ES2237049T3

ES2237049T3 - Procedimiento para la preparacion de pirazolo-(4,3-d)pirimidin-7-onas y sus intermedios.

Info

Publication number: ES2237049T3
Application number: ES99307996T
Authority: ES
Inventors: Peter James Dunn; Philip Charles Levett
Original assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Current assignee: Pfizer Ireland Pharmaceuticals
Priority date: 1998-10-12
Filing date: 1999-10-11
Publication date: 2005-07-16
Anticipated expiration: 2019-10-11
Also published as: PL198150B1; NO994943L; GT199900172A; US6207829B1; SK138599A3; IL152928A0; CN1255497A; OA11165A; ZA996412B; HRP990318B1; HUP9903469A2; SG118060A1; ID23351A; IL152926A0; IL152923A; DZ2912A1; HU9903469D0; IL152927A; EP0994115A3; US20010009962A1

Abstract

Se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de formulas (IA) (sidenafil/ Viagra Tm{sup,TM}) y (IB) *fórmula (IA)*, *fórmula (IB)*, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IIA) y (IIB) respectivamente en presencia de {sup,-}OR, en la que R es CH{sub,2}CH{sub,3} en el caso de la formación del compuesto (IA) y R es CH2CH2CH3 en el caso de la formación del compuesto (IB), en la que X es un grupo saliente: *fórmula (IIA)*, *fórmula (IIB)*.

Description

Procedimiento para la preparación de pirazolo-[4,3-d]pirimidin-7-onas y sus intermedios.

Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil-4-metilpiperazina (conocido también como sildenafil o Viagra^{TM}) y 1-etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoxifenilsulfonil}
piperazina y los intermedios clave.

Se ha encontrado que el 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil-4-metilpiperazina (conocido de otra forma como sildenafil) es particularmente útil en el tratamiento inter alia de disfunción de la erección (documento WO-A-94/28907) y en el documento EP-A-0463756 (ejemplo 12) y en Drugs of the Future 1997, 22(2): 138-143 se describe un procedimiento para su preparación. En el documento EP-A-0812845 se describe un procedimiento mejorado para preparar sildenafil (respecto al del documento EPO463756), con la etapa final caracterizadora que implica la ciclación bajo condiciones básicas, neutras o ácidas para formar sildenafil. En el documento WO 98/49166 (ejemplo 5B) se describe un procedimiento para la preparación de 1-etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoxifenilsulfonil}piperazina.

Los autores de la presente invención han descubierto un procedimiento para preparar sildenafil y 1-etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoxifenilsulfonil}piperazina que tiene ventajas sobre los procedimientos de la técnica anterior ya citados.

Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) y (IB)

1

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) y (IIB), respectivamente, en presencia de ^{-}OR, siendo R, en el caso de la formación de un compuesto (IA), CH_{2}CH_{3}, y siendo R, en el caso de la formación de un compuesto (IB), CH_{2}CH_{2}CH_{3}, y siendo X un grupo saliente:

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2

Una ventaja particular del presente procedimiento sobre la técnica anterior es la eliminación de etapas llevando a cabo una reacción de sustitución y cierre del anillo en un "solo recipiente de reacción".

Los intermedios de fórmula general (IIA) y (IIB) forman un aspecto adicional de la invención.

Un intermedio clave de fórmula general (IIIA) y (IIIB) (véanse los Esquemas 1 y 2 más adelante) se ha identificado en diversas reacciones que muestran que dichas reacciones, al menos parcialmente, transcurren por una vía de ciclación y luego una sustitución nucleófila. Por consiguiente, los intermedios de fórmula general (IIIA) y (IIIB) forman otro aspecto más de la invención (siendo X un grupo saliente).

También se ha identificado un intermedio importante adicional de fórmula IVA o IVB, lo que sugiere que existe una sustitución nucleófila antes de la ciclación (y estos intermedios, cuando son nuevos, forman un aspecto más de la invención).

Así, las rutas de reacción propuestas para la formación de los compuestos (IA) y (IB) son las siguientes.

Esquema 1

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Esquema 2

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La proporción relativa de los intermedios formados depende en parte de la naturaleza de X (el grupo saliente).

El grupo saliente X se selecciona del grupo formado por arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, preferiblemente fenilsulfoniloxi, más preferiblemente un aril(fenilo) para sustituido como un grupo alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo p-toluenosulfoniloxi; (alquil C_{1}-C_{4})sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi; bencenosulfoniloxi sustituido por nitro o halógeno, preferiblemente para sustituido, por ejemplo, p-bromobencenosulfoniloxi o p-nitrobencenosulfoniloxi; perfluoro(alquil C_{1}-C_{4})sulfoniloxi, por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi; aroiloxi opcionalmente sustituido como benzoiloxi; perfluoroalcanoiloxi C_{1}-C_{4} como trifluoroacetiloxi; alcanoiloxi C_{1}-C_{4} como acetiloxi; halógeno; diazonio; metoxi; oxonio; percloriloxi; amonio cuaternario(alquil C_{1}-C_{4})sulfoniloxi; halosulfoniloxi, por ejemplo, fluorosulfoniloxi y otros grupos salientes fluorados; halonio; y diarilsulfonilamino, por ejemplo ditosilo (NTs_{2}).

Los X adecuados son halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo) o metoxi, y los más adecuados son fluoro o cloro. Se ha encontrado que los últimos mencionados proporcionan rendimientos particularmente buenos y se pueden usar materiales de partida disponibles comercialmente y asequibles (cloro y ácido fluorobenzoico).

