NO313700B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazol[4,3-d]-pyrimidin-7- oner og mellomprodukter for disse - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazol[4,3-d]-pyrimidin-7- oner og mellomprodukter for disse Download PDFInfo
- Publication number
- NO313700B1 NO313700B1 NO19994943A NO994943A NO313700B1 NO 313700 B1 NO313700 B1 NO 313700B1 NO 19994943 A NO19994943 A NO 19994943A NO 994943 A NO994943 A NO 994943A NO 313700 B1 NO313700 B1 NO 313700B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- tertiary
- auxiliary base
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 35
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 benzenesulfonyloxy Chemical class 0.000 claims description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- MEUKEBNAABNAEX-UHFFFAOYSA-N hydroperoxymethane Chemical compound COO MEUKEBNAABNAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLHNTBSDCJLCKV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Cl CLHNTBSDCJLCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDYPIZFPSVWCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1C[NH+](CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C([O-])=O)=C1 FJDYPIZFPSVWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQSTAPXZKXDIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 PXQSTAPXZKXDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWHOPPVZRQGQPO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 TWHOPPVZRQGQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC1=C2CC)=NC(=O)C1=NN2CC1=CC=CC=N1 NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1F CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUBZCDOQEMLMAB-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O OUBZCDOQEMLMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=NN1 WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WLKJUMSIGXLLAS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)sulfonyl-4-methylpiperazine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WLKJUMSIGXLLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1 IOHPVZBSOKLVMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKHHHZDKDHGOOA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WKHHHZDKDHGOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC=1NN=C(C(N)=O)C=1[N+]([O-])=O XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-2-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN1CC1=CC=CC=N1 WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)NN=1 YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av 1 - [[3-(6,7-dihydro-1 -metyl-7-okso-3-propyl- i H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoksy-fenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazin (også kjent som sildenafil eller Viagra™)
og 1 -etyl-4- {3-[3-etyl-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pyridylmetyl)-2H-pyrazol[4,3-d]-pyrimidin- 5 -yl] -4-propoksyfenylsulfonyl} piperazin og nøkkel-mellomprodukter derav.
1 -[[3-(6,7-dihydro-1 -metyl-7-okso-3-propyl-1 H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-etoksyfenyl]sulfonyl]-4-metylpiperazin (også kjent som sildenafil) er funnet å være spesielt nyttig ved behandling av bl.a. mannlig ereksjonsdefekt (WO-A-94/28907), og en fremgangsmåte for fremstilling av det er beskrevet i EP-A-
0463756 (eksempel 12) og Drugs of the Future 1997, 22(2): 138-143. En forbedret fremgangsmåte for fremstilling av sildenafil (i forhold til den i EP0463756) er beskrevet i EP-A-0812845, hvor det karakteriserende slutt-trinn innebærer cyklisering under basiske, nøytrale eller sure betingelser for å danne sildenafil. En fremgangsmåte for fremstilling av 1-etyl-4-{3-[3-etyl-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pyridylmetyl)-2H-pyrazol[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-4-propoksyfenylsulfonyl}piperazin er beskrevet i WO 98/49166 (eksempel 5B).
Foreliggende oppfinnere har nå funnet en fremgangsmåte for fremstilling av sildenafil og 1 -etyl-4- {3-[3-etyl-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pyridylmetyl)-2H-pyrazol-[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-4-propoksyfenylsulfonyl}piperazin som har fordeler i forhold til ovennevnte fremgangsmåter fra teknikkens stand.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IA) og (IB)
omfattende omsetning av en forbindelse med henholdsvis formel (IIA) og (IIB) i
nærvær av OR, hvor R i tilfellet dannelse av forbindelse (IA) er CH2CH3 og R i tilfellet dannelse av forbindelse (IB) er CH2CH2CH3:
kjennetegnet ved at X er valgt fra gruppen bestående av arylsulfonyloksy, CrC4-alkylsulfonyloksy, nitro- eller halogensubstituert benzensulfonyloksy, CrC4-perfluoralkylsulfonyloksy, eventuelt substituert aroyloksy, CpCVperfluoralkanoyl-oksy, Ci-C4-alkanoyloksy, halogen; diazonium; metoksy, oksonium, perkloryloksy, kvaternært ammonium Ci-C4-alkylsulfonuloksy, halogensulfonyloksy, halogenium og diarylsulfonylamino.
En spesiell fordel ved foreliggende fremgangsmåte i forhold til den fra teknikkens stand, er elimineringen av trinn ved å utføre en substitusjonsreaksjon og ringslutning i én sats.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den har formelen (IIA) og (IIB):
hvor X er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 4.
Det er videre beskrevet forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (HIA) og (UIB):
hvor X er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 4. Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den har formel (VHA) og (VIIB) hvor X er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 4.
Mellomproduktene med de generelle formlene (IIA) og (HB), (HIA) og (UIB), og (VHA) og (VIIB) utgjør følgelig ytterligere aspekter ved foreliggende oppfinnelse.
Et nøkkel-mellomprodukt med den generelle formel (HIA) og (UIB) (se skjemaer 1 og 2 nedenfor) er følgelig blitt identifisert i forskjellige reaksjoner som viser at slike reaksjoner i det minste delvis går via cyklisering og deretter nukleofil substitusjon.
Således er de foreslåtte reaksjonsveier for dannelsen av forbindelser (IA) og (IB) som følger:
Den relative proporsjon av mellomprodukter dannet er delvis avhengig av naturen til X (den utgående gruppe).
Hensiktsmessig er X et halogen (fluor, klor, brom eller jod) eller metoksy, og mest hensiktsmessig er det fluor eller klor. Det sistnevnte er funnet å gi spesielt gode utbytter, og billige, kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer (klor- og fluorbenzosyre) kan lett anvendes.
Her er ~OCH2CH3 og ~OCH2CH2CH3 (beskrevet i det første aspekt ved foreliggende oppfinnelse) referert til av praktiske grunner som ~OR. ~OR kan både tjene som et nukleofil (for å forskyve den utgående gruppe ved nukleofil substitusjon) og som en base (for å sette igang cykliseringen).
~OR kan dannes i løsning fra et salt ZOR (hvor Z er et kation), så som et metallsalt. Mer spesielt ville et alkali- (så som natrium eller kalium) eller jordalkali-metallsalt av <_>OR i et egnet oppløsningsmiddel gi opphav til "OR i løsning. For eksempel ville natriumetoksyd (Na<+>~ OEt) i et egnet oppløsningsmiddel med mellomprodukt (IIA) danne sildenafil. Ved en annen utførelsesform blir "OR dannet in situ av ROH pluss en hjelpebase (dvs. en base forskjellig fra ~OR). Imidlertid kunne, i et annet system, ZOR anvendes i reaksjonssystemet med en hjelpebase.
