KR100441229B1 - 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(ｃＧＭＰ ＰＤＥ5)를 억제하는 성기능 장애 치료용 피라졸로피리미디논 - Google Patents

타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제(ｃＧＭＰ ＰＤＥ5)를 억제하는 성기능 장애 치료용 피라졸로피리미디논 Download PDF

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Abstract

화학식 IA 및 IB의 화합물 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상 또는 수의학상 허용되는 용매화물은 특히 남성 발기 기능 장애 및 여성 성기능 장애의 치료에 유효한 효능이 있고 선택적인 cGMP PDE5 억제제이다.
<화학식 IA>
<화학식 IB>
상기 식에서,
R1은 C3내지 C6시클로알킬, CONR5R6, 또는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 4-R9-피페라지닐로부터 선택된 N-결합된 헤테로시클릭기로 치환된 C1내지 C3알킬, (CH2)nHet 또는 (CH2)nAr이고,
R2는 C1내지 C6알킬이고,
R3은 C1-C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C6알킬이고,
R4는 SO2NR7R8이고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 및 C1내지 C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬로부터 선택되거나, 이들에 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-R9-피페라지닐기를 형성하고,
R7및 R8은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4-R10-피페라지닐기를 형성하고,
R9는 C1내지 C4알킬이고,
R10은 H, 또는 OH, C1내지 C4알콕시 또는 CONH2로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬이고,
Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 임의적으로는 모노-N-옥시드의 형태로 함유하는 C-결합된 6원 헤테로시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C-결합된 5원 헤테로시클릭기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭기들은 C1내지 C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 할로 및 NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
Ar은 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 할로, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2(C1내지 C4알킬) 및 SO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
n은 0 또는 1이다.

Description

타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (ｃＧＭＰ ＰＤＥ5)를 억제하는 성기능 장애 치료용 피라졸로피리미디논 {Pyrazolopyrimidinones Which Inhibit Type 5 Cyclic Guanosine 3',5'-Monophosphate Phosphodiesterase (cGMP PDE5) for the Treatment of Sexual Dysfunction}
본 발명은 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE)를 억제하는 일련의 피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온에 관한 것이다. 그 중에서도 본 발명의 화합물은 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE5)의 강력하고 선택적인 억제제이므로 다양한 치료 분야에서 효용이 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 남성 발기 기능 장애 (MED) 및 여성 성기능 장애 (FSD)의 치료에 유용하지만, 분명하게는 강력하고 선택적인 cGMP PDE5 억제제가 유효한 다른 질환의 치료용으로도 유용할 것이다. 이러한 질환으로는 조기분만, 월경 불순, 양성 전립선 비후증 (BPH), 방광 출구 폐쇄, 요실금, 안정, 불안정 및 변형 (프린즈메탈) 앙기나, 고혈압, 폐순환승압, 충혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 경피적 경관적 관상 동맥 형성술후 (후-PTCA) 등의 혈관 개통 감소 질환, 말초혈관 질병, 졸중, 기관지염, 알레르기성 천식, 만성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 및 민감성 장관 증후군 (IBS) 등의 장 운동성 장애를 특징으로 하는 질병이 있다.국제 공개 제WO-A-94/28902호 및 동 제WO-A-96/16644호는 유럽 특허 제EP-A-020188호에서 개시된 아데노신 수용체 길항제이고, 심장 혈관 질환의 치료에 유효한 것으로 보고된 화합물뿐만 아니라 유럽 특허 제EP-A-0352960호에서 개시된 기관지 확장제, 혈관 확장제, 항알레르기성 특성을 지닌 화합물을 함유하는 MED 치료용 다양한 cGMP PDE 억제제의 용도에 관한 것이다.
그러므로 본 발명은 화학식 IA 및 IB의 화합물 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염 또는 이들의 제약상 또는 수의학상 허용되는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 C3내지 C6시클로알킬, CONR5R6, 또는 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 4-R9-피페라지닐로부터 선택된 N-결합된 헤테로시클릭기로 치환된 C1내지 C3알킬; (CH2)nHet; 또는 (CH2)nAr이고,
R2는 C1내지 C6알킬이고,
R3은 C1-C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C6알킬이고,
R4는 SO2NR7R8이고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 H, 및 C1내지 C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬로부터 선택되거나, 이들에 결합된 질소 원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-R9-피페라지닐기를 형성하고,
R7및 R8은 이들에 결합된 질소 원자와 함께 4-R10-피페라지닐기를 형성하고,
R9는 C1내지 C4알킬이고,
R10은 H, 또는 OH, C1내지 C4알콕시 또는 CONH2로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬이고,
Het는 1개 또는 2개의 질소 원자를 임의적으로는 그의 모노-N-옥시드의 형태로 함유하는 C-결합된 6원 헤테로시클릭기, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C-결합된 5원 헤테로시클릭기이고, 여기서 상기 헤테로시클릭기들은 C1내지 C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 할로 및 NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환되고,
Ar은 C1내지 C4알킬, C1내지 C4알콕시, 할로, CN, CONH2, NO2, NH2, NHSO2(C1내지 C4알킬) 및 SO2NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 페닐이고,
n은 0 또는 1이다.
상기에서, 달리 지시되지 않는다면, 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 알킬 및 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으므로 입체 이성질체, 즉 에난티오머 또는 부분 입체 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 IA 및 IB의 화합물의 개별적 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 부분 입체 이성질체의 분리는 화학식 IA 및 IB의 화합물 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 부분 입체 이성질체 혼합물의 분별 결정화 또는 크로마토그래피 (HPLC를 포함) 등에 의한 통상적인 방법으로 이루어질 수 있다. 화학식 IA 및 IB의 화합물의 개별적 에난티오머는 적합한 키랄 지지체를 사용하는 라세미체의 HPLC 또는 적절하다면 라세미체와 적합한 광학 활성 산 또는 염기의 반응에 의하여 형성된 부분 입체 이성질체염의 분별 결정화로 분리하거나 대응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 제조될 수 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 호변 이성질체 형태로 존재할 수도 있고 본 발명은 그의 혼합물 및 개별적 호변 이성질체를 포함한다.
본 발명에는 생물학적 연구에 적합한 화학식 IA 및 IB의 화합물의 방사능표지된 유도체가 포함되기도 한다.
염기성 중심을 포함하는 화학식 IA 및 IB의 화합물의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산 등의 무기산, 유기 카르복실산, 또는 유기 술폰산에 의해 형성된 비독성 산부가염이다. 화학식 IA 및 IB의 화합물은 염기에 의해 제약상 또는 수의학상 허용되는 금속염, 특히 비독성 알칼리 금속염도 제공할 수 있다. 예로는 나트륨염 및 칼륨염이 있다.
바람직한 염은 시트르산염이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물의 바람직한 일군은 R1이 C3내지 C5시클로알킬, CONR5R6또는 피라졸릴, 트리아졸릴, 모르폴리닐 및 4-R9-피페라지닐로부터 선택된 N-결합된 헤테로시클릭기로 치환된 C1내지 C2알킬; (CH2)nHet; 또는 (CH2)nAr이고, R5가 H이고 R6이 C1내지 C4알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C4알킬이거나, R5와 R6이 이들에 결합된 질소 원자와 함께 모르폴리닐기를 형성하고, Het가 CH3, CH2CH2OCH3, OCH3및 NH2로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리디닐, 1-옥시도피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 및 옥사디아졸릴로부터 선택되고, R2, R3, R4,R9, Ar 및 n이 상기에 정의된 바와 같은 것이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물의 보다 바람직한 일군은 R1이 시클로부틸, CONR5R6, 피라졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 모르폴린-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일로 치환된 C1내지 C2알킬; 피리미딘-2-일; CH2Het; 또는 (CH2)nAr이고, R2가 C1내지 C3알킬이고, R3이 C1내지 C2알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C3알킬이고, R5가 H이고 R6이 C1내지 C2알콕시로 치환되거나 비치환된 C1내지 C2알킬이거나, R5와 R6이 이들에 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일기를 형성하고, R10이 OH, OCH3또는 CONH2로 단일치환되거나 비치환된 C1내지 C2알킬이고, Het가 피리딘-2-일, 1-옥시도피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일, 3-메톡시피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 2-메틸티아졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일, 4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일, 3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 및 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일로부터 선택되고, Ar이 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-카르바모일페닐, 4-카르바모일페닐, 2-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-아미노페닐, 4-아미노페닐, 2-메탄술폰아미도페닐, 4-메탄술폰아미도페닐, 4-에탄술폰아미도페닐, 4-(프로프-2-일술폰아미도)페닐 및 4-술파모일페닐로부터 선택되고, n이 상기에 정의된 바와 같은 것이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물의 가장 바람직한 일군은 R1이 시클로부틸메틸, 모르폴린-4-일카르보닐메틸, 2-(모르폴린-4-일)에틸, 피리미딘-2-일, CH2Het 또는 (CH2)nAr이고, R2가 CH2CH3또는 CH2CH2CH3이고, R3이 CH2CH3, CH2CH2CH3또는 CH2CH2OCH3이고, R10이 CH3, CH2CH3또는 CH2CH2OH이고, Het가 피리딘-2-일, 피리다진-3-일, 피라진-2-일, 3-메톡시피리딘-2-일, 6-아미노피리딘-2-일, 1-메틸이미다졸-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일, 1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일 및 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일로부터 선택되고, Ar이 페닐, 2-아미노페닐, 2-메탄술폰아미도페닐, 4-메탄술폰아미도페닐, 4-에탄술폰아미도페닐 및 4-(프로프-2-일술폰아미도)페닐로부터 선택되고, n이 상기에 정의된 바와 같은 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 개별적 화합물로는
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-1-(피리딘-2-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
1-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-5[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리다진-3-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피라진-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 및
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온이 있다.
또한, 본 발명은 하기에 설명되는 바와 같이 화학식 IA 및 IB의 화합물, 그의 제약상 및 수의학상 허용되는 염, 및 이들의 제약상 및 수의학상 허용되는 용매화물의 제조 방법을 제공한다.
개시된 방법 중에서 이용된 합성 단계의 순서가 변경될 수 있고 특히 특정 기질에 존재하는 다른 관능기의 특성, 중요 중간체의 입수 용이성 및 적용되는 보호기 방법 (존재하는 경우) 등의 요인에 따라 달라질 것임이 당업자에게 이해될 것이다. 분명하게는, 이들 요인들은 상기 합성 단계에 사용되기 위한 시약의 선택에도 영향을 미칠 것이다.
보호기 방법의 예는 t-부틸디메틸실릴기를 사용하는 알코올 보호가 목적하는N-메실화 단계에 앞서는 실시예 56, 피페라진 4-위치가 피페라진의 비스-술포닐화를 막기 위하여 Boc(t-부톡시카르보닐)로 보호되는 실시예 63, 및 피발로일기를 사용하는 아민 보호가 인접기 클로로술폰화 단계에 앞서는 실시예 23 및 68의 합성 경로이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물 중에서 다양한 통상적인 치환체 또는 관능기 상호 전환 및 변환으로 화학식 IA 및 IB의 다른 화합물이 제공되는 것도 이해될 것이다. 예로는 5-페닐 치환체의 2-위치에서의 알콕시드 교환 (실시예 41에서 실시예 42로의 전환 참조), 시아노에서 카르바모일로의 가수 분해 (실시예 46에서 실시예 47로의 전환 참조), 니트로에서 아미노로의 환원 (각각 실시예 49, 50, 51, 91, 115, 118 및 121에서 실시예 52, 53, 54, 93, 116, 119 및 122로의 전환 참조), 아미노의 술포닐화 (각각 실시예 52, 54, 116, 119 및 122에서 실시예 55, 57, 117, 120, 및 123과 124로의 전환 참조), 할로의 가수소 분해 (실시예 88에서 실시예 87로의 전환 참조) 및 피리디닐의 N-산화 (각각 실시예 6 및 12에서 실시예 128 및 129로의 전환 참조)가 있다.
또한, 화학식 IA 및 IB의 특정 화합물은 표준 알킬화 방법을 사용하여 대응하는 4-비치환된 피페라진 유사체, 즉 R10이 수소인 화학식 IA 및 IB의 화합물로부터 직접 제조될 수 있다.
다음 방법들은 본 발명의 화합물을 얻기 위하여 채택될 수 있는 통상적인 합성 방법의 예이다.
1. 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 각각의 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물과화학식 III의 화합물을 반응시켜서 제조될 수 있다.
R7R8NH
상기 식에서, Y는 할로, 바람직하게는 클로로이고, R1, R2, R3, R7및 R8은 화학식 IA 및 IB에서 정의된 바와 같다.
반응은 일반적으로는 실온에서, 바람직하게는 C1내지 C3알칸올과 같은 적절한 용매의 존재 하에서, 산 부산물 (HY)을 제거하기 위하여 과량의 화학식 III의 화합물 또는 다른 적합한 염기를 사용하여 수행한다.
화학식 IIA 또는 IIB의 화합물은 방향족 고리계에 SO2Y기 (여기서 Y는 화학식 IIA 및 IIB에서 정의된 바와 같음)의 도입을 위한 공지된 방법을 적용하여 각각의 화학식 IVA 및 IVB의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2및 R3은 화학식 IIA 및 IIB에서 정의된 바와 같다. 상기 방법의 예로는 Y가 클로로인 경우에는, 약 0℃ 내지 약 실온에서 과량의 클로로술폰산, 이어서 과량의 염화티오닐의 작용에 의해서이다.
화학식 IVA 및 IVB의 화합물은 다양한 공지된 방법 중 하나 이상을 사용하여 화학식 V의 화합물을 알킬화시켜 제조할 수 있다. 예를 들면,
(i) 약 -70℃ 내지 약 100℃에서 적절한 염기의 존재 하에서, 임의적으로는 요오드화나트륨 또는 요오드화 칼륨의 존재 하에서, 화학식 V의 화합물과 화학식 R1X (여기서 R1은 상기에 화학식 IVA 및 IVB에서 정의된 바와 같고, X는 적합한 이탈기, 예컨대 할로 (바람직하게는 클로로, 브로모 또는 요오도), C1-C4알칸술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 또는 벤젠술포닐옥시 또는 p-톨루엔술포닐옥시 등의 아릴술포닐옥시임)의 화합물과의 반응. 바람직하게는, 알킬화를 실온 내지 약 80℃에서 수행한다.
적합한 염기-용매 조합은
(a) 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 3급 아민과 C1내지 C4알칸올, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 피리딘, 디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드,
(b) 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 나트륨 또는 칼륨 C1내지 C4알콕시드와 C1내지 C4알칸올, 물 또는 이들의 혼합물,
(c) 수소화 리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸리튬과 톨루엔, 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 또는
(d) 상 이동 촉매 반응 조건 하에서, 할로겐화 또는 수산화 테트라알킬암모늄과 수산화나트륨 또는 수산화칼륨의 수용액과 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름의 혼합물
로부터 선택될 수 있다.
(ii) 통상적인 미쯔노부 (Mitsunobu) 방법을 사용하는, 화학식 V의 화합물과화학식 R1OH (여기서, R1은 상기 화학식 IVA 및 IVB에서 정의된 바와 같음)의 화합물과의 반응. 전형적인 반응 조건은 약 -5℃ 내지 약 실온에서 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등의 용매 중에서 트리아릴포스핀 및 디(C1내지 C4)알킬 아조디카르복실레이트의 존재 하에서 화학식 V의 화합물을 알칸올로 처리하는 것을 포함한다.
상기 식에서, R2및 R3은 상기 화학식 IVA 및 IVB에서 정의된 바와 같다.
화학식 IVA 및 IVB의 특정 화합물은, 연관된 유사체가 더 입수하기 쉬울 때는 상기 기재된 알킬화 방법을 사용하여 이들로부터 덜 직접적으로 얻어질 수 있는데, R1이 2,4-디클로로피리미딘-5-일메틸인 제조예 33의 화합물이 R1이 피리미딘-5-일메틸인 제조예 34의 화합물로의 가수소 분해 변환되는 것을 참고한다. 유사하게는, 제조예 102, 103 및 104, 및 제조예 105, 106 및 107의 아미드를 각각 제조예 101 및 69의 대응하는 카르복실산으로부터 얻었다.
R1이 CH2Het인 화학식 IVA 및 IVB의 화합물은 피라졸로피리미디논 알킬화 단계에 뒤이어 헤테로시클릭 고리를 구성함으로써 제조할 수 있다. 이 방법은 요구되는 HetCH2X가 비교적 입수하기 어려울 때 특히 편리한다. 예를 들어, Het가 3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일 또는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일일 때, 헤테로시클릭 고리가 통상적인 일련의 단계로 각각 카르복시메틸 전구체 및 시아노메틸 전구체, 즉 R1이 CH2CO2H 또는 CH2CN인 화학식 IVA 및 IVB의 화합물로부터 만들어질 수 있다. 각각의 방법은 제조예 69에서 제조예 72와 제조예 73 및 제조예 77에서 제조예 76 및 79로의 변환으로 예시된다.
화학식 IVA 또는 IVB의 화합물을 얻기 위한 또 다른 변법은 합성 경로의 초기 단계에서, 예를 들면 적합하게는 N1- 또는 N2-알킬화 피라졸 유도체를 생성시켜서 R1기를 도입하고, 이어서 하기에 기재된 화학식 VII에서 V로의 전환과 유사한 방법으로 IVA 또는 IVB로 가공하는 것이다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 피리미디논 고리 형성을 위한 공지된 고리화 방법을 적용하여 얻을 수 있다.
상기 식에서, R2및 R3은 상기 화학식 V에서 정의된 바와 같다. 그러므로, 예를 들면 고리화 반응은 약 60℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 C1내지 C4알칸올-물 매질에서 임의적으로는 과산화수소의 존재 하에서 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기로 화학식 V의 화합물을 처리하여 수행할 수 있다.
고리화 반응은 약 60℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 용매로 C1내지 C5알칸올 중에서 나트륨 또는 칼륨 C1내지 C5알콕시드에 의하여 매개될 수도 있다.
다른 고리화 방법은 약 130 내지 약 150℃에서 폴리인산 또는 약 200 내지 약 220℃에서 무수 염화아연 등의 루이스산으로 화학식 V의 화합물을 처리하는 것을 포함한다.
화학식 VI의 화합물은 화학식 VIII의 화합물로 화학식 VII의 화합물을 선택적 N-아실화시켜 얻을 수 있다.
상기 식에서, R2및 R3은 상기 화학식 VI에 정의된 바와 같고, Y는 적합한 이탈기이다. 예를 들어, Y가 클로로일 때, 약 0℃ 내지 약 실온에서, 디클로로메탄 등의 적합한 용매 중에서, 임의적으로는 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매의 존재 하에서, 산 부산물 (HY)에 대한 스캐빈저로 작용하는 트리에틸아민 또는 피리딘 등의 과량의 3급 아민의 존재 하에서 적절한 염화아로일을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 편의상, 피리딘을 용매로도 사용할 수도 있다.
2. 화학식 IA 및 IB의 화합물에 대한 별도의 일반적으로 적용할 수 있는 합성 경로는 합성의 초기 단계에서 R4치환체를 도입하는 것을 포함한다.
그러므로 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 각각 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물의 고리화에 의하여 제조될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 화학식 IA 및 IB의 화합물에서 정의된 바와 같다. 고리화 반응은 염기성, 중성 또는 산성 조건 하에서 수행될 수 있다.
중성 조건 하에서는, 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물을 임의적으로는 용매의 존재 하에서 및(또는) 탈수제 및(또는) 딘-스타크 (Dean-Stark) 기구 등의 기계적 물제거 시스템의 존재 하에서 가열할 수 있다. 적합한 용매는 1,2-디클로로벤젠, 술폴란 또는 N-메틸피롤리딘-2-온이고, 적합한 탈수제는 분자체이고, 바람직하게는 반응을 180 내지 220℃에서 수행한다.
산성 조건 하에서는, 고리화 반응을 임의적으로는 용매의 존재 하에서 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물과 양성자산 또는 루이스산을 반응시켜서 수행할 수 있다. 적합한 양성자산은 진한 황산, 인산 또는 p-톨루엔술폰산이고, 적합한 루이스산은 삼플루오르화붕소, 염화알루미늄, 사염화규소, 염화주석, 사염화티타늄, 염화철 또는 염화아연이고, 적합한 용매는 빙초산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 클로로벤젠이고, 바람직하게는 반응은 65 내지 210℃에서 수행된다.
그러나, 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물의 고리화 반응의 바람직한 양식은 임의적으로는 과산화수소 또는 과산화염의 존재 하에서, 바람직하게는 용매 중에서 염기성 조건 하이고, 이어서 필요한 경우, 반응 혼합물을 중화시킨다. 적합한 염기는 C1-C12알콕시드, 및 리튬, 나트륨 및 칼륨의 수소화염, 소다미드, 나트륨 시클로헥실아미드 및 탄산세슘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 사용된 염기의 양은 1.1 내지 2.0 분자 당량이고, 적합한 용매는 에탄올, n-프로판올, t-부탄올, t-아밀 알코올, 1-메틸시클로헥산올, 테트라히드로푸란 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 반응은 60 내지 105℃에서 수행된다.
바람직하게는 염기는 나트륨에톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드 및 수소화나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 용매는 에탄올, n-프로판올, t-부탄올, t-아밀 알코올 및 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 IXA 또는 IXB의 화합물은 각각 화학식 XA 또는 XB의 화합물과 화학식 XI의 화합물을 반응시켜서 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 상기 화학식 IXA, IXB에서 정의된 바와 같다.
화학식 VI의 화합물의 제조와 유사하게, 예를 들면 화학식 XI의 화합물의 염화아실 유도체에 의한 통상적인 아미드 결합 형성 기술을 사용하여 커플링 반응을 수행하여 (예컨대 R10이 OH 또는 CONH2로 치환된 C1내지 C4알킬일 때) 잠재적으로 공격받을 수 있는 치환체가 적절하게 보호되게 한다.
특히, 아미노산 커플링 변형체 중 하나를 사용할 수 있다. 예를 들면, 임의적으로는 1-히드록시벤조트리아졸 및(또는) 4-디메틸아미노피리딘 등의 촉매의 존재 하에서 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로프-1-일)카르보디이미드와 같은 카르보디이미드를 사용하거나 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등의 할로트리스아미노포스포늄염을 사용하여 화학식 XI의 산을 활성화시킬 수 있다. 약 0℃에서 임의적으로는 N-메틸모르폴린 또는 N-에틸디이소프로필아민과 같은 삼급 아민의 존재 하에서 (화학식 XA 또는 XB의 화합물, 또는 활성화제가 산부가염의 형태로 존재하는 경우) 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서 각 형태의 커플링을 수행한다. 바람직하게는 활성화제의 1.1 내지 2.0 당량 및 존재하는 3급 아민의 2.0 내지 3.0 당량을 사용한다.
바람직하게는, 화학식 XI와 XA 또는 XB의 화합물을 약 실온에서 디메틸포름아미드 등의 적합한 용매 중에서 커플링화제 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 약 1 당량으로 처리한다.
추가의 변법으로는, 약 실온 내지 약 80℃에서 에틸 아세테이트 또는 부탄-2-온 등의 적합한 용매 중에서 N,N'-카르보닐디이미다졸 등의 시약의 약 5 % 이하의 과량을 사용하여 화학식 XI의 화합물의 카르복실산 관능기를 제일 먼저 활성화시키고, 이어서 약 20 내지 약 90℃에서 중간체 이미다졸리드와 화학식 XA 또는 XB의 화합물을 반응시킨다.
상업적으로 입수 가능하지 않고 후속적으로 기재되지도 않는 경우, 화학식 III의 아민, 화학식 VII, XA 및 XB의 4-아미노피라졸-5-카르복스아미드, 화학식 VIII의 카르복실산 유도체 및 화학식 XI의 카르복실산은 제조예 부분에서 기재된 방법과 유사하게, 또는 유기 화학 교과서 또는 이전 문헌에 따른 통상적인 합성 방법으로, 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 입수 용이한 출발 물질로부터 얻을 수 있다.
또한, 당업자들은 화학식 IA 및 IB로 정의된 화합물을 얻게 하는 하기 실시예 및 제조예 부분에서 기재된 방법의 변법 및 다른 방법을 이해할 것이다.
염기성 중심을 포함하는 화학식 IA 및 IB의 제약상 허용되는 산부가염은 통상적인 방식으로 제조될 수도 있다. 예를 들어 유리 염기 용액을 그 자체 또는 적합한 용매 중의 적절한 산으로 처리하고, 생성되는 염을 반응 용매의 진공 상태 하에서 여과 또는 증발에 의하여 단리시킨다. 제약상 허용되는 염기 부가염을 화학식 IA 또는 IB의 화합물 용액을 적절한 염기로 처리하여 유사한 방식으로 얻을 수 있다. 두가지 형태의 염 모두를 이온 교환 수지 기술을 사용하여 형성하거나 전환시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 생물학적 활성은 다음 시험 방법으로 측정된다.
포스포디에스테라제 (PDE) 억제 활성
시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트 (cGMP) 및 시클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트 (cAMP) 포스포디에스테라제에 대한 시험관내 PDE 억제 활성을 이들의 IC50값 (효소 활성의 50 % 억제에 필요한 화합물의 농도)을 측정하여 결정한다.
요구되는 PDE 효소를 인간 해면체, 인간 및 토끼 혈소판, 인간 심실, 인간 골격근 및 소 망막을 포함하는 다양한 근원으로부터 기본적으로 W.J. Thompson과 M.M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311)의 방법에 의하여 단리시킨다. 특히 cGMP-특이적 PDE (PDE5) 및 cGMP-억제된 cAMP PDE (PDE3)을 인간 해면체 조직, 인간 혈소판 또는 토끼 혈소판으로부터 얻고, cGMP-자극된 PDE (PDE2)를 인간 해면체로부터 얻고, 칼슘/칼모둘린 (Ca/CAM)-의존성 PDE(PDE1)를 인간 해면체로부터 얻고, cAMP-특이적 PDE (PDE4)를 인간 골격근으로부터 얻고, 광수용체 PDE (PDE6)을 소 망막으로부터 얻었다.
W.J. Thompson 등 (Biochem., 1979, 18, 5228)의 "배치" 방법의 변법을 사용하여 분석법을 수행한다. 이들 시험의 결과는 본 발명의 화합물이 cGMP-특이적 PDE5의 강력하고 선택적 억제제인 것을 나타낸다.
작용 활성
미리 수축된 토끼 해면체 조직 스트립의 나트륨 니트로프루시드 유도된 이완을 강화하는 본 발명의 화합물의 능력을 문헌 [S.A. Ballard 등 (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (suppl.) 요약서 153P]에 기재된 바와 같이 시험관내에서 측정하여 이를 평가한다.
생체내 활성
문헌 [Trigo-Rocha 등의 Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71]에서 개시된 것을 바탕으로 하는 방법을 사용하여 나트륨 니트로프루시드의 해면체 내 주입에 의하여 유발된 페니스 해면체에서의 압력 증가를 강화시키는 정맥내 투여 후 화합물의 능력을 측정하기 위하여 마취된 개에서 화합물을 선별 검사한다.
인간 치료에서는, 화학식 IA 및 IB의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 제약상 허용되는 용매화물을 단독으로 투여할 수 있지만, 일반적으로는 투여의 예정된 경로 및 정규 제약학상 실행에 관해서 선택된 제약상 담체와의 혼합물로 투여될 것이다. 바람직하게는, 이들을 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독으로 또는 부형제와의 혼합물로 캡슐 또는 포낭으로, 또는 풍미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여된다. 이들은 비경구, 예를 들어 해면체내, 정맥내, 근육내 또는 피하내 등으로 비경구 투여될 수도 있다. 비경구 투여에 있어서, 이들은 다른 물질, 예를 들어 혈액과 등장 용액을 형성하기에 충분한 염 또는 단당을 함유할 수 있는 무균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다. 구강 또는 설하 투여에 있어서, 이들은 통상적 방식으로 제형될 수 있는 정제 또는 로젠지의 형태로 투여될 수 있다. 환자에게 경구, 비경구, 구강 및 설하 투여함에 있어서, 화학식 IA 및 IB의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 이들의 용매화물의 일일 복용 정도는 10 내지 500 mg (단일 또는 분배된 분량으로)일 수 있다. 그러므로, 예를 들면 정제 또는 캡슐은 적절하게는 동시에 단일 또는 2회 이상의 투여를 위한 활성 화합물 5 내지 100 mg을 함유할 수 있다. 어떤 경우에서도 의사는 개별적 환자에 가장 적합한 실제 복용량을 결정할 것이고, 이는 나이, 중량 및 특정 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 상기 복용량은 보통 경우의 예이고, 물론 많거나 적은 복용량 범위가 얻어지는 개별적 사례들이 있을 수 있고 이들도 본 발명의 범위 내이다.
일반적으로는, 인간에서, 가장 편리하며, 예들 들면 MED에서 해면체내 (i.c.) 투여와 관련된 공지된 단점들을 피할 수 있으므로 본 발명의 화합물의 경구 투여가 바람직한 경로이다. 전형적인 남자의 경우 MED에서 바람직한 경구 투여 방법은 필요할 때 화합물 25 내지 100 mg이다. 수용자가 연하 질병을 앓거나 경구 투여 후의 약제 흡수의 손상을 입는 경우에는 약제를 설하 또는 구강 등의 비경구적으로 투여할 수 있다.
수의학적 용도에 있어서, 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 이들의 수의학상 허용되는 용매화물을 통상적인 수의학상 실행에 따라서 적합하게 허용되는 제제로 투여하고, 수의사는 특정 동물에 가장 적절한 투여 방법 및 투여 경로를 결정할 것이다.
그러므로 본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상 허용되는 용매화물과 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 이들의 수의학상 허용되는 용매화물과 수의학상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 수의학상 제제도 제공한다.
본 발명은 인간 의약으로 사용되기 위한 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상 허용되는 용매화물, 또는 상기 물질 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물도 제공한다.
또한, 본 발명은 동물 의약으로 사용되기 위한 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 이들의 수의학상 허용되는 용매화물, 또는 상기 물질 중 어느 하나를 포함하는 수의학상 제제를 제공한다.
다른 면으로는, 본 발명은 cGMP PDE5 억제제가 유효한 질환의 치료 또는 예방용 인간 의약 제조를 위한, 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 cGMP PDE5 억제제가 유효한 질환의 치료 또는 예방용 동물 의약 제조를 위한, 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 이들의 수의학상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 남성 발기 기능 장애 및 여성 성기능 장애, 조기분만, 월경 불순, 양성 전립선 비후증 (BPH), 방광 출구 폐쇄, 요실금, 안정, 불안정 및 변형 (프린즈메탈) 앙기나, 고혈압, 폐순환승압, 충혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 졸중, 말초혈관 질병, 혈관 개통 감소 질환, 만성 천식, 기관지염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 또는 장 운동성 장애를 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방용 인간 의약 제조를 위한, 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 제약상 허용되는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 남성 발기 기능 장애 및 여성 성기능 장애, 조기분만, 월경 불순,양성 전립선 비후증 (BPH), 방광 출구 폐쇄, 요실금, 안정, 불안정 및 변형 (프린즈메탈) 앙기나, 고혈압, 폐순환승압, 충혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 졸중, 말초혈관 질병, 혈관 개통 감소 질환, 만성 천식, 기관지염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 또는 장 운동성 장애를 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방용 동물 의약 제조를 위한, 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염, 또는 이들을 함유하는 수의학상 허용되는 용매화물의 용도도 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상 또는 수의학상 허용되는 용매화물, 또는 상기 물질 중 어느 하나를 함유하는 제약상 조성물 또는 수의학상 제제의 치료 유효량을 포유 동물 (인간을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, cGMP PDE5 억제제가 유효한 질환을 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물, 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염, 또는 이들의 제약상 또는 수의학상 허용되는 용매화물, 또는 상기 물질 중 어느 하나를 함유하는 제약상 조성물 또는 수의학상 제제의 치료 유효량을 포유 동물 (인간을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하는, 포유 동물에서 남성 발기 기능 장애 및 여성 성기능 장애, 조기분만, 월경 불순, 양성 전립선 비후증 (BPH), 방광 출구 폐쇄, 요실금, 안정, 불안정 및 변형 (프린즈메탈) 앙기나, 고혈압, 폐순환승압, 충혈성 심부전, 아테롬성 동맥 경화증, 졸중, 말초혈관 질병, 혈관 개통 감소 질환, 만성 천식, 기관지염, 알레르기성 천식, 알레르기성 비염, 녹내장, 또는 장 운동성 장애를 특징으로 하는 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 IIA, IIB, IVA, IVB, IXA 및 IXB의 화합물 등의 본 명세서에 개시된 신규 중간체도 포함한다.
본 발명의 화합물 및 본 명세서에서 사용되기 위한 중간체의 합성은 다음 실시예 및 제조예에 예시될 것이다.
1H 원자 핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 배리안 유니티 (Varian Unity) 300 또는 배리안 이노바 (Varian Inova) 400 분광계를 사용하여 기록되고, 모든 경우에서 제안된 구조와 일치한다. 특징적인 화학적 이동 (δ)은 주요한 피크의 명칭, 예컨대 s는 단일선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m은 다중선, b는 광역선 등의 통상적인 약자를 사용하여 테트라메틸실란으로부터 낮은 장에서 백만분율로 주어진다.
질량 스펙트럼 (m/z)을 열분무 이온화 방법으로 피존 인스트루먼트 트리오 (Fisons Instruments Trio) 질량 분광계를 사용하여 기록한다.
실온은 20 내지 25℃를 의미한다.
<실시예 1>
1/2-알킬화-5-(2-알콕시페닐)-3-알킬-1/2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 아미노술포닐화
클로로술폰산 (30 mmol)을 N1-또는 N2-알킬화 기질 (3 mmol)의 빙냉 샘플에서서히 가하고, 이어서 염화티오닐 (4.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 24 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 진탕된 얼음/물로 붓고 나서, 침전물을 수집하고, 감압 건조하여 후속적인 N-술포닐화 단계에 직접적으로 사용되기에 충분한 순도를 지닌 조 염화술포닐을 얻었다.
과량의 (보통 2 내지 5 몰 당량) 1-치환된 피페라진을 염화술포닐 및 에탄올의 진탕된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 진탕시키고 나서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화된 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배시키고, 유기상을 분리하고 수성상의 에틸 아세테이트 3 추출물과 배합하였다. 배합된 유기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜 조 술폰아미드를 얻고 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
클로로술폰화 반응 혼합물의 얼음물 켄칭시 염화술포닐이 침전되지 않는 경우에, 생성된 수용액을 같은 부피의 에탄올로 희석하고, 빙냉시키고, 상기에 기재된 적절한 피페라진 유도체로 처리하였다.
<실시예 2>
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 16의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (40 %)로 얻었다.
<실시예 3>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1-(피리딘-2-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 17의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (62 %)로 얻었다.
<실시예 4>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-1-(피리딘-2-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 17의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 포말 (12 %)로 얻었다.
<실시예 5A>
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
(a) 실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 18의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (30 %)로 얻었다.
(b) 제조예 136의 표제 화합물 (385.1 g, 0.66 mol) 및 n-프로판올 (1932 ml)의 진탕된 혼합물을 n-프로판올 부피의 대략 반을 제거할 때까지 감압하에서 증류시키고, 이어서 질소 하에서 약 37℃로 냉각시켰다. 칼륨 t-부톡시드 (22.2 g, 1.98 mol)를 15 분에 걸쳐 조금씩 가하고 반응 혼합물을 26 시간 동안 환류 하에서 가열하고 냉각시키고, 물 (1932 ml)로 처리하고 여과하였다. 1M 염산 (1840 ml)를 사용하여 여액의 pH를 7.5로 조절하고, 고체 침전물을 30 분 동안 입상화시키고, 수집하고, 물로 세척하고 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 (275.2 g, 73.7 %)을 얻었다.
<실시예 5B>
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 시트레이트
실시예 5A의 표제 화합물 및 아세톤 (150 ml)의 진탕된 혼합물을 환류 하에서 가열하고 나서 여과하였다. 진탕된 여액을 아세톤 (75 ml) 및 물 (7.5 ml)의 혼합물 중에서 시트르산의 여과된 용액 (5.10 g, 26.5 mmol)을 가하고, 이어서 반응 혼합물을 75 분 동안 환류 하에서 가열하고 냉각시켰다. 생성되는 형탁액을 1 시간 동안 입상화시키고, 여과하고 나서, 얻어진 고체를 아세톤 (20 ml)으로 세척하고 45℃에서 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 (18.33 g, 91 %)를 얻었다. 융점: 185℃.
<실시예 6>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 20의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (53 %)로 얻었다.
<실시예 7>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 20의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 포말 (30 %)로 얻었다.
<실시예 8>
3-에틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 18의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (35 %)로 얻었다.
<실시예 9>
3-에틸-5-{5-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 18의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (30 %)로 얻었다.
<실시예 10>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 19의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (32 %)로 얻었다.
<실시예 11>
5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 19의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (35 %)로 얻었다.
<실시예 12>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 20의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (42 %)로 얻었다.
<실시예 13>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-3-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 21의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (39 %)로 얻었다.
<실시예 14>
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리다진-3-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 29의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 고체 (40 %)로 얻었다.
<실시예 15>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리다진-3-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 30의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (32 %)로 얻었다.
<실시예 16>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리다진-4-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 31의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 담갈색 고체 (20 %)로 얻었다.
<실시예 17>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리미딘-4-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 32의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 포말 (58 %)로 얻었다.
<실시예 18>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리미딘-5-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 34의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 크림질 포말 (44 %)로 얻었다.
<실시예 19>
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피라진-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 35의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 회색을 띤 백색 포말 (47 %)로 얻었다.
<실시예 20>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피라진-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 36의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (37 %)로 얻었다.
<실시예 21>
5-[2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-n-프로필-1-(피리딘-2-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 41의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 결정질 고체 (15 %)로 얻었다.
<실시예 22>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 47의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (27 %)로 얻었다.
<실시예 23>
1-(6-아미노피리딘-2-일)메틸-5[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 50의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (44 %)로 얻었다.
<실시예 24>
1-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 51의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (36 %)로 얻었다.
<실시예 25>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 51의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (55 %)로 얻었다.
<실시예 26>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 51의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (66 %)로 얻었다.
<실시예 27>
1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 53의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (83 %)로 얻었다.
<실시예 28>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 53의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 포말 (57 %)로 얻었다.
<실시예 29>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-메틸-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 54의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (88 %)로 얻었다.
<실시예 30>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(2-메틸티아졸-4-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 56의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (61 %)로 얻었다.
<실시예 31>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 59의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (49 %)로 얻었다.
<실시예 32>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 59의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 포말 (62 %)로 얻었다.
<실시예 33>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 59의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (40 %)로 얻었다.
<실시예 34>
5-{5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 59의 표제 화합물 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (62 %)로 얻었다.
<실시예 35>
1-[1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 64의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (77 %)로 얻었다.
<실시예 36>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-[1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 64의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (66 %)로 얻었다.
<실시예 37>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 66의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (43 %)로 얻었다.
<실시예 38>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 66의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (51 %)로 얻었다.
<실시예 39>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 66의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (37 %)로 얻었다.
<실시예 40>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 67의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 고체 (33 %)로 얻었다.
<실시예 41>
1-벤질-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 86의 표제 화합물 (5.0 g, 8.8 mmol)을 t-부탄올 (75 ml) 중의 칼륨 t-부톡시드 (1.2 g, 10 mmol)의 진탕된 용액에 가하고, 생성되는 혼합물을 20 시간 동안 환류 하에서 가열하고, 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ml)와 물 (300 ml) 사이에 분배하고 나서, 분리된 수성상을 에틸 아세테이트 (3 x 150 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 용액을 물 (150 ml) 및 염수(150 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 백색 고체를 얻어서, 에테르로 미분화시키고, 이어서 진공 하에서 건조하여 미세한 백색 결정체로 표제 화합물 (4.29 g)을 얻었다.
<실시예 42>
1-벤질-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
광유 중의 수소화나트륨의 분산액 60 % w/w (160 mg, 4 mmol)을 진탕된 빙냉 프로판-1-올 (20 ml)에 조금씩 가하였다. 비등을 중지할 때, 실시예 41의 표제 화합물 (550 mg, 1 mmol)을 가하고 생성되는 혼합물을 96 시간 동안 환류 하에서 가열하고 나서, 냉각시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배하고 나서, 분리된 수성상을 에틸 아세테이트 (총 100 ml)로 추출하였다. 배합된 유기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시키고, 이어서 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트:메탄올:0.880 암모니아 수용액 (95:5:0.5)을 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 무색 포말로 표제 화합물 (230 mg)을 얻었다.
<실시예 43>
1-(4-클로로벤질)-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 87의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 고체 (75 %)로 얻었다.
<실시예 44>
1-(4-클로로벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 88의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 결정질 고체 (27 %)로 얻었다.
<실시예 45>
1-(4-클로로벤질)-5-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐)-페닐}-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 88의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 결정질 고체 (68 %)로 얻었다.
<실시예 46>
1-(2-시아노벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 90의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 분말 (60 %)로 얻었다.
<실시예 47>
1-(2-카르바모일벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
2 M 수산화나트륨 수용액 (5 ml)를 에탄올 (5 ml) 중의 실시예 46의 표제 화합물 (200 mg, 0.35 mmol)의 진탕된 용액에 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 진탕하고, 이어서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 ml) 중에 용해시키고 용액을 에틸 아세테이트 (총 50 ml)로 추출하고, 이어서 배합된 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 아세토니트릴:물의 용출 구배 (10:90 내지 40:60)를 사용하는 폴리스티렌 수지 (MCl 겔) 상에 역상 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 백색 분말인 표제 화합물 (72 mg)을 얻었다.
<실시예 48>
1-(4-카르바모일벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 91의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 분말 (93 %)로 얻었다.
<실시예 49>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-1-(2-니트로벤젠)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 93의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 분말 (88 %)로 얻었다.
<실시예 50>
1-(4-클로로벤질)-5-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐)-페닐}-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 88의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 결정질 고체 (68 %)로 얻었다.
<실시예 51>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-1-(4-니트로벤질)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 95의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 회색을 띤 백색 분말 (64 %)로 얻었다.
<실시예 52>
1-(2-아미노벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
라니 니켈 촉매 (300 mg)을 메탄올 (40 ml) 중의 실시예 49의 표제 화합물 (240 mg, 0.4 mmol)의 진탕된 현탁액에 가하고, 혼합물을 20 시간 동안 345 kPa (50 psi) 및 50℃에서 수소화하고 나서, 냉각시키고 여과하였다. 여과 패드를 메탄올 (50 ml)로 세척하고, 배합된 메탄올 용액을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (95:5)을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 백색 분말인 표제 화합물 (190 mg)을 얻었다.
<실시예 53>
1-(2-아미노벤질)-5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
크로마토그래피 용출액으로 에틸 아세테이트:메탄올 (95:5)을 사용하고, 결정화 용매로 에탄올을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 52의 방법을 사용하여 실시예 50의 표제 화합물로부터 백색 결정질 고체 (54 %)로 얻었다.
<실시예 54>
1-(4-아미노벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 52의 방법을 사용하여 실시예 51의 표제 화합물로부터 백색 고체 (88 %)로 얻었다.
<실시예 55>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-1-(2-메탄술폰아미도벤질)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
염화메탄술포닐 (31 ㎕, 0.40 mmol)을 피리딘 (3 ml) 중의 실시예 52의 표제 화합물의 진탕된 빙냉 용액 (150 mg, 0.27 mmol)에 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 ml)로 처리하고 생성되는 현탁액을 디클로로메탄 (총 40 ml)으로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 오일을 얻어서 용출액으로 에틸 아세테이트:메탄올:0.880 암모니아수 (94:5:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 백색 포말인 표제 화합물 (62 mg)을 얻었다.
<실시예 56>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(2-메탄술폰아미도벤질)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
테트라히드로푸란 중의 테트라-n-부틸암모늄의 1M 용액 (0.27 ml, 0.27 mmol)을 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 제조예 98의 표제 화합물 (145 mg, 0.18 mmol)의 진탕된 용액에 가하였다. 실온에서 20 시간 후에, 물 (5 ml)를 가하고 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트 (총 20 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 감압 하에서 증발시켜 황색 오일을 얻어서 용출액으로 에틸 아세테이트:메탄올:0.880 암모니아수 (94:5:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하고 나서, 에틸 아세테이트로 결정화시켜 백색 고체인 표제 화합물 (83 mg)을 얻었다.
<실시예 57>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-1-(4-메탄술폰아미도벤질)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 55의 방법을 사용하여 실시예 54의 표제 화합물로부터 백색 고체 (64 %)로 얻었다.
<실시예 58>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-1-(4-술파모일벤질)-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 99의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 미세한 백색 고체 (39 %)로 얻었다.
<실시예 59>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-메틸-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 42의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 황갈색 고체 (57 %)로 얻었다.
<실시예 60>
5-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-페닐}-3-메틸-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 42의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 황갈색 포말 (47 %)로 얻었다.
<실시예 61>
5-[2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 43의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 무색 고체 (19 %)로 얻었다.
<실시예 62>
3-에틸-5-[5-(피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 18의 표제 화합물 및 피페라진으로부터 백색 고체 (33 %)로 얻었다.
<실시예 63>
5-[5-(피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (4 ml)를 디클로로메탄 (4 ml) 중의 제조예 44 (388 mg, 0.6 mmol)의 표제 화합물의 진탕된 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕하고 나서 감압 하에서 증발시켰다. 생성되는 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아수 (97:3:1)을 사용하여 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 고체인 표제 화합물 (65 %)을 얻었다.
<실시예 64>
5-{5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 20의 표제 화합물 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 크림질 포말 (58 %)로 얻었다.
<실시예 65>
5-[5-(4-카르바모일메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 20의 표제 화합물 및 1-카르바모일메틸피페라진 (Indian J. Chem. 1984, 23B, 650)으로부터 담황색 포말 (16 %)로 얻었다.
<실시예 66>
2-(3-메톡시피리딘-2-일)메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 48의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (82 %)로 얻었다.
<실시예 67>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(3-메톡시피리딘-2-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 48의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (85 %)로 얻었다.
<실시예 68>
2-(6-아미노피리딘-2-일)메틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 49의 표제 화합물로부터 백색 고체 (30 %)로 얻었다.
<실시예 69>
2-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 52의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (52 %)로 얻었다.
<실시예 70>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 52의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (70 %)로 얻었다.
<실시예 71>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-2-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 52의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (31 %)로 얻었다.
<실시예 72>
5-[5-(4-카르바모일메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 51의 표제 화합물 및 1-카르바모일메틸피페라진 (Indian J. Chem. 1984, 23B, 650)으로부터 백색 포말 (17 %)로 얻었다.
<실시예 73>
2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 55의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (34 %)로 얻었다.
<실시예 74>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 55의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (31 %)로 얻었다.
<실시예 75>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 57의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (80 %)로 얻었다.
<실시예 76>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(2-메틸티아졸-4-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 58의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (43 %)로 얻었다.
<실시예 77>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 60의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (44 %)로 얻었다.
<실시예 78>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 60의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (83 %)로 얻었다.
<실시예 79>
5-{5-[4-(2-에톡시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-2-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 60의 표제 화합물 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (89 %)로 얻었다.
<실시예 80>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-[1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 65의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (68 %)로 얻었다.
<실시예 81>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 72의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (49 %)로 얻었다.
<실시예 82>
5-[2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 79의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (47 %)로 얻었다.
<실시예 83>
5-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]페닐}-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 79의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 고체 (56 %)로 얻었다.
<실시예 84>
2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 76의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (91 %)로 얻었다.
<실시예 85>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 76의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (70 %)로 얻었다.
<실시예 86>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 76의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (86 %)로 얻었다.
<실시예 87>
2-벤질-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
트리에틸아민 (64 ㎕, 0.46 mmol), 나트륨 포르메이트 (32 mg, 0.46 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (17 mg, 0.015 mmol)을 질소하 아세토니트릴 (1.5 ml)과 디메틸 술폭시드 (1.5 ml)의 혼합물 중에서 실시예 88의 표제 화합물의 진탕된 용액 (200 mg, 0.32 mmol)에 가하고, 생성된 혼합물을 20 시간 동안 환류 하에서 가열하고 나서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 염수 (10 ml) 중에 현탁시키고 현탁액을 에틸 아세테이트 (총 30 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 에틸 아세테이트:메탄올:0.880 암모니아수 (94:5:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 무색 검으로 표제 화합물 (84 mg)을 얻었다.
<실시예 88>
2-(4-브로모벤질)-5-[2-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 89의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (57 %)로 얻었다.
<실시예 89>
2-(4-브로모벤질)-5-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]페닐}-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 89의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 포말 (66 %)로 얻었다.
<실시예 90>
2-(4-카르바모일벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 92의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (28 %)로 얻었다.
<실시예 91>
5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-2-(4-니트로벤질)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 96의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 황색 포말 (82 %)로 얻었다.
<실시예 92>
5-{2-에톡시-5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]페닐}-2-(4-니트로벤질)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 96의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 황색 고체 (90 %)로 얻었다.
<실시예 93>
2-(4-아미노벤질)-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 91의 표제 화합물로부터 무색 포말 (77 %)로 얻었다.
<실시예 94>
1-(N-에틸카르바모일메틸)-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 102의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 갈색 고체 (40 %)로 얻었다.
<실시예 95>
1-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 103의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (63 %)로 얻었다.
<실시예 96>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 104의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 베이지색 고체 (59 %)로 얻었다.
<실시예 97>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-[1S-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 109의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (61 %)로 얻었다.
<실시예 98>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-[1R-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 112의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 크림질 포말 (54 %)로 얻었다.
<실시예 99>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 114의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (41 %)로 얻었다.
<실시예 100>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 114의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 고체 (36 %)로 얻었다.
<실시예 101>
5-{5-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 114의 표제 화합물 및 1-(2-메톡시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (35 %)로 얻었다.
<실시예 102>
2-(N-에틸카르바모일메틸)-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 105의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 크림질 포말 (61 %)로 얻었다.
<실시예 103>
2-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 106의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 크림질 포말 (54 %)로 얻었다.
<실시예 104>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(모르폴린-4-일카르보닐메틸)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 107의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (52 %)로 얻었다.
<실시예 105>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-[1S-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 110의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (52 %)로 얻었다.
<실시예 106>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-[1R-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 113의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 황색 포말 (54 %)로 얻었다.
<실시예 107>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 115의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (52 %)로 얻었다.
<실시예 108>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 115의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 황색 오일 (24 %)로 얻었다.
<실시예 109>
5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-2-(2-모르폴린-4-일에틸)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]-피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 115의 표제 화합물 및 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 백색 고체 (36 %)로 얻었다.
<실시예 110>
2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 116의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (43 %)로 얻었다.
<실시예 111>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(2-피라졸-1-일에틸)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 118의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (45 %)로 얻었다.
<실시예 112>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 120의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (57 %)로 얻었다.
<실시예 113>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 122의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (33 %)로 얻었다.
<실시예 114>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 122의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 고체 (37 %)로 얻었다.
<실시예 115>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(2-니트로페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 123의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 황색 포말 (36 %)로 얻었다.
<실시예 116>
2-(2-아미노페닐)-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 115의 표제 화합물의 진탕된 혼합물 (662 mg, 1.02 mmol), 목탄 상 10 % 팔라듐 (100 mg) 및 에틸 아세테이트 (30 ml)를 3 시간 동안 345 kPa (50 psi)에서 이어서 18 시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 생성되는 혼합물을 여과하고, 이어서 여액을 여과 패드의 세척액인 에틸 아세테이트와 배합하고, 감압 하에서 증발시켜서 백색 분말인 표제 화합물 (100 %)을 얻었다.
<실시예 117>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(2-메탄술폰아미도페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
염화메탄술포닐 (0.156 ml, 2.0 mmol)을 질소 하에서 피리딘 (8 ml) 중의 실시예 116의 표제 화합물의 진탕된 용액 (583 mg, 1.0 mmol)에 가하고, 생성된 용액을 18 시간 동안 50℃에서 진탕시키고 나서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 이어서 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 갈색 포말을 디클로로메탄:메탄올 (100:0에서 99:1에서 98:2에서 97:3)의 용출 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 크림질 포말인 표제 화합물 (32 %)을 얻었다.
<실시예 118>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(4-니트로페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 124의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 황색 포말 (63 %)로 얻었다.
<실시예 119>
2-(4-아미노페닐)-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 116의 방법을 사용하여 실시예 118의 표제 화합물로부터 황색 포말 (71 %)로 얻었다.
<실시예 120>
2-(4-메탄술폰아미도페닐)-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 117의 방법을 사용하여 실시예 119의 표제 화합물 및 염화메탄술포닐로부터 황색 포말 (55 %)로 얻었다.
<실시예 121>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(4-니트로페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 124의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 황색 고체 (82 %)로 얻었다.
<실시예 122>
2-(4-아미노페닐)-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 116의 방법을 사용하여 실시예 121의 표제 화합물로부터 백색 고체 (64 %)로 얻었다.
<실시예 123>
2-(4-에탄술폰아미도페닐)-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 117의 방법을 사용하여 실시예 122의 표제 화합물 및 염화에탄술포닐로부터 분홍색 고체 (52 %)로 얻었다.
<실시예 124>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-[4-(프로프-2-일술폰아미도)페닐]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 117의 방법을 사용하여 실시예 122의 표제 화합물 및 염화 2-프로판술포닐로부터 고체 (28 %)로 얻었다.
<실시예 125>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-피리미딘-2-일-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 125의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (40 %)로 얻었다.
<실시예 126>
2-시클로부틸메틸-5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 126의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 고체 (84 %)로 얻었다.
<실시예 127>
2-시클로부틸메틸-5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 127의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (56 %)로 얻었다.
<실시예 128>
5-[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(1-옥시도피리딘-2-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
3-클로로퍼옥시벤조산 (50-55 %, 152 mg, 0.44 mmol)을 질소 하에서 디클로로메탄 (5 ml) 중의 실시예 6의 표제 화합물의 진탕된 용액 (108 mg, 0.19 mmol)에 가하고, 진탕을 18 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml)으로 희석하고, 5 % 나트륨 메타비술파이트 용액 (20 ml), 10 % 탄산칼륨 수용액 (20 ml) 및 염수 (15 ml)로 연속적으로 세척하고 나서, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 황색 포말을 디클로로메탄:메탄올:0.880 암모니아수 (100:1:1에서 100:3:1)의 용출 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 오렌지색 고체인 표제 화합물 (36 mg)을 얻었다.
<실시예 129>
5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(1-옥시도피리딘-2-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 128의 방법을 사용하여 실시예 12의 표제 화합물로부터 황색 포말 (63 %)로 얻었다.
<실시예 130>
3-에틸-5-[2-(2-메톡시에톡시)-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 133의 표제 화합물 및 1-메틸피페라진으로부터 백색 포말 (85 %)로 얻었다.
<실시예 131>
3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 133의 표제 화합물 및 1-에틸피페라진으로부터 백색 포말 (73 %)로 얻었다.
<제조예 1>
에틸 3-에틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
에탄올계 나트륨 에톡시드 용액 (21 % w/w; 143 ml, 0.39 mol)을 질소 하에서 무수 에탄올 (200 ml)중의 진탕된 빙냉 디에틸 옥살레이트 용액 (59.8 ml, 0.44 mol)에 적가하고, 생성된 용액을 15 분 동안 진탕시켰다. 이어서 부탄-2-온 (39 ml, 0.44 mol)을 적가하고, 냉각조를 회수하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 이어서 40℃에서 6 시간 동안 진탕시키고, 이어서 냉각조를 다시 도입하였다. 다음으로, 빙초산 (25 ml, 0.44 mol)을 적가하고, 생성된 용액을 0℃에서 30 분 동안 진탕시키고, 수화 히드라진 (20 ml, 0.44 mol)을 적가하고 나서, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 18 시간 동안 유지한 후에, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (300 ml)과 물 (100 ml) 사이에 분배시키고 나서, 유기상을 분리하고, 물 (2 x 100 ml)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 (66.0 g)을 얻었다.
<제조예 2>
3-에틸-1H-피라졸-5-카르복실산
수산화나트륨 수용액 (10 M; 100 ml, 1.0 mol)을 메탄올 중의 제조예 1의 표제 화합물 (66.0 g, 0.39 mol)의 진탕된 현탁액에 적가하고, 생성된 용액을 4 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에서 약 200 ml로 냉각시키고, 물 (200 ml)로 희석하고, 혼합물을 톨루엔 (3 x 100 ml)으로 세척하였다. 생성된 수성상을 농축된 염산으로 pH4로 산성시키고, 백색 침전물을 수집하고 감압 건조시키고 표제 화합물 (34.1 g)을 얻었다.
<제조예 3>
4-니트로-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복실산
발연 황산 (17.8 ml)을 진탕된 빙냉 발연 질산 (16.0 ml)에 적가하고, 생성된 용액을 50℃로 가열하고 나서, 3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복실산 (Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568; 16.4 g, 0.106 mol)을 반응 온도를 60℃ 이하로 유지하면서 30 분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 18 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 얼음 위에 부었다. 백색 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 감압 건조시키고 표제 화합물 (15.4 g)을 얻었다. 융점 170-172℃.
<제조예 4>
3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산
제조예 3과 유사한 방법으로 제조예 2의 표제 화합물로부터 갈색 고체 (64 %)로 얻었다.
<제조예 5>
4-니트로-3-n-프로필-1H-피라졸-카르복스아미드
염화티오닐 (75 ml) 중의 제조예 3의 표제 화합물의 용액 (15.4 g, 0.077 mol)을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하고 나서 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (2 x 50 ml)로 공비시키고 후속적으로 테트로히드로푸란 (50 ml) 중에 현탁시키고 나서, 진탕된 현탁액을 빙냉시키고, 1 시간 동안 가스상 암모니아로 처리하였다. 물 (50 ml)을 가하고 생성된 혼합물을 감압 하에서 증발시켜 고체를 얻고, 물로 미분화시킨 후에, 감압 건조시켜서 표제 화합물 (14.3 g)을 얻었다. 융점 197-199℃.
<제조예 6>
3-에틸-4-니트로-1H-피라졸-5-카르복실산
제조예 5와 유사한 방법으로 제조예 4의 표제 화합물로부터 백색 고체 (90 %)로 얻었다.
<제조예 7>
4-아미노-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드
제조예 5의 표제 화합물의 진탕된 혼합물 (10.0 g, 0.050 mol), 목탄 상 10 % 팔라듐 (1.5 g) 및 에탄올 (400 ml)를 345 kPa (50 psi) 및 50℃에서 18 시간 동안 수소화시키고, 여과시켰다. 여액을 여과 패드의 에탄올 세척액 (200 ml)으로 배합하고 나서 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 고체를 얻고, 에틸 아세테이트:메탄올로부터 결정화시켜 백색 고체인 표제 화합물을 얻었다. 융점 196-201℃.
<제조예 8>
4-아미노-3-에틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
제조예 7과 유사한 방법으로 제조예 6의 표제 화합물로부터 갈색 고체 (80 %)로 얻었다.
<제조예 9>
4-(2-n-프로폭시벤즈아미도)-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드
디클로로메탄 (50 ml) 중의 염화 2-n-프로폭시벤조일 용액 (57.6 g, 0.291 mol)을 건식 피리딘 (350 ml) 중의 제조예 7의 표제 화합물의 진탕된 빙냉 현탁액 (35.0 g, 0.208 mol)에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕시키고 나서, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (2 x 100 ml)으로 공비시키고 생성된 갈색 고체를 에테르 (100 ml)로 미분화시켜 베이지색 고체로 표제 화합물 (83.0 g)을 얻었다.
<제조예 10>
3-에틸-4-(2-n-프로폭시벤즈아미도)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
제조예 9와 유사한 방법으로 제조예 8의 표제 화합물로부터 베이지색 고체 (68 %)로 얻었다.
<제조예 11>
4-(2-에톡시벤즈아미도)-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드
제조예 9와 유사한 방법으로 제조예 7의 표제 화합물 및 염화 2-에톡시벤조일로부터 백색 고체 (6 %)로 얻었다. 융점 209-211℃.
<제조예 12>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
칼륨 t-부톡시드 (93.0 g, 0.832 mol)을 질소 하에서 프로판-2-올 (800 ml) 중의 제조예 9의 표제 화합물의 진탕된 용액 (83.0 g, 0.25 mol)에 조금씩 가하고, 혼합물을 환류 하에서 18 시간 동안 가열하고 나서, 냉각시켰다. 물 (100 ml)를 가하고, 균질 용액을 제조하고, 2M 염산으로 pH 6으로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물 (37.4 g)을 얻었다.
<제조예 13>
3-에틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 12와 유사한 방법으로 제조예 10의 표제 화합물로부터 백색 고체 (85 %)로 얻었다.
<제조예 14>
5-(2-에톡시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 12와 유사한 방법으로 제조예 11의 표제 화합물로부터 백색 고체 (88 %)로 얻었다. 융점 199-201℃.
<제조예 15>
5-(2-알콕시페닐)-3-알킬-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 알킬화
다섯개의 일반적 방법, 방법 A 내지 방법 E를 제조예 12, 13 및 14의 표제 화합물의 N-알킬화에 이용하였다. 몇몇 경우에서는, N1- 및 N2- 이성질체를 동일한 반응으로부터 단리할 수 있다.
방법 A
할로겐화알킬 (2.75 mmol)을 질소 하에서 1M 수산화나트륨 수용액 (7.25 mmol) 중의 피라졸로[4,3-d]피리미디논 기질의 진탕된 현탁액 (2.5 mmol)에 가하고반응 혼합물을 50℃에서 72 시간 동안 가열하고 나서 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하고, 배합된 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 B
광유 중의 수소화나트륨의 60 % w/w 분산액 (0.39 mmol)을 질소 하에서 무수 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 기질의 진탕된 빙냉 용액 (0.39 mmol)에 가하였다. 0℃에서 1 시간 후에 할로겐화알킬 (0.43 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 24 시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 생성되는 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 ml)와 염수 (30 ml) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 칼러 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 C
테트라히드로푸란 (2.2 mol) 중의 나트륨 비스(트리에틸실릴)아미드 2M 용액을 질소 하에서 무수 테트라히드로푸란 (8 ml) 중의 기질의 진탕된 빙냉 용액 (2mmol)에 적가하고 용액을 -70℃로 냉각하기 전에 0℃에서 1 시간 동안 진탕하였다. 이어서 할로겐화알킬 (2 mmol)을 가하고, 냉각조를 회수하고 생성된 용액을 실온에서 24 시간 동안 진탕시키고, 감압 하에서 증발시켰다.
잔류물을 에틸 아세테이트 (40 ml)와 중탄산나트륨 (30 ml) 사이에 분배하고 나서, 유기상을 분리하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고, 이를 실리카 겔 상 크로마토그래피로 정제하였다.
다른 방법으로는, 톨루엔 중의 0.5 M 칼륨 비스(트리메틸실릴) 용액을 용매로 무수 톨루엔을 사용하고, 알킬화 반응을 20 시간 동안약 40℃에서 수행하였다.
방법 D
디클로로메탄 (80 ml) 중의 기질 (4.8 mmol), 할로겐화알킬 (4.8 mmol) 및 알리쿼트 (Aliquat, 등록상표) 336 (150 mg)의 용액을 질소 하에서 1M 수산화나트륨 수용액에 가하였다. 이상 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 격렬하게 진탕시키고 나서, 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 ml)로 추출하였다. 추출물을 유기상과 배합하고, 이 용액을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻고 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
방법 E
트리페닐포스핀 (1.77 mmol) 및 알칸올 (1.77 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 기질의 진탕된 용액 (1.60 mmol)에 가하였다. 생성된 용액을 -5℃로 냉각시키고, 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.77 mmol)을 적가하고 나서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 18 시간 동안 진탕시키고 나서 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 ml)와 물 (30 ml) 사이에 분배하고, 유기상을 분리하고, 수성상의 에틸 아세테이트 추출물 (50 ml)과 배합하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜 조 생성물을 얻어서, 이를 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
<제조예 16>
3-에틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-1-(피리딘-2-일)-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 13의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 포말 (15 %)로 얻었다.
<제조예 17>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1-(피리딘-2-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 포말 (22 %)로 얻었다.
<제조예 18>
3-에틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 13의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 고체 (22 %)로 얻었다.
<제조예 19>
5-(2-에톡시페닐)-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 포말 (59 %)로 얻었다.
<제조예 20>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 포말 (54 %)로 얻었다.
<제조예 21>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(피리딘-3일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 3클로로메틸피리딘으로부터 크림질 포말 (32 %)로 얻었다.
<제조예 22>
4-(2-페닐에테닐)피리다진
염화아연 (820 mg, 6 mmol)을 벤즈알데히드 (6.11 ml, 60 mmol) 및 4-메틸피리다진 (2.83 g, 30 mmol)의 진탕된 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 ml) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (20 ml) 사이에 분배하고 나서, 유기상을 분리하고, 수성상의 디클로로메탄 추출물 (80 ml)와 배합하고, 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류 담갈색 오일을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (99:1)을 사용하는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체로 표제 화합물 (3.65 g)을 얻었다.
<제조예 23>
3-(2-페닐에테닐)피리다진
제조예 22의 방법을 사용하여 3-메틸피리다진으로부터 고체 (59 %)로 얻었다.
<제조예 24>
4-(2-페닐에테닐)피리미딘
제조예 22의 방법을 사용하여 4-메틸피리미딘으로부터 고체 (77 %)로 얻었다.
<제조예 25>
4-히드록시메틸피리다진
-10℃에서 메탄올 (150 ml) 중의 제조예 22의 표제 화합물 (3.60 g, 0.02 mol)의 진탕된 용액으로 오존을 버블링시켰다. 30 분 후에, 혼합물을 질소로 퍼지하고, 수소화붕소나트륨 (750 mg, 0.02 mol)을 조금씩 가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고 나서 0.880 암모니아수로 염기화하고, 감압 하에서 증발시켰다. 디클로로메탄:메탄올 (98:2에서 96:3)의 용출 구배를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 황갈색 고체로 표제 화합물 (1.64 g)을 얻었다.
<제조예 26>
3-히드록시메틸피리다진
제조예 25의 방법을 사용하여 제조예 23의 표제 화합물로부터 고체 (76 %)로 얻었다.
<제조예 27>
4-히드록시메틸피리딘
제조예 25의 방법을 사용하여 제조예 24의 표제 화합물로부터 황색 고체 (83 %)로 얻었다.
<제조예 28>
3-클로로메틸피리다진 염산염
염화티오닐 (3.05 ml, 42 mmol)을 제조예 26의 표제 화합물 (920 mg, 8mmol)을 포함하는 빙냉 플라스크에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 진탕시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (40 ml)과 공비시켜서 후속적인 알킬화 반응에서 사용되기 위해 필요한 유리 염기를 제조하기 위하여 충분한 순도인, 갈색 고체로 조 표제 화합물 (1.4 g)을 얻었다.
<제조예 29>
3-에틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-2-(피리다진-3-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15C 방법을 사용하여 제조예 13 및 제조예 28 (유리 염기)의 표제 화합물로부터 포말 (28 %)로 얻었다.
<제조예 30>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(피리다진-3-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15C의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 28 (유리 염기)의 표제 화합물로부터 크림질 고체 (25 %)로 얻었다.
<제조예 31>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(피리다진-4-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15E의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 25의 표제 화합물로부터 검 (13 %)으로 얻었다.
<제조예 32>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(피리미딘-4-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15E의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 27의 표제 화합물로부터 백색 고체 (9 %)로 얻었다.
<제조예 33>
2-[(2,4-디클로로피리미딘-5-일)메틸]-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2,4-클로로-5-클로로메틸피리미딘 (Annalen, 1966, 692, 119)으로부터 황색 포말 (40 %)로 얻었다.
<제조예 34>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(피리미딘-5-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 33E의 표제 화합물 (523 mg, 1.1 mol)과 이어서 목탄 상의 10 % 팔라듐 (150 mg)을 에탄올 (25 ml) 중의 트리에틸아민 용액 (3.0 ml, 21.5 mmol)에 가하고, 혼합물을 276 kPa (40 psi) 및 실온에서 1 시간 동안 수소화시키고, 여과하였다. 여액을 여과 패드의 에탄올 세척액 (50 ml)과 배합하고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (15 ml) 중에 현탁시키고 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출하고, 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (98:2)를 사용하는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 크림질 포말로 표제 화합물 (243 mg)을 얻었다.
<제조예 35>
3-에틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-2-(피리다진-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B 방법을 사용하여 제조예 13의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피라진 (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049)로부터 포말 (46 %)로 얻었다.
<제조예 36>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(피라진-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피라진 (J. Org. Chem., 1973, 38, 2049)로부터 크림질 포말 (25 %)로 얻었다.
<제조예 37>
4-(에톡시벤즈아미도)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
제조예 9와 유사한 방법으로 4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (J. Org. Chem., 1956, 21, 833) 및 염화 2-에톡시벤조일로부터 백색 분말 (83 %)로 얻었다.
<제조예 38>
4-(2-메톡시벤즈아미도)-3-n-프로필-1H-피라졸-5-카르복스아미드
제조예 9와 유사한 방법으로 제조예 7의 표제 화합물 및 염화 2-메톡시벤조일로부터 백색 분말 (55 %)로 얻었다.
<제조예 39>
5-(2-에톡시페닐)-3-메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 12와 유사한 방법으로 제조예 37의 표제 화합물로부터 백색 고체 (92 %)로 얻었다.
<제조예 40>
5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 12와 유사한 방법으로 제조예 38의 표제 화합물로부터 백색 고체 (71 %)로 얻었다.
<제조예 41>
5-(2-메톡시페닐)-3-n-프로필-1-(피리딘-2-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 40의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 결정질 고체 (38 %)로 얻었다.
<제조예 42>
5-(2-에톡시페닐)-3-메틸-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 39의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 포말 (21 %)로 얻었다.
<제조예 43>
5-(2-메톡시페닐)-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 40의 표제 화합물 및 2-클로로메틸피리딘으로부터 백색 결정질 고체 (29 %)로 얻었다.
<제조예 44>
5-[5-(4-t-부톡시카르보닐피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
실시예 1의 방법을 사용하여 제조예 20의 표제 화합물 및 1-부톡시카르보닐피페라진으로부터 고체 (60 %)로 얻었다.
<제조예 45>
3-메톡시-2-메틸피리딘
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 3-히드록시-2-메틸피리딘 (1.0 g, 9.2 mmol), 브롬화페닐트리메틸암모늄 (550 mg, 11 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (550 mg, 11 mmol)의 진탕된 용액을 3 시간 동안 환류 하에서 가열하고 나서, 냉각된 반응 혼합물을 물 (40 ml)로 세척하고, 에테르 (3 x 40 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 표제 화합물 (190 mg)을 얻었다.
<제조예 46>
2-클로로메틸-3-메톡시피리딘
제조예 45의 표제 화합물 (190 mg, 1.5 mmol)을 디클로로메탄 (2 ml) 중의 진탕된 벤즈아미드 용액 (5 mg, 0.4 mmol)에 가하고 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. 트리클로로이소시아누산 (190 mg, 0.82 mmol)을 조금씩 가하고 나서, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에서 진탕시키고, 냉각시키고, 물 (2 ml) 및 50 % 수산화칼륨 수용액 (3 ml)으로 처리하였다. 분리된 수성상을 디클로로메탄 (3 x 10 ml)으로 세척하고 배합된 유기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜서 무색 오일인 표제 화합물 (180 mg)을 얻었다.
<제조예 47>
1-(3-메톡시피리딘-2-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 46의 표제 화합물로부터 고체 (4 %)로 얻었다.
<제조예 48>
2-(3-메톡시피리딘-2-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 46의 표제 화합물로부터 백색 고체 (78 %)로 얻었다.
<제조예 49>
2-(6-피발로일아미노피리딘-2-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-브로모메틸-6-피발로일아미노피리딘 (Chem. Lett., 1995, 61)로부터 백색 고체 (78 %)로 얻었다.
<제조예 50>
1-(6-피발로일아미노피리딘-2-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-브로모메틸-6-피발로일아미노피리딘 (Chem. Lett., 1995, 61)로부터 백색 고체 (12 %)로 얻었다.
<제조예 51>
1-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염 (J. Chem. Soc., 1957, 3305)로부터 백색 고체 (21 %)로 얻었다.
<제조예 52>
2-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염의 유리 염기 (J. Chem. Soc., 1957, 3305)로부터 백색 고체 (18 %)로 얻었다.
<제조예 53>
1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸로부터 백색 고체 (44 %)로 얻었다.
<제조예 54>
5-(2-에톡시페닐)-3-메틸-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 39의 표제 화합물 및 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸로부터 백색 고체 (72 %)로 얻었다.
<제조예 55>
2-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 4-클로로메틸-3,5-디메틸이속사졸로부터 백색 고체 (16 %)로 얻었다.
<제조예 56>
1-(2-메틸티아졸-4-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 염산염의 유리 염기로부터 백색 분말 (30 %)로 얻었다.
<제조예 57>
5-(2-메톡시페닐)-3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 39의 표제 화합물 및 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 염산염의 유리 염기로부터 백색 고체 (22 %)로 얻었다.
<제조예 58>
2-(2-메틸티아졸-4-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 염산염의 유리 염기로부터 백색 분말 (10 %)로 얻었다.
<제조예 59>
1-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 5-클로로메틸-1-메틸-1,2,4-트리아졸 염산염의 유리 염기 (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866)로부터 백색 고체 (31 %)로 얻었다.
<제조예 60>
2-(1-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 5-클로로메틸-1-메틸-1,2,4-트리아졸 염산염의 유리 염기 (J. Antibiotics, 1993, 46, 1866)로부터 무색 포말 (25 %)로 얻었다.
<제조예 61>
1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸
2-브로모에틸 메틸 에테르 (6.7 ml, 0.072 mol)을 아세톤 (50 ml) 중의 1,2,4-트리아졸 (5.0 g, 0.072 mol) 및 탄산칼륨 (10 g, 0.072 mol)의 진탕된 빙냉 현탁액에 가하였다. 3 시간 후에, 냉각조를 회수하고, 진탕을 실온에서 18 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (95:5)를 사용하는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 맑은 오일인 표제 화합물 (5.2 g)을 얻었다.
<제조예 62>
5-히드록시메틸-1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸
40 % 포름알데히드 수용액 (5 ml, 0.098 mol) 중의 제조예 61의 표제 화합물 (4.3 g, 0.034 mol)의 용액을 밀봉된 용기에서 18 시간 동안 140℃에서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (97:3)을 사용하는 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 오일인 표제 화합물 (87 %)을 얻었다.
<제조예 63>
5-클로로메틸-1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸 염산염
제조예 62의 표제 화합물 (3.5 g, 0.022 mol)을 진탕된 빙냉 염화티오닐 (10 ml)에 적가하고 나서, 냉각조를 회수하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 진탕시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 톨루엔 (50 ml)으로 잔류물을 공비시켜 황색 오일인 표제 화합물 (4.6 g)을 얻었다.
<제조예 64>
1-[1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 제조예 63의 표제 화합물의 유리 염기로부터 백색 고체 (30 %)로 얻었다.
<제조예 65>
2-[1-(2-메톡시에틸)-1,2,4-트리아졸-5-일]메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 제조예 63의 표제 화합물의 유리 염기로부터 백색 고체 (20 %)로 얻었다.
<제조예 66>
1-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 3-클로로메틸-4-메틸-1,2,4-트리아졸 염산염 (Chem. Pharm. Bull., 1994, 42, 85)의 유리 염기로부터 백색 고체 (34 %)로 얻었다.
<제조예 67>
1-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸로부터 회색을 띤 백색 고체 (24 %)로 얻었다.
<제조예 68>
2-벤질옥시카르보닐메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 벤질 브로모아세테이트로부터 황색 고체 (45 %)로 얻었다.
<제조예 69>
2-카르복시메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
목탄 상의 10 % 팔라듐 (20 mg)을 에틸 아세테이트 (25 ml) 중의 제조예 68의 표제 화합물 (207 mg, 0.45 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 20 분 동안 138 kPa (20 psi)에서 수소 하에서 진탕시켰다. 감압 하에서 여액을 증발시켜서 황색 분말인 표제 화합물 (95 %)을 얻었다.
<제조예 70>
N-t-부톡시카르보닐-N'-{2-[5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온-2-일]아세틸}히드라진
염화옥살릴 (0.33 ml, 3.8 mmol)을 디클로로메탄 (7 ml) 중의 제조예 69의 표제 화합물 (0.70 g, 1.9 mmol)의 진탕된 빙냉 현탁액에 적가하고, 이어서 디메틸포름아미드 (2 방울)을 적가하고, 냉각조를 회수하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (30 ml)과 공비시켜서 황색 고체인 염화아실을 얻었다.
이 중간체를 디클로로메탄 (10 ml) 중의 t-부틸 카라바제이트 (0.25 g, 1.9 mmol) 및 트리에틸아민 (0.40 ml, 2.8 mmol)의 진탕된 용액에 가하고 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 5 % 시트르산 수용액 (20 ml)로 세척하였다. 수성 세척액을 디클로로메탄 (50 ml)로 추출하고, 배합된 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트의 용출 구배 (1:1에서 1:2)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 오렌지색 고체인 표제 화합물 (0.29 g)을 얻었다.
<제조예 71>
N-{2-[5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온-2-일]아세틸}히드라진 염산염
디클로로메탄 (5 ml) 중의 제조예 70의 표제 화합물의 진탕된 빙냉 용액 (0.28 g, 0.58 mmol)을 염화수소로 포화시키고 이어서 냉각조를 회수하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 감압 하에서 증발시켜 황색 고체인 표제 화합물 (0.22 g)을 얻었다.
<제조예 72>
2-(3-메틸-1,2,4-트리아졸-5-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
에탄올 (2 ml) 중의 나트륨 메톡시드 (62 mg, 1.16 mmol)의 용액을 에탄올 중의 아세트아미딘 염산염 (82 mg, 0.87 mmol)의 진탕된 용액에 가하고 혼합물을 45 분 동안 실온에서 진탕시켰다.
그 다음에, 나트륨 메톡시드 (30 mg, 0.58 mmol을 에탄올 (4 ml) 중의 제조예 71의 표제 화합물 (220 mg, 0.58 mmol)의 진탕된 현탁액에 가하고 이 혼합물을 미리 제조된 아세트아미딘의 에탄올계 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 환류 하에 진탕시키고, 냉각시키고, 물 (15 ml)로 희석하고, 이어서 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (총 40 ml)로 추출하고 배합된 유기 용액을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 에테르:메탄올의 용출 구배 (97:3에서 90:10)를 사용하여 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (120 mg)을 얻었다.
<제조예 73>
2-시아노메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
테트라히드로푸란 (4.42 ml, 8.8 mmol) 중의 2M 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 제조예 12의 표제 화합물 (2.3 g, 7.4 mmol)의 진탕된 빙냉 용액을 가하고 생성된 용액을 30 분 동안 진탕시키고, 그 후에 약 70℃로 냉각시켰다. 브로모아세토니트릴 (0.54 ml, 7.7 mmol)를 적가하고, 냉각조를 회수하고, 추가의 20 분 후에 반응 혼합물을 메탄올 (5 ml)로 조심스럽게 켄칭하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올의 용출 구배 (99:1에서 95:5)를 사용하여 정제하여 백색 고체인 표제 화합물 (1.89 g)을 얻었다.
<제조예 74>
2-[5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온-2-일]아세트아미드옥심
탄산나트륨 (199 mg, 1.9 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (260 mg, 3.7 mmol)을 50 % 에탄올 수용액 (10 ml) 중의 제조예 73의 표제 화합물의 진탕된 현탁액 (878 mg, 2.5 mmol)에 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에서 가열하고 나서, 냉각시켰다. 생성된 침전물을 수집하고, 물 (30 ml)로 세척하고, 진공 중에 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 (902 mg)을 얻었다.
<제조예 75>
O-아세틸-2-[5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온-2-일]아세트아미드옥심
무수 아세트산 (336 ㎕, 3.38 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 제조예 74의 표제 화합물의 용액 (684 mg, 1.69 mmol)에 가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에서 진탕시키고 나서, 냉각시켰다. 생성된 침전물을 수집하고, 에테르 (20 ml)로 세척하고, 진공 중에 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 (650 mg)을 얻었다.
<제조예 76>
2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
디글림 (5 ml) 중의 제조예 75의 표제 화합물의 용액 (630 mg, 1.50 mmol)을 5 시간 동안 환류 하에 진탕시키고, 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로 헥산:에틸 아세테이트 (34:66)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로정제하여 고체인 표제 화합물 (520 mg)을 얻었다.
<제조예 77>
2-시아노메틸-5-(2-에톡시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 73의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 브로모아세토니트릴로부터 고체 (73 %)로 얻었다.
<제조예 78>
2-[5-(2-에톡시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온-2-일]아세트아미드옥심
제조예 74의 방법을 사용하여 제조예 77의 표제 화합물로부터 고체 (89 %)로 얻었다.
<제조예 79>
5-(2-에톡시페닐)-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 78의 표제 화합물 (160 mg, 0.43 mmol)을 무수 아세트산 (122 ㎕, 1.3 mmol), 아세트산 (2.5 ml, 40 mmol) 및 톨루엔 (2 ml)의 혼합물에 가하고 나서, 생성된 혼합물을 18 시간 동안 환류 하에서 진탕시키고, 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트의 용출 구배 (1:1에서 1:3)를 사용하여 정제하여 고체인 표제 화합물 (45 mg)을 얻었다.
<제조예 80>
벤질 1-벤질-4-니트로-3-n-프로필피라졸-5-카르복실레이트
브롬화벤질 (20.4 ml, 0.172 mol)을 디메틸 포름아미드 (150 ml) 중의 제조예 3의 표제 화합물 (17.0 g, 0.085 mol) 및 탄산세슘 (56.1 g, 0.173 mol)의 진탕된 빙냉 용액에 5 분에 걸쳐 적가하고 나서, 냉각조를 회수하였다. 추가의 19 시간 후에 물 (300 ml)을 가하고 혼합물을 에테르 (총 1000 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜서 오일을 얻고, 펜탄:에틸 아세테이트의 용출 구배 (95:5에서 90:10)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 표제 화합물 (13.0 g)을 얻었다.
<제조예 81>
1-벤질-4-니트로-3-n-프로필피라졸-5-카르복실산
제조예 80의 표제 화합물 (13.0 g, 0.034 mol) 및 6 M 수산화나트륨 수용액 (65 ml)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에서 진탕시키고, 냉각하고, 물 (130 ml)로 세척하고, 생성된 혼합물을 에테르 (500 ml)로 추출하였다. 진탕된 수성상을 빙냉시키고, 진한 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (총 500 ml)로 추출하였다. 배합된 디클로로메탄 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 백색 고체인 표제 화합물 (10.0 g)을 얻었다.
<제조예 82>
1-벤질-4-니트로-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드
제조예 5의 방법을 사용하여 제조예 81의 표제 화합물로부터 크림질 분말 (79 %)로 얻었다.
<제조예 83>
4-아미노-1-벤질-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드
제조예 82의 표제 화합물 (7.0 g, 0.024 mol), 이수화염화주석 (27.4 g,0.122 mol) 및 에탄올 (140 ml)의 진탕된 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산암모늄 수용액으로 염기화시키고, 여과하고 여액을 디클로로메탄 (총 750 ml)으로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 고체인 표제 화합물 (4.8 g)을 얻었다.
<제조예 84>
5-클로로술포닐-2-에톡시벤조산
반응 혼합물의 온도를 25℃로 유지하면서, 용융된 2-에톡시벤조산 (25.0 g, 0.150 mol)을 염화티오닐 (11 ml, 0.151 mol) 및 클로로술폰산 (41.3 ml, 0.621 mol)의 진탕된 빙냉 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 얼음 (270 g) 및 물 (60 ml)의 진탕된 혼합물에 부어서 회색을 띤 백색 침전물을 얻었다. 진탕을 1 시간 동안 계속하고 나서 생성물을 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고 진공 중에 건조하여 표제 화합물 (36.08 g)을 얻었다. 참고 샘플 (융점 115-116℃)을 헥산:톨루엔으로부터 결정화하여 얻었다.
<제조예 85>
2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)벤조산
(a) 한 단계 방법
반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 1-메틸피페라진 (33.6 ml, 0.303 mol)을 약 10℃에서 물 (124 ml) 중의 제조예 84의 표제 화합물 (34.4 g, 0.130 mol)의 진탕된 현탁액에 가하였다. 생성된 용액을 약 10℃로 냉각시키고 5 분 후에 고체의 결정화를 개시하였다. 추가의 2 시간 후에, 고체를 여과에 의해 수집하고 얼음물로 세척하고, 진공 중에 건조하여 조생성물 (36.7 g)을 얻었다. 샘플 (15.0 g)을 1 시간 동안 환류하면서 진탕시켜서 정제하고, 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 결정질 고체를 여과에 의하여 수집하고 진공 중에 건조하여 표제 화합물 (11.7 g, 융점 198-199℃)을 얻었다. 그의1H nmr 스펙트럼은 아래 방법 (b)의 생성물의 스펙트럼과 동일하였다.
(b) 두단계 방법
반응 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 아세톤 (150 ml) 중의 제조예 84의 표제 화합물 (50.0 g, 0.189 mol)의 용액을 1-메틸피페라진 (20.81 g, 0.208 mol) 및 트리에틸아민 (28.9 ml, 0.207 mol)의 진탕된 혼합물에 적가하였다. 첨가시 백색 결정질 고체가 형성되었고, 진탕을 추가의 1.5 시간 동안 계속하였다. 생성물을 여과하고, 이어서 아세톤으로 세척하고 진공 중에 건조해서 표제 화합물 (78.97 g)의 염산염-트리에틸아민 복염을 얻었다. 융점 166-169℃.
복염 (30.0 g)을 물 (120 ml) 중에 진탕시켜 거의 투명한 용액을 생성하고, 이로부터 고체의 결정화가 신속하게 일어났다. 2 시간 후에, 고체를 여과에 의하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 중에 건조하여 백색 고체인 표제 화합물 (14.61 g)을 얻었다. 참고 샘플 (융점 201℃)을 에탄올 수용액에서 재결정화로 얻었다.
<제조예 86>
1-벤질-4-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)벤즈아미도]-3-n-프로필피라졸-5-카르복스아미드
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PhBOP; 7.6 g, 0.015 mol)을 디메틸포름아미드 (50 ml) 중의 제조예 83의 표제 화합물 (3.8 g, 0.015 mol) 및 제조예 85의 표제 화합물 (5.3 g, 0.016 mol)의 진탕된 용액에 가하고 생성된 오렌지색 용액을 20 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 물 (250 ml)에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (총 750 ml)로 추출하고, 배합된 추출물을 연속하여 10 % 중탄산나트륨 수용액 (100 ml) 및 물 (100 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 오렌지색 고체를 얻었다. 에탄올로부터 재결정화하여 백색 결정질 고체인 표제 화합물 (6.76 g)을 얻었다. 융점 182-184℃.
<제조예 87>
1-(4-클로로벤질)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 염화 4-클로로벤질로부터 백색 고체 (62 %)로 얻었다.
<제조예 88>
1-(4-클로로벤질)-5-(2-n-에톡시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 염화 4-클로로벤질로부터 백색 결정질 고체 (77 %)로 얻었다.
<제조예 89>
2-(4-브로모벤질)-5-(2-n-에톡시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 염화 4-브로모벤질로부터 무색 오일 (54 %)로 얻었다.
<제조예 90>
1-(2-시아노벤질)-5-(2-n-에톡시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 브롬화 4-시아노벤질로부터 고체 (17 %)로 얻었다.
<제조예 91>
1-(4-카르바모일벤질)-5-(2-n-에톡시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 염화 4-카르바모일벤질로부터 백색 고체 (73 %)로 얻었다.
<제조예 92>
2-(4-카르바모일벤질)-5-(2-n-에톡시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 브롬화 4-카르바모일벤질로부터 백색 고체 (47 %)로 얻었다.
<제조예 93>
5-(2-에톡시페닐)-1-(2-니트로벤질)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 염화 2-니트로벤질로부터 회색을 띤 백색 고체 (39 %)로 얻었다.
<제조예 94>
1-(2-니트로벤질)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 염화 2-니트로벤질로부터 백색 고체 (46 %)로 얻었다.
<제조예 95>
5-(2-에톡시페닐)-1-(4-니트로벤질)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 염화 4-니트로벤질로부터 결정질 고체 (61 %)로 얻었다.
<제조예 96>
5-(2-에톡시페닐)-2-(4-니트로벤질)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15C의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 브롬화 4-니트로벤질로부터 황색 고체 (30 %)로 얻었다.
<제조예 97>
1-(2-아미노벤질)-5-{5-[4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
이미다졸 (39 mg, 0.57 mmol) 및 염화 t-부틸디메틸실릴 (69 mg, 0.46 mmol)을 디클로로메탄 (4 ml) 중의 실시예 53의 표제 화합물 (233 mg, 0.38 mmol)의 진탕된 용액에 가하고 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 물 (5 ml)을 가하고, 수성상을 분리하고 디클로로메탄 (20 ml)로 추출하고 나서, 배합된 유기 용액을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 용출액으로 펜탄:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (212 mg)을 얻었다.
<제조예 98>
5-{5-[4-(2-t-부틸디메틸실릴옥시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-1-(2-메탄술폰아미도벤질)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
염화메탄술포닐 (24 ㎕, 0.30 mmol)을 피리딘 (3 ml) 중의 제조예 97의 표제 화합물 (200 mg, 0.28 mmol)의 진탕된 빙냉 용액에 가하고, 혼합물을 20 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 ml)로 처리하고 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (총 40 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜 황색 오일을 얻고 용출액으로 펜탄:에틸 아세테이트 (1:1)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (145 mg)을 얻었다.
<제조예 99>
5-(2-에톡시페닐)-3-n-프로필-1-(4-술파모일벤질)-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15A의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 염화 4-술파모일벤질로부터 고체 (51 %)로 얻었다.
<제조예 100>
1-벤질옥시카르보닐메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15D의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 벤질 브로모아세테이트로부터 백색 고체 (28 %)로 얻었다.
<제조예 101>
1-카르복시메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 69의 방법을 사용하여 제조예 100의 표제 화합물로부터 베이지색 고체 (92 %)로 얻었다.
<제조예 102>
1-(N-에틸카르바모일메틸)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
N-메틸모르폴린 (91㎕, 0.83 mmol)을 질소 하에서 디클로로메탄 (5 ml) 중의 제조예 101의 표제 화합물 (93 mg, 0.23 mmol)의 진탕된 용액에 가하고, 생성된 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 에틸아민 염산염 (24 mg, 0.30 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (41 mg, 0.30 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (73 mg, 0.38 mmol)을 가하고 나서 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가의 20 시간 동안 진탕시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (10 ml)와 2M 염산 (10 ml) 사이에 분배하고, 분리된 수성상을 에틸 아세테이트 (10 ml)로 세척하고, 배합된 유기 용액을 연속적으로 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 ml)와 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 크림질 고체인 표제 화합물 (89 mg)을 얻었다.
<제조예 103>
1[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]-5-(2-n-에톡시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 102의 방법을 사용하여 제조예 101의 표제 화합물 및 2-메톡시에틸아민으로부터 백색 분말 (44 %)로 얻었다.
<제조예 104>
1-(모르폴린-4-일카르바모일메틸)-5-(2-n-에톡시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 102의 방법을 사용하여 제조예 101의 표제 화합물 및 모르폴린으로부터 크림질 포말 (95 %)로 얻었다.
<제조예 105>
2-(N-에틸카르바모일메틸)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 102의 방법을 사용하여 제조예 69의 표제 화합물 및 에틸아민 염산염으로부터 백색 분말 (58 %)로 얻었다.
<제조예 106>
2-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일메틸]-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 102의 방법을 사용하여 제조예 69의 표제 화합물 및 2-메톡시에틸아민으로부터 크림질 포말 (74 %)로 얻었다.
<제조예 107>
2-(모르폴린-4-일카르바모일메틸)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 102의 방법을 사용하여 제조예 69의 표제 화합물 및 모르폴린으로부터 백색 포말 (55 %)로 얻었다.
<제조예 108>
4-(2S-클로로프로판오일)포르폴린
N-메틸포르폴린 (1.5 ml, 13.8 mmol)과 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 (1.483 g, 11.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (2.317 g, 12.0 mmol)을 디클로로메탄 (30 ml) 중의 S-(-)-2-클로로프로피온산 (1.0 g, 9.2 mmol)의 진탕된 빙냉 용액에 가하고, 생성된 용액을 45 분 동안 약 0℃에서 진탕시켰다. 이어서 모르폴린 (2.4 ml, 27.6 mmol)을 가하고, 냉각조를 회수하고, 반응 혼합물을 66 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 나서, 분리된 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 황색 오일을 용출액으로 헥산:에틸 아세테이트 (3:1, 이어서 2:1)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (57 mg)을 얻었다.
<제조예 109>
1-[1S-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 18의 표제 화합물로부터 백색 포말 (44 %)로 얻었다.
<제조예 110>
2-[1S-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 108의 표제 화합물로부터 백색 포말 (33 %)로 얻었다.
<제조예 111>
4-(2R-클로로프로판오일)모르폴린
제조예 108의 방법을 사용하여 R-(+)-2-클로로프로피온산 및 모르폴린으로부터 담황색 오일 (16 %)로 얻었다.
<제조예 112>
2-[1R-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 111의 표제 화합물로부터 황색 고체 (8 %)로 얻었다.
<제조예 113>
2-[1R-(모르폴린-4-일카르보닐)에틸]-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 111의 표제 화합물로부터 황색 분말 (23 %)로 얻었다.
<제조예 114>
1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염의 유리 염기로부터 투명한 오일 (40 %)로 얻었다.
<제조예 115>
2-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 4-(2-클로로에틸)모르폴린 염산염의 유리 염기로부터 황색 포말 (24 %)로 얻었다.
<제조예 116>
2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 1-(2-클로로에틸)-4-메틸피페라진 (Europ. J. Med. Chem., 1995, 30, 77)로부터 백색 포말 (17 %)로 얻었다.
<제조예 117>
1-(2-클로로에틸)피라졸
1-브로모-2-클로로에탄 (6.0 m, 72 mmol)을 질소 하에서 피라졸 (5.0 g, 73 mmol), 탄산칼륨 (10.0 g, 73 mmol) 및 아세톤 (95 ml)의 격렬하게 진탕된 빙냉 혼합물에 적가하였다. 3 시간 후에, 냉각조를 회수하고 반응 혼합물을 추가의 3 일 동안 실온에서 진탕시킨 다음 여과하였다. 여액을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (97:3)을 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일인 표제 화합물 (1.62 g)을 얻었다.
<제조예 118>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-(2-피라졸-1-일에틸)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 117의 표제 화합물로부터 백색 고체 (63 %)로 얻었다.
<제조예 119>
1-(2-클로로에틸)-1,2,3-트리아졸
나트륨 메톡시드 (7.0 g, 121 mmol)을 메탄올 (125 ml) 중의 1,2,3-트리아졸 (8.4 g, 121 mmol)의 진탕된 빙냉 용액에 가하고, 이어서 1-브로모-2-클로로에탄 (10.0 ml, 121 mmol)을 적가하였다. 냉각조를 회수하고, 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (125 ml) 및 염수 (100 ml) 사이에 분배시키고, 분리된 유기상을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 용출액으로 디클로로메탄:메탄올 (96:4)을 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일인 표제 화합물 (2.19 g)을 얻었다.
<제조예 120>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-[2-(1,2,3-트리아졸-1-일)에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 119의 표제 화합물로부터 백색 고체 (60 %)로 얻었다.
<제조예 121>
1-(2-클로로에틸)-1,2,4-트리아졸
제조예 117의 방법을 사용하여 1,2,4-트리아졸 및 1-브로모-2-클로로에탄으로부터 투명한 오일 (22 %)로 얻었다.
<제조예 122>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12 및 제조예 121의 표제 화합물로부터 백색 포말 (32 %)로 얻었다.
<제조예 123>
2-(2-니트로페닐)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-플루오로니트로벤젠으로부터 황색 분말 (60 %)로 얻었다.
<제조예 124>
2-(4-니트로페닐)-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 4-플루오로니트로벤젠으로부터 황색 고체 (72 %)로 얻었다.
<제조예 125>
5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2-피리딘-2-일-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15B의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 2-클로로피리미딘으로부터 백색 고체 (26 %)로 얻었다.
<제조예 126>
2-시클로부틸메틸-5-(2-에톡시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15C의 방법을 사용하여 제조예 14의 표제 화합물 및 메탄술포닐옥시메틸시클로부탄 (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970)으로부터 얻었다 (60 %).
<제조예 127>
2-시클로부틸메틸-5-(2-n-프로폭시페닐)-3-n-프로필-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
제조예 15C의 방법을 사용하여 제조예 12의 표제 화합물 및 메탄술포닐옥시메틸시클로부탄 (J. Chem. Soc. Perkin II, 1981, 970)으로부터 백색 고체 (23 %)로 얻었다.
<제조예 128>
메틸 2-(2-메톡시에톡시)벤조에이트
디에틸 아조디카르복실레이트 (7.0 g, 40.4 mmol)을 메틸 살리실레이트 (5.1 g, 33.5 mmol), 2-메톡시에탄올 (2.6 g, 34.1 mmol) 및 트리페닐포스핀 (10.6 g,40.4 mmol)의 진탕된 용액에 적가하고 나서, 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 진탕시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 미분화시키고, 생성된 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 증발시키고, 생성된 잔류물을 펜탄:에테르의 용출 구배 (100:0에서 80:20)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 (4.80 g, 68 %)을 얻었다.
<제조예 129>
2-(2-메톡시에톡시)벤조산
제조예 128의 표제 화합물 (4.8 g, 22.8 mmol) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (25 ml, 50 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 진탕시키고, 에테르로 세척하였다. 생성된 수용액을 1M 염산을 사용하여 pH3으로 산성화시키고, 디클로로메탄 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 배합된 추출물을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켜서 오일인 표제 화합물 (4.16 g, 93%)을 얻었다.
<제조예 130>
3-에틸-4-니트로-2-(피리딘-2-일)메틸피라졸-5-카르복스아미드
제조예 6의 표제 화합물 (20.0 g, 109 mmol), 2-클로로메틸피리딘 염산염 (17.9 g, 109 mmol), 탄산세슘 (74.7 g, 222 mmol) 및 디메틸포름아미드 (120 ml)의 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 진탕시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 ml)과 물 (100 ml) 사이에 분배시키고 나서, 수성상을 분리하고 디클로로메탄 (3 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 추출물에 가하고, 배합된 디클로로메탄 용액을 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물의 1-이성질체, 즉 3-에틸-4-니트로-1-(피리딘-2-일)메틸피라졸-5-카르복스아미드를 얻었다.
<제조예 131>
4-아미노-3-에틸-2-(ㅍ리딘-2-일)메틸피라졸-5-카르복스아미드
수소 첨가를 4 시간 동안만 수행하는 것을 제외하고는 제조예 7의 방법을 사용하여 제조예 130의 표제 화합물로부터 백색 고체 (87 %)로 얻었다.
<제조예 132>
3-에틸-4-[2-(2-메톡시에톡시)벤즈아미도]-2-(피리딘-2-일)메틸피라졸-5-카르복스아미드
염화옥살릴 (3.05 g, 24 mmol)을 디클로로메탄 (40 ml) 중의 제조예 129의 표제 화합물 (2.35 g, 12 mmol)과 디메틸포름아미드 (5 방울)의 진탕된 용액에 적가하고 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 진탕시키고 나서, 감압 하에서 증발시켰다.
디클로로메탄 (20 ml) 중에 잔류물인 조 염화아실 용액을 트리에틸아민 (5.05 g, 50 mmol)과 디클로로메탄 (20 ml)의 혼합물 중에 제조예 131의 표제 화합물 (2.45 g, 10 mmol)의 진탕된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 진탕시키고,나서, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (20 ml) 사이에 분배시키고, 유기상을 1M 시트르산 수용액 (20 ml), 2M 수산화나트륨 수용액 (20 ml) 및 염수 (20 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올의 용출 구배 (100:0에서 93:7)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 포말인 표제 화합물 (3.19 g, 75 %)을 얻었다.
<제조예 133>
3-에틸-5-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
칼륨 t-부톡시드 (1.12 g, 10 mmol)을 n-프로판올 (40 ml) 중의 제조예 132의 표제 화합물 (3.15 g, 7.45 mmol)의 진탕된 용액에 가하고 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 하에서 진탕시키고 나서, 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (60 ml)를 가하고, 생성된 혼합물을 1M 시트르산 수용액 (25 ml) 및 염수 (25 ml)로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄:메탄올의 용출 구배 (100:0에서 95:5)를 사용하는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.17 g, 72 %)을 얻었다.
<제조예 134>
5-클로로술포닐-2-n-프로폭시벤조산
5M 수산화나트륨 수용액 (550 ml) 세정장치가 장착된 삼구 플라스크를 염화티오닐 (40 ml, 0.55 mmol) 및 클로로술폰산 (150 ml, 2.26 mol)으로 충전시키고 진탕된 혼합물을 약 -10℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 디클로로메탄 (200 ml) 중의 2-n-프로폭시벤조산 (100 g, 0.55 mol)의 용액을 20 분에 걸쳐 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 온도를 약 0℃로 유지하면서 생성된 용액을 1 시간에 걸쳐 진탕된 빙냉수에 가하고, 진탕을 추가의 30 분 동안 계속하였다. 혼합물을 여과하고 여기서 얻어진 고체를 찬 물 (100 ml)로 세척하고 진공 하에 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 (122.2 g, 80 %)을 얻었다.
<제조예 135>
5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시벤조산
1-에틸피페라진 (135 ml, 1.063 mol)을 10 분에 걸쳐 물 (1.2ℓ) 중의 제조예 134의 표제 화합물 (295.5 g, 1.063 mol)의 진탕된 빙냉 현탁액에 가하고, 이어서 50 % w/v 수산화나트륨 수용액 (64 ml, 0.33 mol) 용액을 pH를 6 내지 7로 유지하기 위한 비로 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 10℃ 이하에서 진탕시키고, pH를 7로 조절하고, 진창을 18 시간 동안 실온에서 계속하였다. 그 다음에, 진한 염산을 사용하여 pH를 5로 조절하고, 염화나트륨 (240 g)을 가하고, 생성된 혼합물을 격렬히 진탕시켜 용액을 얻었다. 이 수용액을 디클로로메탄 (2 x 1.05ℓ)로 추출하고, 추출물을 배합하고, 디클로로메탄을 부탄 2-온으로 대체하여 일정한 부피를 유지하면서 증류에 의하여 제거하였다. 방사구 온도가 약 77℃가 되면, 용액을 약 36℃로 냉각시켰다. 메탄술폰산 (59 ml, 0.909 mol) 및 추가의 부탄-2-온 (500 ml)를 1 시간에 걸쳐 적가하고, 75℃로 서서히 가열하여 일정하게 진탕시키고, 생성된 현탁액을 추가의 18 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 여과하고, 이어서 고체를 부탄-2-온 (500 ml)로 세척하고, 40℃에서 건조시켜서 표제 화합물의 메탄술폰산염 (383 g, 80 %)을 얻었다. 융점 187-188℃.
이 염의 일부분 (20 g)을 물 (100 ml) 중에 용해시키고, 5M 수산화나트륨 수용액을 사용하여 진탕된 용액의 pH를 5.3으로 조절하고, 염화나트륨 (26 g)을 가하였다. 4-메틸펜탄-2-온 (200 ml)을 가하고 나서, 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 진탕시키고 여과하였다. 이렇게 얻어진 고체를 건조하여 조 생성물 (10 g, 64 %, 융점 83-90℃)을 얻고, 이 샘플을 부탄-2-온:아세톤으로 결정화시켜 순수한 표제 화합물 (융점 143-145℃)을 얻었다.
<제조예 136>
3-에틸-4-[5-(4-에틸피페라질-1-일술포닐)-2-n-프로폭시벤즈아미도]-2-(피리딘-2-일)메틸피라졸-5-카르복스아미드
제조예 135의 표제 화합물 (356.5 g, 1.0 mol)과 부탄-2-온 (2.85ℓ)의 진탕된 혼합물을 환류 하에서 가열하고 나서 상당한 양의 용매 (1.08ℓ)를 제거할 때까지 대기압에서 증류하였다. 생성된 용액을 질소 하에서 실온으로 냉각시키고, 97 % N,N-카르보닐디이미다졸 (163.9 g, 0.98 mol)을 2 시간에 걸쳐 가하고, 아르키메데스 압력을 사용하여 부탄-2-온 (100 ml)으로 세척하였다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 환류 온도로 가열하고, 추가의 18 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 그 다음 제조예 131의 표제 화합물 (245.3 g, 1.0 mol)을 부탄-2-온 (20 ml)을 사용하여 세척하고, 반응 혼합물을 32 시간 동안 환류 하에서 이어서 18 시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 생성된 고체를 수집하고, 부탄-2-온 (300 ml, 이어서 150 ml)으로 세척하고, 감압 건조하고 나서, 30 분 동안 물 (1.725ℓ)로 진탕시켰다. 여과로 고체를 추가로 얻고, 이를 물 (215 ml)로 세척하고, 55℃에서 건조시켜 회색을 띤 백색고체인 표제 화합물 (385.1 g, 66%)을 얻었다. 융점 191-192℃.
생물학적 활성
다음 표는 cGMP PDE5의 억제제로서 여러가지 본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 예시한다.
안전성 프로파일
본 발명의 일부 화합물을 생쥐에서 3 mg/kg 이하로 정맥내 투여하고, 개에서 0.5 mg/kg 정맥내 및 1 mg/kg 경구 투여하였지만, 부작용이 관찰되지 않았다.

Claims (21)

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  5. 5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-1-(피리딘-2-일)메틸-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
    1-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸-5[5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
    5-{5-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일술포닐]-2-n-프로폭시페닐}-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
    5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
    3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
    5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피리다진-3-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온,
    5-[5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)-2-n-프로폭시페닐]-3-n-프로필-2-(피라진-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 및
    5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)페닐]-3-n-프로필-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염.
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  12. 제5항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는, 남성 발기 기능 장애의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  13. 제5항에 따른 화합물, 또는 그의 수의학상 허용되는 염을 수의학상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 함유하는, 남성 발기 기능 장애를 특징으로 하는 동물질환의 치료 또는 예방용 수의학상 제제.
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  16. 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물.
    <화학식 IIA>
    <화학식 IIB>
    상기 화학식 IIA 및 IIB에서, Y는 할로이고, R1은 CH2Het이고, R2및 R3은 에틸 및 프로필이고, Het는 화학식 IIA의 경우 피리딘-2-일 및 1-메틸 이미다졸-2-일로부터 선택되고, 화학식 IIB의 경우 피리딘-2-일, 피리다진-3-일 및 피라진-2-일로부터 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, Y가 클로로인 화합물.
  18. 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물.
    <화합물 IVA>
    <화합물 IVB>
    상기 화학식 IVA 및 IVB에서, R1, R2및 R3은 각각 제16항에서 화학식 IIA 및 IIB에 대해 정의된 바와 같다.
  19. 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물.
    <화학식 IXA>
    <화학식 IXB>
    상기 화학식 IXA 및 IXB에서, R1, R2및 R3은 각각 제16항에서 화학식 IIA 및 IIB에 대해 정의된 바와 같고, R4는 SO2NR7R8이고, 여기서, R7및 R8은 이들이 결합된 질소원자와 함께 4-R10-피페라지닐기를 형성하고, 이때, R10은 메틸, 에틸 및 2-히드록시에틸로부터 선택된다.
  20. 각각 화학식 IIA 또는 IIB의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하며, 요구되는 생성물의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염을 형성시키는 단계를 임의로 포함하는, 제5항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 IIA>
    <화학식 IIB>
    <화학식 III>
    R7R8NH
    상기 식에서, Y는 할로이고, R1, R2및 R3은 제16항에 정의된 바와 같고, R7및 R8은 제19항에 정의된 바와 같다.
  21. 각각 화학식 IXA 또는 IXB의 화합물을,
    용매의 존재 또는 부재하 및(또는) 탈수제 및(또는) 딘-스타크 기구 등의 기계적 물 제거 시스템의 존재 하에 가열함으로써 중성 조건 하에서, 또는
    용매의 존재 또는 부재 하에 양성자산 또는 루이스산과 반응시킴으로써 산성 조건 하에서, 또는
    과산화수소 또는 과산화염의 존재 또는 부재 하에 용매 중에서 반응시킴으로써 염기성 조건 하에서 고리화시키는 단계를 포함하며,
    요구되는 생성물의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염을 형성시키는 단계를 임의로 포함하는, 제5항에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 또는 수의학상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 IXA>
    <화학식 IXB>
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 제19항에서 정의된 바와 같다.
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