CN1473831A - 制备吡唑并（4，3-d）嘧啶-7-酮及其中间体的方法 - Google Patents

制备吡唑并（4，3-d）嘧啶-7-酮及其中间体的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种制备式（IB）化合物的方法，该方法包括在OR存在下，其中R是CH2CH2CH3，使化合物（IIB）进行反应，其中X的定义见权利要求书。

Description

制备吡唑并[4，3-d]嘧啶-7- 酮及其中间体的方法
本发明是申请日为1999年10月9日的中国专利申请99123918.0的分案申请，原案的发明名称为“制备吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮及其中间体的方法。
本发明涉及1-乙基-4-{3-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-丙氧基苯基磺酰基}哌嗪及其关键中间体的制备方法。
已经发现1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(也称作sildenafil)特别适用于治疗男性功能障碍(WO-A-94/28907)，该化合物的制备方法公开在EP-A-0463756(实施例12)和Drugs of the Future 1997，22(2)：138-143中。一种制备sildenafil(上述EP0463756)的改进方法公开在EP-A-0812845中，该方法的特征在于最后步骤包括在碱性、中性或酸性条件下环化形成sildenafil。制备1-乙基-4-{3-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-丙氧基苯基磺酰基}哌嗪的方法公开在WO98/49166(实施例5B)中。
目前，本发明人已发现了比上述现有技术方法更好的制备sildenafil和1-乙基-4-{3-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-丙氧基苯基磺酰基}哌嗪的方法。
根据本发明，提供了制备式(IA)和(IB)化合物的方法，
Figure A0314273800071
该方法包括在-OR存在下分别反应(IIA)和(IIB)化合物，其中在形成化合物(IA)的情况下R是CH2CH3，在形成化合物(IB)的情况下R是CH2CH2CH3，其中X是离去基团：
与现有技术相比本发明的一个特别的优点是在“一个罐”中进行取代反应和闭环反应，节省了反应步聚。
通式(IIA)和(IIB)的中间体是本发明的另一个方面。
通式(IIIA)和(IIIB)(见后面的反应历程1和2)的关键中间体在各种反应中被得到，显示出这些反应至少部分经过环化路径然后亲核取代。因此，通式(IIIA)和(IIIB)的中间体也形成了本发明另外的一个方面(其中X是离去基团)。
另外还得到了式IVA和IVB的主要中间体，假设在环化之前还发生了亲核取代(当这些中间体是新的化合物时，形成了本发明另外的一个方面)。
形成化合物(IA)和(IB)的建议的反应路径如下
                                             反应历程1
Figure A0314273800091
                                               反应历程2
形成的中间体相对比例的部分取决于X(离去基团)的性质。
优选X选自未取代或取代的芳基磺酰氧基，优选苯基磺酰氧基，更优选例如被C1-C4烷基对位取代的芳基(苯基)，例如对甲苯磺酰氧基；C1-C4烷基磺酰氧基例如甲烷磺酰氧基；硝基或卤素取代的苯磺酰氧基，优选对位取代的，例如对溴代苯磺酰氧基或对硝基苯磺酰氧基；C1-C4全氟烷基磺酰氧基，例如三氟甲基磺酰氧基；未取代或取代的芳酰氧基如苯甲酰氧基；C1-C4全氟烷酰氧基如三氟乙酰氧基；C1-C4烷酰氧基如乙酰氧基；卤紊；重氮基；C1-C4伯和仲烷氧基如甲氧基；氧；全氯氧基(perchloryloxy)；C1-C4烷基磺酰氧基季铵；卤代磺酰氧基，例如氟代磺酰氧基和其他的氟化离去基团；卤(halonium)；和二芳基磺酰基氨基，例如二甲苯磺酰基(NTs2)。
适合的X是卤(氟、氯、溴或碘)或甲氧基，最适合的是氟或氯。已经发现氟或氯提供了特别好的收率，并且可容易地使用便宜的市售原料(氯代和氟代苯甲酸)。
为了方便起见，在本文中的-OCH2CH3和-OCH2CH2C3(公开在本发明的第一方面)被称作-OR。-OR既可作为亲核试剂(通过亲核取代取代离去基团)也可作为碱(引起环化反应)。
-OR可在溶液中从盐ZOR(其中Z是阳离子)如金属盐产生。更特别的是，在溶液中-OR的碱金属(例如钠或钾)或碱土金属盐在适合溶剂中将产生-OR。例如，在适合溶剂中的乙醇钠(Na+-OEt)与中间体(IIA)将形成sildenafil。在另一个实施方案中，-OR由ROH和辅助碱(即除-OR以外的碱)就地形成。然而，在另一个体系中，ZOR可在反应体系中与辅助碱一起使用。
本发明优选的实施方案是：
1.通过化合物(IIA)与下列化合物反应合成化合物(IA)：
a)在有或无惰性溶剂中与乙醇和辅助碱；
b)在乙醇或惰性溶剂或两种溶剂中与ZOEt和辅助碱；
c)在乙醇或惰性溶剂或两种溶剂中与ZOEt。
通过化合物(IIB)与下列化合物反应合成化合物(IB)：
d)在有或无惰性溶剂中与丙醇和辅助碱；
e)在丙醇或惰性溶剂或两种溶剂中与ZOPr和辅助碱；
f)在丙醇或惰性溶剂或两种溶剂中与ZOPr。
正如所知道的那样，可发生反应的的溶剂可以是ROH或惰性溶剂(或二者的混合物)。对于惰性溶剂，我们是指在反应条件下不形成亲核试剂的溶剂，或者如果形成亲核试剂也会有足够的阻碍作用，以使其在取代反应中基本上没有竞争。当使用ROH作为-OR来源时，基本上不需要单独的溶剂，但可使用(辅助)惰性溶剂(即非ROH溶剂)作为反应中的共溶剂。
