CZ353299A3

CZ353299A3 - Způsob přípravy pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-onů a jejich meziprodukty

Info

Publication number: CZ353299A3
Application number: CZ19993532A
Authority: CZ
Inventors: Peter James Dunn; Philip Charles Levett
Original assignee: Pfizer Research And Development Company N. V./S. A.
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-10-06
Publication date: 2000-05-17
Also published as: PL198150B1; NO994943L; GT199900172A; US6207829B1; SK138599A3; IL152928A0; CN1255497A; OA11165A; ZA996412B; HRP990318B1; HUP9903469A2; SG118060A1; ID23351A; IL152926A0; IL152923A; DZ2912A1; HU9903469D0; IL152927A; EP0994115A3; US20010009962A1

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy 1-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl)4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazinu (jinak známého jako sildenafil nebo Viagra™) a l-ethyl-4-(3-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]4-propoxyfenylsulfonyljpiperazinu a jejich klíčových meziproduktů .

Dosavadní stav techniky

1- £ [,3-( 6,7-Dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4methylpiperazin (jinak známý jako sildenafil) byl zjištěn jako zvlášt účinný při léčení, mimo jiné, mužské erektilní disfunkce (WO-A-94/28907) a způsob jeho přípravy je zveřejněn v EP-A-O463756 (příklad 12) a v Drugs of the Future 1997,22 (2):138-143. Zlepšený postup přípravy sildenafilu oproti Epo463756) je uveden v EP-A-0812845 s charakteristickým konečným krokem zahrnujícím cyklizaci za bazických, neutrálních nebo kyselých podmínek k vytvaoření sildenafilu. Způsob pro přípravu l-ethyl-4-(3-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2pyridylmethyl)-2H-pyrazolo [4,3-d]pyrimidin-5-yl]-4-propoxyfenylsulfonyljpiperazinu je uveden v WO 98/49166 (příklad 5B).

• · ·

- 2 Podstata vynálezu

Nynější původci vynalezli způsob přípravy sildenafi lu a l-ethyl-4- 3-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl)-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-4-propoxyfenylsulfonyl piperazinu, který má výhody před výše uvedenými postupy dosavadního stavu techniky.

Podle předloženého vynálezu je vytvořen způsob přípravý sloučeniny vzorce IA a IB

zahrnující reakci příslušné sloučeniny IIA a IIB v přítomnosti OR, kde R v případě tvorby sloučeniny IA je Ct^CH^ a R v případě tvorby sloučeniny IB je CH^O^CH^, kde X je odstupující skupina,

(HA) (IIB) φφ · • φ

- 3 Zvláštní výhodou předloženého způsobu oproti dosavadnímu stavu techniky je eliminace kroků prováděním substituční reakce a uzavření kruhu v 'jednom hrnci'.

Meziprodukty obecného vzorce IIA a IIB tvoří další aspekt vynálezu.

Klíčový meziprodukt obecného vzorce IIIA a IIIB (viz schémata 1 a 2 uvedená dále)# byly identifikovány při různých reakcích, což ukazuje, že takovéto reakce alespoň částečně probíhají cestou cyklizace a pak nukleofilní substituce.

V souhlase s tím meziprodukty obecného vzorce IIIA a IIIB tvoří ještě další aspekt tohoto vynálezu (kde X je odstupující skupina).

Další hlavní meziprodukt vzorce IVA a IVB byl také .....identifikován, ...^oš;;_:naz-.nsůusubstituce před cyklizací (a tyto meziprodukty, kde jsou nové, tvoří další aspekt tohoto vynálezu).

Tak předpokládané reakční cesty pro tvorbu sloučenin IA a IB jsou takové jak jsou uvedeny v schématu 1 a 2.

- 4 Schéma 1

Η₂ΝΟΟ_ύ ch₃ch₂o o

H₂NOC_s

O₂S.

'N

NCH,

CH, / ³ • · · • · • · · • · • · ·

CH, / ³

CH₂CH₂CH₃ (IVA) ·· · · • * · · • · · · • ··· ··· • · ·· ··

O

CH, / ³

X O

CH,CH,O HN

ch₂ch₂ch₃ (IA) ch₂ch₂ch₃ (IIIA) ·· ·· ·· • · · · · «

- 5 • » ·· · · · ·

Schéma 2 h₂noc ch₂ch₂ch₃o o

.nch₂ch₃ (IIIB)

• · ·· · · · · • · · ·· ·· ··

Relativní podíl vytvořených meziproduktů je částečně závislý na povaze X (odstupující skupiny).

Výhodně je X vybrána ze skupiny zahrnující případně substituovaný arylsulfonyloxy, výhodně fenylsulfonyloxy, výhodněji. parasubstituovaný aryl (fenyl) tak jako (C₁~C₄)alkylovou skupinou, např. p-toluensulfonyloxy, (C^-C^Jalkylsulfonyloxy, například methansulfonyloxy, nitro nebo halogenem substituovaný benzensulfonyloxy, výhodně para mezisubstituovaný, například p-brombenzensulfonyloxy nebo p-nitrobenzensulfonyloxy, (Ci”C₄)perfluoralkylsulfonyloxy, např. trifluormethylsulfonyloxy, případně substituovaný aroyloxy jako je benzoyloxy, (C^-Cjper fluoralkanoyloxy jako je trifluoracetyloxy, (C^-C^Jalkanoyloxy jako je acetyloxy, — .....1---² ....... .................... .............

halogen, diazonium, (C^-C^)primární a sekundární alkoxy jako je methoxy, oxonium, perchloryloxy, kvartérní amonium (C^-C^)alkylsulfonyloxy, halogensulfonyloxy, např. fluorsulfonyloxy a jiné fluorované odstupující skupiny, halogenium, a diarylsulfonylamino, například ditosyl (NTS2)·

Vhodný X je halogen (fluor, chlor, brom nebo jod) nebo methoxy a nejvýhodněji je to fluor nebo chlor. Tyto pozdější, jak bylo zjištěno, zajištují zvlášt dobré výtěžky a laciné komerčně dostupné výchozí látky (chlor a fluorbenzoová kyselina) mohou být snadno použity.

Zde OCí^CH^ a OCl^CE^CH^ (uvedené v prvním aspektu tohoto vynálezu) jsou označovány pro jednoduchost jako OR.

··

I · · 4

I · · ’

9 ·· 1 • 4

9 9 9

- 7 OR může působit jako nukleofil (k vytěsnění odstupující skupiny nukleofilní substitucí) a jako báze (k vyvolání cyklizace).

OR může být vytvořena v roztoku ze soli ZOR (kde Z je kation) jako je sůl kovu. Zejména alkalická (jako je sodná nebo draselná) nebo sůl kovu alkalické zeminy OR ve vhodném rozpouštědle může způsobit vznik OR v roztoku. Například ethoxid sodný (Na⁺ OEt) ve vhodném rozpouštědle s meziproduktem vzorce IIA by vytvořil sildenafil. V dalším provedení

OR se vytvoří in šitu z ROH + pomocné báze (to je báze jiné než OR). Avšak v dalším systému by ZOR mohla být použita v reakčním systému s pomocnou bází.

Výhodná provedení vynálezu jsou:

1. syntéza sloučeniny IA reakcí sloučeniny IIA:

a) s ethanolem a pomocnou bází, případně v inertním roz- . . pouštědle,

b) s ZOEt a pomocnou bází v ethanolu nebo v inertním rozpouštědle nebo obou,

c) s ZOEt a ethanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo obou.

Syntéza sloučeniny IB reakcí sloučeniny IIB:

d) s propanolem a pomocnou bází, případně v inertním rozpouštědle,

e) s ZOPr a pomocnou bází v propanolu nebo inertním rozpouštědle nebo obou,

f) s ZOPr a propanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo oběma.

• · 44 4 4 4 4 • 4 4 · · ·

Je třeba uvést, že rozpouštědlo, ve kterém se reakce uskutečňuje může být ROH nebo inertní rozpouštědlo (nebo směs obou). Inertním rozpoutědlem se míní rozpouštědlo, které nebude tvořit nukleofil za reakčních podmínek, nebo když se nukleofil vytvoří, je dostatečně bráněn tak, že nekonkuruje ve vytěsňovací reakci. Když se použije ROH jako zdroj ~0R, pak se nevyžaduje v podstatě separátní rozpouštědlo, ale může být použito (pomocné) inertní rozpouštědlo (to je rozpouštědlo jiné než ROH) jako korozpouštědlo při reakci.

Vhodná rozpouštědla jsou následující:

ethanol (pro IA), propanol (pro IB) (n-propanol), sekundární nebo terciární (C^-C.^)^alkanol, terciární (C^-C^2)cykloalkanol, sekundární nebo terciární (Cg-C^Jcykloalkyl (C2^-Cg)alkanol, (Cg-Cg)alkanon, 1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrolidin-2-on, pyridin a jejich směsi.

Široké rozmezí pomocných bází může být použito ve způsobu tohoto vynálezu. Typické báze by neměly konkurovat s OR při nukleofilní substituci X (to je by neměly být nukleo filní), přičemž by měly být stericky bráněny.

Výhodné báze podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny sestávající z kovových solí stericky bráněného alkoholu nebo aminu jako je sekundární nebo terciární (C^-C^)alkan°l, (c —c

12)cykloalkanol a sekundární nebo terciární ((Cg-Cg)cyklo alkyl) (C^-Cg)alkanol, N-(sekundární nebo terciární (Cg-Cg)alkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární (Cg-Cg)alkyl)amin, N-((Cg-Cg)cykloalkyl)-N-(primární,sekundární nebo terciární (Cg-CgJalkyDamin, di( (Cg-Cg)cykloalkyl)amin nebo hexamethyldisilazan,

• 4 • 4 4

4 4

4

- 9 kovové soli 1-methylpiperazinu (zejména pro sloučeninu IA, I-ethylpiperazinu (zejména pro sloučeninu IB), a morfolinu,

1,5-diazabicykloQ4,3,0]non-5-en a 1,8-diazabicyklo£5,4,0]undec-7-en, terciární aminy jako je triethylamin, hydrid kovu, oxid, uhličitan a hydrogenuhličitan.

Výhodně jsou kov soli ZOR a pomocná báze nezávisle vybrány z alkalických kovů (lithium, sodík, draslík, rubidium, cesium) nebo kovů alkalických zemin (berylium, hořčík, vápník, stroncium, baryum). Výhodněji je kovem sodík nebo draslík.

Výhodně se pomocná báze vybere ze skupiny sestávající z kovových solí stericky bráněného alkoholu nebo aminu jako §e sekundární nebo terciární (C^-C^gíalka¹¹⁰!' (Cg-C^g)cykloalkanol a sekundární nebo terciární ((Cg-Cg)cykloalkyl) (C^-Cg)alkanol, N-(sekundární nebo terciární (Cg-Cg)alkyl)N-(primární, sekundární nebo terciární (Cg-Cg)alkylamin,

N-( (Cg-Cg)cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární (Cg-Cg)alkyl)amin, di((Cg-Cg)cykloalkyl)amin nebo hexamethyldisilazan,

1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en a 1,8-diazabicyklo[5,4,ojundec7-en, hydrid kovu, oxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan.

Ještě výhodněji je pomocná báze vybrána ze stericky bráněných bází předešlého odstavce (to je všechny z nich kromě hydridu kovu, oxidu, uhličitanu a hydrogenuhličitanu).

Nejvýhodněji je pomocnou bází kovová sůl terciárního (C^-Cg)alkoholu jako jsou alkalické soli nebo soli alkalických zemin (např. Na/K) t-butanolu nebo t-amylalkoholu..

K maximalizaci výtěžků je dále výhodné, aby alespoň jeden molekulový ekvivalent (výhodně jeden a půl ekvivalent) • ·· · ·· ·· ··_Λ t· · · ··· · 9 99 9 φ 99 9999999 • « 9 9 9 9 99 99 9 999

9 9 9 9 9 · · _(Μ «· «·· ·· 99 99 pomocné báze a OR byly použity podle vynálezu.

Jestliže OR také působí jako báze, pak jsou přítomny výhodně alespoň dva ekvivalenty, výhodněji tři ekvivalenty “or.

Tak například ve výhodných provedeních (a) až (f) uvedených výše, se použijí výhodně alespoň dva ekvivalenty pomocné báze a alespoň jeden ekvivalent EtOH nebo PrOH (příslušně (a) a (d), výhodně alespoň jeden ekvivalent pomocné báze a alespoň jeden ekvivalent ZOEt nebo ZOPr (b) a (e) příslušně) a výhdně alespoň dva ekvivalenty ZOEt nebo ZOPr (příslušně (c) a (f)). Jsou to ekvivalenty s ohledem na molární množství sloučenin IIA nebo IIB.

Povaha odstupující skupiny X může ovlivnit reakční cestu. Například s odkazem na schéma 1 pro sloučneinu IA, když X = F reakce většinou probíhá přes meziprodukt znázorněný vzorcem IVA, ale když X = Cl, cesta probíhá více směrem k meziproduktu vzorce IIIA a když X = OCH^, vznikne více meziproduktu vzorce IIIA než meziproduktu vzorce IVA. Avšak tvorba konečné sloučeniny vzorců IA a IB z meziproduktu příslušných vzorců IIIA a IIIB, může být podpořena použitím vyšší teploty a umožněním delší doby pro tvorbu konečného produktu.

Výhodně se celková reakce provádí při teplotě od 50 °C do 170 °C. Tak kde X=F, reakční teplota by mohla být nějak od asi 50 °C, výhodně 60 °C nahoru a rychlost tvorby konečného produktu by byla velmi dobrá. Pro X=C1 by výhodně teplota 60 až 170 °C, vhodněji alespoň 80 °C, tak jako 80 °C až 110 °C, zvýšila rychlost a pro X^CH^, výhodně teplota alespoň 80 °C, výhodněji alespoň 110 °C (tak jako 110 °C až 140 °C) by zvýšila rychlost ke konečnému produktu.

»4 44 «· • 4 · 4 4 · « 4 4 4 4 4

4 4 444 444

4 4 4

44 ·· **

• 4

Sloučeniny obecného vzorce IIA a IIB mohou být získány ze snadno dostupných výchozích látek, například cestou zobra zenou v následujících reakčních schématech. Reakční schéma 3 je zobrazeno pro sloučeninu IA a schéma 4 je zobrazeno pro sloučeninu IB.

S odkazem na schéma 3 je meziprodukt vzorce VIA vytvořen ze substituovaného (to je skupina X) derivátu kyseliny benzoové reakcí s chlorsulfonovou kyselinou. Meziprodukt VIA se pak nechá reagovat s N-methylpiperazinem v přítomnosti báze, jako je terciární amin, zejména triethylamin a vhodného rozpouštědla jako je aceton nebo voda k vytvoření meziproduktu VIIA.

Sloučenina IIA se vytvoří reakcí meziproduktu VIIA a 4-amino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (sloučenina IXA) v přítomnosti kondenzačního činidla jako je l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochlorid a kde je to žádoucí, také v přítomnosti báze a/nebo urychlovače.

V jednom příkladu kondenzačního systému funkční skupina karboxylové kyseliny vzorce VIIA se nejdříve aktivuje pomocí 5%ního přebytku reagentu jako je N,N^r-karbonyldiimidazolu (jako kondenzačního činidla) ve vhodném rozpouštědle, například ethylacetátu, při asi teplotě místnosti až asi 80 °C, načež následuje reakce meziproduktového imidazolidu se sloučeninou IXA při teplotě asi 20 °C až asi 60 C. V dalším příkladu meziprodukt VIIA může být vázán k pyrazolu IXA v přítomnosti 1-hydroxybenzoatriazolu, triethylaminu a l-(3-dimethyl aminopropyl)-3-ethylkarabodiimidhydrochloridu.

Sloučenina IXA se vytvoří redukcí l-methyl-4-nitro3-propyl-lA-pyrazol-5-karboxamidu VIIA, jako je hydrogenace v přítomnosti 5%ního palladia na aktivním uhlí. Sloučenina IB (schéma 4) může být vytvořena analogickým způsobem jako sloučenina IA. Zejména meziprodukt VIIB se připraví reakcí sloučeniny VIA s N-ethylpiperazinem a meziprodukt IIB se vytvoří kondenzací meziproduktových sloučenin VIIB a IXB.

Schéma 3 • · ·· • · · ··· 99

(VIIA)

CH₂CH₂CH₃ (IXA)

»· ** ·· • · · * · · • · · · ♦ *

9 9 999 999

9 9 9

99 99 99

(VIIA)

φφ φ φ • φ ·

- 13 Schéma 4

(ΙΙΒ) (ΙΒ)

• · • · • · ·

Meziprodukty obecných vzorců VIIA a VIIB jsou nové a tvoří další aspekt tohoto vynálezu (kde X má dříve uvedený význam).

Příklady provedení vynálezu

Vynález bude nyní popsán pouze příkladným provedením s odkazem na následující příklady.

Příklad 1 (la) 5-Chlorsulfonyl-2-fluorbenzoová kyselina (sloučenina VIA, X=F)

Komerčně dostupná 2-fluorbenzoová kyselina (75 g,

0,54 mol) byla přidána do chlorsulfonové kyseliny (320g) během 15 minut, míchána po dobu 30 minut, pak zahřívána na 90 °C po dobu 4,5 hodiny. Po ochlazení byla reakce zchlazena na led/voda lázni (1,5 kg/324 ml) a granulována po dobu 1 hodiny. Vysrážený produkt byl zfiltrován, promyt vodou a vysušen při 50 °C za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (99,7 g, 78,1 %) jako bílá tuhá látka.

(lb) 2-Fluor-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (sloučenina VIIA, X=F)

Roztok 5-chlorsulfonyl-2-fluorbenzoové kyseliny (47,72 g, 0,2 mol) v acetonu (250 ml) byl přidán do směsi N-methylpiperazinu (22,04 g, 0,22 mol) a triethylaminu (24,29 g, 0,24 mol) a reakční směs byla míchána při okolní teplotě po dobu 3 hodin. Směs byla zfiltrována, výsledná tuhá látka byla rekrystalizována z vody, čímž se získala nadepsaná sloučenina (14,63 g, 24,2 %) jako bílá tuhá látka.

• 9

9»9 999

- 15 (Í(DMSO): 2,30 (3H,s), 2,58 (4H,m), 2,95 (4H,m), 7,52 (lH,m), 7,90 (lH,m), 8,10 m/z (nalezeno: 303 [M+HJ⁺, 100 %, ^C12^H16^FN2°4^S vyžaduje 303).

(lc) 4-Amino-l~methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid

Míchaná suspenze l-methyl-4-nitro-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamidu (EP-A-0453756, 237,7 g, 11,12 mol) a 5%ního palladia na aktivním uhlí (47,5 g) v ethylaeetátu (2,02 1) byla hydrogenována při tlaku 344,7 kPa a teplotě 50 °C po dobu 4 hodin, kdy byl přírůstek vodíku kompletní. Chladná réakční směs byla zfiltrována, pak byl filtrační koláč promyt ethylacetatem, spojený filtrát a promývky takto vytvořily ethylacetatový roztok nadepsané sloučeniny (EP-A-0463756), který měl dostatečnou čisttotu k použití přímo v dalším stupni reakčního postupu.

(ld) 4-[2-Fluor-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamidojl-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (Sloučenina IIA, X=F)

4-Amino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (1,27 g, 6,94 mmol) byl přidán do suspenze 2-fluor-5(4-meathyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoové kyseliny (2,0 g, 6,94 mmol), triethylaminu (0,70 g, 6,92 mmol),

1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (1,33 g, 6,94 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (0,94 g,

6,96 mmol) ve směsi ethylaeetátu (20 ml) a dichlormethanu (20 ml). Réakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Réakční směs byla odehnána dolů do oleje a vyčištěna pomocí sloupcové chromatografie (rozprašovaná silika, 30:70, methanol:ethylacetat).

·» « *

SI ·« • φ · • · * • ΦΦ ·* *· »» • » · · • · · · • Φ · · Φ · « • · φ « 9 ·

Nadepsaná sloučenina přípravy byla dále vyčištěna rozpuštěním v dichlormethanu a promytím nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organický roztok byl odehnán za vakua, čímž se vytvořila tuhá látka, která byla vysuše na (40 °C), čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,1 g, 64,8 %) jako bílá tuhá látka.

T.t. 210-212 °C.

Nalezeno: C 51,15, H 5,81, N 17,90.

^C20^H27^FN6°4^{S v}7^žaduÓ^{e: c} 51,49, H 5,83, N 18,01.

(CDC1₃): 0,95 (3H,t), 1,62 (2H,m), 2,30 (3H,s), 2,50 (6H,m),3,10 (4H,m), 4,10(3H,s), 7,41 (lH,m), 8,00 (2H,m), 8,50(lH,m).

m/z (nalezeno: 467,18909 [m+h]⁺, 37 %), ^20^H28^N6°4^{SF v}YŽaduje 467,1890 .

(le) 1-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo:{4,3-d] pyrimidin-5-yl) -4-ethoxyfenylj sulfonyl}-4-methylpiperazin. (Sloučenina IA) t-Butoxid draselný (0,74 g, 6,60 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (ld) (l,00g, 2,20 mmoj ) v ethanolu (5 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 48 hodin. Reakční směs byla odehnána na olej a vyčištěna rozpuštěním v dichlormethanu a promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.

Do organického roztoku byl přidán hexan během 10 minut a vysražená tuhá látka byla odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,1 g, 100 %) jako bílá tuhá látka. Rekrystalizací nadepsané sloučeniny z ethylacetatu se získala tuhá látka s t.t. 184-186 °C.

Nalezeno: C 55,49, H 6,35, N 17,72.

^C22^H31^N6°4^{S v}Y^žadu3^{eí c} 55,58, H 6,53, N 17,68.

čT(DMSO): 0,96(311,t), l,30(3H,t), l,72(2H,m), 2,13(3H,s), 2,36(4H,m), 2,72(2H,t), 2,90(4H,m), 4,18(5H,m), 7,32(lH,d), 7,80(2H,m).

m/z (nalezeno: 475,214800 [m+h]⁺, 100 %).

^C22^H31^N6°4^{S v}Y^aduje: 475,212751.

Reakce probíhala téměř úplně cestou meziproduktu IVA a byla dokončena v méně než 48 hodinách.

Příklad 2 (2a) 2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoová kyselina (sloučenina VIA (X=C1)

Komerčně dostupná 2-chlorbenzoová kyselina (80,0 g,

0,5 mol) byla přidána po částech do chlorsulfonové kyseliny (320 g) za živého míchání. Reakce byla zahřáta na 95 °C a udržována při této teplotě po dobu 6 hodin, pak byla ochlazena přes noc na teplotu místnosti. Roztok byl ochlazen na ledové lázni led/voda (1,5 kg/324 ml) a míchán po dobu 15 min. Vysrážený produkt byl odfiltrován, promyt vodou a vysušen při 50 °C za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina (lll,lg, 85,2 %) jako bílá tuhá látka s t.t. 140 °C.

(CDC1₃): 7,42(lH,m), 8,27(lH,m), 8,75(lH,m).

(2b) 2-Chlor-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (sloučenina VIIA, X=C1)

Výše uvedená sloučenina byla připravena přídavkem 2-chlor-5-chlorsulfonylbenzoové kyseliny k 1,25 molovému ekvivalentu N-ethylpiperazinu ve vodě (3 ml/g) za kyselých podmínek.

• <· ··· ··»· • · ·· ·· ·· ···*·· • · · ··· · · • · · · · · · · · · »· ··

- 18 Nadepsaná sloučenina pak byla izolována jako tuhá látka (81,7 %). Rekrystalizace nadepsané sloučeniny z acetonu: voda poskytuje tuhou látku s t.t. 304-305 °C a následujícími charakteristickými údaji:

nalezeno: C 45,15, H 4,71, N 8,64.

^C12^H15^C1N2°4^S vyžaduje: C 45,21, H 4,71, N 8,79.

/(DMSO): 2,23{3H,s), 2,51(4H,m), 2,95(4H,m), 6,75(2H,m), 9,95(lH,s).

m/z nalezeno: 319 [m+h] ⁺ , 100%ní C^HjgCl^O^S vyžaduje 319.

(2c) 4-[2-Chlor-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamido]l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (sloučenina IIA,

X = Cl)

4-Amino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (2,86, 15,58 mmol) (příklad lc) byl přidán do suspenze 2-chlor5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoové kyseliny (5,0g,

15,68 mmol), triethylaminu (1,59 g, 15,68 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (3,00 g, 15,68 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (2,12 g, 15,68 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs byla míchána po dobu 48 hodin při okolní teplotě, byl přidán další podíl 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (l,00g, 5,2 mmol) a reakční směs míchána po dalších 48 hodin při okolní teplotě.

Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a byl přidán ethylacetát pro separaci organického roztoku během 10 minut. Směs byla míchána po dobu 10 minut a vysrážená tuhá látka odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (6,0 g, 81 %), t.t. 105-107°C.

cf(DMSO): 0,90(3H,t), l,60(2H,m), 2,13(3H,s), 2,40(4H,m), 2,50(2H,m), 2,95(4H,m), 3,90(3H,s), 7,30(lH,s), 7,82(4H,m), 10,0(lH,s) m/z nalezeno: 505,140303 [M+Na]⁺, 28 %.

^C20^H27^ClN6°4^{SWa: v}Y^žadu3^e 505,140073.

(2d) 1-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulf onylj-4-methylpiperazin (sloučenina IA) t-Butoxid draselný (1,43 g, 12,75 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (2c) (2,00 g,

4,25 mmol) v ethanolu (20 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 48 hodin. pH reakce bylo nastaveno na hodnotu 6 pomocí IN chlorovodíkové kyseliny, vysrážená tuhá látka odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina. Rekrystalizace nadepsané sloučeniny z methylisobutylketonu poskytla tuhou látku s t.t. 188 °C.

Í(CDC1₃): l,01(3H,t), l,62(3H,t), l,88(2H,m), 2,30(3H,s), 2,50(4H,m), 2,95(2H,t), 3,13(4H,m), 4,30(3H,s), 4,39(2H,q), 7,15(lH,d), 7,82(lH,m), 8,82(lH,m).

m/z nalezeno: 475,2127 [m+h] ⁺ , 100 %.

^C22^H31^N6°4^S Vyžaduje 475,212751.

Meziprodukt vzorce IVA byl připraven podle EP-A-0812845 a meziprodukt vzorce IIIA, X=C1 byl připraven podle příkladu (2e). Tyto meziprodukty pak byly použity jako ukazatele pro srovnání HPLC vzorků odebraných z reakční směsi během stupně (2d), aby se zjistila reakční cesta.

Meziprodukty lila (X=C1) a IVA byly zjištovány (pomocí HPLC) v poměru příslušně asi 20:80.

(2e) 1-[4-Chlor-3-(6,7-dihydro-l-methyl-oxo-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)fenylsulfonylj-4-methylpiperazin (sloučenina IIIA, X=C1) t-Butoxid draselný (0,24 g, 2,14 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkaldu (2c) (1,0 g, 2,12 mmol) v t-butanolu (5 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 120 hodin.

• ·· · · · ···· ···· ···· ··· ··· ··· ··· · · ·· · ·· ····· ·· ··

- 20 Reakční směs byla ochlazena a vysrážená tuhá látka byla odfiltrována a vysušena# čímž se získala nadepsaná sloučenina (0,48 g, 50 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 205-208 °C.

J(DMSO): 0,90(3H,t), l,70(2H,m), 2,13(3H,s), 2,38(4H,m),

2,68(2H,t), 2,92(4H,m), 4,10(3H,s), 4,15(lH,s), 7,60(lH,m),

7,70(lH,d), 7,85(111,m).

m/z nalezeno: 465,1484 [m+h]⁺, 100 %.

^C20^H26^C'^l'^N6^O3^S vyžaduje 465,147564.

Příklad 3 (3a) 5-Chlorsulfonyl-2-methoxybenzoová kyselina (sloučenina VIA, X = OCH₃)

Komerčně dostupná 2-methoxybenzoová kyselina (15,2 g,

0,1 mol) byla přidána po částech do chlorsulfonové kyseliny (52,43 g) během 30 minut za chlazení ledem. Byl přidán thionyl chlorid (11,9 g, 0,1 mol) a reakce míchána přes noc. Reakce byla zchlazena na lázni led/voda (250 g, 65 ml) a vysrážený produkt granulován po dobu 1 hodiny, odfiltrován, promyt vodou a vysušen v sušárně, čímž se získala nadepsaná sloučenina (23,56 g, 93,9 %) jako bílá tuhá látka s t.t. 138-140 °C. (f(CDCl₃): 4,18(3H,s), 7,23(lH,d), 8,21(lH,d), 8,78(lH,s).

(3b) 2-Methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina

Výše uvedená sloučenina byla připravena přídavkem

5-chlorsulfonyl-2-methoxybenzoové kyseliny do 1,1 molového ekvivalentu N-methylpiperazinu a 1,2 molových ekvivalentů triethylaminu v acetonu (5 ml/g).

Nadepsaná sloučenina pak byla izolována filtrací jako ♦ ·

- 21 tuhá látka (79,1 %) s následujícími charakteristickými údaji: nalezeno: C 49,70, H 5,76, N 8,75.

^C13^H18^N2°5^{S v}YŽaduje: C 49,68, H 5,73, N 8,92.

<f(DMSO): 2,15(3H,s), 2,35(4H,m), 2,90(4H,m), 3,90(3H,s), 7,25(lH,m), 7,10(2H,m). m/z nalezeno: 315 [m+hJ⁺, 65 %, ^C13^H19^N2°5^{S v}yž^aúuje 315.

(3c) 4- [2-Methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfony1)benzamidoj l-methyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboxamid (sloučenina IIA,

X = och₃)

Směs 2-methoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfony1)benzoové kyseliny (2,00 g, 6,36 mmol) a karbonyldiimidazolu (1,03 g, 6,35 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byla míchána po dobu 3 hodin při 30 °C. Byl přidán 4-amino-l-methyl-3-propyllH-pyrazol-5-karboxamid (1^16 g, 6,37 mmol) a triethylamin (0,64 g, 6,32 mmol) do reakční směsi a míchání pokračovalo po dobu 48 hodin při okolní teplotě.

Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, separovaný organický roztok odehnán za vakua, čímž se vytvořila tuhá látka, která byla vysušena (40 °C), čímž se získala nadepsnaá sloučenina (2,74 g, 90 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 182 °C.

Nalezeno: C 52,42, H 6,36, N 17,31, ^C21^H30^N6°5^S vyžaduje: C 52,71, H 6,32, N 17,56.

á(DMSO): 0,90(3H,t), l,60(2H,m), 2,12(3H,s), 2,32(4H,m),

2,42(2H,t), 2,90(4H,m), 3,90(3H,s), 4,00(3H,s), 7,32(lH,s), 7,42(lH,d), 7,80(lH,s), 7,90(2H,m), 9,70(lH,s).

m/z nalezeno: 479,2088 [m+h]⁺, 52 %.

^C2i^H3i^6°5^S vyžaduje 479,207665.

·· ·· ·· • · · · · · • · · · φ · • * · ·· ♦ ··· φ · φ · φ ·· ·· φφ ( 3d) 1-[[3-(6,7-Dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfony^-4-methylpiperazin (sloučenina IA) t-Butoxid draselný (146 mg, 1,30 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny ze stupně (3c) (200 mg,

0,43 mmol) v ethanolu (4 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 120 hodin. Reakční směs byla ochlazena a pH reakce bylo nastaveno na hodnotu 6 za použití zředěné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážená tuhá látka byla odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (60 mg, 29 %) jako bělavá tuhá látka s t.t. 187 °C.

ď(CDCl₃): l,00(3H,t), l,62(3H,t), l,90(2H,m), 2,22(3H,s), 2,50(4H,m), 2,95(2H,t), 3,10(4H,m), 4,30(3H,s), 4,38(2H,q), 7,15(lH,d), 7,82(lH,d), 8,82(lH,s), 10,85(lH,s).

m/z nalezeno: 497,199635 [M⁺, 100 %] .

^C22^H30^í:,6^O4^S vyžaduje: 497,194695.

Následující meziprodukt (3e) byl nezávisle připraven a použit jako ukazatel pro HPLC srovnání vzorků odebraných z reakční směsi během stupně (3d).

Meziprodukt z příkladu (3e) (IIIA, X=OCH₃) a meziprodukt IVA byly zjištěny HPLC v poměru příslušně asi 70:30.

(3e) 1-[3-(6,7-Dihydro-l-methyl-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d] pyrimidin-5-yl)-4-methoxyfenylsulfonyl] -4-methylpiperazin (sloučenina IIIA, X = OCH-^) t-Butoxid draselný (0,176 g, 1,57 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny ze stupně (3c) (0,75 g,

1,57 mmol) v t-butanolu (5 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 96 hodin. Reakční směs byla ochlazena a vysrážená tuhá látka byla odfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (0,33 g, 45,6 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 182 °C.

• · ·· ·· • ·

): l,02(3H,t), l,88(2H,m), 2,30(3H,s), 2,50(4H,m), 2,92(2H,t), 3,10(4H,m), 4,15(3H,s), 4,30(3H,s), 7,20(lH,m) 7,95(lH,d), 8,10(lH,m).

Příklad 4 (4a) Ethyl-3-ethyl-lI-I-pyrazol-5-karboxylat

Ethanolický roztok ethoxidu sodného (21 % hm/hm,

143 ml, 0,30 mol) byl přidán po kapkách do míchaného ledově chladného roztoku diethyloxalatu (59,8 ml, 0,44 mol) v absolutním ethanolu (200 ml) pod dusíkem a výsledný roztok byl míchán po dobu 15 minut. Pak byl přidán po kapkách butan-2-on (39ml,

0,44 mol), chladicí lázeň byla odstraněna, reakční směs míchána po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a pak byla po dobu 6 hodin při teplotě 40 °C, načež byla znovu zavedena chladicí lázeň.

Pak byla po kapkách přidána ledová kyselina octová (25 ml, 0,44 mol), výsledný roztok míchán po dobu 30 minut při 0 °C, po kapkách byl přidán hydrazinhydrat (20 ml, 0,44 mol), pak byla reakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti a udržována při této teplotě po dobu 18 hodin před tím, než byla odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (300 ml) a vodu (100 ml), pak byla organická fáze oddělena, promyta vodou (2 x 100 ml), vysušena (síran sodný) a koncentrována za sníženého tlaku, čímž se získala nadepsaná sloučenina (66,0 g).

6,60(lH,s).

LRMS: m/z 169 (M+l⁺).

(4b) 3-Ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina

Vodný roztok hydroxidu sodného (10M, 100 ml, 1,0 mol) byl přidán po kapkách do míchané suspenze nadepsané sloučeniny

- 24 z příkladu (4a) (66,0 g, 0,39 mol) v methanolu a výsledný roztok zahříván pod refluxem po dobu 4 hodin. Chladná reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku na asi 200 ml, zředěna vodou (200 ml) a tato směs promyta toluenem (3xl00ml). Výsledná vodná fáze byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4 a byla shromážděna bílá sraženina a vysušena odsáváním, čímž se získala nadepsaná sloučenina (34,1 g).

<f(DMSO_dg): l,13(3H,t), 2,56(2H,q), 6,42(lH,s).

(4c) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina

Dýmavá kyselina sírová (17,8 ml) byla přidána po kapkách do míchané ledově chlazené dýmavé kyseliny dusičné (16,0 ml). Výsledný roztok zahřát na 50 °C, po částech byla přidána3-ethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina během 30 min., přičemž se udržovala reakční teplota pod 60 °C. Výsledný roztok byl zahříván po dobu 18 hodin při 60 °C, ponechán ochladit a pak nalit na led. Nadepsaná sloučenina byla získána jako hnědá tuhá látka (64 %).

<ř(DMSO_dg): l,18(3H,t), 2,84{2H,m), 13,72(lH,s).

(4d) 3-Ethyl-4-nitro-lH-pyrazol-5-karboxamid

Roztok nadepsané sloučeniny z příkladu (4c) (15,4 g, 0,077 mol) v thionylchloridu (75 ml) byl zahříván pod refluxem po dobu 3 hodin a pak byla chladná reakční směs odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl azeotropován s tetrahydrofuranem (2 x 50 ml) a pak suspendován v tetrahydrofuranu (50 ml), pak byla míchaná suspenze ochlazena ledem a zpracována s plynným amoniakem po dobu 1 hodiny. Pak byla přidána voda (50 ml) a výsledná směs odpařena za sníženého tlaku, čímž se získala

- 25 ·· ·· • · · * • · ♦ · ··» 9· · tuhá látka, která po trituraci vodou a vysušení sáním poskytla nadepsanou sloučeninu jako bílou tuhou látku (90 %).

á(DMSO_d6): 1,17(311,t), 2,87(2H,m), 7,40(lH,s), 7,60(lH,s), 7,90(lH,s).

LRMS: m/z 185 (M+l⁺).

(4e) 5-Ethy1-4-nitro-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamin (sloučenina VIIIB)

Uhličitan česný (1,414 kg, 4,34 mol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (4d) (800 g, 4,34 mol) v aeetonitrilu (51) a směs byla zahřáta na 60 °C. Byl přidán 2-chlormethylpyridin (664,7 g, 5,23 mol) a reakce zahřívána při 70 °C po dobu 7 hodin, pak byla přidána voda a reakční směs ochlazena na 10 °C.

Granulace této směsi poskytla sraženinu, která byla odfiltrována a vysušena, čímž se získal 3-ethyl-4-nitro-l(pyridin-2-yl)methylpyrazol-5-karboxamid (367 g).

K filtrátu byl přidán chlorid sodný (1,58 kg) a roztok extrahován ethylacetátem (4 x 1,75 1).

Sloučené organické eaxtrakty byly destilovány k odstranění přibližně 10 litrů rozpouštědla, byl přidán toluen (5,6 1) během 30 minut do horkého (69 - 76 °C) roztoku a směs ponechána ochladit. Výsledná suspenze byla granulována při teplotě nižší než 10 °C po dobu 30 minut, odfiltrována, tuhá látka promyta ethylacetat/toluen (50:50, 600 ml) a vysušena (60 °C), čímž se získala nadepsaná sloučenina (624 g, 52 %), jako světlehnědá tuhá látka.

J(DMSO_d6): l,08(3H,t), 3,02(2H,q), 5,53(2H,s), 7,34(2H,m) 7,65(lH,s), 7,82(111,m), 7,93(lH,s), 8,52(lH,d).

LRMS: m/z 276 (M+l)⁺.

♦ » ·

- 26 (4f) 4-Amino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina IXB)

Směs Lindlar katalyzátoru (2 g) a nadepsané sloučeniny z příkladu (4e) (20 g, 72,7 mmol) v ethanolu (160 ml) byla hydrogenována po dobu 48 hodin při 345 kPa a 50 °C, pak ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl shromážděn IMS promytím (50ml) vrstvy na filtru a koncentrován za sníženého tlaku na objem 100 ml. Zbývající ethanol byl odstraněn destilací a nahražen ethylacetatem, až dosáhla horní teplota 70 °C. Ochlazená směs byla granulována při 4 °C, zfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (13,17 g, 73 %) jako světlehnědá tuhá látka.

ď(DMSO_d6): 0,90(3H,t), 2,54(2H,q), 4,48(2H,s), 5,31(2H,s), 6,89(lH,d), 6,95(lH,s), 7,ll(lH,s), 7,28(lH,m), 7,74(lH,m), 8,50(lH,d).

LRMSs m/z 246 (M+l)⁺.

(4g) 2-Chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoová kyselina (sloučenina VIIB, X = Cl)

2-Chlor-5-chlorsulfonylbenzoová kyselina (51,02 g,

0,2 mol) z příkladu (2a) ve vodě byla ochlazena na 5 °C. pH reakce bylo nastaveno na 2,2 pomocí vodného hydroxidu sodného (5M), byl přidán N-ethylpiperazin a pH nastavení pokračovalo do hodnoty 5,5.

Reakční směs byla míchána po dobu 12 hodin při okolní teplotě. Vysrážená tuhá látka byla zfiltrována, čímž se získala nadepsaná sloučenina. Rekrystalizace nadepsané sloučeniny z acetonu/vody poskytla tuhou látku s t.t. 267-269 °C.

(5 (DMSO) : l,00(3H,s), 2,50(2H,m), 2,60(4H,m), 3,00{4H,m), 7,75(2H,s), 7,95(lH,s).

• 9

99 • 9 9 9 • 9 9 9 • 9« 999

9

- 27 m/z nalezeno: 333 |M+H|⁺,

100%ní C^2^H]_g^clN₂O^S vyžaduje 333.

(4h) 4-[2-Chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzamido]5-ethy1-1-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina IIB, X = Cl)

4-Amino-5-ethyl-l-(2-pyridylmethyl)-lH-pyrazol-3-karboxamid (sloučenina IXB) (4,02 g, 16,4 mmol) byl přidán do suspenze 2-chlor-5-(4-ethyl-l-piperazinylsulfonyl)benzoové kyseliny (5,0 g, 16,4 mmol), l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (3,15 g, 16,4 mmol) a 1-hydroxybenztriazolu (2,22 g, 16,4 mmol) v dichlormethanu (50 ml).

Reakce byla míchána po dobu 48 hodin při okolní teplotě. Reakční směs byla odfiltrována a tuhá látka vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (2,26 g, 24,7 %) jako bílá tuhá látka, t.t. 185 °C.

Nalezeno: C 53,26, H 5,38, N 7,13.

^C25^H30^ClN7°4^{S v}yž^aúuje: C 53,61, H 5,40, N 17,51.

čT(DMSO): 0,90(3H,t), 1,20(311,t), 2,30(2H,q), 2,21(4H,m), 2,70(2H,q), 2,95(4H,m), 5,50(2H,s), 7,10(lH,d), 7,20(lH,m),

7,30(21-1,m), 7,85(3H,m), 7,93(lH,s), 8,55(lH,d), 9,92(lH,s).

m/z nalezeno: 560,1835 |M+H|⁺, 65 % .

^C25^H31^C^^W7°4^{S v}yžaduje: 560,184677.

(4i) l-Ethyl-4-^3-[3-ethyl-6,7-dihydro-7-oxo-2-(2-pyridylmethyl) 2Ií-pyrazolo [4,3 -d] pyr imidin-5-y l] -4-propoxyfenylsulfonylj piperazin (sloučenina IB) t-Butoxid draselný (0,90 g, 8,02 mmol) byl přidán do suspenze nadepsané sloučeniny z příkladu (4h) (1,52 g, 2,68mmol) ♦ 00

0 0 00 0 0

0 0 0

000 00 v propan-l-olu (10 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena a sražená tuhá látka byla zfiltrována a vysušena, čímž se získala nadepsaná sloučenina (1,16 g, 80 %). Rekrystalizace nadepsané sloučeniny z methylisobutylketonu poskytla tuhou látku s t.t. 95 °C.

<T(CDC1₃): l,00(3H,t), l,12(3H,t), l,30(3H,t), 2,02(2H,m),

2,40(2H,q), 2,50(4H,m), 3,10(6H,m), 4,13(2H,t), 5,70(2H,s), 7,20(3H,m), 7,60(lH,m), 7,80(lH,m), 8,55(lH,m), 8,80(lH,m),

10,60(1H,S).

m/z nalezeno: 566,257068 [m+hJ⁺, 100 %.

^C28^H36^N7°4^{S v}YŽaduje 566,257068.

Při vzorkování reakční směsi pomocí HPLC výsledky ukazují, že reakční cesta probíhá hlavně přes meziprodukt IVB.

Vynález takto vytváří vynikající způsob pro přípravu sloučenin vzorce I, který je bezpečný (vyhýbá se potřebě použití karcinogenních alkylačních činidel), je ekonomický, využívá snadno dostupných výchozích látek a který slučuje nové vytěsnění a reakci uzavření kruhu v jedné reakční nádobě.

* 99 • 99 •9 · ·

99

9 9 9

9 9

9*9 99 • 9 99

9 9 9 * * 9*9*

9 999 999

9 9 • 9 99

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1.

Způsob přípravy sloučeniny vzorců IA a IB vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina příslušného vzorce IIA a IIB v přítomnosti OR, kde R je v případě tvorby sloučeniny IA Cí^CH^ a R v případě tvorby sloučeniny IB je CI^CI^CHg, kde X je odstupující skupina (IIB) • <

• 1 • 99 • 99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 999 999

9 9 9 9

999 99 99 99

- II
2. Způsob podle nároku 1 vyznačený tím, že X se vybere ze skupiny zahrnující arylsulfonyloxy, (C^-C^)alkylsulfonyloxy, nitro nebo halogensubstituovaný benzensulfonyloxy, (C^-C^)perfluoralkylsulfonyloxy, případně substituovaný aroyloxy, (C₁~C₄)perfluoralkanoyloxy, (C₁~C₄)alkanoyloxy, halogen, diazonium, (C^-C₄)primární a sekundární alkoxy, oxonium, perchloryloxy, kvartérní amonium(C₁-C₄)alkylsulfonyloxy, halogensulfonyloxy, halogenium a diarylsulfonylamino.
3. Způsob podle nároku 2 vyznačený tím, že X je halogen nebo methoxy.
4. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, že X je chlor, fluor nebo methoxy.
5. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že X je fluor nebo chlor.
6. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 5 vyznačený tím, že OR je přítomen s pomocnou bází.
7. Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že pomocná báze se vybere ze skupiny zahrnující stericky bráněnou bázi, kovové soli 1-methylpiperazinu (zejména pro sloučeninu IA), 1-ethylpiperazinu (zejména pro sloučeninu IB), morfolin, hydrid kovu, oxid kovu, uhličitan kovu a hydrogenuhličitan kovu.
8. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že stericky bráněnou bází je kovová sůl stericky bráněného alkoholu nebo aminu.
9. Způsob podle nároku 8 vyznačený tím, že kovová sůl stericky bráněného alkoholu nebo aminu se vybere ze skupiny zahrnující sekundární nebo terciární (C₄~C^2)alkanol, (^C3^-Cj2^ cykloalkanol a sekundární nebo terciární ((C^-Cgjcykloalkyl)'0 0·

0 0

0 9 t

00

0

- III • 00

0 0 · • 00 • · 0 0 • 9 0

00000 0 • 0

0

000 (C^-CgJalkanol, N-(sekundární nebo terciární(C^-Cg)alkyl)N-(primární, sekundární nebo terciární (C₃“Cg)alkyl)amin,

N((C₃-Cg)cykloalkyl)-N-(primární, sekundární nebo terciární (C-j-Cg)alkyl)amin, di((C₃-Cg)cykloalkyl)amin nebo hexamethyldisilazan,1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en,1,8-diazabicyklo[5,4,Ojundec-7-en a terciární aminy jako je triethylamin.
10. Způsob podle nároku 9 vyznačený tím, že pomocná báze je kovová sůl terciárního alkanolu.
11. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků až 10 vyznačený tím, že reakce se provádí v inertním rozpouštědle nebo ROH nebo jejich směsi.
12. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že rozpouštědlo se vybere ze skupiny zahrnující ethanol (pro IA), n-propanol (pro IB), sekundární nebo terciární (C^-C^)alkanol, (^C3^-Ci2^~ cykloalkanol, terciární (C^-C^) cykloalkanol, sekundární nebo terciární ((C^-C?)cykloalkyl) (C₂~Cg)alkanol, (C₃~Cg)alkanon,

1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, dimethylsulfoxid, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin-2-on, pyridin a jejich směsi.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že se rozpouštědlo vybere ze skupiny zahrnující ethanol (pro ΙΑ), n-propanol (pro IB), terciární (C^-C.^ )alkanol, terciární (C^-C^₂)cykloalkanol, terciární ((C^-C?)cykloalkyl) (C₂-Cg)alkanol, (C^-Cg)alkanon,

1,2-dimethoxyethan, 1,2-diethoxyethan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, toluen, xylen, chlorbenzen, 1,2-dichlorbenzen, acetonitril, sulfolan, dimethylformamid, N-methylpyrrolidin2-on, pyridin a jejich směsi.

9

9 9

9 • 9

99

IV 14.
14. Způsob podle nároku 13 vyznačený tím, že rozpouštědlem je ethanol (pro IA) nebo propanol (pro IB).
15.

Způsob pro přípravu sloučeniny vzorce IA a IB podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 14 vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina příslušného vzorce IIA a IIB se ZOR nebo s ROH a pomocnou bází jak bylo definováno dříve nebo se ZOR a pomocnou bází, kde ZOR je sůl OR a Z je kation.
16. Způsob podle nároku 15 vyznačený tím, že sloučenina IA se vytvoří reakcí sloučeniny IIA

a) s ethanolem a pomocnou bází, případně v inertním rozpouštědle, nebo

b) s ZOEt a pomocnou bází v ethanolu nebo inertním rozpouštědle nebo obou, nebo

c) s ZOEt a ethanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo obou.
17. Způsob podle nároku 15 vyznačený tím, že sloučenina IB se vytvoří reakcí slooučeniny IIB

d) s propanolem a pomocnou bází, případně v inertním rozpouštědle jak je definováno dříve, nebo

e) s ZOPr a pomocnou bází v propanolu nebo inertním rozpouštědle nebo obou, nebo

f) s ZOPr a propanolem nebo inertním rozpouštědlem nebo obou.
18. Způsob podle kteréhokoli z předcházejících nároků až 17 vyznačený tím, že sloučenina vzorce IIA se připraví kondenzací sloučeniny vzorce VIIA ♦ · ·· • · · · • ♦ · · (VI ΙΑ) se sloučeninou vzorce IXA a sloučenina vzorce IIB se připraví kondenzací sloučeniny vzorce VIIB (VIIB) se sloučeninou vzorce IXB (IXB) •9 94 99

9 9 9 9 9

9 9 4 9 9

99 994999

9 9 9

99 99 99

VI
19. Způsob podle nároku 18 vyznačený tím, že sloučenina vzorce VIIA se vytvoří kondenzací sloučeniny vzorce VIA s N-methylpiperazinem

X (VIA) a sloučenina vzorce VIIB se vytvoří kondenzací sloučeniny vzor ce VIA s N-ethylpiperazinem.
20. Sloučenina vzorce IIA a IIB (HA) (IIB) kde X má význam uvedený v nárocích 1 až 5 ·· ·· • · · · · • · · · · • · ·» · ··* • · · ·· ·· • · • t·

- VII
21. Sloučenina vzorce IIIA a IIIB (II1A) (IHB) kde X má význam uvedený v kterémkoli z nároků 1 až 5,
22.

Sloučenina vzorce VIIA a VIIB

SOJM

\.. / (VIIB)

NCH₂CH₃ kde X má význam uvedený v kterémkoli z nároků 1 až 5.
23. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 20 až 22, kde

X je vybráno ze skupiny zahrnující fluor, chlor a methoxy.

Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš