BG63205B1

BG63205B1 - МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕ НА ПИРАЗОЛ[4,3-d]ПИРИМИДИН-7-ОНИ И МЕЖДИННИ СЪЕДИНЕНИЯ ЗА ТЯХ

Info

Publication number: BG63205B1
Application number: BG103794A
Authority: BG
Inventors: Peter Dunn; Philip LEVETT
Original assignee: Pfizer Research And Development Company, N.V./S.A.
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2001-06-29
Also published as: NO994943L; HU9903469D0; HU226162B1; HK1027559A1; IL152926A0; AP9901672A0; PL335959A1; CU22928A3; AP1233A; AU756463B2; CO5150214A1; IL152924A0; ID23351A; CR6118A; US20030069422A1; MY124620A; EA199900822A2; SK138599A3; IL132273A0; IL152926A

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на съединението сиденафил/Vigraтм с обща формула IA@и на съединение с обща формула IB@@По метода съединенията с формули IIA и IIB взаимодействат съответно в присъствието на -OR, където R е СН2СН3 при получаването на съединение (IA), а при получаването на съединение (IB) R e СН2СН2СН3.. Във формулитеIIA и IIB Х означава отцепваща се група.

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на 1 [[3-(6,7-дихидро-1-метил-7-оксо-

3-пропил-1 Н-пиразол [4,3-d] пиримидин-5-ил) -4етоксифенил]сулфонил]-4-метилпиперазин (из- 10 вестен още като силденафил или Viagra™) и

1-етил-4-(3-[3-етил-6,7-дихвдро-7-оксо-2-(2-пиридилметил) -2Н-пиразол [4,З-d] пиримидин-5ил] -4-пропоксифенилсулфонил)пиперазин и междинните продукти за получаването им. 15

Предшестващо състояние на техниката

Установено е, че 1-[[3-(6,7-дихидро-1метил-7-оксо-3-пропил-1 Н-пиразол [4,З-d] пири- 20 мидин-5-ил)-4-етоксифенил] сулфонил] -4-метилпиперазин (известен още като силденафил) е особено ефективен за лечение на мъжка еректилна дисфункция (WO-A-94/28907), като ме тодът за неговото получаване е описан в ЕРА-0463756 (пример 12) и в Drugs of the Future, 1997, 22 (2): 138 - 143. Подобрен метод за получаване на силденафил (в сравнение с този от ЕР 0463756) е описан в ЕР-А-0812845, като крайният етап се характеризира с включване на циклизация в основна, неутрална или кисела среда до получаване на силденафил. В WO 98/49166 (пример 5В) е даден метод за получаване на 1-етил-4-{3-[3-етил-6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Н-пиразол [4,3-

d] пиримидин-5-ил] -4-пропоксифенилсулфонил}пиперазин.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до метод за получаване на силденафил и 1-етил-4-(3-[3-етил-

6,7-дихидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Н-пиразал [4,3-d] пиримидин-5-ил] -4-пропоксифенилсулфонил}пиперазин.

Изобретението се отнася до метод за получаване на съединение с формула (IA) и (IB)

(IB)

о k^NCHjCHj който се състои във взаимодействие на съединение с формула (ПА), респективно, с формула (ПВ) в присъствие на OR, като R в случая на получаване на съединение (IA) е

СН₂СН₃, а в случая на получаване на съединение (IB) е СН₂СН₂СН₃, a X е отцепваща се група:

Предимство на метода съгласно изобретението по отношение на този от известното ниво на техниката е изключването на отделни етапи чрез извършване на заместителната реакция и затварянето на пръстена “в един съд”. 5

Изобретението се отнася и до междинните продукти с обща формула (ПА) и (ПВ).

Ключови междинни съединения с обща формула (ША) и (IIIB) (виж схеми 1 и 2) участват в редица реакции, което показва, че 10 такива реакции най-малко отчасти минават по пътя на циклизация и след това на нуклео филно заместване. Съответно, междинните съединения с обща формула (ША) и (ШВ) представляват също обект на изобретението (когато X е отцепваща се група).

Идентифицирани са и други главни междинни съединения с формули IVA и IVB, което също показва нуклеофилно заместване преди циклизация (и тези междинни съединения, когато са нови, представляват друг обект на изобретението) .

Реакциите за получаване на съединения (IA) и (IB) са следните.

СХЕМА 1

(ША)

СХЕМА 2

(IVB)

(ПВ) (IB)

Относителният дял на образуваните междинни съединения зависи отчасти от естеството на отцепващата се група X.

За предпочитане X е избран от група, състояща се по избор от заместен арилсулфонилокси, за предпочитане фенилсулфонилокси, най-вече паразаместен арил(фенил), например заместен с С,-С₄ алкилова група, например р-толуенсулфонилокси; С,-С₄ алкилсулфонилокси, например метансулфонилокси; нитро- или халозаместен бензенсулфонилокси, за предпочитане паразаместен, например р-бромбензенсулфонилокси или р-нитробензенсулфонилокси; С,-С₄ перфлуоралкилсулфонилокси, (ШВ) например трифлуорметилсулфонилокси; евен40 туално заместен арилокси като бензоилокси;

С,-С₄ перфлуоралканоилокси като трифлуорацетилокси; C_t-C₄ алканоилокси като ацетилокси; халогенен йон, диазониев йон; С,-С₄ първичен и вторичен алкокси като метокси; оксониев йон;

перхлорилокси; кватернерен амониев С,-С₄ алкилсулфонилокси; халосулфонилокси, например флуорсулфонилокси и други флуорирани отцепващи се групи; халониев йон; и диарилсулфониламино, например дитозил (NTs₂).

За предпочитане X е метоксигрупа или халогенен йон на флуора, хлора, брома, или йода, най-вече флуора или хлора. Установено е, че последните осигуряват особено добър добив, като могат да се използват евтини изходни материали, които са търговски продукти (хлор- и флуорбензоена киселина).

В случая ОСН₂СН₃ и ОСН₂СН₂СН₃ за удобство се наричат OR. OR може да действа и като нуклеофилен агент (за изместване на отцепващата се група чрез нуклеофилно заместване) и като база (да предизвика циклизация).

OR може да се получи в разтвор на сол ZOR (където Z е катион), например метална сол. По-специално алкална натриева или калиева, или на алкалоземен метал сол на OR в подходящ разтворител може да доведе до появата на OR в разтвора. Например, натриев етоксид (Na*· OEt) в подходящ разтворител образува с междинното съединение (ПА) силденафил. При друг вариант OR се получават in situ от ROH и допълнителна база (например база, различна от OR). В друга система обаче ZOR може да се използва в реакционната система с допълнителна база.

Предпочитани варианти на изпълнения на изобретението са:

1. Синтез на съединение (IA) чрез взаимодействие на съединение (ПА):

a) с етанол и допълнителна база, евентуално в инертен разтворител;

b) със ZOEt и допълнителна база в етанол, или в инертен разтворител, или и в двата;

c) със ZOEt и етанол, или инертен разтворител, или и двата.

2. Синтез на съединение (IB) чрез взаимодействие на съединение (ПВ) :

d) с пропанол и допълнителна база, евентуално в инертен разтворител;

e) със ZOPr и допълнителна база в пропанол, или в инертен разтворител, или и в двата;

f) със ZOPr и пропанол, или инертен разтворител, или и двата.

Както се вижда, разтворителят, в който се извършва реакцията, може да бъде ROH или инертен разтворител (или смес от двата). Под инертен разтворител се разбира разтворител, който в условията на реакцията не образува нуклеофилен йон или ако се образува, той е достатъчно запречен и не е достатъчно конкурентоспособен в реакцията на заместване. Когато като източник на OR се използва ROH, не е задължително да се прилага отде лен разтворител, а в реакцията като съразтворител може да бъде използван допълнителен инертен разтворител, т.е. разтворител, различен от ROH.

Подходящи разтворители са следните:

Етанол (за IA), пропанол (за IB) (ппропанол), вторичен или третичен С₄-С₁₂ алканол, С₂-С₁₂ циклоалканол, третичен С₄-С₁₂ циклоалканол, вторичен или третичен (С₃-С₇ циклоалкил) С₂-С₆ алканол, С₃-С, алканон, 1,2диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ксилол, хлоробензол, 1,2-дихлоробензол, ацетонитрил, диметилсулфоксцд, сулфолан, диметилформамид, ^метилпиролидин-2-он, пиридин и смес от тях.

Съгласно метода на изобретението може да се използва широка гама от допълнителни бази. Обикновено базите не трябва да се конкурират с OR в нуклеофилното заместване на X (т.е. те не трябва да бъдат нуклеофилни) и са подходящо етерично заместени. Предпочитаните бази съгласно изобретението са избрани от групата, състояща се от метални соли на етерично запречен алкохол или амин като вторичен или третичен С₄-С₁₂ алканол, С₃-С₁₂ циклоалканол и вторичен или третичен (С₃-С, циклоалкил) С₍-С₆ алканол, N-(вторичен или третичен С₃-С₆ алкил)-N-(първичен, вторичен или третичен С₃-С₆ алкил)амин, N-(C₃-C, циклоалкил) -N- (първичен, вторичен или третичен С₃С₆ алкил)амин, ди(С₃-С₈ циклоалкил)амин или хексаметилдисилазан;

метални соли на 1-метил пиперазин (поспециално за съединение IA), 1-етилпиперазин (по-специално за съединение IB) и морфолин;

1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ен;

третични амини като триетиламин; метален хидрид, оксид, карбонат и бикарбонат.

За предпочитане е металът в солта на ZOR и допълнителната база да бъдат независимо един от друг от групата на алкалните метали (литий, натрий, калий, рубидий, цезий) или алкалоземните метали (берилий, магнезий, калций, стронций, барий), най-вече натрий или калий.

За предпочитане допълнителната база е избрана от групата, състояща се от метални соли на етерично запречен алкохол или амин като вторичен или третичен С₄-С₁₂ алканол, С₃С₁₂ циклоалканол и вторичен или третичен (С₃С, циклоалкил) С,-С₆ алканол, N-(вторичен или третичен С₃-С_в алкил)-N-(първичен, вторичен или третичен С₃-С₆ алкил) амин, N-(C₃-C, циклоалкил)-Г4-(първичен, вторичен или третичен С₃-С₆ алкил)амин, ди(С₃-С, циклоалкил)амин или хексаметилдисилазан;

1,5-диазабицикло [4,3,0] нон-5-ен и 1,8-диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ен;

метален хидрид, оксид, карбонат и бикарбонат.

Най-добре е допълнителната база да бъде избрана от групата на етерично запречените бази, изброени по-горе, с изключение на металния хидрид, оксид, карбонат и бикарбонат.

Най-добрият вариант е, когато допълнителната база е метална сол на третичен С₄С₆ алкохол, по-специално соли на алкални или алкалоземни метали (например Na/K) на третбутанол или трет-амилов алкохол.

За увеличаване на добива съгласно изобретението се предпочита да се използва наймалко един молекулен еквивалент (подходящо е един и половина еквивалента) допълнителна база и OR. Ако OR действа и като база, за предпочитане е да участват най-малко два еквивалента, най-добре три еквивалента OR. Така например в предпочитаните изпълнения (а) до (f), посочени по-горе, за предпочитане има наймалко 2 еквивалента от допълнителната база и най-малко един еквивалент от EtOH или РгОН (and съответно), за предпочитане най-малко 1 еквивалент от допълнителната база и наймалко 1 еквивалент от ZOEt или ZOPr (b и е съответно) и за предпочитане на-малко 2 еквивалента от ZOEt или ZOPr (с и f съответно). Съществува равнозначност по отношение на моларните количества от ПА или ПВ.

Естеството на отцепващата се група (X) може да влияе на хода на реакцията. Например от гледна точка на схема 1 за съединение (IA) , когато X » F, реакцията протича главно през междинното съединение (IVA), но когато X - С1, ходът на реакцията се измества повече към междинното съединение (ША), и когато X “ ОСН₃, се получава повече от междинното съединение с формула (ША) спрямо междинното съединение с формула (IVА). Получаването на крайното съединение с формули (IA) и (IB) от междинното съединение съответно с формули (ША) и (ШВ) може да бъде ускорено чрез използване на повишена температура и увеличаване времето за получаване на крайния продукт.

За предпочитане основната реакция се извършва при температура от 50 до 170°С. Така, когато X ” F, реакционната температура може да бъде от порядъка на 50°С, за предпочитане 60°С и по-висока, като скоростта на получаване на крайния продукт е много добра. За X = С1 скоростта се повишава при температура от 60 до 170®С, за предпочитане на по-ниска от 80°С (например от 80 до 110®С); и за X - ОСН₃ скоростта за получаване на крайния продукт се повишава при температура не по-ниска от 80°С, по-специално не по-ниска от 110°С (например от 110 до 140°С).

Съединенията с обща формула (ПА) и (ПВ) могат да бъдат получени от лесно достъпни изходни материали, например по описаните реакционни схеми. Реакционна схема 3 илюстрира получаването на съединение (IA), а схема 4 - на съединение (IB).

При схема 3 междинното съединение с формула (VIA) се получава от заместено (например група X) производно на бензоената киселина чрез взаимодействие с хлорсулфонова киселина. След това междинното съединение (VIA) взаимодейства с N-метилпиперазин в присъствието на база третичен амин, по-специално триетиламин, и подходящ разтворител като ацетон или вода до получаване на междинно съединение (VIIA).

Съединението с формула (ПА) се получава чрез взаимодействие на междинно съединение (VILA) с 4-амино-1-метил-3-пропил-1Нпиразол-5-карбоксамид (съединение IXA) в присъствието на свързващо средство 1-(3-диметиламинопропил)-З-етил карбодиимид хидрохлорид и, при необходимост, в присъствието на база и/или ускорител. В един пример за свързваща система групата на карбоксилната киселина (VIIА) е преди всичко активирана с около 5 % излишък от Ν,Ν-карбонилдиимидазол (като свързващо средство) в подходящ разтворител, например етилацетат, при стайна температура до около 80°С и следващо взаимодействие на междинния имидазолид с (IXA) при 20 до 60°С. В друг пример междинното съединение (VIIA) може да бъде присъединено към пиразола (IXA) в присъствието на 1-хидроксибензтриазол, триетиламин и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид.

Съединение (IXA) се получава чрез редукция на 1-метил-4-нитро-3-пропил-1Н-пира зол-5 карбоксамид (VIIА), например чрез хидрогениране в присъствие на 5 % паладий върху въглен.

Съединение (IB) (схема 4) може да бъде получено по аналогичен начин както съединение (IA). По-специално, междинното съединение (VIIB) се получава чрез взаимодействие на (VIA) с N-етилпиперазин, а междинно съединение (ПВ) се получава чрез присъединява5 не на междинни съединения (VIIB) и (IXB).

СХЕМА 3

'3

СН₂СН₂СН₃

(IA)

СХЕМА 4

SO₂N\__/NCH₂CH₃

(УПВ)

Междинните съединения с обща формула (VIIA) и (VIIB) са нови и представляват също обект на изобретението (където X е дефиниран по-горе).

Изобретението се илюстрира със следните примери.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1:

(1а) 5-хлорсулфонил-2-флуорбензоена киселина (съединение VIA, X - F)

2-флуорбензоена киселина, търговски продукт (75 g, 0,54 mol), се прибавя към хлор сулфонова киселина (320 g) в продължение на 15 min. Разбърква се в продължение на 30 min и след това се загрява до 90°С в продължение на 4,5 h. След като се охлади, реакционната смес се гаси върху лед/вода (1,5 kg/324 ml) и се гранулира в продължение на 1 h. Утаеният продукт се филтрува, измива се с вода и се изсушава при 50°С под вакуум, при което се получава съединението от заглавието (99,7 g, 78,1 %) под формата на бяло твърдо вещество.

(lb) 2-флуор-5-(4-метил-пиперазинилсулфонил)бензоена киселина (съединение VHA, X - F)

Разтвор на 5-хлорсулфонил-2-флуорбензоена киселина (47,72 g, 0,2 mol) в ацетон (250 ml) се прибавя към смес от N-метилпиперазин (22,04 g, 0,22 mol) и триетиламин (24,29 g, 0,24 mol) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 h. Сместа се филтрува, полученото твърдо вещество се прекристализира във вода, при което се получава съединението от заглавието (14,63 g, 24,2 %) под формата на бяло твърдо вещество. 5(DMSO): 2,30 (ЗН, s), 2,58 (4Н, т), 2,95 (4Н, т), 7,90 (1Н, т), 8,10 m/z (Получено 303[М+Н]⁺, 100 %, C₁₂H_I6FN₂O₄S изисква 303).

(1с) 4-амино-1-мегил-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид

При разбъркване суспензия от 1 -метил-

4-нитро-З-пропил-1 Н-пиразол-5-карбоксамид (ЕР-А-0463756; 237,7 g, 1,12 mol) и 5 % паладий върху въглен (47,5 g) в етилацетат (2,021) се хидрогенира при 344,7 kPa (50 psi) и 50°С в продължение на 4 h, когато завършва и поглъщането на водород. Студената реакционна смес се филтрува, филтърът се измива с етилацетат и смесените филтрати и промивните течности дават етилацетатен разтвор на съединението, посочено в заглавието (ЕР-А-0463756), който е достатъчно чист, за да се използва директно в следващия етап от поредицата реакции.

(1 d) 4 [2-флуор-5- (4-метил-1 -пиперазинилсулфонил)-бензамидо] -1-метил-3-пропил-1Нпиразол-5-карбоксамид (съединение ПА, X = F)

4-амино-1 -метил-3-пропил-1 Н-пиразол-5карбоксамид (1,27 g, 6,94 mmol) се прибавя към суспензия от 2-флуор-5-(4-метил-1-пиперазинилсулфонил)бензоена киселина (2,0 g, 6,94 mmol), триетиламин (0,70 g, 6,92 mmol), 1 - (3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1,33 g, 6,94 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (0,94 g, 6,96 mmol) в смес от етилацетат (20 ml) и дихлорометан (20 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура, след което се дестилира до масло и се пречиства чрез колонна flash-хроматография (силикагел, 30 : 70, метанол:етилацетат). Съединението, посочено в заглавието, след това се пречиства чрез разтваряне в дихлорометан и измиване с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният разтвор се дестилира под вакуум, при което се получава твърдо вещество, което се изсушава (40°С), давайки съединението, посочено в заглавието (2,1 g, 64,8 %), под формата на бяло твърдо вещество, температура на топене 210 - 212®С. Получено: С, 51,15; Н, 5,81; N, 17,90. C_WH₂₇FN₆O₄S изисква С, 51,49; Н, 5,83; N, 18,01. 5(CDC1₃): 0,95 (ЗН, t), 1,62 (2Н, т), 2,30 (ЗН, s), 2,50 (6Н, т), 3,10 (4Н, т), 4,10 (ЗН, s), 7,41 (1Н, т), 8,00 (2Н, т), 8,50 (1Н, т). m/z (Получено: 467.18909 ([М+Н]⁺, 37 %). CjJ^N^SFизисква 467.1890).

(1е) 1-[ [3-(6,7-дихидро-1-метил-7-оксо-

3- пропил-1 Н-пиразол- [4,3-d] пиримидин-5-ил) -

4- етоксифенил] сулфонил] -4-метилпиперазин (съединение IA)

Калиев трет-бутоксид (0,74 g, 6,60 mmol) се прибавя към суспензия от съединението, посочено в заглавието на пример (Id), (1,00 g, 2,20 mmol) в етанол (5 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 48 h. Реакционната смес се дестилира до масло, пречиства се чрез разтваряне в дихлорометан и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Към органичния разтвор за 10 min се прибавя хексан, утаеното твърдо вещество се филтрува и изсушава, при което се получава съединението, посочено в заглавието (1,1 g, 100 %), под формата на бяло твърдо вещество. Прекристализацията на съединението, посочено в заглавието, в етилацетат дава твърдо вещество с температура на топене 184 - 186°С. Получено: С, 55,49; Н, 6,35; N, 17,72. C₂₂H₃₁N₆O₄S изисква С, 55,58; Н, 6,53; N, 17,68 5(DMSO): 0,96 (ЗН, t), 1,30 (ЗН, t), 1,72 (2Н, т), 2,13 (ЗН, s), 2,36 (4Н, т), 2,72 (2Н, t), 2,90 (4Н, т), 4,18 (5Н, т), 7,32 (1Н, d), 7,80 (2Н, т). m/z (Получено: 475.214800 ([М+Н]⁺ 100 %). C₂₂H₃₁N₆O₄S изисква 475.212751).

Реакцията преминава почти изцяло през междинното съединение IVA и завършва напълно за по-малко от 48 h.

Пример 2:

(2а) 2-хлор-5-хлорсулфонилбензоена киселина (съединение VIA, X Cl)

2-хлорбензоена киселина, търговски продукт (80,0 g), (0,5 mol) се прибавя на порции към хлорсулфонова киселина (320 g) при енергично разбъркване. Реакционната смес се загрява до 95°С в продължение на 6 h, след което се охлажда една нощ до стайна температура. Разтворът се гаси върху лед/вода (1,5 kg/324 ml) и се разбърква в продължение на 15 min. Утаеният продукт се филтрува, измива се с вода и се изсушава при 50°С под вакуум. Получава се съединението от заглавието (111,1 g, 85,2 %) под формата на бяло твърдо вещество с тем пература на топене 14О°С. 5(CDC1₃): 7,42 (1Н, ш), 8,27 (1Н, т), 8,75 (1Н,т).

(2Ь) 2-хлор-5- (4-метил-1 -пиперазинилсулфонил)бензоена киселина (Съединение VII, X- С1)

Съединението се получава чрез прибавяне на 2-хлор-5-хлорсулфонилбензоена киселина към 1,25 молеквивалента N-етилпиперазин във вода (3 ml/g) в кисела среда.

Съединението от заглавието се изолира под формата на твърдо вещество (81,7 %). Прекристализацията в ацетон: вода дава твърдо вещество с температура на топене 304-6°С и следните характеристични данни:

Получено: С, 45,16; Н, 4,71; N, 8,64. C₁₂H₁₅CIN₂O₄S изисква С, 45,21; Н, 4,71; N, 8,79. 5(DMSO): 2,20 (ЗН, s), 2,50 (4Н, ш), 2,95 (4Н, т), 6,75 (2Н, т), 9,95 (1Н, s), m/z (Получено: 319 [М+Н]⁺, 100 % C_I2H₁₆C1N₂O₄S изисква 319).

(2с) 4- [2-хлор-5- (4-метил-1 -пиперазинилсулфонил)бензамидо]-1-метил-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид. (Съединение ПА, X “ С1)

4-амино-1 -метил-3-пропил-1 Н-пиразол-5карбоксамид (2,86 g, 15,68 mmol) (пример 1с) се прибавя към суспензия на 2-хлор-5-(4-метил-1-пиперазинилсулфонил)бензоена киселина (5,0 g, 15,68 mmol), триетиламин (1,59 g,

15,68 mmol), 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (3,00 g, 15,68 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (2,12 g, 15,68 mmol) в дихлорометан (50 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 h при стайна температура, прибавя се следваща порция 1(3-диметиламинопропил) -З-етил карбодиимид хидрохлорид (1,00 g, 5,2 mmol), разбърква се още 48 h при стайна температура и се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Към отделения органичен разтвор за 10 min се прибавя етилацетат. Сместа се разбърква 10 min и утаеното твърдо вещество се филтрува и изсушава, при което се получава съединението от заглавието (6,0 g, 81 %) с температура на топене 105 - 107°С. 5(DMSO): 0,90 (ЗН, t),

1,60 (2Н, т), 2,13 (ЗН, s), 2,40 (4Н, т), 2,50 (2Н, т), 2,95 (4Н, т), 3,90 (ЗН, s), 7,30 (1Н, s), 7,82 (4Н, т), 10,0 (1Н, s). m/z (Получено: 505.140303 (]M+Na]⁺, 28 %). C^H^ClN^SNa, изисква 505.140073).

(2d) 1 - [ [3- (6,7-дихидро-1 -метил-7-оксо-

3-пропил- 1Н-пиразол [4,3-d] пиримидин-5-ил) -4етоксифенил] сулфонил] -4-метилпиперазин.

(Съединение IA)

Калиев трет-бутоксид (1,43 g, 12,75 mmol) се прибавя към суспензия от съединението, посочено в заглавието на пример 2(c) (2,00 g,

4,25 mmol), в етанол (20 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 48 h. pH на реакционната смес се довежда до 6, като се използва 1N солна киселина. Утаеното твърдо вещество се филтрува и изсушава, при което се получава съединението от заглавието. Прекристализацията му в метилизобутилкетон дава твърдо вещество с температура на топене 188°С. 8(CDC1₃): 1,01 (ЗН, t), 1,62 (3H,t), 1,88 (2Н, m), 2,30 (ЗН, s), 2,50 (4Н, m), 2,95 (2Н, t), 3,13 (4Н, m), 4,30 (ЗН, s),

4,39 (2Н, q), 7,15 (1Н, d), 7,82 (1H, m), 8,82 (1H, m). m/z (Получено: 475.2127 ([M+H]⁺, 100 %). C₂₂H₃₁N₆O₄S изисква 475.212751).

Междинно съединение c формула IVA се получава съгласно ЕР-А-0812845, а междинно съединение с формула ΠΙΑ, X - С1 се получава съгласно пример 2(e), дадено по-долу. Тези междинни съединения след това се използват за сравнение с образци, взети за високоефективна течна хроматография от реакционната смес по време на етап 2(d) с цел да се проследи ходът на реакцията.

Чрез високоефективна течна хроматография са доказани междинни съединения ΠΙΑ (X - С1) и IVA, съответно в съотношение 20 : 80.

(2е) 1-[4-хлор-3-(6,7-дихидро-1-метил-оксо-3-пропил-1Н-пиразол [4,З-d] пиримидин-5ил) фенилсулфонил]-4-метилпиперазин. (Съединение ΠΙΑ, X » С1)

Калиев трет-бутоксид (0,24 g, 2,14 mmol) се прибавя към суспензия от съединението от пример 2(c) (1,00 g, 2,12 mmol) в трет-бутанол (5 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 120 h. Реакционната смес се охлажда и утаеното твърдо вещество се филтрува и изсушава, при което се получава съединението, посочено в заглавието (0,48 g, 50 %), под формата на бяло твърдо вещество с температура на топене 205 - 208°С. 8(DMSO): 0,90 (ЗН, t), 1,70 (2Н, ш), 2,13 (ЗН, s), 2,38 (4Н, т), 2,68 (2Н, t), 2,92 (4Н, т),

4,10 (ЗН, s), 4,15 (1Н, s), 7,60 <1Н, т), 7,70 (1Н, d), 7,85 (1Н, т). m/z (Получено: 465.1484 ([М+Н]⁺, 100 %). С₂₀Н_мС1М₆О₃5 изисква 465.147564).

Пример 3:

(За) 5-хлорсулфонил-2-метоксибензоена киселина (Съединение VIA, X = ОСН₃)

2-метоксибензоена киселина, търговски продукт (15,2 g, 0,1 mol), се прибавя на порции за 30 min при охлаждане с лед към хлорсулфонова киселина (52,43 g). Прибавя се тионилхлорид (11,9 g, 0,1 mol) и реакционната смес се разбърква една нощ, след което се гаси върху лед/вода (250 g/65 ml) и утаеният продукт се гранулира в продължение на 1 h, филтрува се, измива се с вода и се изсушава в сушилня, давайки съединението от заглавието (23,56 g, 93,9 %) под формата на бяло твърдо вещество с температура на топене 138 - 140®С. 5(CDClj): 4,18 (3H,s), 7,23 (1Н, d), 8,21 (1H,

d), 8,78 (1H, s).

(3b) 2-метокси-5- (4-метил-1 -пиперазинилсулфонил)бензоена киселина

Съединението се получава чрез прибавяне на 5-хлорсулфонил-2-метоксибензоена киселина към 1,1 молеквивалента N-метилпиперазин и 1,2 молеквивалента триетиламин в ацетон (5 ml/g).

Съединението от заглавието се изолира чрез филтруване под формата на твърдо вещество (79,1 %) със следните характеристики:

Получено: С, 49,70; Н, 5,76; N, 8,75. C₁₃H₁₈N₂O₅S изисква С, 49,68; Н, 5,73; N, 8,92. 6(DMSO): 2,15 (ЗН, s), 2,35 (4Н, т), 2,90 (4Н, т), 3,90 (ЗН, s), 7,25 (1Н, т), 7,10 (2Н, т). m/z (Получено: 315 [М+Н]⁺, 65 % C^H^NjOjS изисква 315).

(Зс) 4- [2-метокси-5- (4-метил- 1-пиперазинилсулфонил) -бензамидо] -1 -метил-3-пропил1 Н-пиразол-5-карбоксамид. (Съединение ПА, X = ОСН₃)

Смес от 2-метокси-5-(4-метил-пиперазинилсулфонил)бензоена киселина (2,00 g, 6,36 mmol) и карбонилдиимидазол (1,03 g, 6,35 mmol) в дихлорометан (20 ml) се разбърква в продължение на 3 h при 30°С. Към реакционната смес се прибавят 4-амино-1-метил-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (1,16 h, 6,37 mmol) и триетиламин (0,64 g, 6,32 mmol) и се разбърква в продължение на 48 h при стайна температура. Реакционната смес се измива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, отделеният органичен разтвор се дестилира под вакуум, при което се получава твърдо вещество, което се изсушава (40°С), давайки съединението от заглавието (2,74 g, 90 %) под формата на бяло твърдо вещество с температура на топене 182®С. Получено: С, 52,42; Н, 6,36; N, 17,31;

C₂₁H_J0N_eO_JS изисква С, 52,71; Н, 6,32; N, 17,56. 5(DMSO): 0,90 (ЗН, t), 1,60 (2Н, т), 2,12 (ЗН, s), 2,32 (4Н, т), 2,42 (2Н, t), 2,90 (4Н, т), 3,90 (ЗН, s), 4,00 (ЗН, s), 7,32 (1Н, s), 7,42 (1Н, d), 7,80 (1Н, s), 7,90 (2Н, т), 9,70 (1Н,

s) . m/z (Получено: 479.2088 ([М+Н]⁺, 52 %). C₂₁H₃₁N₆O₃S изисква 479.207665).

(3d) 1-[(3-(6,7дихидро-1-метил-7-оксо-3пропил-1 Н-пиразоло [4,3-d] пиримидин-5-ил) -4етоксифенил] сулфонил] -4-метилпиперазин. (Съединение IA)

Калиев-трет-бутоксид (146 mg, 1,30 mmol) се прибавя към суспензия от съединението, посочено в заглавието на пример Зс (200 mg, 0,43 mmol), в етанол (4 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 120 h. Реакционната смес се охлажда и pH се довежда до 6, като се използва разредена солна киселина. Утаеното твърдо вещество се филтрува и изсушава, при което се получава съединението от заглавието (60 mg, 29 %) под формата на белезникаво твърдо вещество с температура на топене 187®С. 5(CDC1₃): 1,00 (ЗН,

t) . 1,62 (ЗН, t), 1,90 (2Н, т), 2,22 (ЗН, s), 2.50 (4Н, т), 2,95 (2Н, t), 3,10 (4Н, т), 4,30 (ЗН, s), 4,38 (2Н, q), 7,15 (1Н, d), 7,82 (1Н, d). 8,82 (1Н, s), 10,85 (1Н, s). m/z (Получено: 497.199635 [М⁺, 100 %]. C^N^S изисква 497.194695).

Междинно съединение 3 (е) се получава независимо от останалите и се използва за сравнение с образци, взети за високоефективна течна хроматография от реакционната смес по време на етап 3 (d) с цел да се проследи ходът на реакцията.

Чрез високоефективна течна хроматография са доказани междинните съединения от пример 3(e) (ΠΙΑ, X = ОСН₃) и IVА, съответно в съотношение 70 : 30.

(Зе) 1-(3-(6,7-дихидро-1-метил-1-оксо-3пропил-1 Н-пиразол [4,3-d] пиримидин-5-ил) -4метокси-фенилсулфонил] -4-метилпиперазин (Съединение ΠΙΑ, X ^m ОСН₃)

Калиев трет-бутоксид (0,176 g, 1,57 mmol) се прибавя към суспензия от съединението, посочено в заглавието на етап Зс (0,75 g, 1,57 mmol), в трет-бутанол (5 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 96 h. Реакционната смес се охлажда и утаеното твърдо вещество се филтрува и изсушава, при което се получава съединението от заглавието (0,33 g, 45,6 %) под формата на бяло твърдо вещес тво с температура на топене 182°С. 5(CDC1₃): 1,02 (ЗН, t), 1,88 (2Н, т), 2,30 (ЗН, s), 2,50 (4Н, т), 2,92 (2Н, t), 3,10 (4Н, т), 4,15 (ЗН, s), 4,30 (ЗН, s), 7,20 (1Н, т), 7,95 (1Н, d),

8,10 (1Н, т).

Пример 4:

(4а) Етил-З-етил-1Н-пиразол-5-карбоксилат

Етанолов разтвор на натриев етоксид (21 % тегл., 143 ml, 0,39 mol) се прибавя на капки към разбъркван, охладен в лед разтвор на диетилоксалат (59,8 ml, 0,44 mol) в абсолютен етанол (200 ml) и азотна атмосфера и полученият разтвор се разбърква в продължение на 15 min. След това се прибавя на капки бутан2-он (39 ml, 0,44 mol), отстранява се охлаждащата баня, реакционната смес се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура и след това 6 h при 40°С, след което отново се поставя охлаждащата баня. Прибавя се на капки ледена оцетна киселина (25 ml, 0,44 moi), полученият разтвор се разбърква в продължение на 30 min при 0°С, добавя се на капки хидразинхидрат (20 ml, 0,44 mol), реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се държи при тази температура в продължение на 18 h, преди да бъде изпарена при понижено налягане. Остатъкът се разделя между дихлорометан (300 ml) и вода (100 ml), след това органичната фаза се отделя, измива се с вода (2 х 100 ml), изсушава се (Na₂SO₄) и се концентрира при понижено налягане. Получава се съединението от заглавието (66,0 g). 8(CDC1₃): 1,04 (ЗН, t), 1,16 (ЗН, t), 2,70 (2Н, q), 4,36 (2Н, q), 6,60 (1Н, s), LRMS: m/z 169 (M+l)⁺.

(4b) З-етил-1 Н-пиразол-5-карбоксилна киселина

Воден разтвор на натриев хидроксид (10М; 100 ml, 1,0 mol) се прибавя на капки към разбърквана суспензия от съединението, посочено в заглавието на пример (4а) (66,0 g, 0,39 mol), в метанол и полученият разтвор се загрява на обратен хладник в продължение на 4 h. Студената реакционна смес се концентрира при понижено налягане до около 200 ml, разрежда се с вода (200 ml) и разредената смес се измива с толуол (3 х 100 ml). Получената водна фаза се подкислява с концентрирана солна киселина до pH 4 и бялата утайка се събира и изсушава чрез изсмукване, при което се получава съединението от заглавието (34,1 g). 6(DMSO_d6): 1,13 (ЗН, t), 2,56 (2Н, q), 6,42 (1Н, s).

(4c) 3-етил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксилна киселина

Димяща сярна киселина (17,8 ml) се прибавя на капки към разбърквана, охладена в лед димяща азотна киселина (16,0 ml), полученият разтвор се загрява до 50°С, на порции, за 30 min се прибавя З-етил-1Н-пиразол-5-карбоксилна киселина, през което време реакционната температура се поддържа под 60°С. Полученият разтвор се загрява в продължение на 18 h при 60°С, оставя се да изстине, след което се излива върху лед. Съединението от заглавието се получава под формата на кафяво твърдо вещество (64 %). 5(DMSO_d6): 1,18 (ЗН, t), 2,84 (2Н, m), 13,72 (1Н, s).

(4d) З-етил-4-нитро-1 Н-пиразол-5-карбоксамид

Разтвор на съединението, посочено в заглавието на пример (4с) (15,4 g, 0,077 mol), в тионилхлорид (75 ml) се загрява на обратен хладник в продължение на 3 h и охладената реакционна смес се изпарява при понижено налягане. Остатъкът се превръща в ацеотропна смес с тетрахидрофуран (2 х 50 ml) и се суспендира в тетрахидрофуран (50 ml), след което, при разбъркване, суспензията се охлажда в лед и се третира с газообразен амоняк в продължение на 1 h. Прибавя се вода (50 ml) и получената смес се изпарява при понижено налягане, давайки твърдо вещество, което след разпрашаване с вода и изсушаване чрез изсмукване дава съединението от заглавието под формата на бяло твърдо вещество (90 %). 5(DMSO_d6): 1,17 (ЗН, t), 2,87 (2Н, т), 7,40 (1Н, s), 7,60 (1Н, s), 7,90 (1Н, s). LRMS: m/z 185 (M+l)⁺.

(4e) 5-етил-4-нитро-1-(2-пиридилметил)1Н-пиразол-3-карбоксамид. (Съединение VIIIB)

Цезиев карбонат (1,414 kg, 4,34 mol) се прибавя към суспензия от съединението, посочено в заглавието на пример (4d) (800 g, 4,34 mol), в ацетонитрил (51) и сместа се затопля до 60°С. Прибавя се 2-хлорметилпиридин (664,7 g, 5,23 mol) и реакционната смес се загрява до 70“С в продължение на 7 h. След това се добавя вода (9,5 1) и реакционната смес се охлажда до 10°С. Гранулирането на тази смес дава утайка, която се филтрува и изсушава, при което се получава 3-етил-4-нитро-1-(пиридин-2-ил)метил-пиразол-5-карбоксамид (367 g).

Към филтрта се прибавя натриев хлорид (1,58 kg) и разтворът се екстрахира с етилацетат (4 х 1,751). Смесените органични екстракти се дестилират до отстраняване на около 10 1 от разтворителя, към горещия (69 - 76’0 разтвор за 35 min се прибавя толуол (5,6 1) и сместа се оставя да се охлади. Получената суспензия се гранулира при температура, по ниска от 10°С, в продължение на 30 min, филтрува се, твърдата фаза се измива с етилацетат:толуол (50:50) (600 ml) и се изсушава (60°С), при което се получава съединението от заглавието (624 g, 52 %) под формата на светлокафяво твърдо вещество. δ(ΟΜδΟ_Λ): 1,08 (ЗН, t), 3,02 (2Н, q), 5,53 (2Н, s), 7,34 (2Н, т), 7,65 (1Н, s), 7,82 (1Н, т) 7,93 (1Н, s), 8,52 (1Н, d). LRMS: m/z 276 (M+l)⁺.

(4f) 4-амино-5-етил-1-(2- пиридилметил)1Н-пиразол-3-карбоксамид. (Съединение IXB)

Смес от линдларов катализатор (2 g) и съединението, посочено в заглавието на пример (4е) (20 g, 72,7 mmol), в етанол (160 ml) се хидрогенира в продължение на 48 h при 345 kPa (50 psi) и 50°С, след което се охлажда и филтрува. Филтратът се смесва с промивния разтвор - IMS (50 ml) от промиването на филтъра и се концентрира при понижено налягане до обем 100 ml. Остатъчният етанол се отделя чрез дестилация и се замества с етилацетат, докато се достигне температура 77°С. Охладената смес се гранулира при 4°С, филтрува се и се изсушава, при което се получава съединението от заглавието (13,17 g, 73 %) под формата на светлокафяво твърдо вещество. δφΜδΟ^): 0,90 (ЗН, t), 2,54 (2Н, q), 4,48 (2Н, s), 5,31 (2Н, s), 6,89 (1Н, d), 6,95 (1Н, s), 7,11 (1Н, s), 7,28 (1Н, т), 7,74 (1Н, т), 8,50 (1Н, d). LRMS: m/z 246 (M+l)⁺.

(4g) 2-хлор-5-(4-етил-1-пиперазинилсулфонил)бензоена киселина (Съединение VIIB, X = С1)

2-хлор-5-хлорсулфонилбензоена киселина (51,02 g, 0,2 mol) от пример (2а) във вода се охлажда до 5°С. pH на реакционната смес се довежда до 2,2 като се използва воден разтвор на натриев хидроксид (5М). Прибавя се Nетилпиперазин и стойността на pH се довежда до 5,5. Реакционната смес се разбърква в продължение на 12 h при стайна температура. Утаеното твърдо вещество се филтрува, при което се получава съединението от заглавието. Прекристализацията на съединението, посочено в заглавието, в ацетон:вода дава твърдо вещество с температура на топене 267 - 269°С. 5(DMSO_d6): 1,00 (ЗН, s), 2,50 (2Н, т), 2,60 (4Н, т), 3,00 (4Н, т), 7,75 (2Н, s), 7,95 (1Н,

s) , m/z (Получено: 333 [М+Н]⁺, 100 % C₁₃H₁₈C1N₂O₄S изисква 333).

(4h) 4- [2-хлор-5- (4-етил-1 -пиперазинилсулфонил)бензамидо] -5-етил-1- (2-пиридилметил) -1 Н-пиразол-З-карбоксамид. (Съединение ПВ, X = С1)

4-амино-5-етил-1 - (2-пиридилметил) -1 Н-пиразол-3-карбоксамид (съединение IXB) (4,02 g, 16,4 mmol) се прибавя към суспензия от 2-хлор-

5- (4-етил-1 -пиперазинилсулфонил) бензоена киселина (5,0 g, 16,4 mmol), 1-(3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид хидрохлорид (3,15 g, 16,4 mmol) и 1-хидроксибензотриазол (2,22 g, 16,4 mmol) в дихлорометан (50 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 h при стайна температура. Реакционната смес се филтрува и твърдото вещество се изсушава, при което се получава съединението от заглавието (2,26 g, 24,7 %) под формата на бяло твърдо вещество с температура на топене 185°С. Получено: С, 53,26; Н, 5,38; N, 17,13. C^CIN^S изисква С, 53,61; Н, 5,40; N, 17,51. 6(DMSO): 0,90 (ЗН, t), 1,20 (ЗН, t), 2,30 (2Н, q), 2,21 (4Н, т), 2,70 (2Н, q), 2,95 (4Н, т), 5,50 (2Н, s), 7,10 (1Н, d), 7,20 (1Н, т), 7,30 (2Н, т), 7,85 (ЗН, т), 7,93 (1Н, s), 8,55 (1Н, d), 9,92 (1Н, s). m/z (Получено: 560.1835 ([М+НГ, 65 %). C_MH_3IC1N₇O₄S изисква 560.184677).

(4i) 1-егил-4-{3-[3-етал-6,7-дихидро-7-оксо-2- (2-пиридилметил) -2Н-пиразоло [4,З-d] пиримидин-5-ил] -4-пропоксифенилсулфонил}пиперазин. (Съединение IB).

Калиев трет-бутоксид (0,90 g, 8,02 mmol) се прибавя към суспензия от съединението, посочено в заглавието на пример 4(h) (1,5 g,

2,68 mmol), в пропан-1-ол (10 ml) и сместа се загрява на обратен хладник в продължение на 48 h. Реакционната смес се охлажда и утаеното твърдо вещество се филтрува и изсушава, при което се получава съединението от заглавието (1,16 g, 80 %). Прекристализацията на съединението, посочено в заглавието, от метилизобутилкетон дава твърдо вещество с температура на топене 95°С. 6(CDC1₃): 1,00 (ЗН,

t) , 1,12 (ЗН, t), 1,30 (ЗН, t), 2,02 (2Н, т),

2,40 (2Н, q), 2,50 (4Н, т), 3,10 (6Н, т), 4,13 (2Н, t), 5,70 (2Н, s), 7,20 (ЗН, т), 7,60 (1Н,

m), 7,80 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, m),

10,60 (1H, s). m/z (Получено: 566.257068 ((M+H]⁺, 100 %). C_2iH₃₆N₇O₄S изисква 566.257068).

При изследване на проба от реакционната смес с HPLC е установено, че реакцията преминава главно през междинното съединение IVB. С изобретението се осигурява метод за получаване на съединения с формула I, който е безопасен (избягва се използването на канцерогенни алкилиращи реагенти) и икономичен, при използване на лесно достъпни изходни вещества и при който в един съд се съчетават реакции на ново заместване и зат5 варяне на пръстена.

Claims

1. Метод за получаване на съединение с 10 формули (IA) и (IB) характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (ПА), съответно с формула (ПВ), в присъствие на OR, като R в случая на получаване на съединение (IA) е СН₂СН₃, а в случая на получаване на съединение (IB) е СН₂СН₂СН₃, a X е отцепваща се група:

(ПА)

2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че X е избран от група, състояща се от арилсулфонилокси, С,-С₄ алкилсулфонилокси, нитро- или халозаместен бензенсулфонилокси, C,-C₄ перфлуоралкилсулфонилокси, евентуално заместен ароилокси, С,С₄ перфлуоралканоилокси, С,-С₄ алканоилокси, хало; диазониев йон; С,-С₄ първичен и вторичен алкокси, аксониев йон, перхлорилокси, кватернерен амониев C_t-C₄ алкилсулфонилокси, халосулфонилокси, халониев йон и диарилсулфониламино.

3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че X е хало или метокси.

4. Метод съгласно претенция 3, характе- (ПВ) ризиращ се с това, че X е флуор-, хлор- или метоксигрупа.

40 5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че X е флуориден или хлориден йон.

5, характеризиращ се с това, че OR участва с 45 допълнителна база.

6. Метод съгласно претенции 1, 2, 3, 4 и

7. Метод съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че допълнителната база е избрана от група, състояща се от етерично запречена база, метални соли на 1-метилпипера-

50 зин, по-специално за съединението IA, 1-етилпиперазин, по-специално за съединението IB, морфолин, метален хидрид, метален оксид, ме тален карбонат и метален бикарбонат.

8. Метод съгласно претенция 7, характе- ризиращ се с това, че етерично запречената база е метална сол на етерично запречен алкохол или амин. 5

9. Метод съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че металната сол на етерично запречения алкохол или амин е избрана от група, състояща се от вторичен или третичен С₄-С₁₂ алканол, С₃-С_|2 циклоалканол и вто- 10 ричен или третичен (С₃-С₈ циклоалкил) алканол, N-(вторичен или третичен С₃-С₆ алкил)-N-(първичен, вторичен или третичен С₃-

С₆ алкил) амин, N-(C₃-C, циклоалкил)-N-(първичен, вторичен или третичен С₃-С₆ алкил) амин, 15 ди(С₃-С₈ циклоалкил) амин или хексаметилдисилазан 1,5-диазабицикло- [4,3,0] нон-5-ен 1,8диазабицикло [5,4,0] ундец-7-ен и третични амини като триетиламин.

10. Метод съгласно претенция 9, характе- 20 ризиращ се с това, че допълнителната база е метална сол на третичен алканол.

11. Метод съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че реакцията се извършва в инертен разт- 25 ворител или ROH, или в смес от двата.

12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че разтворителят е избран от група, състояща се от етанол (за ΙΑ), n-пропанол (за IB), вторичен или трети- 30 чен С₄-С_|2 алканол, С₃-С₁₂ циклоалканол, третичен С₄-С₁₂ циклоалканол, вторичен или третичен (С₃-С₇ циклоалкил) С₂-С₆ алканол, С₃-

С, алканон, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, то- 35 луол, ксилол, хлоробензол, 1,2-дихлоробензен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид, Т4-метилпиролидин-2-он, пиридин и смеси от тях.

13. Метод съгласно претенция 12, ха- 40 рактеризиращ се с това, че разтворителят е избран от група, състояща се от етанол (за ΙΑ), n-пропанол (за IB), третичен С₄-С₁₂ алканол, третичен С₄-С_|2 циклоалканол, третичен (С₃-С₇ циклоалкил) С₂-С₆ алканол, С₃-С, ал- 45 канон, 1,2-диметоксиетан, 1,2-диетоксиетан, диглим, тетрахидрофуран, 1,4-диоксан, толу- ол, ксилол, хлоробензол, 1,2-дихлоробензол, ацетонитрил, сулфолан, диметилформамид, Nметилпиролидин-2-он, пиридин и смеси от тях. 50

14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че разтворителят е етанол (за IA) или пропанол (за IB).

15. Метод за получаване на съединение с формула (IA) и (IB) съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула (ПА), съответно, (ПВ) с ZOR или с ROH и допълнителна база, както е дефинирано по-горе, или със ZOR и допълнителна база, където ZOR е сол на OR и Z е катион.

16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съединение (IA) се получава чрез взаимодействие на съединение (ПА):

b) със ZOEt и допълнителна база в етанол, или в инертен разтворител, или в смес от двата;

c) със ZOEt и етанол, или инертен разтворител, или смес от двата.

17. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че съединение (IB) се получава чрез взаимодействие на съединение (ПВ):

e) със ZOPr и допълнителна база в пропанол, или в инертен разтворител, или в смес от двата;

18. Метод съгласно всяка от предшестващите претенции, характеризиращ се с това, че съединението с формула (ПА) се получава чрез присъединяване на съединение с формула (VIIA)