EA003774B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО [4,3-d] ПИРИМИДИН-7-ОНОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО [4,3-d] ПИРИМИДИН-7-ОНОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ Download PDF

Info

Publication number
EA003774B1
EA003774B1 EA199900822A EA199900822A EA003774B1 EA 003774 B1 EA003774 B1 EA 003774B1 EA 199900822 A EA199900822 A EA 199900822A EA 199900822 A EA199900822 A EA 199900822A EA 003774 B1 EA003774 B1 EA 003774B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
tertiary
auxiliary base
alkanol
Prior art date
Application number
EA199900822A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900822A2 (ru
EA199900822A3 (ru
Inventor
Питер Джеймс Данн
Филип Чарлз Леветт
Original Assignee
Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10840421&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA003774(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А. filed Critical Пфайзер Рисерч Энд Дивелопмент Компани Н.В./С.А.
Publication of EA199900822A2 publication Critical patent/EA199900822A2/ru
Publication of EA199900822A3 publication Critical patent/EA199900822A3/ru
Publication of EA003774B1 publication Critical patent/EA003774B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (IA) (силденафил/виагра™) и (IB)включающему реакцию соединения формулы (IIA) и (IIB) соответственно, в присутствииOR, где R, в случае образования (IA), представляет СНСНи R, в случае образования соединения (IB), представляет СНСНСН, где Х представляет уходящую группу, при условии, что Х не является этоксиИзобретение также относится к новым промежуточным продуктам синтеза соединений формулы (IA) и (IB) - соединениям общих формул (II) и (IIB); общих формул (IIIA) и (IIIB) и общих формул (VIIA) и (VIIB)где X выбирают из галогена или метокси.

Description

Это изобретение относится к способу получения 1 -[[3 -(6,7-дигидро-1 -метил-7 -оксо-3 -пропил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил] сульфонил] -4-метилпиперазина (иначе известного как силденафил или виагра™) и 1этил-4-{ 3-[3 -этил-6,7-дигидро-7 -оксо-2-(2-пиридилметил)-2Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил]-4пропоксифенилсульфонил}пиперазина и их ключевым промежуточным продуктам.
Было обнаружено, что 1-[[3-(6,7-дигидро-1метил-7 -оксо-3 -пропил-1Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (иначе известный как силденафил) особенно полезен при лечении, между прочим, дисфункции эрекции у мужчин (УО-А-94/28907), а способ его получения описывается в Европейском патенте ЕРА-0463756 (пример 12) и Эгидк о£ 111с Рн1нгс 1997, 22(2): 138-143. Усовершенствованный способ получения силденафила (относительно способа ЕР0463756) описывается в Европейском патенте ЕР-А-0812845 с характерной финальной стадией, включающей циклизацию в основных, нейтральных или кислотных условиях с образованием силденафила. Способ получения 1-этил-4-{3-[3-этил6,7-дигидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Н-пиразоло [4,3 -й]пиримидин-5-ил)-4-пропоксифенилсульфонил (пиперазина описывается в У О 98/49166 (пример 5В).
Авторами данного изобретения обнаружен способ получения силденафила и 1-этил-4-{3-[3этил-6,7-дигидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)2Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-5-ил]-4-пропоксифенилсульфонил}пиперазина, который имеет преимущества по сравнению с вышеупомянутыми способами известного уровня техники.
В соответствии с данным изобретением предлагается способ получения соединения формулы (ΙΑ) и (ΙΒ).
(|А) (ΙΒ) включающий реакцию соединения формулы (11А) и (ΙΙΒ), соответственно, в присутствии -ОВ, где В, в случае образования (ΙΑ), представляет СН2СН3, и В, в случае образования соединения (ΙΒ), представляет СН2СН2СН3, где Х представляет уходящую группу, при условии, что Х не является этокси
Особым преимуществом способа данного изобретения по сравнению с вышеупомянутым способом известного уровня техники является исключение некоторых стадий путем проведе ния реакции замещения и замыкания цикла в «одном резервуаре».
Промежуточные продукты общей формулы (ПА) и (ΙΙΒ) образуют следующий аспект изобретения (где Х выбирают из галогена или метокси).
Ключевые промежуточные продукты общей формулы (ΙΙΙΑ) и (ΙΙΙΒ) (см. приведенные здесь ниже схемы 1 и 2) были идентифицированы в различных реакциях, показывая, что такие реакции, по меньшей мере, частично, проходят через путь циклизации, затем нуклеофильного замещения. В соответствии с этим промежуточные продукты общей формулы (ΙΙΙΑ) и (ΙΙΙΒ) образуют еще один аспект изобретения (где Х выбирают из галогена или метокси).
Следующий основной промежуточный продукт формулы ΙνΑ и ΙνΒ также был идентифицирован, предполагая что до циклизации имеет место также нуклеофильное замещение.
Таким образом, предполагаемые пути реакций образования соединений (ΙΑ) и (ΙΒ) следующие:
Относительная пропорция образованных промежуточных продуктов частично зависит от природы Х (уходящая группа).
X предпочтительно выбирают из группы, состоящей из арилсульфонилокси, предпочтительно фенилсульфонилокси, более предпочтительно, пара-замещенного арила(фенила), например, таким заместителем, как С1-С4алкил, например п-толуолсульфонилокси; С1-С4алкилсульфонилокси, например метансульфонилокси; нитро- или галогензамещенного бензолсульфонилокси, предпочтительно пара-замещенного, например п-бромбензолсульфонилокси или пнитробензолсульфонилокси; С1 -С4перфторалкилсульфонилокси, например трифторметилсульфонилокси; ароилокси, такого как бензоилокси; С1-С4перфторалканоилокси, такого как трифторацетилокси; С1-С4алканоилокси, такого как ацетилокси; галогена; диазония;
первичного и вторичного С1-С4алкокси (за исключением этокси), такого как метокси; оксония; перхлорилокси; четвертичный аммонийС1С4алкилсульфонилокси; галогенсульфонилокси, например фторсульфонилокси и других фторированных уходящих групп;
галогения и диарилсульфониламино, например, дитозила (ΝΤδ2).
Подходящий Х представляет галоген (фтор, хлор, бром или иод) и наиболее подходящий Х представляет фтор или хлор. Было обнаружено, что последний обеспечивает особенно хорошие выходы, и в этом случае можно легко использовать недорогие, коммерчески доступные исходные материалы (хлор- и фторбензойная кислота).
Здесь -ОСН2СН3 и -ОСН2СН2СН3 (описаны в первом аспекте данного изобретения) обозначают для удобства как ΌΚ.. ΌΚ. может действовать как в качестве нуклеофила (для замены уходящей группы нуклеофильным замещением), так и в качестве основания (для осуществления циклизации).
ΌΚ. может генерироваться в растворе из соли ΖΟΚ (где Ζ представляет катион), такой как соль металла. Более конкретно соль щелочного (такого как, натрий или калий) или щелочно-земельного металла. ΌΚ. в подходящем растворителе будет давать -ΟΚ в растворе. Например, этоксид натрия (Να' ΌΕΐ) в подходящем растворителе с промежуточным продуктом (11А) может образовать силденафил. В другом осуществлении -ΟΚ образуется ίη κίΐιι из ΚΟΗ плюс вспомогательного основания (т.е. основания, другого, чем -ΟΚ). Однако в другой системе можно было использовать ΖΟΚ со вспомогательным основанием.
