PL198150B1 - Sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny i 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny, nowe pirazolokarboksyamidy, nowe (1H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyny i nowe kwasy piperazynylosulfonylobenzoesowe - Google Patents
Sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny i 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny, nowe pirazolokarboksyamidy, nowe (1H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyny i nowe kwasy piperazynylosulfonylobenzoesoweInfo
- Publication number
- PL198150B1 PL198150B1 PL335959A PL33595999A PL198150B1 PL 198150 B1 PL198150 B1 PL 198150B1 PL 335959 A PL335959 A PL 335959A PL 33595999 A PL33595999 A PL 33595999A PL 198150 B1 PL198150 B1 PL 198150B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- tertiary
- auxiliary base
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 title description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 153
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- -1 benzenesulfonyloxy Chemical group 0.000 claims description 25
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 25
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 23
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 10
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 6
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonyl-2-propoxyphenyl]-2-(pyridin-2-ylmethyl)-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCOC1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCN(CC)CC2)C=C1C(NC1=C2CC)=NC(=O)C1=NN2CC1=CC=CC=N1 NIBCDDKWFDEBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 5
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005333 aroyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 2
- MEUKEBNAABNAEX-UHFFFAOYSA-N hydroperoxymethane Chemical compound COO MEUKEBNAABNAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methyl-3-propylpyrazole-5-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1N PZMXDLWWQHYXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLHNTBSDCJLCKV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-chlorosulfonylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Cl CLHNTBSDCJLCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDYPIZFPSVWCA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1C[NH+](CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C([O-])=O)=C1 FJDYPIZFPSVWCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQSTAPXZKXDIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(O)=O)=C1 PXQSTAPXZKXDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWHOPPVZRQGQPO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-(4-methylpiperazin-4-ium-1-yl)sulfonylbenzoate Chemical compound C1CN(C)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 TWHOPPVZRQGQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKHHHZDKDHGOOA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 WKHHHZDKDHGOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitro-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1[N+]([O-])=O BMLPAJIEDKJHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C(N)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 UCYSPAFCTNOUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1F CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUBZCDOQEMLMAB-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1C(O)=O OUBZCDOQEMLMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N O-methylsalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXXWTLYVXJUZIX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloro-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoyl]amino]-5-ethyl-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)NC=2C(=NN(CC=3N=CC=CC=3)C=2CC)C(N)=O)=C1 WXXWTLYVXJUZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMNAXWNQKWRJQM-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-chloro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoyl]amino]-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=CC=C1Cl OMNAXWNQKWRJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDFTNDDQYARE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylbenzoyl]amino]-2-methyl-5-propylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=CC=C1OC ZRSDFTNDDQYARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- JLIQOBRCRLKVPG-UHFFFAOYSA-N 5-[2-chloro-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)Cl)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 JLIQOBRCRLKVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXXSYMNSLDJBEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]-1-methyl-3-propyl-4h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 HXXSYMNSLDJBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC(C(O)=O)=NN1 WCQYJWRMYFJLRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC1=C([N+]([O-])=O)C(C(N)=O)=NN1CC1=CC=CC=N1 CJYBXEHWVOEQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound CCC=1NN=C(C(N)=O)C=1[N+]([O-])=O XTPUQGFKKAURLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-1h-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CCC=1NN=C(C(O)=O)C=1[N+]([O-])=O UDYWTLMYXXTHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-4-nitro-2-(pyridin-2-ylmethyl)pyrazole-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=C([N+]([O-])=O)C(CC)=NN1CC1=CC=CC=N1 WXVLOIREJGHFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUPYODDWWCXJGQ-UHFFFAOYSA-N CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=CC=C1F Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N)=O)=C1NC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)=CC=C1F OUPYODDWWCXJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical group OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N beryllium atom Chemical compound [Be] ATBAMAFKBVZNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-1h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)NN=1 YFONSBZEAHNVCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N sodium;ethanol;ethanolate Chemical compound [Na+].CCO.CC[O-] GYBMSOFSBPZKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N trifluoro($l^{1}-oxidanylsulfonyl)methane Chemical group [O]S(=O)(=O)C(F)(F)F WTVXIBRMWGUIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094720 viagra Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7- -okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-eto- ksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny o wzorze 1A i 1- -etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)- 2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}- piperazyny o wzorze 1B, znamienny tym, ze pirazolokar- boksyamid o ogólnym wzorze odpowiednio 2A lub 2B poddaje si e reakcji odpowiednio z ZOR albo z ROH i zasa- da pomocnicz a, albo z ZOR i zasad a pomocnicz a, przy czym ZOR jest sol a OR, a Z oznacza kation, R w przypad- ku wytwarzania zwi azku o wzorze 1A oznacza CH 2 CH 3 , a w przypadku wytwarzania zwi azku o wzorze 1B oznacza CH 2 CH 2 CH 3 , w których to wzorach X oznacza grup e od- szczepiaj ac a si e wybran a z grupy obejmuj acej ewentualnie podstawiony arylosulfonyloksyl, C 1 -C 4 -alkilosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl podstawiony grup a nitrow a lub ato- mem chlorowca, C 1 -C 4 -perfluoroalkilosulfonyloksyl, ewen- tualnie podstawiony aroiloksyl, C 1 -C 4 -perfluoroalkano- iloksyl, C 1 -C 4 -alkanoiloksyl, atom chlorowca, ugrupowanie diazoniowe, metoksyl, grup e oksoniow a, perchloryloksyl, czwartorz edow a amoniow a grup e C 1 -C 4 -alkilosulfonylo- ksylow a, chlorowcosulfonyloksyl, grup e haloniow a lub grup e diarylosulfonyloaminow a. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny i 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny, nowe pirazolokarboksyamidy, nowe (1H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyny i nowe kwasy piperazynylosulfonylobenzoesowe.
Stwierdzono, że 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyna (znana także jako sildenafil lub Viagra™) jest szczególnie użyteczna w leczeniu między innymi zaburzeń wzwodu u mężczyzn (WO-A-94/28907). Sposób jej wytwarzania ujawniono w EP-A-0463756 (przykład 12) i w Drugs of the Future 1997, 22(2): 138-143. Inny sposób wytwarzania sildenafilu, ulepszony w stosunku do tego znanego z EP 0463756, ujawniono w EP-A-0812845. Sposób ten obejmował charakterystyczny końcowy etap cyklizacji w warunkach zasadowych, obojętnych lub kwaśnych z wytworzeniem sildenafilu. Sposób wytwarzania 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny ujawniono w WO 98/49166 (przykład 5B).
Istniała zatem potrzeba opracowania sposobu wytwarzania, który w stosunku do tych znanych sposobów wykazywałby znaczące zalety.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że w stosunku do tych znanych sposobów znaczące zalety wykazuje nowy sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo-[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny o wzorze 1A i 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny o wzorze 1B, polegającego na tym, że pirazolokarboksyamid o ogólnym wzorze odpowiednio 2A lub 2B poddaje się reakcji odpowiednio z ZOR albo z ROH i zasadą pomocniczą, albo z ZOR i zasadą pomocniczą, przy czym ZOR jest solą OR, a Z oznacza kation, R w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A oznacza CH2CH3, a w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B oznacza CH2CH2CH3, w których to wzorach X oznacza grupę odszczepiającą się wybraną z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony arylosulfonyloksyl, C1-C4-alkilosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl podstawiony grupą nitrową lub atomem chlorowca, C1-C4-perfluoroalkilosulfonyloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl, C1-C4-perfluoroalkanoiloksyl, C1-C4-alkanoiloksyl, atom chlorowca, ugrupowanie diazoniowe, metoksyl, grupę oksoniową, perchloryloksyl, czwartorzędową amoniową grupę C1-C4-alkilosulfonyloksylową, chlorowcosulfonyloksyl, grupę haloniową lub grupę diarylosulfonyloaminową.
Korzystnie stosuje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym X oznacza atom chlorowca lub metoksyl, w szczególności atom fluoru, atom chloru lub metoksyl, a zwłaszcza atom fluoru lub atom chloru.
Korzystny jest sposób, w którym, że gdy związek o wzorze 2A lub 2B poddaje się reakcji z ROH i zasadą pomocniczą lub z ZOR i zasadą pomocniczą , stosuje się zasadę pomocniczą wybraną z grupy obejmują cej zasady z zawadą przestrzenną , sole metali i 1-metylopiperazyny, zwł aszcza w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, 1-etylopiperazyny, zwłaszcza w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B, lub morfoliny, wodorki metali, tlenki metali, węglany metali i wodorowęglany metali.
Korzystniej jako zasadę z zawadą przestrzenną stosuje się sól metalu i alkoholu lub aminy z zawadą przestrzenną .
W szczególności stosuje się sól metalu i alkoholu lub aminy z zawadą przestrzenną wybranych z grupy obejmującej II-rz.- lub Ill-rz.-C4-C12-alkanol, C3-C12-cykloalkanol i II-rz.- lub III-rz.-(C3-C8-cykloalkilo)-C1-C6-alkanol, N-(II-rz.- lub III-rz.-C3-C6-alkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub III-rz.-C3-C6-alkilo)aminę, N-(C3-C8-cykloalkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C8-alkilo)aminę, di(C3-C8-cykloalkilo)aminę, heksametylodisilazan, 1,5-diazobicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en i Ill-rz.-aminy, takie jak trietyloamina, a zwłaszcza jako zasadę pomocniczą stosuje się sól metalu i Ill-rz.-alkanolu.
Korzystnie gdy związek o wzorze 2A lub 2B poddaje się reakcji z ZOR lub z ZOR i zasadą pomocniczą, reakcję prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub ROH albo ich mieszaniny, a gdy związek o wzorze 2A lub 2B poddaje się reakcji z ROH i zasadą pomocniczą, reakcję ewentualnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku.
PL 198 150 B1
Korzystniej stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, n-propanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B, II-rz.- lub III-rz.-C4-C12-alkanol, C3-C12-cykloalkanol, III-rz.-C4-C12-cykloalkanol, II-rz.- lub III-rz.-(C3-C7-cykloalkilo)C2-C6-alkanol, C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksylen, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, sulfolan, dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirydynę i ich mieszaniny.
W szczególnoś ci stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmują cej etanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, n-propanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B, III-rz. -C4-C12-alkanol, III-rz. -C4-C12-cykloalkanol, III-rz.-(C3-C7-cykloalkilo)C2-C6-alkanol, C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksylen, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, acetonitryl, sulfolan, dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirydynę i ich mieszaniny, a zwłaszcza jako rozpuszczalnik stosuje się etanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A lub propanol w przypadku wytwarzania zwią zku o wzorze 1B.
Korzystny jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1A polegający na tym, że związek o wzorze 1A wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 2A a) z etanolem i zasadą pomocniczą, ewentualnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, albo b) z ZOEt i zasadą pomocniczą w etanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku; albo c) z ZOEt w etanolu i/lub obojętnym rozpuszczalniku.
Korzystny jest sposób wytwarzania związku o wzorze 1B polegający na tym, że związek o wzorze 1B wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 2B d) z propanolem i zasadą pomocniczą, ewentualnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, albo e) z ZOPr i zasadą pomocniczą w propanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku; albo f) z ZOPr w propanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku.
Korzystnie związek o wzorze 2A wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 7A ze związkiem o wzorze 9A, a związek o wzorze 2B wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 7B ze związkiem o wzorze 9B.
W szczególności związek o wzorze 7A wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 6A z N-metylopiperazyną, a związek o wzorze 7B wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 6A z N-etylopiperazyną .
Wynalazek dotyczy również nowych pirazolokarboksyamidów o ogólnym wzorze 2A lub 2B, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca lub metoksyl.
Wynalazek dotyczy także nowych (1H-pirazolo[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyn o ogólnym wzorze 3A, w którym X oznacza atom chlorowca lub metoksyl.
Wynalazek dotyczy ponadto nowych kwasów piperazynylosulfonylobenzoesowych o ogólnym wzorze 7A lub 7B, gdzie X oznacza atom chlorowca lub metoksyl w przypadku związku o wzorze 7A i X oznacza atom chlorowca w przypadku zwią zku o wzorze 7B.
Sposób według wynalazku to bardzo korzystna metoda wytwarzania związków o wzorze 1, gdyż jest ona bezpieczna (eliminuje potrzebę stosowania rakotwórczych środków alkilujących), ekonomiczna, wykorzystuje łatwo dostępne surowce oraz umożliwia prowadzenie reakcji podstawienia i cyklizacji w jednym naczyniu reakcyjnym.
Ważne związki pośrednie, (1H-pirazolo[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyny o ogólnych wzorach 3A i 3B (patrz schematy 1 i 2), zidentyfikowano w różnych reakcjach, co wskazuje na fakt, iż takie reakcje co najmniej częściowo przebiegają drogą cyklizacji, a następnie podstawienia nukleofilowego.
Zidentyfikowano także inne ważne związki pośrednie o wzorach 4A i 4B, co sugeruje, że podstawienie nukleofilowe zachodzi także przed cyklizacją. Niektóre z tych związków są nowe.
Wytwarzanie związków 1A i 1B ilustrują schematy 1 i 2.
Względny stosunek wytwarzanych związków pośrednich jest częściowo zależny od charakteru odszczepiającej się grupy X.
Korzystnie X oznacza ewentualnie podstawiony arylosulfonyloksyl, korzystnie fenylosulfonyloksyl, korzystniej podstawiony w pozycji para arylu (fenylu), np. C1-C4-alkilem, taki jak p-toluenosulfonyloksyl; C1-C4-alkilosulfonyloksyl, np. metanosulfonyloksyl; benzenosulfonyloksyl podstawiony grupą nitrową lub atomem chlorowca, korzystnie w pozycji para, np. p-bromobenzenosulfonyloksyl lub p-nitrobenzenosulfonyloksyl; C1-C4-perfluoroalkilosulfonyloksyl, np. trifluorometylosulfonyloksyl; ewentualnie podstawiony aroiloksyl, np. benzoiloksyl; C1-C4-perfluoroalkanoiloksyl, np. trifluoroacetyloksyl; C1-C4-alkanoiloksyl, np. acetyloksyl; atom chlorowca; ugrupowanie diazoniowe; metoksyl; ugrupowanie oksoniowe; perchloryloksyl; czwartorzędową amoniową
PL 198 150 B1 grupę C1-C4-alkilosulfonyloksylową; chlorowcosulfonyloksyl, np. fluorosulfonyloksyl i inne fluorowane grupy odszczepiające się; ugrupowanie haloniowe lub grupę diarylosulfonyloaminową, np. ditosyl (NTs2).
Korzystnie X oznacza atom chlorowca (atom fluoru, chloru, bromu lub jodu) albo metoksyl, a najkorzystniej atom fluoru lub chloru. Stwierdzono, że ten ostatni zapewnia szczególnie dobrą wydajność, a odpowiednie związki wyjściowe, kwas chloro- i fluorobenzoesowy, są niedrogie i dostępne w handlu.
Dla wygody grupy -OCH2CH3 i -OCH2CH2CH3 określa się w odniesieniu do sposobu według wynalazku jako -OR. -OR może oddziaływać dwojako, jako nukleofil (podstawiając grupę odszczepiającą się drogą podstawienia nukleofilowego) i jako zasada (dzięki której zachodzi cyklizacja).
-OR można wytworzyć w roztworze z soli o wzorze ZOR, w którym Z oznacza kation, takiej jak sól metalu. W szczególności z zawierających anion -OR soli metali alkalicznych (takich jak sól sodowa lub potasowa) lub soli metali ziem alkalicznych -OR powstanie w roztworze w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładowo w reakcji etanolanu sodu (Na+-OEt) ze związkiem pośrednim o wzorze 2A w odpowiednim rozpuszczalniku powstanie zwią zek o wzorze 1A. Zgodnie z inną postacią wynalazku, -OR wytwarza się in situ z ROH i zasady pomocniczej (to jest zasady innej niż -OR). Można jednak także stosować ZOR w układzie reakcyjnym z zasadą pomocniczą.
Korzystnymi są:
1. synteza związku o wzorze 1A drogą reakcji związku o wzorze 2A:
a) z etanolem i zasadą pomocniczą, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku;
b) z ZOEt i zasadą pomocniczą w etanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku;
c) z ZOEt w etanolu i/lub obojętnym rozpuszczalniku.
2. synteza związku o wzorze 1B drogą reakcji związku o wzorze 2B:
d) z propanolem i zasadą pomocniczą, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku;
e) z ZOPr i zasadą pomocniczą, w propanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku;
f) z ZOPr w propanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku.
Tak więc rozpuszczalnikiem, w którym zachodzi reakcja może być ROH lub obojętny rozpuszczalnik albo ich mieszanina. Obojętny rozpuszczalnik to taki rozpuszczalnik, który nie będzie tworzyć nukleofilu w warunkach reakcji lub który utworzy nukleofil, lecz z taką zawadą przestrzenną, że zasadniczo nie będzie on konkurować w reakcji podstawienia. Gdy jako źródło -OR stosuje się ROH, oddzielny rozpuszczalnik jest zasadniczo zbędny, przy czym obojętnego rozpuszczalnika pomocniczego, czyli innego niż ROH, można użyć w reakcji jako współrozpuszczalnika.
Do odpowiednich rozpuszczalników należą etanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, propanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B (n-propanol), II-rz.- lub Ill-rz.-C4-C12-alkanol, C3-C12-cykloalkanol, Ill-rz.-C4-C12-cykloalkanol, II-rz.- lub Ill-rz.-(C3-C7-cykloalkilo)C2-C6-alkanol, C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksylen, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, sulfolan, dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirydyna oraz ich mieszaniny.
W sposobie według wynalazku moż na stosować wiele róż nych zasad pomocniczych. Zazwyczaj zasady nie będą konkurować z -OR w reakcji podstawienia nukleofilowego X, to znaczy będą nienukleofilowe, dzięki odpowiedniej zawadzie przestrzennej. W sposobie według wynalazku korzystnie zasady wybiera się z grupy obejmującej sole metalu i alkoholu lub aminy z zawadą przestrzenną, takie jak sole II-rz.- lub Ill-rz.-C4-C12-alkanolu, C3-C12-cykloalkanolu albo II-rz.- lub III-rz.-(C3-C8-cykloalkilo) C1-C6-alkanolu, N-(II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C6-alkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C6-alkilo)aminy, N-(C3-C8-cykloalkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C6-alkilo)aminy, di(C3-C8-cykloalkilo)aminy lub heksametylodisilazanu; sole metali i 1-metylopiperazyny (zwłaszcza w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A), 1-etylopiperazyny (zwłaszcza w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B) lub morfoliny; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en i 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; Ill-rz.-aminy, takie jak trietyloamina; oraz wodorki, tlenki, węglany lub wodorowęglany metali.
Korzystne metale w soli ZOR i zasadzie pomocniczej są niezależnie wybrane z grupy metali alkalicznych (lit, sód, potas, rubid, cez) i metali ziem alkalicznych (beryl, magnez, wapń, stront, bar). Korzystniej metalem jest sód lub potas.
Korzystnie zasada pomocnicza jest wybrana z grupy obejmującej sole metali z alkoholem lub aminą z zawadą przestrzenną, np. z II-rz.- lub Ill-rz. -C4-C12-alkanolem, C3-C12-cykloalkanolem lub
II-rz.- lub Ill-rz. -(C3-C8-cykloalkilo)C1-C6-alkanolem, N-(II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C6(alkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub
Ill-rz.-C3-C8-alkilo)aminą, N-(C3-C8-cykloalkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C6-alkilo)aminą, di(C3-C8PL 198 150 B1
-cykloalkilo)aminą lub heksametylodisilazanem; 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en i 1,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en; oraz wodorki metali, tlenki metali, węglany metali i wodorowęglany metali.
Jeszcze korzystniej zasada pomocnicza jest wybrana spośród zasad z zawadą przestrzenną z poprzedniego akapitu (z wyją tkiem wodorku, tlenku, wę glanu i wodorowę glanu metalu).
Najkorzystniej zasada pomocnicza jest solą metalu i III-rz.-C4-C6 alkoholu, np. metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych (np. Na lub K) i t-butanolu lub alkoholu t-amylowego.
Zgodnie z wynalazkiem dla uzyskania maksymalnej wydajności korzystnie stosuje się co najmniej 1 równoważnik molowy (a zwłaszcza 1,5 równoważnika) zasady pomocniczej i -OR. Gdy -OR działa także jak zasada, korzystnie kolejno stosuje się co najmniej 2 równoważniki (korzystniej 3 równoważniki) -OR. Przykładowo we wspomnianych powyżej korzystnych postaciach (a) - (f) korzystnie stosuje się co najmniej 2 równoważniki zasady pomocniczej i co najmniej 1 równoważnik EtOH lub PrOH (odpowiednio postacie (a) i (d)), korzystnie co najmniej 1 równoważnik zasady pomocniczej i co najmniej 1 równoważnik ZOEt lub ZOPr (odpowiednio postacie (b) i (e)) i korzystnie co najmniej 2 równoważ niki ZOEt lub ZOPr (odpowiednio postacie (c) i (f)). Liczbę równoważ ników podano w przeliczeniu na molową ilość związków o wzorze 2A lub 2B.
Charakter grupy odszczepiającej się (X) może wpływać na ciąg reakcji. Przykładowo zgodnie ze schematem 1 w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, w którym X oznacza atom fluoru, reakcja biegnie głównie z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze 4A, gdy X oznacza atom chloru, reakcja jest przesunięta w kierunku tworzenia się związku pośredniego o wzorze 3A, a gdy X oznacza OCH3, powstaje więcej związku pośredniego o wzorze 3A niż związku pośredniego o wzorze 4A. Jednak powstawanie związku końcowego o wzorze 1A i 1B ze związku pośredniego o wzorze odpowiednio 3A i 3B można przyspieszyć przez użycie wyższej temperatury i dłuższego czasu powstawania produktu końcowego.
Korzystnie ogólną reakcję prowadzi się w temperaturze 50-170°C. Tak więc gdy X oznacza F, reakcję można prowadzić w dowolnej temperaturze powyżej 50°C, a korzystnie powyżej 60°C, przy bardzo dobrej szybkości powstawania produktu końcowego. Gdy X oznacza Cl, tę szybkość może zwiększać temperatura wynosząca korzystnie 60-170°C, a korzystniej co najmniej 80°C, np. 80-110°C, a gdy X oznacza OCH3, szybkość powstawania produktu końcowego może wzrosnąć w temperaturze korzystnie co najmniej 80°C, a korzystniej co najmniej 110°C, np. w 110-140°C.
Związki o ogólnych wzorach 2A i 2B można otrzymać z łatwo dostępnych związków wyjściowych, np. sposobami przedstawionymi na schematach 3 i 4, ilustrujących wytwarzanie związków o wzorach odpowiednio 1A i 1B.
Według schematu 3 związek pośredni o wzorze 6A wytwarza z podstawionej grupą X pochodnej kwasu benzoesowego o wzorze 5A w reakcji z kwasem chlorosulfonowym. Związek pośredni o wzorze 6A poddaje się nastę pnie reakcji z N-metylopiperazyn ą w obecnoś ci zasady, takiej jak Ill-rz.-amina, a w szczególności trietyloamina, i odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak aceton lub woda, z wytworzeniem związku o wzorze 7A.
Związek o wzorze 2A wytwarza się w reakcji związku pośredniego o wzorze 7A z 4-amino-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamidem o wzorze 9A w obecności środka sprzęgającego, np. chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, przy czym pożądana jest również obecność zasady i/lub przyspieszacza. Jeden z przykładów układów reakcyjnych, w których zachodzi sprzęganie to najpierw aktywacja ugrupowania kwasu karboksylowego w związku o wzorze 7A z użyciem około 5% nadmiaru takiego reagenta jak N,N'-karbonylodiimidazol (jako środka sprzęgającego) w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w octanie etylu, w temperaturze od zbliż onej do temperatury pokojowej do 80°C, a następnie reakcja pośredniego imidazolidku ze związkiem o wzorze 9A, w temperaturze około 20-60°C. W innym układzie związek pośredni o wzorze 7A można sprzęgać z pirazolem o wzorze 9A w obecności 1-hydroksybenzotriazolu, trietyloaminy i chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu.
Związek o wzorze 9A wytwarza się przez redukcję 1-metylo-4-nitro-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamidu o wzorze 8A, np. przez uwodornienie w obecności 5% palladu na węglu drzewnym.
Związek o wzorze 1B (schemat 4) można wytworzyć w analogiczny sposób jak związek o wzorze 1A. W szczególności związek pośredni o wzorze 7B wytwarza się w reakcji związku o wzorze 6A (otrzymanego ze związku o wzorze 5A) z N-etylopiperazyną, a związek pośredni o wzorze 2B wytwarza się przez sprzęganie związków pośrednich o wzorach 7B i 9B (otrzymanego ze związku o wzorze 8B).
Jak już wspomniano, związki pośrednie o wzorach 7A i 7B, w których X ma wyżej podane znaczenie, są nowe i objęte zakresem wynalazku.
PL 198 150 B1
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe, nie stanowiące jego ograniczenia przykłady.
P r z y k ł a d 1 (1a) Kwas 5-chlorosulfonylo-2-fluorobenzoesowy (związek o wzorze 6A, X=F)
Dostępny w handlu kwas 2-fluorobenzoesowy (75 g, 0,54 mola) dodano w ciągu 15 minut do kwasu chlorosulfonowego (320 g), po czym całość mieszano przez 30 minut, a następnie ogrzewano do temperatury 90°C przez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej wylano ją na lód z wodą (1,5 kg, 324 ml) i granulowano przez 1 godzinę . Wytrącony produkt przes ą czono, przemyto wodą i wysuszono w 50°C pod próżnią, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (99,7 g, 78,1%) w postaci białej substancji stałej.
(1b) Kwas 2-fluoro-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)benzoesowy (związek o wzorze 7A, X=F)
Roztwór kwasu 5-chlorosulfonylo-2-fluorobenzoesowego (47,72 g, 0,2 mola) w acetonie (250 ml) dodano do mieszaniny N-metylopiperazyny (22,04 g, 0,22 mola) i trietyloaminy (24,29 g, 0,24 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę przesączono, a powstały osad poddano rekrystalizacji z wody i otrzymano związek tytułowy (14,63 g, 24,2%) w postaci białej substancji stałej.
δ (DMSO): 2,30 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,95 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,10 m/z (stwierdzono: 303 [M+H]+, 100%, dla C12H16FN2O4S obliczono: 303).
(1c) 4-Amino-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamid
W trakcie mieszania zawiesinę 1-metylo-4-nitro-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamidu (EP-A-0463756; 237,7 g, 1,12 mola) i 5% palladu na węglu drzewnym (47,5 g) w octanie etylu (2,02 g, 1 mol) uwodorniano pod ciśnieniem 344,7 kPa w temperaturze 50°C przez 4 godziny, aż do ustania pochłaniania wodoru. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, placek filtracyjny przemyto na sączku octanem etylu i po połączeniu przesączu i cieczy z przemywania otrzymano roztwór związku tytułowego (EP-A-0463756) w octanie etylu. Produkt był dostatecznie czysty na to, aby zastosować go bezpośrednio w następnym etapie reakcji.
(1d) 4-[2-Fluoro-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)benzamido]-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamid (związek o wzorze 2A, X=F)
4-Amino-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamid (1,27 g, 6,94 mmola) dodano do zawiesiny kwasu 2-fluoro-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)beznzoesowego (2,0 g, 6,94 mmola), trietyloaminy (0,70 g, 6,92 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,33 g, 6,94 mmola) i 1-hydroksybenzotriazolu (0,94 g, 6,96 mmola) w mieszaninie octanu etylu (20 ml) i dichlorometanu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano do uzyskania oleju, który oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (krzemionka do chromatografii rzutowej, 30:70, metanol:octan etylu). Uzyskany tytułowy związek dodatkowo oczyszczono przez rozpuszczenie w dichlorometanie i przemycie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Roztwór organiczny odparowano pod próżnią, a otrzymaną substancję stałą wysuszono (40°C) i uzyskano tytułowy związek (2,1 g, 64,8%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 210-212°C.
Stwierdzono: C, 51,15; H, 5,81; N, 17,90. Dla C20H27FN6O4S obliczono: C, 51,49; H, 5,83; N, 18,01.
δ (CDCl3): 0,95 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,10 (3H, s), 7,41 (1H, m), 8,00 (2H, m), 8,50 (1H, m).
m/z (stwierdzono: 467,18909 ([M+H]+, 37%), dla C20H28N6O4SF obliczono 467,1890).
(1e) 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyna (związek o wzorze 1A) t-Butanolan potasu (0,74 g, 6,60 mmola) dodano do zawiesiny związku z przykładu (1d) (1,00 g, 2,20 mmola) w etanolu (5 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i otrzymany olej oczyszczono poprzez rozpuszczenie w dichlorometanie i przemycie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Następnie do otrzymanego roztworu organicznego dodano w ciągu 10 minut heksanu, a wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (1,1 g, 100%) w postaci białej substancji stałej. Tytułowy związek poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano substancję stałą o t.t. 184-186°C. Stwierdzono: C, 55,49; H, 6,35; N, 17,72. Dla C22H31N6O4S obliczono C, 55,58; H, 6,53; N, 17,68.
δ (DMSO): 0,96 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,72 (2H, m) 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,72 (2H, t), 2,90 (4H, m), 4,18 (5H, m), 7,32 (1H, d), 7,80 (2H, m).
PL 198 150 B1 m/z (stwierdzono: 475,214800 ([M+H]+, 100%), dla C22H31N6O4S obliczono 475,212751).
Ta reakcja biegła prawie całkowicie przez związek pośredni o wzorze 4A i zaszła do końca w czasie krótszym niż 48 godzin.
P r z y k ł a d 2 (2a) Kwas 2-chloro-5-chlorosulfonylobenzoesowy (związek o wzorze 6A, X=Cl)
Dostępny w handlu kwas 2-chlorobenzoesowy (80,0 g, 0,5 mola) dodano porcjami do kwasu chlorosulfonowego (320 g) w warunkach intensywnego mieszania. Reakcję prowadzono przez ogrzewanie do temperatury 95°C przez 6 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono w ciągu nocy do temperatury pokojowej. Roztwór wylano na lód z wodą (1,5 kg/324 ml) i mieszano przez 15 minut. Wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią w temperaturze 50°C, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (111,1 g, 85,2%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 140°C.
δ (CDCl3): 7,42 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,75 (1H, m).
(2b) Kwas 2-chloro-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)beznoesowy (związek o wzorze 7A, X=Cl).
Powyższy związek wytworzono przez dodanie kwasu 2-chloro-5-chlorosulfonylobenzoesowego do 1,25 równoważnika molowego N-etylopiperazyny w wodzie (3 ml/g) w środowisku kwaśnym. Następnie tytułowy związek wyodrębniono w postaci substancji stałej (81,7%). Tytułowy związek poddano rekrystalizacji z mieszaniny aceton:woda i otrzymano substancję stałą o t.t. 304-306°C
Stwierdzono: C, 45,16; H, 4,71; N, 8,64. Dla C12H15ClN2O4S obliczono: C, 45,21; H, 4,71; N, 8,79.
δ (DMSO): 2,20 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (4H, m), 6,75 (2H, m), 9,95 (1H, s). m/z (stwierdzono: 319 [M+H]+, 100%, dla C12H16ClN2O4S obliczono: 319).
(2c) 4-[2-Chloro-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)benzamido]-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamid (związek o wzorze 2A, X=Cl)
4-Amino-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamid (2,86 g, 15,68 mmola, przykład 1c) dodano do zawiesiny kwasu 2-chloro-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)benzoesowego (5,0 g, 15,68 mmola), trietyloaminy (1,59 g, 15,68 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,00 g, 15,68 mmola) i 1-hydroksybenzotriazolu (2,12 g, 15,68 mmola) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze otoczenia, po czym dodano kolejną porcję chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,00 g,
5,2 mmola) i całość mieszano jeszcze przez 48 godzin w temperatury otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i do oddzielonego roztworu organicznego dodano w ciągu 10 minut octanu etylu. Mieszaninę mieszano przez 10 minut, po czym wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (6,0 g, 81%) o t.t. 105-107°C.
δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,13 (3H, s) 2,40 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,95 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,30 (1H, s), 7,82 (4H, m), 10,0 (1H, s).
m/z (stwierdzono: 505,140303 ([M+Na]+, 28%), dla C20H27ClN6O4SNa obliczono: 505,140073).
(2d) 1-[[3-(6,7-Dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyna (związek o wzorze 1A) t-Butanolan potasu (1,43 g, 12,75 mmola) dodano do zawiesiny tytułowego związku z przykładu (2c) (2,00 g, 4,25 mmola) w etanolu (20 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do pH 6 z użyciem 1N kwasu solnego, a wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek, który poddano rekrystalizacji z ketonu metylowoizobutylowego i otrzymano substancję stałą o t.t. 188°C.
δ (CDCl3): 1,01 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,13 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, m), 8,82 (1H, m).
m/z (stwierdzono: 475,2127 ([M+H]+, 100%), dla C22H31N6O4S obliczono 475,212751).
Związek pośredni o wzorze 4A wytworzono zgodnie z EP-A-0812845, a związek pośredni o wzorze 3A, w którym X=Cl wytworzono według przykładu 2(e) opisanego poniżej. Wymienione związki pośrednie zastosowano jako wzorce do analizy porównawczej metodą HPLC próbek pobranych z mieszaniny reakcyjnej w etapie 2(d), dla określenia przebiegu reakcji.
Na podstawie analizy HPLC stwierdzono, że stosunek związków pośrednich o wzorach 3A (X=Cl) i 4A wynosił 20:80.
(2e) 1-[4-Chloro-3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)fenylosulfonylo]-4-metylopiperazyna (związek o wzorze 3A, X=Cl).
PL 198 150 B1 t-Butanolan potasu (0,24 g, 2,14 mmola) dodano do zawiesiny tytułowego związku z przykładu 2(c) (1,00 g, 2,12 mmola) w t-butanolu (5 ml) i tak powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 120 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,48 g, 50%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 205-208°C.
δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,68 (2H, t), 2,92 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,15 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,85 (1H, m).
m/z (stwierdzono: 465,1484 ([M+H]+, 100%), dla C20H26ClN6O3S obliczono: 465,147564).
P r z y k ł a d 3 (3a) Kwas 5-chlorosulfonylo-2-metoksybenzoesowy (związek o wzorze 6A, X=OCH3)
Dostępny w handlu kwas 2-metoksybenzoesowy (15,2 g, 0,1 mola) dodano porcjami do kwasu chlorosulfonowego (52,43 g) w ciągu 30 minut w trakcie chłodzenia lodem. Dodano chlorku tionylu (11,9 g, 0,1 mola), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód z wodą (250 g, 65 ml) i wytrącony produkt granulowano przez 1 godzinę, a następnie odsączono go, przemyto wodą i wysuszono w suszarce, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (23,56 g, 93,9%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 138-140°C.
δ (CDCl3): 4,18 (3H, s), 7,23 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,78 (1H, s).
(3b) Kwas 2-metoksy-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)benzoesowy
Powyższy związek wytworzono przez dodanie kwasu 5-chlorosulfonylo-2-metoksybenzoesowego do 1,1 równoważnika molowego N-metylopiperazyny i 1,2 równoważnika molowego trietyloaminy w acetonie (5 ml/g).
Tytułowy związek odsączono w postaci substancji stałej (79,1%).
Stwierdzono: C, 49,70; H, 5,76; N, 8,75. Dla C13H18N2O5S obliczono: C, 49,68; H, 5,73; N, 8,92. δ (DMSO): 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,25 (1H, m), 7,10 (2H, m) m/z (stwierdzono: 315 [M+H]+, 65%, dla C13H19N2O5S obliczono: 315).
(3c) 4-[2-Metoksy-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)benzamido]-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamid (związek o wzorze 2A, X=OCH3)
Mieszaninę kwasu 2-metoksy-5-(4-metylo-1-piperazynylosulfonylo)benzoesowego (2,00 g, 6,36 mmola) i karbonylodiimidiazolu (1,03 g, 6,35 mmola) w dichlorometanie (20 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze 30°C. 4-Amino-1-metylo-3-propylo-1H-pirazolo-5-karboksyamid (1,16 g, 6,37 mmola) i trietyloaminę (0,64 g, 6,32 mmola) dodano do mieszaniny reakcyjnej i całość mieszano przez 48 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym oddzielono fazę organiczną i odparowano ją pod próżnią, a powstałą substancję stałą wysuszono (40°C), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,74 g, 90%) w postaci biał ej substancji stał ej o t.t. 182°C.
Stwierdzono: C, 52,42; H, 6,36; N, 17,31; dla C21H30N6O5S obliczono: C, 52,71; H, 6,32; N, 17,56.
δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,32 (4H, m), 2,42 (2H, t), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, m), 9,70 (1H, s).
m/z (stwierdzono: 479,2088 ([M+H]+, 52%), dla C21H31N6O5S obliczono: 479,207665).
(3d) 1-[[3-6,7-Dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyna (związek o wzorze 1A) t-Butanolan potasu (146 mg, 1,30 mmola) dodano do zawiesiny tytułowego związku z etapu (3c) (200 mg, 0,43 mmola) w etanolu (4 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 120 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i jej odczyn doprowadzono do wartości pH 6 z użyciem rozcieńczonego kwasu solnego. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (60 mg, 29%) w postaci białawej substancji stałej o t.t. 187°C.
δ (CDCl3): 1,00 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10,85 (1H, s).
m/z (stwierdzono: 497,199635 [M+, 100%], dla C22H30N6O4S obliczono: 497,194695).
Osobno wytworzono związek pośredni o wzorze 3A (X = OCH3) z przykładu 3e jako wzorzec do porównywania metodą HPLC próbek pobranych z mieszaniny reakcyjnej z etapu (3d).
Analiza metodą HPLC wykazała, że stosunek związku pośredniego z przykładu (3e) (związek o wzorze 3A, X=OCH3) do zwią zku pośredniego o wzorze 4A wynosił 70:30.
PL 198 150 B1 (3e) 1-[3-(6,7-Dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-metoksyfenylosulfonylo]-4-metylopiperazyna (związek o wzorze 3A, X=OCH3) t-Butanolan potasu (0,176 g, 1,57 mmola) dodano do zawiesiny tytułowego związku z etapu (3c) (0,75 g, 1,57 mmola) w t-butanolu (5 ml) i tak powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 96 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, a wytrącony osad odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,33 mg, 45,6%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 182°C.