适合的溶剂如下：乙醇(对IA)，丙醇(对IB)(正丙醇)，仲或叔C4-C12链烷醇，C3-C12环链烷醇，叔C4-C12环链烷醇，仲或叔(C3-C7环烷基)C2-C6链烷醇，C3-C9烷酮，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，1，4-二恶烷，甲苯，二甲苯，氯代苯，1，2-二氯苯，乙腈，二甲亚砜四氢噻吩砜二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，吡啶，及其混合物。
有许多种辅助碱可用于本发明的方法。通常这些碱通过适合的空间位阻在X的亲核取代中将不与-OR竞争(即它们将是非亲核的)。根据本发明优选的碱选自空间位阻的醇或胺的的金属盐，例如仲或叔C4-C12链烷醇，C3-C12环链烷醇和仲或叔(C3-C8环烷基)C1-C6链烷醇，N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯，仲或叔C3-C6烷基)胺，N-(C3-C8环烷基)-N-(伯，仲或叔C3-C6烷基)胺，二(C3-C8环烷基)胺或六甲基二硅氮烷；1-甲基哌嗪(尤其对于化合物IA)、1-乙基哌嗪(尤其对于化合物IB)和吗啉的金属盐；1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯；叔胺如三乙胺；金属氢化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。
优选的ZOR和辅助碱的盐的金属独立地选自碱金属(锂、钠、钾、铷、铯)或碱土金属(铍、镁、钙、锶、钡)。更优选的金属是钠或钾。
优选的辅助碱选自空间位阻的醇或胺的的金属盐，例如仲或叔C4-C12链烷醇，C3-C12环链烷醇和仲或叔(C3-C8环烷基)C1-C6链烷醇，N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯，仲或叔C3-C6烷基)胺，N-(C3-C8环烷基)-N-(伯，仲或叔C3-C6烷基)胺，二(C3-C8环烷基)胺或六甲基二硅氮烷；1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一-7-烯；金属氢化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。
更优选的辅助碱选自前面段落所述的空间位阻的碱(即除了金属氢化物、氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐以外的所有的碱)。
最优选的辅助碱是叔C4-C6醇的金属盐如叔丁醇或叔戊醇的碱金属或碱土金属盐(例如Na/K)。
为了得到最大的收率，根据本发明，进一步优选使用至少1分子当量(合适地是1.5当量)辅助碱和-OR。如果-OR也起到碱的作用，那么优选存在至少2当量(更优选3当量)的-OR。例如在上述优选实施方案(a)-(f)中优选存在至少2当量辅助碱和至少1当量EtOH或PrOH(分别对a和d)，优选至少1当量辅助碱和至少1当量ZOEt或ZOPr(分别对b和e)和优选至少2当量ZOEt或ZOPr(分别对c和f)。这些当量是相对于IIA或IIB的摩尔量的当量。
离去基团(X)的性质可影响反应路径。例如参考对于化合物(IA)的反应历程1，当X＝F时，反应大部分经过(IVA)所示的中间体进行，但当X＝Cl时，路径更多地转向中间体(IIIA)，当X＝OCH3时，式(IIIA)中间体的形成量多于式(IVA)型中间体的形成量。然而，通过使用较高温度和更长的时间来形成最终产品，可促进分别由式(IIIA)和(IIIB)中间体形成式(IA)和(IB)的最终化合物。
优选总反应在50-170℃下进行。因此，当X＝F时，反应温度可以是约50℃，优选60℃以上任何温度，最终产品的形成速率将非常好。对于X＝Cl时，优选在温度为60-170℃，更适合为至少80℃(例如80-110℃)将提高形成速率；对于X＝OCH3时，优选在温度为至少80℃，更适合为至少110℃(例如110-140℃)将提高最终产品的收率。
例如通过下面反应历程所描述的路径可从容易得到的原料得到通式(IIA)和(IIB)的化合物。反应历程3是对化合物(IA)说明，反应历程4是对化合物(IB)说明。
参考历程3，通过与氯磺反应由取代的(即基团X)苯甲酸衍生物形成式(IVA)中间体，然后在碱。例如叔胺，更优选是三乙胺和适合的溶剂如丙酮或水存在下中间体(VIA)与N-甲基哌嗪反应形成中间体(VIIA)。
在偶合剂如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下并在需要时也可在碱和/或促进剂存在下，中间体(VIIA)和4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡-5-甲酰胺(化合物IXA)反应形成(IIA)。在偶合体系的一个实施例中，在适合溶剂如乙酸乙酯中、在室温至约80℃下使用约5％过量的试剂如N，N’-羰基二咪唑(作为偶合剂)首先活化(VIIA)的羧酸功能，接着在约20-约60℃下中间体咪唑与(IXA)反应。在另一个实施例中，在1-羟基苯并三唑、三乙胺和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐存在下中间体(VIIA)可偶合成吡唑(IXA)。
通过还原1-甲基-4-硝基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(VIIA)，例如在5％载钯炭存在下氢化形成合物(IXA)。
使用与化合物(IA)类似的方式形成化合物(IB)(反应历程4)。更确切地，通过(VIA)与N-乙基哌嗪反应制备中间体(VIIB)；通过偶合中间体化合物(VIIB)和(IXB)形成中间体(IIB)。
                                          反应历程3
Figure A0314273800141
                                        反应历程4
Figure A0314273800151
通式(VIIA)和(VIIB)的中间体是新的，并形成了本发明另外的一个方面(其中X如上文所述)。
现在仅参考下列实施例以实施例的方式说明本发明。
实施例1：(1a)5-氯磺酰基-2-氟苯甲酸(化合物VIA，X＝F)
在15分钟内将市售2-氟苯甲酸(75克，0.54摩尔)加入到氯磺酸(320克)中，搅拌30分钟，然后加热至90℃4.5小时。一旦冷却，在冰/水(1.5公斤/324毫升)中急冷反应物，并且粒化1小时。过滤出沉淀产物，水洗涤和在50℃下真空干燥，得到白色固体的标题化合物(99.7克，78.1％)。(1b)2-氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(化合物VIIA，X＝F)
将在丙酮(250毫升)中的5-氯磺酰基-2-氟苯甲酸(47.72克，0.2摩尔)溶液加入到N-甲基哌嗪(22.04克，0.22摩尔)和三乙胺(24.29克，0.24摩尔)的混合物中，在室温下搅拌反应物3小时。过滤混合物，用水重结晶得到的固体，得到白色固体的标题化合物(14.63克，24.2％)。
δ(DMSO)：2.30(3H，s)，2.58(4H，m)，2.95(4H，m)，7.52(1H，m)，7.90(1H，m)，8.10m/z(测定值：303[M+H]+，100％，C12H16FN2O4S计算值303).(1c) 4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在344.7kPa(50psi)和50℃下将1-甲基-4-硝基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(EP-A-0463756；237.7克，1.12摩尔)和5％载钯炭(47.5克)在乙酸乙酯(2.02升)中的搅拌悬浮液氢化4小时，完全吸收氢。过滤冷却的反应混合物，然后用乙酸乙酯洗涤滤垫，合并滤液和洗液，从而得到标题化合物(EP-A-0463756)的乙酸乙酯溶液，该标题化合物足够纯，可直接用于反应顺序中的下一步。(1d) 4-[2-氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物IIA，X＝F)
将4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.27克，6.94毫摩尔)加入到2-氟-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(2.0克，6.94毫摩尔)，三乙胺(0.70克，6.92毫摩尔)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.33克，6.94毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(0.94克，6.96毫摩尔)在乙酸乙酯(20毫升)和二氯甲烷(20毫升)的混合物中的悬浮液中。在室温下搅拌反应混合物12小时，汽提反应混合物成为油，并用柱色谱(flash二氧化硅，30∶70，甲醇∶乙酸乙酯)提纯。通过溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤进一步提纯制备的标题化合物。在真空下汽提有机溶液产生固体，干燥(40℃)该固体得到白色固体的标题化合物(2.1克，64.8%)。m.p.210-212℃.测定值：C.51.15；H，5.81；N，17.90.C20H27FN6O4S计算值sC，51.49；H，5.83；N，18.01.δ(CDCl3)：0.95(3H，t)，1.62(2H，m)，2.30(3H，s)，2.50(6H，m)，3.10(4H，m)，4.10(3H，s)，7.41(1H，m)，8.00(2H，m)，8.50(1H，m).m/z(测定值：467.18909([M+H]+，37％)，C20H28N6O4SF计算值s467.1890).(le) 1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(化合物IA)
将叔丁醇钾(0.74克，6.60毫摩尔)加入到在乙醇(5毫升)中的实施例(1d)的标题化合物(1.00克，2.20毫摩尔)的悬浮液，并将混合物加热回流48小时。汽提反应混合物成为油，并通过溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤来提纯。在10分钟内将己烷加入到上述有机溶液中，过滤沉淀的固体并干燥，得到白色固体的标题化合物(1.1克，100％)。用乙酸乙酯重结晶标题化合物，得到熔点为184-186℃的固体。测定值：C，55.49；H，6.35；N，17.72.C22H31N6O4S计算值C，55.58；H，6.53；N，17.68.δ(DMSO)：0.96(3H，t)，1.30(3H，t)，1.72(2H，m)，2.13(3H，s)，2.36(4H，m)，2.72(2H，t)，2.90(4H，m)，4.18(5H，m)，7.32(1H，d)，7.80(2H，m).m/z(测定值：475.214800([M+H]+，100％).C22H31N6O4S.计算值475.212751).
该反应几乎完全经过中间体IVA，在少于48小时内完成。
实施例2：(2a)2-氯-5-氯磺酰基苯甲酸(化合物VIA，X＝Cl)
在剧烈搅拌下将市售2-氯苯甲酸(80.0克，0.5摩尔)分批加入到氯磺酸(320克)中，加热反应至95℃6小时，然后冷却至室温过夜。在冰/水(1.5公斤/324毫升)中急冷溶液并搅拌15分钟。过滤沉淀产物，用水洗涤并在50℃下真空干燥，得到熔点为140℃的白色固体的标题化合物(111.1克，85.2%)。δ(CDCl3)：7.42(1H，m)，8.27(1H，m)，8.75(1H，m).(2b)2-氯-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(化合物VIIA，X＝Cl)
在酸性条件下，将2-氯-5-氯磺酰基苯甲酸加入到在水(3毫升/克)中的1.25摩尔当量N-乙基哌嗪中来制备上述化合物。
然后离析标题化合物为固体(81.7％)，用丙酮∶水重结晶标题化合物得到熔点为304-6℃的固体，并具有下列特征数据：测定值：C，45.16；H，4.71；N，8.64.C12H15ClN2O4S计算值 C，45.21；H，4.71；N，8.79.δ(DMSO)：2.20(3H，s)，2.50(4H，m)，2.95(4H，m)，6.75(2H，m)，9.95(1H，s)，m/z(测定值319[M+H]+，100％C12H16ClN2O4S计算值319).(2c) 4-[2-氯-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物IIA，X＝Cl)
将4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2.86克，15.68毫摩尔)(实施例1c)加入到在二氯甲烷(50毫升)中的2-氯-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(5.0克，15.68毫摩尔)，三乙胺(1.59克，15.68毫摩尔)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.00克，15.68毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(2.12克，15.68毫摩尔)的悬浮液中，在室温下搅拌反应48小时，加入另外一份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.00克，5.2毫摩尔)并在室温下再搅拌48小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，并在10分钟内将乙酸乙酯加入到分离出的有机溶液中。搅拌混合物10分钟并过滤沉淀固体，干燥得到标题化合物(6.0克，81％)，熔点为105-107℃。
                                       δ(DMSO)：0.90(3H，t)，1.60(2H，m)，2.13(3H，s)，2.40(4H，m)，2.50(2H，m)，2.95(4H，m)，3.90(3H，s)，7.30(1H，s)，7.82(4H，m)，10.0(1H，s).m/z(测定值：505.140303([M+Na]+，28％).C20H27ClN6O4SNa.计算值505.140073).(2d) 1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(化合物IA)
将叔丁醇钾(1.43克，12.75毫摩尔)加入到在乙醇(20毫升)中的实施例2(c)标题化合物(2.00克，4.25毫摩尔)的悬浮液中，回流加热混合物48小时。使用1N盐酸调节反应物的pH至6，过滤沉淀固体并干燥，得到标题化合物，用甲基导丁基酮重结晶标题化合物得到熔点为188℃的固体。
                                                δ(CDCI3)：1.01(3H，t)，1.62(3H，t)，1.88(2H，m)，2.30(3H，s)，2.50(4H，m)，2.95(2H，t)，3.13(4H，m)，4.30(3H，s)，4.39(2H，q)7.15(1H，d)，7.82(1H，m)，8.82(1H，m).m/z(测定值：475.2127([M+H]+，100％).C22H31N6O4S.计算值475.212751).
根据EP-A-0812845制备式IVA中间体，根据下文的实施例2(e)制备式IIIA，X＝Cl的中间体。为了推断反应路径，然后将这些中间体用作标识物，用来与从步骤2(d)的反应混合物取出的高效液相色谱法样品对比。
通过高效液相色谱观察到分别以约20∶80比率的中间体IIIA(X＝Cl)和IVA。2(e) 1-[4-氯-3-(6，7-二氢-1-甲基-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪(化合物IIIA，X＝Cl)
将叔丁醇钾(0.24克，2.14毫摩尔)加入到在叔丁醇(5毫升)中的实施例2(c)标题化合物(1.00克，2.12毫摩尔)的悬浮液中，回流加热混合物120小时。冷却反应混合物，过滤沉淀的固体并干燥，得到熔点为205-208℃的白色固体的标题化合物(0.48克，50％)。δ(DMSO)：0.90(3H，t)，1.70(2H，m)，2.13(3H，s)，2.38(4H，m)，2.68(2H，t)，2.92(4H，m)，4.10(3H，s)，4.15(1H，s)，7.60(1H，m)，7.70(1H，d)，7.85(1H，m).m/z(测定值：465.1484([M+H]+，100％).C20H26ClN6O3S计算值465.147564).