Предпочтительными осуществлениями этого изобретения являются
1. синтез соединения (ΙΑ) реакцией соединения (II А):
а) с этанолом и вспомогательным основанием, необязательно в инертном растворителе;
б) с ΖΟΕΙ и вспомогательным основанием в этаноле или инертном растворителе или в том и другом;
в) с ΖΟΕΙ и этанолом или инертным растворителем или тем и другим; синтез соединения (ΙΒ) реакцией соединения (ΙΙΒ);
г) с пропанолом и вспомогательным основанием, необязательно в инертном растворителе;
д) с ΖΟΡτ и вспомогательным основанием в пропаноле или инертном растворителе или в том и другом;
е) с ΖΟΡτ и пропанолом или инертным растворителем или тем и другим.
Как должно быть понятно, растворителем, в котором протекает эта реакция, может быть ΚΟΗ или инертный растворитель (или смесь того и другого). Под термином инертный растворитель мы имеем в виду растворитель, который не будет образовывать нуклеофил в условиях реакции или, если нуклеофил образуется, он достаточно затруднен, так что, по существу, он не конкурирует в реакции замещения. Когда ΚΟΗ используют в качестве источника -ΟΚ, то отдельный растворитель, по существу, не требуется, но (вспомогательный) инертный растворитель (т.е. растворитель, другой, чем ΚΟΗ) можно использовать в реакции в качестве сорастворителя.
Подходящими растворителями являются следующие растворители: этанол (для ΙΑ), пропанол (для ΙΒ) (н-пропанол), вторичный или третичный С4-С12алканол, С4-С12циклоалканол, третичный С4-С12циклоилканол, вторичный или третичный (С3-С7циклоалкил)С2-С6алканол, С3С9алканон, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, диглим (диметиловый эфир диэтиленгликоля), тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ксилол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамид, №метилпирролидин-2-он, пиридин и их смеси.
В способе данного изобретения можно использовать широкий диапазон вспомогательных оснований. Типично, основания не должны конкурировать с ΌΚ. в нуклеофильном замещении Х (т. е. они не должны быть нуклеофильными) в результате того, что подходящим образом стерически затруднены. Предпочтительные основания в соответствии с данным изобретением выбирают из группы, состоящей из солей металлов стерически затрудненного спирта или амина, такого как вторичный или третичный С4С12алканол, С3-С12циклоалканол и вторичный или третичный (С3-С8-циклоалкил)С1-С6алканол, ^(вторичный или третичный С3С6алкил)-№(первичный, вторичный или третичный С3-С6алкил)амин, №(С3-С8циклоалкил)-№ (первичный, вторичный или третичный С3С6алкил)амин, ди-(С3-С8циклоалкил)амин или гексаметилдисилазан; солей металлов 1метилпиперазина (особенно для соединения ΙΑ),
1-этилпиперазина (особенно, для соединения ΙΒ) и морфолина;
1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ена и 1,8диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ена;
третичных аминов, таких как триэтиламин; гидрида, оксида, карбоната и бикарбоната металла.
Предпочтительно металл соли ΖΟΚ. и вспомогательного основания независимо выбирают из щелочных металлов (лития, натрия, калия, рубидия, цезия) или щелочно-земельных металлов (бериллия, магния, кальция, стронция, бария). Более предпочтительно металлом является натрий или калий.
Вспомогательное основание предпочтительно выбирают из группы, состоящей из солей металлов стерически затрудненного спирта или амина, такого как вторичный или третичный С4-С12алканол, С3-С12циклоалканол и вторичный или третичный (С3-С8циклоалкил)С1С6алканол, ^(вторичный или третичный С3С6алкил)-№(первичный, вторичный или третичный С3-С6алкил)амин, №(С3-С8циклоалкил)-Л(первичный, вторичный или третичный С3С6алкил)амин, ди-(С3-С8циклоалкил)амин или гексаметилдисилазан;
1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ена и 1,8диазабицикло[5,4,0]-ундец-7-ена;
гидрида, оксида, карбоната и бикарбоната металла.
Однако более предпочтительное вспомогательное основание выбирают из стерически затрудненных оснований предыдущего параграфа (т.е. все основания из них, за исключением гидрида, оксида, карбоната и бикарбоната металла).
Очень предпочтительным вспомогательным основанием является соль металла третичного С4-С6алканола, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов (например, Να/Κ) трет-бутанола или трет-амилового спирта.
Для максимизирования выходов далее предпочтительно, чтобы в соответствии с данным изобретением использовали, по меньшей мере, один молекулярный эквивалент (подходит полтора эквивалента) вспомогательного основания и ΌΚ Если ΌΚ. функционирует в качестве основания, то предпочтительно, чтобы присутствовало, по меньшей мере, два эквивалента (более предпочтительно три эквивалента) ΌΒ. Так, например, в вышеуказанных предпочтительных осуществлениях от (а) до (е) предпочтительно присутствует, по меньшей мере, 2 эквивалента вспомогательного основания и, по меньшей мере, один эквивалент ΕΐΟΗ или РЮН (а и г соответственно), предпочтительно, по меньшей мере, 1 эквивалент вспомогательного основания и, по меньшей мере, 1 эквивалент ΖΟΕΐ или ΖΟΡτ (б и д соответственно) и, предпочтительно, по меньшей мере, 2 эквивалента ΖΟΕΐ или ΖΟΡτ (в и е соответственно). Эти эквиваленты указываются относительно молярных количеств IIА или ΙΙΒ.
Природа уходящей группы (X) может влиять на путь реакции. Например, что касается схемы 1 для соединения (ΙΑ), когда Х=Р, реакция большей частью проходит через промежуточный продукт, показанный как (ίνΑ), но когда Х=С1, путь (реакции) смещается более в сторону промежуточного продукта (ΙΙΙΑ), и, когда Х=ОСН3, имеется больше образованного промежуточного продукта типа формулы (ΙΙΙΑ), чем промежуточного продукта типа формулы (ΙνΑ). Однако образованию конечного соединения формул (ΙΑ) и (ΙΒ) из промежуточного продукта формул (ΙΙΙΑ) и (ΙΙΙΒ) соответственно можно способствовать путем использования более высокой температуры и большего времени реакции для образования конечного продукта.
Обычную реакцию предпочтительно проводят при температуре от 50 до 170°С. Так, когда Х=Р, температура реакции могла быть всегда от около 50°С, предпочтительно 60°С и выше, и скорость образования конечного продукта могла быть очень хорошей. Для Х=С1 предпочтительная температура от 60 до 170°С, более подходящая, по меньшей мере, 80°С, такая как (от 80 до 110°С), может повышать скорость (реакции); и для Х=ОСН3 предпочтительная температура, по меньшей мере, 80°С, более подходящая, по меньшей мере, 110°С (такая как от 110 до 140°С), может повышать скорость реакции образования конечного продукта.
Соединения общей формулы (11А) и (ΙΙΒ) можно получить из легко доступных исходных материалов, например путем, показанным в следующих схемах реакций. Схема реакции 3 иллюстрируется для соединения (ΙΑ), и схема 4 иллюстрируется для соединения (ΙΒ).
Со ссылкой на схему 3 промежуточный продукт формулы (νΙΑ) образуется из производного замещенной (например, группой X) бензойной кислоты реакцией с хлорсульфоновой кислотой. Промежуточный продукт (νΙΑ) затем взаимодействует с Ν-метилпиперазином в присутствии основания, такого как третичный амин, более конкретно, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как ацетон или вода, с образованием промежуточного продукта (νΙΙΑ).