δ (CDCl3): 1,02 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,15 (3H, s), 4,30 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, m).
P r z y k ł a d 4 (4a) 3-Etylo-1H-pirazolo-5-karboksylan etylu
Roztwór etanolowy etanolanu sodu (21% wag., 143 ml, 0,39 mola) wkroplono w trakcie mieszania w atmosferze azotu do oziębionego lodem roztworu szczawianu dietylu (59,8 ml, 0,44 mola) w absolutnym etanolu (200 ml) i powstał y roztwór mieszano przez 15 minut. Wkroplono butan-2-on (39 ml, 0,44 mola), usunięto łaźnię chłodzącą i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie przez 6 godzin w temperaturze 40°C, po czym ponownie zastosowano łaźnię chłodzącą. Wkroplono lodowy kwas octowy (25 ml, 0,44 mola) i powstały roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czy wkroplono hydrat hydrazyny (20 ml, 0,44 mola), pozwolono mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatury pokojowej, pozostawiono ją w tej temperaturze przez 18 godzin, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między dichlorometan (300 ml) i wodę (100 ml), po czym fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (2 x 100 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (66,0 g).
δ (CDCl3): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q) , 6,60 (1H, s).
LRMS: m/z 169 (M+1)+.
(4b) Kwas 3-etylo-1H-pirazolo-5-karboksylowy
Wodny roztwór wodorotlenku sodu (10 M, 100 ml, 1,0 mol) wkroplono w trakcie mieszania do zawiesiny tytułowego związku z przykładu (4a) (66,0 g, 039 mola) w metanolu i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 200 ml, rozcieńczono wodą (200 ml) i mieszaninę przemyto toluenem (3 x 100 ml). Powstałą fazę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 4, wytrąconą białą substancję stałą wysuszono przy użyciu pompki ssawkowej i otrzymano tytułowy związek (34,1 g).
δ (DMSOd6): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).
(4c) Kwas 3-etylo-4-nitro-1H-pirazolo-5-karboksylowy
Dymiący kwas siarkowy (17,8 ml) wkroplono w trakcie mieszania do ochłodzonego lodem dymiącego kwasu azotowego (16,0 ml), powstały roztwór ogrzano do temperatury 50°C, po czym w ciągu 30 minut dodano porcjami kwasu 3-etylo-1H-pirazolo-5-karboksylowego, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 60°C. Otrzymany roztwór ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 60°C, po czym pozwolono, by ochłodził się i wylano go na lód. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowej substancji stałej (64%).
δ (DMSOd6): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).
(4d) 3-Etylo-4-nitro-1H-pirazolo-5-karboksyamid
Roztwór tytułowego związku z przykładu (4c) (15,4 g, 0,077 mola) w chlorku tionylu (75 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, a po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej odparowano ją pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano destylacji azeotropowej z tetrahydrofuranem (2 x 50 ml), a następnie zdyspergowano w tetrahydrofuranie (50 ml) i w trakcie mieszania i chłodzenia lodem poddawano tę zawiesinę działaniu gazowego amoniaku przez 1 godzinę. Dodano wody (50 ml), uzyskaną mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano substancję stałą, którą roztarto w wodzie i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tytułowy związek otrzymano w postaci białej substancji stałej (90%).
δ (DMSOd6): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s).
LRMS: m/z 185 (M+1)+.
(4e) 5-Etylo-4-nitro-1-(2-pirydylometylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (związek o wzorze 8B)
Do zawiesiny tytułowego związku z przykładu (4d) (800 g, 4,34 mole) w acetonitrylu (5 l) dodano węglanu cezu (1,414 kg, 4,34 mole) i mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C. Następnie dodano
PL 198 150 B1
2-chlorometylopirydyny (664,7 g, 5,23 mola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 70°C przez 7 godzin, po czym dodano wody (9,5 l) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10°C. Po poddaniu tej mieszaniny granulacji otrzymano osad, który odsączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3-etylo-4-nitro-1-(pirydyn-2-ylo)metylopirazolo-5-karboksyamid (367 g). Do przesączu dodano chlorku sodu (1,58 kg) i roztwór wyekstrahowano octanem etylu (4 x 1,75 l). Połączone ekstrakty organiczne poddano destylacji dla usunięcia około 10 litrów rozpuszczalnika, a następnie w ciągu 35 minut do gorącego (69-76°C) roztworu dodano toluenu (5,6 litra) i mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia. Otrzymaną zawiesinę poddano granulowaniu w temperaturze poniżej 10°C przez 30 minut, po czym przesączono ją, a osad przemyto octanem etylu:toluenem (50:50) (600 ml) i wysuszono (60°C), w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (624 g, 52%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
δ (DMSOd6): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (1H, d).
LRMS: m/z 276 (M+1)+.
(4f) 4-Amino-5-etylo-1-(2-pirydylometylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (związek o wzorze 9B) Mieszaninę katalizatora Lindlara (2 g) i tytułowego związku z przykładu (4e) (20 g, 72,7 mmola) w etanolu (160 ml) uwodorniano w ciągu 24 godzin pod ciśnieniem 345 kPa w temperaturze 50°C, po czym ochłodzono i przesączono. Przesącz połączono z IMS (50 ml), którym przemyto placek filtracyjny i całość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 100 ml. Pozostały etanol usuwano drogą destylacji, zastępując go octanem etylu aż do uzyskania w nasadce temperatury 77°C. Ochłodzoną mieszaninę zgranulowano w temperaturze 4°C, przesączono i granulat wysuszono, w wyniku czego uzyskano tytułowy związek (13,17 g, 73%) w postaci jasnobrązowej substancji stałej.
δ (DMSOd6): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1H, d).
LRMS: m/z 246 (M+1)+.
(4g) Kwas 2-chloro-5-(4-etylo-1-piperazynylosulfonylo)benzoesowy (związek o wzorze 7B, X=Cl) Kwas 2-chloro-5-chlorosulfonylobenzoesowy (51,02 g, 0,2 mola) z przykładu 2A w wodzie ochłodzono do temperatury 5°C. Odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do wartości pH 2,2 z użyciem wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5M), a następnie dodano N-etylopiperazyny i odczyn doprowadzono do wartości pH 5,5. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze otoczenia. Wytrącony osad odsączono i otrzymano związek tytułowy, który poddano rekrystalizacji z roztworu aceton:woda, w wyniku czego otrzymano substancję stałą o t.t. 267-269°C.
δ (DMSO): 1,00 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,00 (4H, m), 7,75 (2H, s), 7,95 (1H, s), m/z (stwierdzono: 333 [M+1]+, 100%, dla C13H18ClN2O4S obliczono: 333.
(4h) 4-[2-Chloro-5-(4-etylo-1-piperazynylosulfonylo)benzamido]-5-etylo-1-(2-pirydylometylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (związek o wzorze 2B, X=Cl) 4-Amino-5-etylo-1-(2-pirydylometylo)-1H-pirazolo-3-karboksyamid (związek o wzorze 9B, 4,02 g,
16,4 mmola) dodano do zawiesiny kwasu 2-chloro-5-(4-etylo-1-piperazynylosulfonylo)benzoesowego (5,0 g, 16,4 mmola), chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,15 g, 16,4 mmola) i 1-hydroksybenzotriazolu (2,22 g, 16,4 mmola) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 48 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną przesączono i osad wysuszono, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (2,26 g, 24,7%) w postaci białej substancji stałej o t.t. 185°C.
Stwierdzono: C, 53,26; H, 5,38; N, 17,13; dla C25H30ClN7O4S obliczono: C, 53,61; H, 5,40; N, 17,51.
δ (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,21 (4H, m), 2,70 (2H, q), 2,95 (4H, m), 5,50 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,85 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,55 (1H, d), 9,92 (1H, s).
m/z (stwierdzono: 560,1835 ([M+1]+), 65%), dla C25H31ClN7O4S obliczono: 560,184677).
(4i) 1-Etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyna (związek o wzorze 1B) t-Butanolan potasu (0,90 g, 8,02 mmola) dodano do zawiesiny tytułowego związku z etapu (4h) (1,5 g, 2,68 mmola) w propan-1-olu (10 ml) i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochł odzono, a wytrą cony osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (1,16 g, 80%), który poddano rekrystalizacji z ketonu metylowo-izobutylowego. Otrzymano białą substancję stałą o t.t. 95°C.
PL 198 150 B1 δ (CDCl3): 1,00 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,13 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,20 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, m), 10,60 (1H, s).
m/z (stwierdzono: 566,257068 ([M+H]+, 100%), dla C28H36N7O4S obliczono: 566,257068).
Wyniki analizy mieszaniny reakcyjnej metodą HPLC, sugerują, że reakcja biegnie z wytworzeniem głównie związku pośredniego o wzorze 4B.
Claims (19)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny o wzorze 1A i 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny o wzorze 1B, znamienny tym, że pirazolokarboksyamid o ogólnym wzorze odpowiednio 2A lub 2B poddaje się reakcji odpowiednio z ZOR albo z ROH i zasadą pomocniczą, albo z ZOR i zasadą pomocniczą, przy czym ZOR jest solą OR, a Z oznacza kation, R w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A oznacza CH2CH3, a w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B oznacza CH2CH2CH3, w których to wzorach X oznacza grupę odszczepiającą się wybraną z grupy obejmującej ewentualnie podstawiony arylosulfonyloksyl, C1-C4-alkilosulfonyloksyl, benzenosulfonyloksyl podstawiony grupą nitrową lub atomem chlorowca, C1-C4-perfluoroalkilosulfonyloksyl, ewentualnie podstawiony aroiloksyl, C1-C4-perfluoroalkanoiloksyl, C1-C4-alkanoiloksyl, atom chlorowca, ugrupowanie diazoniowe, metoksyl, grupę oksoniową, perchloryloksyl, czwartorzędową amoniową grupę C1-C4-alkilosulfonyloksylową, chlorowcosulfonyloksyl, grupę haloniową lub grupę diarylosulfonyloaminową.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym X oznacza atom chlorowca lub metoksyl.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym X oznacza atom fluoru, atom chloru lub metoksyl.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2A lub 2B, w którym X oznacza atom fluoru lub atom chloru.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy związek o wzorze 2A lub 2B poddaje się reakcji z ROH i zasadą pomocniczą lub z ZOR i zasadą pomocniczą, stosuje się zasadę pomocniczą wybraną z grupy obejmującej zasady z zawadą przestrzenną, sole metali i 1-metylopiperazyny, zwłaszcza w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, 1-etylopiperazyny, zwłaszcza w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B, lub morfoliny, wodorki metali, tlenki metali, węglany metali i wodorowęglany metali.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ż e jako zasadę z zawadą przestrzenną stosuje się sól metalu i alkoholu lub aminy z zawadą przestrzenną.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się sól metalu i alkoholu lub aminy z zawadą przestrzenną wybranych z grupy obejmującej II-rz.- lub Ill-rz.-C4-C12-alkanol, C3-C12-cykloalkanol i II-rz.- lub Ill-rz.-(C3-C8-cykloalkilo)-C1-C6-alkanol, N-(II-rz.- lub III-rz.-C3-C6-alkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C6-alkilo)aminę, N-(C3-C8-cykloalkilo)-N-(I-rz.-, II-rz.- lub Ill-rz.-C3-C6-alkilo)aminę, di(C3-C8-cykloalkilo)aminę, heksametylodisilazan, 1,5-diazobicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en i Ill-rz.-aminy, takie jak trietyloamina.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako zasadę pomocniczą stosuje się sól metalu i Ill-rz.-alkanolu.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy związek o wzorze 2A lub 2B poddaje się reakcji z ZOR lub z ZOR i zasadą pomocniczą, reakcję prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika lub ROH albo ich mieszaniny, a gdy związek o wzorze 2A lub 2B poddaje się reakcji z ROH i zasadą pomocniczą, reakcję ewentualnie prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, n-propanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B, II-rz.- lub Ill-rz. -C4-C12-alkanol, C3-C12-cykloalkanol, Ill-rz. -C4-C12-cykloalkanol, II-rz.- lub III-rz.-(C3-C7-cykloalkilo)C2-C6-alkanol, C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksylen, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, acetonitryl, dimetylosulfotlenek, sulfolan, dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirydynę i ich mieszaniny.PL 198 150 B1
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej etanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A, n-propanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B, III-rz.-C4-C12-alkanol, III-rz.-C4-C12-cykloalkanol, III-rz.-(C3-C7-cykloalkilo)C2-C6-alkanol, C3-C9-alkanon, 1,2-dimetoksyetan, 1,2-dietoksyetan, diglym, tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, toluen, ksylen, chlorobenzen, 1,2-dichlorobenzen, acetonitryl, sulfolan, dimetyloformamid, N-metylopirolidyn-2-on, pirydynę i ich mieszaniny.
- 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się etanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1A lub propanol w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B.
- 13. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1A według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1A wytwarza się drogą reakcji związku o wzorze 2A a) z etanolem i zasadą pomocniczą, ewentualnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, albo b) z ZOEt i zasadą pomocniczą w etanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku; albo c) z ZOEt w etanolu i/lub obojętnym rozpuszczalniku.
- 14. Sposób wytwarzania związku o wzorze 1B według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1B wytwarza się drogą reakcji zwią zku o wzorze 2B d) z propanolem i zasadą pomocniczą , ewentualnie w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, albo e) z ZOPr i zasadą pomocniczą w propanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku; albo f) z ZOPr w propanolu i/lub w obojętnym rozpuszczalniku.
- 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2A wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 7A ze związkiem o wzorze 9A, a związek o wzorze 2B wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 7B ze związkiem o wzorze 9B.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że związek o wzorze 7A wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 6A z N-metylopiperazyną, a związek o wzorze 7B wytwarza się przez sprzęganie związku o wzorze 6A z N-etylopiperazyną.
- 17. Nowe pirazolokarboksyamidy o ogólnym wzorze 2A lub 2B, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca lub metoksyl.
- 18. Nowe (1H-pirazolo[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyny o ogólnym wzorze 3A, w którym X oznacza atom chlorowca lub metoksyl.
- 19. Nowe kwasy piperazynylosulfonylobenzoesowe o ogólnym wzorze 7A lub 7B, gdzie X oznacza atom chlorowca lub metoksyl w przypadku związku o wzorze 7A i X oznacza atom chlorowca w przypadku zwią zku o wzorze 7B.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9822238.3A GB9822238D0 (en) | 1998-10-12 | 1998-10-12 | Process for preparation of pyrazolo[4,3-D]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335959A1 PL335959A1 (en) | 2000-04-25 |
| PL198150B1 true PL198150B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=10840421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335959A PL198150B1 (pl) | 1998-10-12 | 1999-10-12 | Sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny i 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny, nowe pirazolokarboksyamidy, nowe (1H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyny i nowe kwasy piperazynylosulfonylobenzoesowe |
Country Status (49)
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000078760A1 (fr) * | 1999-06-21 | 2000-12-28 | The Biochemical Pharmaceutical Factory Of Zhuhai Sez | Procede de preparation de sildenafil, agent et procede d'obtention d'un comprime mixte a base de sildenafil et de chlorhydrate d'apomorphine |
| AU2001262597B2 (en) * | 2000-06-22 | 2005-10-20 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6667398B2 (en) | 2000-06-22 | 2003-12-23 | Pfizer Inc | Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones |
| US6407259B1 (en) | 2000-07-28 | 2002-06-18 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| EP1176147A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Limited | Process for the preparation of pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones and intermediates thereof |
| EP1176142A1 (en) * | 2000-07-28 | 2002-01-30 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of pyrazoles |
| PE20020394A1 (es) | 2000-08-18 | 2002-06-21 | Agouron Pharma | Compuestos de pirazol y composiciones farmaceuticas que los contienen, que modulan y/o inhiben la actividad de erab/hadh2 |
| CA2469075C (en) | 2001-12-20 | 2011-09-13 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Pyrrolidine derivatives as prostaglandin modulators |
| JP4361800B2 (ja) * | 2001-12-21 | 2009-11-11 | サイトキネティックス， インコーポレイテッド | 心不全を処置するための組成物および方法 |
| EP1719772A1 (en) | 2002-05-31 | 2006-11-08 | Schering Corporation | Process for preparing xanthine phosphodiesterase v inhibitors and precursors thereof |
| WO2004072079A1 (en) * | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Pfizer Limited | Hydrated and anhydrous sildenafil hemi-citrate compound |
| EP1605752B1 (en) | 2003-03-27 | 2011-09-14 | Cytokinetics, Inc. | Sulfonamides for the treatment of congestive heart failure, their compositions and uses. |
| CN100360531C (zh) * | 2003-12-18 | 2008-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | 用于预防或治疗阳萎和性冷淡的新吡唑并嘧啶类化合物 |
| US20070010525A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-11 | Meyer Jackson | Method and compositions for modulating neuropeptide hormone secretion |
| NL2000291C2 (nl) * | 2005-11-10 | 2009-02-17 | Pfizer Prod Inc | 1-(1-(2-ethoxyethyl)-3-ethyl-7-(4-methylpyridin-2-ylamino)-1H- pyrazool(4,3-d)pyrimidine-5-yl)piperidine-4-carbonzuur en zouten daarvan. |
| WO2007141805A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Matrix Laboratories Limited | Novel process for the preparation of sildenafil citrate |
| CZ308056B6 (cs) * | 2015-07-20 | 2019-11-27 | Ustav Experimentalni Botaniky Av Cr V V I | 5-Substituované-7-[4-(substituované)benzyl]amino-3-isopropylpyrazolo[4,3-d]pyrimidiny, jejich použití jako antirevmatika, a farmaceutické přípravky |
| WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
| CN107759603B (zh) * | 2016-08-18 | 2020-09-01 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种杂环化合物的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992441A (en) * | 1972-12-26 | 1976-11-16 | Pfizer Inc. | Sulfamylbenzoic acids |
| GB9013750D0 (en) * | 1990-06-20 | 1990-08-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9612514D0 (en) * | 1996-06-14 | 1996-08-14 | Pfizer Ltd | Novel process |
| IL132276A0 (en) * | 1997-04-25 | 2001-03-19 | Pfizer | Pyrazolopyrimidinones which inhibit type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterase (cgmp pde5) for the treatment of sexual dysfunction |
-
1998
- 1998-10-12 GB GBGB9822238.3A patent/GB9822238D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-09-22 TW TW088116306A patent/TW589314B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-09-22 CU CU1999142A patent/CU22928A3/es unknown
- 1999-09-27 RS YUP-489/99A patent/RS49762B/sr unknown
- 1999-10-05 GT GT199900172A patent/GT199900172A/es unknown
- 1999-10-06 CZ CZ0353299A patent/CZ296816B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292399A patent/IL152923A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 CR CR6118A patent/CR6118A/es unknown
- 1999-10-07 PE PE1999001016A patent/PE20001086A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-07 IL IL15292699A patent/IL152926A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL13227399A patent/IL132273A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292499A patent/IL152924A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 IL IL15292799A patent/IL152927A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-07 AP APAP/P/1999/001672A patent/AP1233A/en active
- 1999-10-07 IL IL152928A patent/IL152928A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 US US09/415,440 patent/US6207829B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-08 SK SK1385-99A patent/SK285215B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-08 CA CA002285733A patent/CA2285733C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-08 AR ARP990105109A patent/AR019244A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-08 IS IS5209A patent/IS1951B/is unknown
- 1999-10-08 OA OA9900224A patent/OA11165A/en unknown
- 1999-10-08 MY MYPI99004353A patent/MY124620A/en unknown
- 1999-10-08 UA UA99105491A patent/UA66787C2/xx unknown
- 1999-10-09 CN CNB991239180A patent/CN1207295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-09 CN CNA031427383A patent/CN1473831A/zh active Pending
- 1999-10-11 MA MA25812A patent/MA25007A1/fr unknown
- 1999-10-11 NO NO19994943A patent/NO313700B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 KR KR10-1999-0043836A patent/KR100380954B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 PT PT99307996T patent/PT994115E/pt unknown
- 1999-10-11 DZ DZ990212A patent/DZ2912A1/xx active
- 1999-10-11 BR BR9905092-7A patent/BR9905092A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 AT AT99307996T patent/ATE290003T1/de active
- 1999-10-11 DK DK99307996T patent/DK0994115T3/da active
- 1999-10-11 ES ES99307996T patent/ES2237049T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 EG EG126999A patent/EG22630A/xx active
- 1999-10-11 HU HU9903469A patent/HU226162B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 ZA ZA9906412A patent/ZA996412B/xx unknown
- 1999-10-11 BG BG103794A patent/BG63205B1/bg unknown
- 1999-10-11 ID IDP990941A patent/ID23351A/id unknown
- 1999-10-11 EP EP99307996A patent/EP0994115B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 DE DE69923906T patent/DE69923906T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-11 EA EA199900822A patent/EA003774B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-11 AU AU53581/99A patent/AU756463B2/en not_active Ceased
- 1999-10-11 SI SI9930773T patent/SI0994115T1/xx unknown
- 1999-10-11 TN TNTNSN99189A patent/TNSN99189A1/fr unknown
- 1999-10-12 HR HR990318A patent/HRP990318B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 EE EEP199900507A patent/EE04192B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 UY UY25750A patent/UY25750A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-12 GE GEAP19995027A patent/GEP20022700B/en unknown
- 1999-10-12 CO CO99064776A patent/CO5150214A1/es unknown
- 1999-10-12 PL PL335959A patent/PL198150B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-10-12 SG SG1999005097A patent/SG118060A1/en unknown
- 1999-10-12 TR TR1999/02541A patent/TR199902541A2/xx unknown
- 1999-10-12 JP JP29009999A patent/JP3721021B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-10-10 HK HK00106399A patent/HK1027559A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-16 US US09/761,376 patent/US20010009962A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-09-23 US US10/253,029 patent/US20030069422A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-18 IL IL15292702A patent/IL152927A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292602A patent/IL152926A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292402A patent/IL152924A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292302A patent/IL152923A0/xx unknown
- 2002-11-18 IL IL15292802A patent/IL152928A0/xx active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL198150B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1-[[3-(6,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]-pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny i 1-etylo-4-{3-[3-etylo-6,7-dihydro-7-okso-2-(2-pirydylometylo)-2H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo]-4-propoksyfenylosulfonylo}piperazyny, nowe pirazolokarboksyamidy, nowe (1H-pirazolo-[4,3-d]pirymidynylofenylosulfonylo)piperazyny i nowe kwasy piperazynylosulfonylobenzoesowe | |
| EP0812845B1 (en) | Process for preparing sildenafil | |
| KR100395718B1 (ko) | 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온-3-피리딜술포닐 화합물 및그의 중간체의 제조 방법 | |
| AU2009329320A1 (en) | Process for the preparation of anagrelide and analogues | |
| MXPA99009326A (en) | Procedure for the preparation of pirazolo [4,3-d] pyrimidin-7-onas and its intermed | |
| US20120190849A1 (en) | Processes for the preparation of vardenafil | |
| CN117794567A (zh) | 用于制备纯2-硝基-4-甲基磺酰基苯甲酸的方法 | |
| KR20120107791A (ko) | 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111012 |