CZ296816B6 - Zpusob prípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a jejich meziprodukty - Google Patents
Zpusob prípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a jejich meziprodukty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296816B6 CZ296816B6 CZ0353299A CZ353299A CZ296816B6 CZ 296816 B6 CZ296816 B6 CZ 296816B6 CZ 0353299 A CZ0353299 A CZ 0353299A CZ 353299 A CZ353299 A CZ 353299A CZ 296816 B6 CZ296816 B6 CZ 296816B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- carboxamide
- title compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Zpusob prípravy slouceniny vzorcu IA (sildenafil/Viagra.sup.TM.n.) a IB zahrnující reakci slouceniny príslusných vzorcu IIA a IIB v prítomnosti -OR, kde R v prípade tvorby slouceniny IA je CH.sub.2.n.CH.sub.3.n. a R v prípade tvorby slouceniny IB jeCH.sub.2.n.CH.sub.2.n.CH.sub.3.n., kde X je odstupující skupina.
Description
I Způsob přípravy sloučeniny vzorců IA (sildenafil/Viagra™) a i IB zahrnující reakci sloučeniny příslušných vzorců IIA a IIB v j přítomnosti -OR, kde R v případě tvorby sloučeniny IA je 5 CH2CH3 a R v případě tvorby sloučeniny IB je CH2CH2CH3, í kde X je odstupující skupina.
<o‘
CQ
(W)
~ W ' · - -T· >! % ČZ 296816 B6 ' lf
Způsob přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů a jejich meziprodukty
I
I
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy l-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidm-5-yl)—4—e thoxy feny 1] sul tony l]-4-methylpiperazinu (j inalc známého jako sildenafíl nebo Viagra™) a 1 -ethyl-4-{3-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidm-5-yl]-4—propoxyfenylsulfonyl jpiperazinu a jejich ' clíčových meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
-[ [3-(6,7-Dihydro-1 -methyl-7-oxo-3-propyl-1 H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4—ethoxyfenyl]sulfonyl]^4—methylpiperazin (jinak známý jako sildenafil) byl zjištěnljako zvlášť účinný při léčení, mimo jiné, mužské erektilní disfunkce (WO-A-94/28907) a způsob jeho přípravy je zveřejněn v EP-A-0463756 (příklad 12) a v Drugs óf the Future 1997,22 (2): |í38-143. Zlepšený postup přípravy sildenafilu oproti Epo-463756)je uveden v EP-A-0812845 si charakteristickým konečným krokem zahrnujícím cyklizaci za bazických, neutrálních nebo kyselých podmínek k vytvoření sildenafilu. Způsob pro přípravu 1 ^ethyl-4—{3-[3-ethyl-6,7-dihýdro-7-oxo-2-(2pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-4-propoxyfenylsulfony] jpiperazinu je uveden v WO 98/49166 (příklad 5B).
Podstata vynálezu
Nyní byl nalezen způsob přípravy sildenafilu a 1 -ethyl-4-{3-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-4-propoxyfenylsulfonyl}piperazinu, který vykazuje oproti výše zmíněným způsobům dosavadního stavu techniky určité výhody.
Vynález tedy poskytuje způsob přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce IA a IB
který je charakteristický tím, že se derivát karboxamidu obecného vzorce IIA alIB
- 1 CZ 296816 B6
NCHjCHg (IIB) (IIA) nechá reagovat v přítomnosti -OR, přičemž R v případě přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7onu vzorce IA znamená CH2CH3 a v případě přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce DB znamená CH2CH2CH3 a X se zvolí z množiny sestávající z arylsulfonylóxyskupiny, C1-C4alkylsulfonyloxyskupiny, benzensulfonyloxyskupiny, substituované nitroskupinou nebo halogenem, Ci-C4-perfluoralkylsulfonyloxyskupiny, případně substituované aroyloxyskupiny, C1-C4perfluoralkanoyloxyskupiny, Ci-C4alkanoyloxyskupiny, atomu halogenu, diazonia, methoxyskupiny, oxonia, perchloryloxyskupiny, kvartémí amoniumCi-C^alkylsulfbnyloxy-skupiny, halogensulfonyloxyskupiny, halonia a diarylsulfonylaminoskupiny. j|
Zvláštní výhodou předloženého způsobu oproti dosavadnímu stavu techniky je eliminace kroků prováděním substituční reakce a uzavření kruhu v Jednom hrnci“.
Meziprodukty obecného vzorce IIA a IIB tvoří další aspekt vynálezu.
Klíčový meziprodukt obecného vzorce IIIA a IIIB (viz schéma 1 a 2 uvedená dále), byly identifikovány při různých reakcích, což ukazuje, že takovéto reakce alespoň částečně probíhají cestou cyklizace a pak nukleofilní substituce. V souhlase s tím meziprodukty obecného vzorce ΙΠΑ a IIIB tvoří ještě další aspekt tohoto vynálezu (kde X je odstupující skupina). |
Další hlavní meziprodukt vzorce IVA a IVB byl také identifikován, což naznačuje, že existuje také nukleofilní substituce před cyklizací (a tyto mezi produkty, kde jsou nov^, tvoří další aspekt tohoto vynálezu).
Tak předpokládané reakční cest pro tvorbu sloučenin IA a IB jsou takové já schématu 1 a 2.
k jsou uvedeny ve i
- 2 Schéma 1
Τ : 'ř
CZ 296816 Β6
0oS
- 3 CZ 296816 B6
Relativní podíl vytvořených meziproduktů je částečně závislý na povaze X (od štupující skupiny).
Výhodně je X vybrána ze skupiny zahrnující případně substituovaný arylsu fonyloxy, výhodně fenylsulfonyloxy, výhodněji parasubstituovaný aryl (fenyl) tak jako (Ci-C4)alkylovou skupinou, např. p-toluensulfonyloxy, (Ci-C4)alkylsulfonyloxy, například methansulfonýloxy, nitro nebo halogenem substituovaná benzensulfonyloxy, výhodně para mezisubstituovaný, například p-brombenzensulfonyloxy nebo p-nitrobenzensulfonyloxy, (Ci-C4)perfluoralkylsulfonyloxy, např. trifluormethylsulfonyloxy, případně substituovaný aroyloxy jako je benzoyloxy, (Ci-C4)perfluoralkanoyípxy jako je trifluoracetyloxy, (C1-C4)alkanoyloxy jako je acetyloxy, halogen, diazonium, (C]-C4)primámí a sekundární alkoxy jako je methoxy, oxonium, perchloryloxy,
- 4 CZ 296816 B6 kvartémí amonium (C]-C4)alkylsulfonyloxy, halogensulfonyloxy, např. fluorsulfonyloxy a jiné fluorované odstupující sku diarylsulfonylamino, například dítosyl (NTs^.
riny, halogenim, a i
Vhodný X je halogen (fluor, chlor, brom nebo jod) nebo methoxy a nejvýhodněji je to fluor nebo chlor. Tyto pozdější, jak bylo zjištěno, zajišťují zvlášť dobré výtěžky a laciné výchozí látky (chlor a fluorbenzoová kyselina) mohou být snadno použity.
comerčně dostupné
Zde -OCH2CH3 a -OCH2CH2CH3 (uvedené v prvním aspektu tohoto vynálezů) jsou označovány pro jednoduchost jako -OR. -OR může působit jako nukleofil (k vytěsnění odstupující skupiny nukleofílní substitucí) a jako báze (k vyvolání cyklizace).
-OR může být vytvořená v roztoku ze soli ZOR (kde Z je kation) jako je sůl kovu. Zejména alkalická (jako je sodná nebo draselná) nebo sůl kovu alkalické zeminy -OR je vhodném rozpouštědle může způsobit vznik -OR v roztoku. Například ethoxid sodný (NajjOEt) ve vhodném rozpouštědle s meziproduktem vzorce IIA by vytvořil sildenafil. V dalším provedení -OR se vytvoří in šitu z ROH + pomocné báze (to je báze jiné než -OR). Avšak v dalším systému by ZOR mohla být použita v reakčním systému s pomocnou bází.
Výhodná provedení vynálezu jsou:
1. syntéza sloučeniny IA reakcí sloučeniny IIA:
a) s ethanolem a pomocnou bází, případně v inertním rozpouštědle,
b) s ZOEt a pomocnou bází v ethanolu nebo v inertním rozpouštědle nebo obo a, !
c) s ZOEt a ethanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo obou. j
Syntéza sloučeniny IB reakcí sloučeniny IIB:
d) s propanolem a pomocnou bází, případně v inertním rozpouštědle, ií
e) s ZOPr a pomocnou bází v propanolu nebo;inertním rozpouštědle nebo obou,
f) s ZOPr a propanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma. !
1
Je třeba uvést, že rozpouštědlo, ve kterém se rekce uskutečňuje může být ROH nebo inertní rozpouštědlo (nebo směs obou). Inertním rozpouštědlem se míní rozpouštědlo, [které nebude tvořit nukleofil za reakčních podmínek, nebo když se nukleofil vytvoří, je dostatečně bráněn tak, že nekonkuruje ve vytěsňovací reakci, když se použije ROH je zdroj -OR, jak se nevyžaduje v podstatě separátní rozpouštědlo, ale může být použito (pomocné) inertní Ozpouštědlo (to je rozpouštědlo jiné než ROH) jako korozpouštědlo při reakci.
'45
Vhodná rozpouštědla jsou následující:
ethanol (pro IA), propanol (pro IB) (n-propanol), sekundární nebo terciární (C4-C]2)alkanol, (C3-Ci2)cykloalkanol, terciární (C4-C12)cykloalkanol, sekundární nebo terciární (C3-C7)cykloalkyl (C2-C6)alkanol, (C3-C9)alkanon, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzén, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jej ich směsi.
II
Široké rozmezí pomocných bází může být použito ve způsobu tohoto vynálezu. Typické báze by neměly konkurovat s -OR při nukleofílní substituci X (to je by neměly být nukleofílní), přičemž by měly být sféricky bráněny.
Výhodné báze podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny sestávající z kovpvých solí sféricky bráněného alkoholu nebo aminu jako je sekundární nebo terciární (C4-Cl2)alkanol, (C3-Ci2)50
- 5 i · ' .· 1 ’ v ' ‘ t i
I ii í · .
: ‘ i cykloalkanol a sekundární nebo terciární ((C3-C8)cykloalkyl) (Ci-Céjalkahol, N-(sekundámí nebo terciární (C3-C6)alkyl)-N*(přimámí, sekundární nebo terciární (C3-C6)mkyl)amin, N-((C3C8)cykloalkyl)-N-(primámí, sekundární nebo terciární (C3-C6)alkyl)amin^ di((C3-C8)cykloalkyl)amin nebo hexamethyldisilazan, kovové soli 1-methylpiperazinu (zejmena pro sloučeninu IA), I-ethylpiperazinu (zejména pro sloučeninu IB), a morfolinu, l,5-diazabieyklo[4,3,0]non-5en a l,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en, terciární aminy jako je triethylamin, hydrid kovu, oxid, uhličitan a hydrogenuhličitan.
Výhodně jsou kov soli ZOR a pomocná báze nezávisle vybrány z alkalických kovů (lithium, sodík, draslík, rubidium, cesium) nebo kovů alkalických zemin (berylium, hořčík, vápník, stroncium, baryum). Výhodněji je kovem sodík nebo draslík.
Výhodně se pomocná báze vybere ze skupiny sestávající z kovových solí Istericky bráněného alkoholu nebo aminu jako je sekundární nebo terciární (C4-Ci2)alkanol, (C3-fc]2)cykloalkanol a sekundární nebo terciární ((C3-C8)cykloalkyl) (Ci~C6)alkanol, N-(sekundamí nebo terciární (C3-C6)alkyl)-N-(primámí, sekundární nebo terciární (C3-C6)alkylamm, ||N-((C3-C8)cykloalkyl)-N-(primámí, sekundární nebo terciární (C3-C6)alkyl)amin, di((C3HG8)cykloalkyl)amin nebo hexamethyldisilazan, i!
l,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, hydrid kovu, oxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan.
Ještě výhodněji je pomocná báze vybrána ze'stericky bráněných bází předešlého odstavce (to je všechny z nich kromě hydridu kovu, oxidu, uhličitanu a hydrogenuhličitanu). I
Nejvýhodněji je pomocnou bází kovová sůl terciárního (C4-C6)alkoholu jakó nebo soli alkalických zemin (např. Na/K) t-butanolu nebo t-amylalkoholu.
jsou alkalické soli cvivalent (výhodně
K maximalizaci výtěžků je dále výhodné, aby alespoň jeden molekulový ekvivalent (výhodně jeden a půl ekvivalent) pomocné báze a -OR byly použity podle vynálezu' jjestliže -OR také působí jako báze, pak jsou přítomny výhodně alespoň dva ekvivalenty, výhodněji tři ekvivalenty -OR.
Tak například ve výhodných provedeních (a) až (f) uvedených výše, se použijí výhodně alespoň dva ekvivalenty pomocné báze a alespoň jeden ekvivalent EtOH nebo PrOH (příslušně (a) a (d), výhodně alespoň jeden ekvivalent pomocné báze a alespoň jeden ekvivalent ŽiOEt nebo ZOPr (b) a (e) příslušně) a výhodně alespoň dva ekvivalenty ZOEt nebo ZOPr (příslušně (c) a (f)). Jsou to ekvivalenty s ohledem na molámí množství sloučenin IIA nebo IIB.
Povaha odstupující skupiny X může ovlivnit reakční cestu. Například s odkazem na schéma 1 pro sloučeninu IA, když X = F reakce většinou probíhá přes meziprodukt znázorněný vzorcem IVA, ale když X = Cl, cesta probíhá více směrem k meziproduktu vzorce IIIA a když X - OCH3, vznikne více meziproduktu vzorce IIIA než meziproduktu vzorce IVA. Avšak tvorba konečné sloučeniny vzorců IA a IB z meziproduktu příslušných vzorců IIIA a IIIB, může být podpořena použitím vyšší teploty a umožněním delší doby pro tvorbu konečného produktu.
Výhodně se celková reakce provádí při teplotě od 50 do 170 °C. Tak kde X=f| reakční teplota by mohla být nějak od asi 50 °C, výhodně 60 °C nahoru a rychlost tvorby konečného produktu by byla velmi dobrá. Pro X=C1 by výhodně teplota 60 až 710 °C, vhodněji alespoň 80 °C, tak jako 80 až 110 °C, zvýšila rychlost a pro X=OCH3, výhodně teplota alespoň 80 °C;f výhodněji alespoň 110 °C (tak jako 110 až 140 °C) by zvýšila rychlost ke konečnému produktu. |
Sloučeniny obecného vzorce IIA a IIB mohou být získány ze snadno dostupných výchozích látek, například cestou zobrazenou v následujících reakčních schématech. Reaiční schéma 3 je zobrazeno pro sloučeninu IA a schéma 4 je zobrazeno pro sloučeninu IB.
<ční schéma 3 je
- 6 I Ϊ ’ν .J-™
ČZ 296816 Β6
i
S odkazem na schéma 3 je meziprodukt vzorce IVAvýtvSřén ze substituovahého (to je skupiny X) derivátu kyseliny benzoové reakcí s chlorsulfonovou kyselinou. Meziprodukt VIA se pak nechá reagovat s N-methylpiperazinem v přítomnosti báze, jako je terciární amin, zejména triethylamin a vhodného rozpouštědla jako je aceton nebo voda k vytvoření meziproduktu VIIA.
ilj
Sloučenina IIA se vytvoří reakcí meziproduktu VIIA a 4-amino-l-methyl-3J-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (sloučenina IXA) v přítomnosti kondenzačního činidla jako je l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid a kde je to žádoucí, také v přítomnosti báze a/nebo urychlovače. i |
V jednom příkladu kondenzačního systému funkční skupina karboxylové kyseliny vzorce VIILA se nejdříve aktivuje pomocí 5% přebytku reagentu jako je Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu (jako kondenzačního činidla) ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu, při asi teplotě místnosti až asi 80 °C, načež následuje reakce meziproduktového imidazolidu se sloučeninou IXA při teplotě asi 20 °C až asi 60 °C. V dalším příkladu meziprodukt VIIA může být vázán k pyrazolu IXA v přítomnosti 1-hydrobenzoatriazolu, triethylaminu a l-(3-dimethylaminopfópyl)-3-ethylkarabodiimidhydrochloridu.
Sloučenina IXA se vytvoří redukcí l-methyl-4-nitro-3-propyl-lA-pyrazol-5-karboxamidu VILA, jako je hydrogenace v přítomnosti 5% palladia na aktivním uhlí. Sloučenina IB (schéma 4) může být vytvořena analogickým způsobem jako sloučenina IA. Zejména meziprodukt VIIB se připraví reakcí sloučeniny VIA s N-ethylpiperázinem a meziprodukt IIB se vytvoří kondenzací meziproduktových sloučenin VIIB a IXB.
- 7 CZ 296816
B6 i
i í
Schéma 3
(VIA)
COSH
CO2K r~\ SOB NCH3 (VIIA)
H-NOC
CH2CH2CH3
I
HBOC
h2čh2ch3 (IXA) (VIIA) // h2noc
H2CH2CH3
CH3CH
N :H2CH2CH3
SO2f/ \
- 8 τ í|
Meziprodukty obecných vzorců VIIA a VIIB jsou nové a tvoří další aspekt tohoto vynálezu (kde X má dříve uvedený význam). J
Příklady provedení vynálezu
Vynález bude nyní popsán pouze příkladným provedením s odkazem na následující příklady.
- 9 Γ ' ' ii
JA‘ ’· i y * ' C' · ‘ '
Příklad 1 (la) 5-Chlorsulfonyl-2-fluortíénžÓóvá kyselina (sloučeniriá VIA, X=F)
Komerčně dostupná 2-fluorbenzoová kyseliny (75 g, 0,54 mol) byla přidána!
Komerčně dostupná 2-fluorbenzoová kyseliny (75 g, 0,54 mol) byla přidána! do chlorsulfonové kyseliny (320 g) během 15 minut, míchána po dobu 30 minut, pak zahřívánana 90 °C po dobu 4,5 hodiny. Po ochlazení byla reakce zchlazena na led/voda lázni (1,5 kg/324 ml) a granulována po dobu 1 hodiny. Vysrážený produkt byl zfiltrován promyt vodou a. vysušen,při 50 °C za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (99,7 g, 78,1 %) jako bílá tuhá látka.
(lb) 2-Fluor-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (sloučenina VIIA, X=F)
Roztok 5-chlorsulfonyl-2-fluorbenzoové kyseliny (47,72 g, 0,2 mol) v acetonu (250 ml) byl přidán do směsi N-methylpiperazinu (22,04 g, 0,22 mol) a triethylaminu (24'29 g, 0,24 mol) a reakční směs byla míchána při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla zfíltrována, výsledná tuhá látka byla rekrystalizována z vody, čímž se získala nadepsaná sloučenina (14,64 g, 24,2 %) jako bílá tuhá látka.
δ (DMSO): 2,30 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,95 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,90! (nalezeno: 303 [M+H]+, 100 %, C12H16FN2O4S vyžaduje 303).
(1H, m), 8,10 m/z (1 c) 4-Amino-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid
Míchaná suspenze l-methyl-4—mtro-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (EP-A-0463756, 237,7 g, 11,12 mol) a 5% palladia a aktivním uhlí (47,5 g) v ethylacetátu (2,02 1) byla hydrogenována při tlaku 344,7 kPa a teplotě 50 °C po dobu 4 hodin, kdy byl přírůstek vodíku kompletní. Chladná reakční směs byla zfíltrována, pak byl filtrační koláč promyt ethý acetatem, Spojený filtrát a promývky takto vytvořily ethylacetatový roztok nadepsané sloučenin^(EP-A-0463756), který měl dostatečnou čistotu k použití přímo v dalším stupni reakčního postupu.
(ld) 4-[2-Fluor-5-(4-methyl-l-piperazinylšulfonyl)benzamido]-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (sloučenina IIA, X=F)
4-Amino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (1,27 g, 6,94 mmol) byl přidán do suspenze 2-fluor-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoové kyseliny (2,0 ig, 6,94 mmol), triethylaminu (0,70 g, 6,92 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,33 g, 6,94 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,94 g, 6,96 mmol) ve směsi ethylacetátu (20 ml) a dichlormethanu (20 ml). Reakční směs hýla míchána po dobu . 12 hodinlpři okolní teplotě. Reakční směs byla odebrána dolů do oleje a vyčištěna pomocí sloupcové chromatografie (rozprašovaná silika, 30:70, methanol:ethylacetát).
Nadepsaná sloučenina přípravy byla dále vyčištěna rozpuštěním v dichlormethanu a promytím nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok byl odehnán ve vakuu, čímž se vytvořila tuhá látka, která byla vysušena (40 °C), čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,1 g, 64,8 %) jako bílá tuhá látka. : '
T.t. 210 až 212 °C.*
Nalezeno: C 51,15, H 5,81,N, 17,90.j
C20H27FN6O4S vyžaduje: C 51,49, H, 5,83, N, 18,01.j δ (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,10 (3H, s), 7,41 (1H, m), 8,00 (2H, m), 8,50 (1H, m).
m/z (nalezeno: 467,18909 [M+H]+, 37 %),;
C20H28N6O4SF vyžaduje 467,1890.
(le) l-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo-[4,3-d]pyTimidm-5-yl)-4ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin (sloučenina IA)!
-10ČZ 296816 B6 t-Butoxid draselný (0,74 g, 6,60: mrnol) byl přidán dó suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (ld) (1,00 g, 2,20 mol) v ethanolu (5 ml) a směs byla zahřívána pod refluxen/po dobu 48 hodin. Reakční směs byla odehnána na olej a vyčištěna rozpuštěním v dichlormeethanu a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Do organického roztoku! byl přidán hexan během 10 minut a vysrážená tuhá látka byla odfiltrována a vysušena, čímž se1 získala nadepsaná sloučenina (1,1 g, 100 %) jako bílá tuhá látka. Rekrystalizací nadepsané sloučeniny z ethylacetátu se získala tuhá látka s t.t. 184 až 186 °C.
Nalezeno: C 55,49, H, 6,35, N I7,72.
C22H31N6O4S vyžaduje: C 55,58, H, 6,53, N, 17,68.
δ (DMSO), 0,96 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m (4H, m), 4,18 (5H, m), 7,32 (1H, d), 7,80 (2H, m).
m/z (nalezeno: 475,214800 [M+H]+, 100 %).
C22H31H6O4S vyžaduje: 475,212751.
2,72 (2H, t), 2,90
Reakce probíhala téměř úplně cestou meziproduktu IVA a byla dokončena v méně než 48 hodinách. ;
Příklad 2 (2a) 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoová kyselina (sloučenina VIA (X=C1)
Komerčně dostupná 2-chlorbenzoová kyselina (80,0 g, 0,5 mol) byla přidána po částech do chlorsulfonové kyseliny (320 g) za živého míchání. Reakce byla zahřáta na 95f C a udržována při této teplotě o dobu 6 hodin, pak byla ochlazena přes noc na teplotu místnosti·: Roztok byl ochlazen na ledové lázni led/voda (1,5 kg/324 ml) a míchán po dobu 15 min, Vyšrážený produkt byl odfiltrován, promyt vodou a vysušen při 50 °C za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (111,1 g, 85,2 %) jako bílá tuhá látka s t.t 140 °C.
(CDC13): 7,42 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,75 (1H, m).
(2b) 2-Chlor-5-(4—methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (sloučenina VIIA, X=C1)
Výše uvedená sloučenina byla připravena přídavkem 2-chlor-5-chlorsulfony benzoové kyseliny k 1,25 molovému ekvivalentu N-ethylpiperazinu ve vodě (3 ml/g) za kyselýdrpodmínek.
Nadepsaná sloučenina pak byla izolována jako tuhá látka (81,7 %). Rekrystalizace nadepsané sloučeniny z acetonu: voda poskytuje tuhou látku s t.t. 304 až 306 °C a následujícími charakteristickými údaji: I nalezeno: C 45,16, H 4,71, N, 8,64.
C12H15C1N2O4S vyžaduje: C 45,21, H, 4,71, N 8,79.
δ (DMSO): 2,23 (3H, s), 2,51 (4H, m), 2,95 (4H, m), 6,75 (2H, m), 9,95 (1H, š). m/z nalezeno: 319 [M+H]+, 100% Ci2Hi6C1N2O4S vyžaduje 319. ij (2c) 4-[2-Chlor-5-(4-methyl-1 -piperazinylsulfonyl)benzami do]-1 -methyl-3-propyl-1 H-pyrazol-5-karboxamid (sloučenina IIA, X=C1)
4—Amino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (2,86 g, 15,68 mmol) (příklad lc) byl přidán do suspenze 2-chlor-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzooyé kyseliny (5,0 g, 15,68 mmol), triethylaminu (1,59 g, 15,68 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (3,00 g 15,68 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (2,12 g,|l5,68 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při/okolní teplotě, byl
-11 -t
CZ 296816 B6 '
m), 2,95 (4H, m), přidán další podíl l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,00 g,
5,2 mmol) a reakční směs míchána po dalších 48hódin při Školní teplotě. ib
Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a byl přidán ethylacetát pro separaci organického roztoku během'10 minut. Směs bylajmíchána po dobu 10 minut a vysrážená tuhá látka odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (6,0 g, 81 %),t.t. 105 až 107 °C.
δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,50 (2H,I 3,90 (3H, s), 7,30 (1H, s), 7,82 (4H, m), 10,0 (1H, s) 1;
m/z nalezeno: 505,140303 [M+Na]+, 28 %. C20H27ClN6O4SNa: vyžaduje 505,140073.
(2d) l-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-l H-pyrolo-[4,3-d]pyric in-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin (sloučenina IA) t-Butoxid draselný (1,43 g, 12,75 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (2c), (2,00 g, 4,25 mmol) v ethanolu (20 ml) a směs byla zahřívána pod jirefluxem po dobu 48 hodin. pH reakce bylo nastaveno na hodnotu 6 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny, vysrážená tuhá látka odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina. Rekrystalizace nadepsané sloučeniny z methylizobutylketonu poskytla tuhou látku s t.t. 188 °G.
δ (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m)| 2,95 (2H, t), 3,13 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, m), 8,82 (1H, m). , m/z nalezeno: 475,2127 [M+H]+, 100 %.
C22H3]N6O4S vyžaduje 475,212751. ;
jVzorce ΠΙΑ, X=C1 ť
Meziprodukt vzorce IVA byla připraven podle EP-A-0812845 a meziprodukt jVzorce ΠΙΑ, X=C1 byl připraven podle příkladu (2e). Tyto meziprodukty pak byly použity jako ukazatele pro srovnání HPLC vzorků odebraných z reakční směsi během stupně (2d), aby se zjistila reakční cesta.
II
Meziprodukty lila (X=C1) a IVA byly zjišťovány (pomocí HPLC) vpoměru příslušně asi 20:80.
(2e) l-[4-Chlor-3-(6,7-dihydro-l-methyl-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3- ]pyrimidin-5-yl)fenylsulfonyl]-4—methylpiperazin (sloučenina IIIA,X=C1) t-Butoxid draselný (0,24 g, 2,14 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (2c) (1,0 g, 2,12 mmol) vt-butanolu (5 ml) a směs byla zahřívána pod irefluxem po dobu 120 hodin. L
Reakční směs byla ochlazena a vysrážená tuhá látka byla odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (0,48 g, 50 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 205 až 208 °C. | δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,68 (2H, t), 2,92 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,15 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,85 (1H, m). [| m/z nalezeno: 465,1484 [M+H]+, 100 %.
C20H26ClN6O3S vyžaduje 465,147564.
Příklad 3 j (3a) 5-Chlorsulfonyl-2-methoxybenzoová kyselina (sloučenina VIA, X = OGH3)
J,
Komerčně dostupná 2-methoxybenzoová kyselina (15,2 g, 0,1 mol) byla přidána po částech do chlorsulfonové kyseliny 52,43 g) během 30 minut za chlazení ledem Byl přidán thioiiylchlorid
- 12. CZ 296816 B6 ii il j
(11,9 g, 0,1 mol) a reakce míchána přes noc. Reakce byla zchlazena na lázni led/voda (250 g, 65 ml) a vysrážený produkt gránúíóván po dobu 1 hodiny; odfiltrován, promýt vodou a vysušen v sušárně, čímž se získala nadepsaná sloučenina (23,56 g, 93,9 %) jako bílá tuhá látka s t.t. 138 ažl40°C. I δ (CDCls): 4,18 (3H, s), 7,23 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,78 (1H, s).
(3b) 2-Methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina !
Výše uvedená sloučenina byla připravena přídavkem 5-chlorsulfOnyl-27?methoxybenzoové kyseliny do 1,1 molového ekvivalentu N-methylpiperazinu a 1,2 molových ekvivalentů triethylaminu v acetonu (5 ml/g). I
Nadepsaná sloučenina pak byla izolována filtrací jako tuhá látka (79,1%) s následujícími charakteristickými údaji:
nalezeno: C 49,70, H 5,76, N, 8,75.
C13H18N2OsS vyžaduje: C 49, 68, H, 5,73, N, 8,92.
δ (DMSO): 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,25 (1H, ní), 7,10 (2H, m).
m/z nalezeno: 315 [M+H]+, 65 %, CI3Hi9N2O5S vyžaduje 315.
(3c) 4-[2-Methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamido]-l-methýl-3-propyl-lHpyrazol-5-karboxamid (sloučenina IIA, X = ÓCH3) !
I
Směs 2-methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoové kyseliny (2,00 g, 6,36 mmol) a karbonyldimidazolu (1,03 g, 6,35 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byla míchána po dobu 3 hodin při 30 °C. Byl přidán 4-amino-l-méthyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (1,16 g, 6,37 mmol) a triethylamin (0,64 g, 6,32 mmůl) do reakční směsi a míchání pókračovalo po dobu 48 hodin při okolní teplotě.
Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, separovaný organický roztok odehnán za vakua, čímž se vytvořila tuhá látka, která byla vysušena (40 °C), čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,74 g, 90 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 182 °C.
Nalezeno: C 52,42, H 6,36, N, 17,31, jj
C21H30N6O5S vyžaduje: C 52,71, H, 6,32, N 17,56. J δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,12;(3H, s), 2,32 (4H, m), 2,42 (2#, t), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, ni), 9,70 (1H? s).
m/z nalezeno: 479,2088 [M+H]+, 52 %.
C2IH3iN6O5S vyžaduje 479,207665.
(3d) l-[[3-(6,7-Dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo-[4,3-d]pýrimidin-5-yl)-4ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazin (sloučenina IA)
1... .... V“.......
ίί .
t-Butoxid draselný (146 mg, 1,30 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny ze stupně (3c) (200 mg, 0,43 mmol) v ethanolu (4 ml) a směs byla zahřívána pod jrefluxem po dobu 120 hodin. Reakční směs byla ochlazena a pH reakce bylo nastaveno na hodnotu 6 za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená tuhá látka byla odfiltrována a ^vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (60 mg, 29 %) jako bělavá tuhá látka s t.t 187 °C.
δ (CDClj): 1,00 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m)‘ 2,95 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10’85 (1H, s).
m/z nalezeno: 497,199635 [M+, 100 %]. |
C22H30N6O4S vyžaduje: 497,194695.
ČZ 296816 B6
Následující meziprodukt (3e) byl nezávisle připraven á použit jako ukazatel pro HPLC srovnání vzorků odebraných z reakční směsi během stupně (3d).
Meziprodukt z příkladu (3e) (IIIA, X=OCH3) a meziprodukt IVA byly zjištěný HPLC v poměru příslušně asi 70:30. !
'ř (3e) l-[3-(6,7-Dihydro-l-methyl-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4— methoxyfenylsulfonyl]-4-methylpiperazin (sloučenina IIA, X = OCH3) | 10 li t-Butoxid draselný (0,176 g, 1,57 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny ze stupně (3c) (0,75 g, 1,57 mmol) vt-butanolu (5 ml) a směs byla zahřívána pod írefluxem po dobu 96 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vysrážená tuhá látka byla odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (0,33 g, 45,6 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 182 °C.
δ (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t)ý3,10 (4H, m), 4,15 (3H, s), 4,30 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, m).
Příklad 4 (4a) Ethyl-3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylat
Ethanolický roztok ethoxidu sodného (21 % hm/hm, 143 ml, 0,30 mol) byl přidán po kapkách do míchaného ledově chladného roztoku diethyloxalatu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolutním ethanolu (200 ml) pod dusíkem a výsledný roztok byl míchá po dobu 15 minut. Pak byl přidán po kapkách butan-2-on (39 ml, 0,44 mol), chladící lázeň byla odstraněna, reakční směs' míchána po dobu 25 18 hodin při teplotě místnosti a pak byla po dobu 6 hodin při teplotě 40 °c|* načež byla znovu zavedena chladicí lázeň.
Pak byla po kapkách přidána ledová kyselina octová (25 ml, 0,44 mol), výsledný roztok míchán po dobu 30 minut při 0 °C, po kapkách byl přidán hydrazinhydrat (20 ml, 0,44 mol), pak byla 30 reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a udržována při této teplotě po dobu 18 hodin před tím než byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (300ml) a vodu (100 ml), pak byla organická fáze oddělena, promyta vodou (2 x 100 ml), vysušena (síran sodný) a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (66,Og).
δ (CDC13): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s). |
LRMS: m/z 169 (M+l+).
(4b) 3-Ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 100 ml, 1,0 mol) byl přidán po kapkách do míchané suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (4a) (66,0 g, 0,39 mol) v methanolu a výsledný roztok zahříván pod refluxem po dobu 4 hodin. Chladná reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku na asi 200 ml, zředěna vodou (200 ml) a tato směs promyta toluenem (3xl00ml). Výsledná vodná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a byla shromážděna bílá sraženina a vysušena odsáváním, čímž se získala nadepsaná sloučenina (34, lg).
δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s). !
(4c) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina
Dýmová kyselina sírová (17,8 ml) byla přidána po kapkách do míchané ledově chlazené dýmavé 50 kyseliny dusičné (16,0 ml). Výsledný roztok zahřát na 50 °C, po částech byla přidána 3-ethyllH-pyrazol-5-karboxylová kyselina během 30 min., přičemž se udržovala reakční teplota pod 60 °C. Výsledný roztok byl zahříván po dobu 18 hodin při 60 °C, ponechán Ochladit a pak nalit na led. Nadepsaná sloučenina byla získána jako hnědá tuhá látka (64 %).
I
- 14CZ 296816 B6 j i
Jí δ (DMSOd6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s). f (4d) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid
Ji
Roztok nadepsané sloučeniny z příkladu (4c) (15,4 g, 0,077 mol) v thionylchloridu (75 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 3 hodin a pak byla chladná reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s tetrahydrofuranem (2 x 50 ml) a pak suspendován v tetrahydrofuranu (50 ml), pak byla míchána suspenze ochlazena ledem a zpracována s plynným amoniakem po dobu 1 hodiny. Pak byla přidána voda (50 ml) a výsledná směs odpařena ža sníženého tlaku, čímž se získala tuhá látka, která po trituraci vodou a vysušení sáním poskytla nadepsanou sloučeninu jako bílou tuhou látku (90 %).
δ (DMSOd6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s).
LRMS: m/z 185 (M+l+). ii j;
(4e) 5-Ethyl-4-nitro-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamin (sloučenina VIIIB)
Uhličitan česný (1,414 kg, 4,34 mol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (4d) (800 g, 4,34 mol) v acetonitrilu (5 1) a směs byla zahřáta na 60 °C. Byl přidán 2-chlormethylpyridin (664,7 g, 5,23 mol) a reakce zahřívána při 70 °C po dobu 7 hodin, pak byla přidána voda a reakční směs ochlazena na 10 °C. '!
Granulace této směsi poskytla sraženinu, která byla odfiltrována a vysušena^· čímž se získal 3ethyl-4-nitro-l-(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid (367 g). K filtrátu byl přidán chlorid sodný (1,58 kg) a roztok extrahován ethylacetátem (4 x 1,75 1). |
I1
Sloučené organické extrakty byly destilovány k odstranění přibližně 10 litrů rozpouštědla, byl přidán toluen (5,6 1) během 30 minut do horkého (69 až 76 °C) roztoku a směs ponechána ochladit. Výsledná suspenze byla granulována při teplotě nižší než 10 °C po dobu 30 minut, odfiltrována, tuhá látka promyta ethylacetat/toluen (50:50, 600 ml) a vysušena (60 °C), čímž se získala nadepsaná sloučenina (624 g, 52 %), jako světlehnědá tuhá látka. í δ (DMSOd6): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, m),
7,93 (1H, s), 8,52 (1H, d). LRMS: m/z 276 (M+l)+.
(4f) 4-Amino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina IXB)
Směs Lindlar katalyzátoru (2 g) a nadepsané sloučeniny z příkladu (4e) |(20 g, 72,7 mmol) v ethanolu (160 ml) byla hydrogenována po dobu 48 hodin při 345 kPa a 50 °C, pak ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl shromážděn IMS promytím (50ml) vrstvy na filtru 'a koncentrován za sníženého tlaku na objem 100 ml. Zbývající ethanol byl odstraněn destilacíía nahrazen ethylacetatem, až dosáhla homí teplota 70 °C. Ochlazená směs byla granulována fjři 4 °C, zfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (13,17 g, 73 %) jako světlehnědá tuhá látka.
δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1H, m). ψ
LRMS: m/z 246 (M+l)+. ,j[
J| (4g) 2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (sloučenina VIIIB, X=C1)
2-chlor-5-chlorsulfonylbenzoová kyselina (51,02 g, 0,2 mol) z příkladu (2a) ýe vodě byla ochlazena na 5 °C. pH reakce bylo nastaveno na 2,2 pomocí vodného hydroxidu,sodného (5M), byl přidán N-ethylpiperazin a pH nastavením pokračovalo do hodnoty 5,5.
•I,'
- 15CZ 296816 B6
Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při: okolní teplotě. Vysrážená tuhá látka byla zfiltrována, čímž se získala nadepsaná sloučenina. Rekrystalizace nadepsané sloučeniny z acetonu/vody poskytla tuhou látku s t.t. 267 až 269 °C. ji δ (DMSO): 1,00 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H,.m), 3,00 (4H, m), 7,75 (2H, š), 7,95 (1H, s). m/z nalezeno: 333 [M+H]+,1
100% Ci3H18C1N2O4S vyžaduje 333.j (4h) 4-[2-Chlor-5-(4—ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamido]-5-ethyl-l-(2|-pyridylmethyl)lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina IIB, X = Cl)1
Ί
4—Amino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyraZol-3-karboxamid (sloučenina IXB) (4,02 g, 16,4 mmol) byl přidán do suspenze 2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonýí)benzoové kyseliny (5,0 g, 16,4mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (3,15 g, 16,4 mmol) a 1-hydroxybenztriazolu (2,22 g, 16,4 mmol) v dichlormethanu (500 ml).
Reakce byla míchána po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Reakční směs byla ^odfiltrována a tuhá látka vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,26 g, 24,7 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 185°C.j
Nalezeno: C 53,26, H 5,38, N 7,13. 025Η3ο01Ν704 vyžaduje: C, 53,61, H, 5,40, N, 17,51.j δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,21 (4H, m), 2,70 (2H, q), 2,95 (4H, m), 5,50 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,30 (2H, ih), 7,85 (3H, m), 7,93 (1H, s), r8,55 (1H, d), 9,92 (lH,s).
m/z nalezeno: 560,185 [M+H]+, 65 %.
C25H31C1N7O4S vyžaduje: 560,184677.1 (4i) 1-Ethyl-4-{3-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyřazolo[4,3-
d]pyrimidin-5-yl]-4-propoxyfenylsulfonyl}piperazin (sloučenina IB)i t-Butoxid draselný (0,90 g, 8,02mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (4h) (1,52 g, 2,68 mmol) v propan-l-olu (10 ml) a směs byla zahřívána pod^refluxem po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena a sražená tuhá látka byla zfiltrována ^vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,16 g, 80%). Rekrystalizace nadepsané sloučeniny zmethylizobutylketonu poskytla tuhou látku s t.t: 95 °C.
δ (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,13 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,20 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, m), 10,60 (1H, s).
m/z nalezeno: 566,257068 [M+H]+, 100 %.|
C28H36N7O4 vyžaduje 566,257068. !|
Při vzorkování reakční směsi pomocí HPLC výsledky ukazují, že reakční cesta probíhala hlavně přes meziprodukt IVB.| ι
který je bezpečný
Vynález takto vytváří vynikající způsob pro přípravu sloučenin vzorce I, ] (vyhýbá se potřebě použití karcinogenních alkylačních činidel), je ekonomický, využívá snadno dostupných výchozích látek a který slučuje nové vytěsnění a reakci uzavření kruhu v jedné reakční nádobě.i
-16, -I »· ; L
1. Způsob přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů vzorce IA a IB
že se nechá reagovat karboxamid obecného vzorce IIA a IIB v přítomnosti -OR, přičemž R v případě tvorby pyrazolo[4,3-d]pyrimidin|7-onu vzorce IA znamená CH2CH3 a R v případě tvorby pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce IB znamená CH2CH2CH3, přičemž X se zvolí z množiny sestávající z arylsulfonyloxyskupiny, Cj-C4alkylsulfonyloxyskupiny, benzensulfonyloxyskupiny substituované nitroskupinoul nebo halogenem, Ci-C4-perfluoralkylsulfonyloxyskupiny, případně substituované aroylóxyskupiny, Cj-C4perfluoralkanoyloxyskupiny, Ci-C4alkanoyloxyskupiny, atomu halogenu, diazonia, methoxyskupiny, oxonia, perchloryloxyskupiny, kvartémí amoniumCi-C4alkylsulfonyloxýskupiny, halogensulfonyloxyskupiny, halonia a diarylsulfonylaminoskupiny.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, žeX znamená atom halogenu nebo methoxyskupinu.|
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že X znamenáatom fluoru, atom chloru nebo methoxyskupinu., I
5. :
použije -OR společně s pomocnou bází.
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že X znamená atom fluoru nebo atom chloru.' y
ji
Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vy z n a č u j í c í|! s e tím, ze se ....J
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se pomocná báze zvolí z množiny sestávající ze stericky bráněné báze, kovových solí 1-methylpiperazinu,pzejména v případě pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu vzorce IA, 1-ethylpiperazinu, zejména v případě pyrazolo[4,3- 17ČZ 296816 B6 i!
Ě
Ϊ r í oxidu, kovového
d]pyrimidin-7-onu vzorce IB, morfolinu, kovového hydridu, kovového uhličitanu a kovového hydrogeiiuhličitanu.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, použije kovová sůl stericky bráněného alkoholu nebo aminu.
f že se jako stericky bráněná báze
I
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že se kovová-sůl stericky bráněného alkoholu nebo aminu zvolí z množiny sestávající ze sekundárního nebo terciárního C4-C]2 alkanolu, C3—C12 cykloalkanolu a sekundárního nebo terciárního (C3-C8-cykloalkyl)Ci-C8alkanolu, N-(sekundámího nebo terciárního C3-C6alkyl)-N-(primámího, sekundárního nebo terciárního C3-C6alkyl)aminu, N-(C3-C8cykloalkyl)-N-(primámího, sekundárního nebo terciárního C3-C6.
C3-C6alkyl)aminu, N-(C3-C8cykloalkyl)-N-(primámího, sekundárního nebo alkyl)aminu, di(C3-C8cykloalkyl)aminu nebo hexamethyldisilazanu, l,5-diazabicyklo[4,3,0]non5-enu, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a terciárních aminů, jako například triethylaminu.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako pomocná báze použije kovová sůl terciárního alkanolu. }
10. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující reakce provádí v inertním rozpouštědle nebo ROH nebo směsi obou.
se tím, že se i i
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující, se tím, že se rozpouštědlo zvolí z množiny sestávající z ethanolu pro pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on vzorce IA, n-propanolu pro pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on vzorce IB, sekundárního nebo terciárního C4~Ci2alkanolu, C3C]2cykloalkanolu, terciárního C4~Ci2cykloalkanolu, sekundárního nebo terciárního (C3-C7cykloalkyl)C2-C6alkanolu, C3-C9alkanonu, 1,2-dimethoxyethanu, 1,2-diethoxyethanu, diglymu, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, toluenu, xylenu, chlorbenzenu, 1,2-dichlorbenzenu, acetonitrilu, dimethylsulfoxidu, sulfolanu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidin-2-onů, pyridinu a jejich směsí.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se rozpouštědlo zvolí z množiny sestávající z ethanolu pro pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on vzorce IA, n-propanolu pro pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-on vzorce IB, terciárního C4-C]2-alkanolu, terciárního C4-Ci2cykloalkanolu, terciárního (C3-C7-cykloalkyl)C2-C6alkariolu, C3-C9alkanonu, 1,2-diméthoxyethanu, 1,2diethoxy-ethanu, diglymu, tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu, toluenu, xylenu, chlorbenzenu, 1,2-dichlorbenzenu, acetonitrilu, sulfolanu, dimethylformamidu, N-methylpyrrOlidin-2-onu, pyridinu a jejich směsí.
I
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo pro pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on vzorce IA použije ethanol nebo pro pyrazolp[4,3-d]pyrimidin7-on vzorce JB propanol. i í
i z
14. Způsob přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrirnidin-7-onu vzorce IA a DB podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se karboxamid obecného vzorce IIA, resp. ΠΒ uvede do reakce sZOR nebo sROH a pomocnou bází definovanou v předcházejících nárocích nebo se ZOR a pomocnou bází, přičemž ZOR je sůl OR a'Z znamená kation.
15. Způsob podlé nároku 14, vyznačující se tím, že se pýrazolo[4,3-d]pyrimidin7-on vzorce IA připraví uvedením karboxamidu obecného vzorce IIA do reakce
a) s ethanolem a pomocnou bází, případně v inertním rozpouštědle; nebo (
b) s ZO-ethylem a pomocnou bází v ethanolu nebo inertním rozpouštědle nebo obou; nebo
c) s ZO-ethylem a ethanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma.
;;r« O*, ' « JK j , ‘ ji' ”’‘
CZ 296816 B6'j ii;
Claims (1)
- '16. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se pyrazoló[4,3-d]pyrimidin-7-on vzorce IB připraví uvedením káťbóxamidu obecného vzorce ΠΒ do reakce i'd) s propanolem a pomocnou bází, případně v inertním rozpouštědle, které je definováno v předcházejících nárocích 11 až 13; nebo ' I j|_e) s ZO-propylem a pomocnou bází v propanólu nebo inertním rozpouštědle nebo obou; nebof) s ZO-propylem s propanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma, j17. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující; se tím, že se karboxamid obecného vzorce IIA připraví uvedením derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce VILA ’ >do reakce se 4-amino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidem vzorce IXA a karboxamid obecného vzorce IIB se připraví uvedením derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce VIIB I so^ ^nch2ch3 (VHB) !i do reakce s 4-amino-5ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamidem vzorce IXB í* í:u- 19. *. , ' l18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, obecného vzorce VIIA připraví sloučením derivátu kyseliny s N-methylpiperazinem hže se derivát^kyseliny benzoové benzoové obecného vzorce VIA u ti a derivát kyseliny benzoové obecného vzorce VIIB se připraví sloučen írrT1 derivátu kyseliny benzoové obecného vzorce VIA s N-ethylpiperazinem. 119. Derivát karboxamidu obecného vzorce IIA a IIBI kde X má význam definovaný v kterémkoliv z nároků 1 až 4. iI j
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9822238.3A GB9822238D0 (en) | 1998-10-12 | 1998-10-12 | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ353299A3 CZ353299A3 (cs) | 2000-05-17 |
CZ296816B6 true CZ296816B6 (cs) | 2006-06-14 |
Family
ID=10840421
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0353299A CZ296816B6 (cs) | 1998-10-12 | 1999-10-06 | Zpusob prípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a jejich meziprodukty |
Country Status (49)
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ308056B6 (cs) * | 2015-07-20 | 2019-11-27 | Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU5204800A (en) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The | Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine |
US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
KR100525698B1 (ko) * | 2000-06-22 | 2005-11-03 | 화이자 인코포레이티드 | 피라졸로피리미디논의 제조 방법 |
US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
EP1176147A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Limited | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
ATE455758T1 (de) | 2001-12-20 | 2010-02-15 | Merck Serono Sa | Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin- modulatoren |
JP4361800B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2009-11-11 | サイトキネティックス, インコーポレイテッド | 心不全を処置するための組成物および方法 |
EP1719772A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
ATE524452T1 (de) * | 2003-03-27 | 2011-09-15 | Cytokinetics Inc | Sulfonamide zur behandlung von kongestivem herzversagen, deren zusammensetzungen und verwendungen. |
CN100360531C (zh) * | 2003-12-18 | 2008-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物 |
US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
NL2000291C2 (nl) * | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
EP2024369A4 (en) * | 2006-06-05 | 2010-10-27 | Matrix Lab Ltd | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF SILDENAFIL CITRATE |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
CN107759603B (zh) * | 2016-08-18 | 2020-09-01 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种杂环化合物的制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3992441A (en) * | 1972-12-26 | 1976-11-16 | Pfizer Inc. | Sulfamylbenzoic acids |
EP0812845A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Pfizer Limited | Process for preparing sildenafil |
WO1998049166A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Pfizer Limited | PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1998
- 1998-10-12 GB GBGB9822238.3A patent/GB9822238D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-22 TW TW088116306A patent/TW589314B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CU CU1999142A patent/CU22928A3/es unknown
- 1999-09-27 RS YUP-489/99A patent/RS49762B/sr unknown
- 1999-10-05 GT GT199900172A patent/GT199900172A/es unknown
- 1999-10-06 CZ CZ0353299A patent/CZ296816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL152928A patent/IL152928A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL13227399A patent/IL132273A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292499A patent/IL152924A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292799A patent/IL152927A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 AP APAP/P/1999/001672A patent/AP1233A/en active
- 1999-10-07 CR CR6118A patent/CR6118A/es unknown
- 1999-10-07 PE PE1999001016A patent/PE20001086A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 IL IL15292699A patent/IL152926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292399A patent/IL152923A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 MY MYPI99004353A patent/MY124620A/en unknown
- 1999-10-08 US US09/415,440 patent/US6207829B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 AR ARP990105109A patent/AR019244A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-08 SK SK1385-99A patent/SK285215B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 UA UA99105491A patent/UA66787C2/xx unknown
- 1999-10-08 OA OA9900224A patent/OA11165A/en unknown
- 1999-10-08 CA CA002285733A patent/CA2285733C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 IS IS5209A patent/IS1951B/is unknown
- 1999-10-09 CN CNB991239180A patent/CN1207295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 CN CNA031427383A patent/CN1473831A/zh active Pending
- 1999-10-11 PT PT99307996T patent/PT994115E/pt unknown
- 1999-10-11 AT AT99307996T patent/ATE290003T1/de active
- 1999-10-11 ZA ZA9906412A patent/ZA996412B/xx unknown
- 1999-10-11 SI SI9930773T patent/SI0994115T1/xx unknown
- 1999-10-11 ID IDP990941A patent/ID23351A/id unknown
- 1999-10-11 BG BG103794A patent/BG63205B1/bg unknown
- 1999-10-11 BR BR9905092-7A patent/BR9905092A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 MA MA25812A patent/MA25007A1/fr unknown
- 1999-10-11 AU AU53581/99A patent/AU756463B2/en not_active Ceased
- 1999-10-11 KR KR10-1999-0043836A patent/KR100380954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 DZ DZ990212A patent/DZ2912A1/xx active
- 1999-10-11 TN TNTNSN99189A patent/TNSN99189A1/fr unknown
- 1999-10-11 DE DE69923906T patent/DE69923906T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 HU HU9903469A patent/HU226162B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 DK DK99307996T patent/DK0994115T3/da active
- 1999-10-11 NO NO19994943A patent/NO313700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 EP EP99307996A patent/EP0994115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 EG EG126999A patent/EG22630A/xx active
- 1999-10-11 ES ES99307996T patent/ES2237049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 EA EA199900822A patent/EA003774B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 TR TR1999/02541A patent/TR199902541A2/xx unknown
- 1999-10-12 EE EEP199900507A patent/EE04192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 PL PL335959A patent/PL198150B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 SG SG1999005097A patent/SG118060A1/en unknown
- 1999-10-12 JP JP29009999A patent/JP3721021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-12 UY UY25750A patent/UY25750A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-12 CO CO99064776A patent/CO5150214A1/es unknown
- 1999-10-12 GE GEAP19995027A patent/GEP20022700B/en unknown
- 1999-10-12 HR HR990318A patent/HRP990318B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106399A patent/HK1027559A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-16 US US09/761,376 patent/US20010009962A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-23 US US10/253,029 patent/US20030069422A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-18 IL IL15292302A patent/IL152923A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292802A patent/IL152928A0/xx active IP Right Grant
- 2002-11-18 IL IL15292702A patent/IL152927A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292602A patent/IL152926A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292402A patent/IL152924A0/xx unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3992441A (en) * | 1972-12-26 | 1976-11-16 | Pfizer Inc. | Sulfamylbenzoic acids |
EP0812845A1 (en) * | 1996-06-14 | 1997-12-17 | Pfizer Limited | Process for preparing sildenafil |
WO1998049166A1 (en) * | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Pfizer Limited | PYRAZOLOPYRIMIDINONES WHICH INHIBIT TYPE 5 CYCLIC GUANOSINE 3',5'-MONOPHOSPHATE PHOSPHODIESTERASE (cGMP PDE5) FOR THE TREATMENT OF SEXUAL DYSFUNCTION |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ308056B6 (cs) * | 2015-07-20 | 2019-11-27 | Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ296816B6 (cs) | Zpusob prípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onu a jejich meziprodukty | |
EP0812845B1 (en) | Process for preparing sildenafil | |
KR100395718B1 (ko) | 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법 | |
MXPA99009326A (en) | Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111006 |