(ПА) образуется реакцией промежуточного продукта (νΙΙΑ) и 4-амино-1-метил-3-пропил1Н-пиразол-5-карбоксамида (соединение ΙΧΑ) в присутствии сочетающего агента, такого как гидрохлорид 1-(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимида, и, когда необходимо, также в присутствии основания и/или ускорителя (катализатора реакции). В одном примере системы сочетания функциональную группу карбоновой кислоты (νΙΙΑ), прежде всего, активируют с использованием около 5% избытка реагента, такого как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (в качестве сочетающего агента) в подходящем растворителе, например этилацетате, при температуре от около комнатной до около 80°С с последующей реакцией промежуточного имидазолида с (ΙΧΑ) при температуре от около 20 до около 60°С. В другом примере промежуточный продукт (νΐΙΑ) можно было сочетать с пиразолом (ΙΧΑ) в присутствии 1-гидроксибензотриазола, триэтиламина и гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида.
Соединение (ΙΧΑ) получают восстановлением 1 -метил-4-нитро-3 -пропил-1Н-пиразол-5карбоксамида (νΙΙΑ), например гидрированием в присутствии 5% палладия на угле.
Соединение (ΙΒ) (схема 4) можно получить способом, аналогичным способу получения соединения (ΙΑ). Более конкретно, промежуточный продукт (νΙΙΒ) получают реакцией (νΙΑ) с Ν-этилпиперазином; и промежуточный продукт (ΙΙΒ) получают сочетанием промежуточных соединений (νΙΙΒ) и (ΙΧΒ).
Промежуточные продукты общих формул (νΙΙΑ) и (νΙΙΒ) являются новыми и образуют следующий аспект изобретения (где Х представляет галоген или метокси).
Изобретение теперь будет описано посредством примера только в отношении следующих примеров.
Пример 1.
(la) 5-Хлорсульфонил-2-фторбензойная кислота (соединение (νΙΑ, Χ=Ρ).
Коммерчески доступную 2-фторбензойную кислоту (75 г, 0,54 моль) добавляют к хлорсульфоновой кислоте (320 г) в течение 15 минут, перемешивают в течение 30 мин, затем нагревают до 90°С в течение 4,5 ч. После охлаждения реакционную смесь гасят выливанием на смесь лед/вода (1,5 кг/324 мл) и гранулируют в течение 1 ч. Осажденный продукт фильтруют, промывают водой и при 50°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (99,7 г, 78,1%) в виде белого твердого вещества.
(lb) 2-Фтор-5 -(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)бензойная кислота (соединение νΙΙΑ, Χ=Ρ).
Раствор 5-хлорсульфонил-2-фторбензойной кислоты (47,72 г, 0,2 моль) в ацетоне (250 мл) добавляют к смеси Ν-метилпиперазина (22,04 г, 0,22 моль) и триэтиламина (24,29 г, 0,24 моль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь фильтруют, получаемую твердую часть перекристаллизовывают из воды, получая указанное в заголовке соединение (14,63 г, 24,2%) в виде белого твердого вещества. δ (ДМСО): 2,30 (3Н, с), 2,58 (4Н, м), 2,95 (4Н, м), 7,52 (1Н, м),
7,90 (1Н, м), 8,10, т/ζ (найдено: 303 [М+Н]4, 100%, Ο12Η16ΡΝ2Θ48 требует 303).
(lc) 4-Амино-1-метил-3 -пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Перемешиваемую суспензию 1-метил-4нитро-3 -пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (европейский патент ЕР-А-0463756; 237,7 г, 1,12 моль) и 5% палладий на угле (47,5 г) в этилацетате (2,02 л) гидрируют при 344,7 кПа (50 пси) и 50°С в течение 4 ч, когда завершается поглощение водорода. Холодную реакционную смесь фильтруют, затем фильтровальную подушку промывают этилацетатом, причем объединенные фильтрат и промывные жидкости, таким образом, представляют собой раствор указанного в заголовке соединения в этилацетате (Европейский патент ЕР-А-0463756), который был достаточно чистым для использования непосредственно в следующей стадии последовательности реакций.
(16) 4- [2-Фтор-5-(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)бензамидо]-1 -метил-3-пропил-1Нпиразол-5-карбоксамид (соединение ИА, Χ=Ρ).
4-Амино-1 -метил-3 -пропил-1Н-пиразол-5карбоксамид (1,27 г, 6,94 ммоль) добавляют к суспензии 2-фтор-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)бензойной кислоты (2,0 г, 6,94 ммоль), триэтиламина (0,70 г, 6,92 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,33 г, 6,94 ммоль) и 1гидроксибензотриазола (0,94 г, 6,96 ммоль) в смеси этилацетата (20 мл) и дихлорметана (20 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь упаривают до масла и очищают с использованием колоночной хроматографии (флеш-диоксид кремния, метанол:этилацетат, 30:70). Указанное в заголовке соединение получения далее очищают растворением в дихлорметане и промыванием насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический раствор отпаривают в вакууме, получая твердый продукт, который сушат (40°С), получая указанное в заголовке соединение (2,1 г, 64,8%) в виде белого твердого продукта.
Т.пл. 210-212°С. Найдено: С 51,15; Н 5,81; N 17,90.
020Η27ΕΝ6θ4§ требует С 51,49; Н 5,83; N 18,01. δ (СОС13): 0,95 (3Н, т), 1,62 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,50 (6Н, м), 3,10 (4Н, м), 4,10 (3Н, с),
7,41 (1Н, м), 8,00 (2Н, м), 8,50 (1Н, м). т/ζ (Найдено: 467,18909 ([М+Н]+, 37%), С20Н2^6О48Е требует 467,1890).
(1е) 1 -[ [3 -(6,7-Дигидро-1 -метил-7-оксо-3пропил-1Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-5-ил)-4этоксифенил]сульфонил]-4-метилптеразин (соединение ΙΑ).
трет-Бутоксид калия (0,74 г, 6,60 ммоль) добавляют к суспензии указанного в заголовке соединения примера (1й) (1,00 г, 2,20 ммоль) в этаноле (5 мл), и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь отпаривают до масла и очищают растворением в дихлорметане и промыванием насыщенным раствором бикарбоната натрия. К органическому раствору в течение 10 мин добавляют гексан, осажденный твердый продукт фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, 100%) в виде белого твердого продукта. Перекристаллизация соединения из этилацетата дает твердый продукт с т.пл. 184-186°С.
Найдено: С 55,49; Н 6,35; N 17,72. С22Н31ЕН5О48 требует С 55,58; Н 6,53; N 17,68. δ (ДМСО): 0,96 (3Н, т), 1,30 (3Н, т), 1,72 (2Н, м),
2,13 (3Н, с), 2,36 (4Н, м), 2,72 (2Н, т), 2,90 (4Н, м), 4,18 (5Н, м), 7,32 (1Н, д), 7,80 (2Н, м). т/ζ (найдено: 475,214800 ([М+Н]+, 100%), С22Н31^О48 требует 475,212751).
Реакция почти полностью проходит через образование промежуточного продукта ΙνΑ и завершается за время менее чем 48 ч.
Пример 2.
(2а) 2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойная кислота (соединение νΙΑ, Х=С1).
Коммерчески доступную 2-хлорбензойную кислоту (80,0 г) (0,5 моль) добавляют по частям к хлорсульфоновой кислоте (320 г) с энергич ным перемешиванием. Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 6 ч, затем охлаждают в течение ночи до комнатной температуры. Раствор гасят выливанием на смесь лед/вода (1,5 кг/324 мл) и перемешивают в течение 15 мин. Осажденный продукт фильтруют, промывают водой и сушат при 50°С в вакууме, получая указанное в заголовке соединение (111, 1 г, 85,2%) в виде белого твердого вещества с т.пл. 140°С. δ (СБС13): 7,42 (1Н, м), 8,27 (1Н, м), 8,75 (1Н, м).
(2Ь) 2-Хлор-5 -(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)бензойная кислота (соединение νΙΙΑ, Х=С1).
Вышеуказанное соединение получают добавлением 2-хлор-5-хлорсульфонилбензойной кислоты к 1,25 мол. эквивалента №этилпиперазина в воде (3 мл/г) в кислотных условиях. Указанное в заголовке соединение затем выделяют в виде твердого продукта (81,7%). Перекристаллизация указанного в заголовке соединения из смеси ацетон: вода дает твердый продукт с т.пл. 304-6°С и следующими характеристичными данными:
Найдено: С 45,16; Н 4,71; N 8,64. С12Н15СШ2О48 требует С 45,21; Н 4,71; N 8,79. δ (ДМСО) 2,20 (3Н, с), 2,50 (4Н, м), 2,95 (4Н, м),
6,75 (2Н, м), 9,95 (1Н, с), т/ζ (найдено: 319 [М+Н]+, 100%), С12Н16СШ2О48 требует 319).
(2с) 4- [2-Хлор-5 -(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)бензамидо]-1 -метил-3-пропил-1Нпиразол-5-карбоксамид (соединение НА, Х=С1).
4-Амино-1 -метил-3 -пропил-1Н-пиразол-5карбоксамид (2,86 г, 15,68 ммоль) (пример 1с) добавляют к суспензии 2-хлор-5-(4-метил-1пиперазинилсульфонил)бензойной кислоты (5,0 г, 15,68 ммоль), триэтиламина (1,59 г, 15,68 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,00 г, 15,68 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (2,12 г, 15,68 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды, добавляют дополнительную порцию гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,00 г, 5,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и к отделенному органическому раствору в течение 10 мин добавляют этилацетат. Смесь перемешивают в течение 10 мин и осажденный твердый продукт фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (6,0 г, 81%), т. пл. 105107°С. δ (ДМСО) 0,90 (3Н, т), 1,60 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,40 (4Н, м), 2,50 (2Н, м), 2,95 (4Н, м),
3,90 (3Н, с), 7,30 (1Н, с), 7,82 (4Н, м), 10,0 (1Н, с), т/ζ. (найдено: 505,140303 (|\1-№|'. 28%), С»НЯСВД8№ требует 505,140073).
(2й) 1 - [ [3 -(6,7-Дигидро-1 -метил-7-оксо-3пропил-1Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-5-ил)-4 этоксифенил] сульфонил]-4-метилпиперазин (соединение ΙΑ).
трет-Бутоксид калия (1,43 г, 12,75 ммоль) добавляют к суспензии указанного в заголовке соединения примера 2(с) (2,00 г, 4,25 ммоль) в этаноле (20 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. рН реакционной смеси устанавливают до 6 с использованием 1н хлористо-водородной кислоты, осажденный твердый продукт фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение. Перекристаллизация указанного в заголовке соединения из метилизобутилкетона дает твердый продукт с т.пл. 188°С.
δ (СОС13) 1,01 (3Н, т), 1,62 (3Н, т), 1,88 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,50 (4Н, м), 2,95 (2Н, т),
3,13 (4Н, м), 4,30 (3Н, с), 4,39 (2Н, к), 7,15 (1Н, д), 7,82 (4Н, м), 8,82 (1Н, м), т/ζ (найдено: 475,2127 ([М+Н]+, 100%).
СП РАОХ требует 475,212751).
Промежуточный продукт формулы 1УА получают в соответствии с Европейским патентом ЕР-А0812845 и промежуточный продукт формулы ΙΙΙΑ, Х=С1 получают в соответствии с нижеприведенным здесь примером 2(е). Эти промежуточные продукты затем используют в качестве внутренних стандартов для сравнения способом ВЭЖХ образцов, взятых из реакционной смеси во время стадии 2(6), чтобы установить путь реакции.
Промежуточные продукты ΙΙΙΑ (Х=С1) и 1УА наблюдают (ВЭЖХ) в отношении около 20:80 соответственно.
(2е) 1 - [4-Хлор-3 -(6,7-дигидро-1 -метил-7оксо-3 -пропил-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-5ил)фенилсульфонил]-4-метилпиперазин (соединение ΙΙΙΑ, Х=С1).
трет-Бутоксид калия (0,24 г, 2,14 ммоль) добавляют к суспензии указанного в заголовке соединения примера 2(с) (1,00 г, 2,12 ммоль) в трет-бутаноле (5 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 120 ч. Реакционную смесь охлаждают и осажденный твердый продукт фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,48 г, 50%) в виде белого твердого продукта, т.пл. 205-208°С.
δ (ДМСО) 0,90 (3Н, т), 1,70 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,38 (4Н, м), 2,68 (2Н, т), 2,92 (4Н, м),
4,10 (3Н, с), 4,15 (1Н, с), 7,60 (1Н, м), 7,70 (1Н, д), 7,85 (1Н, м). т/ζ (найдено: 465,1484 ([М+Н]+, 100%), С20Н26С1Х6О38 требует 465,147564).
Пример 3.
(3а) 5-Хлорсульфонил-2-метоксибензойная кислота (соединение νΙΑ, Х=ОСН3).
Коммерчески доступную 2-метоксибензойную кислоту (15,2 г, 0,1 моль) добавляют порциями к хлорсульфоновой кислоте (52,43 г) в течение 30 мин при охлаждении льдом. Добавляют тионилхлорид (11,9 г, 0,1 моль) и реакционную смесь перемешивают в течение ночи.
Реакционную смесь гасят добавлением в смесь лед/вода (250 г/65 мл) и осажденный продукт гранулируют в течение 1 ч, фильтруют, промывают водой и сушат в сушильном шкафу, получая указанное в заголовке соединение (23,56 г, 93,9%) в виде белого твердого продукта с т.пл. 138-140°С. δ (СЭС13): 4,18 (3Н, с), 7,23 (1Н, д),
8,21 (1Н, д), 8,78 (1Н, с).
(3Ь) 2-Метокси-5 -(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)бензойная кислота.
Вышеуказанное соединение получают добавлением 5-хлорсульфонил-2-метоксибензойной кислоты к 1,1 мол. эквивалента Νметилпиперазина и 1,2 мол. эквивалента триэтиламина в ацетоне (5 мл/г).
Указанное в заголовке соединение затем выделяют фильтрованием в виде твердого продукта (79,1%) со следующими характеристическими данными:
Найдено: С 49,70; Н 5,76; N 8,75. С13Н18^О58 требует С 49,68; Н 5,73; N 8,92. δ (ДМСО) 2,15 (3Н, с), 2,35 (4Н, м), 2,90 (4Н, м),
3,90 (3Н, с), 7,25 (1Н, м), 7,10 (2Н, м), т/ζ (Найдено: 315 [М+Н]+, 65%), (ΑΙΙ Ν ΟΑ требует 315).
(3 с) 4- [2-Метокси-5 -(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)бензамидо]-1 -метил-3-пропил1Н-пиразол-5-карбоксамид (соединение 11А, Х=ОСН3).
Смесь 2-метокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)бензойной кислоты (2,00 г, 6,36 ммоль) и карбонилдиимидазола (1,03 г, 6,35 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивают в течение 3 ч при 30°С. К реакционной смеси добавляют 4-амино-1 -метил-3-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид (1,16 г, 6,37 ммоль) и триэтиламин (0,64 г, 6,32 ммоль) и смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, отделенный органический раствор отпаривают в вакууме, получая твердый продукт, который сушат (40°С), получая указанное в заголовке соединение (2,74 г, 90%) в виде белого твердого продукта, т.пл. 182°С.
Найдено: С 52,42; Н 6,36; N 17,31. С21Н3(^6О58 требует С 52,71; Н 6,32; N 17,56. δ (ДМСО) 0,90 (3Н, т), 1,60 (2Н, м), 2,12 (3Н, с),
2,32 (4Н, м), 2,42 (2Н, т), 2,90 (4Н, м), 3,90 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 7,32 (1Н, с), 7,42 (1Н, д), 7,80 (1Н, с), 7,90 (2Н, м), 9,70 (1Н, с), т/ζ (найдено: 479,2088 ([М+Н]+, 52%), С21Н31^О58 требует 479,207665).
(36) 1 - [ [3 -(6,7-Дигидро-1 -метил-7-оксо-3пропил-1Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-5-ил)-4этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазин (соединение ΙΑ).
трет-Бутоксид калия (146 мг, 1,30 ммоль) добавляют к суспензии указанного в заголовке соединения примера 3с (200 мг, 0,43 ммоль) в этаноле (4 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 120 ч. Реакционную смесь охлаждают и рН реакционной смеси доводят до 6 с использованием разбавленной хлористо-водородной кислоты. Осажденный твердый продукт фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (60 мг, 29%) в виде беловатого твердого продукта, т.пл. 187°С.
δ (СОС13), 1,00 (3Н, т), 1,62 (3Н, т), 1,90 (2Н, м), 2,22 (3Н, с), 2,50 (4Н, м), 2,95 (2Н, т),
3,10 (4Н, м), 4,30 (3Н, с), 4,38 (2Н, к), 7,15 (1Н, д), 7,82 (1Н, д), 8,82 (1Н, с), 10,85 (1Н, с), т/ζ (найдено: 497,199635 [М+, 100%]. С;;11; \..С18 требует 497,194695).
Следующий промежуточный продукт 3(е) получают независимо и используют в качестве внутреннего стандарта для сравнения способом ВЭЖХ образцов, взятых из реакционной смеси во время стадии 3(6).
Содержание промежуточного продукта примера 3(е) (ΙΙΙΑ, Х=ОСН3) и промежуточного продукта 1УА наблюдают по способу ВЭЖХ в отношении около 70:30, соответственно.
(3е) 1 - [ 3 -(6,7 - Дигидро-1 -метил-7-оксо-3пропил-1Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-5-ил)-4метоксифенилсульфонил]-4-метилпиперазин (соединение ΙΙΙΑ, Х=ОСН3).
трет-Бутоксид калия (0,176 г, 1,57 ммоль) добавляют к суспензии указанного в заголовке соединения примера 3с (0,75 г, 1,57 ммоль) в трет-бутаноле (5 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 96 ч. Реакционную смесь охлаждают в осажденный твердый продукт фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (0,33 г, 45,6%) в виде белого твердого продукта, т.пл. 182°С. δ (СОС13) 1,02 (3Н, т), 1,88 (2Н, м), 2,30 (3Н, с), 2,50 (4Н, м), 2,92 (2Н, т), 3,10 (4Н, м),
4,15 (3Н, с), 4,30 (3Н, с), 7,20 (1Н, м), 7,95 (1Н, д), 8,10 (1Н, м).
Пример 4.
(4а) Этил-3 -этил-1Н-пиразол-5-карбоксилат.
Раствор этоксида натрия в этаноле (21 об./об.%; 143 мл, 0,39 моль) добавляют по каплям к перемешиваемому, охлаждаемому льдом раствору диэтилоксалата (59,8 мл, 0,44 моль) в абсолютном этаноле (200 мл) в атмосфере азота и получаемый раствор перемешивают в течение 15 мин. Затем по каплям добавляют бутан-2-он (39 мл, 0,44 моль), охлаждающую баню удаляют, реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре и затем в течение 6 ч при 40°С, затем снова подводят охлаждающую баню. Затем по каплям добавляют ледяную уксусную кислоту (25 мл, 0,44 моль), получаемый раствор перемешивают в течение 30 мин при 0°С, по каплям добавляют гидразингидрат (20 мл, 0,44 моль), затем реакционную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и выдерживают ее в течение пе риода 18 ч до испарения при пониженном давлении. Остаток распределяют между дихлорметаном (300 мл) и водой (100 мл), затем органическую фазу отделяют, промывают водой (2х100 мл), сушат (Ца28О4) и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (66,0 г).
δ (СВС13): 1,04 (3Н, т), 1,16 (3Н, т), 2,70 (2Н, к), 4,36 (2Н, к), 6,60 (1Н, с). ЬРМС: т/ζ 169 (М+1)+.
(4Ь) 3-Этил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Водный раствор гидроксида натрия (10М; 100 мл, 1,0 моль) добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии указанного в заголовке соединения примера (4а) (66,0 г, 0,39 моль) в метаноле и получаемый раствор нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Холодную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении приблизительно до 200 мл, разбавляют водой (200 мл) и эту смесь промывают толуолом (3х100 мл). Получаемую водную фазу подкисляют концентрированной хлористо-водородной кислотой до рН 4 и белый осадок собирают и сушат отсасыванием, получая указанное в заголовке соединение (34,1 г). δ (ДМСО66): 1,13 (3Н, т), 2,56 (1Н, к), 6,42 (1Н, с).
(4с) 3-Этил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Дымящую серную кислоту (17,8 мл) добавляют по каплям к перемешиваемой, охлаждаемой льдом дымящей азотной кислоте (16,0 мл), получаемый раствор нагревают до 50°С, в течение 30 мин по частям добавляют 3-этил-1Нпиразол-5-карбоновую кислоту при поддержании температуры реакции ниже 60°С. Получаемый раствор нагревают в течение 18 ч при 60°С, оставляют для охлаждения, затем выливают на лед. Указанное в заголовке соединение получают в виде коричневого твердого продукта (64%). δ (ДМСО66): 1,18 (3Н, т), 2,84 (2Н, м),
13,72 (1Н, с).
(46) 3 -Этил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Раствор указанного в заголовке соединения примера (4с) (15,4 г, 0,077 моль) в тионилхлориде (75 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч и затем холодную реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают азеотропной перегонке с тетрагидрофураном (2х50 мл) и затем суспендируют в тетрагидрофуране (50 мл), затем перемешиваемую суспензию охлаждают льдом и обрабатывают газообразным аммиаком в течение 1 ч. Добавляют воду (50 мл) и получаемую смесь испаряют при пониженном давлении, получая твердый продукт, который после растирания с водой и высушивания отсасыванием дает указанное в заго ловке соединение в виде белого твердого продукта (90%).
δ (ДМСО66): 1,17 (3Н, т), 2,87 (2Н, м), 7,40 (1Н, с), 7,60 (1Н, с), 7,90 (1Н, с). РИМС: т/ζ 185 (М+1)+.
(4е) 5-Этил-4-нитро-1 -(2-пиридилметил)1Н-пиразол-3-карбоксамид (соединение νΐΙΙΒ).