Foretrukne utførelsesformer ifølge foreliggende oppfinnelse er:
1. syntesen av forbindelse (IA) ved reaksjon av forbindelse (ILA):
a) med etanol og hjelpebase, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel; b) med ZOEt og en hjelpebase i etanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge;
c) med ZOEt og etanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge, syntesen av forbindelse (IB) ved reaksjon av forbindelse (IIB):
d) med propanol og hjelpebase, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel; e) med ZOPr og en hjelpebase, i propanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge;
f) med ZOPr og propanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge. Som det vil forstås, kan oppløsningsmidlet hvor reaksjonen finner sted være
ROH eller et inert oppløsningsmiddel (eller en blanding av begge). Med inert oppløsningsmiddel mener vi et oppløsningsmiddel som ikke vil danne et nukleofil under reaksjonsbetingelsene, eller hvis et nukleofil blir dannet er det tilstrekkelig hindret slik at det ikke hovedsakelig konkurrerer i forskyvningsreaksjonen. Når ROH blir anvendt som en kilde for ~OR, er et separat oppløsningsmiddel ikke i det vesentlige nødvendig, men et inert (hjelpe-)oppløsningsmiddel (dvs. et oppløsnings-middel forskjellig fra ROH) kan anvendes som et ko-oppløsningsmiddel i reaksjonen.
Egnede oppløsningsmidler er som følger: etanol (for IA), propanol (for IB) (n-propanol), et sekundært eller tertiært C4-Ci2-alkanol, et C3-Ci2-cykloalkanol, et tertiært C4-Ci2-cykloalkanol, et sekundært eller tertiært (C3-C7-cykloalkyl)C2-C6-alkanol, et C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, xylen, klorbenzen, 1,2-diklorbenzen, acetonitril, dimetylsulfoksyd, sulfolan, dimetylformamid, N-metylpyrrolidin-2-on, pyridin, og blandinger derav.
Et stort utvalg av hjelpebaser kan anvendes i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse. Typisk ville basene ikke konkurrere med ~OR i den nukleofile substitusjon av X (dvs. de ville være ikke-nukleofile) ved hensiktsmessig å være sterisk hindret. Foretrukne baser i henhold til oppfinnelsen er valgt fra gruppen bestående av metallsalter av en sterisk hindret alkohol eller et amin så som en sekundær eller tertiær C4-Ci2-alkanol, en C3-Ci2-cykloalkanol og en sekundær eller tertiær (C3-C8-cykloalkyl)Ci-C6-alkanol, et N-(sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)-N-(primært, sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)amin, et N-(C3-C8-cykloalkyl)-N-(primært, sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)amin, et di(C3-Cg-cykloalkyl)amin eller heksametyldisilazan;
metallsalter av 1-metylpiperazin (spesielt for forbindelse IA), 1-etylpiperazin (spesielt for forbindelse IB) og morfolin;
1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en;
tertiære aminer så som trietylamin; metallhydrid, oksyd, karbonat og bikarbonat.
Fortrinnsvis er metallsaltet av ZOR og hjelpebasen uavhengig valgt fra alkalimetaller (litium, natrium, kalium, rubidium, cesium) eller jordalkalimetaller (beryllium, magnesium, kalsium, strontium, barium). Mer foretrukket er metallet natrium eller kalium.
Fortrinnsvis er hjelpebasen valgt fra gruppen bestående av metallsalter av en sterisk hindret alkohol eller et amin så som en sekundær eller tertiær C4-Ci2-alkanol, en C3-Ci2-cykloalkanol og en sekundær eller tertiær (C3-C8-cykloalkyl)Ci-C6-alkanol, et N-(sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)-N-(primært, sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)amin, et N-(C3-C8-cykloalkyl)-N-(primært, sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)amin, et di(C3-Cg-cykloalkyl)amin eller heksametyldisilazan; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; metallhydrid, oksyd, karbonat og bikarbonat.
Enda mer foretrukket er hjelpebasen valgt fra de sterisk hindrede baser fra forrige avsnitt (dvs. alle dem bortsett fra metallhydridet, oksydet, karbonatet og bikarbonatet).
Mest foretrukket er hjelpebasen metallsaltet av en tertiær C4-C6-alkohol så som alkali- eller jordalkalimetallsaltene (f.eks. Na/K) av t-butanol- eller t-amylalkohol.
For å få maksimale utbytter, er det videre foretrukket at minst én molekylær ekvivalent (hensiktsmessig én og en halv ekvivalent) av hjelpebase og "OR blir anvendt i henhold til oppfinnelsen. Hvis ~OR også tjener som en base, så er fortrinnsvis minst to ekvivalenter, (mer foretrukket tre ekvivalenter) av OR til stede. Således, for eksempel i foretrukne utførelsesformer (a) til (f) ovenfor, er det fortrinnsvis minst 2 ekvivalenter av hjelpebase og minst én ekvivalent av EtOH eller PrOH (henholdsvis a og d), fortrinnsvis minst 1 ekvivalent av hjelpebase og minst 1 ekvivalent av ZOEt eller ZOPr (henholdsvis b og e), og fortrinnsvis minst 2 ekvivalenter av ZOEt eller ZOPr (henholdsvis c og f). Disse er ekvivalenter med hensyn til de molare mengder av IIA eller IIB.
Naturen til den utgående gruppe (X) kan innvirke på reaksjonsveien. For eksempel, med referanse til skjema 1 for forbindelse (IA), når X = F går reaksjonen for det meste via mellomproduktet illustrert ved (I V A), men når X = Cl skifter veien mer mot mellomproduktet av (HIA), og når X = OCH3 dannes det mer av mellomproduktet med formel (HIA) enn typen mellomprodukt med formel (IVA). Imidlertid kan dannelse henholdsvis av den endelige forbindelse med formlene (IA) og (IB) av mellomprodukt-formlene (HIA) og (UIB) tilskyndes ved anvendelse av en høyere temperatur og ved å tillate mer tid til dannelse av sluttproduktet.
Fortrinnsvis blir den generelle reaksjon utført ved fra 50°C til 170°C. Således, der X=F, kunne reaksjonstemperaturen være hva som helst fra omtrent 50° C, fortrinnsvis 60°C og oppover, og hastigheten på dannelsen av sluttproduktet ville være meget god. Når X=C1, ville fortrinnsvis en temperatur på 60 til 170°C, mer hensiktsmessig minst 80°C, så som (80°C til 110°C) øke hastigheten; og når X=OCH3, ville fortrinnsvis en temperatur på minst 80°C, mer hensiktsmessig minst 110°C (så som 110°C til 140°C), øke hastigheten til sluttproduktet.