En la presente, ^{-}OCH_{2}CH_{3} y ^{-}OCH_{2}CH_{2}CH_{3} (descritos en el primer aspecto de la invención) se refieren por conveniencia a ^{-}OR. ^{-}OR puede actuar como nucleófilo (para desplazar el grupo saliente por sustitución nucleófila) y como base (para llevar a cabo la ciclación).

^{-}OR puede generarse en solución a partir de una sal ZOR (siendo Z un catión) como una sal metálica. Más particularmente, una sal de metal alcalino (como sodio o potasio) o sal de metal alcalino térreo de ^{-}OR en un disolvente adecuado daría lugar a ^{-}OR en solución. Por ejemplo, etóxido sódico (Na^{+} OEt) en un disolvente adecuado con el intermedio (IIA) daría lugar a sildenafil. En otra realización, ^{-}OR se forma in situ a partir de ROH más una base auxiliar (es decir, una base distinta de ^{-}OR). Sin embargo, en otro sistema, ZOR se podría usar en el sistema de reacción con una base auxiliar.

Las realizaciones preferidas de la invención son:

1. la síntesis del compuesto (IA) por reacción del compuesto (IIA):

a): con etanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte;

b): con ZOEt y una base auxiliar en etanol o en un disolvente inerte, o ambos;

c): con ZOEt y etanol o un disolvente inerte, o ambos;

la síntesis del compuesto (IB) por reacción del compuesto (IIB):

d): con propanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte;

e): con ZOPr y una base auxiliar en propanol o en un disolvente inerte, o ambos;

f): con ZOPr y propanol o un disolvente inerte, o ambos.

Como se puede apreciar, el disolvente en el que tiene lugar la reacción puede ser ROH o un disolvente inerte (o una mezcla de ambos). Disolvente inerte significa un disolvente que no formará un nucleófilo bajo las condiciones de reacción o, si se forma un nucleófilo, éste está lo suficientemente impedido, tal que no compite sustancialmente en la reacción de desplazamiento. Cuando se usa ROH como fuente de ^{-}OR, entonces no se requiere esencialmente un disolvente separado sino que se puede usar un disolvente inerte (auxiliar) (es decir, un disolvente distinto de ROH) como disolvente complementario en la reacción.

Los disolventes adecuados son los siguientes:

etanol (para IA), propanol (para IB) (n-propanol), un alcanol C_{4}-C_{12} secundario o terciario, un cicloalcanol C_{3}-C_{12}, un cicloalcanol C_{4}-C_{12} terciario, un (cicloalquil C_{3}-C_{7})alcanol C_{2}-C_{6} secundario o terciario, una alcanona C_{3}-C_{9}, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetil sulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y sus mezclas.

Se pueden usar una amplia gama de bases auxiliares en el procedimiento de la invención. De forma típica, las bases no competirán con ^{-}OR en la sustitución nucleófila de X (es decir, no serán nucleófilas) estando impedidas estéricamente de forma adecuada. Las bases preferidas conforme a la invención se seleccionan del grupo formado por sales metálicas de un alcohol o amina con impedimento estérico como un alcanol C_{4}-C_{12} secundario o terciario, un cicloalcanol C_{3}-C_{12} y un (cicloalquil C_{3}-C_{8})alcanol C_{1}-C_{6} secundario o terciario, una N-(alquil C_{3}-C_{6} secundario o terciario)-N-(alquil C_{3}-C_{6} primario, secundario o terciario)amina, una N-(cicloalquil C_{3}-C_{8})-N-(alquil C_{3}-C_{6} primario, secundario o terciario)amina, una di(cicloalquil C_{3}-C_{8})amina o hexametildisilazano;

sales metálicas de 1-metil piperazina (especialmente para el compuesto IA), 1-etilpiperazina (especialmente para el compuesto IB) y morfolina;

1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; aminas terciarias como trietilamina; hidruros, óxidos, carbonatos y bicarbonatos metálicos.

Con preferencia, el metal de la sal de ZOR y la base auxiliar se seleccionan independientemente de metales alcalinos (litio, sodio, potasio, rubidio, cesio) o de metales alcalino térreos (berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario). Más preferiblemente, el metal es sodio o potasio.

Con preferencia, la base auxiliar se selecciona del grupo formado por sales metálicas de un alcohol o amina con impedimento estérico como un alcanol C_{4}-C_{12} secundario o terciario, un cicloalcanol C_{3}-C_{12} y un (cicloalquil C_{3}-C_{8})alcanol C_{1}-C_{6} secundario o terciario, una N-(alquil C_{3}-C_{6} secundario o terciario)-N-(alquil C_{3}-C_{6} primario, secundario o terciario)amina, una N-(cicloalquil C_{3}-C_{8})-N-(alquil C_{3}-C_{6} primario, secundario o terciario)amina, una di(cicloalquil C_{3}-C_{8})amina o hexametildisilazano;

1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; hidruros, óxidos, carbonatos o bicarbonatos metálicos.

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Más preferible todavía, la base auxiliar se selecciona de las bases con impedimento estérico del párrafo anterior (es decir, todas las anteriores salvo los hidruros, óxidos, carbonatos y bicarbonatos metálicos).

Lo más preferible, la base auxiliar es la sal metálica de un alcohol C_{4}-C_{6} terciario como las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, Na/K) de t-butanol o alcohol t-amílico.

Para maximizar los rendimientos, se prefiere además que, conforme a la invención, se use al menos un equivalente molecular (de forma adecuada un equivalente y medio) de base auxiliar y ^{-}OR. Si ^{-}OR también actúa como base, entonces están presentes al menos dos equivalentes (más preferiblemente tres equivalentes) de ^{-}OR. Así, por ejemplo, en las realizaciones preferidas (a) y (b) anteriores, preferiblemente existen al menos 2 equivalentes de base auxiliar y al menos un equivalente de EtOH o PrOH (a y d, respectivamente), preferiblemente al menos 1 equivalente de base auxiliar y al menos 1 equivalente de ZOEt o ZOPr (b y e respectivamente) y preferiblemente al menos 2 equivalentes de ZOEt o ZOPr (c y f respectivamente). Estos son equivalentes con respecto a las cantidades molares de IIA ó IIB.

La naturaleza del grupo saliente (X) puede influir en la ruta de la reacción. Por ejemplo, con referencia al esquema 1 para el compuesto (IA), cuando X = F, la reacción transcurre en su mayor parte a través del intermedio ilustrado por (IVA), pero cuando X = Cl, la ruta de reacción tiende más hacia el intermedio de fórmula (IIIA), y cuando X = OCH_{3}, existe más intermedio (IIIA) formado que intermedio del tipo (IVA). Sin embargo, la formación del compuesto final de fórmulas (IA) y (IB) a partir de los intermedios de fórmulas (IIIA) y (IIIB), respectivamente, puede ser potenciada usando una mayor temperatura y dejando más tiempo para la formación del producto final.

Con preferencia, la reacción general se lleva a cabo desde 50ºC a 170ºC. Así, cuando X = F, la temperatura de reacción podría ser cualquiera desde aproximadamente 50ºC, preferiblemente 60ºC, y temperaturas superiores, y la velocidad de formación del producto final sería muy buena. Para X = Cl, preferiblemente una temperatura de 60 a 170ºC, más adecuadamente al menos 80ºC, (tal como de 80ºC hasta 110ºC) aumentaría la velocidad; y para X = OCH_{3}, preferiblemente una temperatura de al menos 80ºC, más adecuadamente al menos 110ºC (tal como de 110ºC hasta 140ºC) aumentaría la velocidad hasta el producto final.

Los compuestos de fórmula general (IIA) y (IIB) se puede obtener a partir de materiales fácilmente asequibles, por ejemplo, por la ruta descrita en los siguientes esquemas de reacción. El esquema de reacción 3 se ilustra para el compuesto (IA) y el esquema 4 se ilustra para el compuesto (IB).

Haciendo referencia al esquema 3, el intermedio de fórmula (VIA) se forma a partir de un derivado de ácido benzoico sustituido (es decir, grupo X) por reacción con ácido clorosulfónico. El intermedio (VIA) se hace reaccionar entonces con N-metilpiperazina en presencia de una base, como una amina terciaria, más particularmente trietilamina y un disolvente adecuado como acetona o agua, formando el intermedio (VIIA).

(IIA) se forma mediante la reacción del intermedio (VIIA) y 4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (compuesto IXA) en presencia de un agente de copulación, como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y, cuando sea deseable, también en presencia de una base y/o un acelerador. En un ejemplo de un sistema de copulación, la función ácido carboxílico de (VIIA) se activa en su totalidad en primer lugar usando aproximadamente un 5% en exceso de un reaccionante como N,N'-carbonildiimidazol (como agente de copulación) en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80ºC, seguido por la reacción de la imidazolida intermedia con (IXA) desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60ºC. En otro ejemplo, el intermedio (VIIA) se podría copular con el pirazol (IXA) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, trietilamina y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida.

El compuesto (IXA) se forma reduciendo la 1-metil-4-nitro-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (VIIA), tal como por hidrogenación en presencia de paladio al 5% sobre carbón.

El compuesto (IB) (esquema 4) se puede formar de una manera análoga a la del compuesto (IA). Más particularmente, el intermedio (VIIB) se prepara haciendo reaccionar (VIA) con N-etilpiperazina; y el intermedio (IIB) se forma copulando los compuestos intermedios (VIIB) y (IXB).

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Esquema 3

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Esquema 4

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Los intermedios de fórmulas generales (VIIA) y (VIIB) son nuevos y constituyen un aspecto más de la invención (siendo X como se ha definido antes).

La invención se describirá a continuación, únicamente a modo de ejemplo y con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 (1a) Ácido 5-clorosulfonil-2-fluorobenzoico (Compuesto VIA, X = F)

Se añadió ácido 2-fluorobenzoico (75 g, 0,54 mol), disponible de forma comercial, a ácido clorosulfónico (320 g) durante 15 minutos, se agitó durante 30 minutos y se calentó seguidamente hasta 90ºC durante 4,5 horas. Una vez frío, la reacción se extinguió sobre hielo/agua (1,5 kg/324 ml) y se granuló durante 1 hora. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50ºC bajo vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (99,7 g, 78,1%) como un sólido blanco.

(1b) Ácido 2-fluoro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzoico (Compuesto VIIA, X = F)

Se añadió una solución de ácido 5-clorosulfonil-2-fluorobenzoico (47,72 g, 0,2 mol) en acetona (250 ml) a una mezcla de N-metilpiperazina (22,04 g, 0,22 mol) y trietilamina (24,29 g, 0,24 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se filtró, el sólido resultante se recristalizó en agua proporcionando el compuesto del epígrafe (14,63 g, 24,2%) como un sólido blanco. \delta (DMSO): 2,30 (3H, s), 2,58 (4H, m), 2,95 (4H, m), 7,52 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,10 m/z (Encontrado: 303 [M+H]^{+}, 100%, C_{12}H_{16}FN_{2}O_{4}S requiere 303).

(1c) 4-Amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida

Se sometió a hidrogenación a 344,7 kPa y 50ºC durante 4 horas, cuando la absorción de hidrógeno se completó, una suspensión agitada de 1-metil-4-nitro-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (documento EP-A-0463756; 237,7 g, 1,12 mol) y paladio al 5% sobre carbón (47,5 g) en acetato de etilo (2,02 l). La mezcla de reacción fría se filtró, luego se lavó el lecho del filtro con acetato de etilo, el filtrado se reunió y los lavados se convirtieron en una solución del compuesto del epígrafe (documento EPA-0463756) en acetato de etilo, que tenía una pureza suficiente para usar directamente en la siguiente etapa de la secuencia de reacción.

(1d) 4-[2-Fluoro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (Com- puesto IIA, X = F)

Se añadió 4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (1,27 g, 6,94 mmol) a una suspensión de ácido 2-fluoro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzoico (2,0 g, 6,94 mmol), trietilamina (0,70 g, 6,92 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,33 g, 6,94 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0,94 g, 6,96 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (20 ml) y diclorometano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se destiló hasta un aceite y se purificó usando cromatografía en columna (ultrarrápida, sílice, 30:70, metanol:acetato de etilo). El compuesto del epígrafe de la preparación se purificó adicionalmente disolviendo en diclorometano y lavando con solución saturada de bicarbonato sódico. La solución orgánica se destiló bajo vacío produciendo un sólido que se secó (40ºC) proporcionando el compuesto del epígrafe (2,1 g, 64,8%) como un sólido blanco.

P.f. 210-210ºC. Encontrado: C, 51,15; H, 5,81; N, 17,90. C_{20}H_{27}FN_{6}O_{4}S requiere C, 51,49; H, 5,83; N, 18,01. \delta (CDCl_{3}): 0,95 (3H, t), 1,62 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (6H, m), 3,10 (4H, m), 4,10 (3H, s), 7,41 (1H, m), 8,00 (2H, m), 8,50 (1H, m). m/z (Encontrado: 467,18909 ([M+H]^{+}, 37%). C_{20}H_{28}N_{6}O_{4}SF requiere 467,1890.

(1e) 1-[[3-(6,7-Dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. (Compuesto IA)

Se añadió t-butóxido potásico (0,74 g, 6,60 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo (1d) (1,00 g, 2,20 mmol) en etanol (5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se destiló hasta un aceite y se purificó disolviendo en diclorometano y lavando con solución saturada de bicarbonato sódico. Se añadió hexano a la solución orgánica durante 10 minutos, se filtró un sólido precipitado y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (1,1 g, 100%) como un sólido blanco. La recristalización del compuesto del epígrafe en acetato de etilo proporcionó un sólido con p.f. de 184-186ºC. Encontrado C, 55,49; H, 6,35; N, 17,72. C_{22}H_{31}N_{6}O_{4}S requiere C, 55,58; H, 6,53; N, 17,68. \delta (DMSO): 0,96 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,72 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,36 (4H, m), 2,72 (2H, t), 2,90 (4H, m), 4,18 (5H, m), 7,32 (1H, d), 7,80 (2H, m). m/z (Encontrado: 475,214800 ([M+H]^{+}, 100%). C_{22}H_{31}N_{6}O_{4}S requiere 475,212751).

La reacción transcurrió casi en su totalidad a través del intermedio IVA y llegó a su finalización en menos de 48 horas.

Ejemplo 2 (2a) Ácido 2-cloro-5-clorosulfonilbenzoico (Compuesto VIA, X = Cl)

Se añadió ácido 2-clorobenzoico disponible comercialmente (80,0 g, 0,5 mol) en varias porciones a ácido clorosulfónico (320 g) con agitación intensa. La reacción se calentó hasta 95ºC durante 6 horas y luego se enfrió durante toda la noche hasta temperatura ambiente. La solución se extinguió sobre hielo/agua (1,5 kg/324 ml) y se agitó durante 15 minutos. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50ºC a vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (111,1 g, 85,2%) como un sólido blanco con un p.f. de 140ºC. \delta (CDCl_{3}): 7,42 (1H, m), 8,27 (1H, m), 8,75 (1H, m).

(2b) Ácido 2-cloro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzoico (Compuesto VIIA, X = Cl)

El compuesto anterior se preparó añadiendo ácido 2-cloro-5-clorosulfonilbenzoico a 1,25 equivalentes molares de N-etilpiperazina en agua (3 ml/g) bajo condiciones ácidas.

El compuesto del epígrafe se aisló entonces en forma de sólido (81,7%). La recristalización del compuesto del epígrafe en acetona:agua proporcionó un sólido con p.f. 304-6ºC y los siguientes datos característicos:

Encontrado: C, 45,16; H, 4,71; N, 8,64. C_{12}H_{15}ClN_{2}O_{4}S requiere C, 45,21; H, 4,71; N, 8,79. \delta (DMSO): 2,20 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (4H, m), 6,75 (2H, m), 9,95 (1H, s), m/z (Encontrado: 319 [M+H]^{+}, 100%, C_{12}H_{16}ClN_{2}O_{4}S requiere 319).

(2c) 4-[2-Cloro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida. (Compuesto IIA, X = Cl)

Se añadió 4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (2,86 g, 15,68 mmol) (ejemplo 1c) a una suspensión de ácido 2-cloro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzoico (5,0 g, 15,68 mmol), trietilamina (1,59 g, 15,68 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (3,00 g, 15,68 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (2,12 g, 15,68 mmol) en diclorometano (50 ml). La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (100 g, 5,2 mmol) y la reacción se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y se añadió acetato de etilo a la solución orgánica separada durante diez minutos. La mezcla se agitó durante diez minutos y se filtró un sólido precipitado y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (6,0 g, 81%). P.f. 105-107ºC. \delta (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,40 (4H, m), 2,50 (2H, m), 2,95 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,30 (1H, s), 7,82 (4H, m), 10,0 (1H, s). m/z (Encontrado: 505,140303 ([M+H]^{+}, 28%). C_{20}H_{27}ClN_{6}O_{4}SNa requiere 505,140073).

(2d) 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. (Compuesto IA)

Se añadió t-butóxido potásico (1,43 g, 12,75 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe (2c) (2,00 g, 4,25 mmol) en etanol (20 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. El pH de la reacción se ajustó hasta 6 usando ácido clorhídrico 1N, el sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe. La recristalización del compuesto del epígrafe en metil isobutil cetona proporcionó un sólido con p.f. de 188ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,01 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,13 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,39 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, m), 8,82 (1H, m). m/z (Encontrado: 475,2127 ([M+H]^{+}, 100%). C_{22}H_{31}N_{6}O_{4}S requiere 475,212751).

El intermedio de fórmula IVA se preparó conforme al documento EP-A-0812845, y el intermedio de fórmula IIIA, X = Cl se preparó conforme al ejemplo (2e) siguiente. Estos intermedios se usaron entonces como marcadores para la comparación por hplc de las muestras tomadas de la mezcla de reacción durante la etapa 2(d), con el fin de reducir la ruta de la reacción.

Los intermedios IIIA (X = Cl) y IVA se observaron por hplc en una relación de aproximadamente 20:80, respectivamente.

(2e) 1-[Cloro-3-(6,7-dihidro-1-metil-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)fenilsulfonil]-4-metilpiperazina (Compuesto IIIA, X = Cl)

Se añadió t-butóxido potásico (0,24 g, 2,14 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo (2c) (1,00 g, 2,12 mmol) en t-butanol (5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 120 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0,48 g, 50%) como un sólido blanco. P.f. 205-208ºC. \delta (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,70 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,38 (4H, m), 2,68 (2H, t), 2,92 (4H, m), 4,10 (3H, s), 4,15 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,85 (1H, m). m/z (Encontrado: 465,1484 ([M+H]^{+}, 100%). C_{20}H_{26}ClN_{6}O_{3}S requiere 465,147564).

Ejemplo 3 (3a) Ácido 5-clorosulfonil-2-metoxibenzoico (Compuesto VIA, X = OCH_{3})

Se añadió ácido 2-metoxibenzoico disponible de forma comercial (15,2 g, 0,1 mol) en varias porciones a ácido clorosulfónico (52,43 g) durante 30 minutos con enfriamiento por hielo. Se añadió cloruro de tionilo (11,9 g, 0,1 mol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se extinguió sobre hielo/agua (250 g/65 ml) y el producto precipitado se granuló durante 1 hora, se filtró, se lavó con agua y se secó en una estufa proporcionando el compuesto del epígrafe (23,56 g, 93,9%) como un sólido blanco con p.f. de 138-140ºC. \delta (CDCl_{3}): 4,18 (3H, s), 7,23 (1H, d), 8,21 (1H, d), 8,78 (1H, s).

(3b) Ácido 2-metoxi-5-(4-metil-1-piperazinil-sulfonil)-benzoico

El compuesto anterior se preparó añadiendo ácido 5-clorosulfonil-2-metoxibenzoico a 1,1 equivalentes molares de N-metilpiperazina y 1,2 equivalentes molares de trietilamina en acetona (5 ml/g).

El compuesto del epígrafe se aisló seguidamente por filtración, en forma de sólido (79,1%) con los siguientes datos característicos.

Encontrado: C, 49,70; H, 5,76; N, 8,75. C_{13}H_{18}N_{2}O_{5}S requiere C, 49,68; H, 5,73; N, 8,92. \delta (DMSO): 2,15 (3H, s), 2,35 (4H, m), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 7,25 (1H, m), 7,10 (2H, m), m/z (Encontrado: 315 [M+H]^{+}, 65%, C_{13}H_{19}N_{2}O_{5}S requiere 315).

(3c) 4-[2-Metoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamido]-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (Com- puesto IIA, X = OCH_{3})

Se agitó durante tres horas a 30ºC una mezcla de ácido 2-metoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)benzoico (2,00 g, 6,36 mmol) y carbonil diimidazol (1,03 g, 6,35 mmol) en diclorometano (20 ml). Se añadieron 4-amino-1-metil-3-propil-1H-pirazol-5-carboxamida (1,16 g, 6,37 mmol) y trietilamina (0,64 g, 6,32 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, la solución orgánica separada se destiló a vacío produciendo un sólido que se secó (40ºC) proporcionando el compuesto del epígrafe (2,74 g, 90%) como un sólido blanco, p.f. 182ºC. Encontrado: C, 52,42; H, 6,36; N, 17,31; C_{21}H_{30}N_{6}O_{5}S requiere C, 52,71; H, 6,32; N, 17,56. \delta (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,60 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,32 (4H, m), 2,42 (2H, t), 2,90 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,00 (3H, s), 7,32 (1H, s), 7,42 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,90 (2H, m), 9,70 (1H, s). m/z (Encontrado: 479,2088 ([M+H]^{+}, 52%). C_{21}H_{30}N_{6}O_{5}S requiere 479,207665).

(3d) 1-[[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil]-4-metilpiperazina. (Compuesto IA)

Se añadió t-butóxido potásico (146 mg, 1,30 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la etapa 3c (200 mg, 0,43 mmol) en etanol (4 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 120 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el pH de la reacción se ajustó a 6, usando ácido clorhídrico diluido. El sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (60 mg, 20%) como un sólido blanquecino con p.f. de 187ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,62 (3H, t), 1,90 (2H, m), 2,22 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,95 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,30 (3H, s), 4,38 (2H, q), 7,15 (1H, d), 7,82 (1H, d), 8,82 (1H, s), 10,85 (1H, s). m/z (Encontrado: 497,199635 ([M+H]^{+}, 100%). C_{22}H_{31}N_{6}O_{4}S requiere 497,194695).

El siguiente intermedio (3e) se preparó independientemente y se usó como un marcador para la comparación por hplc de las muestras tomadas de la mezcla de reacción durante la etapa (3d).

El intermedio del ejemplo (3e) (IIIA, X = OCH_{3}) y el intermedio IVA se observaron por hplc en una relación de aproximadamente 70:30, respectivamente.

(3e) 1-[3-(6,7-dihidro-1-metil-oxo-3-propil-1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-metoxi-fenilsulfonil]-4-metilpiperazina (Compuesto IIIA, X = OCH_{3})

Se añadió t-butóxido potásico (0,176 g, 1,57 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la etapa 3c (0,75 g, 1,57 mmol) en t-butanol (5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 96 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado sólido se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0,33 g, 45,6%) como un sólido blanco. P.f. 182ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,02 (3H, t), 1,88 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,50 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,10 (4H, m), 4,15 (3H, s), 4,30 (3H, s), 7,20 (1H, m), 7,95 (1H, d), 8,10 (1H, m).

Ejemplo 4 (4a) 3-Etil-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo

Se añadió solución de etóxido sódico en etanol (21% en peso/peso, 143 ml, 0,39 mol), gota a gota, a una solución agitada y enfriada en hielo de oxalato de dietilo (59,8 ml, 0,44 mol) en etanol absoluto (200 ml) bajo nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió en varias porciones butan-2-ona (39 ml, 0,44 mol), se retiró el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego durante 6 horas a 40ºC y seguidamente se volvió a introducir el baño de enfriamiento. A continuación se añadió ácido acético glacial (25 ml, 0,44 mol), gota a gota, la solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC, se añadió hidrato de hidrazina (20 ml, 0,44 mol), gota a gota, luego se dejo calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se mantuvo a la misma durante un período de 18 horas, antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (300 ml) y agua (100 ml), luego se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (66,0 g). \delta (CDCl_{3}): 1,04 (3H, t), 1,16 (3H, t), 2,70 (2H, q), 4,36 (2H, q), 6,60 (1H, s). LRMS: m/z 169 (M+1)^{+}.

(4b) Ácido 3-etil-1H-pirazol-5-carboxílico

Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (10M, 100 ml, 1,0 mol) gota a gota a una suspensión agitada del compuesto del epígrafe del ejemplo (4a) (66,0 g, 0,39 mol) en metanol y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente 200 ml, se diluyó con agua (200 ml) y esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 ml). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 4 y el precipitado blanco obtenido se recogió y se secó por succión proporcionando el compuesto del epígrafe (34,1 g). \delta (DMSO-d_{6}): 1,13 (3H, t), 2,56 (2H, q), 6,42 (1H, s).

(4c) Ácido 3-etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico

Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (17,8 ml) a ácido nítrico fumante enfriado en hielo y agitado (16,0 ml), la solución resultante se calentó hasta 50ºC, se añadió en varias porciones y durante 30 minutos ácido 3-etil-1H-pirazol-5-carboxílico, mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60ºC. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60ºC, se dejó enfriar y luego se vertió sobre hielo. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido pardo (64%). \delta (DMSO-d_{6}): 1,18 (3H, t), 2,84 (2H, m), 13,72 (1H, s).

(4d) 3-Etil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxamida

Se calentó bajo reflujo durante 3 horas una solución del compuesto del epígrafe del ejemplo (4c) (15,4 g, 0,077 mol) en cloruro de tionilo (75 ml) y luego se evaporó la mezcla de reacción fría a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 ml) y seguidamente se suspendió en tetrahidrofurano (50 ml), luego se enfrió en hielo la suspensión agitada y se trató con amoníaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se evaporó a presión reducida proporcionando un sólido que, después de triturar con agua y secar por succión, proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (90%). \delta (DMSO-d_{6}): 1,17 (3H, t), 2,87 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,90 (1H, s). LRMS: m/z 185 (M+1)^{+}.

(4e) 5-Etil-4-nitro-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida. (Compuesto VIIIB)

Se añadió carbonato de cesio (1,414 kg, 4,34 mol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo (4d) (800 g, 4,34 mol) en acetonitrilo (5 l) y la mezcla se calentó hasta 60ºC. Se añadió 2-clorometilpiridina (664,7 g, 5,23 mol) y la reacción se calentó a 70ºC durante 7 horas, luego se añadió agua (9,5 l) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 10ºC. La granulación de esta mezcla proporcionó un precipitado que se filtró y se secó proporcionando 3-etil-4-nitro-1-(piridin-2-il)metil-pirazol-5-carboxamida (367 g). Se añadió cloruro sódico (1,58 kg) al filtrado y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 1,75 l). Los extractos orgánicos combinados se destilaron para eliminar aproximadamente 10 l del disolvente, se añadió tolueno (5,6 l) durante 35 minutos a la solución caliente (69-76ºC) y la mezcla se dejó enfriar. La suspensión resultante se granuló a menos de 10ºC durante 30 minutos, se filtró, el sólido se lavó con acetato de etilo:tolueno (50:50, 600 ml) y se secó (60ºC) proporcionando el compuesto del epígrafe (624 g, 52%) como un sólido de color pardo claro. \delta (DMSO-d_{6}): 1,08 (3H, t), 3,02 (2H, q), 5,53 (2H, s), 7,34 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,82 (1H, m), 7,93 (1H, s), 8,52 (1H, d). LRMS: m/z 276 (M+1)^{+}.