Карбонат цезия (1,414 кг, 4,34 моль) добавляют к суспензии указанного в заголовке соединения примера (46) (800 г, 4,34 моль) в ацетонитриле (51) и смесь нагревают до 60°С. Добавляют 2-хлорметилпиридин (664,7 г, 5,23 моль) и реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 7 ч, затем добавляют воду (9,5 л) и реакционную смесь охлаждают до 10°С. Гранулирование этой смеси дает осадок, который фильтруют и сушат, получая 3-этил-4-нитро-1(пиридин-2-ил)метилпиразол-5-карбоксамид (367 г). К фильтрату добавляют хлорид натрия (1,58 кг) и раствор экстрагируют этилацетатом (4х1,75 л). Объединенные органические экстракты перегоняют для удаления приблизительно 10 л растворителя, к горячему (69-76°С) раствору в течение 35 мин добавляют толуол (5,6 л) и смесь оставляют для охлаждения. Получаемую суспензию гранулируют при <10°С в течение 30 мин, фильтруют, твердую часть промывают смесью этилацетат:толуол (50:50), 600 мл, и сушат (60°С), получая указанное в заголовке соединение (624 г, 52%) в виде бледнокоричневого твердого продукта.
δ (ДМСО66): 1,08 (3Н, т), 3,02 (2Н, к), 5,53 (2Н, с), 7,34 (2Н, м), 7,65 (1Н, с), 7,82 (1Н, м), 7,93 (1Н, с), 8,52 (1Н, д). РИМС: т/ζ 276 (М+1)+.
(41) 4-Амино-5 -этил-1 -(2-пиридилметил)1Н-пиразол-3-карбоксамид (соединение ΙΧΒ).
Смесь катализатора Линдлара (2 г) и указанного в заголовке соединения примера (4е) (20 г, 72,7 ммоль) в этаноле (160 мл) гидрируют в течение 48 ч при 345 кПа (50 пси) и 50°С, затем охлаждают и фильтруют. Фильтрат объединяют с промывной жидкостью (ΙΜ8) (50 мл) фильтровальной подушки и концентрируют при пониженном давлении до объема 100 мл. Оставшийся этанол удаляют перегонкой и заменяют этилацетатом до тех пор, пока не будет достигнута температура головной части 77°С. Охлажденную смесь гранулируют при 4°С, фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (13,17 г, 73%) в виде бледнокоричневого твердого продукта.
δ (ДМСО66): 0,90 (3Н, т), 2,54 (2Н, к), 4,48 (2Н, с), 5,31 (2Н, с), 6,89 (1Н, д), 6,95 (1Н, с),
7,11 (1Н, с), 7,28 (1Н, м), 7,74 (1Н, м), 8,50 (1Н, д). РИМС: т/ζ 246 (М+1)+.
(4д) 2-Хлор-5-(4-этил-1 -пиперазинилсульфонил)бензойная кислота (соединение νΐΙΒ, Х=С1).
2-Хлор-5-хлорсульфонилбензойную кислоту (51,02 г, 0,2 моль) из примера (2а) в воде охлаждают до 5°С. рН реакционной смеси дово дят до 2,2 с использованием водного гидроксида натрия (5 М), добавляют Ν-этилпиперазин и продолжают доводить рН до 5,5. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Осажденный твердый продукт фильтруют, получая указанное в заголовке соединение. Перекристаллизация указанного в заголовке соединения из смеси ацетон:вода дает твердый продукт с т. пл. 267269°С.
δ (ДМСО): 1,00 (3Н, с), 2,50 (2Н, м), 2,60 (4Н, м), 3,00 (4Н, м), 7,75 (2Н, с), 7,95 (1Н, с), т/ζ (найдено: 333 [М+Н]+, 100%), СвН18СШ2О48 требует 333).
(411) 4-[2-Хлор-5-(4-этил-1 -пиперазинилсульфонил)бензамидо]-5-этил-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол-3 -карбоксамид (соединение
ΙΙΒ, Х=С1).
4-Амино-5-этил-1 -(2-пиридилметил)-3-Нпиразол-3-карбоксамид (соединение ΙΧΒ) (4,02 г, 16,4 ммоль) добавляют к суспензии 2-хлор-5(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)бензойной кислоты (5,0 г, 16,4 ммоль), гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (3,15 г, 16,4 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (2,22 г, 16,4 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют и твердую часть сушат, получая указанное в заголовке соединение (2,26 г, 24,7%) в виде белого твердого продукта, т.пл. 185°С.
Найдено: С 53,26; Н 5,38; N 17,13. С25НзоСШ7О48 требует С 53,61; Н 5,40; N 17,51. δ (ДМСО) 0,90 (3Н, т), 1,20 (3Н, т), 2,30 (2Н, к),
2,21 (4Н, м), 2,70 (2Н, к), 2,95 (4Н, м), 5,50 (2Н,
с) , 7,10 (1Н, д), 7,20 (1Н, м), 7,30 (2Н, м), 7,85 (3Н, м), 7,93 (1Н, с), 8,55 (1Н, д), 9,92 (1Н, с), т/ζ (найдено: 560,1835 ([М+Н]+, 65%).
С25Н31СШ7О48 требует 560,184677).
(41) 1-Этил-4-{3-[3-этил-6,7-дигидро-7-оксо-2-(2-пиридилметил)-2Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-5-ил]-4-пропоксифенилсульфонил}пиперазин (соединение ΙΒ).
трет-Бутоксид калия (0,90 г, 8,02 ммоль) добавляют к суспензии указанного в заголовке соединения примера 4(1) (1,5 г, 2,68 ммоль) в пропан-1-оле (10 мл) и смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают и осажденный твердый продукт фильтруют и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,16 г, 80%). Перекристаллизация указанного в заголовке соединения из метилизобутилкетона дает твердый продукт с т.пл. 95°С.
δ (СОС13): 1,00 (3Н, т), 1,12 (3Н, т), 1,30 (3Н,
т) , 2,02 (2Н, м), 2,40 (2Н, к), 2,50 (4Н, м) , 3,10 (6Н, м), 4,13 (2Н, т), 5,70 (2Н, с), 7,20 (3Н, м), 7,60 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 8,55 (1Н, м), 8,80 (1Н, м), 10,60 (1Н, с), т/ζ (найдено: 566,257068 ([М+Н]+, 100%). СМ ΡΝ СР8требует 566,257068).
Результат анализа образца реакционной смеси с использованием ВЭЖХ позволяет предположить, что путь реакции проходит, в основном, через образование промежуточного продукта 1УВ.
Данное изобретение, таким образом, предлагает превосходный способ получения соединений формулы I, который безопасен (отпадает необходимость в использовании карциногенных алкилирующих реагентов), экономичен, использует легко доступные исходные материалы и который позволяет проводить новую объединенную реакцию замещения и замыкания цикла в одном реакционном сосуде.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения соединения формул (ΙΑ) и (ΙΒ) включающий реакцию соединения формулы (11А) и (ΙΙΒ) соответственно в присутствии -ОВ, где В, в случае образования (ΙΑ), представляет СН2СН3, и В, в случае образования соединения (ΙΒ), представляет СН2СН2СН3, где Х представляет уходящую группу, при условии, что Х не
  2. 2. Способ по п.1, где Х выбирают из группы, состоящей из арилсульфонилокси, С1С4алкилсульфонилокси, нитро- или галогензамещенного бензолсульфонилокси, С1С4перфторалкилсульфонилокси, ароилокси, С1С4перфторалканоилокси, С1 -С4алканоилокси; галогена; диазония; первичного и вторичного С1-С4алкокси (за исключением этокси), оксония, перхлорилокси, четвертичный аммоний С1С4алкилсульфонилокси, галогенсульфонилокси, галония и диарилсульфониламино.
  3. 3. Способ по п.2, где Х представляет галоген или метокси.
  4. 4. Способ по п.3, где Х представляет фтор, хлор или метокси.
  5. 5. Способ по п.4, где Х представляет фтор или хлор.
  6. 6. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где -ОВ присутствует со вспомогательным основанием.
  7. 7. Способ по п.6, где вспомогательное основание выбирают из группы, состоящей из стерически затрудненного основания, солей ме таллов 1-метилпиперазина (особенно для соединения ΙΑ), 1-этилпиперазина (особенно для соединения ΙΒ), морфолина, гидрида металла, оксида металла, карбоната металла и бикарбоната металла.
  8. 8. Способ по п.7, где стерически затрудненное основание представляет собой соль металла стерически затрудненного спирта или амина.
  9. 9. Способ по п.8, где соль металла стери- чески затрудненного спирта или амина, выбирают из группы, состоящей из вторичного или третичного С4-С12алканола, С3-С12циклоалканола и вторичного или третичного (С3С8циклоалкил)С1 -С6алканола, Ν-( вторичный или третичный С3-С6алкил)-№(первичный, вторичный или третичный С3-С6алкил)амина, Ν(С3-С8циклоалкил)-№(первичный, вторичный или третичный С3-С6алкил)амина, ди(С3С8циклоалкил)амина или гексаметилдисилазана, 1,5-диазабицикло [4,3,0]нон-5-ена, 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена и третичных аминов, таких как триэтиламин.
  10. 10. Способ по п.9, где вспомогательное основание представляет собой соль металла третичного алканола.
  11. 11. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где реакцию проводят в инертном растворителе или ВОН или смеси того и другого.
  12. 12. Способ по п.11, где растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола (для ΙΑ), н-пропанола (для ΙΒ), вторичного или третичного С4-С12алканола, С3-С12циклоалканола, третичного С4-С12циклоалканола, вторичного или третичного (С3-С7циклоалкил)С2-С6алканола; С3-С9алканона, 1,2-диметоксиэтана, 1,2диэтоксиэтана, диглима (диметиловый эфир диэтиленгликоля), тетрагидрофурана, 1,4диоксана, толуола, ксилола, хлорбензола, 1,2дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, Νметилпирролидин-2-она, пиридина и их смесей.
  13. 13. Способ по п.12, где растворитель вы- бирают из группы, состоящей из этанола (для ΙΑ), н-пропанола (для ΙΒ), третичного С4С12алканола, третичного С4-С12циклоалканола, третичного (С3-С7циклоалкил)С2-С6алканола, С3-С9алканона, 1,2-диметоксиэтана, 1,2диэтоксиэтана, диглима (диметиловый эфир диэтиленгликоля), тетрагидрофурана, 1,4диоксана, толуола, ксилола, хлорбензола, 1,2дихлорбензола, ацетонитрила, сульфолана, диметилформамида, №метилпирролидин-2-она, пиридина и их смесей.
  14. 14. Способ по п.13, где растворитель представляет собой этанол (для ΙΑ) или пропанол (для ΙΒ).
  15. 15. Способ получения соединения формулы (ΙΑ) и (ΙΒ) по любому одному из предыдущих пунктов, включающий реакцию соединения формулы (ПА) и (ΙΙΒ) соответственно, с ΖΟΒ или с КОН и вспомогательным основанием, как определено здесь ранее, или с ΖΟΚ и вспомогательным основанием, где ΖΟΚ представляет соль ОК и Ζ представляет катион.
  16. 16. Способ по п.15, где соединение (ΙΑ) получают реакцией соединения (11А)
    а) с этанолом и вспомогательным основанием, необязательно в инертном растворителе; или
    б) с ΖΟΕ1 и вспомогательным основанием в этаноле или инертном растворителе или в том и другом; или
    в) с ΖΟΕ1 и этанолом или инертным растворителем или тем и другим.
  17. 17. Способ по п.15, где соединение (ΙΒ) получают реакцией соединения (ΙΙΒ)
    г) с пропанолом и вспомогательным основанием, необязательно в инертном растворителе (как определено здесь ранее); или
    д) с ΖΟΡγ и вспомогательным основанием в пропаноле или инертном растворителе или в том и другом; или
    е) с ΖΟΡγ и пропанолом или инертным растворителем или тем и другим.
  18. 18. Способ по любому одному из предыдущих пунктов, где соединение формулы (ПА) получают сочетанием соединения формулы (νΙΙΑ)
    МА) с соединением формулы (ΙΧΑ) снгснгсн3
    ОХА) и соединение формулы (ΙΙΒ) получают сочетанием соединения формулы (УПВ) х
    МВ) с соединением формулы (ΙΧΒ)
  19. 19. Способ по п.18, где соединение формулы (νΙΙΑ) получают сочетанием соединения формулы (νΙΑ) с Ν-метилпиперазином х А ео2с< <νΐΑ) и соединение формулы (νΙΙΒ) получают сочетанием соединения формулы (νΙΑ) с Νэтилпиперазином.
  20. 20. Соединение формулы (ПА) и (ΙΙΒ) где Х выбирают из галогена или метокси.
  21. 21. Соединение формулы (ΙΙΙΑ) и (ΙΙΙΒ) где Χ выбирают из галогена или метокси.
  22. 22. Соединение формулы (νΙΙΑ) и (νΙΙΒ) где Х выбирают из галогена или метокси.
  23. 23. Соединение по любому одному из пп.20-22, где Χ выбирают из группы, состоящей из фтора, хлора и метокси.
  24. 24. Соединение по п.22, где Х выбирают из фтора или хлора.
EA199900822A 1998-10-12 1999-10-11 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО [4,3-d] ПИРИМИДИН-7-ОНОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ EA003774B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9822238.3A GB9822238D0 (en) 1998-10-12 1998-10-12 Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA199900822A2 EA199900822A2 (ru) 2000-04-24
EA199900822A3 EA199900822A3 (ru) 2000-08-28
EA003774B1 true EA003774B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=10840421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900822A EA003774B1 (ru) 1998-10-12 1999-10-11 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО [4,3-d] ПИРИМИДИН-7-ОНОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ

Country Status (49)

Country Link
US (3) US6207829B1 (ru)
EP (1) EP0994115B1 (ru)
JP (1) JP3721021B2 (ru)
KR (1) KR100380954B1 (ru)
CN (2) CN1207295C (ru)
AP (1) AP1233A (ru)
AR (1) AR019244A1 (ru)
AT (1) ATE290003T1 (ru)
AU (1) AU756463B2 (ru)
BG (1) BG63205B1 (ru)
BR (1) BR9905092A (ru)
CA (1) CA2285733C (ru)
CO (1) CO5150214A1 (ru)
CR (1) CR6118A (ru)
CU (1) CU22928A3 (ru)
CZ (1) CZ296816B6 (ru)
DE (1) DE69923906T2 (ru)
DK (1) DK0994115T3 (ru)
DZ (1) DZ2912A1 (ru)
EA (1) EA003774B1 (ru)
EE (1) EE04192B1 (ru)
EG (1) EG22630A (ru)
ES (1) ES2237049T3 (ru)
GB (1) GB9822238D0 (ru)
GE (1) GEP20022700B (ru)
GT (1) GT199900172A (ru)
HK (1) HK1027559A1 (ru)
HR (1) HRP990318B1 (ru)
HU (1) HU226162B1 (ru)
ID (1) ID23351A (ru)
IL (11) IL132273A (ru)
IS (1) IS1951B (ru)
MA (1) MA25007A1 (ru)
MY (1) MY124620A (ru)
NO (1) NO313700B1 (ru)
OA (1) OA11165A (ru)
PE (1) PE20001086A1 (ru)
PL (1) PL198150B1 (ru)
PT (1) PT994115E (ru)
RS (1) RS49762B (ru)
SG (1) SG118060A1 (ru)
SI (1) SI0994115T1 (ru)
SK (1) SK285215B6 (ru)
TN (1) TNSN99189A1 (ru)
TR (1) TR199902541A2 (ru)
TW (1) TW589314B (ru)
UA (1) UA66787C2 (ru)
UY (1) UY25750A1 (ru)
ZA (1) ZA996412B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5204800A (en) * 1999-06-21 2001-01-09 Biochemical Pharmaceutical Factory of Zhuhai Sez, The Process for preparing sildenafil, and troche which comprises sildenafil and apomorphine
AU6259701A (en) * 2000-06-22 2002-01-02 Dunn Peter James Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
US6667398B2 (en) 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
YU51701A (sh) * 2000-07-28 2003-12-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje jedinjenja pirazola/4,3-d/ pirimidin-7-ona i njihovih derivata
PE20020394A1 (es) 2000-08-18 2002-06-21 Agouron Pharma Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2
ATE455758T1 (de) 2001-12-20 2010-02-15 Merck Serono Sa Pyrrolidin-derivatie als prostaglandin- modulatoren
WO2003059258A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Cytokinetics, Inc. Compositions and methods for treating heart failure
SI1509525T1 (sl) 2002-05-31 2006-12-31 Schering Corp Postopek priprave inhibitorjev ksantinske fosfodiesteraze V in njihovih prekurzorjev
WO2004072079A1 (en) * 2003-02-11 2004-08-26 Pfizer Limited Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound
ES2378620T3 (es) * 2003-03-27 2012-04-16 Cytokinetics, Inc. Sulfonamidas para el tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, sus composiciones y usos.
CN100360531C (zh) * 2003-12-18 2008-01-09 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物
US20070010525A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-11 Meyer Jackson Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion
NL2000291C2 (nl) * 2005-11-10 2009-02-17 Pfizer Prod Inc 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan.
EP2024369A4 (en) * 2006-06-05 2010-10-27 Matrix Lab Ltd NEW PROCESS FOR THE PREPARATION OF SILDENAFIL CITRATE
CZ308056B6 (cs) * 2015-07-20 2019-11-27 Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN107759603B (zh) * 2016-08-18 2020-09-01 四川科伦药物研究院有限公司 一种杂环化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3992441A (en) * 1972-12-26 1976-11-16 Pfizer Inc. Sulfamylbenzoic acids
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9612514D0 (en) * 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
SK285991B6 (sk) * 1997-04-25 2008-01-07 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinóny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické a veterinárne kompozície na ich báze

Also Published As

Publication number Publication date
PL198150B1 (pl) 2008-05-30
NO994943L (no) 2000-04-13
GT199900172A (es) 2001-03-28
US6207829B1 (en) 2001-03-27
SK138599A3 (en) 2000-05-16
IL152928A0 (en) 2003-06-24
CN1255497A (zh) 2000-06-07
OA11165A (en) 2003-04-22
ZA996412B (en) 2001-04-11
HRP990318B1 (en) 2004-06-30
HUP9903469A2 (hu) 2000-08-28
SG118060A1 (en) 2006-01-27
ID23351A (id) 2000-04-13
IL152926A0 (en) 2003-06-24
IL152923A (en) 2004-02-08
DZ2912A1 (fr) 2004-03-01
HU9903469D0 (en) 1999-12-28
IL152927A (en) 2004-06-01
EP0994115A3 (en) 2000-05-24
US20010009962A1 (en) 2001-07-26
IL132273A0 (en) 2001-03-19
DE69923906D1 (de) 2005-04-07
TNSN99189A1 (fr) 2005-11-10
AU756463B2 (en) 2003-01-16
IS5209A (is) 2000-04-13
EP0994115B1 (en) 2005-03-02
EA199900822A2 (ru) 2000-04-24
EA199900822A3 (ru) 2000-08-28
IL152924A (en) 2004-02-19
YU48999A (sh) 2002-06-19
IL152926A (en) 2004-02-19
PT994115E (pt) 2005-06-30
HRP990318A2 (en) 2000-06-30
CN1207295C (zh) 2005-06-22
PL335959A1 (en) 2000-04-25
ATE290003T1 (de) 2005-03-15
KR100380954B1 (ko) 2003-04-21
IL152927A0 (en) 2003-06-24
TW589314B (en) 2004-06-01
AP1233A (en) 2003-12-18
EE9900507A (et) 2000-06-15
EP0994115A2 (en) 2000-04-19
BR9905092A (pt) 2000-08-08
KR20000028987A (ko) 2000-05-25
UY25750A1 (es) 2001-08-27
NO313700B1 (no) 2002-11-18
TR199902541A2 (xx) 2000-07-21
DK0994115T3 (da) 2005-06-20
JP2000119273A (ja) 2000-04-25
CR6118A (es) 2005-09-16
EE04192B1 (et) 2003-12-15
AR019244A1 (es) 2001-12-26
AP9901672A0 (en) 1999-12-31
CN1473831A (zh) 2004-02-11
RS49762B (sr) 2008-04-04
CO5150214A1 (es) 2002-04-29
CZ296816B6 (cs) 2006-06-14
GEP20022700B (en) 2002-05-27
IS1951B (is) 2004-10-13
IL152928A (en) 2007-07-04
AU5358199A (en) 2000-04-13
HU226162B1 (en) 2008-05-28
GB9822238D0 (en) 1998-12-09
MY124620A (en) 2006-06-30
CA2285733C (en) 2004-08-24
ES2237049T3 (es) 2005-07-16
MA25007A1 (fr) 2000-07-01
IL152924A0 (en) 2003-06-24
DE69923906T2 (de) 2006-04-06
CZ353299A3 (cs) 2000-05-17
BG63205B1 (bg) 2001-06-29
UA66787C2 (en) 2004-06-15
CU22928A3 (es) 2004-02-20
IL152923A0 (en) 2003-06-24
JP3721021B2 (ja) 2005-11-30
NO994943D0 (no) 1999-10-11
US20030069422A1 (en) 2003-04-10
SK285215B6 (sk) 2006-09-07
IL132273A (en) 2004-06-20
BG103794A (en) 2000-09-29
SI0994115T1 (ru) 2005-08-31
CA2285733A1 (en) 2000-04-12
PE20001086A1 (es) 2000-10-18
HUP9903469A3 (en) 2000-10-30
HK1027559A1 (en) 2001-01-19
EG22630A (en) 2003-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003774B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРАЗОЛО [4,3-d] ПИРИМИДИН-7-ОНОВ И ИХ ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
EP0812845B1 (en) Process for preparing sildenafil
KR100395718B1 (ko) 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법
JP2004501142A (ja) ピラゾロピリミジノンの製造方法
MXPA99009326A (en) Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU