MXPA99009326A - Procedimiento para la preparacion de pirazolo [4,3-d]pirimidin-7-onas y sus intermedios - Google Patents

Abstract

Se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmulas (IA) (sindenafil/Viagra tM) y (IB) (Ver Fórmula) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IIA) y (IIB), respectivamente, en presencia de OR, siendo R, en el caso de la formación del compuesto (IA), CH2CH3 y, siendo R, en el caso de la formación del compuesto (IB), CH2CH2CH3, y siendo X un grupo saliente.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE PIRAZOLO T4,3-d1 PIRIMIDIN-7-ONAS Y SUS INTERMEDIOS Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-[ [3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazoIo [4,3-d]pirim¡din-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil-4-metilpiperazina (conocido también como sildenafil o Viagra™) y 1 -etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetil)-2H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il]-4-propoxifenilsulfonil} piperazina y los intermedios claves para su preparación. Se ha encontrado que el 1-[ [3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propiI- 1 H-p¡razolo[4,3-d]pirimidin-5-iI)-4-etox?fen¡l]sulfonil-4-metilpiperazina (conocido de otra forma como sildenafil) es particularmente útil en el tratamiento ínter alia de disfunción de la erección (documento WO-A-94/28907) y en el documento EP-A-0463756 y en Drugs of the Future 1997, 22 (2): 138-143 se describe un procedimiento para su preparación (ejemplo 12). En el documento EP-A-0812845 se describe un procedimiento mejorado para preparar sildenafil (respecto al del documento EPO463756), con la etapa final característica que implica la ciclación bajo condiciones básicas, neutras o acidas para formar sildenafil. En el documento WO 98/49166 (ejemplo 5B) se describe un procedimiento para la preparación de 1-etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmetíl)-2H~pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-il]-4-propoxifenilsulfoniI} piperazina. Los autores de la presente invención han descubierto un procedimiento para preparar sildenafil y 1-etil-4-{3-[3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2- (2-piridilmetil)-2H-pirazolo [4,3-d] pirimidin-5-iI]-4-propoxifenilsulfonil}piperazina que tiene ventajas sobre los procedimientos de la técnica anterior ya citados. Conforme a la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IA) y (IB) (IA) ( I B) que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (HA) y (IIB), respectivamente, en presencia de OR, siendo R, en el caso de la formación de un compuesto (IA), CH2CH3, y siendo R, en el caso de !a formación ríe un compuesto (IB), CH2CH2CH3, y siendo X un grupo saliente: (IIA) (IB) Una ventaja particular del presente procedimiento sobre la técnica anterior es la eliminación de etapas llevando a cabo una reacción de substitución y cierre del anillo en un solo recipiente de reacción.

Los intermedios de fórmula general (NA) y (IIB) forman un aspecto adicional de la invención. Un intermedio clave de fórmula general (IIIA) y (IIIB) (véase los esquemas 1 y 2 más adelante) se ha identificado en diversas reacciones que muestran que dichas reacciones, al menos parcialmente, transcurren por vía de ciclación y luego una substitución nucleófila. Por consiguiente, los intermedios de fórmula general (I HA) y (I I IB) forman otro aspecto más de la invención (siendo X un grupo saliente). También se ha identificado un intermedio importante adicional de fórmula IVA o IVB, lo que sugiere que existe una substitución nucleófila antes de la ciclación (y estos intermedios, cuando son nuevos, forman un aspecto más de la invención). Así las rutas de reacción propuestas para la formación de los compuestos (IA) y (IB) son las siguientes.

ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 (IHB) La porción relativa de los intermedios formados depende en parte de la naturaleza de X (el grupo saliente). Con preferencia, X se selecciona del grupo formado por arilsulfoniloxi opcionalmente substituido, preferiblemente un aril (feniio) para substituido como un grupo alquilo C1-C4, por ejemplo p-toluenosulfoniloxi; (alquil C1-C4) sulfoniloxi, por ejemplo, metanosulfoniloxi; bencenosulfoniloxi substituido por nitro o halógeno, preferiblemente para substituido, por ejemplo, p-bromobencenosulfoniloxi o p-nitrobencenosulfoniloxi; perfluoro (alquil C1-C4) sulfoniloxi, por ejemplo trifluorometilsulfoniloxi; aroiloxi opcionalmente substituido como benzoiloxi; perfluoroalcanoiloxi C1-C4 como trifluoroacetiloxi; alcanoiloxi C1-C4 como acetiloxi; halógeno; diazonio; alcoxi C1-C4 primario y secundario como metoxi; oxonio; percloriloxi; amonio cuaternario (alquil C1-C4) sulfoniloxi; halosulfoniloxi, por ejemplo fluorosulfoniloxi y otros grupos salientes fluorados; halonio; y diarilsulfonilamino, por ejemplo ditosilo (NTs2). Los X adecuados son halógeno (fluoro, cloro, bromo o yodo) o metoxi, y los más adecuados son fluoro o cloro. Se ha encontrado que los últimos mencionados proporcionan rendimientos particularmente buenos y se pueden usar materiales de partida disponibles comercialmente y asequibles (cloro y ácido fluorobenzoico). En la presente, OCH2CH3 y OCH2CH2CH3 (descritos en el primer aspecto de la invención) se refiere por conveniencia a OR. OR puede actuar como nucleófilo (para desplazar el grupo saliente por substitución nucleófila) y como base (para llevar a cabo la ciclación).

OR puede generarse en solución a partir de una sal ZOR (siendo Z un catión) como sal metálica. Más particularmente, una sal de metal alcalino (como sodio o potasio) o sal de metal alcalino terreo de "OR en un disolvente adecuado daría lugar a "OR en solución. Por ejemplo, etóxido sódico (Na+ OEt) en un disolvente adecuado con el intermedio (HA) daría lugar a sildenafil. En otra realización, "OR se forma in situ a partir de ROH más una base auxiliar (es decir, una base distinta de OR). Sin embargo, en otro sistema, ZOR se podría usar en el sistema de reacción con una base auxiliar. Las realizaciones preferidas de la invención son: 1. la síntesis del compuesto (IA) por reacción del compuesto (HA): a) con etanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte; b) con ZOEt y una base auxiliar en etanol o en un disolvente inerte, o ambos; c) con ZOEt y etanol o un disolvente inerte, o ambos; la síntesis del compuesto (IB) por reacción del compuesto (IIB): d) con propanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte; e) con ZOPr y una base auxiliar en propanol o en un disolvente inerte, o ambos; f) con ZOPr y propanol o un disolvente inerte, o ambos.

Como se puede apreciar, el disolvente en el que tiene lugar la reacción puede ser ROH o un disolvente inerte (o una mezcla de ambos).

Disolvente inerte significa un disolvente que no formará un nucleófilo bajo las condiciones de reacción o, si se forma un nucleófilo, éste está lo suficientemente impedido, tal que no compite substancialmente en la reacción de desplazamiento. Cuando se usa ROH como fuente de OR, entonces no se requiere esencialmente un disolvente separado sino que se puede usar un disolvente inerte (auxiliar) (es decir, un disolvente distinto de ROH) como disolvente complementario en la reacción. Los disolventes adecuados son los siguientes: etanol (para IA), propanol (para IB) (n-propanol), un alcanol C4-C-?2 secundario o terciario, un cicloalcanol C3-C12, un cicloalcanol C4-C12 terciario, un (cicloalquil C3-C7)alcanol C2-C6 secundario o terciario, una alcanona C3-C9, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetil sulfóxido, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y sus mezclas. Se puede usar una amplia gama de bases auxiliares en el procedimiento de la invención. De forma típica, las bases no competirán con OR en la substitución nucleófila de X (es decir, no serán nucleófilas) estando impedidas estéricamente de forma adecuada. Las bases preferidas conforme a la invención se selecciona del grupo formado por sales metálicas de un alcohol o amina con impedimento estérico como un alcanol C -C?2 secundario o terciario, un cicloalcanol C3-C-12 y un (cicloalquil C3-C8)alcanol C-I-CT secundario o terciario, una N-(aIquil C3-C6 secundario o terciario)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una N-(cicloaIquil C3-C8)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una di(cicloalquil C3-C8)am¡na o hexametildisilazano; sales metálicas de 1 -metil piperazina (especialmente para el compuesto IA), 1 -etilpiperazina (especialmente para el compuesto IB) y morfolina; 1 ,5-diazabiciclo [4,3,0]non-5-eno y 1 ,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno; aminas terciarias como trietilamina; hidruros, óxidos, carbonatos y bicarbonatos metálicos. Con preferencia, el metal de la sal de ZOR y la base auxiliar se selecciona independientemente de metales alcalinos (litio, sodio, potasio, rubidio, cesio) o de metales alcalino tórreos (berilio, magnesio, calcio, estroncio, bario). Más preferiblemente, el metal es sodio o potasio. Con preferencia, la base auxiliar se selecciona del grupo formado por sales metálicas de un alcohol o amina con impedimento esférico como un alcanol C -C-?2 secundario o terciario, un cicloalcanoi C3-C12 y un (cicloalquil C3-C8)alcanol C-pCß secundario o terciario, una N-(alquil C3-C6 secundario o terciario)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una N-(cicloalquil C3-C8)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)amina, una di(cicloalquil C3-C8)amina o hexametildisilazano; 1 ,5-diazabiciclo [4,3,0]non-5-eno y 1 ,8-diazabiciclo [5,4,0]undec- 7-eno; hidruros, óxidos, carbonatos o bicarbonatos metálicos. Más preferiblemente todavía, la base auxiliar se selecciona de las bases con impedimento estérico del párrafo anterior (es decir, todas las anteriores salvo los hidruros, óxidos, carbonatos y bicarbonatos metálicos). Lo más preferible, la base auxiliar es la sal metálica de un alcohol C4-C6 terciario como las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos (por ejemplo, Na/K) de t-butanol o alcohol t-amílico. Para maximizar los rendimientos, se prefiere además que, conforme a la invención, se use al menos un equivalente molecular (de forma adecuada un equivalente y medio) de base auxiliar y OR. Si OR también actúa como base, entonces están presentes al menos dos equivalentes (más preferiblemente tres equivalentes) de OR. Así, por ejemplo, en las realizaciones preferidas (a) y (b) anteriores, preferiblemente existen al menos 2 equivalentes de base auxiliar y al menos un equivalente de EtOH o PrOH (a y d, respectivamente), preferiblemente al menos 1 equivalente de base auxiliar y al menos 1 equivalente de ZOEt o ZOPr (b y e respectivamente) y preferiblemente al menos 2 equivalentes de ZOEt o ZOPr (c y f respectivamente). Estos son equivalentes con respecto a las cantidades molares de HA ó I IB. La naturaleza del grupo saliente (X) puede influir en la ruta de la reacción. Por ejemplo, con referencia al esquema 1 para el compuesto (IA), cuando X=F, la reacción transcurre en su mayor parte a través del intermedio ilustrado por (IVA), pero cuando X=CI, la ruta de reacción tiene más hacia el intermedio de fórmula (NÍA), y cuando X=OCH3, existe más intermedio (NÍA) formado que intermedio de tipo (IVA). Sin embargo, la formación del compuesto final de fórmulas (I A) y (IB) a partir de los intermedios de fórmulas (IIIA) y (IIIB), respectivamente, puede ser potenciada usando una mayor temperatura y dejando más tiempo para la formación del producto final. Con preferencia, la reacción general se lleva a cabo desde 50°C a 170°C. Así, cuando X=F, la temperatura de reacción podría ser cualquiera desde aproximadamente 50°C, preferiblemente 60°C, y temperaturas superiores, y la velocidad de formación del producto final sería muy buena. Para X=CI, preferiblemente una temperatura de 60 a 170°C, más adecuadamente al menos 80°C, (tal como de 80°C hasta 1 10°C) aumentaría la velocidad; y para X=OCH3, preferiblemente una temperatura de al menos 80°C, más adecuadamente al menos 1 10°C (tal como de 1 10°C hasta 140°C) aumentaría la velocidad hasta el producto final. Los compuestos de fórmula general (HA) y (IIB) se puede obtener a partir de materiales fácilmente asequibles, por ejemplo, por la ruta descrita en los siguientes esquemas de reacción. El esquema de reacción 3 se ilustra para el compuesto (IA) y el esquema 4 se ilustra para el compuesto (IB). Haciendo referencia al esquema 3, el intermedio de fórmula (VIA) se forma a partir de un derivado de ácido benzoico substituido (es decir, grupo X) por reacción con ácido clorosulfónico. El intermedio (VIA) se hace reaccionar entonces con N-metilpiperazina en presencia de una base, como una amina terciaria, más particularmente trietilamina y un disolvente adecuado como acetona o agua, formando el intermedio (VIIA). (HA) se forma mediante la reacción del intermedio (VNA) y 4-amino-1-metil-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida (compuesto IXA) en presencia de un agente de copulación, como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida y, cuando sea deseable, también en presencia de una base y/o un calentador. En un ejemplo de un sisterpa de copulación, la función ácido carboxílico de (VI IA) se activa en su totalidad en primer lugar usando aproximadamente un 5% en exceso de un recipiente como N, N'-carbonildiimidazol (como agente de copulación) en un disolvente adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, desde aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 80°C, seguido por la reacción de la imidazolida intermedia con (IXA) desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 60°C. En otro ejemplo, el intermedio (VIIA) se podría copular con el pirazol (IXA) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, trietüamina y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida. El compuesto (IXA) se forma reduciendo la 1-metiI-4-niíro-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida (VIIA), tal como por hidrogenación en presencia de paladio al 5% sobre carbón. El compuesto (IB) (esquema 4) se puede formar de una manera análoga a la del compuesto (IA). Más particularmente, el intermedio (VIIB) se prepara haciendo reaccionar (VIA) con N-etilpiperazina; y el intermedio (IIB) se forma copulando los compuestos intermedios (VI IB) y (IXB). ESQUEMA 3 ESQUEMA 4 (IIB) Los intermedios de las fórmulas generales (VI iA) y (VI IB) son nuevos y constituyen un aspecto más de la invención (siendo X como se ha definido antes). La invención se describirá a continuación, únicamente a modo de ejemplo y con referencia a los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1 (1a) Acido 5-clorosulfonil-2-fluorobenzoico (Compuesto VIA, X=F) Se añadió ácido 2-fluorobenzoico (75 g, 0.54 mol), disponible de forma comercial, a ácido clorosulfónico (320 g) durante 15 minutos, se agitó durante 30 minutos y se calentó seguidamente hasta 90°C durante 4.5 horas. Una vez frío, la reacción se extinguió sobre hielo/agua (1.5 kg/324 mi) y se granuló durante 1 hora. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C bajo vacío proporcionando el compuesto del epígrafe (99.7 g, 78.1%) como un sólido blanco. (1b) Acido 2-fluoro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzoico (Compuesto VI IA. X=E) Se añadió una solución de ácido 5-clorosulfonil-2-fluorobenzoico (47.72 g, 0.2 mol) en acetona (250 mi) a una mezcla de N-metilpiperazina (22.04 g, 0.22 mol) y trietilamina (24.29 g, 0.24 mol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla se filtró, el sólido resultante se recristalizó en agua proporcionando el compuesto del epígrafe (14.63 g, 24.2%) como un sólido blanco, d (DMSO): 2.30 (3H, s), 2.58(4H, m), 2.95 (4H, m), 7.52 (1 H, m), 7.90 (1 H, m), 8.10 m/z (1 Encontrado: 303 [M+H]+, 100%, C12Hi6FN2?4S requiere 303). (1c) 4-Amino-1 -metil-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida Se sometió a hidrogenación a 344.7 kPa y 50°C durante 4 horas, cuando la absorción de hidrógeno se completó, una suspención agitada de 1-metil-4-nitro-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida (documento EP-A-0463756; 237.7 g, 1.12 mol) y paladio al 5% sobre carbón (47.5 g) en acetato de etilo (2.02 I). La mezcla de reacción fría se filtró, luego se lavó el lecho del filtro con acetato de etilo, el filtrado se reunió y los lavados se convirtieron en una solución del compuesto del epígrafe (documento EPA-0463756) en acetato de etilo, que tenía una pureza suficiente para usar directamente en la siguiente etapa de la secuencia de reacción. (1d) 4-r2-Fluoro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzamido1-1-metil-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto HA. X=F) Se añadió 4-amino-1-metil-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida (1.27 g, 6.94 mmol) a una suspención de ácido 2-fluoro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil)-benzoico (2.0 g, 6.94 mmol), trietilamina (0.70 g, 6.92 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.33 g, 6.94 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (0.94 g, 6.96 mmol) en una mezcla de acetato de etilo (20 mi) y diclorometano (20 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se destiló hasta aceite y se purificó usando cromatografía en columna (ultrarrápida, sílice, 30:70, metanol: acetato de etilo). El compuesto del epígrafe de la preparación se purificó adicionalmente disolviendo en diclorometano y lavando con una solución saturada de bicarbonato sódico. La solución orgánica se destiló bajo vacío produciendo un sólido que se secó (40°C) proporcionando el compuesto del epígrafe (2.1 g, 64.8%) como un sólido blanco. P.f. 210-210°C. Encontrado: C, 51.15; H, 5.81 ; N, 17.90. C2oH27FN6?4S requiere C, 51.49; H, 5.83; N, 18.01 . d (CDCI3): 0.95 (3H, t), 1.62 (2H, m), 2.30 (3H,s), 2.50 (6H, m), 3.10 (4H, m), 4.10(3H, s), 7.41 (1 H, m), 8.00(2H, m), 8.50(1 H, m). m/z (Encontrado:467.18909 ([M+Hf, 37%). C2oH28N6?4SF requiere 467.1890. de) 1-[ r3-(6.7-D¡hidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo í4.3-d1 pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil1-4metilpiperazina. (Compuesto IA) Se añadió t-butóxido potásico (0.74 g, 6.60 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo (1d) (1.00 g, 2.20 mmol) en etanol (5 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se destiló hasta un aceite y se purificó disolviendo en diclorometano y lavando con solución saturada de bicarbonato sódico. Se añadió hexano a la solución orgánica durante 10 minutos, se filtró un sólido precipitado y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (1.1 g, 100%) como un sólido blanco. La recristalización del compuesto del epígrafe en acetato de etilo proporcionó un sólido con p.f. de 184-186°C. Encontrado C, 55.49; H, 6.35; N, 17.72. C22H31N6O4S requiere C, 55.58; H, 6.53; N, 17.68. d (DMSO): 0.96(3H, t), 1.30(31-1, t), 1.72(2H,m), 2.13(3H,s), 2.36(4H, m), 2.72(2H, t), 2.90(4H, m), 4.18(51-1, m), 7.32 (1 H, d), 7.80(2H, m). m/z (Encontrado: 475.214800 ([M+Hf, 100%). C22H3iN6O4S requiere 475.212751). La reacción transcurrió casi en su totalidad a través del intermedio IVA y llegó a su finalización en menos de 48 horas.

EJEMPLO 2 (2a) Acido 2-cloro-5-clorosulfonilbenzoico (Compuesto VIA, X=CI) Se añadió ácido 2-clorobenzoico disponible comerciaimente (80.0 g, 0.5 mol) en varias porciones a ácido clorosulfónico (320 g) con agitación intensa. La reacción se calentó hasta 95°C durante 6 horas y luego se enfrió durante toda la noche hasta temperatura ambiente. La solución se extinguió sobre hielo/agua (1.5 kg/324 mi) y se agitó durante 15 minutos. El producto precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a 50°C a vacío, proporcionando el compuesto del epígrafe (111.1 g, 85.2%) como un sólido blanco con un p.f. de 140°C. d (CDCI3): 7.42 (1 H, m), 8.27(1 H, m), 8.75(1 H, m). (2b) Acido 2-cloro-5-(4-metii-1-piperazinilsulfonil)-benzoico (Compuesto VI IA, X=CI) Este compuesto anterior se preparó añadiendo ácido 2-cloro-5-clorosulfonilbenzoico a 1.25 equivalentes molares de N-etilpiperazina en agua (3 ml/g) bajo condiciones acidas. El compuesto del epígrafe se aisló entonces en forma de sólido (81.7%). . La recristalización del compuesto del epígrafe de acetona: agua proporcionó un sólido con p.f. de 304-6°C y los siguientes datos característicos: Encontrado C, 45.16; H, 4.71 ; N.8.64. C12H 5CIN2O S requiere C, 45.21 ; H, 4.71 ; N, 8.79. d (DMSO): 2.20(3H, s), 2.50(4H, m), 2.95(4H,m), 6.75(2H, m), 9.95(1 H, s), m/z (Encontrado: 319 ([M+H]+, 100%). C12H16CIN2O4S requiere 319). (2c) 4-í2-cloro-5-(4-metil-1 -piperazinilsulfonil)-benzamido1-1 -metil-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida. (Compuesto NA, X=CI) Se añadió 4-amino-1-metil-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida (2.86 g, 15.68 mmol) (ejemplo 1 c) a una suspensión de ácido 2-cloro-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil) benzoico (5.0 g, 15.68 mmol), trietilamina (1.59 g, 15.68 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡I)-3-etilcarbodiimida (3.00 g, 15.68 mmol) en diclorometano (50 mi). La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (100 g, 5.2 mmol) y la reacción se agitó durante otras 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y se añadió acetato de etilo a la solución orgánica separada durante diez minutos. La mezcla se agitó durante diez minutos y se filtró un sólido precipitado y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (6.0 g, 81 %). P.f. 105-107°C. d (DMSO): 0.90(3H, t), 1 .60(2H, m), 2.13(3H,s), 2.40(4H, m), 2.50(2H, m), 2.95(4H, m), 3.90(3H, s), 7.30(1 H, s), 7.82(4H, m), 10.0(1 H, s). m/z (Encontrado: 505.140303 ([M+ f, 28%). C2oH27CIN6O4SNa requiere 505.140073). (2d) 1-f r3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo [4,3-dl pirimidin-5-il)-4-etoxifeninsulfonin-4-metilpiperazina. (Compuesto IA) Se añadió t-butóxido potásico (1.43 g, 12.75 mmol) a una suspención del compuesto epígrafe (2c) (2.00 g, 4.25 mmol) en etanol (20 ml) y una mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. El pH de ¡a reacción se ajustó hasta 6 usando ácido clorhídrico 1 N, el sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe. La recristalización del compuesto del epígrafe en metil isobutil cetona proporcionó un sólido con p.f. de 188°C. d (CDCI3): 1.01 (3H, t), 1.62(3H, t), 1.88(2H,m), 2.30(3H, s), 2.50(4H, m), 2.95(2H, t), 3.13(4H, m), 4.30(3H, s), 4.39(2H, q), 7.15(1 H, d), 7.82(1 H, m), 8.82(1 H, m). m/z (Encontrado: 475.2127 ([M+Hj+, 100%). C22H3?N6?4S requiere 475.212751 ). El intermedio de fórmula IVA se preparó conforme al documento EP-A-0812845, y el intermedio de la fórmula I HA, X= Cl se preparó conforme al ejemplo (2e) siguiente. Estos intermedios se usaron entonces como marcadores para la comparación por HPLC de las muestras tomadas de la mezcla de reacción durante la etapa 2(d), con el fin de reducir la ruta de la reacción. Los intermedios IIIA (X= Cl) y IVA se observaron por hplc en una relación de aproximadamente 20:80, respectivamente. (2e) 1 -[Cloro-3-(6.7-dihidro-1 -metil-oxo-3-propil-1 H-pírazolo r4,3-dlpirimidin-5-¡I) fenilsulfonill-4-metilpiperazina (Compuesto 111A, X= Cl) Se añadió t-butóxido potásico (0.24 g, 2.14 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo (2c) (1.00 g, 2.12 mmol) en t-butanol (5 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 120 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0.48 g, 50%) como un sólido blanco. P.f. 205-208°C. d (DMSO): 0.90(3H, t), 1.70(2H, m), 2.13(3H,s), 2.38(4H, m), 2.68(2H, t), 2.92(4H, m), 4.10(3H, s), 4.15(1 H, s), 7.60(1 H, m), 7.70(1 H, d), 7.85(1 H, m). m/z (Encontrado: 465.1484 ([M+Hf, 100%). C2oH26CIN6?3S requiere 465.147564).

EJEMPLO 3 (3a) Acido 5-clorosulfonil-2-metoxibenzoico (Compuesto VIA, X=OCHg) Se añadió ácido 2-metoxibenzoico disponible de forma comercial (15.2 g, 0.1 mol) en varias porciones a ácido clorosulfónico (52.43 g) durante 30 minutos con enfriamiento por hielo. Se añadió cloruro de tionilo (11.9 g, 0.1 mol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La reacción se extinguió sobre hielo/agua (250 g/65 mi) y el producto precipitado se granuló durante 1 hora, se filtró, se lavó con agua y se secó en una estufa proporcionando el compuesto del epígrafe (23.56 g, 93.9%) como un sólido blanco con p.f. 138-140°C. d (CDCI3): 4.18(3H, s), 7.23(1 H, d), 8.21 (1 H,d), 8.78(1 H, s). (3b) Acido 2-metoxi-5-(4-metil-1-piperazin¡l-sulfon¡l)-benzoico El compuesto anterior se preparó añadiendo ácido 5-clorosulfonil-2-metoxibenzoico a 1.1 equivalentes molares de N-metilpiperazina y 1.2 equivalentes molares de trietilamina en acetona (5 ml/g). El compuesto del epígrafe se aisló seguidamente por filtración, en forma de sólido (79.1 %) con los siguientes datos característicos. Encontrado: C, 49.70; H, 5.76; N, 8.75. C13H18N2O5S requiere C, 49.68; H, 5.73; N, 8.92. d (DMSO): 2.15(3H, s), 2.35(4H, m), 2.90(4H,m), 3.90(3H, s), 7.25(1 H, m), 7.10(2H, m), m/z (Encontrado: 315 ([M+H]+, 65%).

C?3H19N2O5S requiere 315). (3b) 4-[2-Metoxi-5-(4-metil-1-piperaz¡n¡lsulfonil)-benzam¡do1-1-met¡l-3-propil-1 H-pirazol-5-carboxamida (Compuesto NA, X= OCH3) Se agitó durante tres horas a 30°C una mezcla de ácido 2-metoxi-5-(4-metil-1-piperazinilsulfonil) benzoico (2.00 g, 6.36 mmol) y carbonil diimidazol (1.03 g, 6.35 mmol) en diclorometano (20 mi). Se añadieron 4- amino-1-metil-3-propiI-1 H-pirazol-5-carboxamida (1.16 g, 6.37 mmol) y trietilamina (0.64 g, 6.32 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico, la solución orgánica separada se destiló a vacío produciendo un sólido que se secó (40°C) proporcionando el compuesto del epígrafe (2.74 g, 90%) como un sólido blanco, p.f. 182°C. Encontrado: C, 52.42; H, 6.36; N, 17.31 ; C21H30N6O5S requiere C, 52.71 ; H, 6.32; N, 17.56. d (DMSO): 0.90(3H, t), 1.60(2H, m), 2.12(3H,s), 2.32(4H, m), 2.42(2H, t), 2.90(4H, m), 3.90(3H, s), 4.00(3H, s), 7.32(1 H, s), 7.42(1 H, d), 7.80(1 H, s), 7.90(2H, m), 9.70(1 H, s). m/z (Encontrado: 479.2088 ([M+H]+, 52%). C2?H30N6O5S requiere 479.207665). (3d) 1-[ r3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1 H-pirazolo [4,3-dl pirimidin-5-il)-4-etoxifenill sulfonill-4-metilpiperazina. (Compuesto 1A) Se añadió t-butóxido potásico (146 mg, 1.30 mmol) a una suspención del compuesto del epígrafe de la etapa 3c (200 mg, 0.43 mmol) en etanol (4 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 120 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el pH de la reacción se ajustó a 6, usando ácido clorhídrico diluido. El sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (60 mg, 20%) como un sólido blanquecino con p.f. de 187°C. d (CDCI3): 1.00(31-1, t), 1.62(3H, t), 1.90(2H,m), 2.22(3H, s), 2.50(4H, m), 2.95(2H, t), 3.10(4H, m), 4.30(3H, s), 4.38(2H, q), 7.15(1 H, d), 7.82(1 H, d), 8.82(1 H, s), 10.85(1 H, s). m/z (Encontrado: 497.199635 ([M+H]+, 100%).

C22H31N6O4S requiere 497.194695). El siguiente intermedio (3e) se preparó independientemente y se usó como un marcador para la comparación por hplc de las muestras tomadas de la mezcla de reacción durante la etapa (3d). El intermedio del ejemplo (3e) (I HA, X= OCH3) y el intermedio IVA se observaron por hplc en una relación de aproximadamente 70:30, respectivamente. (3e) 1-r3-(6,7-dihidro-1-metil-oxo-3-propil-1 H-pirazolo r4,3-dl pirimidin-5-ii)-4-metoxi-fenílsulfonip-4-metilpiperazina (Compuesto II I A, X=QCH ) Se añadió t-butóxido potásico (0.176 g, 1.57 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe de la etapa 3c (0.75 g, 1.57 mmol) en t-butanol (5 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 96 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado sólido se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (0.33 g, 45.6%) como un sólido blanco. P.f. 182°C. d (CDCI3): 1.02(31-1, t), 1 .88(2H, m), 2.30(3H, s), 2.50(4H, m), 2.92(2H, t), 3.10(4H, m), 4.15(3H, s), 4.30(3H, s), 7.20(1 H, m), 7.95(1 H, d), 8.10(11-1, m).

EJEMPLO 4 (4a) 3-Etil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añadió solución de etóxido sódico en etanol (21 % en peso/peso, 143 mi, 0.39 mol), gota a gota, a una solución agitada y enfriada en hielo de oxalato de dietilo (59.8 mi, 0.44 mol) en etanol absoluto (200 mi) bajo nitrógeno y la solución resultante se agitó durante 15 minutos. A continuación se añadió en varias porciones butan-2-ona (39 mi, 0.44 mol), se retiró el baño de enfriamiento, la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego durante 6 horas a 40°C y seguidamente se volvió a introducir el baño de enfriamiento. A continuación se añadió ácido acético glacial (25 mi, 0.44 mol), gota a gota, la solución resultante se agitó durante 30 minutos a 0°C, se añadió hidrato de hidrazina (20 mi, 0.44 mol), gota a gota, luego se dejo calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se mantuvo a la misma durante un período de 18 horas, antes de evaporarse a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (300 mi) y agua (100 mi), luego se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 100 mi), se secó (Na2SO ) y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del epígrafe (66.0 g). d (CDCI3): 1.04(3H, t), 1.16(3H, t), 2.70(2H, q), 4.36(2H, q), 6.60(1 H, s).LRMS: m/z 169 (M+1 )+. (4b) Acido 3-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió solución acuosa de hidróxido sódico (10M, 100 mi, 1.0 mol) gota a gota a una suspensión agitada del compuesto del epígrafe del ejemplo (4a) (66.0 g, 0.39 mol) en metanol y la solución resultante se calentó bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fría se concentró bajo presión reducida hasta aproximadamente 200 mi, se diluyó con agua (200 mi) y esta mezcla se lavó con tolueno (3 x 100 mi). La fase acuosa resultante se acidificó con ácido clorhídrico concentrado hasta pH 4 y el precipitado blanco obtenido se recogió y se secó por succión proporcionando el compuesto del epígrafe (34.1 g). d (DMSO-d6): 1.13(3H, t), 2.56(2H, q), 6.42(1 H, s). (4c) Acido 3-etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añadió gota a gota ácido sulfúrico fumante (17.8 mi) a ácido nítrico fumante enfriado en hielo y agitado (16.0 mi), la solución resultante se calentó hasta 50°C, se añadió en varias porciones y durante 30 minutos ácido 3-etil-1 H-pirazol-5-carboxílico, mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 60°C. La solución resultante se calentó durante 18 horas a 60°C, se dejo enfriar y luego se vertió sobre hielo. El compuesto del epígrafe se obtuvo como un sólido pardo (64%). d (DMSO-dß): 1.18(3H, t), 2.84(2H, m), 13.72(1 H, s). (4d) 3-Etil-4-nitro-1 H-pirazol-5-carboxamida Se calentó bajo reflujo durante 3 horas una solución del compuesto del epígrafe del ejemplo (4c) (15.4 g, 0.077 mol) en cloruro de tionilo (75 mi) y luego se evaporó la mezcla de reacción fría a presión reducida. El residuo se destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano (2 x 50 mi) y seguidamente se suspendió en tetrahidrofurano (50 mi), luego se enfrío en hielo la suspensión agitada y se trató con amoníaco gaseoso durante 1 hora. Se añadió agua (50 mi) y la mezcla resultante se evaporó a presión reducida proporcionando un sólido que, después de triturar con agua y secar por succión, proporcionó el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (90%). d (DMSO-d6): 1.17(3H, t), 2.87(2H, m), 7.40(1 H, s), 7.60(1 H, s), 7.90(1 H, s). LRMS: m/z 185 (M+1 )+. (4e) 5-Etil-4-nitro-1 -(2-pirid¡lmetil)-1 H-pirazol-3-carboxamida. (Compuesto VIHB) Se añadió carbonato de cesio (1.414 kg, 4.34 mol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo (4d) (800 g, 4.34 mol) en acetonitrilo (5 I) y la mezcla se calentó hasta 60°C. Se añadió 2-clorometilpiridina (664.7 g, 5.23 mol) y la reacción se calentó a 70°C durante 7 horas, luego se añadió agua (9.5 I) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C. La granulación de esta mezcla proporcionó un precipitado que se filtró y se secó proporcionando 3-etil-4-nitro-1-(piridin-2-il) metil-pirazol-5-carboxamida (367 g). Se añadió cloruro sódico (1.58 kg) al filtrado y la solución se extrajo con acetato de etilo (4 x 1.75 I). Los extractos orgánicos combinados se destilaron para eliminar aproximadamente 10 I del disolvente, se añadió tolueno (5.6 I) durante 35 minutos a la solución caliente (69-76°C) y la mezcla se dejó enfriar. La suspensión resultante se granuló a menos de °C durante 30 minutos, se filtró, el sólido se lavó con acetato de etilo: tolueno (50:50, 600 mi) y se secó (60°C) proporcionando el compuesto del epígrafe (624 g, 52%) como un sólido de color pardo claro, d (DMSO-d6): 1.08(3H, t), 3.02(2H, q), 5.53(2H, s), 7.34(2H, m), 7.65(1 H, s), 7.82(1 H, m), 7.93(1 H, s), 8.52(1 H, d). LRMS: m/z 276 (M+1 )+. (4f) 4-Amino-5-et¡l-1-(2-piridilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxamida. (Compuesto JXB) Se sometió a hidrogenación durante 48 horas a 345 kPa y 50°C una mezcla de catalizador de Lindlar (2 g) y el compuesto del epígrafe del ejemplo (4e) (20 g, 72.7 mmol) en etanol (160 mi), y seguidamente se enfrío y filtró. El filtrado se combinó con un licor de lavado IMS (50 mi) del lecho filtrante y se concentró bajo presión reducida hasta una columna de 100 mi. El etanol restante se eliminó por destilación y se reemplazó por acetato de etilo hasta que se consiguió una temperatura en la cabeza de 77°C. La mezcla fría se granuló a 4°C, se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (13.17 g, 73%) como un sólido de color pardo claro, d (DMSO-d6): 0.90(3H, t), 2.54(2H, q), 4.48(2H, s), 5.31 (2H, s), 6.89(1 H, d), 6.95(1 H, s), 7.1 1 (1 H, s), 7.28(1 H, m), 7.74(1 H, m), 8.50(1 H, d). LRMS: m/z 246 (M+1 )+. (4g) Acido 2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfoniP benzoico (Compuesto VHB, X=CI) Se enfrió hasta 5°C ei ácido 2-cloro-5-clorosuIfonilbenzoico (51.02 g, 0.2 mol) del ejemplo (2a). El pH de la reacción se ajustó hasta 2.2 usando hidróxido sódico acuoso (5M), se añadió N-etilpiperazina y el pH continuó ajustándose a 5.5. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El sólido precipitado se filtró proporcionando el epígrafe. La recristalización del compuesto del epígrafe en acetona: agua proporcionó un sólido con un p.f. de 267-269°C. d (DMSO): 1.00(3H, s), 2.50(2H, m), 2.60(4H,m), 3.00(4H, m), 7.75(2H, s), 7.95(1 H, s), m/z (Encontrado: 333 ([M+H]+, 100%). C13H?8CIN2?4S requiere S33). (4h) 4-í2-Cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil)-benzamldo1-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1 H-p¡razol-3-carboxamida (Compuesto NB, X=CI) Se añadió 4-amino-5-etil-1-(2-piridilmetil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (compuesto IXB) (4.02 g, 16.4 mmol) a una suspensión de ácido 2-cloro-5-(4-etil-1-piperazinilsulfonil) benzoico (5.0 g, 16.4 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida (3.15 g, 16.4 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (2.22 g, 16.4 mmol) en diclorometano (50 mi). La reacción se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (2.26 g, 24.7%) como un sólido blanco. P.f. 185°C. Encontrado:C, 53.26; H, 5.38; N, 17.13. C25H3oCIN7O4S requiere C, 53.61 ; H, 5.40; N, 17.51. d (DMSO): 0.90(3H, t), 1.20(3H, t), 2.30(2H, q), 2.21 (4H, m), 2.70(2H, q), 2.95(4H, m), .50(2H, s), 7.10(1 H, d), 7.20(1 H, m), 7.30(2H, m), 7.85(3H, m), 7.93(1 H, s), 8.55(1 H, d), 9.92(1 H, s). m/z (Encontrado: 560.1835 ([M+H]+, 65%).

C25H3?CIN7O4S requiere 560.184677). (4¡) 1-Etil-4-r3-r3-etil-6,7-dihidro-7-oxo-2-(2-piridilmet¡l)-2H-pirazolo [4,3-dl pirimid¡n-5-in-4-propoxifenilsulfonil>p¡perazina. (Compuesto IB) Se añadió t-butóxido potásico (0.90 g, 8.02 mmol) a una suspensión del compuesto del epígrafe del ejemplo 4(h) (1.5 g, 2.68 mmol) en propan-1-ol (10 mi) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el sólido precipitado se filtró y se secó proporcionando el compuesto del epígrafe (1.16 g, 80%). La recristalización del compuesto del epígrafe en metil isobutil cetona proporcionó un sólido con p.f. de 95°C.. d (CDCI3): 1.00(3H, t), 1.12(3H, t), 1.30(3H, t), 2.C2(2H, m), 2.40(2H, q), 2.50(4H, m), 3.10(6H, m), 4.13(2H, t), 5.70(2H, s), 7.20(3H, m), 7.60(1 H, m), 7.80(1 H, m), 8.55(1 H, m), 8.80(1 H, m), 10.60(1 H, s). m/z (Encontrado: 566.257068 ([M+H]+, 100%). C28H36N7O4S requiere 566.257068). Al tomar muestras de la mezcla de reacción usando HPLC, el resultado sugiere que la ruta de reacción transcurre fundamentalmente a través del intermedio IVB.

La invención proporciona así un procedimiento excelente para preparar compuestos de fórmula I que son inocuos (evitando la necesidad de usar reacciones de alquilación cancerígenos), es económico, utiliza materiales de partida fácilmente asequibles y que combina una nueva reacción de desplazamiento y cierre del anillo en un único recipiente de reacción.

Claims (23)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmulas (lA) y (IB) (ÍA) (IB) que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (HA) y (IIB), respectivamente, en presencia de OR, siendo R, en el caso de la formación de un compuesto (IA), CH2CH3, y siendo R, en el caso de la formación de un compuesto (IB), CH2CH2CH3, y siendo X un grupo saliente: (IIA) (IIB) 2.- Un procedimiento según la reivindicación 1 , en el que X se selecciona del grupo formado por arilsulfoniloxi, (alquil C1-C4) sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi substituido por nitro o halógeno, perfluoro (alquil C1-C4) sulfoniloxi, ariloxi opcionalmente substituido, perfluoroalcanoiloxi C-1-C4, alcanoiloxi C1-C4, halógeno; diazonio; alcoxi C1-C4 primario y secundario, oxonio, percloriloxi, amonio cuaternario (alquil C1-C4) sulfoniloxi, halosulfoniloxi, halonio y diarilsulfonilamino. 3.- Un procedimiento según la reivindicación 2, en el que X es halógeno o metoxi. 4.- Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que X es fluoro, cloro o metoxi. 5.- Un procedimiento según la reivindicación 4, en el que X es fluoro o cloro. 6.- Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que OR está presente con una base auxiliar. 7.- Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que la base auxiliar se selecciona del grupo formado por bases con impedimento estérico, sales metálicas de 1-metilpiperazina (especialmente para el compuesto IA), 1-etilpiperazina (especialmente para el compuesto IB), morfolina, un hidruro metálico, un óxido metálico, un carbonato metálico y un bicarbonato metálico. 8.- Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que la base con impedimento estérico es una sal metálica de un alcohol o amina con impedimento estérico. 9.- Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que la sal metálica de un alcohol o amina con impedimento estérico se selecciona del grupo formado por un alcanol C4-C-12 secundario o terciario, un cicloalcanol C3- C-?2 y un (cicloalquil C3-C8) alcanol C?-C6 secundario o terciario, una N-(aIquil C3-C6 secundario o terciario)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario) amina, una N-(cicloalquil C3-C8)-N-(alquil C3-C6 primario, secundario o terciario)-amina, una di (cicloalquil C3-C8) amina o hexametildisilazano; 1 ,5-diazabiciclo [4,3,0] non-5-eno, 1 ,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno y aminas terciarias como trietilamina. 10.- Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que la base auxiliar es una sal metálica de un alcanol terciario. 1 1.- Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte o ROH o una mezcla de ambos. 12.- Un procedimiento según la reivindicación 1 1 , en el que el disolvente se selecciona del grupo formado por etanol (para IA), n-própanol (para IB), un alcanoi C4-C12 secundario o terciario, un cicloalcanol C3-C-12. un cicloalcanol C4-C12 terciario, un (cicloalquil C3-C7) alcanol C2-C6 secundario o terciario, una alcanona C3-C9, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, diglime, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-diclorobenceno, acetonitrilo, dimetil sulfóxido, suifolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y sus mezclas. 13.- Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que el disolvente se selecciona del grupo formado por etanol (para IA), n-propanol (para IB), un alcanol C4-C?2 terciario, un cicloalcanol C4-C? terciario, un (cicloalquil C3-C7) alcanol C2-C6 terciario, una alcanona C3-C9, 1 ,2-dimetoxietano, 1 ,2-dietoxietano, . diglime, tetrahidrofurano, 1 ,4-dioxano, tolueno, xileno, clorobenceno, 1 ,2-diclorobenceno, acetonitriio, sulfolano, dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, piridina y sus mezclas. 14.- Un procedimiento según la reivindicación 13, en el que el disolvente es etanol (para IA) o propanol (para IB). 15.- Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IA) y (IB) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (NA) y (IIB), respectivamente, con ZOR, o con ROH y una base auxiliar como se ha definido antes, o con ZOR y una base auxiliar, siendo ZOR una sal de OR y Z un catión. . 16.- Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que el compuesto (IA) se forma por reacción de un compuesto (HA): a) con etanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte; o b) con ZOEt y una base auxiliar en etanol o en un disolvente inerte, o ambos; o c) con ZOEt y etanol o un disolvente inerte, o ambos. 17.-Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que el compuesto (IB) se forma por reacción de un compuesto (IIB): d) con propanol y una base auxiliar, opcionalmente en un disolvente inerte (como se ha definido antes); o e) con ZOPr y una base auxiliar en propanol o en un disolvente inerte, o ambos; o f) con ZOPr y propanol o un disolvente inerte, o ambos. 18.- Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (HA) se prepara por copulación de un compuesto de fórmula (VIIA) (VIIA) con un compuesto de fórmula (IXA) (KA) y se prepara un compuesto de fórmula (I IB) por copulación de un compuesto de fórmula (VI IB) (VIIB) con un compuesto de fórmula (IXB) (IXB) 19.- Un procedimiento según la reivindicación 18, en el que se forma un compuesto de fórmula (VI IA) por copulación de un compuesto de fórmula (VIA) con N-metilpiperazina (VIA) y se forma un compuesto de fórmula (VIIB) por copulación de un compuesto de fórmula (VIA) con N-etilpiperazina. 20.- Un compuesto de fórmula (HA) y (IIB): (IIA) (IB) en la que X es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 21.- Un compuesto de fórmula (IIIA) y (IIIB): (IIIA) (IIIB) en la que X es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 22.- Un compuesto de fórmula (VI IA) y (VI IB) (VIIA) (VIIB) en la que X es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5. 23.- Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en la que X se selecciona del grupo formado por fluoro, cloro y metoxi.