(4f) 4-Amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida. (Compuesto IXB)

Se sometió a hidrogenación durante 48 horas a 345 kPa y 50ºC una mezcla de catalizador de Lindlar (2 g) y el compuesto del epígrafe del ejemplo (4e) (20 g, 72,7 mmol) en etanol (160 ml), y seguidamente se enfrió y filtró. El filtrado se combinó con un licor de lavado IMS (50 ml) del lecho filtrante y se concentró bajo presión reducida hasta una columna de 100 ml. El etanol restante se eliminó por destilación y se reemplazó por acetato de etilo hasta que se consiguió una temperatura en la cabeza de 77ºC. La mezcla fría se granuló a 4ºC, se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (13,17 g, 73%) como un sólido de color pardo claro. \delta (DMSO-d_{6}): 0,90 (3H, t), 2,54 (2H, q), 4,48 (2H, s), 5,31 (2H, s), 6,89 (1H, d), 6,95 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,28 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,50 (1H, d). LRMS: m/z 246 (M+1)^{+}.

(4g) Ácido 2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)benzoico (Compuesto VIIB, X = Cl)

Se enfrió hasta 5ºC el ácido 2-cloro-5-clorosulfonilbenzoico (51,02 g, 0,2 mol) del ejemplo (2a). El pH de la reacción se ajustó hasta 2,2 usando hidróxido sódico acuoso (5M), se añadió N-etilpiperazina y el pH continuó ajustándose a 5,5. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró proporcionando el compuesto del epígrafe. La recristalización del compuesto del epígrafe en acetona:agua proporcionó un sólido con un p.f. de 267-269ºC. \delta (DMSO): 1,00 (3H, s), 2,50 (2H, m), 2,60 (4H, m), 3,00 (4H, m), 7,75 (2H, s), 7,95 (1H, s), m/z (Encontrado: 333 [M+H]^{+}, 100%, C_{13}H_{18}ClN_{2}O_{4}S requiere 333).

(4h) 4-[2-Cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-benzamido]-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Compuesto IIB, X = Cl)

Se añadió 4-amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1H-pirazol-3-carboxamida (compuesto IXB) (4,02 g, 16,4 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)benzoico (5,0 g, 16,4 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (3,15 g, 16,4 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (2,22 g, 16,4 mmol) en diclorometano (50 ml). La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (2,26 g, 24,7%) como un sólido blanco. P.f. 185ºC. Encontrado: C, 53,26; H, 5,38; N, 17,13. C_{25}H_{30}ClN_{7}O_{4}S requiere C, 53,61; H, 5,40; N, 17,51. \delta (DMSO): 0,90 (3H, t), 1,20 (3H, t), 2,30 (2H, q), 2,21 (4H, m), 2,70 (2H, q), 2,95 (4H, m), 5,50 (2H, s), 7,10 (1H, d), 7,20 (1H, m), 7,30 (2H, m), 7,85 (3H, m), 7,93 (1H, s), 8,55 (1H, d), 9,92 (1H, s). m/z (Encontrado: 560,1835 ([M+H]^{+}, 65%). C_{25}H_{31}ClN_{7}O_{4}S requiere 560,184677).

(4i) 1-Etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-5-il]-4-propoxifenilsulfonil} piperazina. (Compuesto IB)

Se añadió t-butóxido potásico (0,90 g, 8,02 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo 4(h) (1,5 g, 2,68 mmol) en propan-1-ol (10 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (1,16 g, 80%). La recristalización del compuesto del epígrafe en metil isobutil cetona proporcionó un sólido con p.f. de 95ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,00 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,30 (3H, t), 2,02 (2H, m), 2,40 (2H, q), 2,50 (4H, m), 3,10 (6H, m), 4,13 (2H, t), 5,70 (2H, s), 7,20 (3H, m), 7,60 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, m), 10,60 (1H, s). m/z (Encontrado: 566,257068 ([M+H]^{+}, 100%). C_{28}H_{36}N_{7}O_{4}S requiere 566,257068).

Al tomar muestras de la mezcla de reacción usando HPLC, el resultado sugiere que la ruta de reacción transcurre fundamentalmente a través del intermedio IVB.

La invención proporciona así un procedimiento excelente para preparar compuestos de fórmula I que son inócuos (evitando la necesidad de usar reactivos de alquilación cancerígenos), es económico, utiliza materiales de partida fácilmente asequibles y que combina una nueva reacción de desplazamiento y cierre del anillo en un único recipiente de reacción.

