TW589314B

TW589314B - Process for preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof

Info

Publication number: TW589314B
Application number: TW088116306A
Authority: TW
Inventors: Peter James Dunn; Philip Charles Levett
Original assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-09-22
Publication date: 2004-06-01
Also published as: IL152926A0; US6207829B1; TR199902541A2; BR9905092A; NO994943D0; ES2237049T3; DE69923906T2; BG103794A; IL152924A; UY25750A1; EG22630A; AP9901672A0; CU22928A3; IL132273A0; AU756463B2; SK285215B6; CR6118A; AU5358199A; IL152928A0; EP0994115A3

Description

589314 A7

五、發明說明Ο ) 本發明關於1—〔〔3—（6，7 —二氫一 1 一甲基 —7 -酮基—3 —丙基—1H —吡唑並〔4，3 — d〕嚼啶—5 —基）一4 一乙氧苯基〕硫醯〕一 4 一甲基六氫吼畊（又稱爲、、史丹納非〃 sUdenafil或威而鋼Viagi*aTM)及 1—乙基一4— {3 —〔3 —乙基一6 ，7 —二氫—7 〜酮基一2 —（2 —吡啶甲基）—2H —吡唑並〔4， d〕嘧啶一 5 —基〕一 4 一丙氧苯基磺醯}六氫吡畊及其關鍵中間物的製法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 一〔〔3— (6 ’ 7 —二Μ— 1—甲基—7 —嗣基一 3 —丙基—1H —吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 5 —基 )一 4 一乙氧苯基〕磺醯〕—4 一甲基六氫吡畊（又稱爲 ''史丹納非〃被認爲在治療男性勃起障礙上特別有效（ WO-A94128907)，在 EP — A — 0 463756 以及、、未來藥物 1997，22 (2 ):1 3 8 — 1 4 3 〃中揭示了一種製備它的方法（實施例12)。在EP — A— 08 1 2845中揭示了一種製備 ''史丹納非〃的改良方法（較E P〇4 6 3 7 5 6的方法好），此方法的特徵是最後一個步驟牽涉到在鹼性、中性或酸性情況下進行環化作用以形成史丹納非。在W〇 98/ 49166 中揭示了 1—乙基一4 — {3 —〔3 — 乙基一6 ，7 —二氫一 7 —酮基一 2 — (2 —吡啶甲基） —— 坐並〔4，3 — d〕嘧B定—5 —基〕一 4 —丙氧苯基磺醯}六氫吡畊的製法（實施例5 B )。本發明者現已發現一種用來製備史丹納非和1 一乙基 --------訂---------線 2清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4 - 589314 A7

五、發明說明❻)

(丨丨 A) (IIB) 本發明之方法較先前技藝好的地方是步驟的淸除是經由在同一處進行取代反應和閉環作用來進行的。通式（I I A )和（I I B )所示的中間物構成本發明的進一步方向。通式（I I I A )和（I I I B )所示的關鍵中間物 (見以下之圖解1和2)在許多反應中都已被鑑定出顯示此類反應至少有部分是先經由一個環化途徑然後再經親核的取代反應來進行的。因此，通式（I I I A )和（ I I I B )所不的中間物形成了本發明的另一個方向（其中X是一個離基）。式（I V A )和（I V B )所示的另一種主要的中間物也被鑑定出顯示在環化反應前也有親核性取代反應（且這些新的中間物形成本發明的另一個方向）。因此，所提出之形成化合物（1 A )和（1 B )的反應途徑如下： --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- 589314 A7 B7 五、發明說明θ ) 圖解

Ν 〇A.

ch3 N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X 〇

Ν Η CH0CHXH,

CH3CH2〇 HN

ch2ch2ch3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 589314 A7 B7 五、發明說明θ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8 _ 589314 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明p ) 形成之中間物的相關比例部分是由X (該離基）之性質來決定。較佳的情況是X係選自如下之群體：隨意地被取代 •之芳磺醯氧基，以苯磺醯氧基較佳，而以一種對應經取代的芳基（苯基），如：由C i 一 C 4烷基團所取代者更佳’如·對一甲本礦酸氧基；Cl 一 C4院擴酿氧基，如 :甲磺醯氧基；經硝基或鹵基取代之苯磺醯氧基，以對位經取代者較佳如：對-溴基苯磺醯氧基或對-硝基苯磺醯氧基；Ci—Cd全氟基烷磺醯氧基，如：三氟甲基磺醯氧基；隨意地經取代的芳醯氧基，如：苯甲醯氧基 ;Ci—Cd全氟烷醯氧基，如：三氟乙醯氧基；Ci — C4丨兀酸氧基’如·乙酸氧基；齒基；_*偶氣鐵；Ci 一 C 4 一級和二級烷氧基，如：曱氧基；氧鏺；全氯氧基 :季銨C i 一 C 4烷磺醯氧基；齒磺醯氧基，如：氟磺醯氧基和其它氟化的離基團；鹵鐵；及二芳基磺醯胺基，如：一甲苯擴醯（NTS2)。合適的情況是：X是一個鹵基（氟基、氯基、溴基或碘基）或甲氧基，而最合適的情況是：它是氟基或氯 ® °目前已知後者可以提供特別好的產量且可以很容易 Μ丨吏用可便宜購買到的起始物質（氯基或氟基苯酸）。此處的一〇CH2CH3和一〇CH2CH2CH3 ( 胃示於本發明之第一個方向中）爲了方便起見，記爲 _ 0 R · ~〇r可以兼做爲一種親核試劑（經由親核的取 ft ί乍用來取代該離基）和一種鹼（以引起環化作用）。 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21G χ 297公爱） -9 - 589314 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明f ) —〇R可以在溶液中由一種鹽Z〇R (其中z是一種陽離子），如：一種金屬鹽來產生。更特別的是，_ 〇R的鹼金屬（如：鈉或鉀）或鹼土金屬鹽可在一種合 .適的溶劑中產生在溶液中的-〇R。例如：乙氧化鈉（ N a +〇E t )在一種合適的溶劑中可與中間物（ I IA)形成史丹納非。在另一種體系中，-〇r可由 R〇Η加上一種輔助的鹼（即：除了 - 〇 r以外的鹼）在原位形成。然而，在另一個體系中，Z〇R可以與一種輔助鹼一起用於反應系統中。本發明較佳的體系是： 1 ·將化合物（I I A )依下述情況反應來合成化合物 (I A )： a )隨意地於一種惰性溶劑中與乙醇和輔助鹼進行反應； b )在乙醇或一種惰性溶劑或二者中與Z〇E t和一種輔助鹼反應； c )與Z〇E t和乙醇或一種惰性溶劑或二者反應〇 2 ·將化合物（I I B )依下述情況進行反應來合成化合物（I B ): d )隨意地在一種惰性溶劑中與丙醇和輔助鹼反應 e )在丙醇或一種惰性溶劑或二者中Z 0 P r和一種輔助鹼反應。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10 - --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 A7 B7 五、發明說明@ ) f )與ζ Ο ρ Γ，和丙醇或一種惰性溶劑或二者反應。進行反應的溶劑最好是R Ο Η或一種惰性溶劑（或 _二者的混合物）。'"惰性溶劑〃意指：一種在反應條件下不會形成親核劑的溶劑或者是當形成親核劑時，它會被充分地遮蔽，如此一來它才不會在取代反應中和其它化合物競爭。當使用R〇Η來做爲-〇R的來源時，不一定需要使用分開的溶劑但是會需要一種（輔助性的）惰性溶劑（即：除了 R 〇 Η以外的溶劑）以便做爲反應中的共溶劑。合適的溶劑如下：乙醇可用於（I A )、丙醇可用於（I Β )、（正一丙醇）、一種二級或三級C 4 一 C i 2烷醇、一種C 3 一 C i 2環烷醇、一種三級的C 4 — C i 2環烷醇、一種二級或三級的（C 3 - C 7環烷基）C 2 — C 6烷醇、一種 c3— C9烷酮、1，2 —二甲氧基乙烷、1，2 —二乙氧基甲烷、digly me (雙（2 —甲氧乙基）醚）四氫呋喃、1，4一環氧己烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1，2 一二氯苯、乙腈、二甲基亞硕、環硕烷、二甲基甲醯胺、N —甲基吡咯烷一 2 —酮、吡啶，及其混合物。在本發明的方法中可使用的輔助鹼很多。通常，鹼不會在X的親核取代反應中與—〇 R競爭（也就是它們不會有親核性），這是經由合適的立體遮蔽效果得來的。根據本發明，較佳的鹼係選自如下群體：立體遮蔽的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - --------------------訂--------^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589314 A7 五、發明說明P ) 醇之金屬鹽或胺，如：一種二級或三級的C 4 一 c i 2烷院醇、一種C 3 一 c 1 2的環烷醇和一種二級或三級的（ c 8環烷基）c i 一 C 6烷醇、一種N -（二級或

C 級的C 3 - c 6烷基）一 N -（一級、二級或三級C C 8環院基）一 N - c 6烷基）胺、一種N — ( C 3 級、一級或三級C 3 - C 6院基種

C 一 C8環烷基）胺或六甲基二矽氨烷；1 一甲基六氫吡明1的金屬鹽（特別適合化合物I A )、1 一乙基六氫吡畊（特別適合化合物I B )和嗎啉； 1，5 —二氮雜雙環〔4，3，0〕壬一 5 —烯和 1 ’ 8 —'氮雑雙运〔5 ’ 4，0〕十一^碳―7 -嫌；二級胺如：三乙胺；金屬氫化物，氧化物，碳酸鹽，和碳酸氫鹽。較佳的情況是：z ◦ R的鹽的金屬部分及其輔助鹼各自獨立地選自鹼金屬類（鋰、鈉、鉀、鉚、絶）或鹼土金屬類（鈹、鎂、鈣、緦、鋇）。以該金屬爲鈉或鉀者更佳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳的情況是輔助鹼係選自如下群體：立體遮蔽之醇或胺的金屬鹽類，如：二級或三級C 4 一 C i 2烷醇、C 3 -c i 2環烷醇及二級或三級（C 3 - C 8環烷基）C i 一 C 6

院醇、N -（二級或二級C C6院基）_N — 級、

二級或三級C

C 或六甲基二矽氨烷； C 3 — C 8環院基）胺 5 -二氮雜雙環〔4 0 壬一 5_烯和1，8 —二氮雜雙環〔5，4，0〕十一碳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- A7

589314 五、發明說明（l〇 ) 一 7〜烯；金屬氫化物、氧化物、碳酸氫鹽和碳酸鹽。更合適的情況仍是：該輔助鹼係選自前述片段中之立體遮蔽的鹼（即：除了金屬氫化物、氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽）。最好的情況是：該輔助驗爲三級C 4 - C 6醇的金屬鹽 ’如：特-丁醇或特-戊醇的鹼金屬鹽類或鹼土金屬鹽類 (如：N a / K )。爲了得到最大產量，根據本發明的方法中最好使用至少1莫耳當量（以1 h當量更合適）的輔助鹼和-〇R。如果—〇R也同時做爲一種鹼的話，則最好至少使用二當量的~〇R，（使用三當量更好）。因此，在上述較佳的體系（a )至（f )中，以下列幾種組合較佳：①至少有2 當量之輔助鹼和至少一當量的E t〇Η或P r〇Η (分別爲a和d ) ’②至少有一當量的輔助鹼和一當量的 Z〇Et或Z〇Pr (分別爲b和e)，③至少有2當量的Z〇Et或Z〇Pr (分別爲c和f)。這些當量是相對於I I A或I I B的莫耳量。離基（X )的性質會影響反應途徑。例如：參考製備化合物（I A )的圖解1，當X = F時反應較可能會經由 (I V A )所示之中間物的途徑來進行，但當X二C 1時，反應途徑較容易朝向經由（I I I A )所示之中間物的途徑來進行，而當x = 〇CH3時，由式（I I IA)所示之中間物的產量要比式（I V A )所示之中間物爲多。然而，式（I A )和（I B )所示之最後化合物（分別來自 --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 A7 _____ B7 五、發明說明〇1 ) 由式（I I I A )和（I I I B )所示之中間物）的產量可以藉著利用較高的溫度及較長之最後產物的形成時間來提高。 ' 一般反應是以在5 0 °C至1 7 0 °C的溫度下進行較佳。因此，X = F時，反應溫度可以是從5 0 °C起的任一溫度’以6 0 °C以上較佳，且其最後產物的形成速率很好。 « 當X = C 1時，少以6 0至1 7 Ο T：的溫度下進行較佳，更合適的是在8 0 t：以上（如：8 0 t：至1 1 0 °C )可以增加其形成速率；而當X =〇c Η 3時，以在至少8 0 t：以上的溫度下進行較佳，更合適的爲至少1 1 0 °C (如： 1 1 0 t至1 4 0 °C )，此溫度可以增加最後產物的形成速率。通式（I I A )和（I I B )所示的化合物可以從很容易取得的起始物質來製得，例如：經由下列反應圖解所記述的反應途徑。反應圖解3是用來說明化合物（I A ) 的製法，而反應圖解4是用來說明化合物（I B )的製法〇參考圖解3，式（V I A )所示之中間物是從一種經取代的（即：X群）苯甲酸衍生物藉著與氯磺酸進行反應來形成。然後中間物（V I A )在一種鹼（如：一種三級胺，特別是三乙胺）和一種合適的溶劑（如：丙酮或水）的存在下再與N -甲基六氫吡畊進行反應來形成中間物（ V I I A )。 (I I A )是在一種偶合劑（如：1 一（ 3 -二甲胺 — — — — — — — — —— — — — — I— ^0 — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 A7 — B7 五、發明說明02 ) 基丙基）一 3 一乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽）的存在下，以及最好也有一種鹼及/或一種促進劑的存在下經由中間物 (V I IA)和4 一胺基一 1一甲基一3 —丙基—1H-•吡唑一 5 -羧醯胺（化合物I x A )進行反應所形成的。在偶合系統的一個實施例中，首先’先以一種5 %過量的試劑（如：N，N > -羰基二咪唑，做爲偶合劑）在一種合適的溶劑（如：醋酸乙酯）中’於約室溫至8 0 °C的溫度下，將（V I I A )的羧酸官能（V 1 1 A )加以活化，接著，在約2 0至6 0 °C的溫度下’使中間物咪唑烷與 (I X A )進行反應。在另一個實施例中’中間物（ VI IA)可以在1 一羥基苯並三唑、三乙胺和1— (3 一二甲胺基丙基）一3—乙基一碳化二亞胺氫氯酸鹽的存在下與吡唑（I X A )進行偶合。化合物（I X A )是在5 %碳—上—鈀的存在下，經由1 一甲基一4 —硝基一 3 —丙基一1 Η —吡唑一5 —竣醯胺（V I I A )的還原反應（如：氫化作用）來形成。化合物（I B )(圖解4 )可以在一個類似形成化合物（I A )的反應中形成。更特別的是，中間物（ V I I B )是經由將（V I A )與N —乙基六氫吡畊進行反應來製備的；而中間物（1 1 B )是將中間物化合物（ V I I B )和（I X B )進行偶合作用來形成的。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- .--------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589314 A7 B7 五、發明說明Ο3 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16- 589314 A7 __B7

