合物、或者化合物2-(1，3-苯并噻唑-2-巯基)-N-喹啉基-5-乙酰胺或其可药用盐的步骤。
在本发明中，术语“C1-C6的直链或支链烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。“C1-C6的直链或支链烷基酰基”也可做类似理解。
术语“C1-C6的直链或支链烷氧基”，是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-氧戊基、异氧戊基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-氧己基、3-甲基戊氧基等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴以及碘原子。
术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
发明的有益效果
本发明的化合物或其可药用盐能够调节Apo A-I和HDL-C的水平，具有作为调血脂或防治动脉粥样硬化药物的潜力。
附图说明
图1：化合物1对ApoP4-Luc HepG2细胞荧光素酶活性的影响。
图2：化合物A对ApoP4-Luc HepG2细胞荧光素酶活性的影响。
图3：不同浓度的化合物1对HepG2细胞Apo A-I mRNA水平的影响。
图4：不同浓度的化合物1对HepG2细胞Apo A-I表达的Westernblot分析。
图5：化合物1的细胞毒性检测。
图6：不同浓度的化合物A对HepG2细胞Apo A-I mRNA水平的影响。
图7：化合物A作用HepG2细胞前后的Western blot分析。上图，Western blot结果；下图，灰度扫描的结果。
图8：化合物A的细胞毒性检测。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件(例如参考J.萨姆布鲁克等著，黄培堂等译的《分子克隆实验指南》，第三版，科学出版社)或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
试剂：
4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸购自sigman-aldrich；8-甲基-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷购自ChemBridge Corporation；其它化学试剂都是常用试剂例如购自百灵威。
根据文献报道(Scheiber MD，Liu JH，Subbiah MT，et al.Dietary inclusion of whole soy foods results in significantreductions in clinical risk factors for osteoporosis andcardiovascular disease in normal postmenopausal women[J].Menopause，2001，8(5)：384-392.)，异黄酮类化合物染料木素(Genistein)具有植物雌激素的作用，能提高血浆中HDL-C和Apo A-I的水平，并能以剂量依赖的方式增加HepG2细胞中Apo A-I基因的表达(Lamon-Fava LH.Genistein activates apolipoprotein A-I geneexpression in the human hepatoma cell line Hep G2[J].J Nutr，2000，130(10)：2489-2492.)。本研究选择化合物Genistein作为本发明活性测定的阳性对照。
实施例1：化合物1即(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-(8-甲基-3，8-二
氮杂螺[4.5]癸烷基-3)-甲酮的制备
4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸(208mg，1mmol)加入干燥的甲苯(5mL)中，加入二氯亚砜(0.09mL)，1滴DMF，回流10小时。混合物减压浓缩，不必纯化直接用于下步反应。
上步浓缩液中，加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(253mg，2.5mmol)，-10℃下加入8-甲基-3，8-二氮杂螺[4.5]癸烷(123mg，0.8mmol)，约1小时后升至室温过夜。
减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯，有机相水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压挥去溶剂得到产物(即化合物1)114mg，收率41.3％。
实施例2：化合物2即(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2，7-二
氮杂螺[4.4]壬烷基-2)-甲酮的制备
4-氯-3-三氟甲基-苯甲酸(225mg，1mmol)加入干燥的甲苯(5mL)中，加入二氯亚砜(0.09mL)，1滴DMF，回流10小时。混合物减压浓缩，不必纯化直接用于下步反应。
上步浓缩液中，加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(253mg，2.5mmol)，-10℃下加入7-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷(112mg，0.8mmol)，约1小时后升至室温过夜。
减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯，有机相水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压挥去溶剂得到产物(即化合物2)94mg，收率33.9％。