Claims

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas (IA) y (IB)

7

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) y (IIB), respectivamente,

8

en presencia de ^{-}OR, en el que R, en el caso de la formación de un compuesto (IA), es CH_{2}CH_{3}, y R, en el caso de la formación de un compuesto (IB), CH_{2}CH_{2}CH_{3}, en el que X es un grupo saliente seleccionado entre el grupo constituido por arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, alquil C_{1}-C_{4} sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi nitro o halo sustituido, perfluoroalquil C_{1}-C_{4} sulfoniloxi, aroiloxi opcionalmente sustituido, perfluoroalcanoil C_{1}-C_{4} oxi, alcanoil C_{1}-C_{4} oxi, halo, diazonio, metoxi, oxonio, perclorioxi, alquil C_{1}-C_{4} sulfoniloxi amonio cuaternario, halosulfoniloxi, halonio y diarilsulfonilamino.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es halo o metoxi.

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que X es fluoro, cloro o metoxi.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que X es fluoro o cloro.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ^{-}OR está presente con una base auxiliar.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que la base auxiliar se selecciona del grupo constituido por bases con impedimento estérico, sales metálicas de 1-metilpiperazina (especialmente para el compuesto IA), 1-etilpiperazina (especialmente para el compuesto IB), morfolina, un hidruro metálico, óxido metálico, carbonato metálico y bicarbonato metálico.

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la base con impedimento estérico es una sal metálica de un alcohol o amina con impedimento estérico.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la sal metálica de un alcohol o amina con impedimento estérico se selecciona del grupo constituido por un alcanol C_{4}-C_{12} secundario o terciario, un cicloalcanol C_{3}-C_{12} y un (cicloalquil C_{3}-C_{8})alcanol C_{1}-C_{6} secundario o terciario, una N-(alquil C_{3}-C_{6} secundario o terciario)-N-(alquil C_{3}-C_{6} primario, secundario o terciario)amina, una N-(cicloalquil C_{3}-C_{8})-N-(alquil C_{3}-C_{6} primario, secundario o terciario)-amina, una di(cicloalquil C_{3}-C_{8})amina o hexametildisilazano; 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y aminas terciarias como trietilamina.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la base auxiliar es una sal metálica de un alcanol terciario.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte o ROH o una mezcla de ambos.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el disolvente se selecciona del grupo constituido por etanol (para IA), n-propanol (para IB), un alcanol C_{4}-C_{12} secundario o terciario, un cicloalcanol C_{3}-C_{12}, un cicloalcanol C_{4}-C_{12} terciario, un (cicloalquil C_{3}-C_{7})alcanol C_{2}-C_{6} secundario o terciario, una alcanona C_{3}-C_{9}, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetil sulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y sus mezclas.

12. Un procedimiento según la reivindicación 11, en el que el disolvente se selecciona del grupo constituido por etanol (para IA), n-propanol (para IB), un alcanol C_{4}-C_{12} terciario, un cicloalcanol C_{4}-C_{12} terciario, un (cicloalquil C_{3}-C_{7})alcanol C_{2}-C_{6} terciario, una alcanona C_{3}-C_{9}, 1,2-dimetoxietano, 1,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1,2-diclorobenceno, acetonitrilo, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y sus mezclas.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente es etanol (para IA) o propanol (para IB).

14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) y (IB) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) y (IIB), respectivamente, con ZOR, o con ROH y una base auxiliar como se ha definido antes, o con ZOR y una base auxiliar, siendo ZOR una sal de OR y Z un catión.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto (IA) se forma haciendo reaccionar un compuesto (IIA):

a) con etanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte; o

b) con ZOEt y una base auxiliar en etanol o en un disolvente inerte, o ambos; o

c) con ZOEt y etanol o un disolvente inerte, o ambos.

16. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el compuesto (IB) se forma haciendo reaccionar un compuesto (IIB):

d) con propanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte (como se ha definido antes); o

e) con ZOPr y una base auxiliar en propanol o en un disolvente inerte, o ambos; o

f) con ZOPr y propanol o un disolvente inerte, o ambos.

17. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (IIA) se prepara por acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIIA)

9

con un compuesto de fórmula (IXA)

10

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y se prepara un compuesto de fórmula (IIB) por acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIIB)

11

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con un compuesto de fórmula (IXB)

12

18. Un procedimiento según la reivindicación 17, en el que se forma un compuesto de fórmula (VIIA) por acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIA) con N-metilpiperazina

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13

y se forma un compuesto de fórmula (VIIB) por acoplamiento de un compuesto de fórmula (VIA) con N-etilpiperazina.

19. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) según el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, 17 y 18.

20. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) como se define en la reivindicación 1 que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula (VIIA) como se define en la reivindicación 17, en el que X es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (IXA) como se define en la reivindicación 17 para dar un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1; y

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) en presencia de ^{-}OCH_{2}CH_{3} para dar el compuesto de fórmula (IA).

21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) como se define en la reivindicación 1 que comprende:

(a) acoplar un compuesto de fórmula (VIA) como se define en la reivindicación 18, en el que X es como se define en la reivindicación 1, con N-metilpiperazina, para formar un compuesto de fórmula (VIIA) como se define en la reivindicación 17, en el que X es como se define en la reivindicación 1;

(b) acopar un compuesto de fórmula (VIIA) con un compuesto de fórmula (IXA) como se define en la reivindicación 17 para dar un compuesto de fórmula (IIA) como se define en la reivindicación 1; y

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) en presencia de ^{-}OCH_{2}CH_{3} para dar el compuesto de fórmula (IA).

22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 20 ó 21 que comprende adicionalmente las características de procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15.

23. Un compuesto de fórmula (IIA) y (IIB):

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14

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en las que X es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

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24. Un compuesto de fórmula (IIIA) y (IIIB):

15

en las que X es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

25. Un compuesto de fórmula (VIIA) y (VIIB)

16

en las que X es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

26. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en el que X se selecciona del grupo constituido por fluoro, cloro y metoxi.