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -17 - 五、發明說明O4 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 A7 ---B7 五、發明說明（l5 ) 通式（V I I A )和（V I I B )所示之中間物是新穎的化合物，而且它們形成了本發明更進一步的方向（其中X與前述之定義圖）。 • 現在，本發明藉著參考下列實施例來說明。實施例1 (1 a ) 5 —氯磺醯—2 -氟苯甲酸（化合物V 1 A， X 二 F ) 將可購買到的2 —氟苯甲酸（7 5克，0 · 5 4莫耳 )在超過1 5分鐘的時間中加入氯磺酸（3 2 0克）中。攪拌3 0分後，加熱至9 0 °C，並加熱4½小時。待冷卻後 §義比反應物在冰/水（1 . 5公斤/ 3 2 4毫升）中驟冷並進行顆粒化作用1小時。將沈澱的產物加以過濾，以水淸洗之並在5 0 °C，真空器內加以乾燥以產生標題化合物 (99 · 7克，78 · 1%)，此爲一種白色固體。 (lb) 2 —氟基—5 —（4 一甲基—1 一六氫吡畊磺醯 )苯甲酸（化合物V I I A，X二F ) 將5 —氯磺醯—2 —氟苯甲酸（47 · 7 2克， 0 · 2莫耳）的丙酮溶液（250毫升）加入由N —甲基六氫吡哄（22 · 04克’ 〇 · 22莫耳）和三乙胺（ 2 4 · 2 9克’ 0 · 2 4莫耳）所組成的溶液中並將反應物在周圍溫度下攪拌3小時。將混合物加以過濾後，所產生的固體會從水中再結晶以產生標題化合物（1 4 · 6 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） -18- --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7

589314 五、發明說明（I6 ) 克 24.2%)，此爲一種白色固體。 5(DMS〇）：2.30(3H，s) •58(4H，m)，2·95(4Η，ιώ)， 7.52(lH，m)，7.9〇（lH，m)， 8·l〇m/z (結果發現：303 〔m+h〕+， 1〇〇%，C12H16FN2〇4s 需要 303)。 (lc) 4 一胺基—i —甲基_3 —丙基一 1H_吡唑— 5 —羧醯胺將攪拌的1 一甲基—4 一硝基—3 —丙基一1 Η —吡 π坐一 5 —竣醯胺（ΕΡ — Α — 0 463756 ; 2 3 7 · 7克’ 1 · 1 2莫耳）懸浮液和醋酸乙酯（ 2 ·〇2升）中的5%碳一上一鈀（47 · 5克）在50 °C’ 344 · 7kPa (5〇ps i)下進行氫化作用4 小時，直到氫氣已經完全被吸取。將冷的反應混合物加以過濾，然後以醋酸乙酯淸洗過濾墊，如此合倂的過濾液和淸洗液可成爲標題化合物的醋酸乙酯溶液（E P - A - 〇 4 6 3 7 5 6 )，此種溶液的純度足夠直接用於下一個反應步驟。 (ld) 4 —〔2 —氟基—5— (4 —甲基一 1 一六氫口比哄磺醯）苯甲醢胺基〕一 1 一甲基一 3 —丙基— 1 Η —吡唑—5 —羧醯胺。（化合物I I A，X =F ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紐尺度適用中酬家標準（CNS)A4規格⑽x 297公爱） 19 589314 A7 B7 五、發明說明) 將4 一胺基—1 一甲基一 3 -丙基 Η —吡唑—5 一羧醯胺（1 · 27克，中’此懸浮液是由如下群 (4一甲基一1一六氫吡 4毫莫耳）旲耳），③1 (3 —二亞胺氫氯酸鹽（1·33 醋酸乙酯（2 0毫升）和混合物中的1 一羥基苯並莫耳）。將此反應混合物反應混合物洗滌至成爲一 flash slilca，3 0 : 7 0 法的標題化合物再經由溶洗的步驟來做進一步純化以產生一種固體，將此固題化合物（2 · 1克，6 6 . 9 體所組畊磺醯乙胺（甲胺基克，6 三唑（在周圍種油並，甲醇於二氯。在真體在4 4 . 8 4毫莫耳）加入一懸浮液成的：①2一氟基一5一 )苯甲酸（2 0 · 7 〇克，丙基）〜3 _ • 9 4毫莫耳院（2 〇毫升〇 · 9 4 克，溫度下攪拌1 利用分析柱層 :醋酸乙酯）甲烷及以飽和空下將有機溶 0 °C下進行乾 % )，此爲一 • 0克， 6 · 9 2 毫乙基碳化二 )和④在由 )所組成之 6 · 9 6 毫 2小時。將析法（門。此製備方碳酸氫鈉淸液進行汽提燥以產生標種白色固體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m.p.210 — 212。。。結果發現：C ’ 5 1 · 1 5 ; Η，5 · 8 1 ; N，1 7 · 9 0。 C20H27F N6〇4S 需要 c，51.49; Η，5·83;Ν，18.01。 (5 ( C D C 1 3 ) :0.95(3H，t)， 1.62(2H，m) ，2.30(3H，s) ’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -20 - 589314 Α7 _ Β7 五、發明說明08 ) 2.50(6H，m) ，3.1〇(4H，m)， 4.1〇(3H，s) ，7.41(lH，m)， 8.〇〇(2H，m) ，8.50(lH，m)。 _ m/z (結果發現；467·18909 (〔M+H〕+ 37%，C2〇H28N6〇4SF 需要 467 · 1890) 〇 (le) 1—〔〔3— (6 ，7 —二氫一1一甲基一7 — 酮基一3 —丙基一1H — d比哩並〔4，3 — d〕嚼聢—5 -基）—4 一乙氧苯基〕磺醯〕一 4 一甲基六氫吡畊。（化合物1 A ) 將特一丁氧化鉀（0 · 74克，6 · 60毫莫耳）加入實施例（1 d )之標題化合物（1 · 〇〇克，2 . 2 0 毫莫耳）的乙醇（5毫升）懸浮液中並將此混合物在回流下加熱4 8小時。將反應混合物汽提至成爲一種油並經由將之溶於二氯甲烷中和用飽和碳酸氫鈉溶液淸洗的步驟加以純化。將己烷在超過1 0分鐘的期間加入該有機溶液中，過濾該沈澱下來的固體並加以乾燥以產生該標題化合物 (1·1克，100%)，此爲一種白色固體。將該標題化合物從醋酸乙酯中再結晶以產生一種熔點爲1 8 4 -1 8 6 °C的固體。結果發現： m.p.184— 186〇C。結果發現：C，5 5 · 4 9 ; Η ’ 6 · 3 5 ; Ν ，1 7 · 7 2 。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21 - ⑽314 ⑽314 A7

五、發明說明（19 ) C22H3lN6〇4S 需要 C’55.58;H，6.53;N，17.68。 5 ( D M S 0 ) :0.96(3H，t)， 1 · 3 〇 ( 3 H ^ t )，1.72(2H，m)， 2 · 1 3 ( 3 Η > s )，2.36(4H，m)， 2.7 2 (2H，t)，2.90(4H，m)， 4 · 18 ( 5 H > m )，7.32(lH，d)， 7 · 8 0 ( 2 H，m )。 m/z (結果發現；475 ，214800 (〔M + H〕 ’100%，C22H31N6〇4S。需要 475 .212751)。此反應幾乎全部經由中間物I V A進行，完成反應的時間少於4 8小時。實施例2 (2a) 2 —氯基一 5 -氯磺醯苯甲酸（化合物VIA， X 二 C 1 ) 將可購買到的2 —氯苯甲酸（8 0 · 0克），（〇· 5莫耳）一部分一部分加入氯磺酸（3 2 0克）中，一邊加以據烈攪拌。將反應物加熱至9 5 t：，6小時，然後再冷卻一整晚直到降至室溫。將溶液在冰/水（1 · 5 公斤/ 3 2 4毫升）上驟冷並攪拌1 5分鐘。過濾該沈澱產物，以水淸洗之並在5 0 °C下，於真空中進行乾燥以產生該標題化合物（1 1 1 · 1克，8 5 · 2 % )此爲一種本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -22- 589314 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明θ ) 一吡唑一 5 -羧醯胺。（化合物I I A， X = C 1 ) 將4 一胺基一 1 一甲基一 3 —丙基一1 Η —吡唑一 5 1 一羧醯胺（2 .86克，15 .68毫莫耳）（實施例 1 C )加入一懸浮液中，該懸浮液是由在二氯甲烷（5 〇毫升）中之如下群體所組成的：2 —氯基—5 —（4 一甲基一 1 一六氫吡畊磺醯）苯甲酸（5 · 0克，15 · 68 毫莫耳），三乙胺（1.59克，15 .68毫莫耳）， 1 一（3 —二甲胺基丙基）一 3 —乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（3 .00克，15 .68毫莫耳），和1 一羥基苯並三唑（2 · 12克，15 · 68毫莫耳）。將反應物在周圍溫度下攬拌4 8小時。以飽和碳酸氫鈉淸洗反應混合物並將醋酸乙酯在超過1 0分鐘的時間加入分出的有機溶液中。將混合攪攪拌1 0分鐘並將沈澱的固體加以過濾再乾燥之以產生該標題化合物（6 · 0克，8 1 % )。 m . p 1〇5 — 107〇C。 (5 ( D M S Ο ) :0.90(3H，t)， 1.60(2H，m) ，2.13(3H，s)， 2.40(4H，m) ，2.50(2H’m)， 2.95(4H，m) ，3.90(3H，s)， 7.3〇（1H，s) ，7.82(4H，m) ’ 1 〇 · 0 ( 1 H，s )。 m/ z (結果發現；5 0 5 · 1 4 0 3 0 3 (〔M + Na〕+，28%) 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 ---------------------訂---------線 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589314 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明P ) C20H27C IN6〇4SNa。需要505·140073)。 (2d) 1 —〔〔3 — 6 ’ 7 ——‘氣—1 —甲基一7 —嗣基一 3 —丙基一 1H — d比哩並〔4，3 - d〕嘧 D定一 5 —基〕一 4 一乙氧苯基〕磺醯〕一4 一甲基六氫吡畊。（化合物1 A ) 將特—丁氧化鉀（1 · 43克，12 · 75毫莫耳）加一懸浮液中，此懸浮液是由實施例2 ( c )之標題化合物（2 · 00克’ 4 · 25毫莫耳）溶於乙醇（20毫升 )中所組成的。將混合物在回流下加熱4 8小時。以1 N 氫氯酸將反應物的P Η調成6，過濾該沈澱下來的固體並乾燥之以產生該標題化合物。將標題化合物自甲基異丁酮中再結晶出來以產生熔點爲1 8 8 °C的固體。 5(CDCl3):l.〇l(3H，t)， 1.62(3H，t) ，1.88(2H，m)， 2.30(3H，s) ，2.50(4H，m) ， 2.95(2H，t) ，3.13(4H，m)， 4.30(3H，s) ，4.39(2H，q)， 7.15(lH，d) ，7.82(lH，m)， 8 · 8 2 ( 1 H，m ) 。m / z (結果發現； 475.2127(〔M + H〕—，100%， C22H3iN6〇4S 。需要 475 · 2 1 2 7 5 1 )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •25· ---I I-------I - I I I---—訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589314 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明¢3 ) 式（I VA)所示之中間物可根據EP — A— 0 8 1 28 4 5之方法來製備而式I I I A所示之中間物（X = C 1 )可依以下之實施例2 ( e )來製備。然後，將這些中間 •物做爲標識物以用來比較從步驟2 ( d )中之反應混合物所取得的hplc樣品，以推尋反應途徑。中間物I I I A ( X = C 1 )和I V A以約2 0 : 8 0的比例來進行觀察（經由hplc )。 2(e) : 1—〔4 一氯基—3 — (6，7 —二氫—1 — 甲基一酮基一3 —丙基一 1H —吡唑並〔4， 3 — d〕喃卩定—5 —基）苯磺醯〕—4 一甲基六氫吡畊，（化合物I I I A，X = C 1 ) 將特一丁氧化鉀（〇 . 24克，21 · 4毫莫耳）加入一懸浮液中，此懸浮液是由實施例2 ( c )之標題化合物（1 · 00克，2 · 12毫莫耳）溶於特一丁醇（5毫升）中所組成的。將混合物在回流下加熱1 2 0小時。冷卻該反應混合物並將沈澱的固體加以過濾、乾燥以產生該標題化合物（0.48克，50%)，此爲一白色固體。 m.P 205 - 208 〇C。 5(DMS〇）：〇.90(3H，t)， 1.70(2H，m) ，2.13(3H，s)， 2.38(4H，m) ，2.68(2H，t)， 2 . 9 2 ( 4 H ^ m ) ，4.10(3H，s) ’ 4.15(1H，s) ，7.60(lH，m)，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -26- ---------------------訂---------線I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589314 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明Ρ ) 7·7〇(1Η，〇，7.85(lH，m)。 / 2 (結果發現；4 6 5 · 1 4 8 4 (〔 Μ + Η〕+， 1 0 〇 % )。（： 2〇H26CIN6〇3S。需要465·147564)。實施例3 a) 5 —氯磺醯一 2 —甲氧基苯甲酸（化合物VI A ，X =〇 C Η 3 ) 將可購買到的2 —甲氧基苯甲酸（1 5 · 2克，〇 · 1莫耳）在超過3 0分鐘的時間一部分一部分加入氯石黃酸中，並同時以冰冷卻之。將亞硫醯氯（1 1 . 9克， 0 · 1莫耳）加入其中並將反應物攪拌一整間晚。將反應物在冰/水上（2 5 0克/ 6 5毫升）驟冷並將沈澱的產物進行顆粒化作用1小時，過濾之並以水淸洗之，以烤箱將其乾燥後產生該標題化合物（2 3 · 5 6克，9 3 . 9 % ) ’此爲一種白色固體，熔點爲138 — 140 °C。 5 ( C D C 1 a ) :4.18(3H，s)， 7.23(lH，d) ，8.21(lH，d)， 8 · 7 8 ( 1 Η，s )。 (3b) 2 —甲氧基一 5— (4 —甲基一1—六氨d比哄擴醯）苯甲酸將5 -氯磺醯一 2 -甲氧基苯甲酸加入在丙酮（5毫升/克）中之1 · 1莫耳當量〔的N —甲基六氫吡哄和本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -27- ---------------------訂---------線一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 哪314 A7 ^---- —___B7____ 五、發明說明@5 ) 1 · 2莫耳當量的三乙胺中以製備上述化合物。藉著過濾來將該標題化合物分離出來，此爲一固體（ ’ 7 9 · 1 % )，其特徵數據：結果發現：C，4 9 · 7 0 ; Η，5 · 7 6 ; Ν’ 8 · 75 。Ci3Hi8N2〇5S 需要 c ，49 .68 ;Η，5·73;Ν，8·92。占（DMS〇）：2.15(3H，s)， 2.35(4H，m)，2.90(4H，m)， 3.90(3H，s)，7.25(lH，m)， 7 · 1 〇（2 H，m ) ，m / z (結果發現；3 i 5 (〔 M+Na〕'65%) °C"H19N2〇5S。需要3 1 5 )。 (3c) 4 —〔2 —甲氧基一 5 — (4 —甲基一1—六氫吡哄磺醯）苯甲醯胺基〕〜1一甲基一 1 一 3 — 丙基一 1 Η -吡唑一 5 -羧醯胺。（化合物 I I A，X =〇 c Η 3 ) 將含於二氯甲烷（20毫升）中之2 —甲氧基一 5 — (4 一甲基一 1 一六氫吡畊磺醯）苯甲酸（2 · 00克， 6 · 36毫莫耳）和羰基二咪唑（1 · 〇3克， 6 · 3 5毫莫耳）的混合物在3 0 °C下攪拌3小時。然後 ’將4 —胺基一1 —甲基—3 —丙基—1 H — d比d坐一5 — 羧醯胺（1 · 16克，6 · 37毫莫耳）和三乙胺（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1一 - 28 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 A7 ____ B7 五、發明說明π ) 將特一 -丁氧化鉀 ( 1 4 6 毫克 5 1 • 3 〇毫莫耳 ) 加入步驟 3 ( :之標題化合物 ( 2 0 0 毫克〇 • 4 3 毫莫耳 ) 的乙醇丨 (4 毫升 ) 懸浮液中並將混合物在回流下加熱 1 2 〇小時。將反應混合物加以冷卻並以稀釋的氫氯酸將反應物的p Η 値調成 6 〇過濾該沈澱的固體乾燥後可產生該標題化合物 ( 6 〇毫克 j 2 9 % ) 此爲一種蒼白色的固體，熔點是1 8 7 °C ο δ ( C D C 1 3 . ) 1 • 〇〇 ( 3 Η t ； ) 1 • 6 2丨 (3 Η j t ) 1 • 9 0 ( 2 Η m ) 5 2 • 2 2 ' (3 Η y s ) j 2 • 5 0 ( 4 Η j m ) 5 2 • 9 5 ' (2 Η ， t ) 5 3 • 1 0 ( 4 Η ， m ) 4 • 3 〇丨 (3 Η s ) ? 4 • 3 8 ( 2 Η j Q ) y 7 • 1 5 ' (1 Η ， d ) ， 7 • 8 2 ( 1 Η d ) j 8 • 8 2 (1 Η j s ) 1 〇參 8 5 ( 1 H ， S ) 〇 m / Z (結果發現 > 4 9 7 • 1 9 9 6 3 5 ( ( Μ -卜, 1 ' 0丨 0 ! % ) 〇 C 2 2 Η 3 0 Ν 6 〇 4 S c ) 需要 4 9 7 . 1 9 4 6 9 5 ) 〇下述中間物 3 ( e ) 係單獨製備的 ο 它可做爲 ―* 種標識物以用來對從步驟3 ( d )中取出之反應混合物的樣品進行hplc比較。實施例3 ( e )的中間物（I I I A，X =〇C Η 3 ) 和中間物I V Α是以約7 Ο : 3 0的比例經由hplc來觀察本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -30- ------------------ - - 訂··-------線 j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 589314 A7 ---__B7____ 五、發明說明科） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (3 e) 1—〔3 — (6，7 —二氫—1—甲基一酮基一 3 —丙基一 1 Η —吡唑並〔4，3 - d〕嘧啶一 5 —基）4 一甲氧基一苯磺醯〕一 4 一甲基六氫 ' 吡畊（化合物I I I A，X =〇C Η 3 ) 將特一丁氧化鉀（〇 · 176克，1 · 57毫莫耳）加入步驟3 c之標題化合物（0 · 7 5克，1 · 5 7毫莫耳）的特-丁醇（5毫升）懸浮液中並將該混合物在回流下加熱9 6小時。將反應混合物冷卻後過濾該沈澱的固體並乾燥之以產生該標題化合物（0 · 3 3克，4 5 · 6 % )，此爲一種白色固體，熔點爲1 8 2 °C。 5(CDCl3):l .〇2(3H，t)， 1.88(2H，m) ，2.30(3H，s)， 2.50(4H，m) ，2.92(2H，t)， 3.1〇（4H，m) ，4.15(3H，s)， 4.3〇(3H，s) ，7.20(lH，m)， 7.95(lH，d) ，8.1〇（lH，m)。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例4 (4 a ) 3 —乙基—1 Η —吡唑一5 —羧酸乙酯在氮氣下，將乙醇的乙氧化鈉（2 l%w/w ; 1 4 3毫升，〇 · 3 9莫耳）一滴滴地加入一個經攪拌、冷卻的草酸二乙酯（59 · 8毫升，0 · 44莫耳）的無水乙醇（2 0 0毫升）溶液中並將所產生的溶液攪拌1 5 分鐘。然後，將丁一 2 -酮（39毫升，0 · 44莫耳）本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · 31 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 Α7 一 Β7 五、發明說明P ) 一滴滴地加入其中，移去冷卻浴再將反應混合物在室溫下攪拌1 8小時。然後，在4 0 °C下攪拌6小時，再重新置入冷卻浴中。接著，將冰醋酸（2 5毫升，0 . 4 4莫耳 •) 一滴滴地加入其中，在0 °C下，將所產生的溶液攪拌 30分鐘，再把水合胼（2〇毫升，0 · 44莫耳）一滴滴地加入，使反應混合物回暖至室溫，然後維持超過1 8 小時，再於減壓環境下進行蒸發。將剩餘物分佈於二氯甲烷（3 0 0毫升）和水（1 0 0毫升）之間，然後將有機相分開，以水淸洗（2 X 2 0 0毫升），乾燥後在減壓環境下加以濃縮以產生該標題化合物（6 6 · 0克）。 5 ( C D C 1 3 ) :l.〇4(3H，t)， 1.16(3H，t) ，2.70(2H，q)， 4 . 3 6 ( 2 H ^ q ) ，6.60(lH，s)。 LRMS:m/z 169 (M+l)1。 (4 b ) 3 —乙基一1 H —吡唑—5 _羧酸將氫氧化鈉水溶液（1 0莫耳濃度；1 0 〇毫升，；L · 〇莫耳）一滴滴地加入經攪拌之實施例（4 a )標題化合物（6 6 · 0克，〇 · 3 9莫耳）的甲醇懸浮液中並將所產生的溶液在回流下加熱4小時。在減壓環境下將冷卻的反應混合物濃縮至約2 0 0毫升，以水稀釋（2 0 0 毫升）後再以甲苯（3 X 1 0 0毫升）淸洗此混合物。以濃縮的氫氯酸將所產生的水溶液相酸化成p Η二4，並收集白色沈澱物再以吸引方式將其乾燥以產生標題化合物（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- ---------------------訂---------線j (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 A7 ---—__ B7 五、發明說明❻0 ) 3 4 · 1 克）。 {5(DMS〇d6):1.13(3H，t)， 2 · 5 6 ( 2 H ^ q )，6.42(lH，s)。 (4 c ) 3 -乙基—4 _硝基一 1 Η —吡唑一 5 —羧酸將冒煙的硫酸（1 7 . 8毫升）一滴滴地加入經攪拌之冰冷的冒煙硝酸（1 6 . 〇毫升）中，將所產生之熔液加熱至5 0 °C，在超過3 0分鐘的時間，將3 —乙基一 1 Η -吡唑一 5 一羧酸一部分一部分地加入其中，但同時將反應溫度維持低於6 0 °C。將所產生的溶液在6 0 °C下加熱1 8小時，使之冷卻後再倒入冰中。所產生的標題化合物爲一種棕色固體（64%)。 5(DMS〇d6):1.18(3H，t)， 2.84(2H，m) ，13.72(lH，s)。 (4d) 3 —乙基一 4 一硝基—1H —吡唑_5 —羧醯胺將實施例（4 c )之標題化合物（1 5 · 4克， 0 · 077莫耳）的亞磺醯氯（75毫升）溶液在回流下加熱3小時，然後，將冷卻的反應混合物在減壓環境下蒸發。將剩餘物與四氫呋喃（5 0毫升）共沸再以冰將此攪拌過的懸浮液加以冷卻，然後以氣態氨處理1小時。加入 5 0毫升的水再將所產生的混合物於減壓下蒸發以產生一種固體，此固體先以水硏製然後再以吸引法把水抽乾，如此可得到該標題化合物，此爲一種白色固體（9 0 % )。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -33- ---------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 589314 A7 ---^__B7_____ 五、發明說明θ ) 5(DMS〇d6)：1.17(3H>t), 2 · 8 7 ( 2 H ^ m )，7.40(1H，S)， 7，6〇(1H，s)，7.90(1H，s)。 • L R M S ： m / z 185(M+1)+。 (4e) 5 —乙基—4 —硝基—1— (2〜吡啶甲基）一 1 Η —吡唑一 3 —羧醯胺。（化合物v z〗丨B ) 將碳酸絶（1 · 4 1 4公斤，4 · 3 4莫耳）加入實施例（4d)之標題化合物（800克，4 . 34莫耳）的乙腈（5升）懸浮液並將混合物暖至6 〇 t。力卩人2 __ 氯甲基吼D定（664 · 7克’ 5 · 23莫耳）並將反應物在7 0 t下加熱7小時，然後加入水（9 · 5升）並將反應混合物冷卻至1 0 °C。此混合物顆粒化後產生一種沈澱物，將此沈澱物加以過濾並乾燥後產生3 -乙基-4 -硝基一 1 一（吼卩定一 2 —基）甲基一吼坐~~ 5 —殘醯胺（ 3 6 7克）。將氯化納（1 · 5 8公斤）加入過灑液中並以醋酸乙酯（4 X 1 · 7 5升）萃取該溶液。將合倂的有機萃取物進行蒸餾以移除約1 0升的溶劑，在超過3 5分鐘內將甲苯（5 · 6升）加入熱溶液（6 9 — 7 6 °C )中並使混合物冷卻下來。將所產生的懸浮液在低於1 0 °C下進行顆粒化作用3 0分鐘，過濾後以醋酸乙酯：甲苯（ 5 0:5 0 ) ( 6 0 0毫升）淸洗之以產生標題化合物（ 624克，52%)，此爲一種淡棕色固體。 5(DMS〇d6):l.〇8(3H，t)， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34- 〇明14 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（32 ) C5 • 0 2 ( 2 Η Q ) y 5 • 5 3 ( 2 Η S ) 7 • 3 4 ( 2 Η ， m ) j 7 • 6 5 ( 1 Η ? S ) 7 • 8 2 ( 1 Η m ) y 7 • 9 3 ( 1 Η y S ) > 8 • 5 2 ( 1 Η ， d ) 〇 L R Μ S ： m / ζ 2 7 6 ( Μ + 1 ) + ο ( 4 f ) 4 — 胺基 — 5 — 乙基 — 1 一 ( 2 — 吡口定甲基 ) — 1 Η — 吡唑 — 3 — 羧醯胺〇 ( 化合物 I X B ) 將由 \\ 林德 // ( Lindlar ) 催化 :劑 ( 2 克）和含實施例 ( 4 e ) 之標題化合物 ( 2 0 克 5 7 2 • 7 毫莫耳）的乙醇 ( 1 6 0 毫升 ) 所組成的混合物在 3 4 5 k P a ( 5 0 P S 1 ) 和 5 〇 °C 下進行氫化 4 8 小時，然後冷卻並過濾之〇將過濾液與過瀘墊之 I Μ S 淸洗液 ( 5 0 毫升） η 倂在一起並於減壓環境下濃縮至 — 個 1 〇 0 毫升的分析柱〇以蒸餾去將剩餘的乙醇移除並取代以醋酸乙酯直至頭部溫度達到 7 7 °C 〇將冷卻的混合物在 4 °C 下進行顆粒化過濾並乾燥之以產生該標題化合物 ( 1 3 • 1 7 克，7 3 % ) 此爲一淡掠色固體〇 (5 ( D Μ S 〇 d e 丨）；〇 • 9 〇 ( 3 Η t ) 2 • 5 4 ( 2 Η Q ) 5 4 • 4 8 ( 2 Η ， S ) 5 5 • 3 1 ( 2 Η S ) j 6 • 8 9 ( 1 Η 5 d ) ， 6 • 9 5 ( 1 Η ， S ) j 7 1 1 ( 1 Η 5 s ) ， 7 2 8 ( 1 Η m ) 5 7.74(lH，m) ，8.50(lH，d)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線j 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 589314 Α7 Β7 五、發明說明㈤ m 2 4 (Μ + 1 ) 4 苯曱酸（化合物V I I Β，x 六氫吡畊磺醯 Cl) 於水中之由實施例（2 a )而來的2 _胃$ _ 5 —氯磺醯苯甲酸（5 1 · 02克，0 · 2莫耳）冷卻至5 應物的p Η値以氫氧化鈉水溶液（5 M )調成加入N -乙基六氫吡畊並將p Η値調成5 · 5。度下將反應混合物攪拌1 2小時。過濾該沈澱的供該標題化合物。將此標題化合物從丙酮：水中將含 °C。將反 2.2, 在周圍溫固體以提再結晶以 δ ( Ό Μ 1.00 2.60 7.75 m / ζ ( C 1 3 Η 1 產生一種熔點爲2 6 7 — 2 6 9 °C的固體。 SO)： (3H，s) ，2.50(2H，m)， (4H，m) ，3·〇0(4Η，ιη)， (2H，s) ，7.95(lH，s)，結果發現：3 3 3 〔 M + H〕+，1 〇〇％ 8CIN2〇4S需要333)。 ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (4h) 4 -〔2 —氯基一 5 — (4 —乙基—1 一六氫吡畊磺醯）苯甲醯胺基〕一 5 —乙基—1 一（2 — 吡啶甲基）一 1 Η —吡唑一 3 —羧醯胺。（化合物 I I Β，X = C 1 ) 將4 一胺基一 5_乙基一 1— (2 —吡啶甲基）一 1 Η -吡唑—3 -羧醯胺（化合物I X Β ) ( 4 · 〇 2克本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 589314 A7 ______ B7 五、發明說明Μ ) ’ 1 6 · 4毫莫耳）加入一含有如下群體的懸浮液中·· 2 —氯基—5 —（4 一乙基—1 一六氫吡畊磺醯）苯甲酸（ 5·0克，16·4毫莫耳），丄一（3 一二甲胺基丙基 • )— 3 -乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽（3 .15克， 1 6 · 4毫莫耳）和在二氯甲烷（5 0毫升）中的1 一羥基苯並三唑（2 · 22克’ 164毫莫耳）。在周圍溫度下’將反應物攪拌4 8小時。將反應混合物加以過濾並將該固體乾燥後產生該標題化合物（2 · 2 6克，2 4 . 7 % )，此爲一種白色固體，其熔點爲1 8 5 °C。結果發現：C，5 3 . 2 6 ; Η，5 · 3 8 ; Ν，17 · 13 。C25H3〇CIN7〇4S 需要 C’53.61;H，5.40;N，17.51。 (5(DMS〇）：〇.9〇(3H，t)， 1.20(3H，t) ，2.3〇（2H，q)， 2.21 (4H，m)，2.7〇（2H，Q)， 2.95(4H，m)，5.5〇(2H，S)， 7.10(lH，d)，7.20(lH，m)， 7.30(2H，m) ，7.85(3H，m)， 7.93(lH，s) ，8.55(lH，d)， 9 · 9 2 ( 1 H，s )。 m/z (結果發現；560，1835 (〔M + h〕+， 6 5%) 。（： 25H31CIN7〇4S。需要 560 · 184677)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _!!1 訂---！1!線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -37- 589314 A7 B7 五、發明說明（35 ) (4i) 1—乙基一4 — {3 —〔3 —乙基一6 ，7 —二氫一 7 —酮基一2 —（2 —吡啶甲基）一2H — 吡唑並〔4，3 — d〕嘧啶—5 —基〕一 4 —丙氧苯基磺酿}六氫吼哄。（化合物1 B ) 將特一丁氧化鉀（〇 · 90克，8 · 02毫莫耳）加入實施例49h)之標題化合物（1 · 5克，2 · 68毫莫耳）的丙一 1 一醇（1 0毫升）懸浮液中並將混合物在回流下加熱4 8小時。將反應混合物加以冷卻並將沈澱的固體加以過濾、乾燥以產生標題化合物（1 · 1 6克， 8 0 % )。將標題化合物從甲基異丁酮中再結晶以產生一種熔點爲9 5 °C的固體。 5 ( C D C 1 a ) :1·〇〇(3Η，ΐ)， 1.12(3H，t) ，1.30(3H，t)， 2.02(2H，m) ，2.40(2H，q)， 2.50(4H，m) ，3.10(6H，m)， 4.13(2H，t) ，5.70(2H，s)， 7.2〇（3H，m) ，7.60(lH，m)， 7.80(lH，m) ，8.55(lH，m)， 8.80(lH，m) ，10.60(lH，s)。 m/z (結果發現；566 · 257068 (〔M + h〕，10 0%) 。 C28H36N7〇4S 。需要566.257068)。當利用Η P L C來對反應混合物進行採樣時，結果顯示：反應途徑的進行主要是經由中間物I V B。因此，本本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i ! I I 訂 I I II--一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -38- 589314 A7 B7 五、發明說明（36 ) 發明提供一個用來製備式（I )所示之化合物的良好方法 ’此方法安全（減少對致癌性烷基化試劑的使用需求）、經濟、起始物質很容易取得，並且將新穎之置換反應和閉 •環作用都合倂在同一個反應容器中進行。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -39 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍附件二··第88116306號修正後無劃線之中文申請專利範圍替換本民國93年1月20曰呈 1 · 一種製備式（I A ) f □ ( I B )之化合物的方法

其包含於~〇 R之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽之存在下或於一〇R和特C 4-12烷氧化物之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽的存在下’分別令式（I I A )和（I I B )之化合物反.應 ’其中R於生成化合物（I A )之情況下係C Η 2 C Η 3 ’且R於生成化合物（I Β )之情況下係 CHsCHsCHs，且其中X係鹵或甲氧基：本…cNS) A4規格（2i0xs_7，公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

589314 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

六、申請專利範圍

其中係於惰性溶劑或烷醇或彼之混合物中進行該反應。 2 .如申請專利範圍第1項之方法，其中X係F、 C 1或甲氧基。 3 .如申請專利範圍第2項之方法，其中X係F或 C 1 。 4 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該溶劑係選自乙醇（用於I A )、正丙醇（用於I B ) 、二級或三級C 4 一 C ! 2烷醇、C 3 - C ! 2環烷醇、三級 C 4 一 C i 2環烷醇、二級或三級（C 3 — C 7環烷基）C 2 —C6院醇’ C3— C9院酮、1 ，2 —二甲氧基乙院、1 ，2 -二乙氧基乙烷、dlglyme、四氫呋喃、1 ，4—二噁烷、甲苯、二甲苯、氯苯、1 ，2 —二氯苯、乙腈、二甲亞硕、環碾烷、二甲基甲醯胺、N —甲基吡咯烷一 2 — 酮、吡啶、或彼之混合物。 5 .如申請專利範圍第4項之方法，其中該溶劑係選自乙醇（用於I A )、正丙醇（用於I B )、三級C 4 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（21 0X 297公釐） -2 - (請先閱讀背面之注意事項再填t本頁)

589314 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C 7環 2 —二甲氧、申請專利範圍 c 1 2烷醇、三級C 4 一 C , 2 院基）C 2〜C 6烷醇、C 3 基乙院、15 2 —二乙氧基 1 ’ 4 —二噁烷、甲苯、二、乙腈、環硕烷、二甲基甲酮、吡啶、或彼之混合物。 6 ·如申請專利範圍第醇（用於I A )或丙醇（用 7 ·如申請專利範圍第中化合物（I A )係經由令反應所形成的： a )可選擇地在惰性溶化物之鹼金屬鹽或鹼土金屬 b )在乙醇或惰性溶劑屬鹽或鹼土金屬鹽和特c4_ 土金屬鹽反應；或 c )在乙醇或惰性溶劑屬鹽或鹼土金屬鹽反應。 8 ·如申請專利範圍第中化合物（I B )係經由令反應所形成的： a )可選擇地在惰性溶化物之鹼金屬鹽或鹼土金屬 b )在丙醇或惰性溶劑 A8 B8 C8 D8 環烷醇、三級（C —C 9院酮、乙院、d i g ] y m e、四氫咲喃、甲苯、氯苯、1 ， 2-二氯苯醯胺、N —甲基吡咯烷一2 — 5項之方法，其中該溶劑係乙於 I B )。 1’至3項中任一項之方法，其化合物（I I A )依下列情況劑中與乙醇和特C 4 - ! 2烷氧鹽反應；或或該二者中與-〇E t之鹼金 i 2烷氧化物之鹼金屬鹽或鹼或該二者中與-〇E t之鹼金 1至3項中任一項之方法，其化合物（I I B )依下列情況劑中與丙醇和特C 4 - i 2烷氧鹽反應；或或該二者中與~〇P r之鹼金請先閱讀背 Sj 之注意事項再填本頁本紙張尺度適月中國國家禕準（CNS ) A4規格（21〇Χ 297公釐） 589314 A8 ^ B8 C8 D8 、申請專利範圍屬鹽或鹼土金屬鹽和特C 4-12烷氧化物之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽反應；或 c )在丙醇或惰性溶劑或該二者中與-0 P r之鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽反應。 9 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該鹼金屬係Na或K。. 1 〇 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法，其中該特烷氧化物之鹼金屬鹽係特丁氧化鉀。 1 請先閲讀背面之注意事項再 .如申請專利範圍第1至3項中任一項之方法其中製備式（I I A )化合物係藉由令式（V I I A )化合物

本紙張尺度速用中國國家禚準（CNS ) A衫見·络（2i〇X 297公釐） -4 - 589314 A8 . B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (IXA ) 且製備式（I I B )化合物係藉由令式（V I I B )化合物 X

SO^J /NCH2CH3 (VIIB) 與式（I X B )化合物偶合， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 2 .如申請專利範圍第1 1項之方法，其中生成式 (V I I A )化合物係藉由令式（V I A )化合物與N -甲基_嗪偶合，本纸張尺度適用中國國家標贪（〇^)々4規格（2】0/ 297公釐） -5- 589314 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 CO.H S〇2CI (VIA) ，且生成式（VI IB)化合物係藉由令式（VIA)化合物與N —乙基哌嗪偶合。 1 3 · —種式（I I A )和（I I B )之化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製者義定所項 - 任：中物項合 3 化至} 1—- A 第 I 圍 *—* 範 I 利-專式請種申一如· 係 4 X 1 中其冬本紙張尺度適用中國國家標绛（CNS ) A4規格（2I0X 297公釐） 589314 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

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〇2s_ ch2ch2ch3 、N

,NCH, (ΙΙΙΑ) 其中X係如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義者。 1 5 · —種式（V I I A )和（V I I B )化合物： X

so^ (VIIB) NCHXH, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中X係如申請專利範圍第1至3項中任一項所定義者。 1 6 ·如申請專利範圍第1 3至1 5項中任一項之化合物，其中X係選自F、C 1或甲氧基。本紙張尺度速用中國國家摞準（CNS ) A4規路（2!0X29V公釐） -/ -