JP7124006B2 - アミロイド標的剤及びその使用方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体として及び全ての目的のために、内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許商標庁に2014年3月19日に出願された米国仮出願第61/955,366号の優先権の利益を主張する。
脳におけるアミロイド斑の蓄積は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ダウン症、及びクロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)を含む多くの神経変性障害の顕著な特徴である。これらの疾患の進行を臨床的に診断及び監視するアプローチは、小分子造影剤でアミロイド沈着物を標的とすることを含む。従って、アミロイドをイメージングする蛍光ベースの小分子は、アミロイド沈着物の検出のための、低コストで利用しやすい非放射性手法である。神経組織中で、輝度、分光学的特性、及びアミロイドに結合するための特異性を維持し、かつ、生理学的に関連する溶液中で、優れた化学的安定性/加水分解安定性を示す、蛍光性化合物が、本明細書で開示される。このような化合物の安定性の強化は、生体系で、アミロイド沈着物を標識化することに有用である。
式I:
Figure 0007124006000001
の化合物が、本明細書で開示される。式Iの一部の態様では、
Figure 0007124006000002
EDGは、電子供与基であり;各Arは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のRと任意に置換され;R、R、及びRは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R、R、R、及びR84は独立して、水素またはC~C10アルキルであり;EWGは、電子求引基であり;WSGは、水溶性基であり;Xは、C=OまたはSOであり;Yは、NHまたはSであり;各xは独立して、0~10の整数であり;各wは独立して、1~5の整数であり;各yは独立して、0~10の整数であり;zは、1~10の整数である。
式Iの一部の化合物では、置換基R84は、水素またはC~C10アルキルである。式Iの一部の化合物では、R84は、水素である。式Iの一部の化合物では、R84は、メチルである。
式Iの一部の化合物では、置換基EDGは、任意の電子供与基であり、例えば、EDGは、-OR、-NR1011、-SR12、-PR1314、-NR15C(O)R16、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR17と任意に置換され;各R17は独立して、ハロゲン、-OR18、-NR1920、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、及びR20のそれぞれは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR21と任意に置換され、R10及びR11は、任意に互いに結合して、R21と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R21のそれぞれは独立して、ハロゲン、-OR22、-NR2324、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR25と任意に置換され;R22、R23、及びR24のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R25は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
式Iの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000003
からなる群から選択される。
式Iの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000004
である。
式Iの置換基EWGは、任意の電子求引基である。式Iの一部の化合物では、EWGは、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR262728、-COR29、または-COOR30であり、
各R26、R27、及びR28は独立して、水素またはハロゲンであり;R29は、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR31と任意に置換され;R30は、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR32と任意に置換され;各R31及びR32は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
式Iの一部の化合物では、EWGは、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される。式Iの一部の化合物では、EWGは、-CNである。
式Iの置換基WSGは、一部の場合では、水溶性基である。式Iの一部の化合物では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR33と任意に置換され;
各R33は独立して、ハロゲン、-OR34、-NR3536、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;
各R34、R35、及びR36は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;各R37は独立して、ハロゲン、-OR38、-NR3940、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R38、R39、及びR40のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式Iの置換基WSGは、一部の場合では、水溶性基である。式Iの一部の化合物では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR33と任意に置換され;
各R33は独立して、ハロゲン、-OR34、-NR3536、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;
各R34、R35、及びR36は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;各R37は独立して、ハロゲン、-OR38、-NR3940、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R38、R39、及びR40のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000005
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000006
であり、nは、1~50の整数であり、R81は、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される。式Iの一部の化合物では、R81は、メチルまたは-CH-C≡CHである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000007
であり、nは、1~50の整数であり、R81は、水素またはC~C10アルキルである。式Iの一部の化合物では、R81は、メチルである。式Iの一部の化合物では、変数nは、1~10の整数である。式Iの一部の化合物では、nは、3または6である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000008
である。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000009
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000010
である。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000011
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R33-R37である。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンである。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R37は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37である。式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、トリアゾールである。式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、トリアゾールであり、R37は、
Figure 0007124006000012
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000013
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000014
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R33-R37である。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンである。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R37は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000015
であり、pは、1、2、3、4、5、または6である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000016
であり、pは、3である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000017
であり、R33は、トリアゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000018
であり、R33は、トリアゾールであり、R37は、
Figure 0007124006000019
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000020
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000021
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、式(Ic):
Figure 0007124006000022
の化合物である。
一部の場合では、式Iの化合物は、式(Id):
Figure 0007124006000023
の化合物である。
一部の場合では、式Iの化合物は、式(Ie):
Figure 0007124006000024
の化合物である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000025
Figure 0007124006000026
からなる群から選択され、nは、整数、例えば、1~10の値の整数である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000027
Figure 0007124006000028
から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000029
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000030
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000031
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000032
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000033
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(R,E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(R,Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000034
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000035
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000036
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000037
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000038
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000039
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(5-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)チオフェン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(5-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)チオフェン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000040
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(5-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)フラン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(5-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)フラン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000041
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(1-メチル-5-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ピロール-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(1-メチル-5-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-1H-ピロール-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000042
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000043
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000044
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)フェニル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000045
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000046
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000047
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000048
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000049
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000050
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)ブタ-2-エンアミドである。
本開示は、式II:
Figure 0007124006000051
の化合物を提供する。式IIの一部の態様では、EDGは、電子供与基であり;Ar及び各Arは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のR41と任意に置換され;各R41は独立して、ハロゲン、-CN、-OR42、-NR4344、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR45と任意に置換され;R42、R43、及びR44は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR45と任意に置換され;各R45は独立して、ハロゲン、-OR46、-NR4748、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R46、R47、及びR48は独立して、水素またはC~C10アルキルであり;EWGは、電子求引基であり;Yは、存在しない、O、NH、またはSであり;WSGは、水素または水溶性基であり;xは、0~10の整数であり;yは、0~10の整数であり;zは、1~10の整数である。
式IIの置換基EDGは、一部の場合では、電子供与基である。式IIの一部の化合物では、EDGは、-OR49、-NR5051、-SR52、-PR5354、-NR55C(O)R56、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR57と任意に置換され;各R57は独立して、ハロゲン、-OR58、-NR5960、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59、及びR60のそれぞれは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR61と任意に置換され、R50及びR51は、任意に互いに結合して、R61と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R61のそれぞれは独立して、ハロゲン、-OR62、-NR6364、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR65と任意に置換され;R62、R63、及びR64のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R65は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
式IIの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000052
からなる群から選択される。
式IIの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000053
である。
式IIの置換基EWGは、一部の態様では、電子求引基である。式IIの一部の化合物では、EWGは、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR666768、-COR69、または-COOR70であり、各R66、R67、及びR68は独立して、水素またはハロゲンであり;R69は、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR71と任意に置換され;R70は、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR72と任意に置換され;各R71及びR72は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
式IIの一部の化合物では、EWGは、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される。式IIの一部の化合物では、EWGは、-CNである。
式IIの一部の化合物では、Yは、存在しない、O、NH、またはSである。式IIの一部の化合物では、Yは、存在しない。式IIの一部の化合物では、Yは、O、NH、またはSである。
式IIの置換基WSGは、一部の場合では、水溶性基である。式IIの一部の化合物では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR73と任意に置換され;各R73は独立して、ハロゲン、-OR74、-NR7576、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R74、R75、及びR76は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R37は独立して、ハロゲン、-OR78、-NR7980、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R78、R79、及びR80のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式IIの置換基WSGは、一部の場合では、水溶性基である。式IIの一部の化合物では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR73と任意に置換され;各R73は独立して、ハロゲン、-OR74、-NR7576、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R74、R75、及びR76は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R77は独立して、ハロゲン、-OR78、-NR7980、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R78、R79、及びR80のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、水素である。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000054
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000055
であり、nは、0~50の整数であり、R81は、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000056
であり、R81は、水素である。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000057
であり、R81は、メチルである。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000058
であり、R81は、エチルである。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000059
であり、R81は、CH-C≡CHである。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000060
であり、変数nは、0~10の値の任意の整数である。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000061
であり、nは、0、3、または6である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000062
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000063
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000064
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000065
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R73-R77である。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンである。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R77は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77である。式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、トリアゾールである。式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、トリアゾールであり、R77は、
Figure 0007124006000066
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000067
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000068
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R73-R77である。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンである。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R77は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000069
であり、pは、1、2、3、4、5、または6である。式IIの一部の化合物では、pは、6より大きい。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000070
であり、pは、3である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000071
であり、R73は、トリアゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000072
であり、R73は、トリアゾールであり、R77は、
Figure 0007124006000073
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000074
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000075
である。
式IIの一部の化合物では、Arのそれぞれは独立して、ナフチレンまたはフェニレンである。
式IIの一部の化合物では、Arは、ナフチレン、フェニレン、またはピリジルである。
式IIの一部の化合物では、Arは、ナフチレンまたはフェニレンである。
式IIの一部の化合物では、Arは、ピリジルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000076
Figure 0007124006000077
(式中、nは整数、例えば、0~10の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、10より大きい。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000078
Figure 0007124006000079
からなる群から選択される。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000080
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000081
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000082
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000083
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000084
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000085
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000086
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-2-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000087
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-2-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルアミノ)ニコチノニトリルである。
一部の実施形態では、本開示は、式I若しくは式IIまたは式I及び式IIの化合物、を含む医薬組成物を提供する。一部の場合では、医薬組成物は、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤をさらに含む。一部の場合では、添加剤、担体、または賦形剤は、エタノール、DMSO、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンE、ポリソルベート、ソルトール(solutol)及び胆汁酸からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本開示による化合物(式Iまたは式II)及びアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含む組成物を提供する。一部の場合では、アミロイド様タンパク質は、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。
一部の実施形態では、本開示は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する方法を提供する。方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、式Iまたは式IIによる化合物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、検出可能な複合体の形成の検出は、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される。一部の場合では、シグナルは、電磁シグナル、例えば、蛍光シグナルである。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質は、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質は、アミロイドβ(1-42)(Aβ(1-42))である。一部の場合では、検出は、式Iまたは式IIの化合物をサンプルとの接触から、約1秒、約5秒、約1分、約10分、約30分、または約60分以内に実施される。一部の場合では、検出は、式Iまたは式IIの化合物との接触から、約1~5分以内に実施される。
一部の実施形態では、本開示は、対象の1つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法を提供する。一部の場合では、疾患または状態は、タンパク質の凝集またはタンパク質のミスフォールディングを特徴とする疾患または状態である。一部の態様では、方法は、有効量の式I若しくは式IIによる化合物またはその医薬組成物を対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体を検出すること、を含む。一部の場合では、疾患または状態は、対象におけるアミロイドの蓄積を特徴とするアミロイド系疾患または状態である。一部の場合では、疾患または状態は、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質を伴う。一部の場合では、疾患または状態は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である。一部の場合では、疾患または状態は、アルツハイマー病である。一部の場合では、疾患または状態は、プリオン疾患または状態、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、である。一部の場合では、投与は、全身または局所である。一部の場合では、化合物は、対象の眼に投与される。一部の場合では、検出は、式Iまたは式IIの化合物の対象への投与から、約1秒、約5秒、約1分、約10分、約30分、または約60分以内に実施される。一部の場合では、検出は、式Iまたは式IIの化合物の対象への投与から、約1~5分以内である。一部の場合では、検出可能な複合体の形成の検出は、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される。一部の場合では、シグナルは、電磁シグナルである。一部の場合では、シグナルは、蛍光シグナルである。一部の場合では、有効量の化合物は、成体対象当たり約50~500mg、例えば、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg、または500mg、の化合物に相当する。
一部の実施形態では、本開示は、対象において、1つ以上の疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。一部の場合では、方法は、有効量の式I若しくは式IIによる化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む。一部の場合では、疾患または状態は、タンパク質の凝集体会合またはタンパク質のミスフォールディングを特徴とする。一部の場合では、疾患または状態は、アミロイド疾患または状態である。一部の場合では、本開示の化合物により治療される疾患または状態の非限定例としては、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症が挙げられる。一部の場合では、疾患または状態は、アルツハイマー病である。一部の場合では、疾患または状態は、プリオン疾患または状態、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、である。一部の場合では、化合物の有効量は、約50~500mgに相当する。
一部の実施形態では、本開示は、スクリーニング法を提供する。方法は、有効量の式I若しくは式IIによる化合物またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、一部の場合では、式Iまたは式IIによる化合物の投与は、検出可能な複合体の形成をもたらす。一部の場合では、スクリーニング法は、対象に投与された式I若しくは式IIの化合物、及び/または、式I若しくは式IIの化合物により形成された検出可能な複合体、により生じるシグナルを測定することをさらに含む。一部の場合では、方法は、測定されたシグナルに基づいて、臨床判断を行うことを含む。一部の場合では、シグナルは、電磁シグナルである。一部の場合では、シグナルは、蛍光シグナルである。一部の場合では、投与は、全身投与または局所投与である。一部の場合では、投与は、対象の眼になされる。
別の態様では、本開示は、式Iまたは式IIによる化合物を含むキットを提供する。一部の場合では、キットは、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するための、使用説明書をさらに含む。一部の場合では、キットは、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、検出可能な複合体の存在量の経時的な変化が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在量の経時的な変化と関連しているような検出可能な複合体の存在量の経時的な変化を検出するための、使用説明書をさらに含む。一部の場合では、キットは、検出可能な複合体の存在量の変化を、疾患の進行の監視に関連づけるための使用説明書をさらに含む。一部の場合では、式Iまたは式IIの化合物は、滅菌液体製剤として1つ以上の容器に含まれる。一部の場合では、式Iまたは式IIの化合物は、滅菌フリーズドライ製剤として1つ以上の容器に含まれる。一部の場合では、容器は、バイアルである。一部の場合では、バイアルは、アンバーバイアルである。一部の場合では、容器はまた、感光性化合物または製剤を保護できる。
参照による組み込み
本明細書に記載される全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的及び個別的に示されるような程度と同程度に本明細書に参照により組み込まれる。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲で詳細に記載される。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態、及び、添付の図面を記載する次の詳述される記載を参照することにより得られるであろう。
図1Aは、化合物1の合成に対する合成戦略を示す。 図1Bは、化合物1の構造を示す。 図2Aは、5%のDMSO水中の4μMの化合物1及び5μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物1の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図2Bは、凝集したAβ(1-42)ペプチドの存在下での、蛍光強度対化合物1の濃度のプロットを示す。 化合物2の合成に対する合成戦略を示す。 5%のDMSO水中の4μMの化合物2及び5μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物2の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 化合物3の合成に対する合成戦略を示す。 図6Aは、5%のDMSO水中の4μMの化合物3及び5μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物3の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図6Bは、化合物3による、マウスのAD神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物5の合成に対する合成戦略を示す。 図8Aは、5%のDMSO水中の4μMの化合物5及び5μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物5の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図8Bは、化合物5による、マウスのAD神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物17の合成に対する合成戦略を示す。 5%のDMSO水中の4μMの化合物17及び5μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物17の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 化合物18の合成に対する合成戦略を示す。 5%のDMSO水中の4μMの化合物18及び5μMまたは10μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物18の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図13Aは、化合物1を使用した、アルツハイマー病のためのモデルマウス由来の海馬脳切片におけるアミロイド沈着物の蛍光標識化を示す代表的な蛍光顕微鏡写真を示す。 図13Bは、化合物2を使用した、アルツハイマー病のためのモデルマウス由来の海馬脳切片におけるアミロイド沈着物の蛍光標識化を示す代表的な蛍光顕微鏡写真を示す。 化合物19の合成に対する合成戦略を示す。 図15Aは、%のDMSO水中5の4μMの化合物19及び5μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物19の蛍光発光プロファイルを示す。 図15Bは、化合物19による、マウスのAD神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物20の合成に対する合成戦略を示す。 図17Aは、5%のDMSO水中の4μMの化合物20及び5μMのAβ(1-42)を使用して測定された、化合物20の蛍光発光プロファイルを示す。 図17Bは、化合物20による、マウスのAD神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物1のソルバトクロミック特性を使用して、アミロイドβ、α-シヌクレイン、またはプリオンタンパク質の外挿された誘電率値(ε)を示す。 図19Aは、PBS中の化合物1の加水分解データを示す。 図19Bは、水中の化合物1の溶解度対pHのグラフを示す。 図19Cは、50mMのクエン酸中の化合物1の溶解度対pHのグラフを示す。 図20Aは、化合物1をインビボで注射されたJ20tgマウス由来の、フラットマウントされた完全な網膜組織の蛍光共焦点顕微鏡写真の連続的なZスタックスライスから組み立てられた3Dレンダリングを示す。化合物1で染色された明るい物体を示すJ20マウス由来の網膜の断面イメージ。 図20Bは、化合物1をインビボで注射されたJ20tgマウス由来の、フラットマウントされた完全な網膜組織の蛍光共焦点顕微鏡写真の連続的なZスタックスライスから組み立てられた3Dレンダリングを示し、抗Aβで染色された明るい物体を矢印で単に示す。 図21Aは、(化合物1を予め注射された)麻酔されたwtマウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図21Bは、(化合物1を予め注射された)麻酔されたプリオン接種マウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図21Cは、化合物1を後で注射されたwtマウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図21Dは、化合物1を後で注射されたプリオン接種マウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図22A及び図22Bは、化合物1を腹腔内注射したプリオン接種マウスの網膜のインビボ及びエクスビボのイメージングの比較を示す。図22Aは、化合物1を投薬した生きたプリオン接種マウスの蛍光イメージを示す。 図22A及び図22Bは、化合物1を腹腔内注射したプリオン接種マウスの網膜のインビボ及びエクスビボのイメージングの比較を示す。図22Bは、図22Aで示されるものと同じ眼由来の同じ網膜(切開されて、フラットマウントされた)のエクスビボのイメージを示す。 プリオン接種マウス(156日)の網膜の神経細胞層に沈着し、化合物1でインビボ染色されたプリオン斑のフルカラー蛍光顕微鏡写真を示す。スケールバー=50μm。 図24Aは、化合物1対化合物1-HCl塩の質量分析を示す。 図24Bは、化合物1対化合物1-HCl塩のH-NMR分析を示す。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書で示され、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提供されることは当業者らにとって明らかであろう。ここで、本発明を逸脱しない、多数の変形、変更、及び置換は、当業者らの頭に浮かぶであろう。本明細書に記載される、本発明の実施形態の種々の代替物が、本発明の実施に用いられても良いことを理解すべきである。次の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、ならびに、これらの特許請求の範囲及びその均等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされること、が意図される。
定義
本明細書で使用される略称は、化学及び生物学の技術分野内の従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、当該化学分野で既知の化学価の標準規則に従って作図される。
置換基が、左から右へ書かれた従来の化学式で明記される場合、それらは同時に、結果的に右から左へ書くことになる化学的に同一な置換基を包含し、例えば、-CHO-は、-OCH-と等しい。