实施例3(3a)5-氯磺酰基-2-甲氧基苯甲酸(化合物VIA，X＝OCH3)
在30分钟内在冰冷却下将市售的2-甲氧基苯甲酸(15.2克，0.1摩尔)分批加入到氯磺酸(52.43克)中，加入亚硫酰氯(11.9克，0.1摩尔)并搅拌反应物过夜。在冰/水(250克/65毫升)中急冷反应物，将沉淀产物粒化1小时，过滤，水洗涤和烘箱干燥，得到熔点为138-140℃的白色固体的标题化合物(23.56g，93.9%)。δ(CDCl3)：4.18(3H，s)，7.23(1H，d)，8.21(1H，d)，8.78(1H，s).(3b) 2-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸
将5-氯磺酰基-2-甲氧基苯甲酸加入到在丙酮(5毫升/克)中的1.1摩尔当量N-甲基哌嗪和1.2摩尔当量三乙胺中制备上述化合物。
然后过滤离析标题化合物，得到具有下列特征数据的固体(79.1％)：测定值：C，49.70；H，5.76；N，8.75.C13H18N2O5S计算值；C，49.68；H，5.73；N，8.92.δ(DMSO)：2.15(3H，s)，2.35(4H，m)，2.90(4H，m)，3.90(3H，s)，7.25(1H，m)，7.10(2H，m)，m/z(测定值：315[M+H]+，65％C13H19N2O5S计算值315).(3c) 4-[2-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基]-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物IIA，X＝OCH3)
在30℃下将在二氯甲烷(20毫升)中的2-甲氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(2.00克，6.36毫摩尔)和羰二咪唑基(1.03克，6.35毫摩尔)的混合物搅拌3小时，将4-氨基-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.16克，6.37毫摩尔)和三乙胺(0.64克，6.32毫摩尔)加入到反应混合物中并在室温下搅拌48小时。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应混合物，真空下汽提分开的有机溶液得到固体，干燥(40℃)该固体得到熔点为182℃的白色固体的标题化合物(2.74克，90％)。测定值：C，52.42；H，6.36；N，17.31；C21H30N6O5S计算值C，52.71；H，6.32；N，17.56.δ(DMSO)：0.90(3H，t)，1.60(2H，m)，2.12(3H，s)，2.32(4H，m)，2.42(2H，t)，2.90(4H，m)，3.90(3H，s)，4.00(3H，s)，7.32(1H，s)7.42(1H，d)，7.80(1H，s)，7.90(2H，m)，9.70(1H，s).m/z(测定值：479.2088([M+H]+，52％).C21H31N6O5S.计算值，479.207665).(3d) 1-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5- 基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(化合物IA)
将叔丁醇钾(146毫克，1.30毫摩尔)加入到在乙醇(4毫升)冲的步骤3c标题化合物(200毫克，0.43毫摩尔)的悬浮液,回流下加热混合物120小时，冷却反应混合物，使用稀盐酸调节反应物的pH至6，过滤沉淀固体，干燥得到白色固体的标题混合物(60毫克，29％)，熔点为187℃。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.62(3H，t)，1.90(2H，m)，2.22(3H，s)，2.50(4H，m)，2.95(2H，t)，3.10(4H，m)，4.30(3H，s)，4.38(2H，q)，7.15(1H，d)，7.82(1H，d)，8.82(1H，s)，10.85(1H，s).m/z(测定值：497.199635[M+，100％].C22H30N6O4S.计算值；497.194695).
独立地制备下列中间体3(e)并用作标识物，用来与从步骤3(d)的反应混合物取出的样品进行高效液相色谱法对比。
通过高效液相色谱法分别以约70∶30的比率观察到实施例3(e)中间体(IIIA，X＝OCH3)和中间体IVA。(3e) 1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)4-甲氧基-苯基磺酰基]-4-甲基哌嗪(化合物IIIA，X＝OCH3)underscore>
将叔丁醇钾(0.176克，1.57毫摩尔)加入到在叔丁醇(5毫升)中的步骤3c标题化合物(0.75克，1.57毫摩尔)的悬浮液，回流下加热混合物96小时，冷却反应混合物，过滤沉淀固体并干燥得到白色固体的标题混合物(0.33克，45.6％)，熔点为182℃。δ(CDCl3)：1.02(3H，t)，1.88(2H，m)，2.30(3H，s)，2.50(4H，m)，2.92(2H，t)，3.10(4H，m)，4.15(3H，s)，4.30(3H，s)，7.20(1H，m)，7.95(1H，d)，8.10(1H，m).
实施例4(4a) 3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯
在氮气氛下将乙醇钠乙醇溶液(21％ww；143毫升，0.39摩尔)逐滴加入到搅拌的在无水乙醇(200毫升)中的草酸二乙酯(59.8毫升，0.44摩尔)冰冷却溶液，搅拌得到的溶液15分钟。然后逐滴加入丁-2-酮(39毫升，0.44摩尔)，除掉冷却浴，在室温下搅拌反应混合物18小时，然后在40℃下搅拌6小时，然后再引入冷却浴，接着逐滴加入冰醋酸(25毫升，0.44摩尔)，在0℃下搅拌得到的溶液30分钟，逐滴加入水合肼(20毫升，0.44摩尔)，然后使反应混合物升温至室温并在减压下蒸发之前保持18小时，将残余物分配在二氯甲烷(300毫升)和水(100毫升)之间，然后分离有机相，用水(2×100毫升)洗涤，干燥(Na2SO4)和在减压下浓缩，得到标题化合物(66.0克)。δ(CDCl3)：1.04(3H，t)，1.16(3H，t)，2.70(2H，q)，4.36(2H，q)，6.60(1H，s).LRMS：m/z 169(M+1)+.(4b) 3-乙基-1H吡唑-5-羧酸
将氢氧化钠水溶液(10M；100毫升，1.0摩尔)逐滴加入到在甲醇中的实施例(4a)标题化合物(66.0克，0.39摩尔)的搅拌悬浮液中，在回流下加热得到的溶液4小时。在减压下浓缩冷却的反应混合物至约200毫升，用水(200毫升)稀释并用甲苯(3×100毫升)洗涤该混合物。用浓盐酸酸化使水相至pH4，收集白色沉淀物并空吸干燥，得到标题化合物(34.1克)。δ(DMSOd6)：1.13(3H，t)，2.56(2H，q)，6.42(1H，s).(4c) 3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸
将发烟硫酸(17.8毫升)逐滴加入到搅拌的、冰冷的发烟硝酸(16.0毫升)中，加热得到的溶液至50℃，在30分钟内分批加入3-乙基-1H-吡唑-5-羧酸，同时保持反应温度低于60℃。在60℃下加热得到的溶液18小时，再冷却，然后倒在冰上，得到褐色固体的标题化合物(64%)。δ(DMSOd6)：1.18(3H，t)，2.84(2H，m)，13.72(1H，s).(4d) 3-乙基-4-硝基-1H-吡唑-5-甲酰胺
在回流下将在亚硫酰氯(75毫升)中的实施例(4c)标题化合物(15.4克，O.077摩尔)溶液加热3小时，然后在减压下蒸发冷却的反应混合物，残余物与四氢呋喃(2×50毫升)一起共沸，随后悬浮在四氢呋喃(50毫升)中，然后搅拌冰冷却的悬浮液并用气态氨处理1小时。加入水(50毫升)，在减压下蒸发得到的混合物得到固体，该固体与水研磨，空吸干燥后，得到白色固体的标题化合物(90％)。δ(DMSOd6)：1.17(3H，t)，2.87(2H，m)，7.40(1H，s)，7.60(1H，s)，7.90(1H，s).LRMS：m/z 185(M+1)+.(4e) 5-乙基-4-硝基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物VIIIB)
将碳酸铯(1.414公斤，4.34摩尔)加入到在乙腈(5升)中的实施例(4d)标题化合物(800克，4.34摩尔)的悬浮液中，加热混合物至60℃。加入2-氯甲基吡啶(664.7克，5.23摩尔)并在70℃下加热反应7小时，然后加入水(9.5升)并将反应混合物冷却至10℃。粒化该混合物得到沉淀物，过滤沉淀物和干燥得到3-乙基-4-硝基-1-(吡啶-2-基)甲基-吡唑-5-甲酰胺(367克)。将氯化钠(1.58公斤)加入到滤液中，用乙酸乙酯(4×1.75升)萃取溶液，蒸馏合并的有机萃取液以除去约10升溶剂，在35分钟内将甲苯(5.6升)加入到热的(69-76℃)溶液中，冷却混合物。在＜10℃下使得到的悬浮液成粒30分钟，过滤，用乙酸乙酯∶甲苯(50∶50，600毫升)洗涤固体并干燥(60℃)得到浅褐色固体的标题化合物(624克，52％)。
δ(DMSOd6)：1.08(3H，t)，3.02(2H，q)，5.53(2H，s)，7.34(2H，m)，7.65(1H，s)，7.82(1H，m)，7.93(1H，s)，8.52(1H，d).LRMS：m/z 276(M+1)+.(4f) 4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物IXB)
在345kPa(50psi)和50℃下将在乙醇(160毫升)中的Lindlar催化剂(2克)和实施例(4e)标题化合物(20克，72.7克摩尔)的混合物氢化48小时，然后冷却和过滤。将滤液与过滤垫的IMS洗液(50毫升)合并，并在减压下浓缩至100毫升。蒸馏除去剩余的乙醇，并用乙酸乙酯替代直到已达到蒸馏头温度77℃。在4℃下粒化冷却的混合物，过滤并干燥，得到浅褐色固体的标题化合物(13.17克，73％)。δ(DMSOd6)：0.90(3H，t)，2.54(2H，q)，4.48(2H，s)，5.31(2H，s)，6.89(1H，d)，6.95(1H，s)，7.11(1H，s)，7.28(1H，m)，7.74(1H，m)，8.50(1H，d).LRMS：m/z 246(M+1)+.(4g)2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(化合物VIIB，X＝Cl)
将在水中的实施例(2a)的2-氯-5-氯磺酰基苯甲酸(51.02克，0.2摩尔)冷却至5℃。使用氢氧化钠水溶液(5M)调节反应的pH至2.2，加入N-乙基哌嗪，pH继续调节至5.5。在室温下搅拌反应混合物12小时。过滤沉淀的固体得到标题化合物。从丙酮∶水重结晶标题化合物得到熔点为267-269℃的固体。
                           δ(DMSO)：1.00(3H，s).2.50(2H，m)，2.60(4H，m)，3.00(4H，m)，7.75(2H，s)，7.95(1H，s)，m/z(Found：333[M+H]+，100％C13H18ClN2O4S requires 333).(4h) 4-[2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酰氨基]-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物IIB，X＝Cl)
将4-氨基-5-乙基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物IXB)(4.02克，16.4毫摩尔)加入到在二氯甲烷(50毫升)中的2-氯-5-(4-乙基-1-哌嗪基磺酰基)苯甲酸(5.0克，16.4毫摩尔)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.15克，16.4毫摩尔)和1-羟基苯并三唑(2.22克，16.4毫摩尔)的悬浮液中。在室温下搅反应48小时。过滤反应混合物，干燥固体得到白色固体的标题化合物(2.26克，24.7％)，熔点185℃。测定值：C，53.26；H，5.38；N，17.13.C25H30ClN7O4S计算值C，53.61；H，5.40；N，17.51.δ(DMSO)：0.90(3H，t)，1.20(3H，t)，2.30(2H，q)，2.21(4H，m)，2.70(2H，q)，2.95(4H，m)，5.50(2H，s)，7.10(1H，d)，7.20(1H，m)，7.30(2H，m)，7.85(3H，m)，7.93(1H，s)，8.55(1H，d)，9.92(1H，s).m/z(测定值：560.1835([M+H]+，65％).C25H31ClN7O4S计算值560.184677).(4i) 1-乙基-4-{3-[3-乙基-6，7-二氢-7-氧代-2-(2-吡啶基甲基)-2H-吡唑 并[4，3-d]嘧啶-5-基]-4-丙氧基苯基磺酰基}哌嗪(化合物IB)
将叔丁醇钾(0.90克，8.02毫摩尔)加入到在丙-1-醇(10毫升)中的实施例4(h)标题化合物(1.5克，2.68毫摩尔)的悬浮液中，在回流下加热混合物48小时。冷却反应混合物，过滤沉淀固体并干燥得到标题化合物(1.16克，80％)。从甲基异丁基酮重结晶标题化合物得到熔点为95℃的固体。δ(CDCl3)：1.00(3H，t)，1.12(3H，t)，1.30(3H，t)，2.02(2H，m)，2.40(2H，q)，2.50(4H，m)，3.10(6H，m)，4.13(2H，t)，5.70(2H，s)，7.20(3H，m)，7.60(1H，m)，7.80(1H，m)，8.55(1H，m)，8.80(1H，m)，10.60(1H，s).m/z(测定值：566.257068([M+H]+，100％).C28H36N7O4S.计算值566.257068).
使用高效液相色谱抽样反应混合物，结果表明反应路径主要是经过中间体IVB进行的。
因此，本发明提供了制备式I化合物的极好方法，该方法安全(避免了使用致癌的烷基化试剂)、经济、使用容易得到的原料，并且在一个反应器中结合了新的取代和闭环反应。

Claims (20)

1.一种制备式(IB)化合物的方法，该方法包括在-OR存在下，其中R是CH2CH2CH3，使化合物(IIB)进行反应，
Figure A0314273800022
其中X选自芳基磺酰氧基，C1-C4烷基磺酰氧基，硝基或卤素取代的苯磺酰氧基，C1-C4全氟烷基磺酰氧基，未取代或取代的芳酰氧基，C1-C4全氟烷酰氧基，C1-C4烷酰氧基，卤素，重氮基，甲氧基，氧。全氯氧基，季铵C1-C4烷基磺酰氧基，卤代磺酰氧基，卤素和二芳基磺酰基氨基。
2.根据权利要求1的方法，其中X是卤素或甲氧基。
3.根据权利要求2的方法，其中X是氟。氯或甲氧基。
4.根据权利要求3的方法，其中X是氟或氯。
5.根据上述任一项权利要求的方法，其中-OR是与辅助碱一起存在的，其中的辅助碱选自空间位阻的碱。1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、吗啉的金属盐，金属氢化物，金属氧化物，金属碳酸盐和金属碳酸氢盐。
6.根据权利要求5的方法，其中空间位阻的碱是空间位阻的醇或胺的金属盐。
7.根据权利要求6的方法，其中空间位阻的醇或胺的金属盐选自仲或叔C4-C12链烷醇，C3-C12环链烷醇和仲或叔(C3-C8环烷基)C1-C6链烷醇，N-(仲或叔C3-C6烷基)-N-(伯，仲或叔C3-C6烷基)胺，N-(C3-C8环烷基)-N-(伯，仲或叔C3-C6烷基)胺，二(C3-C8环烷基)胺或六甲基二硅氮烷1，5-二氮杂双环[4，3，0]壬-5-烯1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一7-烯和叔胺如三乙胺。
8.根据权利要求7的方法，其中辅助碱是叔链烷醇的金属盐。
9.根据上述权利要求1-4任一项的方法，其中反应是在惰性溶剂或ROH或两种溶剂的混合物中进行。
10.根据权利要求9的方法，其中溶剂选自正丙醇，仲或叔C4-C12链烷醇，C3-C12环链烷醇，叔C4-C12环链烷醇，仲或叔(C3-C7环烷基)C2-C6链烷醇，C3-C9烷酮，1，2-二甲氧基乙烷，1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，甲苯，二甲苯，氯代苯，1，2-二氯苯，乙腈，二甲亚砜，四氢噻吩砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，吡啶及其混合物。
11.根据权利要求10的方法，其中溶剂选自正丙醇，叔C4-C12链烷醇，叔C4-C12环链烷醇，叔(C3-C7环烷基)C2-C6链烷醇，C3-C9烷酮，1，2-二甲氧基乙烷,1，2-二乙氧基乙烷，二甘醇二甲醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷，甲苯，二甲苯，氯代苯，1，2-二氯苯，乙腈，四氢噻吩砜，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮，吡啶及其混合物。
12.根据权利要求11的方法，其中溶剂是正丙醇。
13.制备权利要求1中式(IB)化合物的方法，该方法包括使式(IIB)化合物与ZOR，或与ROH和上文定义的辅助碱或与ZOR和辅助碱反应，其中ZOR是OR的盐，Z是阳离子。
14.根据权利要求13的方法，其中化合物(IB)是通过化合物(IIB)与下列化合物反应形成的：
d)在有如上文所义的惰性溶剂或无惰性溶剂中与丙醇和辅助碱；
e)在丙醇或惰性溶剂或两种溶剂中与ZOPr和辅助大碱；
f)在丙醇或惰性溶剂或两种溶剂中与ZOPr。
15.根据上述权利要求1-4任一项的方法，
其中，式(IIB)化合物是通过式(VIIB)化合物
Figure A0314273800041
其中X与权利要求1的定义相同，
与式(IXB)化合物偶合制备的
Figure A0314273800042
16.根据权利要求15的方法，其中式(VIIB)化合物是通过式(VIA)化合物与N-乙基哌嗪偶合制备的。
Figure A0314273800043
17.(IIB)化合物：
Figure A0314273800051
其中X与权利要求1的定义相同。
18.(IIIB)化合物：
其中X与权利要求1的定义相同。
19.(VIIB)化合物
Figure A0314273800061
其中X与权利要求1的定义相同。
20.根据权利要求17-19中的任何一项所述的化合物，其中X选自氟，氯和甲氧基。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759603A (zh) * 2016-08-18 2018-03-06 四川科伦药物研究院有限公司 一种杂环化合物的制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
AU6259701A (en) * 2000-06-22 2002-01-02 Dunn Peter James Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
YU51701A (sh) * 2000-07-28 2003-12-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
ATE455758T1 (de) 2001-12-20 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin- modulatoren
WO2003059258A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
WO2004072079A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Pfizer Limited Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound
ES2378620T3 (es) * 2003-03-27 2012-04-16 Cytokinetics, Inc. Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos.
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
NL2000291C2 (nl) * 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
EP2024369A4 (en) * 2006-06-05 2010-10-27 Matrix Lab Ltd NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF SILDENAFIL CITRATE
CZ308056B6 (cs) * 2015-07-20 2019-11-27 Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
SK285991B6 (sk) * 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759603A (zh) * 2016-08-18 2018-03-06 四川科伦药物研究院有限公司 一种杂环化合物的制备方法
CN107759603B (zh) * 2016-08-18 2020-09-01 四川科伦药物研究院有限公司 一种杂环化合物的制备方法

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