Forbindelsene med den generelle formel (HA) og (IIB) kan oppnås fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer, for eksempel på måten vist i de følgende reaksjons-skjemaer. Reaksjonsskjema 3 er illustrert for forbindelse (IA) og skjema 4 er illustrert for forbindelse (IB).
Med henvisning til skjema 3, blir mellomproduktet med formel (VIA) dannet av et substituert (dvs. gruppe X) benzosyrederivat ved omsetning med klorsulfonsyre. Mellomprodukt (VIA) blir deretter omsatt med N-metylpiperazin i nærvær av en base, så som et tertiært amin, mer spesielt trietylamin, og et egnet oppløsnings-middel så som aceton eller vann, for å danne mellomprodukt (VHA).
(IIA) blir dannet ved omsetning av mellomprodukt (VILA) og 4-amino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboksamid (forbindelse IXA) i nærvær av et koblingsmiddel, så som l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid, og når det er ønskelig også i nærvær av en base og/eller en akselerator. I ett eksempel på et koblingssystem, blir karboksylsyrefunksjonen til (VHA) aller først aktivert ved anvendelse av omtrent et 5% overskudd av et reagens så som N,N -karbonyl-dimidazol (som koblingsmiddel) i et egnet oppløsningsmiddel, f.eks. etylacetat, ved fra omtrent romtemperatur til omtrent 80°C, fulgt av omsetning av mellomproduktet imidazolid med (IXA) ved fra omtrent 20 til omtrent 60°C. I et annet eksempel kunne mellomprodukt (VHA) bli koblet til pyrazolet (IXA) i nærvær av 1-hydroksybenzotriazol, trietylamin og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydro-klorid.
Forbindelse (IXA) blir dannet ved reduksjon av l-metyl-4 nitro-3-propyl-lH-pyrazol-5 karboksamid (VHA), så som ved hydrogenering i nærvær av 5% palladium-på-trekull.
Forbindelse (IB) (skjema 4) kan dannes på en måte som er analog med den til forbindelse (IA). Mer spesielt blir mellomprodukt (VIIB) fremstilt ved omsetning av (VIA) med N-etylpiperazin; og mellomprodukt (IIB) blir dannet ved kobling av mellomproduktforbindelser (VIIB) og (IXB).
Mellomproduktene med de generelle formlene (VHA) og VIIB) er nye og utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse (hvor X er som definert ovenfor)
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1:
(la) 5- klorsulfonyl- 2- fluorbenzosyre ( forbindelse VIA, X=F).
Kommersielt tilgjengelig 2-fluorbenzosyre (75 g, 0,54 mol) ble satt til klorsulfonsyre (320 g) i løpet av 15 minutter, omrørt i 30 minutter, deretter oppvarmet til 90°C i A<l>A time. Med én gang den var avkjølt ble reaksjonen stanset på is/vann (1,5 kg/324 ml) og granulert i 1 time. Det utfelte produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket ved 50°C i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (99,7 g, 78,1%) som et hvitt, fast stoff.
(lb) 2- fluor- 5-( 4- metvl- l- piperazinvlsulfonvl) benzosyre ( forbindelse VHA. X=F ).
En oppløsning av 5-klorsulfonyl-2-fluorbenzosyre (47,72 g, 0,2 mol) i aceton (250 ml) ble satt til en blanding av N-metylpiperazin (22,04 g, 0,22 mol) og trietylamin (24,29 g, 0,24 mol) og reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i tre timer. Blandingen ble filtrert, det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra vann, hvilket gir tittelforbindelsen (14,63 g, 24,2%) som et hvitt, fast stoff. 6 (DMSO): 2,30 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,95 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,10 m/z (Funnet: 303 [M+H]<+>, 100%, C12H16FN204S krever 303).
(lc) 4- amino- 1 - metvl- 3- propvl- 1 H- pvrazol- 5- karboksamid.
En omrørt oppslemming av l-metyl-4-nitro-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboksamid (EP-A-0463756; 237,7 g, 1,12 mol) og 5% palladium-på-trekull (47,5 g) i etylacetat (2,02 1) ble hydrogenert ved 344,7 kPa (50 psi) og 50°C i 4 timer, på hvilket tidspunkt opptaket av hydrogen var fullstendig. Den kjølige reaksjonsblanding ble filtrert, deretter ble filterputen vasket med etylacetat, det samlede filtrat og vaskevæsker ga således en etylacetatløsning av tittelforbindelsen (EP-A-0463756) som var av tilstrekkelig renhet til å anvende direkte i neste trinn/stadium av reaksjonssekvensen.
(Id) 4- r2- fluor- 5-( 4- metvl- 1 - piperazinylsulfonyDbenzamidol- 1 - metvl- 3- propyl-lH- pvrazol- 5- karboksamid. ( Forbindelse HA, X=F).
4-amino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboksamid (1,27 g, 6,94 mmol) ble satt til en suspensjon av 2-fluor-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)benzosyre (2,0 g, 6,94 mmol ), trietylamin (0,70 g, 6,92 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (1,33 g, 6,94 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (0,94 g, 6,96 mmol) i en blanding av etylacetat (20 ml) og diklormetan (20 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble destillert ned til en olje og renset ved anvendelse av kolonne-kromatografi (flash silika, 30:70, metanohetylacetat). Tittelforbindelsen av preparatet ble videre renset ved oppløsning i diklormetan og vasking med mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske løsningen ble destillert ned i vakuum for å produsere et fast stoff som ble tørket (40°C), hvilket gir tittelforbindelsen (2,1 g, 64,8%) som et hvitt, fast stoff.
Sm.p. 210-212°C. Funnet: C: 51,15, H: 5,81, N: 17,90. C2oH27FN604S krever C: 51,49, H: 5,83, N: 18,01. 6 (CDC13): 0,95 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,10 (3H, s), 7,41 (1H, m), 8,00 (2H, m), 8,50 (1H, m). m/z (Funnet: 467,18909 ([M+H]<+>, 37%), C2oH28N604SF krever 467,1890).
(le) 1 -\ f3-( 6 J- dihvdro- 1 - metyl- 7- okso- 3- propvl- 1 H- pyrazol[ 4, 3- d] pyrimidin- 5-vl)- 4- etoksvfenyllsulfonyl1- 4- metylpiperazin. ( Forbindelse IA).
Kalium-/-butoksyd (0,74 g, 6,60 mmol) ble satt til en suspensjon av tittelforbindelsen i eksempel (ld) (1,00 g, 2,20 mmol) i etanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble destillert ned til en olje og renset ved oppløsning i diklormetan og vasking med mettet natriumbikarbonat-løsning. Heksan ble satt til den organiske løsningen i løpet av 10 minutter, et utfelt, fast stoff filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (1,1 g, 100%) som et hvitt, fast stoff. Omkrystallisering av tittelforbindelsen fra etylacetat gir et fast stoff med sm.p,184-186°C. Funnet: C: 55,49, H: 6,35, N: 17,72. C22H3,N604S krever C: 55,58, H: 6,53, N: 17,68. 6 (DMSO): 0,96 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,72 (2H, t), 2,90 (4H, m), 4,18 (5H, m), 7,32 (1H, d), 7,80 (2H, m). m/z (Funnet: 475,214800 ([M+H]<+>, 100%). C22H31N604S. krever 475,212751).
Reaksjonen gikk nesten bare via mellomprodukt I VA og ble fullført i løpet av mindre enn 48 timer.
Eksempel 2:
(2a) 2- klor- 5- klorsulfonvlbenzosyre ( forbindelse VIA, X=C1)
Kommersielt tilgjengelig 2-klorbenzosyre (80,0 g), (0,5 mol), ble tilsatt porsjonsvis til klorsulfonsyre (320 g) under kraftig omrøring. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 95°C i 6 timer, deretter avkjølt natten over til romtemperatur. Løsningen ble bråavkjølt på is/vann (1,5 kg/324 ml) og omrørt i 15 min. Det utfelte produktet ble filtrert, vasket med vann og tørket ved 50°C i vakuum, hvilket gir tittelforbindelsen (111,1 g, 85,2%) som et hvitt, fast stoff med sm.p. 140°C. 8 (CDC13): 7,42 (lH,m), 8,27 (lH,m), 8,75 (lH,m).
(2b) 2- klor- 5-( 4- metyl- l- piperazinvlsulfonvl') benzosvre ( forbindelse VHA, X=C1).
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved tilsetning av 2-klor-5-klor-sulfonylbenzosyre til 1,25 mol-ekvivalent av N-etylpiperazin i vann (3 ml/g) under sure betingelser.
Tittelforbindelsen ble deretter isolert som et fast stoff (81,7%). Omkrystallisering av tittelforbindelsen fra aceton: vann gir et fast stoff med sm.p. 304-6°C og de følgende karakteristiske data: Funnet: C: 45,16, H: 4,71, N: 8,64. Ci2H15CrN204S krever C: 45,21, H: 4,71, N: 8,79. 6 (DMSO): 2,20 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (4H, m), 6,75 (2H, m), 9,95 (1H, s), m/z (Funnet: 319 [M+H]<+>, 100% C^H^Cr^C^S krever 319).
(2c) 4-[ 2- klor- 5-( 4- metvl- 1 - piperazinvlsulfonvDbenzamido")- 1 - metyl- 3- propvl-lH- pvrazol- 5- karboksamid. ( Forbindelse ILA, X=CP.
4-amino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboksamid (2,86 g, 15,68 mmol)
(eksempel lc) ble satt til en suspensjon av 2-klor-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)-benzosyre (5,0 g, 15,68 mmol), trietylamin (1,59 g, 15,68 mmol), l-(3-dimetyl-
aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,00 g, 15,68 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (2,12 g, 15,68 mmol) i diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved omgivelsestemperatur, en ytterligere porsjon av l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etyl karbodimid-hydroklorid (1,00 g, 5,2 mmol) tilsatt og reaksjonen omrørt i ytterligere 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning og etylacetat satt til den fraskilte organiske løsning i løpet av ti minutter. Blandingen ble omrørt i ti minutter og et utfelt, fast stoff filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (6,0 g, 81%). Sm.p 105-107°C . 8 (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,95 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,30
(1H, s), 7,82 (4H, m), 10,0 (1H, s). m/z (Funnet: 505,140303 ([M+Na]<+>, 28%). C2oH27CrN604SNa. krever 505,140073).
(2d) l-[[ 3-( 6, 7- dihydro- l- me1yl- 7- okso- 3- propyl- lH- pyrazol|" 4, 3- dlpvrimidin- 5-vl)- 4- etoksvfenvllsulfonvll- 4- metylpiperazin. ( Forbindelse IA).
Kalium-r-butoksyd (1,43 g, 12,75 mmol) ble satt til en suspensjon av tittelforbindelsen i eksempel 2(c) (2,00 g, 4,25 mmol) i etanol (20 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. pH i reaksjonen ble regulert til 6 ved anvendelse av IN saltsyre, det utfelte, faste stoff filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen. Ornkrystallisering av tittelforbindelsen fra metylisobutylketon ga et fast stoff med sm.p. 188°C. 8 (CDC13): 1,01 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,13 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,39 (2H, q) 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, m), 8,82 (1H, m). m/z (Funnet: 475,2127 ([M+H]<+>, 100%). C22H31N604S. krever 475,212751).
Mellomprodukt med formel IVA ble fremstilt i henhold til EP-A-0812845, og mellomprodukt med formel HIA, X=C1, ble fremstilt i henhold til eksempel 2(e) nedenfor. Disse mellomprodukter ble deretter anvendt som markører for sammenligning av hplc-prøver tatt fra reaksjonsblandingen under trinn 2(d), for å bestemme reaksjonsveien.
Mellomprodukter HIA (X=CI) og IVA ble observert (ved hplc) i et forhold på henholdsvis omtrent 20:80.
2(e): 1 - f 4- klor- 3-( 6, 7- dihydro- 1 - metyl- okso- 3- propyl- 1 H- pyrazoir4, 3- d") pvrirnidin-5- yl) fenylsulfonyl~|- 4- metyrpiperazin, ( forbindelse HIA, X=C1).
Kalium-f-butoksyd (0,24 g, 2,14 mmol) ble satt til en suspensjon av tittelforbindelsen i eksempel 2(c) (1,00 g, 2,12 mmol) i t-butanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 120 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det utfelte, faste stoff ble filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (0,48 g, 50%) som et hvitt, fast stoff sm.p. 205-208°C. 8 (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,68 (2H, t), 2,92 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,15 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,85 (1H, m). m/z (Funnet: 465,1484 ([M+H]<+>, 100%). C2oH26 CIN603S krever 465,147564).
Eksempel 3:
( 3a) 5- klorsulfonvl- 2- metoksybenzosvre ( forbindelse VIA, X=OCHV).