単独または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、完全に飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、二価ラジカル及び多価ラジカルを含む可能性があり、所定の炭素原子数を有する(すなわち、C~C10は、1~10の炭素原子を意味する)、直鎖(すなわち、非分枝鎖)若しくは分枝鎖またはそれらの組み合わせを表す。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、(シクロヘキシル)メチル、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、及び同類のものの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
単独のまたは別の用語と組み合わせた用語「ヘテロアルキル」は、別途記載のない限り、少なくとも1つの炭素原子及び、O、N、P、Si、及びSからなる群から選択される少なくとも1つのへテロ原子からなる、安定した直鎖若しくは分枝鎖または環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味し、窒素及びイオウ原子は任意に酸化されても良く、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されても良い。へテロ原子(複数可)であるO、N、P、及びSならびにSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、または、アルキル基が分子の残部に結合される位置、に配置されても良い。例としては、-CH-CH-O-CH、-CH-CH-O-CH-CH-O-CH、-CH-CH-O-CH-CH-O-CH-CH-O-CH、-CH-CH-NH-CH、-CH-CH-N(CH)-CH、-CH-S-CH-CH、-CH-CH-S(O)-CH、-CH-CH-S(O)-CH、-CH=CH-O-CH、-Si(CH、-CH-CH=N-OCH、-CH=CH-N(CH)-CH、O-CH、-O-CH-CH、及び-CNが挙げられるが、これらに限定されない。2つ以上のヘテロ原子はまた、連続していても良い。
単独のまたは他の用語と組み合わせた用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」はそれぞれ、別途記載のない限り、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、へテロ原子は、複素環が分子の残部に結合される位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラン、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン(tetrahydrothien)-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニル、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、及びタロースが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、
Figure 0007124006000088
及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
単独のまたは別の置換基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別途記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ(C~C)アルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピル、及び同類のものを包含するがこれらに限定されないことを意味する。
用語「アリール」は、別途記載のない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、互いに縮合された(すなわち、縮合環アリール)または共有結合された単環または多環(好ましくは1~3の環)である可能性がある。縮合環アリールは、少なくとも1つの縮合環がアリール環である、互いに縮合された多環を指す。
用語「ヘテロアリール」は、窒素及びイオウ原子が、任意に酸化され、窒素原子(複数可)が任意に四級化された、N、O、及びSから選択される1~4のヘテロ原子を含有するアリール基(または環)を指す。従って、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基(すなわち、少なくとも1つの縮合環が芳香族複素環である、互いに縮合された多環)を含む。5,6-縮合環ヘテロアリーレンは、1つの環が5員を有し、かつ残りの環が6員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合された2つの環を指す。同様に、6,6-縮合環ヘテロアリーレンは、1つの環が6員を有し、かつ残りの環が6員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合された2つの環を指す。そして、6,5-縮合環ヘテロアリーレンは、1つの環が6員を有し、かつ残りの環が5員を有し、少なくとも1つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合された2つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはへテロ原子を介して分子の残部に結合できる。アリール及びヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリル、5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、及び6-キノリルが挙げられる。上記の置換基アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載される許容される置換基からなる群から選択される。
単独のまたは別の置換基の一部としての「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」はそれぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味する。
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)、上で定義されたようなアリール及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アリールアルキル」は、炭素原子(例えば、メチレン基)が、例えば酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(1-ナフチルオキシ)プロピル、及び同類のもの)で置換されているアルキル基を含む、アリール基がアルキル基に結合するラジカル(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、及び同類のもの)を包含することを意味する。
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」)のそれぞれは、置換形態及び非置換形態の両方の示されたラジカルを包含することを意味する。各タイプのラジカルに対する好ましい置換基は、以下に提供される。
本明細書で使用される場合、用語「へテロ原子」または「環へテロ原子」は、酸素(O)、窒素(N)、イオウ(S)、リン(P)、及びケイ素(Si)を包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「約」数または数の範囲は、その数の10%をプラスまたはマイナスした数、または、範囲の最小の列挙されたメンバーの10%をマイナスし、範囲の最大の列挙されたメンバーの10%をプラスした数の範囲、を指す。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を包含することを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無溶媒でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無溶媒でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸(monohydrogencarbonic acids)、リン酸、一水素リン酸(monohydrogenphosphoric acids)、二水素リン酸(dihydrogenphosphoric acids)、硫酸、一水素硫酸(monohydrogensulfuric acids)、ヨウ水素酸、またはリン酸などのような無機酸から誘導された塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸から誘導された塩、が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、及び、グルクロン酸またはグラクツノリック酸(galactunoric acids)などのような有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら,“Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19)。本開示の特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転化することが可能な塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
一部の場合では、本開示の化合物は、例えば、薬学的に許容される酸との塩として存在する。本開示は、このような塩を検討する。このような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、または、ラセミ混合物を含むそれらの混合物)コハク酸塩、安息香酸塩、及び、グルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。一部の場合では、これらの塩は、例えば、当業者らに既知の方法で調製される。
中性形態の化合物は好ましくは、塩を塩基または酸に接触させることにより再生され、従来の方式で親化合物を分離する。一部の場合では、親形態の化合物は、一部の場合では、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において種々の塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境で化学的または生化学的方法により、本開示の化合物に転化できる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学薬剤と経皮パッチリザーバに入れた場合、本開示の化合物に徐々に転化できる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び、水和形態を含む溶媒和形態、で存在できる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲に包含される。一部の場合では、本開示の特定の化合物は、多結晶性形態または非晶形態で存在する。一般に、本開示により検討される使用に対する全ての物理的形態は、等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、及び個々の異性体は、本開示の範囲に包含される。一部の実施形態では、合成及び/または分離するには不安定すぎることが当該技術分野で知られている化合物は除外される。
一部の場合では、本開示の化合物は、このような化合物を構成する原子の1つ以上で非天然の割合の原子同位体を含有する。一部の場合では、化合物は、例えばトリチウム(H)、ヨウ素125(125I)、または炭素14(14C)などの放射性同位体で放射性標識される。本開示の化合物の全ての同位体的バリエーションは、放射性かどうかに関わらず、本開示の範囲に包含される。
用語「治療すること」または「治療」は、緩解;寛解;症状の減少、または、外傷、病状、若しくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること;変性または衰弱の速度を減速させること;変性の最終点を衰弱させないようにすること;患者の物理的または精神的健康の改善、などの任意の客観的または主観的なパラメータを含む、傷害、病状、または状態の治療または改善における任意の成功の証を指す。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び/または、精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。例えば、本明細書で提示される特定の方法は、癌の発生率を減少させること、癌の成長を阻害すること、及び/または、癌の寛解を引き起こすこと、により癌を効率よく治療する。
「有効量」は、化合物が存在しない場合と比較して、症状若しくは疾患の症状、の治療、予防、若しくは低減することに寄与すること、または、アミロイドの効果を阻害すること、に十分な本明細書に記載される化合物の有効量である。疾患治療に関して引用される一部の場合では、「有効量」は、「治療的有効量」とも称される。症状または症状(複数)(及びこの語句の文法的な等価物)の「低減」は、症状(複数可)の重症度若しくは頻度の減少、または、症状(複数可)の排除、を意味する。薬物の「予防的有効量」は、対象に投与される場合に、意図される予防効果、例えば、疾患の発症(若しくは再発)を予防若しくは遅延させること、または、疾患若しくはその症状の発症(若しくは再発)の可能性を低減させること、を有することになる薬物の量である。一部の場合では、完全な予防効果は、1用量の投与により必ずしも発生せず、一連の用量の投与後にのみ発生する。一部の場合では、予防的有効量は、1回以上の投与で投与される。本明細書で使用される「活性減少量」は、アンタゴニストのない場合と比較して、酵素の活性を減少させるのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能破壊量」は、アンタゴニストのない場合と比較して、破骨細胞または白血球の機能を破壊するのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。
一部の場合では、本開示の化合物で治療される疾患または状態は、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質を伴う疾患または状態、及び、異常なタンパク質構造の形成、タンパク質凝集、またはタンパク質ミスフォールディングと関連する疾患または状態、を含む。一部の場合では、異常なタンパク質構造は、タンパク質またはペプチドが、それが健康な個体で一般的に採用される3次元構造から、病的状態に関連する異なる3次元構造にリフォールディングする時に、生じるタンパク質構造である。一部の場合では、本開示の化合物で治療される疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態である。一部の場合では、このような疾患は、アミロイド系疾患または状態と称される。アミロイド系疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する任意の疾患または状態を含み、部分的には、アミロイドまたはアミロイド様物質の細胞外沈着物の蓄積を特徴とする。本開示との関係では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質を伴う、疾患または状態も含む。これらの疾患としては、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経障害、例えば、軽度認知障害(MCI)、レビー小体認知症、ダウン症、遺伝性アミロイド性脳出血(オランダ型)などの認知記憶能力の喪失を特徴とする疾患または状態;グアム型パーキンソン認知症複合、が挙げられるが、これらに限定されない。アミロイド様タンパク質に基づくまたは関連する他の疾患は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症;クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症糖尿病;老人性心アミロイドーシス;内分泌腫瘍、ならびに、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害を含む視覚野;緑内障を含む前房及び視神経;β-アミロイド沈着に起因する白内障を含むレンズ;眼アミロイドーシスを含む硝子体;原発性網膜変性及び黄斑変性症、特に、加齢関連黄斑変性症、を含む網膜;視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、を含む視神経;ならびに、格子状ジストロフィーを含む角膜、を標的とするアミロイド関連眼疾患を含む他の疾患、である。
用語「アミロイドタンパク質」は、それ自体が線維、斑、及び/若しくは、アミロイド沈着物の一部であること、または、線維、斑、及び/若しくは、アミロイド沈着物の形成をもたらす生合成経路の一部であること、のいずれかにより、線維、斑、及び/またはアミロイド沈着物の形成に関与するタンパク質を表すことが意図される。本文脈では、用語「タンパク質」は、2~10個のアミノ酸残基の短ペプチド、11~100個のアミノ酸残基からのオリゴペプチド、100個を超えるアミノ酸残基のポリペプチド、及び完全長タンパク質の両方を意味することが意図される。用語は、例えば、構造変異体などのアミロイドタンパク質と実質的な類似性を有するペプチドも包含する。一部の場合では、タンパク質は、自然に発生するか、または合成的に作成される。用語「アミロイドタンパク質」または「アミロイド様タンパク質」は、アミロイド形成タンパク質、及び、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質、も含む。
用語「実質的な類似性」は、2つのペプチド配列が、最適に配列された時に、少なくとも50%配列同一性、または少なくとも60%配列同一性、または少なくとも70%配列同一性、または少なくと80%配列同一性、または少なくとも90%配列同一性、または少なくとも95%配列同一性、またはそれ以上(例えば、99%の配列同一性)、を共有することを意味する。好ましくは、同一ではない残基の位置は、保存的なアミノ酸置換により異なる。保存的なアミノ酸置換は、類似の側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンであり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群は、セリン及びスレオニンであり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群は、アスパラギン及びグルタミンであり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンであり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群は、リシン、アルギニン、及びヒスチジンであり、イオウ含有側鎖を有するアミノ酸の群は、システイン及びメチオニンである。好ましい保存的なアミノ酸置換基は、バリン-ロイシン-イソロイシン、フェニルアラニン-チロシン、リジン-アルギニン、アラニン-バリン、及びアスパラギン-グルタミンである。一部の場合では、同一ではない残基の位置はまた、非天然アミノ酸またはその誘導体を含むペプチド類似体で構成される。類似体は通常、多くの場合保存的置換であるがゆえに、1つ、2つ、またはいくつかの位置で、天然のペプチドとは異なる。一部の類似体は、1つ、2つ、若しくはいくつかの位置に、非天然アミノ酸、または、N末端若しくはC末端変性アミノ酸も含む。非天然アミノ酸の例は、D-アミノ酸、α,α-二置換アミノ酸、N-アルキルアミノ酸、乳酸、4-ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸、ε-N,N,N-トリメチルリジン、ε-N-アセチルリジン、O-ホスホセリン、N-アセチルセリン、N-ホルミルメチオニン、3-メチルヒスチジン、5-ヒドロキシリジン、ω-N-メチルアルギニン、及びイソアスパラギン酸である。
概要
一部の場合では、本開示は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングと関連する疾患または状態の検出、診断、治療、及び監視に用いられる新規化合物を提供する。一部の場合では、本開示の化合物はまた、アミロイド系疾患または状態の検出、診断、治療、及び監視に用いられる。本開示は、これら化合物を含む医薬組成物、及び、このような疾患または状態の治療のための薬品を調製するためのこれら化合物の使用、をさらに提供する。
本開示の化合物は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で検出可能な複合体を形成させるように設計される。一部の場合では、本明細書で開示される化合物は、分子ローター蛍光体に分類される。化合物は、共役π系(例えば、芳香族πネットワーク)に共有結合される電子リッチな供与体部分を含み、π系のどこかに共役結合される電子プアな受容体部分に電子共役する。化合物は、目的の範囲の温度での環境標準的な熱制御下で自由に回転できる、供与体と受容体との間の1つ以上の単結合も含む。単結合の回転は、タンパク質への結合がない状態で、供与体及び受容体を実質的に離れたままにすることが可能であり、従って、化合物は、不十分な蛍光シグナルを示す。しかし、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、これらの化合物は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合することがある。従って、回転可能な単結合は、実質的に凍結されることになり、供与体と受容体との間の電子カップリングは、実質的に強化されることがある。一部の場合では、それは、適切な波長の光で照射する際に、強い蛍光シグナルをもたらす。一部の場合では、溶液中の遊離化合物との比較における、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と結合する際のこれらの化合物の強い蛍光強化は、優れた信号対雑音比をもたらし、高感度で、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質をイメージングすることを可能にする。
アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するための方法も、本明細書で提供される。方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、本開示の化合物またはその医薬組成物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、本開示の方法における検出可能な複合体の検出は、適切な波長の光でサンプルを照明すること、及び、サンプルから受けた光を検出すること、を含む。一部の場合では、照明光の波長は変動し、検出可能な複合体の蛍光励起及び発光スペクトルに従って選択される。一部の場合では、検出可能な複合体は、350~500nmの範囲の蛍光励起ピークを有し、検出可能な複合体の蛍光発光スペクトルは、500~550nmの範囲にある。一部の場合では、照明光は、350~450nm(例えば、400nm)の波長を有する。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質またはペプチドは、本開示の方法で検出される。一部の場合では、方法は、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼ、の有無を検出するために使用される。
本開示は、対象の1つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法も提供する。方法は、有効量の本開示の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、方法は、検出可能な複合体の量を、通常の対照値と比較することを含み、通常の対照値との比較における、検出可能な複合体の量の増加は、該患者が疾患または状態に罹患しているか、またはこれを発症する危険性があることを示す。対象の疾患または状態の症状を治療、予防、または軽減する方法も、本明細書で提供される。方法は、有効量の本開示の化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む。一部の場合では、対象は、哺乳動物である。一部の場合では、対象は、霊長類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、及び同類のものである。
一部の場合では、疾患または状態は、タンパク質凝集またはミスフォールディングを特徴とする疾患または状態である。一部の場合では、疾患または状態はまた、アミロイド系疾患または状態である。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在、例えば、アミロイド斑または他のアミロイド凝集体の存在、の増加または減少と関連する任意の疾患または状態である。一部の場合では、疾患は、神経疾患である。一部の場合では、疾患は、アミロイドβペプチド、オリゴマー、線維、または斑、が関与する神経疾患である。一部の場合では、疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、視覚系の組織における病理学的異常/変化と関連する眼疾患、特に、例えば、神経変性などの、視覚系の組織におけるアミロイドβ関連の病理学的異常/変化と関連する眼疾患、も含む。一部の場合では、病理学的異常は、例えば、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害をもたらす視覚野;緑内障をもたらす前房及び視神経;アミロイドβ沈着に起因する白内障をもたらすレンズ;眼アミロイドーシスをもたらす硝子体;原発性網膜変性及び黄斑変性症をもたらす網膜;視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、をもたらす視神経;ならびに、格子状ジストロフィーをもたらす角膜、において起こる。
一部の場合では、本開示の化合物及び方法はまた、本開示による化合物または混合物で治療した後に、患者の微小残存病変を監視するために使用される。一部の場合では、アミロイド抗原を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位は、本開示の化合物と接触し、化合物は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合させられ、検出可能な複合体を形成する。一部の場合では、検出可能な複合体の形成が検出され、その有無が、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関する。一部の場合では、該検出可能な複合体の量は、通常の対照値と比較され、通常の対照値との比較における、該検出可能な複合体の量の増加は、患者が依然として微小残存病変に罹患することがあることを示す。
一部の場合では、本明細書で開示される化合物及び方法は、患者の治療への反応性を予測することに有用である。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物がアミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するような本開示の化合物と接触させられる。一部の場合では、検出可能な複合体の形成が検出され、検出可能な複合体の有無は、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関する。一部の場合では、治療の開始の前後の検出可能な複合体の量が比較され、その結果、検出可能な複合体の量の減少は、患者が治療に反応していることを示す。
化合物
一態様では、本開示は、式I:
Figure 0007124006000089
の化合物を提供する。
式IのArは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-CN、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のRと任意に置換され;R、R、及びRは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;
、R、及びRは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式IのR84は、水素またはC~C10アルキルである。式Iの一部の化合物では、R84は、水素である。式Iの一部の化合物では、R84は、C~C10アルキルである。式Iの一部の化合物では、R84は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルである。式Iの一部の化合物では、R84は、メチルである。
式Iの置換基EDGは、当技術分野で既知の通り、電子供与基である。式Iの一部の化合物では、EDGは、電子密度の一部を共役π系に供与して、それにより、π系をより求核的にすることができる任意の原子または官能基である。式Iの一部の化合物では、EDGは、-OR、-NR1011、-SR12、-PR1314、-NR15C(O)R16、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR17と任意に置換され;各R17は独立して、ハロゲン、-OR18、-NR1920、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、及びR20のそれぞれは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR21と任意に置換され、R10及びR11は、任意に互いに結合して、R21と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R21のそれぞれは独立して、ハロゲン、-OR22、-NR2324、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR25と任意に置換され;R22、R23、及びR24のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R25は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
式Iの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000090
からなる群から選択される。
式Iの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000091
である。
式IIの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000092
である。
EWGは、電子求引基である。式Iの一部の化合物では、本明細書で使用される電子求引基は、共鳴または誘導効果のいずれかにより、電子密度を隣接する原子からそれ自体に引き寄せることができる任意の原子または基である。式Iの一部の化合物では、EWGは、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR262728、-COR29、または-COOR30であり;各R26、R27、及びR28は独立して、水素またはハロゲンであり;R29は、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR31と任意に置換され;R30は、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR32と任意に置換され;各R31及びR32は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
式Iの一部の化合物では、EWGは、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される。式Iの一部の化合物では、EWGは、-F、-Cl、または-Brである。式Iの一部の化合物では、EWGは、-CNである。
WSGは、水溶性基である。式Iの一部の化合物では、式IのWSG基は、水溶液系における式Iの化合物の溶解性を変更するのに役立つ。式Iの一部の化合物では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR33と任意に置換され;各R33は独立して、ハロゲン、-OR34、-NR3536、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;各R34、R35、及びR36は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;各R37は独立して、ハロゲン、-OR38、-NR3940、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R38、R39、及びR40のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
WSGは、水溶性基である。式IのWSG基は、水溶液系における式Iの化合物の溶解性を変更するのに役立つ。式Iの一部の化合物では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR33と任意に置換され;
各R33は独立して、ハロゲン、-OR34、-NR3536、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;各R34、R35、及びR36は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR37と任意に置換され;各R37は独立して、ハロゲン、-OR38、-NR3940、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;
38、R39、及びR40のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000093
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000094
であり、nは、1~50の整数であり、R81は、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000095
であり、R81は、水素である。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000096
であり、R81は、メチルである。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000097
であり、R81は、エチルである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000098
であり、R81は、CH-C≡CHである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000099
であり、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000100
であり、nは、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、10~20、10~30、10~40、10~50、20~30、20~40、20~50、30~40、30~50、または40~50の値の整数である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000101
であり、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000102
であり、nは、3または6である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000103
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000104
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000105
であり、各R82は、水素またはC~C10アルキルである。
式Iの一部の化合物では、各R82は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000106
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000107
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000108
であり、各R83は、水素、またはC~C10アルキルである。式Iの一部の化合物では、各R83は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000109
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000110
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R33-R37である。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンである。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R37は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、トリアゾール、イミダゾールで、またはピラゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、トリアゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、1,2,4-トリアゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、1,2,3-トリアゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、-(Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、-(Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)であり、C~C10ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラン誘導体である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-CH-R33-R37であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、
Figure 0007124006000111
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000112
であり、各R87は、水素、C~C10アルキル、または-C(=O)C~C10アルキルである。式Iの一部の化合物では、各R87は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式Iの一部の化合物では、各R87は独立して、水素またはメチルである。式Iの一部の化合物では、各R87は独立して、メチルまたはアセテートである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000113
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000114
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R33-R37である。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンである。式Iの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R33-R37であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R37は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000115
であり、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50である。
式Iの一部の化合物では、pは、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、10~20、10~30、10~40、10~50、20~30、20~40、20~50、30~40、30~50、または40~50の値の整数である。
式Iの一部の化合物では、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
式Iの一部の化合物では、pは、3または6である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000116
であり、pは、3である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000117
であり、R33は、C~C10ヘテロアリーレンである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000118
であり、R33は、Cヘテロアリーレンである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000119
であり、R33は、トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000120
であり、R33は、トリアゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000121
であり、R33は、1,2,4-トリアゾールである。式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000122
であり、R33は、1,2,3-トリアゾールである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000123
であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、pは、3である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000124
であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000125
であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、-(Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000126
であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、テトラヒドロピラン誘導体である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000127
であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、
Figure 0007124006000128
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000129
であり、R33は、1,2,3-トリアゾールであり、R37は、
Figure 0007124006000130
であり、pは3である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000131
であり、各R87は、水素、C~C10アルキル、または-C(=O)C~C10アルキルである。式Iの一部の化合物では、各R87は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式Iの一部の化合物では、各R87は独立して、水素またはメチルである。式Iの一部の化合物では、各R87は独立して、メチルまたはアセテートである。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000132
である。
式Iの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000133
である。
式Iの一部の化合物では、Xは、C=OまたはSOである。式Iの一部の化合物では、Xは、C=Oである。式Iの一部の化合物では、Xは、SOである。
式Iの一部の化合物では、Yは、NHまたはSである。式Iの一部の化合物では、Yは、NHである。式Iの一部の化合物では、Yは、Sである。
式Iの変数wは、1~5の整数である。式Iの一部の化合物では、wは、1である。式Iの一部の化合物では、wは、2である。式Iの一部の化合物では、wは、3である。式Iの一部の化合物では、wは、4である。式Iの一部の化合物では、wは、5である。
式Iの変数xは、0~10の整数である。式Iの一部の化合物では、xは、0である。式Iの一部の化合物では、xは、1である。式Iの一部の化合物では、xは、2である。式Iの一部の化合物では、xは、3である。式Iの一部の化合物では、xは、4である。式Iの一部の化合物では、xは、5である。式Iの一部の化合物では、xは、6である。式Iの一部の化合物では、xは、7である。式Iの一部の化合物では、xは、8である。式Iの一部の化合物では、xは、9である。式Iの一部の化合物では、xは、10である。
式Iの変数yは、0~10の整数である。式Iの一部の化合物では、yは、0である。式Iの一部の化合物では、yは、1である。式Iの一部の化合物では、yは、2である。式Iの一部の化合物では、yは、3である。式Iの一部の化合物では、yは、4である。式Iの一部の化合物では、yは、5である。式Iの一部の化合物では、yは、6である。式Iの一部の化合物では、yは、7である。式Iの一部の化合物では、yは、8である。式Iの一部の化合物では、yは、9である。式Iの一部の化合物では、yは、10である。
式Iの変数zは、1~10の整数である。式Iの一部の化合物では、zは、1である。式Iの一部の化合物では、zは、2である。式Iの一部の化合物では、zは、3である。式Iの一部の化合物では、zは、4である。式Iの一部の化合物では、zは、5である。式Iの一部の化合物では、zは、6である。式Iの一部の化合物では、zは、7である。式Iの一部の化合物では、zは、8である。式Iの一部の化合物では、zは、9である。式Iの一部の化合物では、zは、10である。
式Iの一部の化合物では、xは0であり、wは1であり、yは0であり、zは1であり、XはC=Oであり、YはNHである。
式Iの一部の化合物では、xは0であり、wは1であり、yは0であり、zは1であり、XはSOであり、YはNHである。
式Iの一部の化合物では、xは0であり、wは2であり、yは0であり、zは1であり、XはC=Oであり、YはNHである。
式Iの一部の化合物では、xは0であり、wは2であり、yは0であり、zは1であり、XはSOであり、YはNHである。
一態様では、本開示は、式Ia:
Figure 0007124006000134
(式中、EDG、Ar、R84、x、w、y、z、EWG、及びWSGは、式Iに対し上記のように定義される)の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Ib:
Figure 0007124006000135
(式中、EDG、Ar、R84、x、w、y、z、EWG、及びWSGは、式Iに対し上記のように定義される)の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Ic:
Figure 0007124006000136
(式中、EDG、Ar、R84、X、Y、EWG、及びWSGは、式Iに対し上記のように定義される)の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Id:
Figure 0007124006000137
(式中、EDG、R84、Ar、EWG、及びWSGは、式Iに対し上記のように定義される)の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Ie:
Figure 0007124006000138
(式中、EDG、R84、Ar、EWG、及びWSGは、式Iに対し上記のように定義される)の化合物を提供する。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000139
Figure 0007124006000140
(式中、nは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
他の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000141
Figure 0007124006000142
Figure 0007124006000143
からなる群から選択される。
他の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000144
Figure 0007124006000145
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000146
Figure 0007124006000147
Figure 0007124006000148
(式中、pは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、pは、1~10値の整数であり、例えば、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000149
Figure 0007124006000150
Figure 0007124006000151
(式中、nは、1~50の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
他の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000152
Figure 0007124006000153
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000154
Figure 0007124006000155
Figure 0007124006000156
からなる群から選択される。
他の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000157
Figure 0007124006000158
Figure 0007124006000159
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000160
Figure 0007124006000161
Figure 0007124006000162
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000163
(式中、nは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000164
(式中、nは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000165
(式中、nは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000166
Figure 0007124006000167
(式中、nは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000168
Figure 0007124006000169
(式中、nは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000170
(式中、nは、1~50の値の整数である)からなる群から選択される。一部の場合では、nは、1~10値の整数であり、例えば、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000171
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000172
Figure 0007124006000173
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000174
Figure 0007124006000175
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000176
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000177
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000178
Figure 0007124006000179
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000180
Figure 0007124006000181
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000182
Figure 0007124006000183
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000184
Figure 0007124006000185
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000186
Figure 0007124006000187
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000188
Figure 0007124006000189
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000190
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000191
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000192
Figure 0007124006000193
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000194
Figure 0007124006000195
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000196
Figure 0007124006000197
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000198
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000199
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000200
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000201
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000202
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000203
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-1-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-1-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000204
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000205
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-1-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-1-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000206
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000207
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)プロパ-1-エン-1-スルホンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)プロパ-1-エン-1-スルホンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000208
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000209
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-1-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)プロパ-1-エン-1-スルホンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-1-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)プロパ-1-エン-1-スルホンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000210
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ブタ-2-エンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000211
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-1-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)プロパ-1-エン-1-スルホンアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-1-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)プロパ-1-エン-1-スルホンアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000212
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(R,E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(R,Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000213
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000214
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000215
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000216
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000217
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000218
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。
一部の場合では、式Iの化合物は、
Figure 0007124006000219
である。
一部の場合では、式Iの化合物は、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。一部の場合では、式Iの化合物は、(Z)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミドである。
本開示は、式II:
Figure 0007124006000220
(式中、Ar及び各Arは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のR41と任意に置換され;各R41は独立して、ハロゲン、-CN、-OR42、-NR4344、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR45と任意に置換され;各R42、R43、及びR44は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR45と任意に置換され;各R45は独立して、ハロゲン、-OR46、-NR4748、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R46、R47、及びR48は独立して、水素またはC~C10アルキルである)の化合物も提供する。
式IIの一部の化合物では、Arは独立して、置換若しくは非置換のナフチレン、または、置換若しくは非置換のフェニレンである。
式IIの一部の化合物では、Arは、置換若しくは非置換のナフチレン、または、置換若しくは非置換のフェニレンである。
式IIの一部の化合物では、Arは、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジル、置換若しくは非置換ピラジニル、または、置換若しくは非置換ピラジジニル(pyradizinyl)である。
式IIの一部の化合物では、Arは、置換若しくは非置換ピリジルである。
式IIの置換基EDGは、電子供与基である。式IIの一部の化合物では、EDGは、当該技術分野で既知の任意の電子供与基である。一部の場合では、それは、共鳴または誘導電子求引により電子密度の一部を共役π系に供与して、それによりπ系をより求核的にすることができる任意の原子または官能基である。式IIの一部の化合物では、EDGは、-OR49、-NR5051、-SR52、-PR5354、-NR55C(O)R56、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR57と任意に置換され;各R57は独立して、ハロゲン、-OR58、-NR5960、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59、及びR60のそれぞれは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR61と任意に置換され、R50及びR51は、任意に互いに結合して、R61と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R61のそれぞれは独立して、ハロゲン、-OR62、-NR6364、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR65と任意に置換され;R62、R63、及びR64のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R65は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
式IIの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000221
からなる群から選択される。
式IIの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000222
である。
式IIの一部の化合物では、EDGは、
Figure 0007124006000223
である。
式IIの置換基EWGは、電子求引基である。式IIの一部の化合物では、EWGは、共鳴または誘導効果のいずれかにより、電子密度を隣接する原子からそれ自体に引き寄せることができ得る任意の原子または基であって良い。式IIの一部の化合物では、EWGは、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR666768、-COR69、または-COOR70であり;各R66、R67、及びR68は独立して、水素またはハロゲンであり;R69は、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR71と任意に置換され;R70は、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR72と任意に置換され;各R71及びR72は独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである。
一部の場合では、EWGは、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される。一部の場合では、EWGは、F、-Cl、または-Brである。一部の場合では、EWGは、-CNである。
式IIの置換基WSGは、一部の場合では、水溶性基である。式IIの一部の化合物では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR73と任意に置換され;各R73は独立して、ハロゲン、-OR74、-NR7576、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R74、R75、及びR76は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R77は独立して、ハロゲン、-OR78、-NR7980、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R78、R79、及びR80のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式IIの置換基WSGは、水溶性基である。一部の化合物では、WSG基は、水溶液系における式IIの化合物の溶解性を変更するのに役立つ。一部の場合では、WSGは、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR73と任意に置換され;
各R73は独立して、ハロゲン、-OR74、-NR7576、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R74、R75、及びR76は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR77と任意に置換され;各R77は独立して、ハロゲン、-OR78、-NR7980、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、R78、R79、及びR80のそれぞれは独立して、水素またはC~C10アルキルである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、水素である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000224
である。
式IIの他の化合物では、WSGは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000225
であり、nは、0~50の整数であり、R81は、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される。式IIの一部の化合物では、R81は、水素である。式IIの一部の化合物では、R81は、メチルである。式IIの一部の化合物では、R81は、エチルである。式IIの一部の化合物では、R81は、-CH-C≡CHである。式IIの一部の化合物では、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50である。式IIの一部の化合物では、nは、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、10~20、10~30、10~40、10~50、20~30、20~40、20~50、30~40、30~50、または40~50の値の整数である。式IIの一部の化合物では、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。式IIの一部の化合物では、nは、0、3または6である。
一部の場合では、WSGは、
Figure 0007124006000226
であり、各R82は、水素、またはC~C10アルキルである。一部の場合では、各R82は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
一部の場合では、WSGは、
Figure 0007124006000227
である。
一部の場合では、WSGは、
Figure 0007124006000228
である。
一部の場合では、WSGは、
Figure 0007124006000229
であり、各R83は、水素またはC~C10アルキルである。一部の場合では、各R83は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
一部の場合では、WSGは、
Figure 0007124006000230
である。
一部の場合では、WSGは、
Figure 0007124006000231
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R73-R77である。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンである。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10アルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R77は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、トリアゾール、イミダゾールで、またはピラゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、トリアゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、1,2,4-トリアゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、1,2,3-トリアゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、-(Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、-(Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)であり、C~C10ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラン誘導体である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-CH-R73-R77であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、
Figure 0007124006000232
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000233
であり、各R87は、水素、C~C10アルキル、または-C(=O)C~C10アルキルである。式IIの一部の化合物では、各R87は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式IIの一部の化合物では、各R87は独立して、水素またはメチルである。式Iの一部の化合物では、各R87は独立して、メチルまたはアセテートである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000234
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000235
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R73-R77である。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンである。式IIの一部の化合物では、WSGは、-(C~C10ヘテロアルキル)-R73-R77であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンであり、R77は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000236
であり、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50である。
式IIの一部の化合物では、pは、1~10、1~20、1~30、1~40、1~50、10~20、10~30、10~40、10~50、20~30、20~40、20~50、30~40、30~50、または40~50の値の整数である。
式IIの一部の化合物では、pは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
式IIの一部の化合物では、pは、1、2、3、4、5、または6である。式IIの一部の化合物では、pは、3または6である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000237
であり、pは、3である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000238
であり、R73は、C~C10ヘテロアリーレンである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000239
であり、R73は、Cヘテロアリーレンである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000240
であり、R73は、トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000241
であり、R73は、トリアゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000242
であり、R73は、1,2,4-トリアゾールである。式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000243
であり、R73は、1,2,3-トリアゾールである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000244
であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、pは3である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000245
であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000246
であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、-(Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000247
であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、テトラヒドロピラン誘導体である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000248
であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、
Figure 0007124006000249
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000250
であり、R73は、1,2,3-トリアゾールであり、R77は、
Figure 0007124006000251
であり、pは、3である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000252
であり、各R87は、水素、C~C10アルキル、または-C(=O)C~C10アルキルである。式IIの一部の化合物では、各R87は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式IIの一部の化合物では、各R87は独立して、水素またはメチルである。式IIの一部の化合物では、各R87は独立して、メチルまたはアセテートである。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000253
である。
式IIの一部の化合物では、WSGは、
Figure 0007124006000254
である。
式IIの一部の化合物では、Yは存在しない、O、NHまたはSである。式IIの一部の化合物では、Yは、存在しない(すなわち、Yは、結合である)。式IIの一部の化合物では、Yは、Oである。式IIの一部の化合物では、Yは、NHである。式IIの一部の化合物では、Yは、Sである。
式IIの変数xは、0~10の整数である。式IIの一部の化合物では、xは、0である。式IIの一部の化合物では、xは、1である。式IIの一部の化合物では、xは、2である。式IIの一部の化合物では、xは、3である。式IIの一部の化合物では、xは、4である。式IIの一部の化合物では、xは、5である。式IIの一部の化合物では、xは、6である。式IIの一部の化合物では、xは、7である。式IIの一部の化合物では、xは、8である。式IIの一部の化合物では、xは、9である。式IIの一部の化合物では、xは、10である。
式IIの変数yは、0~10の整数である。式IIの一部の化合物では、yは、0である。式IIの一部の化合物では、yは、1である。式IIの一部の化合物では、yは、2である。式IIの一部の化合物では、yは、3である。式IIの一部の化合物では、yは、4である。式IIの一部の化合物では、yは、5である。式IIの一部の化合物では、yは、6である。式IIの一部の化合物では、yは、7である。式IIの一部の化合物では、yは、8である。式IIの一部の化合物では、yは、9である。式IIの一部の化合物では、yは、10である。
式IIの変数zは、1~10の整数である。式IIの一部の化合物では、zは、1である。式IIの一部の化合物では、zは、2である。式IIの一部の化合物では、zは、3である。式IIの一部の化合物では、zは、4である。式IIの一部の化合物では、zは、5である。式IIの一部の化合物では、zは、6である。式IIの一部の化合物では、zは、7である。式IIの一部の化合物では、zは、8である。式IIの一部の化合物では、zは、9である。式IIの一部の化合物では、zは、10である。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは1であり、YはOである。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは1であり、YはSである。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは1であり、YはNHである。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは1であり、Yは、存在しない。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは2であり、YはOである。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは2であり、YはSである。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは2であり、YはNHである。
式IIの一部の化合物では、xは0であり、yは0であり、zは2であり、Yは、存在しない。
一態様では、本開示は、式IIa:
Figure 0007124006000255
(式中、EDG、Ar、Ar、Y、EWG、及びWSGは、式IIに対し上記のように定義される)の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式IIb:
Figure 0007124006000256
(式中、EDG、Ar、Ar、EWG、及びWSGは、式IIに対し上記のように定義される)の化合物を提供する。
一部の場合では、式IIによる化合物は、
Figure 0007124006000257
Figure 0007124006000258
(式中、nは、0~50の値の整数である)からなる群から選択される。式IIの一部の化合物では、nは、0~10値の整数であり、例えば、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000259
Figure 0007124006000260
からなる群から選択される。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000261
Figure 0007124006000262
(式中、R85は、HまたはCNである)からなる群から選択される。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000263
Figure 0007124006000264
(式中、R85は、HまたはCNであり、R86は、
Figure 0007124006000265
であり、nは、0~50の値の整数である)からなる群から選択される。式IIの一部の化合物では、nは、0~10の値の整数であり、例えば、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000266
Figure 0007124006000267
(式中、R85は、HまたはCN、R86は、Hである)からなる群から選択される。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000268
Figure 0007124006000269
(式中、R85は、HまたはCNであり、R86は、
Figure 0007124006000270
であり、nは、0~50の値の整数である)からなる群から選択される。式IIの一部の化合物では、nは、0~10の値の整数であり、例えば、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000271
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式IIの化合物は、
Figure 0007124006000272
である。
一部の場合では、式IIの化合物は、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルである。
投与経路
一部の場合では、本開示の製剤は、多くの好適な投与様式を利用する。一部の場合では、送達は、局所投与または全身投与のいずれかにより、達成される。好適な投与経路は、経口、静脈内、経直腸、エアゾール、非経口、点眼、経肺、経粘膜、経皮、膣内、点耳、経鼻、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、単なる例として、非経口送達は、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ管内注射、及び鼻腔内注射を含む。一部の場合では、本開示の化合物は、全身方式で投与される。一部の場合では、投与は、非経口である。一部の場合では、投与は、静脈内である。一部の場合では、投与は、経皮である。一部の場合では、投与は、筋肉内である。一部の場合では、投与は、髄腔内である。投与は、経腸投与(消化管を経た薬物の吸収)、または、非経口投与、例えば、注射、注入、またはインプラントによるもの、で行うことができる。一部の場合では、投与は、経粘膜、例えば、経口、口内、舌下、経鼻、経肺、または経直腸、である。一部の場合では、投与は、経口である。一部の場合では、投与は、口内である。一部の場合では、投与は、舌下である。一部の場合では、投与は、経鼻である。一部の場合では、投与は、経肺である。一部の場合では、投与は、経直腸である。一部の場合では、投与は、経皮である。一部の場合では、投与は、皮内である。一部の場合では、投与は、局所である。一部の場合では、投与は、眼局所である。
特定の場合では、本明細書に記載されるような化合物は、全身方式よりはむしろ局所方式で、例えば、化合物を臓器に直接的に注射することにより、多くの場合、デポー製剤または持続性製剤で、投与される。具体的な場合では、長時間作用型製剤は、インプラント(例えば、皮下若しくは筋肉内)、または筋肉注射により投与される。さらに、他の場合では、薬物は、標的薬物送達システム、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされるリポソーム、で送達される。このような場合では、リポソームは、臓器を標的とし、それにより選択的に取り込まれる。さらに他の場合では、本明細書に記載されるような化合物は、速放性製剤の形態、徐放性製剤の形態、または、中間体放出製剤の形態、で提供される。さらに他の場合では、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。
一部の場合では、化合物は、眼に投与される。一部の場合では、眼に投与される本開示の医薬組成物は、網膜、眼内空間、接眼面、相互接続神経支配、結膜、涙腺、またはマイボーム腺に送達される。一部の場合では、化合物は、眼に局所投与される。一部の場合では、化合物は、点眼として投与される。
本開示による化合物は、広い投薬量の範囲にわたって有効である。一部の場合では、成人ヒトの治療において、投薬量は、1日当たり0.01~1000mg、1日当たり0.5~100mg、1日当たり1~50mg、1日当たり5~40mgであり、これは、使用される投薬量の例である。例示的投薬量は、1日当たり10~30mgである。一部の場合では、有効量の化合物は、成体対象当たり、約50~500mgの化合物に相当する。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療されることになる対象、治療されることになる対象の体重、ならびに主治医の希望及び経験により決まるであろう。
一部の場合では、有効量の化合物は、投薬量当たり、成人ヒト対象当たり、約0.01~1000mgの化合物に相当する。一部の場合では、有効量の化合物は、投薬量当たり、成体ヒト当たり、50~500mgである。一部の場合では、有効量は、投薬量当たり、成人ヒト当たり、約0.01~100mg、0.01~200mg、0.01~300mg、0.01~400mg、0.01~500mg、0.01~600mg、0.01~700mg、0.01~800mg、0.01~900mg、0.01~1000mg、0.1~100mg、0.1~200mg、0.1~300mg、0.1~400、0.1~500mg、0.1~600mg、0.1~700mg、0.1~800mg、0.1~900mg、0.1~1000mg、1~100mg、1~200mg、1~300mg、1~400mg、1~500mg、1~600mg、1~700mg、1~800mg、1~900mg、100~200mg、100~300mg、100~400mg、100~500mg、100~600mg、100~700mg、100~800mg、100~900mg、100~1000mg、200~300mg、200~400mg、200~500mg、200~600mg、200~700mg、200~800mg、200~900mg、200~1000mg、300~400mg、300~500mg、300~600mg、300~700mg、300~800mg、300~900mg、300~1000mg、400~500mg、400~600mg、400~700mg、400~800mg、400~900mg、400~1000mg、500~600mg、500~700mg、500~800mg、500~900mg、500~1000mg、600~700mg、600~800mg、600~900mg、600~1000mg、700~800mg、700~900mg、700~1000mg、800~900mg、800~1000mg、または約900~1000mgに相当する。一部の場合では、有効量は、投薬量当たり、成人ヒト当たり、約50~100mg、50~400mg、50~500mg、100~200mg、100~300mg、100~400mg、100~500mg、200~300mg、200~400mg、200~500、300~400mg、300~500mg、または400~500mgに相当する。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療されることになる対象、治療されることになる対象の体重、ならびに主治医の希望及び経験により決まるであろう。
一部の場合では、本開示の化合物は、単回投与で投与される。一部の場合では、本開示の化合物は、複数回投与で投与される。一部の場合では、投薬は、1日当たり、約1回、2回、3回、4回、5回、6回、または6回を超えるものである。一部の場合では、投薬は、1ヶ月に約1回、2週に1回、1週に1回、または1日おきに1回である。別の場合では、本開示の化合物及び別の薬剤は、1日当たり約1回~1日当たり約6回、共に投与される。一部の場合では、本開示の化合物及び薬剤の投与は、約7日未満の間継続する。さらに別の場合では、投与は、約6、10、14、28日、2ヶ月、6ヶ月、または1年を超える間継続する。一部の場合では、連続的な投薬が、行われ、必要な限り維持される。
一部の場合では、本開示の化合物の投与は、必要な限り継続する。一部の場合では、本開示の化合物は、1、2、3、4、5、6、7、14、または28日を超える間投与される。一部の場合では、本開示の化合物は、28、14、7、6、5、4、3、2、または1日未満の間投与される。一部の場合では、本開示の化合物は、例えば、慢性影響の治療のために、継続的に長期投与される。
一部の場合では、眼への投与の場合、化合物は、眼当たり、1日に数回投与される。一部の場合では、化合物は、1日に、1~10回、1~4回、または1回、投与される。一部の場合では、化合物は、1日に、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10回投与される。一部の場合では、投与される滴剤のサイズは、約10~100μL、約10~90μL、約10~80μL、約10~70μL、約10~60μL、約10~50μL、約10~40μL、約10~30μL、約20~100μL、約20~90μL、約20~80μL、約20~70μL、約20~60μL、約20~50μL、約20~40μL、または約20~30μLの範囲である。本開示の一例にでは、約10~約30μLの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約10~約100μLの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約20~約50μLの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約20~約40μLの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約10~約60μLの範囲の滴剤が投与される。一部の場合では、本開示の眼の製剤は、1回当たり数滴、例えば、1回当たり1~3滴、1回当たり1~4滴、1回当たり1~5滴、1回当たり1~6滴、1回当たり1~7滴、1回当たり1~8滴、1回当たり1~9滴、1回当たり1~10滴、1回当たり3~4滴、1回当たり3~5滴、1回当たり3~6滴、1回当たり3~7滴、1回当たり3~8滴、1回当たり3~9滴、1回当たり3~10滴、1回当たり5~6滴、1回当たり5~7滴、1回当たり5~8滴、1回当たり5~9滴、1回当たり5~10滴、1回当たり7~8滴、1回当たり7~9滴、または1回当たり9~10滴投与される。一例では、本開示の製剤は、1回当たり約1滴、かつ1日当たり1~6回投与される。
一部の場合では、本開示の化合物は、投薬量で投与される。化合物の薬物動態における対象間の変動性故に、投薬レジメンの個別化が、最適な治療のために必要とされることは、当該技術分野で知られている。一部の場合では、本開示の化合物に対する投薬は、本開示に照らして、所定の実験により求められる。
医薬組成物/製剤
一部の場合では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。一部の場合では、医薬組成物は、薬学的に使用できる活性化合物を製剤に加工することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容される担体を使用する従来方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存している。任意の薬学的に許容される手法、担体、及び賦形剤は、本明細書に記載される医薬組成物を製剤化するために好適なものとして使用される:Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第19版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A.及びLachman, L.,編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;ならびにPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。
式Iまたは式IIの化合物、及び、薬学的に許容される希釈剤(複数可)、賦形剤(複数可)、または担体(複数可)を含む医薬組成物は、本明細書で提供される。特定の場合では、記載される化合物は、併用療法のような、式Iまたは式IIのいずれかの化合物が他の活性成分と混合される医薬組成物として投与される。具体的な場合では、医薬組成物は、式Iまたは式IIのいずれかの1つ以上の化合物を含む。
本明細書で使用される医薬組成物は、式Iまたは式IIのいずれかの化合物の、他の化学構成成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び/または賦形剤、との混合物を指す。特定の場合では、医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。一部の場合では、本明細書で提供される治療または使用方法を実施する時、本明細書で提供される式Iまたは式IIのいずれかの治療的有効量の化合物は、検出、診断、または治療されることになる疾患または状態を有する哺乳類に、医薬組成物で投与される。具体的な場合では、哺乳類は、ヒトである。特定の場合では、治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、ならびに他の因子に応じて変動する。本明細書に記載される化合物は、単独または混合物の成分としての1つ以上の治療薬と組み合わせて使用される。
一部の場合では、式Iまたは式IIのいずれかの、1つ以上の化合物は、水溶液中で製剤化される。具体的な場合では、水溶液は、単なる例として、生理学的に適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス液、リンガー液、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、または生理食塩水緩衝液から選択される。
他の場合では、式Iまたは式IIのいずれかの、1つ以上の化合物は、経粘膜投与用に製剤化される。具体的な場合では、経粘膜製剤は、浸透されることになるバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される化合物が、他の非経口注射用に製剤化される、さらに他の場合では、適切な製剤は、水性または非水性溶液を含む。具体的な場合では、このような溶液は、生理学的に適合性のある緩衝液及び/または賦形剤を含む。
一部の場合では、本明細書に記載される化合物は、眼投与用に製剤化される。一部の場合では、眼製剤は、液剤(溶液、懸濁液、再構成用の粉末、ゾル-ゲル系の形態)、半固形剤(軟膏及びゲル)、固形剤(眼インサート)、ならびに眼内剤形(注射剤、灌流液、及びインプラント)である。
別の場合では、本明細書に記載される化合物は、経口投与用に製剤化される。式Iまたは式IIのいずれかの化合物を含む、本明細書に記載される化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることにより、製剤化される。種々の場合では、本明細書に記載される化合物は、単なる例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、及び同類のものを含む経口剤形に製剤化される。
特定の場合では、経口使用のための医薬製剤は、1つ以上の固体賦形剤を、本明細書に記載される化合物のうちの1つ以上と混合させること、得られた混合物を任意に粉砕すること、及び、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、所望される場合、錠剤または糖衣錠コアを得ること、により得られる。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖;セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム;あるいは、他のもの、例えば、ポリビニルピロリドン(PVP若しくはポビドン)またはリン酸カルシウム、である。具体的な場合では、崩壊剤は、任意に添加される。崩壊剤は、単なる例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、を含む。
一部の場合では、糖衣錠コア及び錠剤などの剤形は、1つ以上の好適なコーティングを伴って提供される。具体的な場合では、濃縮糖溶液は、剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は、追加の構成成分、例えば、単なる例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物、を任意に含有する。染料及び/または顔料はまた、識別目的のためのコーティングに任意に添加される。さらに、染料及び/または顔料は、活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために任意に利用される。
特定の場合では、本明細書に記載される治療的有効量の化合物のうちの少なくとも1つは、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形は、ゼラチンで作製される押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトール、で作製される密封軟カプセル剤、を含む。具体的な場合では、密封軟カプセル剤は、1つ以上の充填剤との混合体中に活性成分を含有する。充填剤は、単なる例として、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、及び/または、滑沢剤、例えば、タルク若しくはステアリン酸マグネシウム、ならびに任意に安定剤を含む。他の場合では、軟カプセル剤は、好適な液体に溶解または懸濁される1つ以上の活性化合物を含有する。好適な液体は、単なる例として、1つ以上の脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤は、任意に添加される。
他の場合では、治療的有効量の、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも1つは、口内または舌下投与用に製剤化される。口内または舌下投与に適する製剤は、単なる例として、錠剤、トローチ剤、またはゲル剤を含む。さらに他の場合では、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注射または連続注入に適する製剤を含む、非経口注射用に製剤化される。具体的な場合では、注射用の製剤は、単位剤形(例えば、アンプル)または複数用量容器で提供される。防腐剤が、注射製剤に任意に添加される。さらに他の場合では、式Iまたは式IIのいずれかの医薬組成物は、油または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして、非経口注射に適する形態に製剤化される。非経口注射製剤は、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定剤、及び/または分散剤、を任意に含有する。具体的な場合では、非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらなる場合では、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物に使用される好適な親油性溶媒またはビヒクルは、単なる例として、ゴマ油などの脂肪油、またはエチルオレエート若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。特定の具体的な場合では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン、を含有する。必要に応じて、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤または化合物の溶解性を増加させる薬剤を含有する。あるいは、他の場合では、活性成分は、好適なビヒクル、例えば、発熱性物質を含まない滅菌水、と使用前に構成するための粉末形態をとる。
さらに他の場合では、式Iまたは式IIのいずれかの化合物は、局所投与される。本明細書に記載される化合物は、種々の局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、パスタ、薬用スティック、バルム、クリーム、または軟膏、に製剤化される。このような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤(tonicity enhancing agents)、緩衝液、及び防腐剤を任意に含有する。
さらに他の場合では、式Iまたは式IIのいずれかの化合物は、経皮投与用に製剤化される。具体的な場合では、経皮製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いるので、ポリマーまたは接着剤中に溶解及び/または分散された親油性エマルションまたは緩衝水溶液であることができる。種々の場合では、このようなパッチは、薬学的薬剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達用に構成される。さらなる場合では、式Iまたは式IIのいずれかの化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどの手段により達成される。特定の場合では、経皮パッチは、式Iまたは式IIのいずれかの化合物の制御された送達を提供する。具体的な場合では、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、または、ポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物をトラップすることにより、遅くなる。代替的な場合では、吸収促進剤が、吸収を増加させるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を助ける、吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含む。一部の場合では、経皮デバイスは、バッキング部材;担体を任意に伴う化合物を含有するリザーバ;任意に、長時間にわたって、制御された速度及び所定の速度で、化合物をホストの皮膚に送達する速度制御バリア;ならびに、デバイスを皮膚に固定する手段、を含むバンデージの形態をとる。
他の場合では、式Iまたは式IIのいずれかの化合物は、吸入による投与用に製剤化される。吸入による投与に好適な種々の形態は、エアゾール剤、噴霧剤、または散剤を含むが、これらに限定されない。式Iまたは式IIのいずれかの医薬組成物は、好適な噴射剤(例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体)を使用した加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレープレゼンテーション(aerosol spray presentation)の形態で都合良く送達される。具体的な場合では、加圧エアゾール剤の投薬量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することにより決定される。特定の場合では、例えば、単なる例として、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤が、製剤化され、これらは、化合物、及び、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、の粉末混合物を含有する。
さらに他の場合には、式Iまたは式IIのいずれかの化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリド、ならびに、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、PEG、及び同類のもの、を含有する直腸用組成物、例えば、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用泡剤、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤、に製剤化される。坐薬形態の組成物では、低融点ワックス、例えば、限定されるものではないが、脂肪酸グリセリドのカカオ脂と任意に組み合わせた混合物、は最初に融解する。
特定の場合では、医薬組成物は、薬学的に使用できる活性化合物を製剤に加工することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む、1つ以上の生理学的に許容される担体を使用する任意の従来方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存している。任意の薬学的に許容される手法、担体、及び賦形剤は、適切なように任意に使用される。式Iまたは式IIのいずれかの化合物を含む医薬組成物は、従来方式、例えば、単なる例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、すり潰し(levigating)、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスによるもの、で製造される。
医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、及び、活性成分としての本明細書に記載される式Iまたは式IIのいずれかの、少なくとも1つの化合物、を含む。活性成分は、遊離酸若しくは遊離塩基の形態、または、薬学的に許容される塩の形態、をとる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、N-オキシド、結晶形態(多形としても知られている)、及び、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物、の使用を含む。本明細書に記載される化合物の互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態、ならびに、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、及び同類のもの、との溶媒和形態を包含する。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されていると考えられる。加えて、医薬組成物は、他の医療薬剤または薬学的薬剤;担体;補助薬、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤;溶解促進剤(solution promoters);浸透圧を調節するための塩;緩衝液;及び/または他の治療上の有用な物質、を任意に含む。
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、化合物を、1つ以上の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体と製剤化して、固形剤、半固形剤、液剤を形成することを含む。固体組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルション、または、本明細書で開示されるような化合物を含む、リポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含有する溶液、を含むが、これらに限定されない。半固体の組成物は、ゲル、懸濁液、及びクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液若しくは懸濁液、使用前の、溶液若しくは液体中の懸濁液に適する固体形態、またはエマルションのようなものを含む。これらの組成物は、少量の無毒の補助物質、例えば、湿潤剤若しくは乳化剤、pH緩衝液なども任意に含有する。
一部の場合では、式Iまたは式IIのいずれかの、少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物は、試薬が、溶液、懸濁液、またはその両方中に存在する液体形態を例証的にとる。通常は、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第1の部分は、溶液中に存在し、薬剤の第2の部分は、液体マトリックス中に浮遊状態の微粒子形態で存在する。一部の場合では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の場合では、液体組成物は、水性である。
特定の場合では、有用な水性懸濁液は、懸濁剤として、1つ以上のポリマーを含有する。有用なポリマーは、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び非水溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシル含有ポリマー、を含む。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー(アクリル酸ポリマー)、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸/ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物は、式Iまたは式IIのいずれかの化合物の溶解性を促進する可溶化剤も任意に含む。用語「可溶化剤」は、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を一般に含む。特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート80、は可溶化剤として有用であり、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール400、及びグリコールエーテルも、可溶化剤として有用である可能性がある。
さらに、有用な医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸;水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基;ならびに、クエン酸塩/デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝液、を含む1つ以上のpH調整剤または緩衝液を任意に含む。このような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のpHを許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
さらに、有用な組成物は、組成物の浸透圧を許容される範囲にさせるのに必要とされる量の1つ以上の塩も任意に含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムカチオン、及び、塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素アニオンを有する塩を含み、好適な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
他の有用な医薬組成物は、微生物の活性を阻害する1つ以上の防腐剤を任意に含む。好適な防腐剤は、水銀含有物質、例えば、メルフェン(merfen)及びチオメルサール;安定した二酸化塩素;ならびに、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアミン、及び塩化セチルピリジウム、を含む。
さらなる他の有用な医薬組成物は、物理的安定性を強化するための、または、他の目的のための、1つ以上の界面活性剤を含む。安定した非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油;ならびに、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40、を含む。
さらに他の有用な組成物は、要求される場合、化学的安定性を強化する1つ以上の酸化防止剤を含む。好適な酸化防止剤は、単なる例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
一部の場合では、本開示の製剤は、複数回投与形態または単回投与単位にパッケージ化される。一部の場合では、製剤は、複数回投与形態にパッケージ化される。一部の場合では、製剤は、単回投与形態としてパッケージ化される。本開示の一部の場合では、製剤の単回投与パッケージは、投薬制御、患者コンプライアンスの増加、製品ラベル付けの改善、及び偽造の低減を含む、複数回投与パッケージに優るいくつかの利点を提供できる。種々の場合では、本開示の製剤の単回投与量パッケージは、バイアル、アンプル、チューブ、ボトル、パウチ、パケット、シリンジ、またはブリスターパックの形態をとることができる。
代替的な場合では、疎水性医薬品化合物のための他の送達システムが用いられる。リポソーム及びエマルションは、本明細書で有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。特定の場合では、N-メチルピロリドンなどの有機溶媒も用いられる。さらなる場合では、本明細書に記載される化合物は、持続放出システム、例えば、治療薬を含有する半透性マトリックスの固体疎水性ポリマーを使用して送達される。種々の持続放出材料は、本明細書で有用である。一部の場合では、持続放出カプセル剤は、数週から100日を超えるまでの間、化合物を放出する。治療用薬剤の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が用いられる。
特定の場合では、本明細書に記載される製剤は、1つ以上の酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び/または他の一般的な安定剤を含む。このような安定剤の例としては、(a)約0.5%~約2%w/vのグリセロール、(b)約0.1%~約1%w/vのメチオニン、(c)約0.1%~約2%w/vのモノチオグリセロール、(d)約1mM~約10mMのEDTA、(e)約0.01%~約2%w/vのアスコルビン酸、(f)0.003%~約0.02%w/vのポリソルベート80、(g)0.001%~約0.05%w/vのポリソルベート20、(h)アルギニン、(i)ヘパリン、(j)硫酸デキストラン、(k)シクロデキストリン、(l)ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、(m)マグネシウム及び亜鉛などの二価のカチオン、または(n)それらの組み合わせ、が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の場合では、本開示の医薬組成物で提供された1つ以上の化合物の濃度は、100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001%w/w、w/v、またはv/v未満である。
一部の場合では、本開示の1つ以上の化合物の濃度は、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%、19.75%、19.50%、19.25%、19%、18.75%、18.50%、18.25%、18%、17.75%、17.50%、17.25%、17%、16.75%、16.50%、16.25%、16%、15.75%、15.50%、15.25%、15%、14.75%、14.50%、14.25%、14%、13.75%、13.50%、13.25%、13%、12.75%、12.50%、12.25%、12%、11.75%、11.50%、11.25%、11%、10.75%、10.50%、10.25%、10%、9.75%、9.50%、9.25%、9%、8.75%、8.50%、8.25%、8%、7.75%、7.50%、7.25%、7%、6.75%、6.50%、6.25%、6%、5.75%、5.50%、5.25%、5%、4.75%、4.50%、4.25%、4%、3.75%、3.50%、3.25%、3%、2.75%、2.50%、2.25%、2%、1.75%、1.50%、1.25%、1%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.09%、0.08%、0.07%、0.06%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%、0.01%、0.009%、0.008%、0.007%、0.006%、0.005%、0.004%、0.003%、0.002%、0.001%、0.0009%、0.0008%、0.0007%、0.0006%、0.0005%、0.0004%、0.0003%、0.0002%、または0.0001%w/w、w/v、またはv/vより大きい。
一部の場合では、本開示の1つ以上の化合物の濃度は、約0.0001%~約50%、約0.001%~約40%、約0.01%~約30%、約0.02%~約29%、約0.03%~約28%、約0.04%~約27%、約0.05%~約26%、約0.06%~約25%、約0.07%~約24%、約0.08%~約23%、約0.09%~約22%、約0.1%~約21%、約0.2%~約20%、約0.3%~約19%、約0.4%~約18%、約0.5%~約17%、約0.6%~約16%、約0.7%~約15%、約0.8%~約14%、約0.9%~約12%、または約1%~約10%w/w、w/v、またはv/vの範囲である。
一部の場合では、本開示の1つ以上の化合物の濃度は、約0.001%~約10%、約0.01%~約5%、約0.02%~約4.5%、約0.03%~約4%、約0.04%~約3.5%、約0.05%~約3%、約0.06%~約2.5%、約0.07%~約2%、約0.08%~約1.5%、約0.09%~約1%、約0.1%~約0.9%w/w、w/v、またはv/vの範囲である。
一部の場合では、本開示の1つ以上の化合物の量は、10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g、または0.0001g以下である。
一部の場合では、本開示の1つ以上の化合物の量は、0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g、または10gより大きい。
一部の場合では、本開示の1つ以上の化合物の量は、0.0001~10g、0.0005~9g、0.001~8g、0.005~7g、0.01~6g、0.05~5g、0.1~4g、0.5~4g、または1~3gの範囲である。
キット/製造物品
本開示は、本開示による化合物を含むキットも提供する。一部の場合では、本開示の化合物は、製剤として容器に含まれる。一部の場合では、キットは、滅菌液体製剤として容器に含まれる本開示の化合物を含む。一部の場合では、化合物はまた、滅菌フリーズドライ製剤として容器に入れられる。一部の場合では、容器は、バイアルである。一部の場合では、容器は、アンバーバイアルである。一部の場合では、容器はまた、感光性化合物または製剤を保護できる。
一部の場合では、このようなキットは、1つ以上の容器、例えば、バイアル、チューブ、及び同類のもの、を入れるために区分化されている、キャリア、パッケージ、または容器を含み、1つ以上の容器(複数可)は、式Iまたは式IIの化合物を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成される。一部の場合では、容器は、式Iまたは式IIの化合物の光への露出を保護、制限、または最小限にするために選択される。一部の場合では、容器は、アンバーバイアルである。
本明細書で提供される製造物品は、パッケージ材料を含有する。医薬品のパッケージ化に使用されるパッケージ材料は、例えば、米国特許第5,323,907号、同第5,052,558号、及び同第5,033,252号に見出されるものを含む。医薬品パッケージ材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、及び選択される製剤ならびに意図される投与及び治療様式に適する任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器(複数可)は、本明細書で開示されるように、必要に応じて、組成物中に、または、別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される1つ以上の化合物を含む。容器(複数可)は、滅菌アクセスポートを任意に有する(例えば、容器は、皮下注射針で貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである)。このようなキットは、特定の記載若しくはラベルを有する化合物、または、本明細書に記載される方法での使用に関連する使用説明書、を任意に含む。
一部の場合では、キットは通常、1つ以上のさらなる容器を含み、それぞれの容器は、本明細書に記載される化合物の使用のために、商業的観点及び使用者の観点から望ましい種々の材料(例えば、必要に応じて濃縮形態である試薬、及び/または、デバイス)のうちの1つ以上を有する。このような材料の非限定例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ;内容物及び/または使用のための使用説明書を記載するキャリア、パッケージ、容器、バイアル、及び/またはチューブラベル、ならびに、使用のための使用説明書を記載した添付文書、が挙げられるが、これらに制限されない。使用説明書のセットも、通常は含まれることになる。ラベルは、必要に応じて、容器上にあるか、または容器に付属する。例えば、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、または他の文字が容器自体に取付けられ、成形され、またはエッチングされた場合に、容器上にある。ラベルは、容器をさらに保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合に、例えば、添付文書として容器に付属する。加えて、ラベルは、内容物が具体的な治療用途に対し使用されるべきであることを示すために使用される。加えて、ラベルは、内容物の使用に対する指示、例えば、本明細書に記載される方法での指示、を示す。特定の場合では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する1つ以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイスで提供される。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパック、を含有する。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書が添付される。あるいは、パックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形式の、容器に付属する注意書きを伴い、この注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与に対する薬物の形態の、機関による承認を反映している。このような注意書きは、例えば、処方薬に対する米食品医薬品局により承認されたラベル付け、または承認された製品添付である。一部の場合では、適合性のある薬学的担体中で製剤化される本明細書で提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の治療のためにラベル付けされる。
使用方法
一態様では、本開示は、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するための方法を提供し、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、式I若しくは式IIのいずれか1つによる化合物またはその医薬組成物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。
一部の場合では、本開示の化合物は、高感度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するために使用される。一部の場合では、化合物は、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%を超える感度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える感度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。一部の場合では、化合物は、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%を超える感度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。
一部の場合では、本開示の化合物は、高特異度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するために使用される。一部の場合では、化合物は、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%を超える特異度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える特異度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。一部の場合では、化合物は、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%を超える特異度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。
一部の場合では、本開示の化合物はまた、高感度及び高特異度の両方で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するために使用される。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える感度、及び、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える特異度で、1つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。
本開示は、有効量の式I若しくは式IIのいずれか1つによる化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む、1つ以上の疾患または状態を治療または予防するための方法も提供する。一部の場合では、本開示の化合物は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、疾患または状態は、アミロイド系疾患または状態である。
一部の場合では、本開示の化合物は、高感度で、疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、化合物は、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%を超える感度で、疾患または状態を治療または予防する。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える感度で、疾患または状態を治療または予防できる。一部の場合では、化合物は、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%を超える感度で、疾患または状態を治療または予防できる。
一部の場合では、本開示の化合物は、高特異度で、疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、化合物は、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%を超える特異度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える特異度で、診断できる。一部の場合では、化合物は、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%を超える特異度で、診断できる。
一部の場合では、本開示の化合物はまた、高感度及び高特異度の両方で、疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える感度、及び、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える特異度で、診断できる。
対象の1つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法は、本明細書でさらに提供され、有効量の式I若しくは式IIのいずれか1つによる化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、本開示の化合物は、1つ以上のアミロイド系疾患または状態の有無を判定するために、使用され、アミロイド系疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無がアミロイド系疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するために、使用される。一部の場合では、本開示の化合物は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、1つ以上の疾患または状態の有無を判定するために使用される。
一部の場合では、方法は、検出可能な複合体の量を、通常の対照値と比較することを含み、通常の対照値との比較における、複合体の量の増加は、該患者が疾患または状態に罹患している、またはこれを発症する危険性があることを示す。
一部の場合では、本開示の化合物の単回投与は、対象の複数の疾患または状態の有無を判定するために使用される。一部の場合では、単回投与は、対象の、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20の疾患の有無を検出するために使用される。一部の場合では、単回投与は、1、2、3、4、または5の疾患または状態の存在を判定するために使用される。
一部の場合では、本開示の化合物は、高感度で診断するために使用される。一部の場合では、化合物は、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%を超える感度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える感度で、診断できる。一部の場合では、化合物は、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%を超える感度で、診断できる。
一部の場合では、本開示の化合物は、高特異度で、診断するために使用される。一部の場合では、化合物は、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または99%を超える特異度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える特異度で、診断できる。一部の場合では、化合物は、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%を超える特異度で、診断できる。
一部の場合では、本開示の化合物はまた、高感度及び高特異度の両方で、診断するために使用される。一部の場合では、化合物は、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える感度、及び、50%、51%、52%、53%、54%、55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%を超える特異度で、診断できる。
本開示による化合物または混合物で治療した後に、患者の微小残存病変を監視する方法も、本明細書で提供される。方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位を、本開示の化合物と接触させること、化合物を、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合させて、検出可能な複合体を形成させること、検出可能な複合体の形成を検出すること、及び、検出可能な複合体の有無を、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と関連づけること、を含む。一部の場合では、方法は、該検出可能な複合体の量を通常の対照値と比較することを含み、通常の対照値との比較における、該検出可能な複合体の量の増加は、患者が依然として微小残存病変に罹患していることを示す。
患者の治療に対する反応性を予測する方法も、本明細書で提供され、方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位を、本開示の化合物と接触させること、化合物を、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合させて、検出可能な複合体を形成させること、検出可能な複合体の形成を検出すること、及び、検出可能な複合体の有無を、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と関連づけること、を含む。一部の場合では、方法は、治療の開始の前後で、検出可能な複合体の量を比較することを任意に含み、検出可能な複合体の量の減少は、患者が治療に反応していることを示す。
スクリーニング法も、本明細書で提供され、方法は、有効量の式Iまたは式IIの化合物またはそれらの医薬組成物を、対象に投与することを含む。一部の場合では、投与の際、式Iまたは式IIの化合物は、検出可能な複合体を形成する。一部の場合では、方法は、対象への投与の際の式I若しくは式IIの化合物、または、式I若しくは式IIの化合物により形成される検出可能な複合体、により生じるシグナルを測定することをさらに含む。一部の場合では、方法は、測定されたシグナルに基づいて、臨床判断を行うことも含む。
一部の場合では、本開示の検出可能な複合体の検出は、検出可能な複合体の蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光でサンプルを照射すること、及び、検出可能な複合体の蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の、サンプルから受ける光を検出すること、を含む。一部の場合では、検出可能な複合体は、式Iまたは式IIの化合物の、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質との複合体である。一部の場合では、励起スペクトルは、約200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、310nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370nm、380nm、390nm、400nm、410nm、420nm、430nm、440nm、450nm、460nm、470nm、480n、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、540nm、560nm、570nm、580nm、590nm、600nm、610nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm、740nm、750nm、760nm、770nm、780nm、790nm、800nm、810nm、820nm、830nm、840nm、850nm、860nm、870nm、880nm、890nm、または900nmにピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の蛍光励起スペクトルは、約350~400、350~450nm、350~500nm、350~550nm、350~600nm、400~450nm、400~500、400~550nm、400~600nm、450~500nm、450~550nm、450~600nm、500~550、または550~600nmにピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の蛍光励起スペクトルは、約350~400nm、400~500nm、または450~500nmにピークを有する。一部の場合では、サンプルの照明は、励起スペクトルのピークから、プラスまたはマイナス約100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、または0nmの範囲内の波長である。一部の場合では、照明光は、300~500nm、350~450nm、400~500nmの波長を有する。一部の場合では、照明光は、400nmの波長を有する。
一部の場合では、発光スペクトルは、約200nm、210nm、220nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、310nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370nm、380nm、390nm、400nm、410nm、420nm、430nm、440nm、450nm、460nm、470nm、480n、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、540nm、560nm、570nm、580nm、590nm、600nm、610nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、690nm、700nm、710nm、720nm、730nm、740nm、750nm、760nm、770nm、780nm、790nm、800nm、810nm、820nm、830nm、840nm、850nm、860nm、870nm、880nm、890nm、または900nmのピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の発光スペクトルは、約500~550nmに、一部の場合では、約510~540nmにピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の発光スペクトルは、約520nm、521nm、522nm、523nm、524nm、525nm、526nm、527nm、528nm、529nm、530nm、531nm、532nm、533nm、534nm、535nm、536nm、537nm、538nm、539nm、または540nmにピークを有する。一部の場合では、サンプルから受けた光の検出は、発光スペクトルのピークから、プラスまたはマイナス約100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20nm、10nm、または0nmの範囲内の波長である。
一部の場合では、用語アミロイド系疾患または状態は、任意の疾患または状態を指す。用語は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする任意の疾患または状態も含む。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質またはペプチドの存在、例えば、アミロイド斑の存在、の増加または減少と関連する任意の疾患または状態である。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイドβペプチド、オリゴマー、線維、または斑が関与する、神経疾患または状態、例えば、神経変性疾患である。アミロイド系神経変性疾患の非限定例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症、及び海綿状脳症、例えば、牛海綿状脳症(狂牛病)、クールー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、及び致死性家族性不眠症、が挙げられる。一部の場合では、本開示の方法で検出、治療、または予防される他のアミロイド系疾患としては、反応性全身性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス(SAA)、家族性アミロイドポリニューロパチー(FAP)、家族性アミロイド心筋症(FAC)、プリオン病、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、脳出血、ALアミロイドーシス、2型糖尿病、認知記憶能力の喪失を特徴とする疾患または状態、例えば、軽度認知障害(MCI)、レビー小体認知症(LBD)、遺伝性アミロイド性脳出血(オランダ型)、及びグアム型パーキンソン認知症複合、が挙げられる。アミロイド様タンパク質に基づく、またはこれらと関連する他の疾患は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、HIV関連認知症、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、封入体筋炎(IBM)、成人発症糖尿病;内分泌腫瘍、ならびに、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害を含む視覚野;緑内障を含む前房及び視神経;アミロイドβ沈着に起因する白内障を含むレンズ;眼アミロイドーシスを含む硝子体;原発性網膜変性及び黄斑変性症、特に、加齢関連黄斑変性症、を含む網膜;視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、を含む視神経;ならびに、格子状ジストロフィーを含む角膜、を標的にするアミロイド関連眼疾患を含む他の疾患、である。
一部の場合では、本開示の化合物は、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症の治療のために用いることができる。一部の場合では、本開示の化合物は、アルツハイマー病の検出、診断、治療、及び監視のために用いることができる。または、本開示の化合物は、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)の検出、診断、治療、及び監視のために用いることができる。
一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、視覚系の組織における病理学的異常/変化と関連する眼疾患、特に、視覚系の組織におけるアミロイドβ関連の病理学的異常/変化と関連する眼疾患、例えば、神経変性、も含む。一部の場合では、該病理学的異常は、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害をもたらす視覚野、緑内障をもたらす前房及び視神経;アミロイドβ沈着に起因する白内障をもたらすレンズ;眼アミロイドーシスをもたらす硝子体;原発性網膜変性及び黄斑変性症、例えば、加齢関連黄斑変性症、をもたらす網膜;視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、をもたらす視神経;ならびに、格子状ジストロフィーをもたらす角膜、で発生する。
一部の場合では、本開示の方法を使用して検出される、アミロイド若しくはアミロイド様タンパク質及び/またはペプチドとしては、アミロイドβペプチド(Aβ)、プリオンペプチド(PrP)、α-シヌクレイン、IAPP(アミリン)、ハンチンチン、カルシトニン(ACal)、心房性ナトリウム利尿因子(AANF)、アポリポタンパク質A1(ApoA1)、血清アミロイドA(SAA)、メディン(AMed)、プロラクチン(APro)、トランスサイレチン(ATTR)、リゾチーム(ALys)、β2ミクログロブリン(Aβ2M)、ゲルゾリン(AGel)、ケラトエピセリン(Aker)、シスタチン(ACys)、免疫グロブリン軽鎖AL(AL)、S-IBM、またはスーパーオキシドジスムターゼが挙げられる。一部の場合では、本開示の方法により検出されるアミロイドペプチドは、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。
一部の場合では、本開示の方法のための対象は、任意の哺乳動物である。一部の場合では、対象は、霊長類(例えば、ヒト)、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、及び同類のものである。一部の場合では、アミロイド関連疾患若しくは状態に対する素因を診断するための、または、患者の微小残存病変を監視するための、あるいは、本開示による、及び、前に本明細書に記載されるような、化合物若しくは組成物または混合物での治療への反応性を予測するための、アミロイド関連疾患または状態の診断に使用される生物学的サンプルは、例えば、体液、例えば、血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、及び同類のもの、または、生体から得られる組織若しくは細胞サンプル、例えば、神経、脳、心臓若しくは血管組織、である。サンプル中のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無を判定するために、当業者らに知られている任意の免疫測定法、例えば、検出のための二次試薬を使用する間接的な検出方法を利用するアッセイ、ELISA、ならびに免疫沈降法及び凝集アッセイ、が使用されても良い。
実施形態
本明細書で開示される主題の具体的な実施形態は、次の実施形態に記載される。
実施形態P1。式I:
Figure 0007124006000273
(式中、EDGは、電子供与基であり;各Arは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のRと任意に置換され;R、R、及びRは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R、R、R、及びR84は独立して、水素またはC~C10アルキルであり;EWGは、電子求引基であり;WSGは、水溶性基であり;Xは、C=OまたはSOであり;Yは、NHまたはSであり;各wは独立して、1~5の整数であり;各xは独立して、0~10の整数であり;各yは独立して、0~10の整数であり;zは、1~10の整数である)の化合物。
実施形態P2。EDGが、-OR、-NR1011、-SR12、-PR1314、-NR15C(O)R16、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR17と任意に置換され;各R17が独立して、ハロゲン、-OR18、-NR1920、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、及びR20のそれぞれが独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、1つ以上のR21と任意に置換され、R10及びR11が、任意に互いに結合して、R21と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R21のそれぞれが独立して、ハロゲン、-OR22、-NR2324、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR25と任意に置換され;R22、R23、及びR24のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R25が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P3。EDGが、
Figure 0007124006000274
からなる群から選択される、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P4。EDGが、
Figure 0007124006000275
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P5。EWGが、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR262728、-COR29、または-COOR30であり;各R26、R27、及びR28が独立して、水素またはハロゲンであり;R29が、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR31と任意に置換され;R30が、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR32と任意に置換され;各R31及びR32が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P6。EWGが、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P7。EWGが、-CNである、実施形態P6に記載の化合物。
実施形態P8。WSGが、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR33と任意に置換され;各R33が独立して、ハロゲン、-OR34、-NR3536、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR37と任意に置換され;各R34、R35、及びR36が独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR37と任意に置換され;各R37が独立して、ハロゲン、-OR38、-NR3940、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;
38、R39、及びR40のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルである、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P9。WSGが、
Figure 0007124006000276
である、実施形態P8に記載の化合物。
実施形態P10。WSGが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体を含む、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P11。WSGが、
Figure 0007124006000277
であり、nが、1~50の整数であり、R81が、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態P10に記載の化合物。
実施形態P12。R81がメチルである、実施形態P11に記載の化合物。
実施形態P13。R81がCH-C≡CHである、実施形態P11に記載の化合物。
実施形態P14。nが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、実施形態P11に記載の化合物。
実施形態P15。nが、3または6である、実施形態P11に記載の化合物。
実施形態P16。WSGが、
Figure 0007124006000278
である、実施形態P8に記載の化合物。
実施形態P17。WSGが、
Figure 0007124006000279
である、実施形態P16に記載の化合物。
実施形態P18。WSGが、
Figure 0007124006000280
である、実施形態P8に記載の化合物。
実施形態P19。WSGが、
Figure 0007124006000281
である、実施形態P18に記載の化合物。
実施形態P20。R84が、水素である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P21。R84が、メチルである、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P22。化合物が、
Figure 0007124006000282
Figure 0007124006000283
Figure 0007124006000284
(式中、nは、1~10の整数である)からなる群から選択される、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P23。化合物が、
Figure 0007124006000285
Figure 0007124006000286
からなる群から選択される、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P24。化合物が、
Figure 0007124006000287
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P25。化合物が、
Figure 0007124006000288
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P26。化合物が、
Figure 0007124006000289
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P27。化合物が、
Figure 0007124006000290
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P28。化合物が、
Figure 0007124006000291
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P29。化合物が、
Figure 0007124006000292
である、実施形態P28に記載の化合物。
実施形態P30。化合物が、
Figure 0007124006000293
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P31。化合物が、
Figure 0007124006000294
である、実施形態P30に記載の化合物。
実施形態P32。化合物が、
Figure 0007124006000295
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P33。化合物が、
Figure 0007124006000296
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P34。化合物が、
Figure 0007124006000297
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P35。化合物が、
Figure 0007124006000298
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P36。化合物が、
Figure 0007124006000299
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P37。化合物が、
Figure 0007124006000300
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P38。化合物が、
Figure 0007124006000301
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P39。化合物が、
Figure 0007124006000302
である、実施形態P1に記載の化合物。
実施形態P40。式II:
Figure 0007124006000303
(式中、EDGは、電子供与基であり;Ar及び各Arは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のR41と任意に置換され;各R41は独立して、ハロゲン、-OR42、-CN、-NR4344、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR45と任意に置換され;各R42、R43、及びR44は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR45と任意に置換され;各R45は独立して、ハロゲン、-OR46、-NR4748、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R46、R47、及びR48は独立して、水素またはC~C10アルキルであり;EWGは、電子求引基であり;Yは、存在しない、O、NH、またはSであり;WSGは、水素または水溶性基であり;xは、0~10の整数であり;yは、0~10の整数であり;zは、1~10の整数である)の化合物。
実施形態P41。EDGが、-OR49、-NR5051、-SR52、-PR5354、-NR55C(O)R56、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR57と任意に置換され;各R57が独立して、ハロゲン、-OR58、-NR5960、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59、及びR60のそれぞれが独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、1つ以上のR61と任意に置換され、R50及びR51が、任意に互いに結合して、R61と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R61のそれぞれが独立して、ハロゲン、-OR62、-NR6364、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR65と任意に置換され;R62、R63、及びR64のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R65が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P42。EDGが、
Figure 0007124006000304
である、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P43。EDGが、
Figure 0007124006000305
である、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P44。EWGが、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR666768、-COR69、または-COOR70であり;各R66、R67、及びR68が独立して、水素またはハロゲンであり;R69が、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR71と任意に置換され;R70が、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR72と任意に置換され;各R71及びR72が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P45。EWGが、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P46。EWGが、-CNである、実施形態P45に記載の化合物。
実施形態P47。Yが、存在しない、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P48。WSGが、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR73と任意に置換され;各R73が独立して、ハロゲン、-OR74、-NR7576、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR77と任意に置換され;各R74、R75、及びR76が独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR77と任意に置換され;各R77が独立して、ハロゲン、-OR78、-NR7980、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R78、R79、及びR80のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルである、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P49。WSGが、水素である、実施形態P48に記載の化合物。
実施形態P50。WSGが、
Figure 0007124006000306
である、実施形態P48に記載の化合物。
実施形態P51。WSGが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P52。WSGが、
Figure 0007124006000307
であり、nが、0~50の整数であり、R81が、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態P51に記載の化合物。
実施形態P53。R81が、メチルである、実施形態P52に記載の化合物。
実施形態P54。R81が、CH-C≡CHである、実施形態P52に記載の化合物。
実施形態P55。nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、実施形態P52に記載の化合物。
実施形態P56。nが、3または6である、実施形態P52に記載の化合物。
実施形態P57。WSGが、
Figure 0007124006000308
である、実施形態P48に記載の化合物。
実施形態P58。WSGが、
Figure 0007124006000309
である、実施形態P57に記載の化合物。
実施形態P59。WSGが、
Figure 0007124006000310
である、実施形態P48に記載の化合物。
実施形態P60。WSGが、
Figure 0007124006000311
である、実施形態P59に記載の化合物。
実施形態P61。Arのそれぞれが独立して、ナフタレンまたはフェニレンである、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P62。Arが、ナフタレンまたはフェニレンである、実施形態のP40化合物。
実施形態P63。化合物が、
Figure 0007124006000312
Figure 0007124006000313
(式中、nは、0~10の整数である)からなる群から選択される、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P64。化合物が、
Figure 0007124006000314
Figure 0007124006000315
からなる群から選択される、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P65。化合物が、
Figure 0007124006000316
である、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P66。化合物が、
Figure 0007124006000317
である、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P67。化合物が、
Figure 0007124006000318
である、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P68。化合物が、
Figure 0007124006000319
である、実施形態P40に記載の化合物。
実施形態P69。実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
実施形態P70。エタノール、DMSO、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンE、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、1つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤、をさらに含む、実施形態P69に記載の医薬組成物。
実施形態P71。実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物、及び、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質、を含む組成物。
実施形態P72。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質がAβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態P71に記載の組成物。
実施形態P73。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する方法であって、a)アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、b)検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態P74。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態P3の方法。
実施形態P75。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態P74に記載の方法。
実施形態P76。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態P74に記載の方法。
実施形態P77。蛍光シグナルが、450~650nmの波長で測定される、実施形態P76に記載の方法。
実施形態P78。蛍光シグナルが、520~540nmの波長で測定される、実施形態P76に記載の方法。
実施形態P79。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質がAβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態P73に記載の方法。
実施形態P80。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、アミロイドβ(1-42)(Aβ(1-42))である、実施形態P73に記載の方法。
実施形態P81。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約1秒、約5秒、約1分、約10分、約30分、または約60分以内に実施される、実施形態P73に記載の方法。
実施形態P82。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約1~5分以内に実施される、実施形態P73に記載の方法。
実施形態P83。対象の1つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法であって、a)実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、b)検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態P84。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P85。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P86。疾患または状態が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P87。疾患または状態が、アルツハイマー病である、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P88。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P89。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)である、実施形態P88に記載の方法。
実施形態P90。投与が、対象の眼に対するものである、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P91。投与が、全身または局所投与である、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P92。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物の対象への投与から、約1秒、約5秒、約1分、約10分、約30分、または約60分以内に実施される、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P93。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物の対象への投与から、約1~5分以内に実施される、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P94。有効量の化合物が、成人ヒト対象当たり、約50~500mgの化合物に相当する、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P95。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態P83に記載の方法。
実施形態P96。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態P95に記載の方法。
実施形態P97。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態P96に記載の方法。
実施形態P98。蛍光シグナルが、450~650nmの波長で測定される、実施形態P97に記載の方法。
実施形態P99。蛍光シグナルが、520~540nmの波長で測定される、実施形態P97に記載の方法。
実施形態P100。実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む、1つ以上の疾患または状態を治療または予防する方法。
実施形態P101。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態P100に記載の方法。
実施形態P102。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態P100に記載の方法。
実施形態P103。疾患または状態が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である、実施形態P100に記載の方法。
実施形態P104。神経障害が、アルツハイマー病である、実施形態P103に記載の方法。
実施形態P105。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態P100に記載の方法。
実施形態P106。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病である、実施形態P105に記載の方法。
実施形態P107。化合物の有効量が、約50~500mgに相当する、実施形態P100に記載の方法。
実施形態P108。スクリーニング法であって、実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、投与の際に、実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物が、検出可能な複合体を形成し得る、スクリーニング法。
実施形態P109。検出可能な複合体または対象に投与された実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物、により生じるシグナルを測定することをさらに含む、実施形態P108に記載のスクリーニング法。
実施形態P110。測定されたシグナルに基づく臨床判断を行うこと、をさらに含む、実施形態P109に記載のスクリーニング法。
実施形態P111。シグナルが、電磁シグナルである、実施形態P109に記載のスクリーニング法。
実施形態P112。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態P111に記載のスクリーニング法。
実施形態P113。蛍光シグナルが、450~650nmの波長で測定される、実施形態P112に記載の方法。
実施形態P114。蛍光シグナルが、520~540nmの波長で測定される、実施形態P112に記載の方法。
実施形態P115。該投与が、対象の眼に対するものである、実施形態P108に記載のスクリーニング法。
実施形態P116。該投与が、全身または局所投与である、実施形態P108に記載のスクリーニング法。
実施形態P117。実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物を含む、キット。
実施形態P118。a)アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、b)検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態P117に記載のキット。
実施形態P119。a)アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、b)検出可能な複合体の存在量の経時的な変化が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在量の経時的な変化と関連しているような検出可能な複合体の存在量の経時的な変化を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態P117に記載のキット。
実施形態P120。検出可能な複合体の存在量の変化を、疾患の進行の監視に関連づけるための使用説明書をさらに含む、実施形態P119に記載のキット。
実施形態P121。実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物が、滅菌液体製剤として容器に含まれる、実施形態P117に記載のキット。
実施形態P122。実施形態P1~P66のいずれか1つに記載の化合物が、滅菌フリーズドライ製剤として容器に含まれる、実施形態P117に記載のキット。
実施形態P123。容器が、バイアル、例えば、アンバーバイアル、である、実施形態P120またはP122に記載のキット。
実施形態P124。容器が、感光性化合物または製剤を保護できる、実施形態P120またはP122に記載のキット。
さらなる実施形態が、次のとおり提供される。
実施形態1。式I:
Figure 0007124006000320
(式中、EDGは、電子供与基であり;各Arは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のRと任意に置換され;各R、R、及びRは独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のRと任意に置換され;各Rは独立して、ハロゲン、-OR、-NR、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R、R、R、及びR84は独立して、水素またはC~C10アルキルであり;EWGは、電子求引基であり;WSGは、水溶性基であり;Xは、C=OまたはSOであり;Yは、NHまたはSであり;各wは独立して、1~5の整数であり;各xは独立して、0~10の整数であり;各yは独立して、0~10の整数であり;zは、1~10の整数である)の化合物。
実施形態2。EDGが、-OR、-NR1011、-SR12、-PR1314、-NR15C(O)R16、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR17と任意に置換され;各R17が独立して、ハロゲン、-OR18、-NR1920、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、R、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、及びR20のそれぞれが独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、1つ以上のR21と任意に置換され、R10及びR11が、任意に互いに結合して、R21と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R21のそれぞれが独立して、ハロゲン、-OR22、-NR2324、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR25と任意に置換され;R22、R23、及びR24のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R25が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態1に記載の化合物。
実施形態3。EDGが、
Figure 0007124006000321
からなる群から選択される、実施形態1または2のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態4。EDGが、
Figure 0007124006000322
である、実施形態1~3のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態5。EWGが、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR262728、-COR29、または-COOR30であり;各R26、R27、及びR28が独立して、水素またはハロゲンであり;R29が、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR31と任意に置換され;R30が、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR32と任意に置換され;各R31及びR32が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態1~4のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態6。EWGが、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される、実施形態1~5のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態7。EWGが、-CNである、実施形態6に記載の化合物。
実施形態8。WSGが、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR33と任意に置換され;各R33が独立して、ハロゲン、-OR34、-NR3536、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR37と任意に置換され;各R34、R35、及びR36が独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR37と任意に置換され;各R37が独立して、ハロゲン、-OR38、-NR3940、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R38、R39、及びR40のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルである、実施形態1~7のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態9。WSGが、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR33と任意に置換され;各R33が独立して、ハロゲン、-OR34、-NR3536、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR37と任意に置換され;各R34、R35、及びR36が独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR37と任意に置換され;各R37が独立して、ハロゲン、-OR38、-NR3940、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R38、R39、及びR40のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルである、実施形態1~8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態10。WSGが、
Figure 0007124006000323
である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態11。WSGが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態12。WSGが、
Figure 0007124006000324
であり、nが、1~50の整数であり、R81が、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態11に記載の化合物。
実施形態13。R81が、メチルである、実施形態11~12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態14。R81が、CH-C≡CHである、実施形態11~12のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態15。nが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、実施形態11~14のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態16。nが、3または6である、実施形態11~15のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態17。WSGが、
Figure 0007124006000325
である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態18。WSGが、
Figure 0007124006000326
である、実施形態17に記載の化合物。
実施形態19。WSGが、
Figure 0007124006000327
である、実施形態1~9のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態20。WSGが、
Figure 0007124006000328
である、実施形態19に記載の化合物。
実施形態21。WSGが、-(C~C10アルキル)-R33-R37であり、R33が、C~C10ヘテロアリーレンであり;R37が、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である、実施形態1~8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態22。WSGが、-CH-R33-R37である、実施形態21に記載の化合物。
実施形態23。R33が、トリアゾールである、実施形態21または22のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態24。R37が、
Figure 0007124006000329
である、実施形態21~23のいずれかに記載の化合物。
実施形態25。WSGが、
Figure 0007124006000330
である、実施形態8に記載の化合物。
実施形態26。WSGが、
Figure 0007124006000331
である、実施形態25に記載の化合物。
実施形態27。WSGが、-(C~C10ヘテロアルキル)-R33-R37であり、R33が、C~C10ヘテロアリーレンであり、R37が、-(C~Cアルキル)(C~C10ヘテロシクロアルキル)である、実施形態1~8のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態28。WSGが、
Figure 0007124006000332
であり、pが、1、2、3、4、5、または6である、実施形態27に記載の化合物。
実施形態29。pが3である、実施形態28に記載の化合物。
実施形態30。R33が、トリアゾールである、実施形態27~29のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態31。R37が、
Figure 0007124006000333
である、実施形態27~30のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態32。WSGが、
Figure 0007124006000334
である、実施形態27~31のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態33。WSGが、
Figure 0007124006000335
である、実施形態32に記載の化合物。
実施形態34。R84が、水素である、実施形態1~33のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態35。R84が、メチルである、実施形態1~34のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態36。式(I)の化合物が、式(Ic):
Figure 0007124006000336
のものである、実施形態1~35のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態37。式(I)の化合物が、式(Id):
Figure 0007124006000337
のものである、実施形態1~36のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態38。式(I)の化合物が、式(Ie):
Figure 0007124006000338
のものである、実施形態1~36のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態39。化合物が、
Figure 0007124006000339
Figure 0007124006000340
(式中、nは、1~10の値を有する整数である)からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物。
実施形態40。化合物が、
Figure 0007124006000341
Figure 0007124006000342
からなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物。
実施形態41。化合物が、
Figure 0007124006000343
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態42。化合物が、
Figure 0007124006000344
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態43。化合物が、
Figure 0007124006000345
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態44。化合物が、
Figure 0007124006000346
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態45。化合物が、
Figure 0007124006000347
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態46。化合物が、
Figure 0007124006000348
である、実施形態45に記載の化合物。
実施形態47。化合物が、
Figure 0007124006000349
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態48。化合物が、
Figure 0007124006000350
である、実施形態47に記載の化合物。
実施形態49。化合物が、
Figure 0007124006000351
である、実施形態11に記載の化合物。
実施形態50。化合物が、
Figure 0007124006000352
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態51。化合物が、
Figure 0007124006000353
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態52。化合物が、
Figure 0007124006000354
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態53。化合物が、
Figure 0007124006000355
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態54。化合物が、
Figure 0007124006000356
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態55。化合物が、
Figure 0007124006000357
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態56。化合物が、
Figure 0007124006000358
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態57。化合物が、
Figure 0007124006000359
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態58。化合物が、
Figure 0007124006000360
である、実施形態57に記載の化合物。
実施形態59。化合物が、
Figure 0007124006000361
である、実施形態1に記載の化合物。
実施形態60。化合物が、
Figure 0007124006000362
である、実施形態59に記載の化合物。
実施形態61。式II:
Figure 0007124006000363
(式中、EDGは、電子供与基であり;Ar及び各Arは独立して、C~C14アリーレンまたはC~C14ヘテロアリーレンであり、それぞれは、1つ以上のR41と任意に置換され;各R41は独立して、ハロゲン、-OR42、-CN、-NR4344、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、1つ以上のR45と任意に置換され;各R42、R43、及びR44は独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR45と任意に置換され;各R45は独立して、ハロゲン、-OR46、-NR4748、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R46、R47、及びR48は独立して、水素またはC~C10アルキルであり;EWGは、電子求引基であり;Yは、存在しない、O、NH、またはSであり;WSGは、水素または水溶性基であり;xは、0~10の整数であり;yは、0~10の整数であり;zは、1~10の整数である)の化合物。
実施形態62。EDGが、-OR49、-NR5051、-SR52、-PR5354、-NR55C(O)R56、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR57と任意に置換され;各R57が独立して、ハロゲン、-OR58、-NR5960、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59、及びR60のそれぞれが独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、1つ以上のR61と任意に置換され、R50及びR51が、任意に互いに結合して、R61と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;R61のそれぞれが独立して、ハロゲン、-OR62、-NR6364、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR65と任意に置換され;R62、R63、及びR64のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルであり;各R65が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態61に記載の化合物。
実施形態63。EDGが、
Figure 0007124006000364
である、実施形態61または62のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態64。EDGが、
Figure 0007124006000365
である、実施形態61~63のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態65。EWGが、ハロゲン、-CN、-NO、-SOH、-CR666768、-COR69、または-COOR70であり、各R66、R67、及びR68が独立して、水素またはハロゲンであり;R69が、ハロゲン、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR71と任意に置換され;R70が、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR72と任意に置換され;各R71及びR72が独立して、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンである、実施形態61~64のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態66。EWGが、-F、-Cl、-Br、-CH=O、-NO、-CF、-CCl、-SO、及び-CNからなる群から選択される、実施形態61~65のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態67。EWGが、-CNである、実施形態66に記載の化合物。
実施形態68。Yが、存在しない、実施形態61~67のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態69。WSGが、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR73と任意に置換され;各R73が独立して、ハロゲン、-OR74、-NR7576、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR77と任意に置換され;各R74、R75、及びR76が独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、1つ以上のR77と任意に置換され;各R77が独立して、ハロゲン、-OR78、-NR7980、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンであり;R78、R79、及びR80のそれぞれが独立して、水素またはC~C10アルキルである、実施形態61~68のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態70。WSGが、水素である、実施形態61~69のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態71。WSGが、
Figure 0007124006000366
である、実施形態61~69のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態72。WSGが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である、実施形態61~69に記載の化合物。
実施形態73。WSGが、
Figure 0007124006000367
である、nが、0~50の整数であり、R81が、水素、C~C10アルキル、C~C10アルケニル、またはC~C10アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、1つ以上のC~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、C~C10シクロアルキル、C~C10ヘテロシクロアルキル、C~C10アリーレン、またはC~C10ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態72に記載の化合物。
実施形態74。R81が、メチルである、実施形態72または73のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態75。R81が、CH-C≡CHである、実施形態72または73のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態76。nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10である、実施形態72~75のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態77。nが、3または6である、実施形態72~76のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態78。WSGが、
Figure 0007124006000368
である、実施形態61~69のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態79。WSGが、
Figure 0007124006000369
である、実施形態78に記載の化合物。
実施形態80。WSGが、
Figure 0007124006000370
である、実施形態61~69のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態81。WSGが、
Figure 0007124006000371
である、実施形態80に記載の化合物。
実施形態82。Arのそれぞれが独立して、ナフチレンまたはフェニレンである、実施形態61~81のいずれか1つに記載の化合物。
実施形態83。Arが、ナフチレン、フェニレン、またはピリジルである、実施形態61~82に記載の化合物。
実施形態84。Arが、ナフチレンまたはフェニレンである、実施形態83に記載の化合物。
実施形態85。Arが、ピリジルである、実施形態83に記載の化合物。
実施形態86。化合物が、
Figure 0007124006000372
Figure 0007124006000373
(式中、nは、0~10の整数である)からなる群から選択される、実施形態61に記載の化合物。
実施形態87。化合物が、
Figure 0007124006000374
Figure 0007124006000375
からなる群から選択される、実施形態61に記載の化合物。
実施形態88。化合物が、
Figure 0007124006000376
である、実施形態61に記載の化合物。
実施形態89。化合物が、
Figure 0007124006000377
である、実施形態61に記載の化合物。
実施形態90。化合物が、
Figure 0007124006000378
である、実施形態61に記載の化合物。
実施形態91。化合物が、
Figure 0007124006000379
である、実施形態61に記載の化合物。
実施形態92。実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物を含む医薬組成物。
実施形態93。エタノール、DMSO、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンE、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、1つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤、をさらに含む、実施形態92に記載の医薬組成物。
実施形態94。薬品として使用するための、実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物を含む組成物。
実施形態95。エタノール、DMSO、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンE、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、1つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤、をさらに含む、実施形態92に記載の薬品として使用するための組成物。
実施形態96。実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物、及び、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質、を含む組成物。
実施形態97。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態96に記載の組成物。
実施形態98。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する方法であって、a)アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、b)検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態99。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態98に記載の方法。
実施形態100。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態99に記載の方法。
実施形態101。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態99に記載の方法。
実施形態102。蛍光シグナルが、450~650nmの波長で測定される、実施形態101に記載の方法。
実施形態103。蛍光シグナルが、520~540nmの波長で測定される、実施形態101に記載の方法。
実施形態104。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態98に記載の方法。
実施形態105。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、アミロイドβ(1-42)(Aβ(1-42))である、実施形態98に記載の方法。
実施形態106。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約1秒、約5秒、約1分、約10分、約30分、または約60分以内に実施される、実施形態98に記載の方法。
実施形態107。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約1~5分以内に実施される、実施形態98に記載の方法。
実施形態108。対象の1つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法であって、a)実施形態1~91のいずれか1つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、b)検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態109。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態108に記載の方法。
実施形態110。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態108に記載の方法。
実施形態111。疾患または状態が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である、実施形態108に記載の方法。
実施形態112。疾患または状態が、アルツハイマー病である、実施形態108に記載の方法。
実施形態113。化合物が、
Figure 0007124006000380
である、実施形態112に記載の方法。
実施形態114。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態108に記載の方法。
実施形態115。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)である、実施形態114に記載の方法。
実施形態116。投与が、対象の眼に対するものである、実施形態108に記載の方法。
実施形態117。投与が、非経口である、実施形態108に記載の方法。
実施形態118。投与が、静脈内である、実施形態108に記載の方法。
実施形態119。投与が、皮下である、実施形態108に記載の方法。
実施形態120。投与が、筋肉内である、実施形態108に記載の方法。
実施形態121。投与が、髄腔内である、実施形態108に記載の方法。
実施形態122。投与が、経粘膜である、実施形態108に記載の方法。
実施形態123。投与が、経口である、実施形態108に記載の方法。
実施形態124。投与が、口内である、実施形態108に記載の方法。
実施形態125。投与が、舌下である、実施形態108に記載の方法。
実施形態126。投与が、経鼻である、実施形態108に記載の方法。
実施形態127。投与が、経肺である、実施形態108に記載の方法。
実施形態128。投与が、経直腸である、実施形態108に記載の方法。
実施形態129。投与が、局所である、実施形態108に記載の方法。
実施形態130。投与が、眼内である、実施形態108に記載の方法。
実施形態131。投与が、経皮である、実施形態108に記載の方法。
実施形態132。投与が、皮内である、実施形態108に記載の方法。
実施形態133。投与が、全身である、実施形態108に記載の方法。
実施形態134。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物の対象への投与から、約1秒、約5秒、約1分、約10分、約30分、または約60分以内に実施される、実施形態108に記載の方法。
実施形態135。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物の対象への投与から、約1~5分以内に実施される、実施形態108に記載の方法。
実施形態136。有効量の化合物が、成人ヒト対象当たり、約50~500mgの化合物に相当する、実施形態108に記載の方法。
実施形態137。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態108に記載の方法。
実施形態138。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態137に記載の方法。
実施形態139。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態138に記載の方法。
実施形態140。蛍光シグナルが、450~650nmの波長で測定される、実施形態139に記載の方法。
実施形態141。蛍光シグナルが、520~540nmの波長で測定される、実施形態139に記載の方法。
実施形態142。少なくとも1つの疾患または状態を治療するための、それらの症状を改善するための、またはそれらを予防するための、実施形態1~91のいずれか1つに記載の治療的有効量の化合物を含有する組成物の使用。
実施形態143。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態142に記載の使用。
実施形態144。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態142または143のいずれか1つに記載の使用。
実施形態145。疾患または状態が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である、実施形態142~144のいずれか1つに記載の使用。
実施形態146。疾患が、アルツハイマー病である、実施形態145に記載の使用。
実施形態147。化合物が、
Figure 0007124006000381
である、実施形態142~146のいずれか1つに記載の使用。
実施形態148。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態142に記載の使用。
実施形態149。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病である、実施形態148に記載の使用。
実施形態150。治療的有効量が、約50~500mgに相当する、実施形態142~149のいずれか1つに記載の使用。
実施形態151。スクリーニング法であって、実施形態1~91のいずれか1つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、投与の際に、実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物が、検出可能な複合体を形成する、スクリーニング法。
実施形態152。検出可能な複合体または対象に投与された実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物、により生じるシグナルを測定することをさらに含む、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態153。測定されたシグナルに基づく臨床判断を行うことをさらに含む、実施形態152に記載のスクリーニング法。
実施形態154。シグナルが、電磁シグナルである、実施形態152に記載のスクリーニング法。
実施形態155。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態154に記載のスクリーニング法。
実施形態156。蛍光シグナルが、450~650nmの波長で測定される、実施形態155に記載の方法。
実施形態157。蛍光シグナルが、520~540nmの波長で測定される、実施形態155に記載の方法。
実施形態158。投与が、対象の眼に対するものである、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態159。投与が、非経口である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態160。投与が、静脈内である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態161。投与が、皮下である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態162。投与が、筋肉内である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態163。投与が、髄腔内である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態164。投与が、経粘膜である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態165。投与が、経口である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態166。投与が、口内である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態167。投与が、舌下である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態168。投与が、経鼻である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態169。投与が、経肺である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態170。投与が、経直腸である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態171。投与が、局所である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態172。投与が、眼内である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態173。投与が、経皮である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態174。投与が、皮内である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態175。該投与が、全身である、実施形態151に記載のスクリーニング法。
実施形態176。実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物を含むキット。
実施形態177。a)アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、b)検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態176に記載のキット。
実施形態178。a)アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、b)検出可能な複合体の存在量の経時的な変化が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在量の経時的な変化と関連しているような検出可能な複合体の存在量の経時的な変化を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態176に記載のキット。
実施形態179。検出可能な複合体の存在量の変化を、疾患の進行の監視に関連づけるための使用説明書をさらに含む、実施形態178に記載のキット。
実施形態180。実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物が、滅菌液体製剤として容器に含まれる、実施形態176に記載のキット。
実施形態181。実施形態1~91のいずれか1つに記載の化合物が、滅菌フリーズドライ製剤として容器に含まれる、実施形態176に記載のキット。
実施形態182。容器が、アンバーバイアルである、実施形態176に記載のキット。
実施形態183。容器が、感光性化合物または製剤を保護できる、実施形態176に記載のキット。
次の実施例は、開示される実施形態を例示するものであるが、これを制限するものではない。
実施例1:(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド(化合物1)
合成スキームのための図1Aを参照のこと。
Figure 0007124006000382
ステップ1:2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(A1)の調製
Figure 0007124006000383
乾燥ピリジン(49mL)のジクロロメタン(DCM)(152mL)溶液に、市販のトリエチレングリコールモノメチルエーテル(TEGMe)(20g、0.122mol)を加えた。溶液を、0℃まで冷却し、これに、p-トルエンスルホニルクロリド(27.9g、0.146mol)を撹拌しながら一度に加えた。反応物を、24時間にわたって室温(室温)まで撹拌させ、この直後に、反応物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を、エチルアセテート(EtOAc)で再懸濁し、濾過し、濃縮して乾燥させた。油を、シリカゲルクロマトグラフィー(2:8 EtOAc:ヘキサン)で精製して、収率53%で、透明油として、2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートA1を得た。
ステップ2:2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(A2)の調製
Figure 0007124006000384
2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネートの(A1、1.0g、3.14mmol)の乾燥ジメチルホルムアミド(DMF)(125mL)溶液に、アジ化ナトリウム(510mg、7.85mmol)を、撹拌しながら一度に加えた。溶液を、アルゴンでフラッシュし、12時間67℃で還流させ、この直後に、反応物を室温まで冷却し、氷冷した水(125mL)で希釈し、ジエチルエーテル(EtO)で抽出した。有機洗浄を組み合わせて、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で、部分的に乾燥するまで濃縮して、透明油としてアジド-TEGMeを得た。
アジド(3.0g、15.7mmol)をEtO(630mL)に溶解させて、撹拌しながら、0℃まで冷却した。反応物に、トリフェニルホスフィン(5.0g、18.8mmol)を一度に加え、得られた溶液を、24時間にわたり撹拌させ、次に、これに、水(200mL)を加え、さらに12時間撹拌させた。最終的にトルエン(150mL)を加え、水層を抽出し、トルエンで洗浄し、減圧下で濃縮して、収率70%で、黄色の油として、2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミンA2を得た。
ステップ3:2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(A3)の調製
Figure 0007124006000385
シアノ酢酸(621mg、7.3mmol)の無水DCM(15mL)溶液を、0℃まで冷却した。それとは別に、ヒドロキシベンゾチアゾール(HOBt)(1.48g、10.97mmol)及び2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(A2、1.79g、10.97mmol)のDCM(10mL)溶液を調製し、次に、この溶液を、シアノ酢酸の冷却溶液に滴下した。得られた溶液を、0℃で10分間撹拌させ、これに、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)(2.1g、10.97mmol)を一度に加え、反応物を12時間、0℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。次に、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~2%のMeOH/DCM)で精製し、収率83%で、黄色の油として、2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミドA3を得た。
ステップ4:6-ブロモ-2-ナフトアルデヒド(A5)の調製
Figure 0007124006000386
市販の6-ブロモ-2-ナフトエ酸メチル(A4、3.5g、13.2mmol)の無水テトラヒドロフラン(THF)(70mL)溶液を、窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、これに、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL-H)のTHF(15.8mmol)溶液を、撹拌しながら、5分間にわたって滴下した。反応物を、一晩室温まで撹拌させ、この直後に、それをMeOH(50mL)及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液(50mL)で急冷した。次に、溶液を、EtOAcで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として対応するアルコールを得た。
次に、アルコール(1.3g、5.48mmol)を、撹拌しながら、窒素雰囲気下で、無水DCM(28mL)に溶解させた。この溶液に、塩化クロム酸ピリジニウム(PCC)(1.4g、6.58mmol)を一度に加え、得られた褐色溶液を、窒素雰囲気下、60℃で還流させた。6時間後、得られた黒色溶液を室温まで冷却し、氷冷したEtOに注ぎ、シリカパッド上のセライトに通して濾過し、黄色固体になるまで濃縮し、最終的にシリカゲルクロマトグラフィー(8:2 ヘキサン:EtOAc)で精製して、収率95%で、白色固体として、6-ブロモ-2-ナフトアルデヒドA5を得た。
ステップ5:6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒド(A6)の調製
Figure 0007124006000387
6-ブロモ-2-ナフトアルデヒド(A5、1.5g、6.38mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.17g、0.64mmol)、及び炭酸セシウム(3.2g、9.57mmol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥脱気トルエン(16mL)に加え、室温で30分間撹拌させ、これに、トリ-t-ホスフィン(2.55mmol)を滴下し、橙色溶液をさらに10分間撹拌させた。次に、ピペリジン(0.75mL、7.66mmol)を滴下し、反応物を、3日間110℃で還流させた。次に、反応物を冷却し、DCMで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(0~1%のMeOH/DCM)で精製して、収率70%で、黄色固体として、6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒドA6を得た。
ステップ6:(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド(化合物1)の調製
Figure 0007124006000388
6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒド(A6、150mg、0.627mmol)及び2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(115mg、0.501mmol)を、無水THF(2.5mL)に溶解させた。この反応物に、ピペリジン(0.013mmol)を加え、反応物を50℃に加熱し、黄色から橙色への反応色の変化が観察された。12時間の加熱の後、反応物を冷却し、油になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~20%のアセトン/トルエン)で精製し、収率61%で、黄色固体として、(E)-2-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドを得た。R = 0.25 (5 % アセトン/トルエン); H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00-8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60-7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 6H), 3.62-3.63 (m, 4H), 3.54-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.12-3.34 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.61-1.62 (m, 2H); 13C (125 MHz, CDCl) δ 161.2, 152.9, 151.6, 137.2, 133.8, 130.3, 127.2, 126.6, 126.1, 125.7, 119.4, 117.8, 108.6, 100.5, 71.9, 70.6, 70.6, 70.5, 69.4, 59.0, 49.5, 40.2, 25.5, 24.3; ESIによるHRMS C2632Na [M+Na]に対する計算値474.2363, 実測値474.2363.
実施例2:(E)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミド(化合物2)合成スキームのための図3を参照のこと。
Figure 0007124006000389
ステップ1:シアノメタンスルホニルクロリド(B4)の調製
Figure 0007124006000390
クロロアセトニトリル(B3、5.0g、41.68mmol)を、水(25mL)中の亜硫酸ナトリウム(5.3g、41.68mmol)の懸濁液に加えた。混合物を、1時間室温で撹拌し、これから、水を、減圧下で除去し、得られた固体を98%エタノール(EtOH)で再結晶させた。粗再結晶生成物(3.0g、20.97mmol)を、塩化ホスホリル(7.35mL)及び粉末五塩化リン(4.4g、20.97mmol)に懸濁させ、溶液を、水分を除去しながら、アルゴン雰囲気下、70℃で3時間撹拌した。次に、反応物を濾過し、過剰の塩化ホスホリルを、減圧により除去し、次に、粗油を蒸留し、シアノメタンスルホニルクロリドB4を、収率13%で、透明黄色の油として、単離した。
ステップ2:1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)メタンスルホンアミド(B5)の調製
Figure 0007124006000391
シアノメタンスルホニルクロリドは、空気中で比較的不安定であることが判明し、シアノメタンスルホニルクロリド(3.44mmol)を、DCM(10mL)中で、予め合成した2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(A2、5.41mmol)と直接反応させた。HOBt(5.43mmol)を、一旦0℃まで冷却した反応混合物に滴下し、続いて、EDC(5.43mmol)を滴下した。次に、反応物を、0℃で6時間撹拌させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、透明な油として、86%の収率で、1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)メタンスルホンアミドB5を得た。
ステップ3:(E)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミド(化合物2)の調製
Figure 0007124006000392
6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒド(A6、22.4mg、0.094mmol)及び1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)メタンスルホンアミド(B5、20.0mg、0.075mmol)を、無水THF(0.38mL)に溶解させた。この反応物に、ピペリジン(0.009mmol)を加え、反応物を50℃に加熱した。5時間の加熱の後、反応物を冷却し、油になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0~20%のEtO/ヘキサン)で精製し、収率73%で、橙色の油として、(E)-1-シアノ-N-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)-2-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)エテンスルホンアミドを得た。R = 0.5 (100% diethyl ether); H NMR (500 MHz, CDCl) d 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98-8.00 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64-7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29-7.31 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 3.64-3.68 (m, 8H), 3.53-3.57 (m, 3H), 3.39-3.42 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.33-3.35 109 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.67 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl) d 161.2, 152.9, 151.6, 137.2, 133.8, 130.3, 127.2, 126.6, 126.1, 125.7, 119.4, 117.8, 108.6, 100.5, 71.9, 70.6, 70.6, 70.5, 69.4, 59.0, 49.5, 40.2, 25.5, 24.3; ESIによるHRMS C2533SNa [M+Na]に対する計算値510.2033, 実測値510.2035.
実施例3:(E)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド(化合物3)
合成スキームのための図5を参照のこと。
Figure 0007124006000393
ステップ1:2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-オールの調製
Figure 0007124006000394
2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホネート(A1、1.0g、3.14mmol)を、トリエチレングリコール(2.10mL、15.7mmol)に撹拌しながら加えた。水酸化カリウム(510mg、9.42mmol)を、粉末へと粉砕し、反応物に加え、混合物を、12時間100℃で還流させ、この直後に、混合物を水(50mL)で希釈し、DCMで抽出した。有機層を混ぜ合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、収率69%で、黄色の油として、2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-オールを得た。
ステップ2:2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル4-メチルベンゼンスルホネート(C2)の調製
Figure 0007124006000395
2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-オール(4.0g、13.5mmol)を、DCM(55mL)に撹拌しながら溶解させた。次に、トリエチルアミン(2.82mL、20.2mmol)を加え、得られた混合物を0℃まで冷却し、これに、p-トルエンスルホニルクロリド(3.86g、20.2mmol)を、一度に加えた。次に、反応混合物24時間室温まで撹拌し、次に減圧下で濃縮して、油を得た。油をEtOAcに再懸濁し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(80%のEtOAc/ヘキサン~5%のMeOH/EtOAc)で精製して、収率77%で、黄色の油として、2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル4-メチルベンゼンスルホネートC2を得た。
ステップ3:2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミン(C3)の調製
Figure 0007124006000396
2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル4-メチルベンゼンスルホネート(C2、1.0g、3.37mmol)の乾燥DMF(55mL)溶液に、アジ化ナトリウム(360mg、5.54mmol)を、撹拌しながら一度に加えた。溶液をアルゴンでフラッシュし、12時間70℃で還流させ、この直後に、反応物を室温まで冷却し、氷冷した水(50mL)で希釈し、EtOで抽出した。有機洗浄液を組み合わせて、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、収率91%で、透明な油として、アジドヘキサエチレングリコールモノメチルエーテルを得た。
アジドヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル(130mg、0.44mmol)を、無水エタノールに溶解させ、15%の活性化パラジウム炭素(Pd/C)を加えた。反応混合物を、50~60PSIで4時間、高圧水素化にかけた。完了時に、反応混合物をMeOHで濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、2ステップで、収率45%で、透明な油として、2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミンC3を得た。
ステップ4:2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)アセトアミド(C4)の調製
Figure 0007124006000397
0℃まで冷却した、2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-アミン(C3、50mg、0.169mmol)及びシアノ酢酸(9.6mg、0.588mmol)のDCM(0.45mL)溶液に、DCM(0.40mL)溶液としてのHOBt(38.8mg、0.254mmol)を滴下した。次に、EDC(40mg、0.254mmol)を、一度に加え、反応物を、12時間0℃で撹拌させ、この直後に、これを、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1 EtOAc:ヘキサン~10%のMeOH/EtOAc)で精製して、収率80%で、透明な油として、2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)アセトアミドC4を得た。
ステップ5:(E)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド(化合物3)の調製
Figure 0007124006000398
6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒド(A6、12mg、0.050mmol)及び2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)アセトアミド(C4、15mg、0.041mmol)を、無水THF(0.25mL)に溶解させた。この反応物に、ピペリジン(0.005mmol)を加え、反応物を50℃に加熱した。12時間の加熱の後、反応物を冷却し、油になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(3%のMeOH/EtOAc)で精製し、収率62%で、橙色の油として、(E)-2-シアノ-N-(2,5,8,11,14,17-ヘキサオキサノナデカン-19-イル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドを得た。R = 0.35 (3% MeOH/EtOAc); H NMR (500 MHz, δ, ppm, CDCl): 1.68 (m, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.33 (m, 3H); 3.46 (t, 2H); 3.53-3.62 (m, 20H); 6.83 (bs, 1H); 6.99 (d, 2H); 7.22-7.24 (dd, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.69 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H). 13C NMR (125 MHz, δ, ppm, CDCl): 136.4, 132.9, 129.5, 126.4, 125.8, 125.2, 124.9, 118.6, 116.9, 107.8, 99.7, 71.0, 69.7, 69.6, 69.5, 68.6, 58.1, 51.9, 48.7, 39.3, 28.8, 24.7, 23.5, 7.2; ESIによるHRMS:C3245: [M+Na] に対する計算値606.3150, 実測値606.3151.
実施例4:(E)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド
合成スキームのための図7を参照のこと。
Figure 0007124006000399
ステップ1:2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド(D3)の調製
Figure 0007124006000400
3-アミノ-1,2-プロパンジオール(D2、455mg、5.0mmol)の溶液に、メチルシアノアセテート(D1、457mg、4.6mmol)を撹拌しながら加えた。混合物を、室温で一晩撹拌させ、この直後に、反応物をシリカゲルクロマトグラフィー(10%のMeOH/EtOAc)で精製して、収率65%で、白色固体として、2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミドD3を得た。
ステップ2:2-シアノ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)アセトアミド(D4)の調製
Figure 0007124006000401
2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド(D3、120mg、0.76mmol)を、アセトン(3mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸(80mg、0.42mmol)を加えた。得られた混合物を12時間還流させ、この直後に、粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー(2.5%のMeOH/DCM)で精製して、収率53%で、白色固体として、2-シアノ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)アセトアミドD4を得た。
ステップ3:(E)-2-シアノ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド(D8)の調製
Figure 0007124006000402
無水THF(1.5mL)中の6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒド(A6、12mg、0.05mmol)及び2-シアノ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)アセトアミド(D4、13mg、0.066mmol)に、ピペリジン(0.005mmol)を加え、得られた混合物を、12時間還流させた。次に、反応物を、減圧下で油になるまで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%のMeOH/DCM)で精製し、収率72%で、赤色固体として、(E)-2-シアノ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドD8を得た。
ステップ4:(E)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド(化合物5)の調製
Figure 0007124006000403
(E)-2-シアノ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド(D8、5mg、0.012mmol)を、12時間の還流により、MeOH(3mL)中の1Nの塩酸(HCl)で加水分解した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、粗残留物を、1:2 MeOH:dimethylsulfoxide(DMSO)の混合物に溶解させた。次に、溶液を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)(グラジエント溶離、水中5~90%のアセトニトリル、20分)で精製して、収率33%で、赤色固体として、(E)-2-シアノ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミドを得た。H NMR (300 MHz, CDOD) δ 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 6H). HRMS (ESI-TOF-MS): m/z C2226 に対する計算値: 380.1969; 実測値: 380.1988.
実施例5:2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリル(化合物17)
合成スキームのための図9を参照のこと。
Figure 0007124006000404
ステップ1:6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(G2)の調製
Figure 0007124006000405
6-ブロモナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネートG1(500mg、1.41mmol)、パラジウム(II)アセテート(16mg、0.05mmol)、ナトリウムt-ブトキシド(176mg、1.83mmol)を、アルゴン雰囲気下で、脱気トルエン(13mL)に溶解させ、室温で30分間撹拌させ、これに、トリ-t-ブチルホスフィン(0.1mmol)を滴下し、溶液をさらに10分間撹拌させた。次に、ピペリジン(0.17mL、1.69mmol)を滴下し、反応物を、3日間110℃で還流させた。次に、反応物を冷却し、DCMで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して赤色の油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(0~8%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、収率61%で、白色固体として、6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネートG2を得た。
ステップ2:2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリル(G4)の調製
Figure 0007124006000406
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP)(1.07g、7.58mmol)を、無水THF(14mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下で-78℃まで冷却し、これに、n-ブチルリチウム(n-BuLi)(7.22mmol)を、撹拌しながら15分にわたり滴下した。次に、2-クロロニコチノニトリルG3(500mg、3.609mmol)の無水THF(7.3mL)溶液を、15分間にわたって、撹拌しながら、滴下した。最終的に、ホウ酸トリイソプロピル(1.43g、7.58mmol)の無水THF(3.6mL)溶液を、15分間にわたって滴下した。反応物を、30分間撹拌させ、次に、室温まで温め、水(50mL)で急冷し、塩酸(HCl)でわずかに酸性化させた。次に、混合物を、EtOAcで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、ボロン酸を得た。
ボロン酸(26mg、0.143mmol)、ピナコール(17mg、0.143mmol)、及び硫酸マグネシウム(100mg、0.83mmol)を、無水トルエン(1mL)に溶解させ、反応物を、12時間撹拌させ、この直後に、それを濾過し、得られた溶液を、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、収率17%で、2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリルG4を得た。
ステップ3:2-クロロ-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリル(G5)の調製
Figure 0007124006000407
2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ニコチノニトリルG4(25mg、0.094mmol)、6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネートG2(17mg、0.047mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(PdCl(dppf))(3.4mg、0.005mmol)、塩化銅(I)(5mg、0.05mmol)、及び炭酸セシウム(31mg、0.094mmol)を、無水DMF(0.5mL)に溶解させ、標準圧力で3時間、90℃に加熱した。次に、反応物を、DCM及び水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(0~10%のEtOAc/ヘキサン)で精製して、収率71%で、2-クロロ-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルG5を得た。
ステップ4:2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリル(化合物17)の調製
Figure 0007124006000408
トリエチレングリコールモノメチルエーテル(TEGMe)(25mg、0.14mmol)を、無水DMF(0.025mL)と撹拌し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1mg、0.04mmol)を加えた。次に、2-クロロ-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルG5(5mg、0.014mmol)の無水DMF(0.04mL)溶液を、徐々に加えた。反応物を、12時間、60℃に加熱し、この直後に、それを取り出し、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー(0~5%のMeOH/EtOAc)で精製して、収率70%で、濃黄色の油として、2-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルを得た。R = 0.40 (5% MeOH/EtOAc); H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.29-8.30 (d, J = 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.33-7.34 (d, J = Hz, 1H), 7.11-7.12 (d, 2H), 4.63-4.65 (t, 2H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.66-3.70 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (bs, 4H), 1.76 (bs, 4H), 1.64 (bs, 2H); 13C (125 MHz, CDCl) δ 165.16, 155.89, 150.38, 132.71, 129.03, 128.80, 128.51, 128.29, 126.52, 125.23, 123.67, 121.34, 117.61, 115.19, 109.43, 95.41, 72.03, 71.13, 7084, 70.70, 69.29, 67.14, 59.20, 53.07, 32.08, 29.83; ESIによるHRMS C2833Na [M+Na]に対する計算値498.2361, 実測値498.2363.
実施例6:4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリル(化合物18)
合成スキームのための図11を参照のこと。
Figure 0007124006000409
ステップ1:6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-オール(H2)の調製
Figure 0007124006000410
6-ブロモナフタレン-2-オール(100mg、0.45mmol)、パラジウム(II)アセテート(11.2mg、0.05mmol)、及び炭酸セシウム(234mg、0.72mmol)を、アルゴン雰囲気下で乾燥脱気トルエン(3mL)に加え、室温で30分間撹拌させ、これに、トリ-t-ブチルホスフィン(0.2mmol)を滴下し、溶液をさらに10分間撹拌させた。次に、ピペリジン(0.123mL、1.34mmol)を滴下し、反応物を3日間110℃で還流させた。次に、反応物を冷却し、DCMで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(10%のDCM/ヘキサン)で精製して、収率33%で、白色固体として、6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-オールH2を得た。
ステップ2:6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(H3)の調製
Figure 0007124006000411
6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-オール(H2、23mg、0.01mmol)を、DCM(2mL)に溶解させ、ピリジン(0.05mL)を加え、反応物を0℃に冷却した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(TfO)(33.8mg、0.12mmol)を滴下し、得られた混合物を1時間室温で撹拌し、この直後に、それを減圧下で濃縮し、未精製物を、シリカゲルクロマトグラフィー(5%のMeOH/DCM)で精製して、収率44%で、白色固体として、6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネートH3を得た。
ステップ3:4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリル(化合物18)の調製
Figure 0007124006000412
6-(ピペリジン-1-イル)-ナフタレン-2-イルトリフルオロメタンスルホネート(H3、13.5mg、0.038mmol)、3-シアノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(実施例5のステップ2による、24mg、0.11mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.4mg、0.022mmol)、及び炭酸セシウム(40mg、0.12mmol)を、脱気無水THF(6mL)に加え、反応物を、12時間還流させた。次に、混合物を、室温に冷却し、DCMで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗油を得、次に、これをシリカゲルクロマトグラフィー(4%のアセトン/DCM)で精製して、収率46%で、黄色固体として、4-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)ニコチノニトリルを得た。H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.96 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 24.4, 6.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.35 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.66 (s, 2H). MS (ESI): m/z C2119に対する計算値: 313.16; 実測値: 314.41. [M+H]. HRMS (ESI-TOF-MS): m/z C2120 に対する計算値: 314.1652;実測値: 314.1664.
実施例7:(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミド
合成スキームのための図14を参照のこと。
Figure 0007124006000413
ステップ1:2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エタノール(E1)の調製
Figure 0007124006000414
2-[2-(2-クロロエトキシ)エトキシ]エタノール(300mg、1.8mmol)、NaN(350mg、5.4mmol)、及びTBAI(66.2mg、0.18mmol)を、DMF(4mL)に加えた。混合物を、70℃に加熱し、一晩、N雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)で精製して、2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エタノールE1(268mg、85%)を得た。
ステップ2:3-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン(E2)の調製
Figure 0007124006000415
2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エタノール(E1、140mg、0.8mmol)、臭化プロパルギル(190mg、1.6mmol)、及びNaH(23mg、095mmol)をDMF(2mL)に加えた。混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:4)で精製して、3-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-インE2(106mg、62%)を得た。
ステップ3:2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(E3)の調製
Figure 0007124006000416
3-(2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパ-1-イン(E2、30mg、0.14mmol)及びPhP(55mg、0.21mmol)を、THF(2mL)に加えた。混合物を、2時間室温で撹拌した。HO(1mL)を加え、反応物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィー(CHCl:MeOH:TEA=100:2:1)で精製して、2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミンE3(13mg、50%)を得た。
ステップ4:2-シアノ-N-(2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(E4)の調製
Figure 0007124006000417
シアノ酢酸(10mg、0.1mmol)、2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタンアミン(E3、30mg、0.16mmol)、EDC(30mg、0.2mmol)、HOBt(27mg、0.2mmol)、及びCHCl(2mL)の混合物を、撹拌し、0℃に冷却した。混合物を、室温まで温めさせ、5時間撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮し、生成物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=50:1)で精製して、2-シアノ-N-(2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミドE4(22mg、88%)を得た。
ステップ5:(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(E5)の調製
Figure 0007124006000418
メチルα-D-グルコピラノシド(0.3g、1.56mmol)を、ピリジン(3mL)に溶解させ、アルゴン雰囲気下で0℃に冷却した。p-トルエンスルホニルクロリド(0.3g、1.56mmol)を加え、溶液を、一晩撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc)で精製して、(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネートE5(0.28g、52%)を得た。
ステップ6:2-メトキシ-6-(トシルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E6)の調製
Figure 0007124006000419
(3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(E5、0.6g、1.72mmol)の乾燥ピリジン(4mL)溶液に、無水酢酸(2mL)を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。完了時に、MeOHを加え、次に、濃縮した。次に、混合物を、CHClに溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄し、MgSOで乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-メトキシ-6-(トシルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートE6(0.77g、94%)を得た。
ステップ7:2-(アジドメチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E7)の調製
Figure 0007124006000420
2-メトキシ-6-(トシルオキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E6、1.3g、2.7mmol)の乾燥DMF(5mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.88g、13.5mmol)を加え、混合物を一晩80℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、CHClに加え、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:10)で精製して、2-(アジドメチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートE7(0.75g、80%)を得た。
ステップ8:2-((4-(13-シアノ-12-オキソ-2,5,8-トリオキサ-11-アザトリデシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E8)の調製
Figure 0007124006000421
2-(アジドメチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E7、42mg、0.12mmol)及び2-シアノ-N-(2-(2-(2-(プロパ-2-イニルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(E4、30mg、0.12mmol)を、HO/DMSO(1:2、3mL)に溶解させた。アスコルビン酸ナトリウム(20mg、0.1mmol)及びCuSO(5mg、0.03mmol)を加え、溶液を、4時間撹拌した。反応後、溶媒を、減圧下で除去し、残留物をEtOAcで抽出した。有機相を、乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=20:1)で精製して、2-((4-(13-シアノ-12-オキソ-2,5,8-トリオキサ-11-アザトリデシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートE8(50mg、70%)を得た。
ステップ9:(E)-2-((4-(13-シアノ-12-オキソ-14-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-2,5,8-トリオキサ-11-アザテトラデカ-13-エニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E12)の調製
Figure 0007124006000422
表題化合物を、出発物質として、2-((4-(13-シアノ-12-オキソ-2,5,8-トリオキサ-11-アザトリデシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E8)及び6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒド(A6)を使用して、実施例1のステップ6に記載されるように合成した。
ステップ10:(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミド(化合物19)
Figure 0007124006000423
(E)-2-((4-(13-シアノ-12-オキソ-14-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-2,5,8-トリオキサ-11-アザテトラデカ-13-エニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E12、33mg、0.04mmol)を、MeOH(2mL)に溶解させ、次に、KCO(0.2M、0.5mL)溶液を、0℃で加えた。混合物を、0.5時間室温で撹拌した。反応後、残留物を、減圧下で濃縮し、次に、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)(グラジエント溶離、水中5~90%のアセトニトリル、30分)で精製して、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)アクリルアミド(12mg、43%)を得た。H NMR (CDOD, 500 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.66 (s, 10H), 3.61-3.56 (m, 3H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.06 (brs, 4H), 1.84 (brs, 2H); 13C NMR (CDOD, 500 MHz) δ 161.9, 150.6, 144.3, 143.1, 135.0, 132.3, 131.7, 130.7, 128.9, 128.8, 126.4, 125.2, 119.4, 118.3, 115.8, 106.0, 99.8, 73.5, 71.9, 71.5, 70.3, 70.2, 70.1, 69.9, 69.3, 68.8, 63.5, 55.7, 54.1, 51.0, 39.9, 23.8, 21.3; MS (ESI): m/z C3546Na:[M+Na]に対する計算値:717.33, 実測値717.44.
実施例8:(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミド
合成スキームのための図16を参照のこと。
Figure 0007124006000424
ステップ1:2-シアノ-N-(プロパ-2-イニル)アセトアミド(F5)の調製
Figure 0007124006000425
メチルシアノアセテート(218mg、2.2mmol)及びプロパルギルアミン(122mg、2.2mmol)の混合物を、一晩室温で撹拌した。反応後、残留物を、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン=1:1)で精製して、2-シアノ-N-(プロパ-2-イニル)アセトアミドF5(220mg、82%)を得た。
ステップ2:2-((4-((2-シアノアセトアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(F6)の調製
Figure 0007124006000426
2-(アジドメチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(E7、42mg、0.12mmol)及び2-シアノ-N-(プロパ-2-イニル)アセトアミド(F5、15mg、0.12mmol)を、HO/DMSO(1:1、2mL)に溶解させた。アスコルビン酸ナトリウム(20mg、0.1mmol)及びCuSO(5mg、0.03mmol)を加え、溶液を、2時間撹拌した。反応後、溶媒を、減圧下で除去し、残留物をEtOAcで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:MeOH=30:1)で精製して、2-((4-((2-シアノアセトアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートF6(45mg、80%)を得た。
ステップ3:(E)-2-((4-((2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(F10)の調製
Figure 0007124006000427
6-(ピペリジン-1-イル)-2-ナフトアルデヒド(A6、10mg、0.042mmol)及び2-((4-((2-シアノアセトアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(F6、20mg、0.042mmol)のTHF(2.0mL)溶液を含む丸底フラスコに、ピペリジン(50μL)を加え、混合物を1時間還流させた。粗混合物を減圧下で濃縮し、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(EtOAc:CHCl=10:1)で精製して、(E)-2-((4-((2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテートF10(18mg、62%)を得た。
ステップ4:(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミド(化合物20)の調製
Figure 0007124006000428
(E)-2-((4-((2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリルアミド)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-3,4,5-トリイルトリアセテート(F10、10mg、0.015mmol)を、MeOH(2mL)に溶解させ、次に、KCO(0.3M、0.2mL)溶液を、0℃で加えた。混合物を、0.5時間室温で撹拌した。反応後、残留物を、減圧下で濃縮し、次に、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(RP-HPLC)(グラジエント溶離、水中5~90%のアセトニトリル、30分)で精製して、(E)-2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)-N-((1-((3,4,5-トリヒドロキシ-6-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)メチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)アクリルアミド(4.5mg、54%)を得た。H NMR (CDOD, 500 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 3H), 4.50 (dd, J = 14, 8.5 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.96 (brs, 4H), 1.79 (brs, 2H); 13C NMR (CDOD, 500 MHz) δ 163.7, 152.9, 145.9, 137.6, 134.3, 134.3, 132.2, 130.7, 129.7, 129.3, 127.1, 125.8, 120.8, 117.5, 114.9, 104.9, 101.3, 74.9, 73.3, 72.9, 71.8, 71.7, 55.7, 55.6, 53.9, 52.5, 36.5, 25.9, 24.1; MS (ESI):m/z C2935 :[M+H]に対する計算値563.26、実測値563.35.
実施例9:インビトロアミロイド結合及び組織染色の研究
広範なインビトロ研究により、化合物1(図13A)が、アミロイドに選択的に結合する能力の観点から、特権的な特性を示し、アルツハイマー病関連アミロイドに結合する際に、特徴的な蛍光を発光することが、実証された。図2A及び図2Bは、溶液中で遊離する化合物1の吸光及び発光プロファイル(実線)、ならびに、凝集したアルツハイマー関連ペプチド(Aβ42)に結合した化合物1の吸光及び発光プロファイル(破線)を示す。図2Cは、凝集したAβ(1-42)ペプチドの存在下での、蛍光強度対化合物1の濃度のプロットを示す。10μMの最終濃度(モノマーの分子量に基づく)で凝集したAβ(1-42)を、5%のDMSOのPBS中の増加する濃度の化合物1(0、0.25、0.5、1、2、4、8μM)と混合した。データを、1部位特異的結合アルゴリズム:Y=Bmax・X/(K+X)、(式中、Xはプローブの濃度であり、Yは特異的結合蛍光強度であり、Bmaxは、プローブが凝集したAβ(1-42)ペプチドに結合する際の、見かけの最大の観察可能な蛍光に相当する)にフィッティングさせることにより、Kを決定した。
化合物1が、疾患の原因に基づいて、アミロイドを識別できるかどうかを試験するために、アミロイドβ(アルツハイマー病と関連する)、PrP(CJDと関連する)、及びα-シヌクレイン(パーキンソン病と関連する)に由来するアミロイドに結合する時の、化合物1の分光学的特性を検査した。図18は、化合物1が、異なる疾患の原因のアミロイドの間で、発光色に基づいて、区別できることを示す。これらの結果は、任意の他の疾患の原因に対し、AD患者由来のアミロイド沈着物を最終的に特定するために、化合物1が有することができる潜在的な特異度を実証する。
実施例10:化合物1に対する安定性及び溶解性の研究
HPLCによる、25℃での、(溶解性を促進する5%のDMSOを入れた)PBS中の、化合物1の加水分解速度を検査した。図19Aは、24時間にわたる、化合物1の相対的な存在量を示す。これらの研究は、化合物1が、150時間までの、加水分解に対するt1/2を有することを表す。比較のために、ANCA-11((E)-2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エチル2-シアノ-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ナフタレン-2-イル)アクリレート)は、同じ条件下で、11時間までの加水分解に対するt1/2を示した。特定のインビボの環境(特に、高pH若しくは低pH、または、エステラーゼの存在下)では、ANCA-11は、そのエステル官能基の不十分な安定性のために、非常に速く分解すると予想される。化合物1のアミド官能基は、ANCA-11に特有の加水分解不安定性の問題を軽減する。
一部の最初の溶解度研究は、化合物1において実施されている(表1)。化合物1は、全ての試験された油(ヒマシ油(トウゴマ油)、ヒマシ油(エトキシル化)、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、大豆油、及び落花生油)に、>5mg/mLの濃度で、可溶性があった。
Figure 0007124006000429
さらに、溶解度を、水混和性溶媒、例えば、ベンジルアルコール、PEG-400、エチレングリコール、ポリソルベート20、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、10%の水性ポロキサマー188、グリセロール、10%の水性ポロキサマー407、ポロキサマー124、中で試験した。化合物1は、>5mg/mLの濃度に対し、アルコール、例えば、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリソルベート、及びPEGs、に非常に可溶性があった。記載された他のものの場合、溶解度は、2~3mg/mlであった。
さらに、溶解度を、界面活性剤、例えば、ツイーン20、ツイーン80、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、NEOBEE M-5、中で試験した。これらの溶媒中で、化合物1は、>5mg/mLの濃度に対し、非常に可溶性があった。
水中の化合物1の溶解度は、pHを、pH<5に下げるにつれて、増加した(図19Bを参照のこと)。
AD患者のアミロイドの網膜イメージングのためのプローブの経静脈投与(IV)または局所投与のための好適な製剤の開発を支援する、これらのデータは、非常に重要である。
化合物1の種々の酸中での溶解度
化合物1の溶解度を、HCl、酢酸、クエン酸、コハク酸、及び乳酸緩衝液(20~50mM)中で、かつpH2~6で試験した。より低いpH及びより高い緩衝液濃度で、溶解度は、3μg/mLである水に対し、350μg/mLまで増加し、100倍の増加に相当する。クエン酸緩衝液に対する代表例を、図19Cに示す。
表2は、より低いpH及びより高い酸性緩衝強度で、化合物1の溶解度は、6mg/mLを超えるまで増加できることを示す。化合物1のHCl塩は、水及びリン酸緩衝液中で、塩基よりも可溶性がある。リン酸緩衝液は、HCl塩の溶解度を減少させる傾向がある。
Figure 0007124006000430
実施例11:化合物1の塩の調製及び安定性
HCl塩の調製:
化合物1は、0℃の3モル当量のメタノール性HClに溶解し、27℃で4時間撹拌した。メタノールを除去し、固体を乾燥エチルエーテル(5×10mL)で粉末にし、一晩高真空で乾燥した。構造及び純度を、分析用HPLC(標準物質に対する保持時間を比較する)、プロトンNMR、及び質量分光分析により決定した。化合物1対化合物1-HCl塩の質量分析:(ES、m/z):[M+H]452(図24A)。化合物1-HCl塩のH-NMR(500MHz、CDCl)分析:プロトンNMRにより、NMRスペクトルにおけるシフトを分析することによって、ピペラジンのプロトン化を確認した。
化合物1. H NMR (500 MHz, CDCl) δ 8.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00-8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60-7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 6H), 3.62-3.63 (m, 4H), 3.54-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.12-3.34 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.61-1.62 (m, 2H)
化合物1-HCl: H-NMR (500 MHz, CDCl): δ 8.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.95 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 11H), 3.55-3.57 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (bd. s, 4H), 1.83 (bd, m, 2H)
クエン酸塩の調製:
化合物1を、1.2モル当量のクエン酸を加えたエタノールに溶解させた。混合物を、溶解させるために超音波処理し、2時間室温で撹拌し、-4℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、冷えたエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。サンプルを、分析用HPLCで分析し、保持時間を、元の化合物の保持時間であると確認して、塩の同一性を立証した。
クエン酸塩の溶解度
クエン酸塩の溶解度は、0.25mg/mlであり、pH3.5の水に対して140倍の増加である。比較により、化合物1のHCl塩は、1.96mg/mlの水溶性を有する。
実施例12:エクスビボ研究
アミロイド前駆体タンパク質(APP)のスウェーデン及びインディアナ変異型を過剰発現させ、ヒトアミロイドβを産生するトランスジェニックマウス(J20)は、アルツハイマー病の病因をもつ便利なマウスモデルとして役立つ。繁殖されて21ヶ月齢の6匹のJ20マウス(及び6匹のwtの同腹子対照)に、化合物1(試験製剤:インビボ注射のための500μMの化合物1の80%プロピレングリコール/20%DMSO溶液を100~150μL)、または、単独のビヒクル、を(尾静脈より)全身投薬した。注射後、全てのマウスを、30分間ケージ内で自由にさせた。次に、マウスを死亡させ、網膜組織を採取して、化合物1の染色により可視化した。
網膜のエクスビボ分析の場合、化合物1または単独のビヒクルを注射された、J20またはwtマウスの眼を、死後1分以内にマウスから取り出して、氷の上に置いた。次に、死後1時間以内に、眼を解剖して網膜を取り出した。次に、網膜を、短い5分のメタノール脱水/固定ステップにかけ、次に、DAPI(核染色)、赤色蛍光レクチン(血管染色)、及び抗Aβ抗体、(続いて、蛍光標識二次抗体)とインキュベーションした。次に、網膜を、ガラスカバースリップ上にフラットマウントし、共焦点顕微鏡でイメージングした。
図20A及び図20Bは、死亡の30分前に化合物1を注射されたJ20マウスの網膜の3次元Zスタックの再構築を示す。図20Aの白矢印は、化合物1で染色された網膜のニューロン層内のいくつかの明るい物体を強調する。ADに罹患するtgマウス及びヒトの網膜のアミロイド沈着物は、疾患進行に応じてニューロン層内に出現すると報告されている(Neuroimage 2011、54、S204-S217)。図20Bは、図20Aで示されるものと同じ網膜のイメージであるが、抗Aβ抗体(続いて、蛍光標識二次抗体)により染色されたアミロイド沈着物の場所(白矢印)のみを強調する。抗Aβ抗体(図20Bにおいて白矢印で強調される)、及び、化合物1(図20Aにおいて白矢印で強調される)は、網膜に共局在化し、化合物1が、血液網膜関門を通過でき、インビボでの全身投与後に網膜中のアミロイドを特異的に染色する、という非常に強力な証拠を提供した。
実施例13:生きた動物における、アミロイド沈着物のイメージング
組織の採取及びエクスビボイメージングによるアミロイド沈着物の可視化に加えて、最近の取り組みにより、生きた動物のアミロイド沈着物をイメージングする技量が示されている。3匹のトランスジェニックADマウス(hAPP/PS1、J20、及び5XFADマウス)は、イメージングのために繁殖されて年をとっている。これらのADtgマウスモデルが年をとるのに対し、アミロイド沈着物の蓄積のための、はるかに短いタイムラインを有するCJDの動物モデルが、化合物1のIP投与後の網膜のアミロイド蓄積をライブイメージングするために研究されている。マウスを、ケタミンで麻酔し、37℃に加熱したパッドが取付けられたステージに置いた。基準イメージを確立するために、Phoenix LaboratoryのMicron IV齧歯類用網膜顕微鏡を使用して、網膜を、明視野及び蛍光でメージングした。
PrPのGPIのアンカーレス株を接種されたマウスは、クロイツフェルト・ヤコブ病に対する初期の便利な動物モデルとしての役割を果たし、化合物1のIP投与後の網膜のアミロイド蓄積をライブイメージングするために研究されている。この実証のために、腹腔内注射により投薬される化合物1(製剤:10mg/mLの化合物1の20%のDMSO/80%のプロピレングリコール溶液を200μL)は、網膜のアミロイド沈着物の可視化を可能にした。
図21Aは、麻酔されたwtマウスの明視野像を示す。図21Bは、麻酔されたプリオン感染(GPIアンカーレスPrPに感染後156日)マウスの網膜の明視野像を示す(J. Virol., 2011, 85, 1484-1494)。図21A及び図21Bに示される2つの異なるマウスの明視野像は、病気のマウスに対して健康なマウスを区別するほど十分な違いはない(各イメージ内の暗い領域は、これらの生きたマウスの網膜イメージを得るために使用される齧歯類用顕微鏡[Phoenix labsのMicron IV齧歯類用網膜顕微鏡]の対物レンズのアーチファクトである)。図21Cは、化合物1のIP注射直後のwtマウスの網膜(図21Aに示されるものと同じマウスの網膜)の蛍光イメージを示す。図21Cの観察可能な弱いバックグラウンド蛍光、及び、網膜脈管構造に見られるわずかに明るい緑色蛍光により、化合物1が、IP注射後に、血液中及び網膜組織に直ちに蓄積することを実証した。この弱いバックグラウンド蛍光は、化合物1がマウスから消失するにつれて、経時的に薄くなると予想される。図21Dは、化合物1のIP注射直後のプリオン感染マウスの網膜(図21Bに示されるものと同じマウスの網膜)の蛍光イメージを示す。図21Dは、非常に明るい物体(化合物1での染色による)が、網膜全体に位置する(白矢印で強調される)ことを表す。GPIアンカーレスPrPが接種されたマウスの網膜に蓄積することが以前に報告されている(J. Virol., 2011, 85, 1484-1494)プリオンアミロイド沈着物に、これらの物体が合致する。
図22A及び図22Bは、化合物1を注射された生きたプリオン感染マウスの網膜、及び、死亡後に網膜を取り出し、共焦点顕微鏡によりエクスビボで検査した、同じマウスの網膜の蛍光イメージの比較を示す。図22Aは、図21Dと同じものである。図22Bは、化合物1でインビボ染色された多くの明るい蛍光物体(白矢印で強調される)を表す。さらなる処理(すなわち、化合物1でのさらなる染色)を、網膜組織で実施せずに、図22Bの蛍光イメージを得た。総合すると、図21A~D及び図22A~Bに示される結果は、化合物1が、疾患の指標としてのアミロイド沈着物のインビボ網膜イメージングのために迅速かつ容易に使用できるという、強力な証拠を提供する。
図23は、図22に示されるものと同じ眼由来の個々のプリオン斑の拡大フルカラー顕微鏡写真を示す。このアミロイド沈着物に結合された化合物1の分光調査は、脳内に見出されるプリオン斑と結合した化合物1の発光波長と正確に一致する、λmax(Em)=554nmを表す。この結果は、種々の疾患の原因からのアミロイド沈着物を特定及び識別するための化合物1の分光特異性が、脳の他の部分で実証されているような類似の仕方で、網膜内で達成出来ることを実証する。

Claims (30)

  1. 式:
    Figure 0007124006000431
    (式中、
    EDGは、
    Figure 0007124006000432
    であり、該EDGは、1つ以上のR17で任意に置換され、
    各R17は、独立して、ハロゲン、-OR18、-NR1920、C~C10アルキル、またはC~C10ヘテロアルキルであり、
    18、R19、及びR20のそれぞれは、独立して、水素、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、または最大で炭素原子が10個のシクロアルキルであり、水素を除くこれらのそれぞれは、1つ以上のR21と任意に置換され;
    各R21は、独立して、ハロゲン、-OR22、-NR2324、C~C10アルキル、C~C10ヘテロアルキル、最大で炭素原子が10個のシクロアルキル、最大で炭素原子が10個のヘテロシクロアルキル、最大で炭素原子が10個のアリーレン、または最大で炭素原子が10個のヘテロアリーレンであり;
    22、R23、及びR24のそれぞれは、独立して、水素またはC~C10アルキルであり;
    WSGは、
    Figure 0007124006000433
    であって、
    nは、2~10の整数であり、
    81は、水素、メチルまたはCH -C≡CHであり
    Xは、C=Oであり;及び
    Yは、NHである)
    の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。
  2. EDGが、
    Figure 0007124006000434
    である、請求項1に記載の化合物。
  3. 81 CH-C≡CHある、請求項1または2に記載の化合物。
  4. 81メチルである、請求項1または2に記載の化合物。
  5. 81水素である、請求項1または2に記載の化合物。
  6. nが3または6である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
  7. nが3である、請求項1~5のいずれか1項に記載の化合物。
  8. Figure 0007124006000435
    (式中、nは、2~10の値を有する整数である)から選択される化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。
  9. Figure 0007124006000436
    から選択される化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。
  10. Figure 0007124006000437
    である化合物、またはその塩若しくは溶媒和物。
  11. 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物を含み、任意選択的に、さらに、1つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物であって、
    前記賦形剤が、エタノール、DMSO、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンE、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、医薬組成物。
  12. 請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、並びに、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含む、組成物。
  13. 前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、請求項12に記載の組成物。
  14. アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する方法であって、
    a. 前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物とを接触させ、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、前記化合物の検出可能な複合体を形成させること、及び
    b. 前記検出可能な複合体の形成を検出すること(ここで、前記検出可能な複合体の有無が、前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関する)、
    を含む、前記方法。
  15. 前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Aβペプチド、プリオンペプチド、α-シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼであり、任意選択的に、前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、アミロイドβ(1-42)(Aβ(1-42))である、請求項14に記載の方法。
  16. 対象の1つ以上の疾患または状態の有無を判定するために、請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬組成物の検出可能な複合体を検出する方法であって、
    a. 有効量の前記化合物またはその医薬組成物を投与された対象において、検出可能な複合体を形成させること、及び
    b. 前記検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することによって、前記検出可能な複合体の形成を検出すること(ここで、前記検出可能な複合体の有無が、前記疾患または状態の有無と相関する)、
    を含む、前記方法。
  17. 前記検出可能な複合体により生じる前記シグナルが、電磁シグナルである、請求項16に記載の方法。
  18. 前記電磁シグナルが、蛍光シグナルである、請求項17に記載の方法。
  19. 前記蛍光シグナルが、450~650nmの波長で測定される、請求項18に記載の方法。
  20. 前記検出可能な複合体の形成の検出が、化合物の接触または化合物若しくは医薬組成物投与から、1秒、5秒、1分、10分、30分、または60分以内に実施される、請求項1419のいずれか1項に記載の方法。
  21. 少なくとも1つの疾患または状態の治療に使用するための、またはそれらの症状の改善に使用するための、またはそれらの予防に使用するための、請求項1~10のいずれか1項に記載の治療的有効量の化合物を含有する組成物。
  22. 請求項1~10のいずれか1項に記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を投与された対象において、前記化合物が検出可能な複合体を形成する、スクリーニング法。
  23. 前記疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、請求項16に記載の方法。
  24. 前記疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、請求項16に記載の方法。
  25. 前記疾患または状態が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である、請求項16に記載の方法。
  26. 前記疾患または状態が、プリオン疾患または状態であり、任意選択的に、前記プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)である、請求項16に記載の方法。
  27. 前記疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、請求項21に記載の組成物。
  28. 前記疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、請求項21に記載の組成物。
  29. 前記疾患または状態が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、レビー小体認知症(LBD)、またはダウン症である、請求項21に記載の組成物。
  30. 前記疾患または状態が、プリオン疾患または状態であり、任意選択的に、前記プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)である、請求項21に記載の組成物。
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