实施例3：化合物3即(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-(8-乙酰基-2，8-
二氮杂螺[4.5]癸烷基-2)-甲酮的制备
4-氟-3-三氟甲基-苯甲酸(208mg，1mmol)加入干燥的甲苯(5mL)中，加入二氯亚砜(0.09mL)，1滴DMF，回流10小时。混合物减压浓缩，不必纯化直接用于下步反应。
上步浓缩液中，加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(253mg，2.5mmol)，-10℃下加入8-乙酰基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷(146mg，0.8mmol)，约1小时后升至室温过夜。
减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯，有机相水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压挥去溶剂得到产物(即化合物3)142mg，收率47.8％。
实施例4：化合物4即(3-三氟甲基-苯基)-(3-甲基-2，8-二氮杂
螺[4.5]癸烷基-8)-甲酮的制备
3-三氟甲基-苯甲酸(190mg，1mmol)加入干燥的甲苯(5mL)中，加入二氯亚砜(0.09mL)，1滴DMF，回流10小时。混合物减压浓缩，不必纯化直接用于下步反应。
上步浓缩液中，加入二氯甲烷(10mL)，三乙胺(253mg，2.5mmol)，-10℃下加入3-甲基-2，8-二氮杂螺[4.5]癸烷(123mg，0.8mmol)，约1小时后升至室温过夜。
减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯，有机相水洗，饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压挥去溶剂得到产物(即化合物4)106mg，收率38.8％。
实施例5：ApoP4-Luc HepG2细胞的构建
所用细胞株为人肝癌细胞株HepG2(ATCC HB-8065)。
所用质粒载体pGEM-T，购自美国Promega公司，用于PCR产物的克隆连接和测序。
所用真核细胞表达载体pGL4.17(luc2/Neo)，购自美国Promega公司，用于构建重组报告基因质粒。
实验步骤如下：
(1)提取HepG2的基因组DNA；
(2)设计引物：
F：5’-TACTCGAGAGTGCAGGGAACCCCGACC-3’(SEQ ID NO：1)和
R：5’-ATAAGCTTATGCAGAAGCCCCGTGCTCC-3’(SEQ ID NO：2)，
其中，引物F中下划线所示为Xho I的酶切位点，引物R中下划线所示为Hind III的酶切位点。
PCR反应体系：
PCR扩增条件如下：
扩增的片段为Apo A-I的重要调控序列，其碱基序列如下：
ATAAGCTTATGCAGAAGCCCCGTGCTCCCCCACTCATTGCAGCCAGGTGAGGAGA
AGGGCACAGAGCGGGAGAAGACCTCAGGTACCCAGAGGCCCGGCCTGGGGCAAGG
CCTGAACCTTGAGCTGGGGAGCCAGAGTGACCGGGGCAGGCAGCAGGACGCACCT
CCTTCTCGCAGTCTCTAAGCAGCCAGCTCTTGCAGGGCCTATTTATGTCTGCAGC
CAGGGTCTGGGCTGGGAGGCTGATAAGCCCAGCCCCGGCCCTGTTGCTGCTCACT
GGTCCTGGCAATGTGGAACTTAAGAGTTCAAGGATCAGCTCTGTCCCTGGGGCTG
GGCAAATAGAGTGGGCAAACAGCAAGCTGCGGGGGCTGCAGGGCAGGGGTCAAGG
GTTCAGTGGGGGCGGGAGGGGAGTGTCTGCAGGCTTGCAGGTCTCCCGGGTGGGG
TCGGGGTTCCCTGCACTCTCGAGTA
(SEQ ID NO：3)；
(3)将PCR产物进行琼脂糖凝胶电泳并纯化回收；
(4)将回收产物与克隆载体(pGEM-T)连接，操作方法参考载体说明书；
(5)使用Xho I和Hind III对含有目的片段的pGEM-T载体和荧光素酶重组报告基因质粒pGL4.17进行双酶切，按照酶切说明书进行操作；
(6)将获得的目的基因片段与线性pGL4.17质粒，按照两者摩尔数之比为3∶1，在T4DNA连接酶的作用下进行连接，反应条件4℃过夜；
(7)将连接产物转化大肠杆菌感受态细胞；
(8)挑取阳性克隆进行扩增；
(9)提取扩增的大肠杆菌的质粒，使用Xho I和Hind III对含有目的片段的荧光素酶重组报告基因质粒pGL4.17进行双酶切鉴定，按照酶切说明书进行操作。酶切产物行1％琼脂糖凝胶电泳检测。结果正确；
(10)使用真核细胞转染试剂(LipofectamineTM 2000)，将鉴定正确的质粒稳定转染HepG2细胞，操作按照产品说明书进行；
(11)通过有限稀释法，筛选转染的单克隆细胞株。
由此构建了ApoP4-Luc HepG2细胞(株)。
实施例6：化合物1-4和化合物A对ApoP4-Luc HepG2细胞荧光
素酶活性影响的试验
在实施例5构建的ApoP4Luc HepG2细胞上检测了不同浓度的化合物1作用后荧光素酶表达活性的变化，并获得了量效关系曲线(图1A)。具体操作步骤参考Luciferase Assay System(Promega)的说明书。
结果如图1-2和表2所示。
从图1中可知，化合物1在ApoP4Luc HepG2细胞上能通过剂量依赖的方式增强荧光素酶的表达活性，当化合物浓度位于5μg/ml时，荧光素酶活性调节率达到最高值322％。经Sigma Plot 9.0软件计算，EC50值为0.19μg/ml。
化合物2-4和化合物A(图2)的试验结果如表2所示。
表2：化合物1-4和化合物A对ApoP4-Luc HepG2细胞荧光素酶活性影响的试验结果
结果说明，化合物1-4和化合物A均能够显著上调Apo A-I的转录水平。
实施例7：化合物1对HepG2细胞中Apo A-I mRNA水平影响的
试验
为考察化合物1对Apo A-I的mRNA表达的影响方式，设置0.05μg/ml、0.5μg/ml和5μg/ml 3个作用浓度，处理HepG2细胞24h后，提取总RNA，经逆转录成cDNA后，通过Real Time-PCR反应检测Apo A-I mRNA的变化。得到以GAPDH为内参的Apo A-I mRNA相对含量变化情况。由图3可见，化合物1在0.05μg/ml到0.5μg/ml的浓度范围内对Apo A-I mRNA呈剂量依赖性的上调，最高可增加25％。
实施例8：化合物1对HepG2细胞中Apo A-I蛋白表达水平的影
响
为了确定化合物1是否以剂量依赖的方式影响Apo A-I蛋白的表达，我们考察了不同浓度化合物1作用48h条件下，提取培养基上清和细胞总蛋白进行12％SDS-PAGE电泳和Western Blot分析，HepG2细胞培养基上清和细胞裂解物中Apo A-I蛋白的表达变化的WesternBlot结果见图4。
实施例9：化合物1的细胞毒性实验
为排除化合物可能存在的细胞毒性，我们利用MTT比色法检测了化合物1对HepG2细胞存活和生长的影响。结果如图5所示。结果显示，即使将化合物浓度增至50μg/ml，也未发现细胞的死亡。这表明本研究工作中所选用化合物1的浓度不会对HepG2细胞生长产生毒性影响。
实施例10：化合物A对HepG2细胞中Apo A-I mRNA水平影响的
试验
为考察化合物A对Apo A-I的mRNA水平的影响，从0.01μg/ml到1μg/ml设置5个作用浓度，处理HepG2细胞24h。Real Time-PCR的结果见图6，化合物A在从0.01μg/ml到0.05μg/ml的浓度范围内对Apo A-I mRNA呈剂量依赖性的上调，mRNA水平增加由22％上升到33％。
实施例11：化合物A对HepG2细胞中Apo A-I蛋白表达水平的影
响
用0.05μg/ml的化合物作用细胞24h，提取培养基上清和细胞总蛋白进行12％SDS-PAGE电泳和Western Blot分析，并对成像结果进行灰度扫描。结果如图7所示。图7显示，加化合物处理组在培养基上清和细胞裂解物中，Apo A-I蛋白分别有45％和15％的上调。
实施例12：化合物A的细胞毒性实验
利用MTT比色法检测了化合物A的不同浓度点对HepG2细胞存活和生长的影响。结果如图8所示。结果显示，化合物A浓度在20-40μg/ml之间时，细胞存活率为对照组的90％，而低于10μg/ml的化合物浓度则对细胞的生长存活没有影响。这与荧光素酶活性实验中的结果也是一致的，考虑到本研究工作中所选用化合物A的浓度远低于10μg/ml，其对HepG2细胞生长的影响可以忽略。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.式Ⅰ所示的化合物，或其可药用盐：
其中，
R1为被一个或多个卤素取代的C1-C6的直链或支链烷基；
R2选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、卤素、胺基、硝基、羟基以及C1-C6的直链或支链烷氧基；
R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基以及C1-C6的直链或支链烷基酰基；
m为1或2；
n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中，所述化合物具有下面的式Ⅰa所示的结构：
其中，
R2选自氢、C1-C6的直链或支链烷基、卤素、胺基、硝基、羟基以及C1-C6的直链或支链烷氧基；
R3选自氢、C1-C6的直链或支链烷基以及C1-C6的直链或支链烷基酰基；
m为1或2；
n为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其选自如下的化合物或其可药用盐：
(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-(8-甲基-3,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基-3)-甲酮；
(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基-2)-甲酮；
(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-(8-乙酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基-2)-甲酮；以及
(3-三氟甲基-苯基)-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷基-8)-甲酮。
4.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的辅料。
6.权利要求1至3中任一项所述的化合物的制备方法，包括下述步骤：
其中，a代表SOCl2；b代表CH2Cl2,温度为-20℃-0℃。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其包括下述步骤：
其中，a代表SOCl2；b代表CH2Cl2,温度为-20℃-0℃。
8.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐或者权利要求4或5所述的药物组合物在制备治疗和/预防心血管疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述心血管疾病选自高脂血症、高胆固醇血症、混合型血脂异常、动脉粥样硬化、急性心肌梗死、脑卒中以及冠心病中的一种或多种。
10.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐或者权利要求4或5所述的药物组合物在制备在体内或体外调节Apo A-Ⅰ、HDL-C或HDL水平或者调血脂的药物或试剂中的用途。
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