Kommersielt tilgjengelig 2-metoksybenzosyre (15,2 g, 0,1 mol) ble tilsatt porsjonsvis til klorsulfonsyre (52,43 g) i løpet av 30 min. med isavkjøling. Tionylklorid (11,9 g, 0,1 mol) ble tilsatt og reaksjonen omrørt natten over. Reaksjonen ble stanset med is/vann (250 g/65 ml) og det utfelte produktet granulert i 1 time, filtrert, vasket med vann og tørket i ovn, hvilket gir tittelforbindelsen (23,56 g, 93,9%) som et hvitt, fast stoff med sm.p. 138-140°C. 8 (CDC13): 4,18 (3H, s), 7,23 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,78 (1H, s).
(3b) 2- metoksy- 5-( 4- metvl- 1 - piperazinylsulfonvPbenzosvre.
Forbindelsen ovenfor ble fremstilt ved tilsetning av 5-klorsulfonyl-2-metoksybenzosyre til 1,1 mol-ekvivalent av N-metylpiperazin og 1,2 mol-ekvivalenter av trietylamin i aceton (5 ml/g).
Tittelforbindelsen ble deretter isolert ved filtrering som et fast stoff (79,1%), med de følgende karakteristiske data: Funnet: C: 49,70, H: 5,76, N: 8,75. C13H18N205S krever C: 49,68, H: 5,73;
N, 8,92. 8 (DMSO): 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,25 (1H, m), 7,10 (2H, m), m/z (Funnet: 315 [M+H]<+>, 65% C13H19N205S krever 315).
(3 c) 4- F2- metoksy- 5-( 4- metyl- 1 - piperazinylsulfonvl) benzamido]- 1 - metyl- 3-propyl- lH- pyrazol- 5- karboksamid. ( Forbindelse IIA. X=OCHV).
En blanding av 2-metoksy-5-(4-metyl-l-piperazinylsulfonyl)benzosyre (2,00 g, 6,36 mmol) og karbonyldiimidazol (1,03 g, 6,35 mmol) i diklormetan (20 ml) ble omrørt i tre timer ved 30°C. 4-amino-l-metyl-3-propyl-lH-pyrazol-5-karboksamid (1,16 g, 6,37 mmol) og trietylamin (0,64 g, 6,32 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen og omrørt i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning, den fraskilte organiske løsning destillert fra i vakuum for å produsere et fast stoff som ble tørket (40 °C), hvilket gir tittelforbindelsen (2,74 g, 90%) som et hvitt, fast stoff. sm.p. 182 °C. Funnet: C: 52,42, H: 6,36, N: 17,31; C2iH3oN605S krever C: 52,71, H: 6,32, N: 17,56. 8 (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,32 (4H, m), 2,42 (2H, t), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, s) 7,42 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, m), 9,70 (1H, s). m/z (Funnet: 479,2088 ([M+H]<+>, 52%). C21H31N605S. krever 479,207665).
(3d) l-[[ 3-( 6J- dihvdro- l- metvl- 7- okso- 3- propvl- lH- pvrazoir4, 3- dlpvirmidin- 5-vl)- 4- etoksvfenvllsulfonvn- 4- metylpiperazin. ( Forbindelse IA).
Kalium-J-butoksyd (146 mg, 1,30 mmol) ble satt til en suspensjon av tittelforbindelsen i trinn 3 c (200 mg, 0,43 mmol) i etanol (4 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 120 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og pH i reaksjonen ble regulert til 6, ved anvendelse av fortynnet saltsyre. Det utfelte, faste stoff ble filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (60 mg, 29%) som et gråhvitt, fast stoff med sm.p. 187°C. 8 (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10,85 (1H, s). m/z (Funnet: 497,199635 [M<+>, 100%]. C22H3oN604S. krever 497,194695).
Det følgende mellomprodukt 3(e) ble uavhengig fremstilt og anvendt som en markør for hplc-sammenligning av prøver tatt fra reaksjonsblandingen under trinn 3(d).
Mellomproduktet fra eksempel 3(e) (IIIA, X=OCH3) og mellomprodukt IVA ble observert ved hplc i et forhold på henholdsvis omtrent 70:30.
(3e) 1 - r3-( 6, 7- dihvdro- 1 - metvlokso- 3- propvl- 1 H- pyrazoir4. 3- d1pyrimidin- 5- vl) 4-metoksvfenylsulfonvll- 4- metvlpiperazin ( forbindelse HIA, X=OCHO.
Kalium-f-butoksyd (0,176 g, 1,57 mmol) ble satt til en suspensjon av tittelforbindelsen i trinn 3c (0,75 g, 1,57 mmol) i t-butanol (5 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 96 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det utfelte, faste stoff ble filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (0,33 g, 45,6%) som et hvitt, fast stoff, sm.p. 182°C. 8 (CDC13): 1,02 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,15 (3H, s), 4,30 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,95 (lH,d), 8,10 (lH,m).
Eksempel 4:
(4a) Etyl- 3- etyl- lH- pyrazol- 5- karboksvlat.
Etanolisk natriumetoksydløsning (21% vekt/vekt; 143 ml, 0,39 mol) ble satt dråpevis til en omrørt, is-avkjølt løsning av dietyloksalat (59,8 ml, 0,44 mol) i absolutt etanol (200 ml) under nitrogen og den resulterende løsning omrørt i 15 minutter. Butan-2-on (39 ml, 0,44 mol) ble deretter tilsatt dråpevis, kjølebadet fjernet, reaksjonsblandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur og deretter i 6 timer ved 40°C, deretter ble kjølebadet igjen innført. Deretter ble iseddik (25 ml, 0,44 mol) tilsatt dråpevis, den resulterende løsning omrørt i 30 minutter ved 0°C, hydrazinhydrat (20 ml, 0,44 mol) tilsatt dråpevis, deretter fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og ble holdt der i en periode på 18 timer, før den ble inndampet under redusert trykk. Resten ble fordelt mellom diklormetan (300 ml) og vann (100 ml), deretter ble den organiske fasen fraskilt, vasket med vann (2 x 100 ml), tørket (Na2S04) og inndampet under redusert trykk, hvilket gir tittelforbindelsen (66,0 g). 6 (CDC13): 1,04 (3H,t), 1,16 (3H,t), 2,70 (2H,q), 4,36 (2H,q), 6,60 (lH,s). LRMS: m/z 169 (M+l)<+>.
(4b) 3- etyl- 1 H- pyrazol- 5- karboksvlsvre.
Vandig natriumhydroksyd-løsning (10M; 100 ml, 1,0 mol) ble satt dråpevis til en omrørt suspensjon av tittelforbindelsen i eksempel (4a) (66,0 g, 0,39 mol) i metanol og den resulterende løsning oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble inndampet under redusert trykk til ca. 200 ml, fortynnet med vann (200 ml) og denne blandingen vasket med toluen (3 x 100 ml). Den resulterende, vandige fase ble surgjort med konsentrert saltsyre til pH 4 og det hvite, utfelte produktet oppsamlet og tørket ved sug, hvilket gir tittelforbindelsen (34,1 g). 5 (DMSOd6): 1,13 (3H,t), 2,56 (2H,q), 6,42 (lH,s).
(4c) 3- etyl- 4- nitro- 1 H- pvrazol- 5- karboksylsyre.
Rykende svovelsyre (17,8 ml) ble satt dråpevis til omrørt, is-avkjølt rykende salpetersyre (16,0 ml), den resulterende løsning oppvarmet til 50°C, 3-etyl-lH-pyrazol-5-karboksylsyre tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter mens reaksjonstemperaturen holdes under 60°C. Den resulterende løsning ble oppvarmet i 18 timer ved 60°C, fikk avkjøles og ble deretter hellet på is. Tittelforbindelsen ble oppnådd som et brunt, fast stoff (64%). 5 (DMSOd6): 1,18 (3H,t), 2,84 (2H,m), 13,72 (lH,s).
(4d) 3- etvl- 4- nitro- 1 H- pvrazol- 5- karboksamid.
En oppløsning av tittelforbindelsen i eksempel (4c) (15,4 g, 0,077 mol) i tionylklorid (75 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og deretter ble den kjølige reaksjonsblanding inndampet under redusert trykk. Resten ble azeotrop-behandlet med tetrahydrofuran (2 x 50 ml) og deretter oppslemmet i tetrahydrofuran (50 ml), deretter ble den omrørte suspensjon is-avkjølt og behandlet med gassformig ammoniakk i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt og den resulterende blanding inndampet under redusert trykk, hvilket gir et fast stoff som, etter utgnidning med vann og tørking ved sug, ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (90%). 5 (DMSOd6): 1,17 (3H,t), 2,87 (2H,m), 7,40 (lH,s), 7,60 (lH,s), 7,90 (lH,s). LRMS: m/z 185 (M+l)+.
(4e) 5- etvl- 4- nitro- 1 -( 2- pyridylmetyl)- 1 H- pyrazol- 3 - karboksamid. ( Forbindelse VIIIB).
Cesiumkarbonat (1,414 kg, 4,34 mol) ble satt til en suspensjon av tittelforbindelsen i eksempel (4d) (800 g, 4,34 mol) i acetonitril (51) og blandingen ble oppvarmet til 60°C. 2-klormetylpyridin (664,7 g, 5,23 mol) ble tilsatt og reaksjonen oppvarmet ved 70°C i 7 timer, deretter ble vann (9,5 1) tilsatt og reaksjonsblandingen avkjølt til 10°C. Granulering av denne blandingen ga et utfelt produkt som ble filtrert og tørket, hvilket gir 3-etyl-4-nitro-l-(pyridin-2-yl)metyl-pyrazol-5-karboksamid (367 g). Natriumklorid (1,58 kg) ble satt til filtratet og løsningen ekstrahert med etylacetat (4 x 1,75 1). De samlede organiske ekstrakter ble destillert for å fjerne omtrent 10 1 av oppløsningsmiddel, toluen (5,6 1) tilsatt i løpet av 35 minutter til den varme (69-76°C) løsningen og blandingen fikk avkjøles. Den resulterende suspensjonen ble granulert ved <10°C i 30 minutter, filtrert, det faste stoffet vasket med etylacetattoluen (50:50) 600 ml) og tørket (60°C), hvilket gir tittelforbindelsen (624 g, 52%) som et lysebrunt, fast stoff. 8 (DMSOd6): 1,08 (3H,t), 3,02 (2H,q), 5,53 (2H,s), 7,34 (2H,m), 7,65 (lH,s), 7,82 (lH,m), 7,93 (lH,s), 8,52 (lH,d). LRMS: m/z 276 (M+l)<+>.
(4f) 4- amino- 5- etyl- 1 -( 2- pyridylmetvD- 1 H- pyrazol- 3 - karboksamid. ( Forbindelse IXB).
En blanding av Lindlar-katalysator (2 g) og av tittelforbindelsen i eksempel (4e) (20 g, 72,7 mmol) i etanol (160 ml) ble hydrogenert i 48 timer ved 345 kPa (50 psi) og 50°C, deretter avkjølt og filtrert. Filtratet ble slått sammen med en IMS-vaskevæske (50 ml) av filterputen og inndampet under redusert trykk til et volum på 100 ml. Den gjenværende etanol ble fjernet ved destillasjon og erstattet med etylacetat inntil en øvre temperatur på 77°C hadde blitt oppnådd. Den avkjølte blandingen ble granulert ved 4°C, filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (13,17 g, 73%) som et lysebrunt, fast stoff. 8 (DMSOd6): 0,90 (3H,t), 2,54 (2H,q), 4,48 (2H,s), 5,31 (2H,s), 6,89 (lH,d), 6,95 (lH,s), 7,11 (lH,s), 7,28 (lH,m), 7,74 (lH,m), 8,50 (lH,d). LRMS: m/z 246 (M+l)<+>.
(4g) 2- klor- 5-( 4- etvl- l- piperazinylsulfonvl) benzosyre ( forbindelse VIIB, X=C1).
2-klor-5-klorsulfonylbenzosyre (51,02 g, 0,2 mol) fra eksempel (2a) i vann ble avkjølt til 5°C. pH i reaksjonen ble regulert til 2,2 ved anvendelse av vandig natriumhydroksyd (5M), N-etylpiperazin ble tilsatt og pH-reguleringen fortsatt til 5,5. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Det utfelte, faste stoff ble filtrert, hvilket gir tittelforbindelsen. Omkrystallisering av tittelforbindelsen fra aceton: vann gir et fast stoff med sm.p. 267-269°C. 8 (DMSO): 1,00 (3H, s). 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,00 (4H, m), 7,75 (2H, s), 7,95 (1H, s), m/z (Funnet: 333 [M+H]<+>, 100% C,3H18CrN204S krever 333).
(4h) 4- r2- klor- 5-( 4- etyl- 1 - piperazinylsulfonvl) benzamidol- 5- etyl- 1 -( 2- pvridyl-metvD- l H- pyrazol- 3- karboksamid. ( Forbindelse IIB, X=C1).
4-amino-5-etyl-1 -(2-pyridylmetyl)-1 H-pyrazol-3-karboksamid (forbindelse IXB) (4,02 g, 16,4 mmol) ble satt til en suspensjon av 2-klor-5-(4-etyl-l-piperazinylsulfonyl)benzosyre (5,0 g,16,4 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid (3,15 g, 16,4 mmol) og 1-hydroksybenzotriazol (2,22 g, 16,4 mmol) i diklormetan (50 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 48 timer ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det faste stoffet tørket, hvilket gir tittelforbindelsen (2,26 g, 24,7%) som et hvitt, fast stoff sm.p. 185°C. Funnet: C: 53,26, H: 5,38; N,17,13. C25H30CIN7O4S krever C: 53,61, H: 5,40, N: 17,51. 8 (DMSO) : 0,90 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,21 (4H, m), 2,70 (2H, q), 2,95 (4H, m), 5,50 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,85 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,55 (1H, d), 9,92 (1H, s). m/z (Funnet: 560,1835 ([M+H]<+>, 65%). C25H31CTN7O4S krever 560,184677).
(4i) 1 - etvl- 4- 13- r3- etvl- 6. 7- dihvdro- 7- okso- 2-( 2- pvridvlmetvl)- 2H- pvrazoir4. 3-d] pyrimidin- 5- yll- 4- propoksyfenvlsulfonyl>piperazin. ( Forbindelse IB).
KalhmW-butoksyd (0,90 g, 8,02 mmol) ble satt til en suspensjon av tittelforbindelsen i eksempel 4(h) (1,5 g, 2,68 mmol) i propan-l-ol (10 ml) og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det utfelte, faste stoff ble filtrert og tørket, hvilket gir tittelforbindelsen
(1,16 g, 80%). Omkrystallisering av tittelforbindelsen fra metylisobutylketon ga et fast stoff med sm.p. 95°C. 5 (CDC13): 1,00 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,13 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,20 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, m), 10,60 (1H, s). m/z (Funnet: 566,257068 ([M+H]<+>, 100%). C28H36N704S. krever 566,257068).
Ved prøvetaking av reaksjonsblandingen ved anvendelse av HPLC, antyder resultatet at reaksjonsveien hovedsakelig går via mellomprodukt I VB.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en utmerket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som er trygge (krever anvendelse av carcinogen alkylering av reagenser), er økonomisk, benytter lett tilgjengelige utgangsmaterialer og som kombinerer en ny forskyvnings- og ringlukningsreaksjon i ett reaksjonskar.
Claims (22)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse, med formlene (IA) og (IB)
omfattende omsetning av en forbindelse med henholdsvis formel (IIA) og (IIB) i nærvær av ~OR, hvor R i tilfellet dannelse av forbindelse (IA) er CH2CH3 og R i tilfellet dannelse av forbindelse (IB) er CH2CH2CH3:
karakterisert ved at X er valgt fra gruppen bestående av arylsulfonyloksy, Ci-C4-alkylsulfonyloksy, nitro- eller halogensubstituert benzensulfonyloksy, CrC4-perfluoralkylsulfonyloksy, eventuelt substituert aroyloksy, Ci-C4-perfluoralkanoyl-oksy, CrC4-alkanoyloksy, halogen; diazonium; metoksy, oksonium, perkloryloksy, kvaternært ammonium CrC4-alkylsulfonuloksy, halogensulfonyloksy, halogenium og diarylsulfonylamino.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at X er et halogen eller metoksy.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at X er fluor, klor eller metoksy.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at X er fluor eller klor.
5. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at "OR er til stede med en hjelpebase.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert ved at hjelpebasen er valgt fra gruppen bestående av sterisk hindret base, metallsalter av 1-metylpiperazin (spesielt for forbindelse IA), 1-etylpiperazin (spesielt for forbindelse IB), morfolin, et metallhydrid, metalloksyd, metallkarbonat og metallbikarbonat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at den sterisk hindrede base er et metallsalt av en sterisk hindret alkohol eller et amin.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at metallsaltet av en sterisk hindret alkohol eller amin er valgt fra gruppen bestående av en sekundær eller tertiær C4-Ci2-alkanol, en C3-Ci2-cykloalkanol og et sekundært eller tertiært (C3-C8-cykloalkyl)CrC6-alkanol, et N-(sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)-N-(primært, sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)amin, et N-(C3-C8-cykloalkyl)-N-(primært, sekundært eller tertiært C3-C6-alkyl)amin, et di(C3-C8-cykloalkyl)amin eller heksametyldisilazanl ,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en-l ,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-en og tertiære aminer så som trietylamin.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at hjelpebasen er et metallsalt av en tertiær alkanol.
10. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at reaksjonen blir utført i et inert oppløsningsmiddel eller ROH eller en blanding av begge.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at oppløsnings-midlet er valgt fra gruppen bestående av etanol (for IA), n-propanol (for IB), en sekundær eller tertiær C4-Ci2-alkanol, en C3-Ci2-cykloalkanol, en tertiær C4-C12-cykloalkanol, en sekundær eller tertiær (C3-C7-cykloalkyl)C2-C6-alkanol, et C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, xylen, klorbenzen, 1,2-diklorbenzen, acetonitril, dimetylsulfoksyd, sulfolan, dimetylformamid, N-metylpyrrolidin-2-on, pyridin og blandinger derav.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at oppløsnings-midlet er valgt fra gruppen bestående av etanol (for IA), n-propanol (for IB), en tertiær C4-Ci2-alkanol, en tertiær C4-Ci2-cykloalkanol, en tertiær (C3-C7-cyklo-alkyl)C2-C6-alkanol, en Cs-Cp-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, xylen, klorbenzen, 1,2-diklorbenzen, acetonitril, sulfolan, dimetylformamid, N-metylpyrrolidin-2-on, pyridin og blandinger derav.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at oppløsnings-midlet er etanol (for IA) eller propanol (for IB).
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (IA) og (IB) ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det omfatter omsetning av en forbindelse med henholdsvis formel (ILA) og (HB) med ZOR, eller med ROH og en hjelpebase som definert ovenfor, eller med ZOR og en hjelpebase, hvor ZOR er et salt av OR og Z er et kation.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at forbindelse (IA) blir dannet ved reaksjon av forbindelse (IIA): a) med etanol og hjelpebase, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel; eller b) med ZOEt og en hjelpebase i etanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge; eller c) med ZOEt og etanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 14, karakterisert ved at forbindelse (IB) blir dannet ved reaksjon av forbindelse (IIB): d) med propanol og hjelpebase, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel (som definert ovenfor); eller e) med ZOPr og en hjelpebase, i propanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge; eller f) med ZOPr og propanol eller et inert oppløsningsmiddel eller begge.
17. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at forbindelsen med formel (ILA) blir fremstilt ved kobling av en forbindelse med formel (VHA)
med en forbindelse med formel (IXA) og en forbindelse med formel (IIB) blir fremstilt ved kobling av en forbindelse med formel (VIIB)
med en forbindelse med formel (IXB)
18. Fremgangsmåte ifølge i krav 17, karakterisert ved at en forbindelse med formel (VHA) blir dannet ved kobling av en forbindelse med formel (VIA) med N-metylpiperazin
og en forbindelse med formel (VIIB) blir dannet ved kobling av en forbindelse med formel (VIA) med N-etylpiperazin.
19. Forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (IIA) og (IIB):
hvor X er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 4.
20. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (HIA) og (UIB):
hvor X er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 4.
21. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (VHA) og (VIIB)
hvor X er som definert i hvilket som helst av kravene 1 til 4.
22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 19 til 21, karakterisert ved at X er valgt fra gruppen bestående av fluor, klor og metoksy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9822238.3A GB9822238D0 (en) | 1998-10-12 | 1998-10-12 | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994943D0 NO994943D0 (no) | 1999-10-11 |
| NO994943L NO994943L (no) | 2000-04-13 |
| NO313700B1 true NO313700B1 (no) | 2002-11-18 |
Family
ID=10840421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994943A NO313700B1 (no) | 1998-10-12 | 1999-10-11 | Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazol[4,3-d]-pyrimidin-7- oner og mellomprodukter for disse |
Country Status (49)
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU5204800A (en) * | 1999-06-21 | 2001-01-09 | Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The | Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine |
| AU6259701A (en) * | 2000-06-22 | 2002-01-02 | Dunn Peter James | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| YU51701A (sh) * | 2000-07-28 | 2003-12-31 | Pfizer Inc. | Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| ATE455758T1 (de) | 2001-12-20 | 2010-02-15 | Merck Serono Sa | Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin- modulatoren |
| WO2003059258A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Cytokinetics, Inc. | Compositions and methods for treating heart failure |
| SI1509525T1 (sl) | 2002-05-31 | 2006-12-31 | Schering Corp | Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev |
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| ES2378620T3 (es) * | 2003-03-27 | 2012-04-16 | Cytokinetics, Inc. | Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos. |
| CN100360531C (zh) * | 2003-12-18 | 2008-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物 |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| NL2000291C2 (nl) * | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
| EP2024369A4 (en) * | 2006-06-05 | 2010-10-27 | Matrix Lab Ltd | NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF SILDENAFIL CITRATE |
| CZ308056B6 (cs) * | 2015-07-20 | 2019-11-27 | Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CN107759603B (zh) * | 2016-08-18 | 2020-09-01 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种杂环化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992441A (en) * | 1972-12-26 | 1976-11-16 | Pfizer Inc. | Sulfamylbenzoic acids |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| SK285991B6 (sk) * | 1997-04-25 | 2008-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze |
-
1998
- 1998-10-12 GB GBGB9822238.3A patent/GB9822238D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-22 TW TW088116306A patent/TW589314B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CU CU1999142A patent/CU22928A3/es unknown
- 1999-09-27 RS YUP-489/99A patent/RS49762B/sr unknown
- 1999-10-05 GT GT199900172A patent/GT199900172A/es unknown
- 1999-10-06 CZ CZ0353299A patent/CZ296816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 PE PE1999001016A patent/PE20001086A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 AP APAP/P/1999/001672A patent/AP1233A/en active
- 1999-10-07 IL IL13227399A patent/IL132273A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CR CR6118A patent/CR6118A/es unknown
- 1999-10-07 IL IL15292399A patent/IL152923A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292799A patent/IL152927A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292699A patent/IL152926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL152928A patent/IL152928A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292499A patent/IL152924A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 SK SK1385-99A patent/SK285215B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 MY MYPI99004353A patent/MY124620A/en unknown
- 1999-10-08 CA CA002285733A patent/CA2285733C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 AR ARP990105109A patent/AR019244A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-08 IS IS5209A patent/IS1951B/is unknown
- 1999-10-08 OA OA9900224A patent/OA11165A/en unknown
- 1999-10-08 UA UA99105491A patent/UA66787C2/xx unknown
- 1999-10-08 US US09/415,440 patent/US6207829B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 CN CNB991239180A patent/CN1207295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 CN CNA031427383A patent/CN1473831A/zh active Pending
- 1999-10-11 ZA ZA9906412A patent/ZA996412B/xx unknown
- 1999-10-11 DE DE69923906T patent/DE69923906T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 MA MA25812A patent/MA25007A1/fr unknown
- 1999-10-11 BG BG103794A patent/BG63205B1/bg unknown
- 1999-10-11 EP EP99307996A patent/EP0994115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 SI SI9930773T patent/SI0994115T1/xx unknown
- 1999-10-11 EA EA199900822A patent/EA003774B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 KR KR10-1999-0043836A patent/KR100380954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 ES ES99307996T patent/ES2237049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 DZ DZ990212A patent/DZ2912A1/xx active
- 1999-10-11 AT AT99307996T patent/ATE290003T1/de active
- 1999-10-11 BR BR9905092-7A patent/BR9905092A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 DK DK99307996T patent/DK0994115T3/da active
- 1999-10-11 PT PT99307996T patent/PT994115E/pt unknown
- 1999-10-11 NO NO19994943A patent/NO313700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 EG EG126999A patent/EG22630A/xx active
- 1999-10-11 ID IDP990941A patent/ID23351A/id unknown
- 1999-10-11 HU HU9903469A patent/HU226162B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 AU AU53581/99A patent/AU756463B2/en not_active Ceased
- 1999-10-11 TN TNTNSN99189A patent/TNSN99189A1/fr unknown
- 1999-10-12 GE GEAP19995027A patent/GEP20022700B/en unknown
- 1999-10-12 JP JP29009999A patent/JP3721021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-12 UY UY25750A patent/UY25750A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-12 TR TR1999/02541A patent/TR199902541A2/xx unknown
- 1999-10-12 CO CO99064776A patent/CO5150214A1/es unknown
- 1999-10-12 EE EEP199900507A patent/EE04192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 PL PL335959A patent/PL198150B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 SG SG1999005097A patent/SG118060A1/en unknown
- 1999-10-12 HR HR990318A patent/HRP990318B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106399A patent/HK1027559A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-16 US US09/761,376 patent/US20010009962A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-23 US US10/253,029 patent/US20030069422A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-18 IL IL15292802A patent/IL152928A0/xx active IP Right Grant
- 2002-11-18 IL IL15292302A patent/IL152923A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292602A patent/IL152926A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292702A patent/IL152927A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292402A patent/IL152924A0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313700B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av pyrazol[4,3-d]-pyrimidin-7- oner og mellomprodukter for disse | |
| EP0812845B1 (en) | Process for preparing sildenafil | |
| EA019160B1 (ru) | Способ получения силденафила | |
| KR100395718B1 (ko) | 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법 | |
| JP2004501142A (ja) | ピラゾロピリミジノンの製造方法 | |
| MXPA99009326A (en) | Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |