JP3721021B2 - ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン類及びそれらの中間体の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−1−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（あるいはシルデナフィル（sildenafil）又はバイアグラ（Viagra）（登録商標）として知られている）、及び１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジン、並びにそれらの重要な中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−［［３−（６，７−ジヒドロ−1−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（あるいはシルデナフィルとして知られている）は、とりわけ男性の勃起機能不全の治療において特に有用であることが発見されており（ＷＯ−Ａ−９４／２８９０７）、その製造方法はＥＰ−Ａ−Ｏ４６３７５６（実施例１２）及びDrugs of the Future １９９７、２２（２）：１３８〜１４３に開示されている。シルデナフィルの改良された製造方法（ＥＰＯ４６３７５６の製造方法を上回る）は、ＥＰ−Ａ−Ｏ８１２８４５に開示されており、シルデナフィル生成のための塩基性、中性、又は酸性条件における環化を含む最終ステップを特徴とする。１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジンの製造方法は、ＷＯ９８／４９１６６（実施例５Ｂ）に開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前述した従来技術の方法よりも有利な、シルデナフィル及び１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジンの製造方法を発見した。
【０００４】
本発明は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物：
【０００５】
【化１１】
【０００６】
の製造方法であって、-ＯＲ（式中、化合物（ＩＡ）生成の場合のＲはＣＨ2ＣＨ3であり、化合物（ＩＢ）生成の場合のＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である）の存在下で、それぞれ（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物：
【０００７】
【化１２】
【０００８】
（式中、Ｘは脱離基である）を反応させることを含む、前記製造方法を提供する。
従来技術の方法を上回る本方法の特に有利な点は、置換反応及び閉環を「同一容器内」（‘one pot’）で行うことによる、ステップの削減である。
【０００９】
一般式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の中間体は、本発明の更なる態様を形成する。
一般式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の重要な中間体（次のスキーム１及び２を参照せよ。）は様々な反応において同定されており、そのような反応は少なくとも部分的には、環化、次に求核置換という経路を経由することを示している。従って、一般式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の中間体は、本発明の更なる態様を形成する（式中、Ｘは脱離基である）。
【００１０】
式ＩＶＡ及びＩＶＢの他の主要な中間体もまた同定されており、環化前にも求核置換があることを示唆している（そしてこれらの中間体は、新規であり、本発明の更なる態様を形成する）。
【００１１】
従って、化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）生成のための提案される反応経路は次のとおりである。
【００１２】
【化１３】
【００１３】
【化１４】
【００１４】
生成される中間体の相対比率は、Ｘ（脱離基）の性質に部分的に依存する。
Ｘは、好ましくは、置換されることある、アリールスルホニルオキシ、好ましくはフェニルスルホニルオキシであり、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基等により置換されたパラ置換アリール（フェニル）、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ；ニトロ又はハロ置換ベンゼンスルホニルオキシ、好ましくはパラ置換、例えばｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4パーフルオロアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ；置換されることあるアロイルオキシ、例えばベンゾイルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4パーフルオロアルカノイルオキシ、例えばトリフルオロアセチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシ；ハロ；ジアゾニウム；Ｃ1〜Ｃ4第一級及び第二級アルコキシ、例えばメトキシ；オキソニウム；パークロリルオキシ；第四級アンモニウムＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ；ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ及び他のフッ素化脱離基；ハロニウム；及びジアリールスルホニルアミノ、例えばジトシル（ＮＴｓ2）から成る群より選択される。
【００１５】
Ｘには、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）又はメトキシが適しており、フルオロ又はクロロが最も適している。後者は特に収率がよいことが見出されており、安価な市販の出発物質（クロロ及びフルオロ安息香酸）を直ちに使用することができる。
【００１６】
本明細書中において、-ＯＣＨ2ＣＨ3及び-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（本発明の最初の態様において開示される）は、便宜上-ＯＲと表す。-ＯＲは、求核剤（求核置換により脱離基を置換する）及び塩基（環化をもたらす）の両方として反応することができる。
【００１７】
-ＯＲは、溶液中で、塩ＺＯＲ（式中、Ｚはカチオンである）、例えば金属塩から産生させることができる。より詳細には、適当な溶媒中で、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）又はアルカリ土類金属の-ＯＲ塩は、溶液中で-ＯＲを生じ得る。例えば、適当な溶媒中で、ナトリウムエトキシド（Ｎａ+ -ＯＥｔ）を中間体（ＩＩＡ）と共存させると、シルデナフィルが生成され得る。他の実施態様において、-ＯＲは補助塩基（即ち、-ＯＲ以外の塩基）を加えたＲＯＨから反応の場で生成される。しかしながら、他の系においては、ＺＯＲが補助塩基と共に反応系で使用され得る。
【００１８】
【好ましい実施態様】
本発明の好ましい実施態様は次のとおりである。
１．化合物（ＩＡ）の合成は、次の化合物（ＩＩＡ）の反応による：ａ）所望により不活性溶媒中で、エタノール及び補助塩基と化合物（ＩＩＡ）を反応させる；ｂ）エタノール若しくは不活性溶媒又は両者中で、ＺＯＥｔ及び補助塩基と化合物（ＩＩＡ）を反応させる；ｃ）ＺＯＥｔ及びエタノール若しくは不活性溶媒又は両者と化合物（ＩＩＡ）の反応させる。
２．化合物（ＩＢ）の合成は、次のような化合物（ＩＩＢ）の反応による：ｄ）所望により不活性溶媒中で、プロパノール及び補助塩基と化合物（ＩＩＢ）を反応させる；ｅ）プロパノール若しくは不活性溶媒又は両者中で、ＺＯＰｒ及び補助塩基との化合物（ＩＩＢ）を反応させる；ｆ）ＺＯＰｒ及びプロパノール若しくは不活性溶媒又は両者と化合物（ＩＩＢ）を反応させる。
【００１９】
反応が起こる場である溶媒は、認識されるように、ＲＯＨ又は不活性溶媒（又は両者の混合物）とすることができる。不活性溶媒とは、本明細書では、反応条件下で求核剤を生成しないと考えられるか、又はたとえ求核剤が生成されたとしても立体障害があるため置換反応において実質的に競合しない溶媒を意味する。ＲＯＨを-ＯＲ源として使用する場合は、別の溶媒は必ずしも必要ではないが、（補助）不活性溶媒（即ち、ＲＯＨ以外の溶媒）を反応の共溶媒として使用してもよい。
【００２０】
適当な溶媒は次のとおりである：エタノール（ＩＡの場合）、プロパノール（ＩＢの場合）（ｎ−プロパノール）、第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、第三級Ｃ4〜Ｃ12シクロアルカノール、第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジン、及びこれらの混合物。
【００２１】
本発明の方法においては、広範囲の補助塩基（auxiliary base）を使用することができる。通常、塩基は適当な立体障害があるため、Ｘの求核置換において-ＯＲと競合しないと考えられる（即ち、非求核剤であると考えられる）。本発明による好ましい塩基は、立体障害を有するアルコール又はアミン、例えば第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、及び第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｎ−（第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミン又はヘキサメチルジシラザンの金属塩；１−メチルピペラジン（特に化合物ＩＡの場合）、１−エチルピペラジン（特に化合物ＩＢの場合）、及びモルホリンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；第三級アミン、例えばトリエチルアミン；金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属炭酸水素塩から成る群より選択される。
【００２２】
好ましくは、ＺＯＲ塩及び補助塩基の金属は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム）又はアルカリ土類金属（ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム）から独立して選択される。より好ましくは、金属はナトリウム又はカリウムである。
【００２３】
好ましくは、補助塩基は、立体障害を有するアルコール又はアミン、例えば第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、及び第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｎ−（第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミン又はヘキサメチルジシラザンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属炭酸水素塩から成る群より選択される。
【００２４】
さらにより好ましくは、補助塩基は、前パラグラフの立体障害を有する塩基（即ち、金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属炭酸水素塩以外のすべて）から選択される。
【００２５】
最も好ましくは、補助塩基は、第三級Ｃ4〜Ｃ6アルコールの金属塩、例えばｔ−ブタノール又はｔ−アミルアルコールのアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えばＮａ／Ｋ）塩である。
【００２６】
収率を最大にするために、本発明によれば、少なくとも１分子当量（適切には１．５当量）の補助塩基及びＯＲを使用することが、より好ましい。-ＯＲが塩基としても機能する場合は、好ましくは少なくとも２当量（より好ましくは３当量）の-ＯＲが存在する。従って、例えば上記の好ましい実施態様（ａ）〜（ｆ）において、好ましくは少なくとも２当量の補助塩基及び少なくとも１当量のＥｔＯＨ又はＰｒＯＨ（それぞれ、ａ及びｄ）、好ましくは少なくとも１当量の補助塩基及び少なくとも１当量のＺＯＥｔ又はＺＯＰｒ（それぞれ、ｂ及びｅ）、並びに好ましくは少なくとも２当量のＺＯＥｔ又はＺＯＰｒ（それぞれ、ｃ及びｆ）が存在する。これらはＩＩＡ又はＩＩＢのモル量に関する当量である。
【００２７】
脱離基（Ｘ）の性質は反応経路に影響する可能性がある。例えば、化合物（ＩＡ）の場合スキーム１を参照すると、Ｘ＝Ｆの場合には反応はほとんど（ＩＶＡ）で示される中間体を経由して進行するが、Ｘ＝Ｃｌの場合には経路は中間体（ＩＩＩＡ）の方によりシフトし、Ｘ＝ＯＣＨ3の場合には式（ＩＩＩＡ）の中間体が式（ＩＶＡ）型の中間体よりも多く生成される。しかしながら、それぞれ、式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の中間体からの式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の最終化合物の生成は、より高い温度の使用及び最終生成物の生成により時間をかけることによって、促進することができる。
【００２８】
好ましくは、一般的反応は５０℃〜１７０℃で行われる。従って、Ｘ＝Ｆの場合、反応温度は約５０℃からのどの温度でもよく、好ましくは６０℃以上であり、最終生成物の生成速度は非常に適切であると考えられる。Ｘ＝Ｃｌの場合は、好ましくは６０℃〜１７０℃、より適切には少なくとも８０℃（例えば８０℃〜１１０℃）の温度が速度を増大させるであろうし；Ｘ＝ＯＣＨ3の場合は、好ましくは少なくとも８０℃、より適切には少なくとも１１０℃（例えば１１０℃〜１４０℃）の温度が最終生成物への速度を増大させるであろう。
【００２９】
一般式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物は、例えば次の反応スキームに図示される経路によって、直ちに入手可能な出発物質から得ることができる。反応スキーム３は化合物（ＩＡ）について説明し、スキーム４は化合物（ＩＢ）について説明する。
【００３０】
スキーム３を参照すると、式（ＶＩＡ）の中間体は、クロロスルホン酸との反応により、置換された（即ち、Ｘ基）安息香酸誘導体から生成される。中間体（ＶＩＡ）は、次に、塩基、例えば第三級アミン、より具体的にはトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばアセトン又は水の存在下で、Ｎ−メチルピペラジンと反応して、中間体（ＶＩＩＡ）を生成する。
【００３１】
（ＩＩＡ）は、中間体（ＶＩＩＡ）及び４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＸＡ）の反応により、カップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、望ましい場合はさらに塩基及び／又は促進剤の存在下で、生成される。カップリング系の一例においては、（ＶＩＩＡ）のカルボン酸基が、まず、約５％過剰の試薬、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジミダゾール（カップリング試薬として）を使用し、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中、約室温〜約８０℃の温度で活性化され、次に中間体イミダゾリドを（ＩＸＡ）と約２０℃〜約６０℃で反応させる。他の例においては、中間体（ＶＩＩＡ）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩の存在下で、ピラゾール（ＩＸＡ）とカップリングされ得る。
【００３２】
化合物（ＩＸＡ）は、１−メチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＶＩＩＡ）の還元、例えば５％パラジウム−チャコールの存在下での水素化によって生成される。
【００３３】
化合物（ＩＢ）（スキーム４）は、化合物（ＩＡ）と同様な方法により生成することができる。より具体的には、中間体（ＶＩＩＢ）は、（ＶＩＡ）をＮ−エチルピペラジンと反応させることにより製造され、中間体（ＩＩＢ）は中間体化合物（ＶＩＩＢ）及び（ＩＸＢ）をカップリングさせることにより生成される。
【００３４】
【化１５】
【００３５】
【化１６】
【００３６】
一般式（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）の中間体は新規であり、本発明の更なる態様を形成する（式中、Ｘは本明細書中に既に定義されたとおりである）。
本発明を、次の実施例を用いて説明する。
実施例
実施例１
（１ａ）５−クロロスルホニル−２−フルオロ安息香酸（化合物ＶＩＡ、Ｘ＝Ｆ）
市販の２−フルオロ安息香酸（７５ｇ、０．５４モル）をクロロスルホン酸（３２０ｇ）に１５分かけて添加し、３０分間攪拌した後、９０℃で４．５時間加熱した。冷めてから、反応物を氷／水（１．５ｋｇ／３２４ｍＬ）上で冷却し、１時間粒状化した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて標題化合物（９９．７ｇ、７８．１％）を白色固体として得た。
（１ｂ）２−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（化合物ＶＩＩＡ、Ｘ＝Ｆ）
５−クロロスルホニル−２−フルオロ安息香酸（４７．７２ｇ、０．２モル）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチルピペラジン（２２．０４ｇ、０．２２モル）及びトリエチルアミン（２４．２９ｇ、０．２４モル）の混合物に添加し、反応物を環境温度（ambient temperature）で３時間攪拌した。この混合物を濾過し、結果として得られた固体を水から再結晶させて標題化合物（１４．６３ｇ、２４．２％）を白色固体として得た。
【００３７】
【化１７】
【００３８】
（１ｃ）４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
酢酸エチル（２．０２L）中に、１−メチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６；２３７．７ｇ、１．１２モル）及び５％パラジウム−チャコール（４７．５ｇ）を懸濁した液を攪拌し、３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）及び５０℃で４時間、水素取り込みが完了するまで水素化した。冷却した反応混合物を濾過し、濾材を酢酸エチルで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせた。反応系列の次の段階において直接使用できるほど純度の高い、標題化合物（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６）の酢酸エチル溶液を得た。
（１ｄ）４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＩＡ、Ｘ＝Ｆ）
４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．２７ｇ、６．９４ミリモル）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、２−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（２．０ｇ、６．９４ミリモル）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３３ｇ、６．９４ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９４ｇ、６．９６ミリモル）を懸濁した液に添加した。この反応混合物を１２時間、環境温度で攪拌した。この反応混合物をオイルへストリップさせ（stripped down to an oil）、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ シリカ、３０：７０、メタノール：酢酸エチル）を用いて精製した。製造された標題化合物を、ジクロロメタンに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄することにより、さらに精製した。有機溶液を減圧下でストリップさせ、固体を生成し、この固体を乾燥（４０℃）して、標題化合物（２．１ｇ、６４．８％）を白色固体として得た。融点２１０〜２１２℃。
【００３９】
【化１８】
【００４０】
（１ｅ）１−［［３−（６，７−ジクロロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロ ピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＡ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．７４ｇ、６．６０ミリモル）を、エタノール（５ｍＬ）中に実施例（１ｄ）の標題化合物（１．００ｇ、２．２０ミリモル）を懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で４８時間加熱した。この反応混合物をオイルへストリッピングし、ジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄することにより精製した。この有機溶液にヘキサンを１０分間かけて添加し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて標題化合物（１．１ｇ、１００％）を白色固体として得た。標題化合物を酢酸エチルから再結晶させて、融点１８４〜１８６℃の固体を得た。
【００４１】
【化１９】
【００４２】
この反応はほとんどすべて中間体（ＩＶＡ）を経由しており、４８時間未満で完了した。
実施例２
（２ａ）２−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸（化合物ＶＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
市販の２−クロロ安息香酸（８０．０ｇ、０．５モル）をクロロスルホン酸（３２０ｇ）に、少しずつ、激しく攪拌しながら添加した。この反応物を９５℃まで６時間加熱し、次に室温まで一晩冷ました。この溶液を氷／水（１．５ｋｇ／３２４ｍＬ）上で冷却し、１５分間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、融点１４０℃の標題化合物（１１１．１ｇ、８５．２％）を白色固体として得た。
【００４３】
【化２０】
【００４４】
（２ｂ）２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（化合物ＶＩＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
上記化合物は、２−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸を、酸性条件下で、１．２５モル当量のＮ−エチルピペラジン（水中、３ｍＬ／ｇ）に添加することにより製造した。
【００４５】
次に標題化合物を固体（８１．７％）として単離した。標題化合物をアセトン：水から再結晶させて、融点３０４〜３０６℃の固体、及び次の特徴的データを得た。
【００４６】
【化２１】
【００４７】
（２ｃ）４−［２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２．８６ｇ、１５．６８ミリモル）（実施例１ｃ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（５．０ｇ、１５．６８ミリモル）、トリエチルアミン（１．５９ｇ、１５．６８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．００ｇ、１５．６８ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１２ｇ、１５．６８ミリモル）を懸濁した液に添加した。この反応物を環境温度で４８時間攪拌し、追加の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ、５．２ミリモル）を添加して、環境温度でさらに４８時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、分離した有機溶液に酢酸エチルを１０分間かけて添加した。この混合物を１０分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し乾燥させて標題化合物（６．０ｇ、８１％）を得た。融点１０５〜１０７℃。
【００４８】
【化２２】
【００４９】
（２ｄ）１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＡ）
カリウムｔ−ブトキシド（１．４３ｇ、１２．７５ミリモル）を、実施例（２ｃ）の標題化合物（２．００ｇ、４．２５ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で４８時間加熱した。１Ｎ塩酸を用いて反応液のｐＨを６に調整し、沈殿した固体を濾過し乾燥させて標題化合物を得た。標題化合物をメチルイソブチルケトンから再結晶させて、融点１８８℃の固体を得た。
【００５０】
【化２３】
【００５１】
式（ＩＶＡ）の中間体は、ＥＰ−Ａ−０８１２８４５によって製造し、式（ＩＩＩＡ）、Ｘ＝Ｃｌの中間体は次の実施例（２ｅ）によって製造した。これらの中間体は、反応経路を推定するため、ステップ（２ｄ）中の反応混合物から採取したＨＰＬＣサンプル比較のためのマーカーとして使用した。
【００５２】
中間体（ＩＩＩＡ）（Ｘ＝Ｃｌ）及び（ＶＩＡ）は、それぞれ約２０：８０の比率で観察された（ＨＰＬＣによる）。
（２ｅ）１−［４−クロロ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＩＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．２４ｇ、２．１４ミリモル）を、ｔ−ブタノール（５ｍＬ）中に実施例（２ｃ）の標題化合物（１．００ｇ、２．１２ミリモル）を懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で１２０時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し乾燥させて、融点２０５〜２０８℃の標題化合物（０．４８ｇ、５０％）を白色固体として得た。
【００５３】
【化２４】
【００５４】
実施例３
（３ａ）５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸（化合物ＶＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ 3 ）
市販の２−メトキシ安息香酸（１５．２ｇ、０．１モル）を、クロロスルホン酸（５２．４３ｇ）に、少しずつ、氷冷しながら３０分間かけて添加した。チオニルクロリド（１１．９ｇ、０．１モル）を添加し、反応物を一晩攪拌した。この反応物を氷／水（２５０ｇ／６５ｍＬ）上で冷却し、沈殿した生成物を１時間粒状化し、濾過し、水で洗浄してからオーブンで乾燥させ、融点１３８〜１４０℃の標題化合物（２３．５６ｇ、９３．９％）を白色固体として得た。
【００５５】
【化２５】
【００５６】
（３ｂ）２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸
上記化合物は、５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸を、アセトン中（５ｍＬ／ｇ）１．１モル当量のＮ−メチルピペラジン及び１．２モル当量のトリエチルアミンに添加することにより、製造した。
【００５７】
次に標題化合物を濾過により、固体（７９．１％）として単離し、以下の特性データを得た。
【００５８】
【化２６】
【００５９】
（３ｃ）４−［２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ 3 ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（２．００ｇ、６．３６ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール（１．０３ｇ、６．３５ミリモル）の混合物を、３０℃で３時間攪拌した。この反応混合物に、４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．１６ｇ、６．３７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３２ミリモル）を添加し、環境温度で４８時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、分離した有機溶液を減圧下でストリッピングして固体を生成させ、この固体を乾燥（４０℃）させて標題化合物（２．７４ｇ、９０％）を白色固体として得た。融点１８２℃。
【００６０】
【化２７】
【００６１】
（３ｄ）１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＡ）
カリウムｔ−ブトキシド（１４６ｍｇ、１．３０ミリモル）を、ステップ（３ｃ）の標題化合物（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で１２０時間加熱した。この反応混合物を冷却し、希塩酸を用いて反応液のｐＨを６に調整した。沈殿した固体を濾過し乾燥させて、融点１８７℃の標題化合物（６０ｍｇ、２９％）をオフホワイト色固体として得た。
【００６２】
【化２８】
【００６３】
次の中間体（３ｅ）は別個に製造し、ステップ（３ｄ）中の反応混合物から採取したサンプルのＨＰＬＣ比較のマーカーとして使用した。
実施例（３ｅ）の中間体（ＩＩＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ3）及び中間体（ＩＶＡ）は、ＨＰＬＣにより、それぞれ約７０：３０の比率で観察された。
（３ｅ）１−［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＩＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ 3 ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．１７６ｇ、１．５７ミリモル）を、ステップ（３ｃ）の標題化合物（０．７５ｇ、１．５７ミリモル）をｔ−ブタノール（５ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で９６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、融点１８２℃の標題化合物（０．３３ｇ、４５．６％）を白色固体として得た。
【００６４】
【化２９】
【００６５】
実施例４
（４ａ）エチル３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％ｗ／ｗ；１４３ｍＬ、０．３９モル）を、氷冷し攪拌したジエチルオキザレート（５９．８ｍＬ、０．４４モル）の無水エタノール（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で滴状添加し、結果として得られた溶液を１５分間攪拌した。次にブタン−２−オン（３９ｍＬ、０．４４モル）を滴状添加し、冷却浴を取り除いて、反応混合物を室温で１８時間、次に４０℃で６時間攪拌してから冷却浴を再び導入した。次に氷酢酸（２５ｍＬ、０．４４モル）を滴状添加し、結果として得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ、０．４４モル）を滴状添加し、反応混合物が室温まで温まってからそのまま１８時間維持し、その後減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で分配し、有機相を分離して水（２×１００ｍＬ）で洗浄し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して標題化合物（６６．０ｇ）を得た。
【００６６】
【化３０】
【００６７】
（４ｂ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍＬ、１．０モル）を、実施例（４ａ）の標題化合物（６６．０ｇ、０．３９モル）をメタノールに懸濁し攪拌した液に滴状添加し、結果として得られた溶液を還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で約２００ｍＬまで濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物をトルエン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。結果として得られた水相を濃塩酸でｐＨ４まで酸性にし、白色沈殿を回収して吸引乾燥させ、標題化合物（３４．１ｇ）を得た。
【００６８】
【化３１】
【００６９】
（４ｃ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
発煙硫酸（１７．８ｍＬ）を、氷冷し攪拌した発煙硝酸（１６．０ｍＬ）に滴下し、結果として得られた溶液を５０℃まで加熱し、反応温度を６０℃以下に保ちながら、３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を、少しずつ、３０分間かけて添加した。結果として得られた溶液を６０℃で１８時間加熱し、冷ましてから氷上に注ぎ入れた。標題化合物は茶色固体（６４％）として得られた。
【００７０】
【化３２】
【００７１】
（４ｄ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例（４ｃ）の標題化合物（１５．４ｇ、０．０７７モル）のチオニルクロリド（７５ｍＬ）溶液を還流下で３時間加熱し、次に冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフランと共沸させ（２×５０ｍＬ）、続いてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に懸濁し、次に攪拌した懸濁液を氷冷して気体アンモニアで１時間処理した。水（５０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を減圧下で蒸発させて固体を得、この固体を水でトリチウム化した後、吸引乾燥させて、標題化合物（９０％）を白色固体として得た。
【００７２】
【化３３】
【００７３】
（４ｅ）５−エチル−４−ニトロ−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩＢ）
炭酸セシウム（１．４１４ｋｇ、４．３４モル）を、実施例（４ｄ）の標題化合物（８００ｇ、４．３４モル）をアセトニトリル（５Ｌ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を６０℃まで温めた。２−クロロメチルピリジン（６６４．７ｇ、５．２３モル）を添加し、反応物を７０℃で７時間加熱し、次に水（９．５Ｌ）を添加して反応混合物を１０℃まで冷却した。この混合物の粒状化により沈殿が得られ、この沈殿を濾過し乾燥させて、３−エチル−４−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチル−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６７ｇ）を得た。濾過物に塩化ナトリウム（１．５８ｋｇ）を添加し、この溶液を酢酸エチル（４×１．７５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留して約１０Ｌの溶媒を除去し、この熱（６９〜７６℃）溶液にトルエン（５．６Ｌ）を３５分間かけて添加し、この混合物を冷ました。結果として得られた懸濁液を＜１０℃で３０分間粒状化し、濾過し、固体を酢酸エチル：トルエン（５０：５０、６００ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（６０℃）、標題化合物（６２４ｇ、５２％）を薄茶色固体として得た。
【００７４】
【化３４】
【００７５】
（４ｆ）４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＩＸＢ）
エタノール（１６０ｍＬ）中のリンドラー触媒（２ｇ）及び実施例（４ｅ）の標題化合物（２０ｇ、７２．７ミリモル）の混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）及び５０℃で４８時間水素化し、次に冷却して濾過した。濾液を濾過材のＩＭＳ洗浄液（５０ｍＬ）と合わせて、減圧下で体積１００ｍＬまで濃縮した。残りのエタノールを蒸留で除去し、加熱温度が７７℃に達するまで酢酸エチルで置換した。冷却した混合物を４℃で粒状化し、濾過し、乾燥させて標題化合物（１３．１７ｇ、７３％）を薄茶色固体として得た。
【００７６】
【化３５】
【００７７】
（４ｇ）２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（化合物ＶＩＩＢ、Ｘ＝Ｃｌ）
実施例（２ａ）からの水中の２−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸（５１．０２ｇ、０．２モル）を５℃まで冷却した。反応液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を用いて２．２に調整し、Ｎ−エチルピペラジンを添加してｐＨ調整を５．５まで続けた。この反応混合物を環境温度で１２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過して標題化合物を得た。標題化合物をアセトン：水から再結晶させて、融点２６７〜２６９℃の固体を得た。
【００７８】
【化３６】
【００７９】
（４ｈ）４−［２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＩＩＢ、Ｘ＝Ｃｌ）
４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＩＸＢ）（４．０２ｇ、１６．４ミリモル）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に、２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（５．０ｇ、１６．４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１５ｇ、１６．４ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２２ｇ、１６．４ミリモル）を懸濁した液に添加した。この反応物を環境温度で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を乾燥させて、標題化合物（２．２６ｇ、２４．７％）を融点１８５℃の白色固体として得た。
【００８０】
【化３７】
【００８１】
（４ｉ）１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジン（化合物ＩＢ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．９０ｇ、８．０２ミリモル）を、実施例（４ｈ）の標題化合物（１．５ｇ、２．６８ミリモル）をプロパン−１−オール（１０ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で４８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて標題化合物（１．１６ｇ、８０％）を得た。標題化合物をメチルイソブチルケトンから再結晶させて融点９５℃の固体を得た。
【００８２】
【化３８】
【００８３】
ＨＰＬＣを用いた反応混合物のサンプリングにより、反応経路は主として中間体（ＩＶＢ）を経て進行することが示唆された。
従って、本発明は、安全で（発ガン性のアルキル化試薬使用の必要性を回避する）、経済的で、直ちに入手可能な出発物質を利用しており、一つの反応容器内での新規な置換及び閉環反応を組み合わせた、式（Ｉ）の化合物の非常に優れた製造方法を提供する。
【発明の属する技術分野】
本発明は、１−［［３−（６，７−ジヒドロ−1−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（あるいはシルデナフィル（sildenafil）又はバイアグラ（Viagra）（登録商標）として知られている）、及び１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジン、並びにそれらの重要な中間体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−［［３−（６，７−ジヒドロ−1−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（あるいはシルデナフィルとして知られている）は、とりわけ男性の勃起機能不全の治療において特に有用であることが発見されており（ＷＯ−Ａ−９４／２８９０７）、その製造方法はＥＰ−Ａ−Ｏ４６３７５６（実施例１２）及びDrugs of the Future １９９７、２２（２）：１３８〜１４３に開示されている。シルデナフィルの改良された製造方法（ＥＰＯ４６３７５６の製造方法を上回る）は、ＥＰ−Ａ−Ｏ８１２８４５に開示されており、シルデナフィル生成のための塩基性、中性、又は酸性条件における環化を含む最終ステップを特徴とする。１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジンの製造方法は、ＷＯ９８／４９１６６（実施例５Ｂ）に開示されている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、前述した従来技術の方法よりも有利な、シルデナフィル及び１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジンの製造方法を発見した。
【０００４】
本発明は、式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物：
【０００５】
【化１１】
の製造方法であって、-ＯＲ（式中、化合物（ＩＡ）生成の場合のＲはＣＨ2ＣＨ3であり、化合物（ＩＢ）生成の場合のＲはＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3である）の存在下で、それぞれ（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物：
【０００７】
【化１２】
（式中、Ｘは脱離基である）を反応させることを含む、前記製造方法を提供する。
従来技術の方法を上回る本方法の特に有利な点は、置換反応及び閉環を「同一容器内」（‘one pot’）で行うことによる、ステップの削減である。
【０００９】
一般式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の中間体は、本発明の更なる態様を形成する。
一般式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の重要な中間体（次のスキーム１及び２を参照せよ。）は様々な反応において同定されており、そのような反応は少なくとも部分的には、環化、次に求核置換という経路を経由することを示している。従って、一般式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の中間体は、本発明の更なる態様を形成する（式中、Ｘは脱離基である）。
【００１０】
式ＩＶＡ及びＩＶＢの他の主要な中間体もまた同定されており、環化前にも求核置換があることを示唆している（そしてこれらの中間体は、新規であり、本発明の更なる態様を形成する）。
【００１１】
従って、化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）生成のための提案される反応経路は次のとおりである。
【００１２】
【化１３】
【化１４】
生成される中間体の相対比率は、Ｘ（脱離基）の性質に部分的に依存する。
Ｘは、好ましくは、置換されることある、アリールスルホニルオキシ、好ましくはフェニルスルホニルオキシであり、より好ましくはＣ1〜Ｃ4アルキル基等により置換されたパラ置換アリール（フェニル）、例えばｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ；ニトロ又はハロ置換ベンゼンスルホニルオキシ、好ましくはパラ置換、例えばｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4パーフルオロアルキルスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ；置換されることあるアロイルオキシ、例えばベンゾイルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4パーフルオロアルカノイルオキシ、例えばトリフルオロアセチルオキシ；Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシ；ハロ；ジアゾニウム；Ｃ1〜Ｃ4第一級及び第二級アルコキシ、例えばメトキシ；オキソニウム；パークロリルオキシ；第四級アンモニウムＣ1〜Ｃ4アルキルスルホニルオキシ；ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオキシ及び他のフッ素化脱離基；ハロニウム；及びジアリールスルホニルアミノ、例えばジトシル（ＮＴｓ2）から成る群より選択される。
【００１５】
Ｘには、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード）又はメトキシが適しており、フルオロ又はクロロが最も適している。後者は特に収率がよいことが見出されており、安価な市販の出発物質（クロロ及びフルオロ安息香酸）を直ちに使用することができる。
【００１６】
本明細書中において、-ＯＣＨ2ＣＨ3及び-ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3（本発明の最初の態様において開示される）は、便宜上-ＯＲと表す。-ＯＲは、求核剤（求核置換により脱離基を置換する）及び塩基（環化をもたらす）の両方として反応することができる。
【００１７】
-ＯＲは、溶液中で、塩ＺＯＲ（式中、Ｚはカチオンである）、例えば金属塩から産生させることができる。より詳細には、適当な溶媒中で、アルカリ金属（例えばナトリウム又はカリウム）又はアルカリ土類金属の-ＯＲ塩は、溶液中で-ＯＲを生じ得る。例えば、適当な溶媒中で、ナトリウムエトキシド（Ｎａ+ -ＯＥｔ）を中間体（ＩＩＡ）と共存させると、シルデナフィルが生成され得る。他の実施態様において、-ＯＲは補助塩基（即ち、-ＯＲ以外の塩基）を加えたＲＯＨから反応の場で生成される。しかしながら、他の系においては、ＺＯＲが補助塩基と共に反応系で使用され得る。
【００１８】
【好ましい実施態様】
本発明の好ましい実施態様は次のとおりである。
１．化合物（ＩＡ）の合成は、次の化合物（ＩＩＡ）の反応による：ａ）所望により不活性溶媒中で、エタノール及び補助塩基と化合物（ＩＩＡ）を反応させる；ｂ）エタノール若しくは不活性溶媒又は両者中で、ＺＯＥｔ及び補助塩基と化合物（ＩＩＡ）を反応させる；ｃ）ＺＯＥｔ及びエタノール若しくは不活性溶媒又は両者と化合物（ＩＩＡ）の反応させる。
２．化合物（ＩＢ）の合成は、次のような化合物（ＩＩＢ）の反応による：ｄ）所望により不活性溶媒中で、プロパノール及び補助塩基と化合物（ＩＩＢ）を反応させる；ｅ）プロパノール若しくは不活性溶媒又は両者中で、ＺＯＰｒ及び補助塩基との化合物（ＩＩＢ）を反応させる；ｆ）ＺＯＰｒ及びプロパノール若しくは不活性溶媒又は両者と化合物（ＩＩＢ）を反応させる。
【００１９】
反応が起こる場である溶媒は、認識されるように、ＲＯＨ又は不活性溶媒（又は両者の混合物）とすることができる。不活性溶媒とは、本明細書では、反応条件下で求核剤を生成しないと考えられるか、又はたとえ求核剤が生成されたとしても立体障害があるため置換反応において実質的に競合しない溶媒を意味する。ＲＯＨを-ＯＲ源として使用する場合は、別の溶媒は必ずしも必要ではないが、（補助）不活性溶媒（即ち、ＲＯＨ以外の溶媒）を反応の共溶媒として使用してもよい。
【００２０】
適当な溶媒は次のとおりである：エタノール（ＩＡの場合）、プロパノール（ＩＢの場合）（ｎ−プロパノール）、第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、第三級Ｃ4〜Ｃ12シクロアルカノール、第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジン、及びこれらの混合物。
【００２１】
本発明の方法においては、広範囲の補助塩基（auxiliary base）を使用することができる。通常、塩基は適当な立体障害があるため、Ｘの求核置換において-ＯＲと競合しないと考えられる（即ち、非求核剤であると考えられる）。本発明による好ましい塩基は、立体障害を有するアルコール又はアミン、例えば第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、及び第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｎ−（第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミン又はヘキサメチルジシラザンの金属塩；１−メチルピペラジン（特に化合物ＩＡの場合）、１−エチルピペラジン（特に化合物ＩＢの場合）、及びモルホリンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；第三級アミン、例えばトリエチルアミン；金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属炭酸水素塩から成る群より選択される。
【００２２】
好ましくは、ＺＯＲ塩及び補助塩基の金属は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム）又はアルカリ土類金属（ベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム）から独立して選択される。より好ましくは、金属はナトリウム又はカリウムである。
【００２３】
好ましくは、補助塩基は、立体障害を有するアルコール又はアミン、例えば第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、及び第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｎ−（第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミン又はヘキサメチルジシラザンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属炭酸水素塩から成る群より選択される。
【００２４】
さらにより好ましくは、補助塩基は、前パラグラフの立体障害を有する塩基（即ち、金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属炭酸水素塩以外のすべて）から選択される。
【００２５】
最も好ましくは、補助塩基は、第三級Ｃ4〜Ｃ6アルコールの金属塩、例えばｔ−ブタノール又はｔ−アミルアルコールのアルカリ金属又はアルカリ土類金属（例えばＮａ／Ｋ）塩である。
【００２６】
収率を最大にするために、本発明によれば、少なくとも１分子当量（適切には１．５当量）の補助塩基及びＯＲを使用することが、より好ましい。-ＯＲが塩基としても機能する場合は、好ましくは少なくとも２当量（より好ましくは３当量）の-ＯＲが存在する。従って、例えば上記の好ましい実施態様（ａ）〜（ｆ）において、好ましくは少なくとも２当量の補助塩基及び少なくとも１当量のＥｔＯＨ又はＰｒＯＨ（それぞれ、ａ及びｄ）、好ましくは少なくとも１当量の補助塩基及び少なくとも１当量のＺＯＥｔ又はＺＯＰｒ（それぞれ、ｂ及びｅ）、並びに好ましくは少なくとも２当量のＺＯＥｔ又はＺＯＰｒ（それぞれ、ｃ及びｆ）が存在する。これらはＩＩＡ又はＩＩＢのモル量に関する当量である。
【００２７】
脱離基（Ｘ）の性質は反応経路に影響する可能性がある。例えば、化合物（ＩＡ）の場合スキーム１を参照すると、Ｘ＝Ｆの場合には反応はほとんど（ＩＶＡ）で示される中間体を経由して進行するが、Ｘ＝Ｃｌの場合には経路は中間体（ＩＩＩＡ）の方によりシフトし、Ｘ＝ＯＣＨ3の場合には式（ＩＩＩＡ）の中間体が式（ＩＶＡ）型の中間体よりも多く生成される。しかしながら、それぞれ、式（ＩＩＩＡ）及び（ＩＩＩＢ）の中間体からの式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の最終化合物の生成は、より高い温度の使用及び最終生成物の生成により時間をかけることによって、促進することができる。
【００２８】
好ましくは、一般的反応は５０℃〜１７０℃で行われる。従って、Ｘ＝Ｆの場合、反応温度は約５０℃からのどの温度でもよく、好ましくは６０℃以上であり、最終生成物の生成速度は非常に適切であると考えられる。Ｘ＝Ｃｌの場合は、好ましくは６０℃〜１７０℃、より適切には少なくとも８０℃（例えば８０℃〜１１０℃）の温度が速度を増大させるであろうし；Ｘ＝ＯＣＨ3の場合は、好ましくは少なくとも８０℃、より適切には少なくとも１１０℃（例えば１１０℃〜１４０℃）の温度が最終生成物への速度を増大させるであろう。
【００２９】
一般式（ＩＩＡ）及び（ＩＩＢ）の化合物は、例えば次の反応スキームに図示される経路によって、直ちに入手可能な出発物質から得ることができる。反応スキーム３は化合物（ＩＡ）について説明し、スキーム４は化合物（ＩＢ）について説明する。
【００３０】
スキーム３を参照すると、式（ＶＩＡ）の中間体は、クロロスルホン酸との反応により、置換された（即ち、Ｘ基）安息香酸誘導体から生成される。中間体（ＶＩＡ）は、次に、塩基、例えば第三級アミン、より具体的にはトリエチルアミンと、適当な溶媒、例えばアセトン又は水の存在下で、Ｎ−メチルピペラジンと反応して、中間体（ＶＩＩＡ）を生成する。
【００３１】
（ＩＩＡ）は、中間体（ＶＩＩＡ）及び４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＸＡ）の反応により、カップリング試薬、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の存在下で、望ましい場合はさらに塩基及び／又は促進剤の存在下で、生成される。カップリング系の一例においては、（ＶＩＩＡ）のカルボン酸基が、まず、約５％過剰の試薬、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジミダゾール（カップリング試薬として）を使用し、適当な溶媒、例えば酢酸エチル中、約室温〜約８０℃の温度で活性化され、次に中間体イミダゾリドを（ＩＸＡ）と約２０℃〜約６０℃で反応させる。他の例においては、中間体（ＶＩＩＡ）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、トリエチルアミン及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩の存在下で、ピラゾール（ＩＸＡ）とカップリングされ得る。
【００３２】
化合物（ＩＸＡ）は、１−メチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＶＩＩＡ）の還元、例えば５％パラジウム−チャコールの存在下での水素化によって生成される。
【００３３】
化合物（ＩＢ）（スキーム４）は、化合物（ＩＡ）と同様な方法により生成することができる。より具体的には、中間体（ＶＩＩＢ）は、（ＶＩＡ）をＮ−エチルピペラジンと反応させることにより製造され、中間体（ＩＩＢ）は中間体化合物（ＶＩＩＢ）及び（ＩＸＢ）をカップリングさせることにより生成される。
【００３４】
【化１５】
【化１６】
一般式（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）の中間体は新規であり、本発明の更なる態様を形成する（式中、Ｘは本明細書中に既に定義されたとおりである）。
本発明を、次の実施例を用いて説明する。
実施例
実施例１
（１ａ）５−クロロスルホニル−２−フルオロ安息香酸（化合物ＶＩＡ、Ｘ＝Ｆ）
市販の２−フルオロ安息香酸（７５ｇ、０．５４モル）をクロロスルホン酸（３２０ｇ）に１５分かけて添加し、３０分間攪拌した後、９０℃で４．５時間加熱した。冷めてから、反応物を氷／水（１．５ｋｇ／３２４ｍＬ）上で冷却し、１時間粒状化した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて標題化合物（９９．７ｇ、７８．１％）を白色固体として得た。
（１ｂ）２−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（化合物ＶＩＩＡ、Ｘ＝Ｆ）
５−クロロスルホニル−２−フルオロ安息香酸（４７．７２ｇ、０．２モル）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチルピペラジン（２２．０４ｇ、０．２２モル）及びトリエチルアミン（２４．２９ｇ、０．２４モル）の混合物に添加し、反応物を環境温度（ambient temperature）で３時間攪拌した。この混合物を濾過し、結果として得られた固体を水から再結晶させて標題化合物（１４．６３ｇ、２４．２％）を白色固体として得た。
【００３７】
【化１７】
（１ｃ）４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
酢酸エチル（２．０２L）中に、１−メチル−４−ニトロ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６；２３７．７ｇ、１．１２モル）及び５％パラジウム−チャコール（４７．５ｇ）を懸濁した液を攪拌し、３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）及び５０℃で４時間、水素取り込みが完了するまで水素化した。冷却した反応混合物を濾過し、濾材を酢酸エチルで洗浄し、濾液及び洗浄液を合わせた。反応系列の次の段階において直接使用できるほど純度の高い、標題化合物（ＥＰ−Ａ−０４６３７５６）の酢酸エチル溶液を得た。
（１ｄ）４−［２−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＩＡ、Ｘ＝Ｆ）
４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．２７ｇ、６．９４ミリモル）を、酢酸エチル（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、２−フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（２．０ｇ、６．９４ミリモル）、トリエチルアミン（０．７０ｇ、６．９２ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３３ｇ、６．９４ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９４ｇ、６．９６ミリモル）を懸濁した液に添加した。この反応混合物を１２時間、環境温度で攪拌した。この反応混合物をオイルへストリップさせ（stripped down to an oil）、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ シリカ、３０：７０、メタノール：酢酸エチル）を用いて精製した。製造された標題化合物を、ジクロロメタンに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄することにより、さらに精製した。有機溶液を減圧下でストリップさせ、固体を生成し、この固体を乾燥（４０℃）して、標題化合物（２．１ｇ、６４．８％）を白色固体として得た。融点２１０〜２１２℃。
【００３９】
【化１８】
（１ｅ）１−［［３−（６，７−ジクロロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロ ピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＡ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．７４ｇ、６．６０ミリモル）を、エタノール（５ｍＬ）中に実施例（１ｄ）の標題化合物（１．００ｇ、２．２０ミリモル）を懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で４８時間加熱した。この反応混合物をオイルへストリッピングし、ジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄することにより精製した。この有機溶液にヘキサンを１０分間かけて添加し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて標題化合物（１．１ｇ、１００％）を白色固体として得た。標題化合物を酢酸エチルから再結晶させて、融点１８４〜１８６℃の固体を得た。
【００４１】
【化１９】
この反応はほとんどすべて中間体（ＩＶＡ）を経由しており、４８時間未満で完了した。
実施例２
（２ａ）２−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸（化合物ＶＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
市販の２−クロロ安息香酸（８０．０ｇ、０．５モル）をクロロスルホン酸（３２０ｇ）に、少しずつ、激しく攪拌しながら添加した。この反応物を９５℃まで６時間加熱し、次に室温まで一晩冷ました。この溶液を氷／水（１．５ｋｇ／３２４ｍＬ）上で冷却し、１５分間攪拌した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、融点１４０℃の標題化合物（１１１．１ｇ、８５．２％）を白色固体として得た。
【００４３】
【化２０】
（２ｂ）２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（化合物ＶＩＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
上記化合物は、２−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸を、酸性条件下で、１．２５モル当量のＮ−エチルピペラジン（水中、３ｍＬ／ｇ）に添加することにより製造した。
【００４５】
次に標題化合物を固体（８１．７％）として単離した。標題化合物をアセトン：水から再結晶させて、融点３０４〜３０６℃の固体、及び次の特徴的データを得た。
【００４６】
【化２１】
（２ｃ）４−［２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２．８６ｇ、１５．６８ミリモル）（実施例１ｃ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に２−クロロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（５．０ｇ、１５．６８ミリモル）、トリエチルアミン（１．５９ｇ、１５．６８ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．００ｇ、１５．６８ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１２ｇ、１５．６８ミリモル）を懸濁した液に添加した。この反応物を環境温度で４８時間攪拌し、追加の１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．００ｇ、５．２ミリモル）を添加して、環境温度でさらに４８時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、分離した有機溶液に酢酸エチルを１０分間かけて添加した。この混合物を１０分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し乾燥させて標題化合物（６．０ｇ、８１％）を得た。融点１０５〜１０７℃。
【００４８】
【化２２】
（２ｄ）１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＡ）
カリウムｔ−ブトキシド（１．４３ｇ、１２．７５ミリモル）を、実施例（２ｃ）の標題化合物（２．００ｇ、４．２５ミリモル）をエタノール（２０ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で４８時間加熱した。１Ｎ塩酸を用いて反応液のｐＨを６に調整し、沈殿した固体を濾過し乾燥させて標題化合物を得た。標題化合物をメチルイソブチルケトンから再結晶させて、融点１８８℃の固体を得た。
【００５０】
【化２３】
式（ＩＶＡ）の中間体は、ＥＰ−Ａ−０８１２８４５によって製造し、式（ＩＩＩＡ）、Ｘ＝Ｃｌの中間体は次の実施例（２ｅ）によって製造した。これらの中間体は、反応経路を推定するため、ステップ（２ｄ）中の反応混合物から採取したＨＰＬＣサンプル比較のためのマーカーとして使用した。
【００５２】
中間体（ＩＩＩＡ）（Ｘ＝Ｃｌ）及び（ＶＩＡ）は、それぞれ約２０：８０の比率で観察された（ＨＰＬＣによる）。
（２ｅ）１−［４−クロロ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＩＩＡ、Ｘ＝Ｃｌ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．２４ｇ、２．１４ミリモル）を、ｔ−ブタノール（５ｍＬ）中に実施例（２ｃ）の標題化合物（１．００ｇ、２．１２ミリモル）を懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で１２０時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し乾燥させて、融点２０５〜２０８℃の標題化合物（０．４８ｇ、５０％）を白色固体として得た。
【００５３】
【化２４】
実施例３
（３ａ）５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸（化合物ＶＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ 3 ）
市販の２−メトキシ安息香酸（１５．２ｇ、０．１モル）を、クロロスルホン酸（５２．４３ｇ）に、少しずつ、氷冷しながら３０分間かけて添加した。チオニルクロリド（１１．９ｇ、０．１モル）を添加し、反応物を一晩攪拌した。この反応物を氷／水（２５０ｇ／６５ｍＬ）上で冷却し、沈殿した生成物を１時間粒状化し、濾過し、水で洗浄してからオーブンで乾燥させ、融点１３８〜１４０℃の標題化合物（２３．５６ｇ、９３．９％）を白色固体として得た。
【００５５】
【化２５】
（３ｂ）２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸
上記化合物は、５−クロロスルホニル−２−メトキシ安息香酸を、アセトン中（５ｍＬ／ｇ）１．１モル当量のＮ−メチルピペラジン及び１．２モル当量のトリエチルアミンに添加することにより、製造した。
【００５７】
次に標題化合物を濾過により、固体（７９．１％）として単離し、以下の特性データを得た。
【００５８】
【化２６】
（３ｃ）４−［２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物ＩＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ 3 ）
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、２−メトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（２．００ｇ、６．３６ミリモル）及びカルボニルジイミダゾール（１．０３ｇ、６．３５ミリモル）の混合物を、３０℃で３時間攪拌した。この反応混合物に、４−アミノ−１−メチル−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１．１６ｇ、６．３７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．６４ｇ、６．３２ミリモル）を添加し、環境温度で４８時間攪拌した。この反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、分離した有機溶液を減圧下でストリッピングして固体を生成させ、この固体を乾燥（４０℃）させて標題化合物（２．７４ｇ、９０％）を白色固体として得た。融点１８２℃。
【００６０】
【化２７】
（３ｄ）１−［［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−エトキシフェニル］スルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＡ）
カリウムｔ−ブトキシド（１４６ｍｇ、１．３０ミリモル）を、ステップ（３ｃ）の標題化合物（２００ｍｇ、０．４３ミリモル）をエタノール（４ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で１２０時間加熱した。この反応混合物を冷却し、希塩酸を用いて反応液のｐＨを６に調整した。沈殿した固体を濾過し乾燥させて、融点１８７℃の標題化合物（６０ｍｇ、２９％）をオフホワイト色固体として得た。
【００６２】
【化２８】
次の中間体（３ｅ）は別個に製造し、ステップ（３ｄ）中の反応混合物から採取したサンプルのＨＰＬＣ比較のマーカーとして使用した。
実施例（３ｅ）の中間体（ＩＩＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ3）及び中間体（ＩＶＡ）は、ＨＰＬＣにより、それぞれ約７０：３０の比率で観察された。
（３ｅ）１−［３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−４−メトキシ−フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジン（化合物ＩＩＩＡ、Ｘ＝ＯＣＨ 3 ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．１７６ｇ、１．５７ミリモル）を、ステップ（３ｃ）の標題化合物（０．７５ｇ、１．５７ミリモル）をｔ−ブタノール（５ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で９６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、融点１８２℃の標題化合物（０．３３ｇ、４５．６％）を白色固体として得た。
【００６４】
【化２９】
実施例４
（４ａ）エチル３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸塩
ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％ｗ／ｗ；１４３ｍＬ、０．３９モル）を、氷冷し攪拌したジエチルオキザレート（５９．８ｍＬ、０．４４モル）の無水エタノール（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下で滴状添加し、結果として得られた溶液を１５分間攪拌した。次にブタン−２−オン（３９ｍＬ、０．４４モル）を滴状添加し、冷却浴を取り除いて、反応混合物を室温で１８時間、次に４０℃で６時間攪拌してから冷却浴を再び導入した。次に氷酢酸（２５ｍＬ、０．４４モル）を滴状添加し、結果として得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、ヒドラジン水和物（２０ｍＬ、０．４４モル）を滴状添加し、反応混合物が室温まで温まってからそのまま１８時間維持し、その後減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン（３００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で分配し、有機相を分離して水（２×１００ｍＬ）で洗浄し乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して標題化合物（６６．０ｇ）を得た。
【００６６】
【化３０】
（４ｂ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍＬ、１．０モル）を、実施例（４ａ）の標題化合物（６６．０ｇ、０．３９モル）をメタノールに懸濁し攪拌した液に滴状添加し、結果として得られた溶液を還流下で４時間加熱した。冷却した反応混合物を減圧下で約２００ｍＬまで濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、この混合物をトルエン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。結果として得られた水相を濃塩酸でｐＨ４まで酸性にし、白色沈殿を回収して吸引乾燥させ、標題化合物（３４．１ｇ）を得た。
【００６８】
【化３１】
（４ｃ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸
発煙硫酸（１７．８ｍＬ）を、氷冷し攪拌した発煙硝酸（１６．０ｍＬ）に滴下し、結果として得られた溶液を５０℃まで加熱し、反応温度を６０℃以下に保ちながら、３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を、少しずつ、３０分間かけて添加した。結果として得られた溶液を６０℃で１８時間加熱し、冷ましてから氷上に注ぎ入れた。標題化合物は茶色固体（６４％）として得られた。
【００７０】
【化３２】
（４ｄ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
実施例（４ｃ）の標題化合物（１５．４ｇ、０．０７７モル）のチオニルクロリド（７５ｍＬ）溶液を還流下で３時間加熱し、次に冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフランと共沸させ（２×５０ｍＬ）、続いてテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中に懸濁し、次に攪拌した懸濁液を氷冷して気体アンモニアで１時間処理した。水（５０ｍＬ）を添加し、結果として得られた混合物を減圧下で蒸発させて固体を得、この固体を水でトリチウム化した後、吸引乾燥させて、標題化合物（９０％）を白色固体として得た。
【００７２】
【化３３】
（４ｅ）５−エチル−４−ニトロ−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＶＩＩＩＢ）
炭酸セシウム（１．４１４ｋｇ、４．３４モル）を、実施例（４ｄ）の標題化合物（８００ｇ、４．３４モル）をアセトニトリル（５Ｌ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を６０℃まで温めた。２−クロロメチルピリジン（６６４．７ｇ、５．２３モル）を添加し、反応物を７０℃で７時間加熱し、次に水（９．５Ｌ）を添加して反応混合物を１０℃まで冷却した。この混合物の粒状化により沈殿が得られ、この沈殿を濾過し乾燥させて、３−エチル−４−ニトロ−１−（ピリジン−２−イル）メチル−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６７ｇ）を得た。濾過物に塩化ナトリウム（１．５８ｋｇ）を添加し、この溶液を酢酸エチル（４×１．７５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸留して約１０Ｌの溶媒を除去し、この熱（６９〜７６℃）溶液にトルエン（５．６Ｌ）を３５分間かけて添加し、この混合物を冷ました。結果として得られた懸濁液を＜１０℃で３０分間粒状化し、濾過し、固体を酢酸エチル：トルエン（５０：５０、６００ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（６０℃）、標題化合物（６２４ｇ、５２％）を薄茶色固体として得た。
【００７４】
【化３４】
（４ｆ）４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＩＸＢ）
エタノール（１６０ｍＬ）中のリンドラー触媒（２ｇ）及び実施例（４ｅ）の標題化合物（２０ｇ、７２．７ミリモル）の混合物を、３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉ）及び５０℃で４８時間水素化し、次に冷却して濾過した。濾液を濾過材のＩＭＳ洗浄液（５０ｍＬ）と合わせて、減圧下で体積１００ｍＬまで濃縮した。残りのエタノールを蒸留で除去し、加熱温度が７７℃に達するまで酢酸エチルで置換した。冷却した混合物を４℃で粒状化し、濾過し、乾燥させて標題化合物（１３．１７ｇ、７３％）を薄茶色固体として得た。
【００７６】
【化３５】
（４ｇ）２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（化合物ＶＩＩＢ、Ｘ＝Ｃｌ）
実施例（２ａ）からの水中の２−クロロ−５−クロロスルホニル安息香酸（５１．０２ｇ、０．２モル）を５℃まで冷却した。反応液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を用いて２．２に調整し、Ｎ−エチルピペラジンを添加してｐＨ調整を５．５まで続けた。この反応混合物を環境温度で１２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過して標題化合物を得た。標題化合物をアセトン：水から再結晶させて、融点２６７〜２６９℃の固体を得た。
【００７８】
【化３６】
（４ｈ）４−［２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ベンズアミド］−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＩＩＢ、Ｘ＝Ｃｌ）
４−アミノ−５−エチル−１−（２−ピリジルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物ＩＸＢ）（４．０２ｇ、１６．４ミリモル）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に、２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）安息香酸（５．０ｇ、１６．４ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１５ｇ、１６．４ミリモル）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．２２ｇ、１６．４ミリモル）を懸濁した液に添加した。この反応物を環境温度で４８時間攪拌した。反応混合物を濾過し、固体を乾燥させて、標題化合物（２．２６ｇ、２４．７％）を融点１８５℃の白色固体として得た。
【００８０】
【化３７】
（４ｉ）１−エチル−４−｛３−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−７−オキソ−２−（２−ピリジルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−プロポキシフェニルスルホニル｝ピペラジン（化合物ＩＢ）
カリウムｔ−ブトキシド（０．９０ｇ、８．０２ミリモル）を、実施例（４ｈ）の標題化合物（１．５ｇ、２．６８ミリモル）をプロパン−１−オール（１０ｍＬ）中に懸濁した液に添加し、この混合物を還流下で４８時間加熱した。この反応混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて標題化合物（１．１６ｇ、８０％）を得た。標題化合物をメチルイソブチルケトンから再結晶させて融点９５℃の固体を得た。
【００８２】
【化３８】
ＨＰＬＣを用いた反応混合物のサンプリングにより、反応経路は主として中間体（ＩＶＢ）を経て進行することが示唆された。
従って、本発明は、安全で（発ガン性のアルキル化試薬使用の必要性を回避する）、経済的で、直ちに入手可能な出発物質を利用しており、一つの反応容器内での新規な置換及び閉環反応を組み合わせた、式（Ｉ）の化合物の非常に優れた製造方法を提供する。
Claims (19)
- 式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物：
- Ｘがハロ又はメトキシである、請求項１に記載の方法。
- Ｘがフルオロ、クロロ、又はメトキシである、請求項２に記載の方法。
- Ｘがフルオロ又はクロロである請求項３に記載の方法。
- -ＯＲが補助塩基と共に存在する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記補助塩基が、立体障害を有する塩基、１−メチルピペラジンの金属塩（化合物ＩＡの場合）、１−エチルピペラジンの金属塩（化合物１Ｂの場合）、モルホリンの金属塩、金属水素化物、金属酸化物、金属炭酸塩、及び金属炭酸水素塩から成る群より選択される、請求項５に記載の方法。
- 前記立体障害を有する塩基が、立体障害を有するアルコール又はアミンの金属塩である、請求項６に記載の方法。
- 前記立体障害を有するアルコール又はアミンが、第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール及び第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルカノール、Ｎ−（第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）−Ｎ−（第一級、第二級又は第三級Ｃ3〜Ｃ6アルキル）アミン、ジ（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）アミン及びヘキサメチルジシラザンから成る群より選択される、請求項７に記載の方法。
- 前記補助塩基が第三級アルコールの金属塩である、請求項８に記載の方法。
- 前記反応が不活性溶媒若しくはＲＯＨ又は両者の混合物中で行われる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記溶媒が、エタノール（ＩＡの場合）、ｎ−プロパノール（ＩＢの場合）、第二級又は第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、Ｃ3〜Ｃ12シクロアルカノール、第三級Ｃ4〜Ｃ12シクロアルカノール、第二級又は第三級（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジン、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項１０に記載の方法。
- 前記溶媒が、エタノール（ＩＡの場合）、ｎ−プロパノール（ＩＢの場合）、第三級Ｃ4〜Ｃ12アルカノール、第三級Ｃ4〜Ｃ12シクロアルカノール、第三級（Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルカノール、Ｃ3〜Ｃ9アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジン、及びこれらの混合物から成る群より選択される、請求項１１に記載の方法。
- 前記溶媒がエタノール（ＩＡの場合）又はプロパノール（ＩＢの場合）である、請求項１２に記載の方法。
- 式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物を、それぞれ、ＺＯＲ、又はＲＯＨ及び前記補助塩基、又はＺＯＲ及び前記補助塩基（式中、ＺＯＲはＯＲの塩であり、Ｚはカチオンである）と反応させることを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の製造方法。
- 化合物（ＩＡ）が、下記の化合物（ＩＩＡ）の反応により生成される、請求項１４に記載の方法：
ａ）所望により不活性溶媒中での、エタノール及び補助塩基との化合物（ＩＩＡ）の反応；又は
ｂ）エタノール若しくは不活性溶媒又は両者中での、ＺＯＥｔ及び補助塩基との化合物（ＩＩＡ）の反応；又は
ｃ）ＺＯＥｔ及びエタノール若しくは不活性溶媒又は両者との化合物（ＩＩＡ）の反応。 - 化合物（ＩＢ）が、下記の化合物（ＩＩＢ）の反応により生成される、請求項１４に記載の方法：
ｄ）所望により不活性溶媒中での、プロパノール及び補助塩基との化合物（ＩＩＢ）の反応；又は
ｅ）プロパノール若しくは不活性溶媒又は両者中での、ＺＯＰｒ及び補助塩基との化合物（ＩＩＢ）の反応；又は
ｆ）ＺＯＰｒ及びプロパノール若しくは不活性溶媒又は両者との化合物（ＩＩＢ）の反応。 - 式（ＩＩＡ）の化合物が、式（ＶＩＩＡ）の化合物：
- 式（ＶＩＩＡ）の化合物が、式（ＶＩＡ）の化合物：
- 式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の化合物：
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