KR20200033249A - 헌팅턴병 치료 화합물 - Google Patents

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루키아 아메조
수레쉬 바부
스콧 제이. 바라자
아누라 바타카리야
게리 미첼 카프
안토니 알. 마조티
자나 나라심한
지가 파텔
안토 터포프
젠롱 쉬
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Abstract

본 발명은 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위해 화합물, 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00141

특히, 본 발명은 화학식 I의 치환된 이환식 헤테로아릴 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물, 및 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위해 상기 화합물, 형태 또는 이의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

헌팅턴병 치료 화합물
본 발명의 양태는 헌팅턴병을 치료 또는 개선하는데 유용한 화합물, 형태 및 이의 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물, 형태 또는 이의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 또 다른 양태는 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위한, 치환된 이환식 헤테로아릴 화합물, 형태 및 이의 약제학적 조성물, 및 이러한 화합물, 형태 또는 이의 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
헌팅턴병(HD)은 뇌의 진행성, 상염색체 우성 신경퇴행성 질환으로, 비자발적 운동, 인지 장애 및 정신 황폐화를 특징으로 하는 증상을 갖는다. 폐렴 또는 관상 동맥 질환으로 인한 사망은 일반적으로 증상이 발생한 후 13 내지 15년 후에 발생한다. HD의 유병률은 서유럽 출신 인구에서 100,000명당 3 내지 7명이다. 북미에서는 약 30,000명의 사람들이 HD를 앓고 있는 반면, 추가로 20만명이 영향을 받는 부모로부터 질환을 물려받을 위험이 있다. 이 질환은 "돌연변이" 헌팅틴(Htt) 유전자에서 중단되지 않은 트리뉴클레오타이드 CAG 반복의 확장에 의해 야기되며, 이는 "CAG 반복" 서열로도 알려진, 확장된 폴리-글루타민(폴리Q) 스트레치를 갖는 HTT(Htt 단백질)의 생성을 초래한다. 질환의 근본 원인을 목표로 하는 현재의 소분자 요법은 없으며, HD를 치료 또는 개선하는 데 사용될 수 있는 약제에 대한 충족되지 않은 요구가 남아 있다. 결과적으로, HD를 치료 또는 개선하기 위한 소분자 화합물을 확인하고 제공할 필요가 남아 있다.
본 명세서에 언급된 모든 다른 문헌들은 본 명세서에 완전히 설명된 바와 같이 본 출원에 참고로 포함된다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 포함하는 화합물을 포함하며:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서, R1, R2, W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 약제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 포함하는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00002
여기서:
W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 독립적으로 C-Ra, C-Rb 또는 N이고,
여기서, W1, W5 및 W6 중 1, 2 또는 3개가 N인 경우, W2, W3 및 W4는 C-Ra 또는 C-Rb이고,
여기서, W2, W3 및 W4 중 1, 2 또는 3개가 N인 경우, W1, W5 및 W6은 C-Ra 또는 C-Rb이고;
R1은 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노 또는 헤테로아릴이고,
여기서, 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나, 또는
대안적으로, 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아미노 또는 (헤테로아릴)(C1-8알킬)아미노이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R6 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R7 치환기로 치환되고;
Ra는 각 경우에 수소, 할로겐 또는 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 각 경우에 수소, 할로겐 또는 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬-카르보닐, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카르보닐, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, 아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬]2-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, C1-8알킬-카르보닐-아미노, C1-8알콕시-카르보닐-아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노 또는 (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고,
R4는 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-C1-8알킬, C3-14사이클로알킬-아미노, 아릴-C1-8알킬, 아릴-C1-8알콕시-카르보닐, 아릴-술포닐옥시-C1-8알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-8알킬이고; 여기서, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노 또는 C1-8알킬-티오로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, C2-8알케닐, 시아노-C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알콕시, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알킬)아미노 또는 C1-8알킬-티오로부터 독립적으로 선택되고; 및,
R7은 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-옥시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-8알콕시이고;
여기서 화합물의 형태는 이의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
발명의 양태들
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 I.1의 화합물 또는 이의 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
[화학식 I.1]
Figure pct00003
여기서:
W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 독립적으로 C-Ra, C-Rb 또는 N이고,
여기서, W1, W5 및 W6 중 1, 2 또는 3개가 N인 경우, W2, W3 및 W4는 C-Ra 또는 C-Rb이고,
여기서, W2, W3 및 W4 중 1, 2 또는 3개가 N인 경우, W1, W5 및 W6은 C-Ra 또는 C-Rb이고;
R1은 C1-8알킬, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 아미노-C1-8알킬-아미노, (아미노-C1-8알킬)2-아미노, (아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, 아미노-C1-8알콕시, C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시, 아미노-C2-8알케닐, C1-8알킬-아미노-C2-8알케닐, (C1-8알킬)2-아미노-C2-8알케닐, 아미노-C2-8알키닐, C1-8알킬-아미노-C2-8알키닐, (C1-8알킬)2-아미노-C2-8알키닐, 할로-C1-8알킬-아미노, (할로-C1-8알킬)2-아미노, (할로-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시, 하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬-아미노, [(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, [(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, C3-14사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬-아미노, (아릴-C1-8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1-8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카르보닐, 헤테로사이클릴-카르보닐-옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-8알킬, 헤테로아릴-C1-8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬 또는 (헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬이고,
여기서, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나, 또는
대안적으로, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아미노 또는 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R6 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R7 치환기로 치환되고;
Ra는 각 경우에 수소, 또는 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 각 경우에 수소 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬-카르보닐, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카르보닐, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, 아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬]2-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, C1-8알킬-카르보닐-아미노, C1-8알콕시-카르보닐-아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노 또는 (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-C1-8알킬, C3-14사이클로알킬-아미노, 아릴-C1-8알킬, 아릴-C1-8알콕시-카르보닐, 아릴-술포닐옥시-C1-8알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-8알킬이고; 여기서, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 하이드록시-C1-8알킬, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-티오 또는 헤테로아릴-C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, C2-8알케닐, 시아노-C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알콕시, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알킬)아미노 또는 C1-8알킬-티오로부터 독립적으로 선택되고; 및,
R7은 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-옥시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-8알콕시이다.
일 양태는 W1이 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W1이 N이고, W4가 C-Rb이고, W2, W3, W5 및 W6이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W2가 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W2가 N이고, W4가 C-Rb이고, W1, W3, W5 및 W6이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W3이 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W3이 N이고, W4가 C-Rb이고, W1, W2, W5 및 W6이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W4가 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W4가 N이고, W1, W2, W3, W5 및 W6이 독립적으로 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W5가 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W5가 N이고, W4가 C-Rb이고, W1, W2, W3 및 W6이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W6이 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W6이 N이고, W4가 C-Rb이고, W1, W2, W3 및 W5가 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노, 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 양태는 R1이 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-아미노 또는 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 헤테로사이클릴-아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 Ra가 수소 또는 C1-8 알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 Rb가 수소 또는 할로겐인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R4가 헤테로사이클릴-C1-8 알킬 또는 헤테로아릴-C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R5가 하이드록시 하이드록시-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, 또는 헤테로아릴-C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R6이 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-8알킬, 시아노-C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시-C1-8알콕시-C1-8알콕시, 또는 C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R7이 C3-14사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴-C1-8알콕시인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W1 및 W5가 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W1 및 W5가 N이고, W4가 C-Rb이고, W2, W3 및 W6이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W1 및 W6이 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W1 및 W6이 N이고, W4가 C-Rb이고, W2, W3 및 W5가 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W2 및 W3이 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W2 및 W3이 N이고, W4가 C-Rb이고, W1, W5 및 W6이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W2 및 W4가 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W2 및 W4가 N이고, W1, W3, W5 및 W6이 독립적으로 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W3 및 W4가 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W3 및 W4가 N이고, W1, W2, W5 및 W6이 독립적으로 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W5 및 W6이 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W5 및 W6이 N이고, W4가 C-Rb이고, W1, W2 및 W3이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W5 및 W6이 N이고, W2가 C-Rb이고, W1, W3 및 W4가 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W5 및 W6이 N이고, W3이 C-Rb이고, W1, W2 및 W4가 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W1, W5 및 W6이 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W1, W5 및 W6이 N이고, W4가 C-Rb이고, W2 및 W3이 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 W2, W3 및 W4가 N인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 W2, W3 및 W4가 N이고, W1, W5 및 W6이 독립적으로 C-Ra인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 R1이 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 헥사하이드로-1H-사이클로부타[1.2-c:1,4-c']디피롤-(3H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 9-아자비사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,4-디아자비사이클로[3.1.1]헵틸,3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 1,4-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 1,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.5]데카닐 또는 6,9-디아자스피로[4.5]데실로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 헤테로사이클릴의 각 경우가 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 아제티딘-1-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 아제판-4-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-1(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리딘-5-일, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-6(2H)-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 헥사하이드로-1H-사이클로부타[1.2-c:1,4-c']디피롤-2(3H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, 9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일, (1R,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노난-3-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 1,4-디아자비사이클로[3.1.1]헵탄-4-일, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵탄-6-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 1,4-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-4-일, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, (1R,5S)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노난-4-일, 아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵탄안-2-일, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-일, 1,7,-디아자스피로[4.4]노난-7-일, 2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 2,6-디아자스피로[3.5]노난-6-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일, 5,8-디아자스피로[3.5]노난-8-일, 2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일, 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-2-일, 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-7-일 또는 6,9-디아자스피로[4.5]데칸-9-일로부터 선택된 헤테로사이클릴이고, 여기서, 헤테로사이클릴의 각 경우는 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐로부터 선택된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 아제판-4-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일, 2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일, 및 2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일로부터 선택된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민, N,N-디메틸피페리딘-4-아민, N,N-4-트리메틸피페리딘-4-아민, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일, 2-하이드록시에틸피페리딘-4-일, 2-플루오로에틸피페리딘-4-일, 2,2-디플루오로에틸피페리딘-4-일, N,N-디메틸-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민, N,N-디메틸-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민, (2S,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일, (2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일, (2S,6S)-2,6-디에틸피페리딘-4-일, (2S,6S)-(2,6-디에틸-1-메틸)피페리딘-4-일, (2S,6S)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, (2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, (2R,6R)-1-에틸-2,6-디메틸피페리딘-4-일, (2R,6S)-[1-(2-플루오로에틸)-2,6-디메틸]피페리딘-4-일, (에틸-1-올)피페리딘-1-일, 2,6-디메틸피페리딘-1-일-에탄-1-올, 3-(1H-피라졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일, 3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일, 2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일, 1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, (3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일, 1-메틸아제판-4-일, 1-에틸아제판-4-일, 2-플루오로에틸)아제판-4-일, 아제판-1-일-에탄-1-올, 4-메틸-1,4-디아제판-1-일, (3aS,6aS)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (3aS,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일, (3aR,6aR)-1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일, (3aR,6aS)-5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (3aR,6aS)-5-(2-하이드록시에틸)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (3aR,6aS)-5-(프로판-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (3aR,6aS)-5-에틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, (4aR,7aR)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aR,7aR)-1-에틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aR,7aR)-1-(2-하이드록시에틸)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aS,7aS)-1-메틸옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (4aS,7aS)-1-(2-하이드록시에틸)옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, (7R,8aS)-7-하이드록시헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aS)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (8aR)-8a-메틸옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, (1R,5S,6s)-6-(디메틸아미노)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥스-3-일, N,N-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민, (1R,5S)-8-메틸-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, (3-엑소)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, (1R,5S)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일, 5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일 또는 (1S,4S)-5-에틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일로부터 선택된 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 N,N-디메틸피롤리딘-3-아민, N,N-디메틸피페리딘-4-아민, N,N-4-트리메틸피페리딘-4-아민, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일, 2-하이드록시에틸피페리딘-4-일, 2-플루오로에틸피페리딘-4-일, 2,2-디플루오로에틸피페리딘-4-일, N,N-디메틸-2-(피페리딘-1-일)에탄-1-아민, N,N-디메틸-2-(피페리딘-1-일)프로판-1-아민, (2S,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일, (2R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일, (2S,6S)-2,6-디에틸피페리딘-4-일, (2S,6S)-2,6-디에틸-1-메틸피페리딘-4-일, (2S,6S)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, (2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, (2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일, (2R,6R)-1-에틸-2,6-디메틸피페리딘-4-일, (2R,6S)-1-(2-플루오로에틸)-2,6-디메틸피페리딘-4-일, 피페리딘-1-일-에탄-1-올, 2,6-디메틸피페리딘-1-일-에탄-1-올, 3-(1H-피라졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일, 3-(1H -벤즈이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일, 2-(1H -벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일, 1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일, 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, (3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일, 1-메틸아제판-4-일, 1-에틸아제판-4-일, 2-플루오로에틸아제판-4-일, 아제판-1-일-에탄-1-올, N,N -디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민, 5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일 또는 (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일로부터 선택된 치환된 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 R1이 헤테로사이클릴-아미노이고, 헤테로사이클릴이 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 9-아자비사이클로[3.3.1]노닐 또는 (1R,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노닐로부터 선택되고, 헤테로사이클릴의 각 경우가 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 아제티딘-3-일-아미노, 피롤리딘-3-일-아미노, 피페리딘-4-일-아미노, 9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노, (1R,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노, 9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노, (3-엑소)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노 또는 (1R,5S)-9-메틸-9-아자비사이클로[3.3.1]논-3-일-아미노로부터 선택된 헤테로사이클릴-아미노이고, 헤테로사이클릴의 각 경우가 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 R1이 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노이고, 헤테로사이클릴이 피롤리디닐 또는 피페리디닐로부터 선택되고; 여기서, 헤테로사이클릴의 각 경우가 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노이고, 헤테로사이클릴이 피페리디닐인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R1이 (피롤리딘-3-일)(메틸)아미노 또는 (피페리딘-4-일)(메틸)아미노로부터 선택된 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노이고; 여기서, 헤테로사이클릴의 각 경우가 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 R3이 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬-카르보닐, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카르보닐, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, 아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-카르보닐-아미노, C1-8알콕시-카르보닐-아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노 또는 (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
다른 양태는 R3이 시아노, 할로겐, 하이드록시, 옥소, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카르보닐, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, C1-8알콕시-카르보닐-아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노 또는 (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 테르트-부틸로부터 선택되는 C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 테르트-부틸로부터 선택되는 C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 트리할로-메틸, 디할로-메틸, 할로-메틸, 트리할로-에틸, 디할로-에틸, 할로-에틸, 트리할로-프로필, 디할로-프로필 또는 할로-프로필로부터 선택되는 할로-C1-8알킬이고, 여기서, 할로가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 트리할로-메틸, 디할로-메틸, 할로-메틸, 트리할로-에틸, 디할로-에틸, 할로-에틸, 트리할로-프로필 또는 디할로-프로필로부터 선택되는 할로-C1-8알킬이고, 여기서, 할로가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 하이드록시-프로필, 디하이드록시-프로필, 하이드록시-부틸 또는 디하이드록시-부틸로부터 선택되는 하이드록시-C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 하이드록시-메틸, 하이드록시-에틸, 디하이드록시-프로필, 하이드록시-부틸 또는 디하이드록시-부틸로부터 선택되는 하이드록시-C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 이소프로폭시로부터 선택되는 C1-8알콕시인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 트리할로-메톡시, 디할로-메톡시, 할로-메톡시, 트리할로-에톡시, 디할로-에톡시, 할로-에톡시, 트리할로-프로폭시, 디할로-프로폭시 또는 할로-프로폭시로부터 선택되고, 여기서, 할로가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는 할로-C1-8알콕시인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R3이 메톡시-카르보닐-아미노, 에톡시-카르보닐-아미노, 프로폭시-카르보닐-아미노, 이소프로폭시-카르보닐-아미노, 테르트-부톡시-카르보닐-아미노로부터 선택되는 C1-8알콕시-카르보닐-아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R4가 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-C1-8알킬, C3-14사이클로알킬-아미노, 아릴-C1-8알킬, 아릴-C1-8알콕시-카르보닐, 아릴-술포닐옥시-C1-8알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬 또는 헤테로아릴이고, 화학식 I의 화합물을 포함하고; 여기서, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우가 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R5가 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 하이드록시-C1-8알킬, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬,C1-8알킬-티오 또는 헤테로아릴-C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 R2가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아미노, (헤테로아릴)(C1-8알킬)아미노 또는 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R2가 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아미노 또는 (헤테로아릴)(C1-8알킬)아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R2가 아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R2가 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R2가 헤테로아릴-아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R2가 (헤테로아릴)(C1-8알킬)아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R2가 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 R2가 티에닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 9H-퓨리닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 2H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,3]옥사졸로[4,5-c]피리디닐, [1,3]티아졸로[4,5-c]피리디닐, [1,3]티아졸로[5,4-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐 또는 퀴녹살리닐로부터 선택되는 헤테로아릴이고; 여기서, 헤테로아릴의 각 경우가 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R2가 티엔-2-일, 티엔-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 1,3-티아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리미딘-4-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-5-일, 인돌리진-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일, 벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1,3-벤즈옥사졸-2-일, 1,3-벤즈옥사졸-5-일, 1,3-벤즈옥사졸-6-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일, 9H-퓨린-8-일, 퓨로[3,2-b]피리딘-2-일, 퓨로[3,2-c]피리딘-2-일, 퓨로[2,3-c]피리딘-2-일, 티에노[3,2-c]피리딘-2-일, 티에노[2,3-d]피리미딘-6-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 피롤로[1,2-a]피리미딘-7-일, 피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 피롤로[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-6-일, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, [1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일, [1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일, [1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 또는 퀴녹살린-2-일로부터 선택된 헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴의 각 경우가 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 R6이 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알콕시, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시, 헤테로아릴-C1-8알콕시, 아릴-옥시, (C1-8알킬)2-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-티오, C3-14사이클로알킬로부터 선택되고; 여기서, 할로겐 및 할로가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R6이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 테르트-부틸로부터 선택되는 C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R6이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 테르트-부틸로부터 선택되는 C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R6이 트리할로-메틸, 디할로-메틸, 할로-메틸, 트리할로-에틸, 디할로-에틸, 할로-에틸, 트리할로-프로필, 디할로-프로필 또는 할로-프로필로부터 선택되는 할로-C1-8알킬이고; 여기서, 할로가 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 R7이 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-옥시, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 Ra가 수소 또는 C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
일 양태는 Rb가 수소 또는 C1-8알킬인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
또 다른 양태는 Rb가 할로인, 화학식 I의 화합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일 양태는 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ih, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik, 화학식 I1, 화학식 Im 또는 화학식 In으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00004
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 화학식 Ii, 화학식 Ij, 화학식 Ik, 화학식 Im 또는 화학식 In으로부터 각각 선택되는 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00005
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ia1, 화학식 Ib1, 화학식 Ic1, 화학식 Id1, 화학식 Ie1, 화학식 If1, 화학식 Ig1, 화학식 Ih1, 화학식 Ii1, 화학식 Ij1, 화학식 Ik1, 화학식 Il1, 화학식 Im1 또는 화학식 In1로부터 각각 선택되는 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00006
Figure pct00007
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ib1, 화학식 Ic1, 화학식 Ie1, 화학식 If1, 화학식 Ig1, 화학식 Ii1, 화학식 Ij1, 화학식 Ik1, 화학식 Il1, 화학식 Im1 또는 화학식 In1로부터 각각 선택되는 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00008
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ia1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00009
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ib1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00010
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ic1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00011
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Id1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00012
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ie1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00013
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 하기 화학식 If1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00014
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ig1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00015
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ih1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00016
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ii1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00017
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ij1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00018
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ik1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00019
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 I11의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00020
.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Im1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00021
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 In1의 화합물 또는 이의 형태를 포함한다:
Figure pct00022
화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 일 양태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하고:
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
여기서 화합물의 형태는 이의 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 형태(여기서, 화합물 번호(#1)는 염 형태가 단리되었음을 나타냄)의 양태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
Cpd 명칭
11 2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린
21 6-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
31 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀론
41 3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
51 4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
61 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린
7 2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페라진-1-일)퀴놀린
91 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
101 2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
11 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
12 N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
13 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린
14 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린
15 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
16 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
17 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
18 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
19 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
20 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
23 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
241 6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린
251 3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
26 2-메틸-5-[7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진-3-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴
27 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
28 3-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
29 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)퀴놀린
30 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린
311 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린
32 5-플루오로-7-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
33 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
341 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
351 5-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴
361 8-플루오로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
371 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
381 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
391 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
40 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
41 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
42 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진-3-아민
43 3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
44 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
451 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
46 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
471 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린
481 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-8 플루오로퀴놀린
491 8-플루오로-6-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
501 8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
511 8-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
52 3-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
531 8-플루오로-6-[8-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
541 6-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-일]-N-(2-메톡시에틸)-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
551 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
561 7-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,2,4-벤조트리아진
571 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
581 5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
591 7-(8-에톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
601 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
611 5-플루오로-7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
621 7-(2,4-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
631 7-(2,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
641 7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
651 7-(2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
661 7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
671 7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
68 5-플루오로-7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
691 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일) 1,2,4-벤조트리아진
70 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-1,2,4-벤조트리아진
711 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린
721 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린
731 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
741 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
75 2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄올
76 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
77 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)신놀린
78 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]신놀린
79 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린
801 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페라진-1-일)신놀린
811 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-플루오로신놀린
82 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린
831 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린
841 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
85 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)신놀린
86 1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
871 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2S,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5 플루오로신놀린
88 1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N 디메틸피페리딘-4-아민
89 (3R)-1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N 디메틸피롤리딘-3-아민
90 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5-플루오로신놀린
911 5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
921 5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
931 6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8 카르보니트릴
941 5-플루오로-7-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
951 5-플루오로-7-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
961 5-플루오로-7-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
971 5-플루오로-7-(6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
981 3-[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
991 5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1001 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
1011 7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1021 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린
1031 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1041 5-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴
105 7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
106 5-플루오로-7-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
107 {6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}메탄올
108 6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8 카르보니트릴
1091 5-플루오로-7-(4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
110 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-8 플루오로퀴녹살린
111 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
112 7-(8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
113 {6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진 8-일}메탄올
114 6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
1151 7-(8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
116 7-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1171 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
118 7-(2,4-디메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
119 7-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
1201 7-(2,4-디메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
1211 7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
1221 7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린
1231 2-{4-[7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-올
124 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3 [(2S,6S) 1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일]신놀린
125 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2R,6R)-1-에틸-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5-플루오로신놀린
126 7-(2,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1271 2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸에탄-1-아민
1281 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린
129 3-(아제판-4-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
130 3-[(2S,6S)-2,6-디에틸피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
131 3-[(2S,6S)-2,6-디에틸-1-메틸피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
132 7-(2,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
1331 7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1341 5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
1351 7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
136 7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
137 7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1381 2-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민
1391 3-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
1401 5-플루오로-7-{2-메틸-8-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3 (피페리딘-4-일)신놀린
1411 5-플루오로-7-{2-메틸-8-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3 (피페리딘-4-일)신놀린
1421 5-플루오로-7-{8-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린
143 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피롤리딘-3-일)신놀린
144 7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린
1451 3-{1-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
1461 7-(5,7-디메틸퓨로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
147 7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
148 7-(2,7-디메틸[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
149 7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1501 7-{8-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-5 플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1511 5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린
152 7-(2,7-디메틸[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
1531 7-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린
154 7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린
155 2-{(2S,6S)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-2,6-디메틸피페리딘-1-일}에탄-1-올
1561 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
1571 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
158 3-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸프로판-1-아민
159 3-{1-[2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
160 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-{1-[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}신놀린
161 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[(2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일]신놀린
162 7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1631 5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
164 7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
1651 8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린
1661 8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린
1671 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
168 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2R,6S)-1-에틸-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5-플루오로신놀린
169 3-[(1R,3r,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
170 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[(2R,6S)-1-(2-플루오로에틸)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]신놀린
1711 5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
172 7-(7-에틸-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1731 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)신놀린
174 7-(7-에틸-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
1751 5-[5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린-3-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴
1761 6-[5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
1771 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린
1781 6-{5-플루오로-3-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
1791 6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
180 {6-[5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}메탄올
1811 2-(4-{5-플루오로-7-[8-(하이드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린-3-일}피페리딘-1-일)에탄-1-올
1821 (6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올
183 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
1841 6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
1851 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린
186 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
187 {6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세토니트릴
188 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸아제판-4-일)신놀린
189 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸아제판-4-일)-5-플루오로신놀린
190 2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]아제판-1-일}에탄-1-올
1911 7-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1921 8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린
1931 6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
1941 5-플루오로-7-[8-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1951 5-플루오로-7-(2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
1961 7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
197 7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
198 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)신놀린
199 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)아제판-4-일]신놀린
200 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
2011 6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린
2021 6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린
203 (3S,4S)-4-[3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로신놀린-7-일]피페리딘-3,4-디올
204 5-플루오로-7-(2-메틸-8-프로필이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
2051 {6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세토니트릴
206 2-{6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}에탄-1-올
207 2-{6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}에탄-1-올
208 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
209 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)신놀린
2101 5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
211 5-플루오로-7-[2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-(피페리딘-4-일)신놀린
212 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸-8-프로필이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
213 2-{4-[7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-올
214 7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린
215 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]신놀린
2161 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-3-일)신놀린
2171 3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
2181 3-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
2191 3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
2201 3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
2211 3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
222 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-[2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린
223 (1R,5S,6s)-3-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민
224 1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N,4-트리메틸피페리딘-4-아민
2251 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
226 5-(5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일)-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘
227 7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린 및
228 7-(4,6-디메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린;
여기서 화합물의 형태는 이의 염, 전구약물, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 또 다른 양태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 염이다:
Cpd 명칭
1 2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
2 6-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
3 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
4 3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
5 4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
6 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
9 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
10 2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
24 6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린 하이드로클로라이드
25 3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
31 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린 하이드로클로라이드
34 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
35 5-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
36 8-플루오로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
37 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
38 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
39 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
45 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
47 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
48 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-8 플루오로퀴놀린 하이드로클로라이드
49 8-플루오로-6-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
50 8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
51 8-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
53 8-플루오로-6-[8-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
54 6-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-일]-N-(2-메톡시에틸)-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드
55 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
56 7-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
57 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
58 5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
59 7-(8-에톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
60 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
61 5-플루오로-7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
62 7-(2,4-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
63 7-(2,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
64 7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
65 7-(2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
66 7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
67 7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
69 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
71 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린 하이드로클로라이드
72 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린 하이드로클로라이드
73 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
74 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
80 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페라진-1-일)신놀린 디하이드로클로라이드
81 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-플루오로신놀린 디하이드로클로라이드
83 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린 디하이드로클로라이드
84 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
87 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2S,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5 플루오로신놀린 하이드로클로라이드
91 5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
92 5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
93 6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8 카르보니트릴 디하이드로클로라이드
94 5-플루오로-7-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
95 5-플루오로-7-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
96 5-플루오로-7-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
97 5-플루오로-7-(6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
98 3-[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린 디하이드로클로라이드
99 5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
100 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린 디하이드로클로라이드
101 7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
102 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린 디하이드로클로라이드
103 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
104 5-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드
109 5-플루오로-7-(4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
115 7-(8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린 포르메이트
117 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
120 7-(2,4-디메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린 포르메이트
121 7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린 디하이드로클로라이드
122 7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
123 2-{4-[7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-올 디하이드로클로라이드
127 2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드
128 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
133 7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
134 5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
135 7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린 포르메이트
138 2-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드
139 3-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 트리하이드로클로라이드
140 5-플루오로-7-{2-메틸-8-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3 (피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
141 5-플루오로-7-{2-메틸-8-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3 (피페리딘-4-일)신놀린 트리하이드로클로라이드
142 5-플루오로-7-{8-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린 트리하이드로클로라이드
145 3-{1-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 트리하이드로클로라이드
146 7-(5,7-디메틸퓨로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
150 7-{8-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-5 플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 트리하이드로클로라이드
151 5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
153 7-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린 하이드로클로라이드
156 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
157 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
163 5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
165 8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
166 8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
167 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
171 5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
173 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)신놀린 포르메이트
175 5-[5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린-3-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드
176 6-[5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 트리하이드로클로라이드
177 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
178 6-{5-플루오로-3-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 트리하이드로클로라이드
179 6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 트리하이드로클로라이드
181 2-(4-{5-플루오로-7-[8-(하이드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린-3-일}피페리딘-1-일)에탄-1-올 트리하이드로클로라이드
182 (6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2 메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올 트리하이드로클로라이드
184 6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
185 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
191 7-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
192 8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
193 6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
194 5-플루오로-7-[8-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
195 5-플루오로-7-(2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
196 7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
201 6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
202 6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
205 {6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세토니트릴 포르메이트
210 5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
216 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-3-일)신놀린 디하이드로클로라이드
217 3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린 트리하이드로클로라이드
218 3-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린 트리하이드로클로라이드
219 3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린 디트리플루오로아세테이트
220 3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린 디트리플루오로아세테이트
221 3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린 디트리플루오로아세테이트 및
225 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드;
여기서 화합물 염의 형태는 이의 전구약물, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 그 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 약제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 약제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한, 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 치료제와 조합하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한, 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물에서의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
화학물 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서 및 본 발명의 설명 전반에 걸쳐 사용된 화학 용어는 당업자에게 하기의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬"은 일반적으로 메틸, 에틸, n-프로필(프로필 또는 프로파닐로도 지칭됨), 이소프로필, n-부틸(부틸 또는 부타닐로도 지칭됨), 이소부틸, sec-부틸, 테르트-부틸, n-펜틸(펜틸 또는 펜타닐로도 지칭됨), n-헥실(헥실 또는 헥사닐로도 지칭됨), n-헵틸(헵틸 또는 헵타닐로도 지칭됨), n-옥틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, C1-8알킬은 C1-6알킬, C1-4알킬 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. C1-8알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C2-8알케닐"은 일반적으로 에테닐(비닐로도 지칭됨), 알릴, 프로페닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, C2-8알케닐은 C2-6알케닐, C2-4알케닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. C2-8알케닐 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본 명세서에 기재된 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C2-8알키닐"은 일반적으로 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안에 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, C2-8알키닐은 C2-6알키닐, C2-4알키닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. C2-8알키닐 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시"는 일반적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 테르트-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 하기 화학식:-C1-8알킬의 직쇄 또는 분지쇄 형태의 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, C1-8알콕시는 C1-6알콕시, C1-4알콕시 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. C1-8알콕시 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-14사이클로알킬"은 일반적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인다닐, 인데닐, 테트라하이드로-나프탈레닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포화 또는 부분 불포화 단일환식, 이환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 양태에서, C3-14사이클로알킬은 C3-8사이클로알킬, C5-8사이클로알킬, C3-10사이클로알킬 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. C3-14사이클로알킬 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 일반적으로 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 아줄레닐, 페난트레닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 단일환식, 이환식 또는 다환식 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-디아지닐, 1,2-디아지닐, 1,2-디아졸릴, 1,4-디아자나프탈레닐, 아크리디닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 6H-티에노[2,3-b]피롤릴, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, O, S 또는 N 원자와 같은 하나 이상의 하나 이상의 헤테로원자로 탄소 원자 고리 구성원이 구조적 안정성에 의해 허용되는 경우 대체되는 단일환식, 이환식 또는 다환식 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로아릴 라디칼에 대한 명명법은 상이할 수 있으며, 예컨대 비-제한적인 예에서, 푸라닐이 푸릴로도 지칭될 수 있으며, 티에닐이 티오페닐로도 지칭될 수 있고, 피리디닐은 또한 피리딜로도 지칭될 수 있으며, 벤조티에닐이 또한 벤조티오페닐로도 지칭될 수 있고, 1,3-벤즈옥사졸릴이 1,3-벤조옥사졸릴로도 지칭될 수 있다.
특정 다른 양태에서, 헤테로아릴 라디칼에 대한 용어는 또한 다른 위치이성질체를 포함할 수 있으며, 예컨대 비-제한적인 예에서, 용어 피롤릴이 2H-피롤릴, 3H-피롤릴 등을 포함할 수 있고, 용어 피라졸릴이 1H-피라졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 이미다졸릴은 또한 1H-이미다졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 트리아졸릴은 또한 1H-1,2,3-트리아졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 옥사디아졸릴은 또한 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 테트라졸릴은 또한 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 인돌릴은 또한 1H-인돌릴 등을 포함할 수 있고, 용어 인다졸릴은 또한 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 벤조이미다졸릴은 또한 1H-벤조이미다졸릴을 포함할 수 있고, 용어 퓨리닐은 또한 9H-퓨리닐 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 트리아졸리닐, 트리아졸리디닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 피라닐, 디하이드로-2H-피라닐, 티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 9-아자비사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 6,9-디아자스피로[4.5]데실 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 구조적 안정성에 의해 허용되는 경우 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N 원자로 대체된 포화 또는 부분 불포화 단일환식, 이환식 또는 다환식 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클릴 라디칼은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 본 명세서에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 라디칼의 명명법은, 예컨대 1,3-벤조디옥솔릴이 또한 벤조[d][1,3]디옥솔릴로 지칭될 수 있고, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐이 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐로 지칭될 수 있는 비-제한적인 예에서와 같이 상이할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-O-C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-N(C1-8알킬-O-C1-8알킬)2의 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-O-C1-8알킬)의 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-O-C1-8알킬의 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 하기 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬-O-C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-O-C1-8알킬)의 라디칼을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-카르보닐"은 화학식:-C(O)-O-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-카르보닐-C2-8알케닐"은 화학식:-C2-8알케닐-C(O)-O-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알콕시-카르보닐-아미노"는 화학식:-NH-C(O)-O-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-헤테르아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C2-8알케닐"은 화학식:-C2-8알케닐-NH-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C2-8알케닐"은 화학식:-C2-8알케닐-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-NH-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-NH-C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "[(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬]2-아미노"는 화학식:-N[C1-8알킬-N(C1-8알킬)2]2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-NH-C1-8알킬)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "[(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)[C1-8알킬-N(C1-8알킬)2]의 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-아미노-C2-8알키닐"은 화학식:-C2-8알키닐-NH-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(C1-8알킬)2-아미노-C2-8알키닐"은 화학식:-C2-8알키닐-N(C1-8알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-카르보닐"은 화학식:-C(O)-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-카르보닐-아미노"는 화학식:-NH-C(O)-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C1-8알킬-티오"는 화학식:-S-C1-8알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C2-8알케닐"은 화학식:-C2-8알케닐-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-NH2: NH C1-8 알킬 NH2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(아미노-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-NH2)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-NH2)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노-C2-8알키닐"은 화학식:-C2-8알키닐-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알콕시-카르보닐"은 화학식:-C(O)-O-C1-8알킬-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-아릴)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-아릴)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬-아릴)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-아릴)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-아미노"는 화학식:-NH-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-아미노-카르보닐"은 화학식:-C(O)-NH-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-술포닐옥시-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-O-SO2-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤즈옥시-카르보닐"은 화학식:-C(O)-O-CH2-페닐의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-14사이클로알킬-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-C3-14사이클로알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-14사이클로알킬-아미노"는 화학식:-NH-C3-14사이클로알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "C3-14사이클로알킬-옥시"는 화학식:-O-C3-14사이클로알킬의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴-옥시"는 화학식:-O-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 일반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함하는 할로겐 원자 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-할로의 라디칼을 지칭하고, 여기서 C1-8알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 하나 이상의 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-할로의 라디칼을 지칭하고, 여기서 C1-8알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 하나 이상의 할로겐 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "할로-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-할로의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(할로-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-할로)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(할로-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-할로)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-헤테로아릴)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-헤테로아릴)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬-헤테로아릴)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-헤테로아릴)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴-아미노"는 화학식:-NH-헤테로아릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-헤테로사이클릴)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-헤테로사이클릴)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬-헤테로사이클릴)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-헤테로사이클릴)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-아미노"는 화학식:-NH-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(헤테로사이클릴)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-카르보닐"은 화학식:-C(O)-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-카르보닐-옥시"는 화학식:-O-C(O)-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴-옥시"는 화학식:-O-헤테로사이클릴의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시"는 화학식:-OH의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-O-C1-8알킬-OH의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-OH의 라디칼을 지칭하고, 여기서 C1-8알킬은 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 하나 이상의 하이드록시 라디칼로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬"은 화학식:-C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-N(C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시"는 화학식:-O-C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-N(C1-8알킬-OH)2의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-NH-C1-8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "[(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)[C1-8알킬-N(C1-8알킬-OH)2]의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬-아미노"는 화학식:-NH-C1-8알킬-N(C1-8알킬,C1-8알킬-OH)의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "[(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노"는 화학식:-N(C1-8알킬)[C1-8알킬-N(C1-8알킬)(C1-8알킬-OH)]의 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치환기"는 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고, 치환으로 인해 안정한 화합물이 생성되는 한, 지정된 원자 위치에서 치환되어, 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소를 대체하는 코어 분자의 원자상의 위치적 가변기를 의미한다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 당업자는 본 명세서에 기재되거나 도시된 바와 같이 만족스럽지 않은 것으로 보이는 원자가를 갖는 헤테로원자뿐만 아니라 임의의 탄소가 기재되거나 도시된 원자가를 만족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다는 것을 알아야 한다. 특정 예에서, 부착 점으로서 이중 결합을 갖는 하나 이상의 치환기(예를 들어, "옥소" 또는 "=O")가 본 명세서에서 치환기 내에 기재되거나, 도시되거나 또는 열거될 수 있으며, 여기서 구조는 화학식 I의 코어 구조에 대한 부착 점으로서 단일 결합만을 나타낼 수 있다. 당업자는 단일 결합만이 도시되어 있지만, 이들 치환기에는 이중 결합이 의도된다는 것을 이해할 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "등"은 본 명세서에 제공된 화학 용어의 정의를 참조하여 당업자가 예상할 수 있는 화학 구조의 변형이 이성질체(사슬, 분지 또는 위치 구조 이성질체 포함), 고리 시스템의 수화(단일환식, 이환식 또는 다환식 고리 구조의 포화 또는 부분 불포화를 포함함) 및 안정한 화합물이 생성되는 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우 모든 다른 변이를 포함하지만, 이에 제한되지 않음을 의미한다.
본 발명의 목적을 위해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태에 대한 하나 이상의 치환 가변기가 화학식 I의 화합물에 포함된 관능기를 포함하는 경우, 개시된 화합물 내의 임의의 위치에 나타나는 각각의 관능기는 독립적으로 선택될 수 있으며, 적당하게, 독립적으로 및/또는 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "독립적으로 선택된" 또는 "각각 선택된"은 화학식 I의 구조에서 두 번 이상 발생할 수 있는 치환기 목록의 기능적 가변기를 지칭하며, 각 경우의 치환 패턴은 임의의 다른 경우에 패턴과 무관하다. 또한, 본 명세서에 기재된 화합물에 대한 임의의 화학식 또는 구조에서 일반 치환 가변기의 사용은 일반 치환기를 특정 속 내에 포함된 종 치환기로 대체하는 것을 포함하는 것으로 이해되며, 예를 들어 아릴은 페닐 또는 나프탈레닐 등으로 대체될 수 있고, 생성된 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "…C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-C1-4알킬, 아릴, 아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4알킬"과 같은 문구 앞에 사용될 때 용어 "각각의 경우" 또는 "존재하는 경우 각각"은 각각 단독으로 또는 치환기로서 존재할 때 C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리 시스템을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "선택적으로 치환된"은 명시된 치환 가변기, 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 선택적 치환을 의미한다.
화합물 형태들
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "형태"는 유리 산, 유리 염기, 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 이의 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택되는 형태를 갖는 화학식 I의 화합물을 의미한다.
본 명세서에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 유리 산, 유리 염기 또는 이의 염이다.
본 명세서에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 염이다.
본 명세서에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 동위원소이성질체이다.
본 명세서에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 입체이성질체, 라세미체, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다.
본 명세서에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 이의 호변이성질체이다.
본 명세서에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물의 형태는 약제학적으로 허용가능한 형태이다.
본 명세서에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태는 사용하기 위해 단리된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "단리된"은 본 명세서에 기재되거나 당업자들에게 잘 알려진 표준 분석 기술에 의해 특징분석되기에 충분한 순도로 단리 또는 정제 공정, 또는 본 명세서에 기재된 또는 당업자에게 잘 알려져 있는 공정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)에 따라 합성 공정으로부터 (예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 단리 및/또는 정제된 후의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 물리적 상태를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "보호된"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 작용기가 화합물이 반응되는 보호된 부위에서 바람직하지 않은 부반응을 배제하도록 변형된 형태임을 의미한다. 적합한 보호기는 예컨대 예를 들어, T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York과 같은 표준 교과서를 참조함으로써 뿐만 아니라, 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시 또는 페놀에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸, 메톡시메탄올 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 특정 예에서, 보호기는 또한 Wang 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다. 보호기는 당업자에게 공지되어 있고 본 명세서에 기재된 표준 기술에 따라 첨가되거나 제거될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 이러한 보호된 유도체는 그와 같이 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 대상체에 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본 명세서에 기재된 화합물을 형성할 수 있음은 당업자에게 또한 이해될 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로 기술될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 전구약물은 본 명세서에 기재된 용도의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "전구약물"은 생체내에서 변형되어 화학식 I의 활성 화합물 또는 이의 형태를 생성하는 본 발명의 화합물(예를 들어, 약물 전구체)의 형태를 의미한다. 변형은 다양한 메커니즘에 의해(예를 들어, 대사 및/또는 비-대사 화학 공정에 의해) 예컨대 예를 들어 혈액, 간 및/또는 다른 기관 및 조직에서의 가수분해 및/또는 대사에 의해 발생할 수 있다. 전구약물의 사용에 대한 논의는 T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되어 있다.
일 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태가 카르복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 산기의 수소 원자를 알킬 등과 같은 작용기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태가 하이드록실 작용기를 함유하는 경우, 전구약물 형태는 하이드록실의 수소 원자를 알킬, 알킬 카르보닐 또는 포스포네이트 에스테르 등과 같은 또 다른 작용기로 대체함으로써 제조될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태가 아민 작용기를 함유하는 경우, 전구약물 형태는 하나 이상의 아민 수소 원자를 알킬 또는 치환된 카르보닐과 같은 작용기로 대체함으로써 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적으로 허용가능한 전구약물은 하기 기들 중 하나 이상으로 치환된 화합물을 포함한다: 카르복실산 에스테르, 술포네이트 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 또는 적당한 경우 알킬 치환기. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 당업자는 이러한 치환기 중 하나 이상을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 전구약물로서 제공할 수 있음을 이해한다.
본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있으며, 본원의 설명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 명세서에 기재된 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 분리될 수 있다. 본원에 사용된 "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 본 명세서의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 명세서에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태에 대한 언급은 달리 지시되지 않는 한 그의 염 형태에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산으로 형성된 산성 염뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태가 제한없이 아민 부분과 같은 염기성 부분 및 제한없이 카르복실산과 같은 산성 부분을 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있고, 본 명세서에서 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염(들)"은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적이고(즉, 비-독성, 생리학적으로 허용가능한), 생물학적 활성을 갖는 본 명세서에 기재된 화합물의 염을 의미하지만, 다른 염들도 또한 유용하다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 염이 침전하는 것과 같은 매질내에서 또는 동결건조가 이어지는 수성 매질내에서, 균등량과 같은 양의 산 또는 염기와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 기재된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 하나 이상의 염을 포함한다. 산 부가 염의 특정 양태는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 클로라이드, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 요오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 알려져 있음), 트리플루오로아세테이트 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 산 부가 염의 특정 양태는 클로라이드 또는 디클로라이드를 포함한다.
또한, 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 일반적으로 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어, P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection 및 Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; 및 in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website)에 논의되어 있다. 이들 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
적합한 염기성 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본 명세서에 기재된 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 염의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 이러한 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적 상 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물 및 이의 형태는 호변이성질체 형태로 추가로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성질체 형태가 고려되고, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 형태는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 설명은 라세미 혼합물을 비롯한 모든 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 그에 따라 라세미 혼합물(R/S) 또는 실질적으로 순수한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한 (하나의 키랄 중심이 존재하는 경우) 실질적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 1개의 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 (S) 이성질체이고, 실질적으로 (S) 이성질체만을 포함하는 거울상이성질적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 (S) 이성질체이고, 실질적으로 (R) 이성질체만을 포함하는 거울상이성질적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 당업자는 하나 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우, 본 명세서에 기재된 화합물은 또한 IUPAC 명명 권장사항에 정의된 바와 같이, (R,R), (R,S), (S,R) 또는 (S,S) 이성질체로서 존재할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은 실질적으로 단일 이성질체의 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%의 양으로 단일 이성질체로 구성된 화합물을 지칭한다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태는 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%의 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (S) 거울상이성질체 형태이다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태는 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%의 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (R) 거울상이성질체 형태이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "라세미체"는 비제한적으로 약 50/50, 약 60/40, 약 70/30 또는 약 80/20의 비율의 혼합물을 포함하는, "거울상이성질적으로 순수"하지 않은 이성질체 형태의 임의의 혼합물이다.
또한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태가 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태 둘다 및 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼 또는 당업자에게 공지된 다른 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 적합한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔 산 클로라이드)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체(예를 들어, 치환된 바이아릴)일 수 있으며, 본 발명의 일부로서 고려된다.
본 화합물의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하학적 이성질체, 광학 이성질체 등)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스테르를 포함), 예컨대 거울상이성질체 형태(비대칭 탄소가 없는 경우에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 포함하는 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들이 위치이성질체(예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)로서 본 발명의 범위 내에서 고려된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 개별 입체이성질체는 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없거나, 상기 기술된 바와 같이 라세미 혼합물로 존재할 수 있다.
용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구약물" 등의 사용은 본 화합물의 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치이성질체, 라세미체 또는 동위원소이성질체의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물에 동일하게 적용되도록 의도된다.
용어 "동위원소이성질체"는 본 명세서에 기재된 것과 동일하지만 하나 이상의 원자가 보통 자연적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 대해 본 명세서에 기재된 동위원소이-농축 화합물을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 35Cl 및 36Cl을 각각 포함하며, 이들 각각은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서에 기재된 특정 동위원소-농축 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 감소)으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구약물의 다형성 결정질 및 비정질 형태가 본 명세서에 추가로 포함되는 것으로 의도된다.
화합물 용도
본 발명의 의도된 범위에 따라, 본 발명의 양태는 확인되고 HD를 선택적으로 예방, 치료 또는 개선하는데 유용한 것으로 입증되고 HD를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 용도로 제공된 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 예방하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 그 형태를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 유효량의 약제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 약제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 HD에 대한 활성을 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 시험관내 또는 생체내 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 부가 활성 또는 상승 활성을 제공하여, HD를 치료 또는 개선하기 위한 조합 생성물의 개발을 가능하게 하는 조합 요법에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 하나 이상의 공지된 약물과 조합하여 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하는 조합 요법을 포함하거나, 하나 이상의 공지된 요법은 HD가 공지된 약물에 반응하는지 여부에 관계없이 HD를 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 양태는, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합된 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물에서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물에서 화학식 I의 화합물 염 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본원에 제공된 용도 또는 방법의 양태에서, 하나 이상의 추가 작용제와 조합하여 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태는 대상체에게 투여되거나, 대상체 또는 환자 세포(들)에게 투여되거나 세포를 추가 작용제(들)와 접촉시키는 단계 이전에, 동시에, 또는 이후에 대상체 또는 환자 세포(들)과 접촉될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태 및 추가의 작용제(들)는 대상체에게 투여될 수 있거나, 단일 조성물 또는 상이한 조성물내에서 세포와 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 형태는 유전자 요법과 함께 사용되어 (예를 들어, 바이러스 전달 벡터를 사용한) HTT 발현 또는 다른 소분자 HTT 억제제의 투여를 억제한다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 형태는 분화된 비-돌연변이 HTT 줄기 세포를 사용한 세포 대체와 조합하여 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물(들) 또는 이의 형태는 분화된 HTT 줄기 세포를 사용한 세포 대체와 조합하여 사용된다.
일 양태에서, 완화 치료를 포함하는 지지 표준 치료 요법과 조합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도가 본원에 제공된다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태, 및 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 투여 지침서를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태, 및 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 투여 하기 위한; 및 선택적으로, 유효량의 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여 하기 위한 지침서를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태, 및 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 투여 하기 위한; 및 선택적으로, 유효량의 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물로 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여 하기 위한; 및 선택적으로, 표준 치료 보조 요법과의 병용 요법에서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 치료제와의 조합 생성물로 투여 하기 위한 지침서를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함하며, 상기 치료 지원 요법의 표준은 완화 치료이다.
일 양태에서, 이러한 각 양태에 대해, 대상체는 치료 경험이 없다. 또 다른 양태에서, 이러한 각 양태에 대해, 대상체는 치료 치료 경험이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "예방"은 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉽지만 아직 질환, 장애 및/또는 병태를 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환, 장애 또는 병태가 발생하는 것을 방지하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 이미 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 나타내는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태의 진행을 억제하는 것, 즉 대상체에 이미 감염된 질환, 장애 및/또는 병태의 발달을 저지하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "개선"은 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 이미 나타내는 대상체에서 질환, 장애 또는 병태의 증상을 완화시키는 것, 즉 대상체에 이미 감염된 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 야기하는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 감각 및 자발적 운동의 힘을 가지며 산소 및 유기 음식을 필요로 하는 동물 또는 임의의 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 영장류, 말, 돼지, 소, 쥐, 시궁쥐, 개 및 고양이 종의 구성원을 포함한다. 특정 양태에서, 대상체는 포유동물 또는 온혈 척추 동물이다. 또 다른 양태에서, 대상체는 인간이다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "환자"는 "대상체" 및 "인간"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 본 명세서에 기재된 바와 같이 HD를 치료 또는 개선하는데 효과적인 표적 혈장 농도를 달성하여, 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제의 양을 의미한다. 일 양태에서, 유효량은 대상체 또는 환자, 보다 구체적으로 인간에서 HD를 치료하는데 필요한 양일 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 관련하여 관찰된 농도-생물학적 효과 관계는 대략 0.001 μg/mL 내지 대략 50 μg/mL, 대략 0.01 μg/mL 내지 대략 20 μg/mL, 대략 0.05 μg/mL 내지 대략 10 μg/mL, 또는 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 5 μg/mL 범위의 표적 혈장 농도를 나타낸다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, 본 명세서에 기재된 화합물은, 예를 들어, 제한없이 1.0 ng 내지 10,000 mg과 같은 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 효과적인 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 대상체 또는 환자 특정 인자에 기초하여 투여될 수 있으며, 여기서 중량 기준으로 투여되는 용량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 3500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 3000 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 2500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 2000 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 또는 from about 0.01 mg/kg/일 내지 약 3500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 3000 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2000 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 3500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 3000 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 2500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 2000 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
주어진 대상체에 대한 유효량은 대상체와 관련된 인자에 비추어 임상의 또는 당업자의 기술 및 판단 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 투여용량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)을 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정될 수 있다. 고려할 수 있는 요인에는 유전자 선별, 질병 상태의 중증도, 질병 진행 상태, 대상체의 전반적인 건강 상태, 인종, 연령, 체중, 성별, 식이, 시간 및 투여 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 다른 요법에 대한 경험, 및 요법에 대한 내성/반응이 포함된다.
효과적인 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 매일 1회(대략 24시간 주기에서 1회; 즉 "q.d."), 2회(약 12시간 주기에서 1회; 즉 "b.i.d." 또는 "q. 12h"), 3회(약 8시간 주기에서 1회; 즉 "t.i.d." 또는 "q.8h"), 또는 4회(약 6시간 주기에서 1회; 즉 "q.d.s.", "q.i.d." 또는 "q.6h") 경구 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 효과적인 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 또한 약 40 내지 약 200 kg 범위의 체중을 갖는 환자 또는 대상체에 대해 단일, 분할 또는 연속 용량으로 투여될 수 있다(이 용량은 이 범위보다 높거나 낮은 환자 또는 대상체, 특히 40 kg 미만의 어린이에 맞게 조정될 수 있음). 전형적인 성인 대상체는 약 70kg 범위의 중간 체중을 가질 것으로 예상된다. 지효성 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 클리어런스 율에 따라 2, 3 또는 4일마다, 매주 1회, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 당 업계에 공지된 임의의 약물 전달 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 비제한적인 예는 경구, 눈, 직장, 협측, 국소, 코, 설하, 경피, 피하, 근육내, 정맥내(볼루스 및 주입), 뇌내 및 폐 투여 경로를 포함한다.
또 다른 양태에서, 투여되는 용량은 약 0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 3.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 또는 4000 mg/일로 전달하기 위해 제형화된 본 명세서에 기재된 투여 형태에 기초하여 조정될 수 있다.
임의의 화합물에 대해, 유효량은 세포 배양 분석 또는 관련 동물 모델, 예컨대 마우스, 기니피그, 침팬지, 마모셋 또는 타마린 동물 모델에서 초기에 추정될 수 있다. 적당한 동물 모델을 사용하여 적당한 농도 범위 및 투여 경로를 결정할 수도 있다. 이러한 정보는 인간에게 투여 하기에 유용한 용량 및 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료 효능 및 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 예를 들어 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 용량) 및 LD50(집단의 50%에 치명적인 용량)에 의해 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD50/ED50 비로 표현될 수 있다. 특정 양태에서, 유효량은 큰 치료 지수가 달성되도록 하는 양이다. 추가의 특정 양태에서, 투여용량은 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여용량은 사용된 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다.
일 양태에서, 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함하는, HTT(헌팅틴 단백질)의 양을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 인간 세포를 HTT의 발현을 조절하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함하는, HTT의 양을 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 인간 세포는 시험관내 또는 생체내, 예를 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 또는 인간에서 유래된다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 가진 인간으로부터 유래되거나, 또는 인간의 세포이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자에서 CAG 반복에 의해 야기된, HD를 가진 인간으로부터 또는 인간의 세포이며, HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래한다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 가진 인간에 있다. 일 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물의 형태이다.
특정 양태에서, 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함하는, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 향상시키는 방법이 본원에 제공된다. 인간 세포는 시험관내 또는 생체내, 예를 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간의 세포이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 가진 인간으로부터 유래되거나, 인간의 세포이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자내 CAG 반복에 의해 야기되어, 야생형 "정상" HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 가진 인간으로부터 유래되거나, 인간의 세포이다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 가진 인간의 세포이다. 일 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물의 형태이다.
또 다른 양태에서, HD에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 단계를 포함하는, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, HD에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 단계를 포함하는, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 조절하는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물의 형태이다.
또 다른 양태에서, 인간 세포를 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함하는, 돌연변이체 HTT의 양을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 특정 양태에서, Htt 유전자로부터 돌연변이체 HTT(헌팅틴 mRNA)의 전사를 억제하는 화학식 I의 화합물과 인간 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, 돌연변이체 HTT의 양을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 또 다른 특정 양태에서, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 발현을 억제하는 화학식 I의 화합물과 인간 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는, HTT의 양을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 인간 세포는 시험관내 또는 생체내, 예를 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태와 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간의 세포이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 가진 인간으로부터 유래되거나, 인간의 세포이다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자내 CAG 반복에 의해 야기되어, HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 가진 인간으로부터 유래되거나, 인간의 세포이다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 가진 인간의 세포이다. 일 양태에서, 화합물은 화학식 I의 화합물의 형태이다.
특정 양태에서, HD를 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태로 (단독으로 또는 추가 작용제와 조합하여) 치료 또는 개선하는 것은 치료 효과 및/또는 유익한 효과를 갖는다. 특정 양태에서, HD를 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태로 (단독으로 또는 추가 작용제와 조합하여) 치료하는 것은 하기 효과 중 하나, 둘 또는 그 이상을 초래한다: (i) HD의 중증도를 감소 또는 완화시키고; (ii) HD의 개시를 지연시키고; (iii) HD의 진행을 억제하고; (iv) 대상체의 입원을 감소시키고; (v) 대상체의 입원 기간을 감소시키고; (vi) 대상체의 생존을 증가시키고; (vii) 대상체의 삶의 질을 향상시키고; (viii) HD와 관련된 증상의 수를 감소시키고; (ix) HD와 관련된 증상(들)의 중증도를 감소시키거나 개선시키고; (x) HD와 관련된 증상의 지속 시간을 감소시키고; (xi) HD와 관련된 증상의 재발을 방지하고; (xii) HD 증상의 발생 또는 발병을 억제하고; 및/또는 (xiii) HD와 관련된 증상의 진행을 억제한다.
대사물질
본 발명의 범주 내에 포함되는 또 다른 양태는 본 명세서에 기재된 화합물의 생체내 대사산물의 사용이다. 이러한 생성물은, 예를 들어 주로 효소 공정으로 인한, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 명세서는 본 명세서에 기재된 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물 조직 또는 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물의 용도를 포함한다.
이러한 생성물은 전형적으로 본 명세서에 기재된 화합물의 방사선-표지된 동위원소(예를 들어, 14C 또는 3H)를 제조하고, 포유동물, 예컨대 랫트, 마우스, 기니피그, 개, 원숭이 또는 인간에게 방사선-표지된 화합물을 검출될 수 있는 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 투여 하여, 대사가 일어날 수 있는 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 약 30시간)을 허용하고, 소변, 담즙, 혈액 또는 다른 생물학적 샘플로부터 대사 전환 산물을 동정함으로써 동정된다. 전환 생성물은 동위원소 풍부하게 함으로써 "방사성 표지"되기 때문에 용이하게 단리된다(다른 것들은 대사산물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체의 사용에 의해 단리된다). 대사산물 구조는 통상적인 방식으로, 예를 들어 MS 또는 NMR 분석에 의해 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 생체내에서 달리 발견되지 않는 한, 전환 생성물은 그들 자신의 생물학적 활성을 갖지 않더라도 본 명세서에 기재된 화합물의 치료학적 투여를 위한 진단 분석에 유용하다.
약제학적 조성물
본 발명의 의도된 범위에 따라, 본 발명의 양태는 확인되고 HD를 선택적으로 예방, 치료 또는 개선하는데 유용한 것으로 입증되고 HD를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 약제학적 조성물로서 사용하기 위해 제공된 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 양태는, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 발명의 일 양태는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물의 투여 지침서를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적 조성물에 대한 용도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다.
약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 11 범위의 생리학적으로 적합한 pH를 달성하도록 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 7의 pH를 달성하도록 제형화될 수 있다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 5 내지 약 pH 8의 pH를 달성하도록 제형화된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 본 명세서에 기재된 화합물과 같은 약제의 투여를 위한 부형제를 지칭한다. 상기 용어는 과도한 독성없이 투여될 수 있는 임의의 약제학적 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 부형제는 투여되는 특정 조성물 및 특정 투여 방식 및/또는 투여 형태에 의해 부분적으로 결정될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 비제한적인 예는 담체, 용매, 안정화제, 보조제, 희석제 등을 포함한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 본 발명의 화합물에 대한 약제학적 조성물의 다양한 적합한 제형이 존재한다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 참조).
적합한 부형제는 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 항체와 같은 천천히 대사되는 거대분자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 예시적인 부형제는 산화방지제, 예컨대 아스코르브산; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스(예를 들어, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, HPMC로도 알려져 있음), 스테아르산; 오일, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체; 습윤제 또는 유화제; pH 완충 물질; 등을 포함한다. 리포좀은 또한 약제학적으로 허용가능한 부형제의 정의에 포함된다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 의도된 용도에 적합한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고체, 액체 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함하고, 폐 투여에 적합한 흡입성 제형은 액체 및 분말을 포함한다. 대안적인 제형은 투여 전에 생리학적으로 적합한 용매로 재구성될 수 있는 시럽, 크림, 연고, 정제 및 동결건조된 고체를 포함한다.
예를 들어, 경구 사용을 위해, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 비-수성 용액, 분산성 분말 또는 과립(미분 입자 또는 나노입자 포함), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제가 제조될 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당 업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위해, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제와 함께 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제로는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로오스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 가교 포비돈, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 또는 활석을 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시키기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 이에 의해 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 락토스, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 비-수성 또는 오일 매질, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 현탁액의 제조에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 포함하는 현탁액으로 제형화될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제를 첨가함으로써 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립으로 제형화될 수 있다.
현탁액과 관련하여 사용하기에 적합한 부형제는 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스, 검 아카시아, 분산 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파타이드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트)의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올)의 축합 생성물, 에틸렌 옥사이드와 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)의 축합 생성물; 및 증점제, 예컨대 카르보머, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함한다. 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 검 아카시아 및 검 트래거캔스와 같은 자연-발생 검; 대두 레시틴, 에스테르 또는 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 같은 자연 발생 포스파티드; 소르비탄 모노올레에이트와 같은 헥시톨 무수물; 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 이들 부분 에스테르의 축합 생성물을 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
추가로, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 에멀젼 또는 유성 현탁액과 같은 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 에멀젼 또는 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예컨대 1,2-프로판디올 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 합성 모노-글리세리드 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물은 물에 실질적으로 불용성이고 대부분의 약제학적으로 허용가능한 양성자성 용매 및 식물성 오일에는 드물게 용해될 수 있지만, 일반적으로 중간-사슬 지방산(예를 들어, 카프릴 산 및 카프르 산) 또는 트리글리세리드 및 중간-사슬 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르에 가용성일 수 있다. 따라서, 본 명세서에는 예를 들어 에스테르화, 글리코실화, 페길화(PEGylation) 등에 의해 전달에 더 적합할 수 있게 하는 (예를 들어, 용해도, 생체활성, 기호성, 부작용 감소 등) 화학적 또는 생화학적 부분의 치환 또는 첨가에 의해 변형된 화합물이 고려된다.
특정 양태에서, 본 명세서에 기재된 화합물은 저 용해도 화합물에 적합한 지질-계 조성물로 경구 투여 하기 위해 제형화된다. 지질-계 제형은 일반적으로 이러한 화합물의 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 이와 같이, 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 중간 사슬 지방산 또는 이의 프로필렌 글리콜 에스테르(예를 들어, 식용 지방산, 예컨대 카프릴산 및 카프르산의 프로필렌 글리콜 에스테르) 및 약제학적으로 허용가능한 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80(각각 Tween® 20 또는 Tween® 80으로도 지칭됨) 또는 폴리옥실 40 수소화된 피마자유로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 저 용해도 화합물의 생체이용률은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 나노입자 또는 나노현탁액의 제조를 포함하는 입자 크기 최적화 기술을 사용하여 향상될 수 있다. 이러한 제제에 존재하는 화합물 형태는 비정질, 부분 비정질, 부분 결정질 또는 결정질 형태를 포함한다.
대안적인 양태에서, 약제학적 조성물은 사이클로덱스트린과 같은 하나 이상의 수성 용해도 향상제(들)를 추가로 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린의 비제한적인 예는 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBC)의 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 2.5% 내지 약 10%의 범위로 HPBC를 추가로 포함한다. 사용된 용해도 증강제의 양은 조성물 중 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화합물의 제조
일반적인 합성 방법
본 명세서에 개시된 바와 같이, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 제조하는 일반적인 방법은 널리 공지된 표준 합성 방법을 통해 이용 가능하다. 많은 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 입수할 수 없을 때, 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 하기 기재된 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 제공된 합성 반응식은 다수의 반응 단계를 포함하며, 각각의 반응 단계는 그 자체로 존재하도록 의도되고 임의의 선행 또는 후속 단계(들)와 함께 또는 없이 수행될 수 있다. 다시 말해서, 단리에서 본원에서 제공되는 합성 반응식의 개별 반응 단계 각각이 고려된다.
반응식 A:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00039
화합물 A1(여기서, X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등임)은 적합한 용매(예컨대 DMF 등)에서 적합한 염기(예를 들어 K2CO3 등)의 존재하에 1차 또는 2차 아민으로 친핵성 치환함으로써 화합물 A2로 전환된다. 대안적으로, 화합물 A1은 적합한 용매(예컨대, 1,4-디옥산 등)에서 적합한 촉매(예컨대 RuPhos Pd G2 등) 및 염기(예컨대 나트륨 테르트-부톡사이드 등)의 존재하에 1차 또는 2차 아민(즉, R1 치환기 염기)과의 교차 커플링을 통해 화합물 A2로 전환된다. 화합물 A2는 적합한 용매(예컨대, 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산(또는 피나콜 보론산 에스테르)(즉, R2-치환된 보론산 또는 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 A3으로 전환된다.
반응식 B:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00040
단계 1 및 2의 순서를 스위칭한 것 외에는 반응식 A에 기재된 조건에 따라, 화합물 B1은 화합물 A3으로 전환될 수 있다.
반응식 C:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00041
화합물 B1(여기서, X1은 독립적으로 브롬, 염소 등임)은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대, 수성 K2CO3 등)의 존재하에 선택적으로 치환된 및 적당하게 보호된 아미노-함유 사이클로알킬/사이클로알케닐 피나콜 보론산 에스테르(여기서, Y는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며, P는 Boc 등과 같은 보호기임)(즉, R1 치환된-보론산 에스테르)와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 C1ㅇ로 전환된다. 대안적으로, 화합물 B1은 적합한 용매(예컨대, 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등)의 존재하에 선택적으로 치환된 및 적당하게 보호된 아미노-함유 사이클로알킬 아연 할로겐화물(즉, R1 치환된-아연 할로겐화물)과의 네기시(Negishi) 커플링에 의해 화합물 C1로 전환된다. 보호기에 적합한 탈보호제(예컨대, Boc 보호기에 대한 디옥산 중의 HCl)로 처리할 때, 화합물 C1은 화합물 C2로 전환된다. 화합물 C2는 적합한 용매(예컨대 1,2-디클로로에탄 등)에서 적합한 알데하이드 및 환원제(예컨대 NaBH(OAc)3 등)에 의한 환원성 아민화에 의해 화합물 C3으로 전환된다. 대안적으로, 화합물 C2는 적당한 염기(예컨대 K2CO3 등)의 존재하에 알킬 할로겐화물(예컨대 2-요오도프로판 등)에 의한 알킬화에 의해 화합물 C3으로 전환된다. 염기성 아미노기를 함유하는 고리에 불포화가 존재하는 경우, 화합물은 적합한 용매(예컨대 메탄올 등)내에서, 및 촉매(예컨대 10% Pd/C 등)의 존재하에 H2의 대기 하에 완전 포화 유사체로 전환될 수 있다.
반응식 D:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00042
반응식 C에 기재된 일반적인 조건에 따라, 화합물 D1은 화합물 D5로 전환될 수 있다.
반응식 E:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 E에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00043
반응식 A 및/또는 반응식 C에 기재된 일반적인 조건에 따라, 화합물 A1은 화합물 E1로 전환될 수 있다.
반응식 F:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 F에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00044
화합물 F1(여기서, X1은 브롬, 염소 등임)은 적합한 용매(예컨대 EtOH 등)에서 선택적으로 치환된 N-Boc-피페리딘-4-알데하이드(여기서 Y는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고, P는 보호기, 예컨대 Boc 등임)와의 축합을 통해 화합물 F2로 전환된다. 화합물 F2는 적합한 용매(예컨대, EtOH 등)에서 촉매(예컨대 PtO2 등)의 존재하에 H2로 니트로기를 환원시킴으로써 화합물 F3으로 전환된다. 화합물 F3은 적합한 용매(예컨대 CH3CN 등)에서 적당한 산화제(예컨대, DDQ 등)와의 고리화/산화 반응을 통해 화합물 F4로 전환된다. 화합물 F4는 적합한 용매(예컨대, 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산(또는 피나콜 보론산 에스테르)(즉, R2 치환된-보론산 또는 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 F5로 전환된다. 대안적으로, 화합물 F4는 적합한 용매(예컨대, 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2 등)의 존재하에 피나콜라토디보론 및 염기(예컨대 KOAc 등)으로 처리한 후, 아릴- 또는 헤테로아릴-할로겐화물(즉, R2 치환된-할로겐화물)을 첨가하여 화합물 F5로 전환된다. 화합물 F5는 보호기(예컨대, Boc 보호기의 경우 디옥산 중 TFA 또는 HCl)의 제거에 적합한 조건으로 처리시 화합물 F6으로 전환된다. 염기성 아미노기에 대한 추가 변형은 반응식 C에 기재된 방법에 따라 달성될 수 있다.
반응식 G:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 G에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00045
화합물 G1(여기서 X는 브롬, 염소 등이고; Y는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; P는 적당한 보호기임)은 적당한 용매(예컨대, DMF 등)내에서 촉매(예컨대, CuI 등), 리간드(예컨대, 1,10-페난트롤린 등) 및 염기(예컨대, NaOt-Bu 등)의 존재하에 축합/고리화 순서를 통해 화합물 G2로 전환된다. 화합물 G2는 산소의 존재하에 강산(진한 HCl 등)으로 처리함으로써 화합물 G3으로 전환된다. 화합물 G3은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)내에서, 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산(또는 피나콜 보론산 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 G4로 전환된다. 대안적으로, 화합물 G3은 적당한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)내에서, 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2 등)의 존재하에 피나콜라토디보론 및 염기(예컨대 KOAc 등)로 처리한 후, 아릴- 또는 헤테로아릴-할로겐화물(즉, R2 치환된-할로겐화물)를 첨가함으로써 화합물 G4로 전환된다. 화합물 G4는 보호기(예컨대, Boc 보호기의 디옥산 중 TFA 또는 HCl)의 제거에 적합한 조건으로 처리시 화합물 G5로 전환된다. 염기성 아미노기에 대한 추가 변형은 반응식 C에 기재된 방법에 따라 달성될 수 있다.
반응식 H:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 H에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00046
화합물 H1(여기서, X2는 브롬, 염소 등이고; P는 테르트-부틸 등과 같은 보호기임)은 적합한 용매(예컨대, 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대, Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대, 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 또는 에스테르(즉, R2 치환된-보론산 또는 에스테르)와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 H2로 전환된다. 산(예컨대 디옥산 등에서 TFA 또는 HCl 등)으로 처리할 때, 화합물 H2는 화합물 H3으로 전환된다. 화합물 H3은 적당한 용매(예컨대, THF 또는 DMF 등)내에서 염기(예컨대, K2CO3 또는 NaH 등)의 존재하에 활성화된 트리플레이트(예컨대 Tf2O 또는 Tf2NPh 등)로 처리함으로써 화합물 B1(여기서 X1은 트리플레이트 등임)로 전환된다. 대안적으로, 화합물 H3은 탈수 할로겐화제(예컨대 POCl3 등)로 처리함으로써 화합물 B1(여기서 X1은 Cl 등임)로 전환될 수 있다. 염기성 아미노기에 대한 추가 변형은 반응식 C에 기재된 방법에 따라 달성될 수 있다.
반응식 I:
R1 및 R2가 단일환식 또는 이환식 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템인, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00047
화합물 I1(여기서 X1은 브롬, 염소 등이고; P는 메틸 등과 같은 보호기임)은 적합한 용매(예컨대, 1,4-디옥산 등)내에서 촉매(예를 들어 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대, 수성 K2CO3 등)의 존재하에 선택적으로 치환되고 적절하게 보호된 아미노-함유 사이클로알킬/사이클로알케닐 피나콜 보론산 에스테르(여기서 Y는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고, P는 보호기, 예컨대 Boc 등임)(즉, R1 치환된-보론산 에스테르)와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 I2로 전환된다. 화합물 I2는 적당한 용매(예컨대, THF 또는 DMF 등)내에서 염기(예컨대, K2CO3 또는 NaH 등)의 존재하에 활성화된 트리플레이트(예컨대, Tf2O 또는 Tf2NPh 등)로 처리함으로써 화합물 E2(여기서 X2는 트리플레이트 등임)로 전환된다. 염기성 아미노기에 대한 추가 변형은 반응식 C에 기재된 방법에 따라 달성될 수 있다.
특정 합성예
보다 상세하게 기재하고 이해를 돕기 위해, 하기 비-제한적인 예는 본 명세서에 기재된 화합물의 범위를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되며, 그의 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 현재 알려져 있거나 나중에 개발될 수 있고, 당업자에게 확인될 수 있는 본 명세서에 기재된 화합물의 이러한 변형은 본 명세서에 기재되고 이후 청구되는 바와 같은 화합물의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다. 이들 실시예는 특정 화합물의 제조를 예시한다. 당업자는 이들 실시예에 기재된 기술이 당업자에 의해 기술된 바와 같이 합성 실무에서 잘 기능하는 기술을 나타내며, 그에 따라 그의 실무를 위한 바람직한 방식을 구성한다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 당업자는 본 개시에 비추어, 개시된 특정 방법에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 비슷하거나 유사한 결과를 여전히 얻을 수 있음을 이해해야한다.
구현된 화합물의 하기 실시예 외의 다른 예에서, 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건, 실험 데이터 등을 나타내는 모든 수는 용어 "약"으로 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 이러한 모든 수는 반응에 의해 또는 가변적인 실험 조건의 결과로서 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치를 나타낸다. 따라서, 실험 재현성의 예상 범위 내에서, 결과 데이터와 관련하여 용어 "약"은 평균으로부터 표준 편차에 따라 변할 수 있는 제공된 데이터의 범위를 지칭한다. 또한, 제공된 실험 결과에 대해, 결과 데이터는 중요한 수치의 손실없이 데이터를 일관성있게 제시하기 위해 반올림 또는 내림될 수 있다. 적어도 등가의 원칙의 적용을 청구범위의 범주로 제한하려는 시도는 아니고, 각 수치 파라미터는 당업자가 사용하는 유효 자릿수 및 반올림 기술의 수에 비추어 해석되어야한다.
본 설명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이지만, 이하에 제시된 실시예에서 제시된 수치는 가능한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 수치에는 본질적으로 각각의 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 발생하는 특정 오류가 포함된다.
화합물 예
위에서 사용된 바와 같이, 본 명세서 전체에 걸쳐, 하기 약어들은 달리 지시되지 않는 한 하기의 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다:
약어 의미
Δ 가열(화학) 또는 결실(생물학)
AcOH 또는 HOAc 아세트산
Ac2O 아세트산 무수물
Ag2SO4 황산 은
Ar 아르곤
ACN 또는 CH3CN 아세토니트릴
atm 대기(들)
B2pin2 비스(피나콜라토)디보론
Boc 테르트-부톡시-카르보닐
Boc2O 디-테르트-부틸 디카르보네이트
Br2 브롬
nBuLi n-부틸 리튬
iBuNO 이소부틸 아질산염
BuOH n-부탄올
Bu3SnCl 트리부틸클로로스탄난 또는 트리부틸틴 클로라이드
℃ 섭씨 온도
셀라이트® 또는 셀라이트 규조토
CO2Cl2 옥살일 클로라이드
Cs2CO3 세슘 카르보네이트
CuI 구리 (I) 요오다이드
d/h/hr/hrs/min/s 일(d)/시간(h, hr 또는 hrs)/분(min)/초(s)
DCM 또는 CH2Cl2 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논
DIEA 또는 DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘 또는 N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et2O 디에틸 에테르
Fe(acac)32 철(III)아세틸아세토네이트
H2 수소
HCl 염산
HI 요오드화 수소산
H2SO4 황산
K2CO3 탄산칼륨
KOAc 아세트산칼륨
KOtBu 칼륨 t-부톡사이드
KOH 수산화칼륨
K2OsO4·2H20 칼륨 오스메이트(VI) 디하이드레이트
LAH 또는 LiAlH4 리튬 알루미늄 하이드라이드
Lawesson 시약 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드
LC/MS, LCMS 또는 LC MS 액체 크로마토그래피 질량 분광법
LiOH 수산화리튬
MeOH 메탄올
MeSO3H 메탄설폰산
MgSO4 황산마그네슘
MnO2 이산화망간
MS 질량 분광법
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
NBS N-브로모숙신이미드
NEt3 트리에틸아민
NH4Cl 염화암모늄
NH4OAc 아세트산암모늄
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaHMDS 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 나트륨 헥사메틸디실라자이드
NaH 수소화나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOMe 나트륨 메톡사이드
NaNO2 아질산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
N2 질소
NH4Cl 염화암모늄
NMO 4-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMP 메틸피롤리돈
NMR 핵 자기 공명
NOBF4 니트로소늄 테트라플루오로보레이트 또는 니트로실 테트라플루오로보레이트
Pb(OAc)4 납(IV)아세테이트 또는 납 테트라세테이트
Pd 팔라듐
Pd/C 탄소 상의 팔라듐
Pd(dppf)Cl2 또는 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 복합체
PHBu3BF4 또는 tBu3PHBF4 트리-테르트-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트
PhCH3 톨루엔
PhI 요오도벤젠
PhI(OTFA)2 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠
PhMe 톨루엔
Ph-N(Tf)2 또는 PhN(Tf)2 N-페닐 트리플리마이드, 또한 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰이미드)라고도 함
POBr3 포스포릴 브로마이드 또는 인(V)옥시브로마이드
P2O5 오산화 인 또는 인(V)옥사이드
POCl3 포스포릴 클로라이드 또는 인(V)옥시클로라이드
PhMe 톨루엔
Psi 제곱 인치 당 파운드 압력
Pt2O 백금(IV)옥사이드
Rt 또는 rt 실온
SEMCl 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
SnCl2 주석(II) 클로라이드 또는 염화제1주석
SOCl2 염화티오닐
S-Phos, SPhos 또는 Sphos 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
SPhos Pd G2 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBSCl 테르트-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA, Et3N 또는 NEt3 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
TIPS 티이소프로필실란
TLC 박막 크로마토그래피
TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민
TMS 트리메틸실릴
TMSCCH 트리메틸실릴아세틸렌
t-Bu 테르트-부틸
Zn(CN)2 시안화아연
ZnMe2 디메틸 아연
실시예 1
화합물 11의 제조
Figure pct00048
단계 A: 6-브로모-2-클로로-퀴놀린(121 mg, 0.5 mmol)을 DMF(2 mL) 중 N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(170 mg, 0.95 mmol) 및 Cs2CO3(325 mg, 1.0 mmol)와 혼합하고, 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~5% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민(480 mg, 65%)을 수득하였다. MS m/z 375.9, 377.9 [M+H]+.
단계 B: 6-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민(40 mg, 0.11 mmol), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(51 mg, 0.15 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 디클로로메탄(8 mg, 0.01 mmol)의 복합체를 수성 1M K2CO3(0.5 mL, 0.5 mmol) 및 1,4-디옥산(1 mL)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민(40 mg, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 442.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.35 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (d, J　= 8.9 Hz, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.69-1.01 (m, 16 H).
상기 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여, 단계 B에서 적당한 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00049
실시예 2
화합물 15의 제조
Figure pct00050
단계 A: 6-브로모-2-클로로-퀴놀린(242 mg, 1.0 mmol)을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(45 mg, 0.05 mmol), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(350 mg, 1.0 mmol), 1,4-디옥산(5 mL) 및 수성 1M K2CO3(2.5 mL, 2.5 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(150 mg, 49%)을 수득하였다. MS m/z 308.0, 310.0 [M+H]+.
단계 B: 2-클로로-6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(135 mg, 0.30 mmol)을 N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(193 mg, 0.61 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(40 mg, 0.05 mmol), 1,4-디옥산(2.5 mL), 및 수성 1M K2CO3(1.2 mL, 1.2 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중 0~10% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-2-퀴놀릴]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(135 mg, 61%)를 수득하였다. MS m/z 455.1 [M+H]+.
단계 C: 테르트-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-2-퀴놀릴]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(35 mg, 0.08 mmol)를 MeOH(3 mL) 중 10% Pd/C(10 mg)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 테르트-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(35 mg, 99%)를 수득하였다. MS m/z 457.2 [M+H]+.
단계 D: 단계 C로부터의 테르트-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(35 mg, 0.077 mmol)를 TFA(1 mL)와 조합하였다. 휘발물을 N2 스트림으로 제거하기 전에 용액을 20분 동안 정치시켰다. 잔류물을 EtOAc와 수성 1M 수성 K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수집하고 농축시켜 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린(25 mg, 91%)을 수득하였다.
MS m/z 357.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 7.50 - 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.05 - 3.11 (m, 2H), 2.92 - 2.99 (m, 1H), 2.61 - 2.68 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.81 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 1.79 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여, 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00051
실시예 3
화합물 13의 제조
Figure pct00052
단계 A: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온(3.1 g, 20 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. NaHMDS(21 mL, 21 mmol, THF 중 1.0 M)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(7.8 g, 22 mmol)을 고체로서 혼합물에 첨가하였다. 수성 포화 NaHCO3으로 담금질하기 전에 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 2M KOH로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(6.0 g, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 10.28 (br s, 1H), 6.13 (s, 1H), 2.85 (br s, 2H), 1.76 (s, 6H), 1.68 (s, 6H).
단계 B: (2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)트리플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.35 mmol)를 비스(피나콜라토)디보론(125 mg, 0.50 mmol), 칼륨 아세테이트(100 mg, 1.0 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(12 mg, 0.015 mmol) 및 1,4-디옥산(2.4 mL)와 조합하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 수성 1M K2CO3(1 mL, 1 mmol), 2-클로로-6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)퀴놀린(100 mg, 0.30 mmol, 실시예 2, 단계 A에 따라 제조됨) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(12 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린(90 mg, 46%)을 수득하였다.
MS m/z 411.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.41 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.97 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.17 (s, 6H).
실시예 4
화합물 14의 제조
Figure pct00053
6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,3-디하이드로피리딘-4-일)퀴놀린(20 mg, 0.05 mmol)을 MeOH(2 mL) 중 10% Pd/C(10 mg)와 배합하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린(20 mg, 99%)을 수득하였다.
MS m/z 413.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 4.21 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.73 - 1.79 (m, 2H), 1.47 - 1.55 (m, 2H), 1.27 (s, 6H), 1.11 (s, 6H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 5
화합물 20의 제조
Figure pct00054
단계 A: 6-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴놀린(52 mg, 0.2 mmol)을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(8 mg, 0.01 mmol), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(54 mg, 0.2 mmol), 1,4-디옥산(1 mL) 및 수성 1M K2CO3(0.5 mL, 0.5 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로퀴놀린(25 mg, 38%)을 수득하였다. MS m/z 326.2, 328.2 [M+H]+.
단계 B: 아연 분말(5 g, 76 mmol)을 아르곤하에 N,N-디메틸아세트아미드(10 mL)에 현탁시켰다. 1,2-디브로모에탄(520 μL, 6.02 mmol) 및 클로로트리메틸실란(730 μL, 5.74 mmol)의 혼합물을 10분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 과정에서 내부 온도는 50℃로 상승했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. N,N-디메틸아세트아미드(26 mL) 중 테르트-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트(16.5 g, 53.0 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 Schlenk 필터에서 셀라이트를 통해 여과하여 약 50 mL의 ~1M (1-테르트-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-요오도-아연 용액을 수득하였다. 2-클로로-6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로퀴놀린(25 mg, 0.077 mmol)을 1-테르트-부톡시카르보닐피페리딘-4-일아연 요오다이드 용액(0.25 mL, 0.25 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(4 mg, 0.005 mmol) 및 1,4-디옥산(1 mL)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중 0~10% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-8-플루오로-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 82%)를 수득하였다. MS m/z 475.4 [M+H]+.
단계 C: 테르트-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-8-플루오로-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 0.06 mmol)를 TFA(1 mL)와 조합하였다. 10분 후, 휘발물을 제거하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 수성 1 M K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔 상에 로딩하여 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린(20 mg, 85%)을 수득하였다.
MS m/z 375.3 [M+H]+; 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.22 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.81 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.99 - 3.06 (m, 2H), 2.87 - 2.93 (m, 1H), 2.58 - 2.65 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.67 - 1.81 (m, 4H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 5에 기재된 절차를 사용하여, 단계 A에서 표시된 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00055
실시예 6
화합물 72의 제조
Figure pct00056
단계 A: 메틸 시아노아세테이트(5.71 g, 57.6 mmol)를 0℃에서 미네랄 오일(2.3 g, 57.6 mmol) 중 DMSO(30 mL) 및 NaH(60 질량%)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. DMSO(5 mL) 중 5-클로로-2,3-디플루오로-벤조니트릴(5.0 g, 28.8 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(200 mL), 염수(100 mL) 및 EtOAc(200 mL)로 희석하였다. 침전물이 형성되었고, 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 H2O로 세척하고 건조시켜 황갈색 분말로서 메틸 2-(4-클로로-2-시아노-6-플루오로-페닐)-2-시아노-아세테이트(6 g, 82%)를 수득하였다. MS m/z 251.1, 253.1 [M-H]-.
단계 B: 메틸 2-(4-클로로-2-시아노-6-플루오로-페닐)-2-시아노-아세테이트(5.5 g, 22 mmol)를 수성 농축 HCl(40 mL) 및 1,4-디옥산(20 mL)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 H2O 및 CH3CN으로 세척한 다음, 건조시켜 회백색 고체로서 7-클로로-5-플루오로-4H-이소퀴놀린-1,3-디온(3.0 g, 65%)을 수득하였다. MS m/z 214.1, 216.1 [M+H]+.
단계 C: 7-클로로-5-플루오로-4H-이소퀴놀린-1,3-디온(3.0 g, 14.0 mmol)을 POCl3(20 mL, 212 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 격렬히 교반하면서 얼음에 부었다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, CH2Cl2로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 백색 분말로서 1,3,7-트리클로로-5-플루오로-이소퀴놀린(1.3 g, 37%)을 수득하였다. MS m/z 250.2, 252.2, 254.2 [M+H]+.
단계 D: 1,3,7-트리클로로-5-플루오로-이소퀴놀린(1.3 g, 5.2 mmol)을 디클로로메탄(210 mg, 0.26 mmol), TMEDA(0.77 mL, 5.2 mmol) 및 THF(20 mL)와의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 복합체와 조합하였다. 혼합물에 수소화붕소 나트륨(378 mg, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3,7-디클로로-5-플루오로-이소퀴놀린(870 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 216.2, 218.2, 220.2 [M+H]+; 1H NMR(아세톤-d 6) δ: 9.26(m, 1H), 8.16(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.72(dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H).
단계 E: 3,7-디클로로-5-플루오로-이소퀴놀린(432 mg, 2.0 mmol)을 N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(610 mg, 2.4 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(50 mg, 0.06 mmol), 1,4-디옥산(6 mL) 및 수성 1 M K2CO3(4 mL, 4 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 헥산 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(7-클로로-5-플루오로-3-이소퀴놀릴)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(370 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 362.2, 364.2 [M+H]+.
단계 F: 6-클로로-2,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진 하이드로클로라이드(62 mg, 0.28 mmol, 실시예 11의 절차에 따라 제조됨)를 KOAc(83 mg, 0.85 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(23 mg, 0.03 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(91 mg, 0.36 mmol) 및 1,4-디옥산(1.5 mL)과 조합하였다. 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에 1M K2CO3(수성)(0.75mL, 0.75mmol)을 첨가한 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(11mg, 0.014mmol) 및 테르트-부틸 4-(7-클로로-5-플루오로-3-이소퀴놀릴)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10~100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 5% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-이소퀴놀릴]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 474.5 [M+H]+.
단계 G: 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-이소퀴놀릴]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 0.19 mmol)를 MeOH(3 mL) 중 10% Pd/C(20 mg)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여액을 농축했다. 잔류물을 헥산 중 40~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-이소퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(52 mg, 57%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 476.3 [M+H]+.
단계 H: 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-이소퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(52 mg, 0.11 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL, 8 mmol) 중 4 N HCl과 조합하였다. 혼합물을 교반하고, 초음파처리하고, 실온으로 만들었다. 1시간 후, 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 CH3CN에 현탁시키고, 초음파처리하고 여과하였다. 고체를 건조시켜 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(4-피페리딜)이소퀴놀린 하이드로클로라이드(36 mg, 46%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 376.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.58 (s, 1H), 9.14 - 9.22 (br, 1H), 8.96 - 9.05 (br, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.48 - 8.53 (m, 2H), 8.34 (dd, J = 11.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 4H).
상기 실시예 6에 기재된 절차를 사용하여, 단계 F에서 적당한 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00057
상기 실시예 6, 단계 E~H에 대해 기술된 절차를 사용하여, 단계 E의 적당한 출발 물질, 단계 F의 적당한 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00058
실시예 7
화합물 74의 제조
Figure pct00059
단계 A: 1,2-디플루오로-3-니트로-벤젠(23 g, 145 mmol)을 H2SO4(150 mL) 중 Ag2SO4(45.2 g, 145 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 Br2(11.2 mL, 217 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 얼음물(800 mL)에 부었다. 혼합물을 Et2O(3 X 500 mL)로 추출했다. 조합한 유기물을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~30% CH2Cl2로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로-벤젠(18.8 g, 55%)을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.20 (ddd, J = 5.8, 2.4, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 9.2, 6.5, 2.2 Hz, 1H).
단계 B: 5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로-벤젠(15g, 63mmol), 디메틸 말로네이트(12.5g, 95mmol), Cs2CO3(41.1g, 126mmol) 및 DMF(63mL))를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1M HCl과 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 AcOH(30 mL) 및 진한 HCl(30 mL)과 조합하고 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O로 희석하여 침전물을 형성하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, H2O로 세척하고, 1:1 헥산/에테르로 세척하고 건조시켜 2-(4-브로모-2-플루오로-6-니트로-페닐)아세트산(14.5 g, 83%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 11.28 (br s, 1H), 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H).
단계 C: 2-(4-브로모-2-플루오로-6-니트로-페닐)아세트산(14.5 g, 52 mmol)을 CH2Cl2(250 mL)에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드(7 mL, 79 mmol)를 혼합물에 첨가한 후 DMF(0.1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃에서 MeOH에 적가하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하여 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로-6-니트로-페닐)아세테이트(15 g, 98%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.16 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).
단계 D: 메틸 2-(4-브로모-2-플루오로-6-니트로-페닐)아세테이트(15 g, 51 mmol)를 MeOH(200 mL) 및 NH4Cl(55 g, 1.03 mol)의 혼합물에 0℃에서 현탁시켰다. 아연 분말(16.8 g, 257 mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축한 후 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 2-(2-아미노-4-브로모-6-플루오로-페닐)아세테이트(12.6 g, 94%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 262.0, 264.0 [M+H]+.
단계 E: 메틸 2-(2-아미노-4-브로모-6-플루오로-페닐)아세테이트(12.6 g, 48 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(150 mL)에 현탁시켰다. 니트로소늄 테트라플루오로 보레이트(8.4 g, 72 mmol)를 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 진한 HCl(200 mL) 중 SnCl2 이수화물(43.8 g, 194 mmol)의 격렬하게 교반된 혼합물에 직접 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 천천히 가온시켰다. 24시간 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 H2O 및 에테르로 세척한 다음, 건조시켜 1-아미노-6-브로모-4-플루오로-인돌린-2-온(9.0 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 244.9, 246.9 [M+H]+.
단계 F: 1-아미노-6-브로모-4-플루오로-인돌린-2-온(9.0 g, 37 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(500 mL)에 현탁시켰다. Pb(OAc)4(22.8 g, 51.4 mmol)를 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. MeOH(50 mL)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 용리시켰다. 여액을 농축시키고 CH2Cl2 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-브로모-5-플루오로-신놀린-3-올(3.5 g, 39%)을 황색 분말로서 수득하였다. MS m/z 241.1, 243.1 [M-H]-.
단계 G: 7-브로모-5-플루오로-신놀린-3-올(3.5 g, 14 mmol)을 POCl3(28 mL, 300 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음으로 담금질하였다. 얼음 물을 CH2Cl2(2X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-브로모-3-클로로-5-플루오로신놀린(2.6 g, 69%)을 회백색 분말로서 수득하였다. MS m/z 261.1, 263.1, 265.1 [M+H]+.
단계 H: 7-브로모-3-클로로-5-플루오로-신놀린(785 mg, 3.00 mmol)을 (2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)보론산(3.6 mmol, 실시예 11의 절차에 따라 제조됨), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(108 mg, 0.15 mmol), 1,4-디옥산 및 수성 1M K2CO3(10 mL, 10 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 헥산 중 40~100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 5% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3-클로로-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린(605 mg, 62%)을 황갈색 고체로서을 수득하였다. MS m/z 328.2, 330.2 [M+H]+.
단계 I: 3-클로로-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린(400 mg, 1.2 mmol)을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(50 mg, 0.06 mmol), N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(462 mg, 1.47 mmol), 1,4-디옥산(6 mL) 및 수성 1 M K2CO3(3 mL, 3.0 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 헥산 중 40~100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 5% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(430 mg, 74%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 475.5 [M+H]+.
단계 J: 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(430 mg, 0.91 mmol)를 MeOH:EtOAc(1:1)(25 mL) 중 10% Pd/C(500 mg)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm) 하에서 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주사기 필터를 통해 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(2 mL)에 용해시켰다. MnO2(20 당량)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축했다. 잔류물을 헥산 중 40~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 46%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 477.5 [M+H]+.
단계 K: 테르트-부틸 4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.42 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol) 중 4 N HCl과 조합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 N2 스트림으로 제거하였다. 잔류물을 CH3CN에 현탁시키고, 초음파처리하고 여과하였다. 고체를 건조시켜 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(4-피페리딜)신놀린 하이드로클로라이드(190 mg, 정량)를 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 377.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.13 (s, 1H), 8.84 (br, 1H), 8.58 (br, 1H), 8.32 - 8.41 (m, 3H), 8.20 (s, 1H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.16 - 2.30 (m, 4H).
상기 실시예 7에 기재된 절차를 사용하여, 단계 H 또는 I에서의 적당한 보론산 또는 보론산 등가물, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00060
Figure pct00061
단계 H 또는 I에서 사용하기 위한 보론산 또는 보론산 등가물을 하기 절차에 따라 제조하였다:
실시예 7-1 rac-(2R,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 및 rac-(2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트
단계 A: 3-옥소펜탄디온 산(20.5 g, 140 mmol) 및 아세트알데하이드(15.7 mL, 279 mmol)를 H2O(50 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 강한 교반 막대와 함께 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙조에서 냉각시켰다. 벤질 아민(15.3 mL, 140 mmol)을 적가하였다. 혼합물이 두꺼워졌다. 실온에서 5일 동안 계속 교반하였다. 수성 6N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 K2CO3로 염기성으로 만들고 CH2Cl2로 3회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 10~20% EtOAc)로 정제하여 rac-(2R,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온 및 (2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온의 혼합물의 6.6g(17% 총 수율)을 수득하였다. 이 두 구성요소는 서로간에 쉽게 상호전환된다.
단계 B: rac-(2R,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온 및 (2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(4.45 g, 18.4 mmol)의 대략 2:3 비율을 -78℃에서 THF(12.8 mL)에 용해시켰다. NaHMDS(THF 중 2M, 13.1 mL, 26.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(9.25 g, 25.9 mmol)을 혼합물에 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15시간에 걸쳐 실온으로 천천히 가온시켰다. THF를 진공 하에서 혼합물로부터 제거하였다. 생성물 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고 실리카 플러그를 통해 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이 용액을 묽은 수성 NaOH(약 800 mL)로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 50~100% CH2Cl2)로 정제하여 트랜스-이성질체 rac-(2R,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.5 g, 23%)를 고급 Rf 성분으로서 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d 4) δ: 7.37 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.76 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.30 - 3.42 (m, 2H), 2.41 - 2.50 (m, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 1H), 1.20 - 1.25 (m, 6H). 시스-이성질체 rac-(2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(2.1 g, 33%)를 저급 Rf 성분으로서 수집하였다.
1H NMR (아세톤-d 4) δ: 7.37 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.25 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.50 - 3.57 (m, 1H), 3.16 - 3.22 (m, 1H), 2.49 - 2.57 (m, 1H), 2.24 - 2.30 (m, 1H), 1.22 (d, J = 7 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 7-2 (2R,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
칼륨 아세테이트(1.8 g, 18 mmol)를 Ar 하에 180℃에서 30분 동안 건조시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 고체에 rac-(2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(1.5 g, 4.3 mmol, 실시예 36에 따라 제조됨), Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.175 mmol), dppf(110 mg, 0.19 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.2 g, 4.7 mmol) 및 1,4-디옥산(14.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고 800 mL의 희석 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 용해시키고 셀라이트를 통해 여과하여 갈색 불용성 불순물을 제거하였다. 여액을 농축시켜 (2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.43 g, 80% 순도, 81% 수율)을 미정제 흑색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.80 (m, 2H), 3.20 - 3.28 (m, 1H), 2.73 - 2.79 (m, 1H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 1.22 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
실시예 7-3 (2R,6R)-1- 벤질-2,6- 디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 실시예 7-2에 따라 rac-(2R,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트로부터 제조하였다.
1H NMR (아세톤-d 4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (br s, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (m, 6H).
실시예 7-4 (2R,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 실시예 7-1의 단계 A에서 적당한 아세트알데하이드로 치환하여 제조하였다.
1H NMR (아세톤-d 4) δ: 7.40 - 7.45 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (br s, 1H), 3.00 - 3.08 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.27 (s, 12H), 1.22 (m, 6H).
실시예 8
화합물 34의 제조
Figure pct00062
단계 A: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로-벤조산(1.0 g, 4.27 mmol)을 THF(20 mL)에 용해시켰다. 용액에 LAH(8.5 mL, 8.5 mmol, THF 중 1.0 M)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 혼합물을 0℃에서 수성 2N NaOH로 담금질하였다. 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 필터 케이크를 THF 및 MeOH로 세척하였다. 조합한 여액을 농축시켜 (2-아미노-5-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올(900 mg, 96%)을 수득하였다. MS m/z 220.2, 222.2 [M+H]+.
단계 B: (2-아미노-5-브로모-3-플루오로-페닐)메탄올(900 mg, 4.09 mmol)을 CH2Cl2(20 mL) 중 MnO2(6.9 g, 79 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 2-아미노-5-브로모-3-플루오로-벤즈알데하이드(650 mg, 73%)를 수득하였다. MS m/z 218.1, 220.1 [M+H]+.
단계 C: 2-아미노-5-브로모-3-플루오로-벤즈알데하이드(650 mg, 3.0 mmol)를 요소(3.6 g, 60 mmol) 및 DMSO(3mL)와 조합하였다. 혼합물을 180℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(10 mL)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, H2O로 세척하고 건조시켜 6-브로모-8-플루오로-퀴나졸린-2-올(615 mg, 85%)을 수득하였다. MS m/z 243.1, 245.1 [M+H]+.
단계 D: 6-브로모-8-플루오로-퀴나졸린-2-올(615mg, 2.53mmol)을 POCl3(5 mL, 53 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 얼음 위에 부었다. 15분 동안 격렬하게 교반한 후, 고체를 수집하고, 건조시키고, CH2Cl2 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린(345 mg, 52%)을 수득하였다. MS m/z 261.1, 263.1, 265.1 [M+H]+.
단계 E~G: 실시예 5(단계 A~C)에서 발견된 것과 유사한 절차에 따라, 6-브로모-2-클로로-8-플루오로퀴나졸린을 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드로 전환시켰다.
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.70 (s, 1H), 8.86 - 8.93 (br, 1H), 8.54 - 8.63 (br, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 12.10, 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.36 - 3.44 (m, 3H), 3.08 - 3.16 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.22 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 2.15 (m, 2H).
상기 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여, 단계 E에서의 적당한 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00063
상기 실시예 8에 대해 기재된 절차를 사용하여, 지시된 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00064
실시예 9
화합물 17의 제조
Figure pct00065
단계 A: 4-브로모-2-니트로아닐린(3.7g, 17mmol), 시아나마이드(5.72g, 135mmol) 및 Et2O(3mL)를 75mL 튜브에서 조합하였다. 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 50℃로 냉각시켰다. 혼합물에 수성 농축 HCl(7.2 mL)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 7.5M NaOH(16mL)를 첨가하기 전에 반응 혼합물을 다시 50℃로 냉각시켰다. 혼합물을 다시 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 20 mL의 H2O를 혼합물에 첨가하였다. 고체 물질을 수집하고, H2O로 세척하고 건조시켜 7-브로모-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-아민(3.2 g, 79%)을 수득하였다. MS m/z 240.8, 242.8 [M+H]+.
단계 B: 7-브로모-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-아민(3.2 g, 13 mmol) 및 TFA(25 mL)의 용액에 NaNO2(2.76 g, 40.0 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(75 mL)를 첨가하여 백색 침전물을 형성하였다. 고체를 수집하고, H2O로 세척하고 건조시켰다. 고형물을 POCl3(30 mL, 318.6 mmol)과 배합하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 격렬히 교반하면서 얼음에 부었다. 10분 동안 교반한 후, CH2Cl2(400 mL)를 첨가하였다. 유기상을 수집하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-브로모-3-클로로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄(2.37 g, 54%)을 수득하였다. MS m/z 259.9, 261.9, 264.0 [M+H]+.
단계 C: 7-브로모-3-클로로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄(520 mg, 2.0 mmol)을 N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(773 mg, 2.45 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(80 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산(10 mL), 및 수성 1M K2CO3(5 mL, 5.0 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(3-클로로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(540 mg, 75%). MS m/z 307.1, 309.1 [M+H-tBu]+(분자는 M+H 마이너스 tBu로 이온화됨)
단계 D: 테르트-부틸 4-(3-클로로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(72 mg 0.20 mmol)를 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(80 mg, 0.30 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(8 mg, 0.01 mmol), 1,4-디옥산(1 mL) 및 수성 1 M K2CO3(0.5 mL, 0.5 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중 5% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[3-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(72 mg, 77%)를 수득하였다. MS m/z 473.4 [M+H]+.
단계 E: 테르트-부틸 4-[3-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.13 mmol)를 10% Pd/C(10 mg) 및 MeOH(3 mL)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0.2 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과하여 테르트-부틸 4-[3-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,2,4-벤조트리아진-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트(58 mg, 99%)를 수득하였다. MS m/z 459.4 [M+H]+.
단계 F: 테르트-부틸 4-[3-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,2,4-벤조트리아진-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트(58 mg, 0.13 mmol)를 TFA(1mL)에 용해하였다. 20분 후, 휘발물을 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 수성 1M K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진(20 mg, 44%)을 수득하였다.
MS m/z 359.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.01 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.11 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 3.01 (m, 1H), 2.68 - 2.76 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.88 - 1.94 (m, 2H), 1.66 - 1.76 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 9에 대해 기술된 절차를 사용하여, 단계 B 및/또는 C에서 적딩한 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건으로 대체하여, 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00066
실시예 10
화합물 28의 제조
Figure pct00067
단계 A: 1-(1H-피롤-2-일)에타논(1.09 g, 10.0 mmol)을 50 mL CH2Cl2에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 12 mL의 CH2Cl2 중 Br2(620 μL, 12.1 mmol)의 용액을 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 유기 층을 수성 1M NaOH로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에타논(1.42 g, 76%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 11.08 (br s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 2.34 (s, 3H).
단계 B: 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에타논(1.36 g, 7.2 mmol)을 DMF(15 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 용액에 NaH(광유 중 60 질량%)(316 mg, 7.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 클로로아세톤(0.6 mL, 7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 1-(2-아세틸-4-브로모-피롤-1-일)프로판-2-온(1.2 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.13 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 C: 1-(2-아세틸-4-브로모-피롤-1-일)프로판-2-온(1.15 g, 4.7 mmol), 아세트산(40 mL) 및 암모늄 아세테이트(7.2 g, 93 mmol)를 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 1M NaOH와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10~50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-브로모-1,3-디메틸-피롤로[1,2-a]피라진(975 mg, 92%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 D: 7-브로모-1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진(2.0 g, 8.9 mmol)을 THF(90 mL)에 용해시켰다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 여기에 n-부틸 리튬을 첨가하였다(6.7 mL, 13.3 mmol, 사이클로헥산 중 2 M 용액). 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 트리부틸클로로스탄난을 첨가하였다. 혼합물을 천천히 0℃로 가온시켰다. 과량의 시약을 포화 수성 NH4Cl로 담금질하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 트리부틸-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)스탄난(1.3 g, 30%)을 수득하였다.
1H NMR (클로로포름-d ) δ: 7.53 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.52 - 1.58 (m, 6H), 1.30 - 1.38 (m, 6H), 1.04 - 1.08 (m, 6H), 0.88 - 0.94 (m, 9H).
단계 E: 테르트-부틸 4-(3-클로로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-4-늄-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(72 mg, 0.20 mmol, 실시예 9, 단계 C의 절차에 따라 제조됨)를 트리부틸-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)스탄 난(140 mg, 0.32 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(12 mg, 0.015 mmol), 1,4-디옥산(1.5 mL) 및 수성 1 M K2CO3(0.75 mL, 0.75 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 50~100% EtOAc로 용리시킨 다음, 5% MeOH를 함유하는 EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[3-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 53%)를 수득하였다. MS m/z 473.5 [M+H]+.
단계 F: 테르트-부틸 4-[3-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 0.06 mmol)를 EtOAc:MeOH(1:1, 2 mL) 중 10% Pd/C(10 mg)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 테르트-부틸 4-(3-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)벤조[e][1,2,4]트리아진-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(25 mg, 86%)을 수득하였다. MS m/z 457.5 [M+H]+.
단계 G: 테르트-부틸 4-[3-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-1,2,4-벤조트리아진-7-일]피페리딘-1-카르복실레이트(25 mg, 0.05 mmol)을 TFA(1 mL)에 용해시켰다. 15분 후, 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 수성 1M K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔 상에 로딩하여 3-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진(8 mg, 43%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.58 - 3.62 (m, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 2H), 2.64 - 2.70 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 11
화합물 44의 제조
Figure pct00068
단계 A: 4-브로모-6-클로로-피리다진-3-아민(5.2 g, 25 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(700 mg, 0.61 mmol) 및 DMF(50 mL)와 조합하였다. 혼합물에 헵탄 중 디메틸 아연(50 mL, 50 mmol, 1.0 M)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 H2O를 첨가하여 과량의 시약을 담금질하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. MS m/z 144.2, 146.2 [M+H]+.
단계 B: 6-클로로-4-메틸-피리다진-3-아민(3.5 g, 24 mmol)을 100 mL 고압 플라스크 내에서 에탄올(40 mL), 트리에틸아민(8.7 mL, 62 mmol) 및 클로로아세톤(4 mL, 49 mmol)과 조합하였다. 플라스크를 밀봉하고 블라스트 쉴드 뒤에서 150℃에서 45분 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 CH2Cl2 중 30~80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진(2.2 g, 49%)을 수득하였다. MS m/z 182.3, 184.3 [M+H]+.
단계 C: 6-클로로-2,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(54 mg, 0.30 mmol)을 1,4-디옥산(1mL) 중 칼륨 아세테이트(87 mg, 0.89 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(12mg, 0.015mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(94mg, 0.37mmol)과 조합하였다. 혼합물을 N2 하에 95℃에서 2시간 동안 교반하여 (2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)보론산을 수득하였다. MS m/z 192.4 [M+H]+. 미정제 혼합물을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 D: 단계 C의 미정제 혼합물에 1M K2CO3(0.75 mL, 0.75 mmol), 테르트-부틸 4-(3-클로로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(72 mg, 0.20 mmol, 실시예 9, 단계 C의 절차에 따라 제조됨) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(8 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(69 mg, 73%)를 수득하였다. MMS m/z 474.4 [M+H]+.
단계 E: 테르트-부틸 4-[3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(69 mg, 0.15 mmol)를 MeOH(2 mL) 중 10% Pd/C(20 mg)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과했다. 여액을 농축시키고 헥산 중 20~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(69 mg, 97%)를 수득하였다. MS m/z 460.4 [M+H]+.
단계 F: 테르트-부틸 4-[3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-7-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(69 mg, 0.15 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol) 중 4 N HCl에 현탁시켰다. 휘발물을 30분 후에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 수성 1M K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(피페리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진을 수득하였다.
MS m/z 360.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 3.35 - 3.40 (m, 2H), 3.15 - 3.22 (m, 1H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.12 - 2.18 (m, 2H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 12
화합물 16의 제조
Figure pct00069
단계 A: 7-브로모-3-클로로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄(260 mg, 1.0 mmol, 실시예 9 단계 B에서 제조됨)을 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(360 mg, 1.06 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(45 mg, 0.05 mmol), 1,4-디옥산(5 mL) 및 수성 1 M K2CO3(2.5 mL)과 조합하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~90% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3-클로로-7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[e][1,2,4]트리아진-1-옥사이드(200 mg, 54%)를 수득하였다. MS m/z 326.0, 328.0 [M+H]+.
단계 B: 3-클로로-7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[e][1,2,4]트리아진-1-옥사이드(200 mg, 0.54 mmol)를 N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(250 mg, 0.80 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(40 mg, 0.05 mmol), 1,4-디옥산(3 mL) 및 수성 1 M K2CO3(1.5 mL, 1.5 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 78%)를 수득하였다. MS m/z 473.1 [M+H]+.
단계 C: 테르트-부틸 4-[7-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.085 mmol)를 MeOH(5 mL) 중 10% Pd/C(40 mg)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 ㎛ 주사기 필터를 통해 여과하였다. 여액을 농축시키고 CH2Cl2 중 10~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,2,4-벤조트리아진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 50%)를 수득하였다. MS m/z 459.1 [M+H]+.
단계 D: 테르트-부틸 4-[7-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,2,4-벤조트리아진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)를 TFA(1mL)에 용해하였다. 20분 후, 휘발물을 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 수성 1M K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔에 직접 로딩하여 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진(30 mg, 77%)을 수득하였다.
MS m/z 359.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.40 - 3.47 (m, 1H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.69 - 2.76 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.00 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.92 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 13
화합물 46의 제조
Figure pct00070
단계 A: 5-브로모-1,3-디플루오로-2-니트로-벤젠(9.52 g, 40.0 mmol)을 EtOH(50 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 하이드라진 일수화물(16.6 mL, 160 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)하이드라진(8.5 g, 85%)을 수득하였다. MS m/z 250.2, 252.2 [M+H]+.
단계 B: (5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)하이드라진(1.25 g, 5.0 mmol) 및 테르트-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(3.2 g, 15 mmol)를 EtOH(25mL)에 조합하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 (E)-4-((2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)하이드라조노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.2 g, 99%)를 수득하였다. MS m/z 443.1, 445.4 [M-H]-.
단계 C: 테르트-부틸 (E)-4-((2-(5-브로모-3-플루오로-2-니트로페닐)하이드라조노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.2 g, 4.9 mmol)를 PtO2(100 mg, 0.4402 mmol)와 함께 EtOH(50 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 H2(1 atm, 풍선)하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 테르트-부틸(E)-4-((2-(2-아미노-5-브로모-3-플루오로페닐)하이드라조노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.03 g, 98%)를 수득하였다. MS m/z 413.3, 415.3 [M-H]-.
단계 D: 테르트-부틸 4-(7-브로모-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-1,2,4-벤조트리아진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(2.03 g, 4.9 mmol)를 CH3CN(40 mL, 765 mmol)에 용해시켰다. 혼합물에 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(3.41 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고 헥산 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(7-브로모-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(805mg, 39%)를 수득하였다. MS m/z 411.2, 413.2 [M+H]+.
단계 E: 테르트-부틸 4-(7-브로모-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.22 mmol)를 KOAc(358 mg, 3.65 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(100 mg, 0.12 mmol)과의 복합체, 비스(피나콜라토)디보론(386 mg, 1.52 mmol) 및 1,4-디옥산(3mL)과 조합하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 수성 1M K2CO3(1.5 mL, 1.5 mmol), 6-클로로-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진(270 mg, 1.22 mmol, 실시예 11의 절차에 따라 제조됨) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄(100 mg, 0.12 mmol)과의 복합체를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20~80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(550 mg, 94%)를 수득하였다. MS m/z 478.6 [M+H]+.
단계 F: 테르트-부틸 4-(7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(67 mg, 0.14 mmol)를 1,4-디옥산(2 mL, 8 mmol) 중 4 N HCl에 현탁시켰다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 고형물을 수집하고 CH3CN으로 세척하고 건조시켜 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진 하이드로클로라이드(46 mg, 73%)를 수득하였다.
MS m/z 378.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.24 (s, 1H), 8.68 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.59 - 3.67 (m, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 2H), 2.32 - 2.43 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여, 단계 E의 적당한 아릴 할로겐화물, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00071
Figure pct00072
실시예 14
화합물 57의 제조
Figure pct00073
단계 A: 5-브로모-1,2-디플루오로-3-니트로-벤젠(11.7 g, 49 mmol, 실시예 7, 단계 A의 절차에 따라 제조됨)을 구아니딘 하이드로클로라이드(23.5 g, 246 mmol), K2CO3(34 g, 246 mmol) 및 DMSO(75 mL)와 조합하였다. 혼합물을 120℃에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 수성 7.5 N NaOH(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 AcOH(75 mL) 및 H2O(400 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 여과했다. 수집된 고체를 건조시켜 7-브로모-5-플루오로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-아민(9.6 g, 76%)을 수득하였다. MS m/z 259.1, 261.1 [M+H]+.
단계 B: 7-브로모-5-플루오로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-아민(9.6 g, 37 mmol)을 TFA(66 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 NaNO2(13.1 g, 190 mmol)를 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 얼음물을 혼합물(20 mL)에 천천히 첨가하였다. 고체가 형성되고 수집되었고, H2O로 세척하고 건조시켰다. 고체를 CH3CN에 현탁시키고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 7-브로모-5-플루오로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-올(5.3 g, 55%)을 수득하였다. MS m/z 260.1, 262.1 [M+H]+.
단계 C: 7-브로모-5-플루오로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄-3-올(2.9 g, 11 mmol)을 POCl3(30 mL, 320 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 얼음에 첨가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 H2O에 분배시켰다. 유기 층을 수집하고 CH2Cl2 중 0~10% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔 상에 로딩하여 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진-3-아민(490 mg, 16%)을 수득하였다. MS m/z 277.9, 279.9, 281.9 [M+H]+.
단계 D: 7-브로모-3-클로로-5-플루오로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄(78 mg, 0.28 mmol)을 (2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)보론산(53 mg, 0.28 mmol, 실시예 11의 절차에 따라 제조됨), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(11 mg, 0.014 mmol), 1,4-디옥산(1.5 mL) 및 수성 1 M K2CO3(0.75 mL)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-브로모-3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-1-(λ1-옥시다닐)-1λ4-벤조[e][1,2,4]트리아진(69 mg, 63%)을 수득하였다. MS m/z 389.0, 391.0 [M+H]+.
단계 E: 7-브로모-3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-1-(λ1-옥시다닐)-1λ4-벤조[e][1,2,4]트리아진(20 mg, 0.051 mmol)을 N-Boc-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르(19 mg, 0.062 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(4 mg, 0.005 mmol), 1,4-디옥산(1 mL) 및 수성 1 M K2CO3(0.5 mL)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-1-(λ1-옥시다닐)-1λ4-벤조[e][1,2,4]트리아진-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(20 mg, 79%)를 수득하였다. MS m/z 492.3 [M+H]+.
단계 F: 테르트-부틸 4-(3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-1-(λ1-옥시다닐)-1λ4-벤조[e][1,2,4]트리아진-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(20 mg, 0.04 mmol)를 MeOH(2 mL) 중 10% Pd/C(5 mg)와 조합하였다. 혼합물을 H2(1 atm)하에 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고 역상 C18 컬럼상에서 크로마토그래피하여 H2O 중 40~100% CH3CN으로 용리시켜 테르트-부틸 4-(3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(17 mg, 87%)을 수득하였다. MS m/z 478.5 [M+H]+.
단계 G: 테르트-부틸 4-(3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진-7-일)피페리딘-1-카르복실레이트(17 mg, 0.036 mmol)를 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol HCl) 중 4 N HCl에 현탁시켰다. 30분 후에 휘발물을 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 CH3CN에 현탁시켰다. 고체를 수집하고 건조시켜 3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진 하이드로클로라이드(8 mg, 54%)를 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.67 (m, 2H), 3.35 - 3.43 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.32 - 2.38 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 14에 기술된 절차를 사용하여, 단계 D에서의 적당한 아릴 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00074
실시예 15
화합물 4의 제조
Figure pct00075
단계 A: 7-브로모-3-클로로-5-플루오로-1-옥사이도-1,2,4-벤조트리아진-1-늄(60 mg, 0.22 mmol, 실시예 14, 단계 C의 절차에 따라 제조됨)을 DMF(2 mL) 중 Cs2CO3(104 mg, 0.32 mmol) 및 1-Boc-4-메틸아미노피페리딘(56 mg, 0.26 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10~80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 7-브로모-3-((1-(테르트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진 1-옥사이드(64 mg, 65%)를 수득하였다. MS m/z 356.2, 358.2 [M+H-Boc]+.
단계 B: 7-브로모-3-((1-(테르트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진 1-옥사이드(64 mg, 0.14 mmol) 및 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(46 mg, 0.17 mmol)을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(0.05 당량, 0.007 mmol) 및 1,4-디옥산(1 mL)과 조합하였다. 혼합물에 수성 1M K2CO3(0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10~90% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3-((1-(테르트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진 1-옥사이드(74 mg, 100%). MS m/z 522.4 [M+H]+.
단계 C: 3-((1-(테르트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진 1-옥사이드(74 mg, 0.14 mmol)를 MeOH(2 mL) 중 10% Pd/C(20 mg)와 조합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 H2(1 atm) 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축시켜 테르트-부틸 4-[[7-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-5-플루오로-1,2,4-벤조트리아진-3-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 97%)를 수득하였따. MS m/z 506.3 [M+H]+.
단계 D: 테르트-부틸 4-[[7-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-5-플루오로-1,2,4-벤조트리아진-3-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 0.14 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol HCl) 중 4 N HCl에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 N2 스트림으로 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 1M K2CO3에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)벤조[e][1,2,4]트리아진-3-아민(43 mg, 77%)을 수득하였다.
MS m/z 406.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.42 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 - 8.19 (m, 1H), 8.04 - 8.07 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.24 - 4.30 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.22 (br s, 3H), 3.06 - 3.11 (m, 2H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.72 - 1.81 (m, 2H), 1.64 - 1.70 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 17
화합물 50의 제조
Figure pct00076
단계 A: 6-브로모-2-클로로-8-플루오로-퀴놀린(260 mg, 1.0 mmol)을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(80 mg, 0.10 mmol) 및 1,4-디옥산(4 mL)과 조합하였다. 혼합물에 N,N-디메틸아세트아미드 중 1-테르트-부톡시카르보닐피페리딘-4-일 아연 요오드화물(2 mL, 2 mmol, 실시예 5, 단계 B의 절차에 따라 제조됨)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 N2 스트림을 갖는 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 헥산 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-2-퀴놀릴)피페리딘-1-카르복실레이트(235 mg, 58%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.36 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.14 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.04 - 4.16 (m, 2H), 3.07 - 3.14 (m, 1H), 2.89 (br s, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 B: 테르트-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-2-퀴놀릴)피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.10 mmol)를 (8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)보론산(40 mg, 0.21 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(4 mg, 0.005 mmol), 1,4-디옥산(1.5 mL) 및 수성 1M K2CO3(0.75 mL)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(45 mg, 96%)를 수득하였다. MS m/z 479.4 [M+H]+.
단계 C: 테르트-부틸 4-[8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(45 mg, 0.09 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol HCl) 중 4 N HCl에 현탁시켰다. 휘발물을 30분 후에 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 수성 1M K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축시키고 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 수집된 물질을 MeOH 중 1.25 M HCl에 용해시켰다. 휘발물을 제거하여 8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드(35 mg, 90%)를 수득하였다.
MS m/z 379.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.36 - 9.39 (m, 1H), 9.16 (br, 1H), 8.88 (br, 1H), 8.46 - 8.50 (m, 1H), 8.41 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.35 (m, 1H), 3.03 - 3.12 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.04 - 2.18 (m, 4H).
상기 실시예 17에 기재된 절차를 사용하여, 단계 A에서의 표시된 출발 물질, 적당한 보론산 단계 B, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00077
실시예 18
화합물 51의 제조
Figure pct00078
단계 A: 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(250 mg, 1.01 mmol)을 CH3CN(5 mL) 중 Cs2CO3(700 mg, 2.15 mmol)와 조합하였다. 혼합물에 MeOH(0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 휘발물을 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 수집하고 농축하고 헥산 중 20~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(180 mg, 90%)을 수득하였다. MS m/z 198.2, 202.2 [M+H]+.
단계 B: 1,4-디옥산(1 mL) 중 6-클로로-8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(39 mg, 0.20 mmol)을 KOAc(59 mg, 0.60 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(8 mg, 0.01 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(63 mg, 0.25 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 N2 하에 95℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 1M K2CO3(0.75 mL), 테르트-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-2-퀴놀릴)피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.10 mmol, 실시예 17, 단계 A에서 수득됨) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(4 mg, 0.005 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[8-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(38 mg, 79%)를 수득하였다. MS m/z 492.4 [M+H]+.
단계 C: 테르트-부틸 4-[8-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(38 mg, 0.08 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol HCl) 중 4 N HCl에 현탁시켰다. 30분 후 휘발물을 N2 스트림으로 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 CH3CN에 현탁시키고, 여과로 수집하고 건조시켜 8-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드(26 mg, 79%)를 수득하였다.
MS m/z 392.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.22 (br, 1H), 8.95 (br, 1H), 8.77 - 8.80 (m, 1H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 2H), 3.29 - 3.37 (m, 1H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.06 - 2.20 (m, 4H).
상기 실시예 18에 기술된 절차를 사용하여, 단계 A에서의 적당한 시약, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00079
실시예 19
화합물 70의 제조
Figure pct00080
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(4-피페리딜)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드(36 mg, 0.08 mmol, 실시예 13의 절차에 따라 제조됨), 1,2-디클로로에탄(1 mL), EtOH(0.2 mL) 및 트리에틸아민(22 uL, 0.16 mmol)과 조합하였다. 혼합물에 아세트알데하이드(18 μL, 0.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물이 균질해졌다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(36 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 실리카 겔에 직접 로딩하고 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 크로마토그래피하여 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로벤조[e][1,2,4]트리아진(32 mg, 84%)을 황색 분말로서 수득하였다.
MS m/z 406.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.06 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 10.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.48 - 3.56 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.45 - 2.52 (m, 2H), 2.32 - 2.42 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
상기 실시예 19에 기재된 환원성 아민화 절차를 사용하여, 지시된 출발 물질, 알데하이드, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
실시예 20
화합물 18의 제조
Figure pct00096
단계 A: 6-브로모-2-클로로-퀴놀린(300 mg, 1.2 mmol)을 THF(7.5 mL)에 용해하였다. 이 용액에 THF (2.5 mL, 2.5 mmol, 1.0 M) 중 KOtBu의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-브로모-2-테르트-부톡시-퀴놀린(310 mg, 89%)을 수득하였다. MS m/z 224.2, 226.2 [M+H-tBu]+.
단계 B: 6-브로모-2-테르트-부톡시-퀴놀린(310 mg, 1.11 mmol)을 비스(피나콜라토)디보론(375 mg, 1.46 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(40 mg, 0.048 mmol), KOAc(300 mg, 3.03 mmol) 및 1,4-디옥산(4 mL)과 조합하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하여 미정제 혼합물로서 2-테르트-부톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 수득하고, 정제없이 사용하였다. MS m/z 272.3 [M+H-tBu]+.
6-브로모-2,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피라진(100 mg, 0.44 mmol) 및 2-테르트-부톡시-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린(164 mg, 0.50 mmol, 상기 제조됨)을 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(20 mg, 0.024 mmol), 1,4-디옥산(2.5mL) 및 수성 1M K2CO3(1.5mL)과 조합하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-테르트-부톡시-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)퀴놀린(140 mg, 73%)을 수득하였다. MS m/z 347.3 [M+H]+.
단계 C: 2-테르트-부톡시-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)퀴놀린(130 mg, 0.38 mmol)을 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol) 중 4 N HCl에 현탁시켰다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물이 제거되었다. 잔류물을 Cs2CO3(325 mg, 1.0 mmol)와 함께 DMF(1 mL)에 현탁시켰다. 혼합물에 N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(107 mg, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 [6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-퀴놀릴]트리플루오로메탄설포네이트(90 mg, 56%)를 수득하였다. MS m/z 423.3 [M+H]+.
단계 D: [6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-퀴놀릴]트리플루오로메탄설포네이트(90 mg, 0.21 mmol)를 1-테르트-부톡시카르보닐피페리딘-4-일 아연 요오다이드(0.25 mL, 0.25 mmol, 실시예 5, 단계 B의 절차에 따라 제조됨), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(8 mg, 0.01 mmol), 1,4-디옥산(2 mL)과 배합하였다. 혼합물을 80℃에서 20분 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~100% EtOAc, 이어서 EtOAc 중 5% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 62%)를 수득하였다. MS m/z 458.4 [M+H]+.
단계 E: 테르트-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-퀴놀릴]피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.1311 mmol)를 TFA(1mL)에 용해하였다. 20분 후, 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2와 수성 1M K2CO3 사이에 분배시켰다. 유기층을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, CH2Cl2 중 0~20% MeOH(2 M NH3)로 용리시켜 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린(15 mg, 32%)을 백색 분말로서 수득하였다.
MS m/z 358.4 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.17 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.11 - 3.17 (m, 2H), 2.98 - 3.05 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.69 -2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 1.75 - 1.85 (m, 2H).
상기 실시예 20에 대해 기재된 절차를 사용하여, 단계 B에서의 적당한 아릴 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00097
실시예 21
화합물 55의 제조
Figure pct00098
테르트-부틸 4-(7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로신놀린-3-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(25 mg, 0.053 mmol, 실시예 7, 단계 I에 따라 제조됨)을 디옥산(4M, 1mL, 4mmol) 중 HCl의 존재하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체를 에테르, 이어서 9:1 CH2Cl2:MeOH로 세척하여 7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드(19 mg, 88%)를 수득하였다.
MS m/z 374.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.30 - 9.40 (br s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 11.5, 1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (br s, 2H), 3.40 - 3.50 (m, 2H), 3.05 (br s, 2H), 2.64 (s, 3H).
상기 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여, 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00099
실시예 22
화합물 4의 제조
Figure pct00100
단계 A: 7-브로모신놀린-3-올(100 mg, 0.44 mmol, 실시예 7에서 7-브로모-5-플루오로-신놀린-3-올에 사용된 절차에 따라 제조됨), 테르트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(200 mg, 0.65 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(50 mg, 0.061 mmol), DMF(2.5 mL) 및 수성 K2CO3(2M, 0.825 mL, 1.65 mmol)를 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)에 의한 정제에 이어 에테르 분쇄하여 테르트-부틸 4-(3-하이드록시신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(110 mg)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 328.0 [M+H]+.
단계 B: 테르트-부틸 4-(3-하이드록시신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(108 mg, 0.33 mmol), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(143 mg, 0.4 mmol), Cs2CO3(175 mg, 0.54 mmol) 및 DMF(1 mL)를 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0~5% EtOAc)로 정제하여 테르트-부틸 4-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(109 mg, 2 단계에 걸쳐 54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.69 (br s, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).
단계 C: 테르트-부틸 4-(3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(85 mg, 0.18 mmol), (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(51 mg, 0.29 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(40 mg, 0.05 mmol), 디옥산(1.05 mL) 및 수성 K2CO3(2M, 220 μL, 0.44 mmol)의 혼합물을 80℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 20% 아세톤에 이어 CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하였다. 얻어진 물질을 2:1 헥산:CH2Cl2로 분쇄처리하였다. 고체 물질을 수집하고 건조시켜 테르트-부틸 4-(3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(51 mg, 64%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.72 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 D: CH2Cl2(1 mL) 및 TFA(0.3 mL) 중 테르트-부틸 4-(3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(51 mg, 0.12 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 N2 스트림에 의해 제거하였다. 에테르 중 1 N HCl로 1시간 동안 고체 물질을 분쇄하고, 휘발물을 N2 스트림에 의해 제거하였다. 잔류물을 4:1 CH2Cl2:MeOH로 세척하고 건조시켜 3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드(42 mg, 100%)를 연한 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 342.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.25 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.95 (s, 2H).
실시예 23
화합물 24의 제조
Figure pct00101
단계 A: 퀴녹살린-2-올(2.0g, 13.7mmol), 농축된 H2SO4(14mL), Ag2SO4(2.12g, 6.8mmol) 및 Br2(0.7mL, 13.6mmol)를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 AgBr을 제거하였다. 고체를 황산으로 세척하였다. 조합한 여액을 얼음에 부었다. 백색 고체를 여과 수집하고, H2O, EtOH 및 에테르로 세척한 다음 건조시켜 10% 미반응 출발 물질을 함유하는 연갈색 고체로서 6-브로모퀴녹살린-2-올(2.7 g, 87%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 12.54 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9 Hz, 1H).
단계 B: 6-브로모퀴녹살린-2-올(200 mg, 0.88 mmol), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸(300 mg, 1.09 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(50 mg, 0.061 mmol), DMF(5 mL) 및 수성 K2CO3(2M, 1.65 mL, 3.3 mmol)을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물에 묽은 수성 HCl을 첨가하였다. 고체 물질을 여과에 의해 수집하고, H2O, EtOH 및 에테르로 세척한 다음 건조시켜 미정제 6-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)퀴녹살린-2-올(231 mg)을 수득하였다. MS m/z 345.2 [M+H]+.
단계 C: 6-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)퀴녹살린-2-올(231 mg, 0.67 mmol), CH3CN(3 mL) 및 POBr3(1.2 g, 4.18 mmol)를 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 여과하였다. 고체 물질을 CH2Cl2로 세척하였다. 혼합물을 CH2Cl2:MeOH에 용해시키고, 실리카 플러그를 통해 여과하여 베이스라인 불순물을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 30% EtOAc)로 정제하였다. 생성물을 CH2Cl2로 분쇄처리하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 회백색 고체로서 2-브로모-6-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)퀴녹살린(117 mg, 2단계에 걸쳐 32%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 8.14-8.17 (m, 2H), 4.36 (s, 3H).
단계 D: 2-브로모-6-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)퀴녹살린(85 mg, 0.21 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(10 mg, 0.013 mmol), 1,4-디옥산(0.5 mL) 및 (1-(테르트-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아연(II) 요오다이드(DMA 중 1M, 0.5 mL, 0.5 mmol, 실시예 5에 따라 제조됨)를 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 포화 NH4Cl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 CH2Cl2:EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중 20% 아세톤)로 정제하였다. 수집된 물질을 1:1 헥산:에테르로 분쇄처리하였다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 테르트-부틸 4-(6-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(41 mg, 38%)를 분홍색 고체로서 수득하였다..
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 8.14 - 8.17 (m, 2H), 4.36 (s, 3H), 4.25 - 4.34 (m, 2H), 3.42 (m, 1H), 2.90 - 3.15 (br s, 2H), 2.05 - 2.10 (m, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5 Hz, 4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 E: 디옥산(1 mL, 4 mmol) 중 테르트-부틸 4-(6-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)퀴녹살린-2-일)피페리딘 1-카르복실레이트(25 mg, 0.049 mmol) 및 4 N HCl을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석했다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 6-(2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린 하이드로클로라이드(20 mg, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 412.1 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.97 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.34 (s, 3H), 3.59 - 3.66 (m, 2H), 3.45 - 3.54 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.22 - 2.33 (m, 2H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 23에 대해 기술된 절차를 사용하여, 단계 B에서 적당한 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00102
실시예 24
화합물 5의 제조
Figure pct00103
단계 A: 4-브로모아닐린(5.0 g, 29.1 mmol)을 0℃에서 EtOAc(60 mL) 및 Et3N(5.25 mL, 37.5 mmol)에 용해시켰다. 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(3.95 mL, 31.5 mmol)를 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 묽은 수성 HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 2:1 헥산:에테르로 분쇄처리하였다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 에틸 3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(6.23 g, 75%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.50 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 4.19 (q, J = 7 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7 Hz, 3H).
단계 B: 에틸 3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로파노에이트(6.23 g, 22.1 mmol)를 0℃에서 THF(60 mL) 및 MeOH(15 mL)에 용해시켰다. 수성 2N NaOH(15 mL, 30 mmol)를 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 과량의 시약을 수성 6N HCl(7.5mL)로 담금질하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 현탁시켰다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로판 산(5.7 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 9.63 (br s, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), CO2H 양성자는 관찰되지 않음.
단계 C: 메탄설폰산(28 mL), 3-((4-브로모페닐)아미노)-3-옥소프로판 산(5.7 g, 22.1 mmol) 및 P2O5(9 g, 63.4 mmol)를 조합하고, 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 생성된 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체 물질을 EtOH 및 에테르로 세척하고, 건조시켜 황갈색 고체로서 6-브로모-2-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온(3.48 g, 65%)을 수득하였다. MS m/z 240.0, 242.0 [M+H]+.
단계 D: 6-브로모-2-하이드록시퀴놀린-4(1H)-온(3.48 g, 14.5 mmol) 및 POCl3(25 mL)를 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음물에 부었다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 30% 헥산)로 정제하여 6-브로모-2,4-디클로로퀴놀린(2.9 g, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.42 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
단계 E: MeOH 중 6-브로모-2,4-디클로로퀴놀린(2.82 g, 10.2 mmol) 및 0.5 M NaOM(21.2 mL, 10.6 mmol)을 조합하고, 환류에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중 50~70% CH2Cl2)로 정제하여 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린(1.02 g, 37%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.25 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9, 2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.06 (s, 3H).
단계 F: 6-브로모-4-클로로-2-메톡시퀴놀린(210 mg, 0.77 mmol), (2-메틸-2H-인다졸-5-일)보론산(161 mg, 0.91 mmol), Pd(PPh3)4(90 mg, 0.078 mmol), 2 M 수성 K2CO3(1.4 mL, 2.8 mmol) 및 1,4-디옥산(4.2 mL)을 조합하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 30% EtOAc)로 정제하였다. 수집된 생성물을 에테르에서 분쇄하였다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고 건조시켜 4-클로로-2-메톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(182 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.37 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 - 7.80 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.08 (s, 3H).
단계 G: 4-클로로-2-메톡시-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(120 mg, 0.37 mmol)을 1,4-디옥산(0.5 mL) 중 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(35 mg, 0.043 mmol)와 조합하였다. 혼합물에 디메틸아연(톨루엔 중 1.2 M, 1 mL, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 과량의 시약을 MeOH로 조심스럽게 담금질하였다. 혼합물을 NH4OH와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 30% EtOAc)로 정제한 후 에테르 분쇄하여 2-메톡시-4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(102mg, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 2.76 (s, 3H).
단계 H: 1,4-디옥산(1.5 mL, 6 mmol) 중 2-메톡시-4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(100 mg, 0.33 mmol) 및 4 N HCl를 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고 여과했다. 고체를 건조시켜 연황색 고체로서 4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린-2-올(82 mg, 84%)을 수득하였다. MS m/z 289.9 [M+H]+.
단계 I: 4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린-2-올(82 mg, 0.28 mmol) 및 POCl3(1.5 mL)를 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 수성 포화 NaHCO3를 얼음에 첨가하여 혼합물을 중화시켰다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제하였다. 수집된 생성물을 1:1 아세톤:CH2Cl2로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 오렌지색 고체로서 2-클로로-4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(84 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.46 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.17 - 8.23 (m, 2H), 8.01 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
단계 J: 2-클로로-4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린(75 mg, 0.24 mmol), 테르트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(93 mg, 0.3 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(10 mg, 0.014 mmol), 수성 2 M K2CO3(0.45 mL, 0.9 mmol) 및 DMF(1.35 mL)를 조합하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 30~50% EtOAc)로 정제하였다. 수집된 생성물을 에테르로 분쇄하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 테르트-부틸 4-(4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(73 mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 - 8.12 (m, 2H), 7.75 - 7.80 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.69 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
단계 K: 테르트-부틸 4-(4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(70 mg 0.15 mmol)을 4:1 CH2Cl2:MeOH(1.5 mL) 및 10% Pd/C(35 mg)와 조합하였다. 혼합물을 실온에서 H2(1 atm)하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 CH2Cl2:EtOAc, 이어서 CH2Cl2 중 20% 아세톤)로 정제하였다. 수집된 물질을 에테르에서 분쇄하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 테르트-부틸 4-(4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(55 mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.27 (m, 5H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 2.85-3.01 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 L: 테르트-부틸 4-(4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(53 mg, 0.12 mmol) 및 1,4-디옥산(1 mL, 4 mmol) 중 4 N HCl을 조합하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석하였다. 고체 물질을 진공 여과에 의해 수집하고, 9:1 CH2Cl2:MeOH로 세척하고 건조시켜 4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드(46 mg, 100%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 357.0 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.11 - 9.23 (br s, 1H), 8.95 - 9.10 (br s, 1H), 8.38 - 8.53 (m, 4H), 8.28 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.80 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.41 - 3.49 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.20 - 2.38 (m, 4H).
실시예 25
화합물 7의 제조
Figure pct00104
단계 A: 6-브로모퀴놀린-2-올(670 mg, 3.0 mmol)을 1,4-디옥산(10 mL) 중 피페라진(504 mg, 6.0 mmol), 칼륨 테르트-부톡사이드(840 mg, 7.5 mmol), 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐(280 mg, 0.6 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(275 mg, 0.3 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~20% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-(피페라진-1-일)퀴놀린-2-올(575 mg, 84%)을 수득하였다. MS m/z 230.1 [M+H]+.
단계 B: 6-(피페라진-1-일)퀴놀린-2-올(575 mg, 2.5 mmol)을 POCl3(4.6 mL, 50 mmol)에 현탁시켰다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100 mL), H2O(100 mL) 및 10 g의 (NaHCO3)의 격렬하게 교반된 혼합물에 천천히 첨가하였다. 유기 층을 수집하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~15% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-클로로-6-(피페라진-1-일)퀴놀린(280 mg, 45%)을 수득하였다. MS m/z 248.1, 250.1 [M+H]+.
단계 C: 2-클로로-6-(피페라진-1-일)퀴놀린(280 mg, 1.1 mmol)을 2-메틸인다졸-5-보론산(387mg, 1.5mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(80 mg, 0.10 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 수성 1 M K2CO3(5 mL, 5 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~15% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페라진-1-일)퀴놀린(51 mg, 20%)을 수득하였다.
MS m/z 344.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 - 8.22 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.5 Hz), 7.88 (d, J = 9.0 Hz), 7.69 (d, J = 9.0 Hz), 7.60 (d, J = 8.5 Hz), 7.18 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.19 - 3.22 (m, 4H), 2.88 - 2.91 (m, 4H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 26
화합물 117의 제조
Figure pct00105
단계 A: 1,4-디옥산(3.5 mL) 및 수성 2 M K2CO3(0.7 mL, 1.4) 중 7-브로모-3-클로로-5-플루오로신놀린(120 mg, 0.46 mmol, 실시예 7에 따라 제조됨), 테르트-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(153 mg, 0.49 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(25 mg, 0.034 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 10~50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(120 mg, 72%)를 황갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 364.4, 366.4 [M+H]+.
단계 B: 1,4-디옥산(1.5 mL) 및 수성 2M K2CO3(0.25mL, 0.5mmol) 중 8-플루오로-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘(69 mg, 0.25 mmol), 테르트-부틸 4-(3-클로로-5-플루오로신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(60 mg, 0.16 mmol), 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(12 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트(셀라이트)로 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5~10% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(54 mg, 69%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS m/z 478.5 [M+H]+.
단계 C: CH2Cl2(1.5 mL) 중 테르트-부틸 4-(5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린-7-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(54 mg, 0.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(1.25 M) 중의 HCl에 용해시키고 농축시켰다. 이 과정을 한번 더 반복하여 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드(26 mg, 56%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 378.4 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.82 (s, 1H), 9.35 - 9.42 (br s, 2H), 8.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.25 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.74 - 6.77 (br s, 1H), 3.87 - 3.92 (br s, 2H), 3.39 - 3.44 (m, 2H), 2.92 - 2.97 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
상기 실시예 26에 기재된 절차를 사용하여, 단계 B에서의 적당한 보론산, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00106
Figure pct00107
실시예 27
화합물 128의 제조
Figure pct00108
5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드(22 mg, 0.05 mmol) 및 MeOH(2 mL) 중 Pd/C(20 mg)의 현탁액을 실온에서 12시간 동안 H2(1 atm) 하에서 교반하였다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 농축했다. 잔류물을 DMF(1 mL)에 용해시켰다. 용액에 MnO2(45 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축했다. 잔류물을 MeOH 중 1.25 M HCl에 용해시켰다. 농축하여 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드(15 mg, 62%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 380.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.69 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.79 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.74 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 3.21 - 3.35 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.31 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 2.00 - 2.18 (m, 2H), NH 및 HCl 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 27에 기재된 절차를 사용하여, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00109
실시예 28
화합물 144의 제조
Figure pct00110
CH2Cl2(4 mL) 및 EtOH(1 mL) 중 5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드(175 mg, 0.42 mmol), 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(900 mg, 4.2 mmol)의 현탁액에 EtOH(1 mL) 중 아세트알데하이드(0.25 mL, 4.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 K2CO3로 담금질하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 1회 추출하였다. 조합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~20% 1.4 N NH3/MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린(120 mg, 70%)을 연한 주황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 408.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 12.2, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.39 (m, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 - 2.55 (m, 5H), 2.16 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
상기 실시예 28에 대해 기재된 절차를 사용하여, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00111
Figure pct00112
실시예 29
화합물 108의 제조
Figure pct00113
단계 A: 1-브로모-2,3-디플루오로-5-니트로벤젠(10.0 g, 42.0 mmol, 실시예 7, 단계 A에서 제조됨)을 DMF(100 mL) 중 테르트-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소-프로파노일)피페리딘-1-카르복실레이트(13.8 g, 46.2 mmol)과 조합하였다. 용액에 Cs2CO3(27.4 g, 84.0 mmol)을 첨가하였다. 첨가시 혼합물은 진한 적색으로 변하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 수성 0.5M HCl 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 테르트-부틸 4-[2-(2-브로모-6-플루오로-4-니트로-페닐)-3-에톡시-3-옥소-프로파노일]피페리딘-1-카르복실레이트(21.5 g)를 원유로서 수득하였다. MS m/z 515.5, 517.5 [M-H]-.
단계 B: 단계 A로부터의 미정제 물질을 AcOH(40 mL) 및 진한 수성 HCl(37 질량%, 40 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 120℃에서 4시간 동안, 이어서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH(100 mL) 및 트리에틸아민(23.4 mL, 168.0 mmol)에 용해시켰다. 혼합물에 디-테르트-부틸 디 카르보네이트(13.7 g, 63.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 혼합물로부터 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[2-(2-브로모-6-플루오로-4-니트로-페닐)아세틸]피페리딘-1-카르복실레이트(10.2 g, 55%)를 수득하였다. MS m/z 443.5, 445.5 [M-H]-.
단계 C: 테르트-부틸 4-[2-(2-브로모-6-플루오로-4-니트로-페닐)아세틸]피페리딘-1-카르복실레이트(10 g, 22.5 mmol)를 Zn(73.2, 112 mmol), NH4Cl(24.1 g, 450 mmol) 및 MeOH(100 mL)와 조합하였다. 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 농축시켜 테르트-부틸 4-[2-(4-아미노-2-브로모-6-플루오로-페닐)아세틸]피페리딘-1-카르복실레이트(9.5 g, 100%)를 수득하였다. MS m/z 315.2, 317.2 [M-Boc+H]+.
단계 D: 테르트-부틸 4-[2-(4-아미노-2-브로모-6-플루오로-페닐)아세틸]피페리딘-1-카르복실레이트(9.5 g, 23 mmol)를 CuCl(4.6 g, 46 mmol), CuCl2(9.3 g, 69 mmol) 및 CH3CN(100 mL)과 조합하였다. 혼합물에 이소아밀 아질산염(9.3 mL, 69 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~40% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[2-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)아세틸]피페리딘-1-카르복실레이트(7.5 g, 75% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (아세톤-d 6) □: 7.56 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.11 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 - 2.96 (m, 3H), 1.98 (br d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 E: 테르트-부틸 4-[2-(2-브로모-4-클로로-6-플루오로-페닐)아세틸]피페리딘-1-카르복실레이트(7.5 g, 17 mmol)를 DMF(50 mL) 중 벤조일 하이드라지드(3.6 g, 26 mmol), CuI(0.32 g, 1.7 mmol), 1,10-페난트롤린(0.31 g, 1.7 mmol) 및 나트륨 테르트-부톡사이드(3.36 g, 35 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 N2 하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 0.25 M HCl(수성) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~40% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(1-벤조일-7-클로로-5-플루오로-2H-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(6.4 g, 79%)를 수득하였다. MS m/z 470.6, 472.6 [M-H]-.
단계 F: 테르트-부틸 4-(1-벤조일-7-클로로-5-플루오로-2H-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(6.2 g, 13 mmol)를 진한 수성 HCl(37 질량%, 30 mL) 및 EtOH(20 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 60℃로 냉각시켰다. 혼합물을 통해 5시간 동안 공기를 버블링시켰다. 휘발물을 N2 스트림으로 제거하였다. 미정제 잔류물에 MeOH(50 mL), 트리에틸아민(7.4 mL, 53 mmol)에 이어서, 디-테르트-부틸 디카르보네이트(5.7 g, 26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 헥산 중 0~60% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(7-클로로-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(3.0 g, 62%)를 수득하였다.
MS m/z 310.2, 312.2 [M-tBu+H]+. 1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.38 (m, 2H), 3.49 (tt, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.00 (br s, 2H), 2.10 - 2.15 (m, 2H) 1.95 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계 G: 분말 테르트-부틸 4-(7-클로로-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.73 mmol)를 50-mL 스크류 캡 튜브로 칭량한 후 무수 1,4-디옥산(27 mL), 이어서 (Bpin)2(0.76 g, 3.0 mmol), SPhos Pd G2 예비-촉매(0.20 g, 0.27 mmol) 및 마지막으로 분말형 칼륨 아세테이트(1.02 g, 10.4 mmol)를 칭량하였다. 이어서, 황색 혼합물을 아르곤으로 2분 동안 살포하고, 헤드스페이스를 퍼지하고, 바이알(vial)을 캡핑하고 단단히 밀봉하였다. 바이알을 알루미늄 가열 블록에 넣고, 90℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 암갈색 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 EtOAc(60 mL)로 세척하였다. 이어서 갈색 여액을 물(60 mL), 50% 수성 NaHCO3(2 x 60 mL) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 이후 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 감압 하에서 농축하여 테르트-부틸 4-[5-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 추가 정제없이 미정제 암갈색 분말로서 수득하였다.
MS m/z 490.5 [M+MeOH+H]+; 1H NMR (클로로포름-d) δ: ppm 8.84 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.45 (tt, 1H), 2.98 (br s, 2H), 2.16 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.93 (qd, J = 12.6, 4.0, 2H), 1.52 (s, 12H), 1.42 (s, 9H).
단계 H: 스크류-탑 바이알에 고체 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴(0.14 g, 0.72 mmol) 및 무수 1,4-디옥산(6.56 mL)을 채운후, 이어 테르트-부틸 4-[5-플루오로-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(0.30 g, 0.66 mmol), SPhos Pd G2 전-촉매(0.047 g, 0.065 mmol), 과립상 K2CO3(0.27 g, 1.96 mmol) 및 물(0.33 mL)을 채웠다. 갈색 혼합물을 아르곤으로 5분 동안 살포한 후 스크류 캡으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 암갈색의 미정제 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc 구배 용리)로 정제하여 테르트-부틸 4-[7-(8-시아노-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(0.182 g, 57%)를 황색 분말로서 수득하였다.
MS m/z 488.5 [M+H]+; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.87 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 4.37 (br d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.49 (tt, J = 12.0, 3.4 Hz, 1 H), 2.98 (br t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.16 (br d, J = 12.5 Hz, 2 H), 1.93 (qd, J = 12.6, 4.0 Hz, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
단계 I: 테르트-부틸 4-[7-(8-시아노-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(0.060 g, 0.12 mmol)을 무수 1,4-디옥산(4 mL)에 용해시키고, 1,4-디옥산(0.15 mL, 0.60 mmol) 중 HCl의 4.0 M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 Et2O(5 mL)에서 분쇄한 다음, 고진공하에 건조시켜 6-[5-플루오로-3-(4-피페리딜)신놀린-7-일]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드(0.060 g, 100%)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 388.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.11 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.42 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 3.58 - 3.77 (m, 5 H), 2.63 (s, 3 H), 2.21 - 2.47 (m, 4 H).
상기 실시예 29에 기재된 절차를 사용하여, 단계 H에서 적당한 아릴 할로겐화물, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
단계 H에서 사용하기 위한 할로겐은 하기 절차에 따라 제조되었다:
실시예 29-1 8-(((테르트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
단계 A: 건조 THF(1 mL) 중 에틸 3-아미노-6-클로로피리다진-4-카르복실레이트(4.0 g, 19.9 mmol)에 0℃에서 LiAlH4(2.42 g, 64 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 과량의 시약을 물(1 mL)로 조심스럽게 담금질한 다음, 15% 수성 NaOH(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (3-아미노-6-클로로피리다진-4-일)메탄올(1.0 g, 32%)을 수득하였다. MS m/z 160.1, 162.1 [M+H]+.
단계 B: 이소프로필 알코올(10 mL) 중 (3-아미노-6-클로로피리다진-4-일)메탄올(1.0 g, 6.3 mmol)을 DIEA(2.44 g, 18.8 mmol) 및 1-브로모프로판-2-온(860 mg, 6.3 mmol)과 조합하였다. 반응 용기를 탈기시킨 후 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올(0.9 g, 73%)을 수득하였다. MS m/z 198.2, 200.2 [M+H]+.
단계 C: (6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올(900 mg, 4.5 mmol)을 TBS-Cl(1.72 g, 9.1 mmol) 및 CH2Cl2(15 mL) 중 이미다졸(1.24 g, 14.6 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 8-(((테르트-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(500 mg, 35.2% 수율)을 수득하였다. MS m/z 312.1, 314.1 [M+H]+.
실시예 29-2 6-클로로-8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
단계 A: 6-클로로피리다진-3-아민(50 g, 388 mmol) 및 NaHCO3(65 g, 775 mmol)를 MeOH(500 mL)에 조합하였다. 혼합물에 Br2(30 mL, 580 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 부피의 절반을 감압하에 제거하였다. 나머지는 얼음물에 부었다. 형성된 고체를 수집하고 건조시켜 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(80 g, 99%)을 수득하였다. MS m/z 207.9 [M+H]+.
단계 B: 4-브로모-6-클로로피리다진-3-아민(20g, 97mmol), Na2CO3(10.2g, 97mmol) 및 1-브로모프로판-2-온(9.7mL, 116mmol)을 이소프로필 알코올(200 mL)에 첨가하였다. 반응 용기를 탈기시킨 후 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(8.1 g, 34%)을 수득하였다. MS m/z 245.9, 247.9 [M+H]+.
단계 C: 8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(200 mg, 0.82 mmol)을 DMF(3 mL) 중 트리에틸보란(THF 중 1M, 2 mL, 2 mmol), K2CO3(283 mg, 2.05 mmol) 및 Pd(PPh3)4(92 mg, 0.08 mmol)와 조합하였다. 반응 용기를 탈기시킨 후 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(80 mg, 50%)을 수득하였다. MS m/z 196.0, 198.0 [M+H]+.
실시예 29-3 6-클로로-8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
1,4-디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중 8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(1.2 g, 4.9 mmol), 사이클로프로필 보론산(843 mg, 9.8 mmol), Pd(dppf)Cl2(359 mg, 0.49 mmol), 및 Na2CO3(1.56 g, 14.7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(405 mg, 40%)을 수득하였다. MS m/z 208.0, 210.0 [M+H]+.
실시예 29-4 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(1.2 g, 4.9 mmol)을 DMF(20 mL) 중 Zn(CN)2(850 mg, 7.3 mmol) 및 Pd(PPh3)4(570 mg, 0.49 mmol)와 조합하였다. 반응 용기를 탈기시킨 후 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴(0.5 g, 53%)을 수득하였다. MS m/z 193.0, 195.0 [M+H]+.
실시예 29-5 6-브로모-2,4-디메틸벤조[d]티아졸
단계 A: 2,4-디브로모-6-메틸아닐린(3.8 g, 14.5 mmol)을 톨루엔(40 mL) 중 KOAc(1.56 g, 15.9 mmol) 및 아세트산 무수물(5.5 mL, 58 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-(2,4-디브로모-6-메틸페닐)아세트아미드(3.9 g, 82%)를 수득하였다. MS m/z 305.9, 308.0 [M+H]+.
단계 B: N-(2,4-디브로모-6-메틸페닐)아세트아미드(4.0 g, 13 mmol)를 톨루엔(40 mL) 중 Lawesson 시약(10.6 g, 26 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-(2,4-디브로모-6-메틸페닐)에탄티오아미드(3.9 g, 93%)를 수득하였다. MS m/z 322.9, 324.9 [M+H]+.
단계 C: N-(2,4-디브로모-6-메틸페닐)에탄티오아미드(3.8 g, 11.8 mmol)를 NMP(40 mL)에 용해시켰다. 용액에 NaH(94.7 mg, 2.4 mmol)를 실온에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 용기를 탈기시킨 후 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~25% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-브로모-2,4-디메틸벤조[d]티아졸(369 mg, 12%)을 수득하였다. MS m/z 241.9, 243.9 [M+H]+.
실시예 29-6 5-클로로-2,7-디메틸-3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘
단계 A: 6-클로로-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민(187 mg, 1 mmol), AcOH(3 mL) 중 철 분말(56 mg, 10 mmol)을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축했다. 잔류물에 pH > 9가 될 때까지 수성 NaOH(2 N)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc(50 mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 5-클로로-2,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다(154 mg 미정제, 85% 미정제). MS m/z 182.0, 184.0 [M+H]+.
단계 B: 5-클로로-2,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘(1.1 g, 6.07 mmol)을 THF(30 mL)에 용해시켰다. 혼합물에 NaH(310 mg, 7.9 mmol)를 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(1.2mL, 6.69mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH(10 mL)를 용액에 첨가한 후, 모든 휘발물을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 25% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-알킬화 생성물의 혼합물을 수득하였으며, 이를 분리없이 사용하였다(900 mg, 76%). MS m/z 312.0, 314.0 [M+H]+.
실시예 29-7 5-클로로-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘
단계 A: H2SO4(15 mL) 중 2,6-디클로로-4-메틸니코티노니트릴(3 g, 16 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물(100 mL)에 부었다. 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세척하여 황색 고체로서 2,6-디클로로-4-메틸니코틴아미드(3.2 g, 91%)를 수득하였다. MS m/z 204.9, 206.9 [M+H]+.
단계 B: H2O(100 mL) 중 NaOH(3.7 g, 93 mmol)의 용액에 Br2(4.7g, 29.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에 2,6-디클로로-4-메틸니코틴아미드(5g, 24.5mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 이어서, 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 여과했다. 수집된 고체 물질을 물로 세척하여 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-아민(3.3 g, 76%)을 수득하였다. MS m/z 176.9, 178.9 [M+H]+.
단계 C: 톨루엔(50 mL) 중 2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-아민(3 g, 17 mmol)의 용액에 KOAc(2 g, 20.4 mmol) 및 Ac2O(6.9 g, 68 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물(100 mL)에 부었다. 물을 EtOAc(60 mL X 3)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 25% EtOAc로 용리하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-(2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-일)아세트아미드(842 mg, 22%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 219.0, 221.0 [M+H]+.
단계 D: 실온에서 NMP(10 mL) 중 N-(2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-일)아세트아미드(700 mg, 3.2 mmol)의 용액에 NaH(128 mg, 3.2 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응 용기를 탈기시킨 후 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~25% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 5-클로로-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘(400 mg, 68%)을 수득하였다. MS m/z 183.1, 185.1 [M+H]+.
실시예 29-8 5-클로로-2,7-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘
N-(2,6-디클로로-4-메틸피리딘-3-일)아세트아미드(1.6 g, 7.3 mmol)를 톨루엔(20 mL) 중 Lawesson 시약(5.93 g, 14.7 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 5-클로로-2,7-디메틸티아졸로[5,4-b]피리딘(500 mg, 34.4% 수율)을 수득하였다. MS m/z 199.0, 201.0 [M+H]+.
실시예 29-9 2-브로모-4,6-디메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘
단계 A: 2,6-디메틸피리딘-4-올(3 g, 24.3 mmol)을 진한 HNO3(11 mL)에 조금씩 첨가하였다. 그후, 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 진한 H2SO4(16 mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 얼음에 천천히 붓고 K2CO3로 중화시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출했다. 유기상을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10~20% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-올(3.69 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 169.1 [M+H]+.
단계 B: MeOH(16 mL) 중 2,6-디메틸-3-니트로피리딘-4-올(1.68 g, 10 mmol) 및 10% Pd/C(106 mg, 0.1 mmol)의 혼합물을 H2 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하여 3-아미노-2,6-디메틸피리딘-4-올(1.3 g, 95%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 139.0 [M+H]+.
단계 C: EtOH(10 mL) 중 3-아미노-2,6-디메틸피리딘-4-올(1.38 g, 10 mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드(1.16 g, 11 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 침전물이 형성되고 여과에 의해 수집되었다. 고체 물질을 건조시켜 4,6-디메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(1.2 g, 75%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 164.1 [M+H]+.
단계 D: 0℃에서 CH3CN(6 mL) 중 4,6-디메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(600 mg, 3.7 mmol) 및 CuBr2(2.5 g, 11.1 mmol)의 혼합물에 t-부틸 아질산염(1.3 mL, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 다음, 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3에 의해 염기성으로 만든 후, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 10~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-브로모-4,6-디메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘(416 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 227.0, 229.0 [M+H]+.
실시예 29-10 2-브로모-4,6-디메틸티아졸로[4,5-c]피리딘
단계 A: 4-클로로-2,6-디메틸-3-니트로피리딘(4.7 g, 25 mmol)을 AcOH(40 mL) 중 Fe 분말(4.24 mg, 75 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~80% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-아민(4.0 g, 99%)을 수득하였다. MS m/z 157.2, 159.2 [M+H]+.
단계 B: 4-클로로-2,6-디메틸피리딘-3-아민(3.8 g, 24 mmol)을 아세톤(40 mL) 중 벤조일 이소티오시아네이트(4.77 g, 29 mmol)와 조합하고, 혼합물을 56℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 N-(4,6-디메틸티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤즈아미드(6.5 g, 95%)를 수득하였다. MS m/z 284.2 [M+H]+.
단계 C: N-(4,6-디메틸티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)벤즈아미드(4.5 g, 16 mmol)를 H2O(10 mL) 및 MeOH(30 mL) 중 NaOH(1.27 g, 32 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~60% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4,6-디메틸티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(2.7 g, 95%)을 수득하였다. MS m/z 180.0 [M+H]+.
단계 D: 4,6-디메틸티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(2.7 g, 15 mmol)을 CH3CN(30 mL) 중 이소부틸 아질산염(4.67 g, 45 mmol) 및 CuBr2(16.8 g, 75 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-브로모-4,6-디메틸티아졸로[4,5-c]피리딘(1.0 g, 27%)을 수득하였다. MS m/z 242.9, 245 [M+H]+.
실시예 29-11 5-클로로-2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
단계 A: 6-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(40 g, 282 mmol)을 MeOH(400 mL) 중 AcOH(32 mL)와 조합하였다. 용액에 Br2(26 mL, 507 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 수성 NaHSO3를 첨가하여 잔류 시약을 담금질하였다. 수용액을 수성 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(60 g, 97%)을 수득하였다. MS m/z 220.9, 222.9 [M+H]+.
단계 B: 4-브로모-6-클로로-2-메틸피리딘-3-아민(13g, 59mmol)을 톨루엔(130 mL) 중 이소부틸 아질산염(9.13 g, 89 mmol), KOAc(13.3 g, 136 mmol) 및 AcOH(34 ml, 590 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 포화 NaHCO3으로 처리하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-브로모-5-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.7 g, 27%)을 수득하였다. MS m/z 232.0, 234.0 [M+H]+.
단계 C: 7-브로모-5-클로로-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.7g, 16mmol)을 DMF(40 mL) 중 K2CO3(4.4g, 32mmol) 및 요오도메탄(2.7g, 19mmol)과 조합하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-브로모-5-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.5 g, 38%)을 수득하였다. MS m/z 245.9, 247.9 [M+H]+.
단계 D: 7-브로모-5-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(3.0 g, 12 mmol)을 DMF(30 mL) 중 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(5.2 mL, 18 mmol), K2CO3(6.7 g, 49 mmol) 및 Pd(PPh3)4(707 mg, 0.6 mmol)와 조합하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 다음 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 5-클로로-2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(1.2 g, 54%)을 수득하였다. MS m/z 182.0, 184.0 [M+H]+.
실시예 29-12 5-클로로-7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
7-브로모-5-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(250 mg, 1.0 mmol)을 CH3CN(5 mL) 중 MeOH(0.2 mL, 5 mmol) 및 K2CO3(296.7 mg, 2.15 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~25% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 (190 mg, 80%)를 수득하였다. MS m/z 198.0, 200.0 [M+H]+.
실시예 29-13 5-클로로-7-에틸-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘
7-브로모-5-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(200 mg, 0.8 mmol)을 DMF(3 mL) 중 트리에틸보란(THF 중 1M, 1.95mL, 1.95mmol), K2CO3(441.6 g, 3.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4(30 mg, 0.04 mmol)와 조합하였다. 반응 혼합물을 탈기시킨 다음, 질소로 3회 충전하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 5-클로로-7-에틸-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘(72 mg, 45%)을 수득하였다. MS m/z 196.0, 198.0 [M+H]+.
실시예 29-14 2-브로모-4,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘
단계 A: 아세트산(1 mL) 중 2,6-디메틸피리딘-4-아민(0.5 g, 4.07 mmol) 및 브롬(0.21 mL, 4.07 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 20% 수산화나트륨(10 mL)으로 처리하고, 30 mL CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 헵탄에 현탁시켰다. 고체 물질을 수집하고 건조시켜 3-브로모-2,6-디메틸피리딘-4-아민(0.43 g, 52%)을 수득하였다. MS m/z 201.1, 203.1 [M+H]+.
단계 B: THF(4 mL) 중 3-브로모-2,6-디메틸피리딘-4-아민(400 mg, 2 mmol) 및 벤조일 이소티오시아네이트(296 μL, 2.2 mmol)의 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 석유 에테르 중 17% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체로서 N-((3-브로모-2,6-디메틸피리딘-4-일)카르바모티오일)벤즈아미드(363 mg, 50%)를 수득하였다. MS m/z 364.0, 366.0 [M+H]+.
단계 C: DME(5 mL) 중 N-((3-브로모-2,6-디메틸피리딘-4-일)카르바모티오일)벤즈아미드(181 mg, 0.5 mmol), Pd(PPh3)4(58 mg, 0.05 mmol) 및 Cs2CO3(326 mg, 1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 N2 하에 3시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)와 물(50 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 30~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체로서 N-(4,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤즈아미드(92 mg 65%)를 수득하였다. MS m/z 284.1 [M+H]+.
단계 D: MeOH(45 mL) 및 물(15 mL) 중 N-(4,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)벤즈아미드(2 g, 7.1 mmol) 및 NaOH(1.42 g, 36 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 85℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL × 2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 50~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 밝은 황색 고체로서 4,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민(0.88 g, 70%)을 수득하였다. MS m/z 180.1 [M+H]+.
단계 E: MeCN(10 mL) 중 4,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘-2-아민(880 mg, 4.9 mmol) 및 CuBr2(3.25 g, 14.7 mmol)의 혼합물에 테르트-부틸 아질산염(1.74mL, 14.7mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 55℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수성 포화 NaHCO3를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-브로모-4,6-디메틸티아졸로[5,4-c]피리딘(595 mg, 50%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS m/z 242.9, 245.0 [M+H]+.
실시예 29-15 2-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)에탄-1-올
단계 A: 불활성 대기하에 -78℃에서 건조 3구 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF(20 mL)를 채웠다. n-부틸리튬 용액(헥산 중 2.5 M, 26.1 mL, 65.3 mmol)을 적가한 후, 무수 아세토니트릴(4 mL, 65.3 mmol)을 첨가하였다. 전체 첨가 공정 동안 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지시켰다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 무수 THF(20 mL)에서 8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(2.0 g, 8.2 mmol, 실시예 43에 따라 제조됨)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 시약을 포화 수성 NH4Cl로 조심스럽게 담금질하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아세토니트릴(1.2 g, 71%)을 수득하였다. MS m/z 207.1, 209.1 [M+H]+.
단계 B: 2-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아세토니트릴(500mg, 2.4mmol)을 진한 H2SO4(2 mL) 중 MeOH(0.97mL, 24mmol)와 조합하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 메틸 2-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아세테이트(500 mg, 86%)를 수득하였다. MS m/z 240.1, 242.1 [M+H]+.
단계 C: 건조 THF(5 mL) 중 메틸 2-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아세테이트(500 mg, 2.1 mmol)에 LiAlH4(183 mg, 5.2 mmol)를 0℃에서 소량으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 물(1 mL)로 조심스럽게 담금질한 다음, 수성 15% NaOH(1 mL)로 담금질하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 2-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)에탄-1-올(144 mg, 33%)을 수득하였다. MS m/z 212.1, 214.1 [M+H]+.
실시예 29-16 6-클로로-8-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(500 mg, 2.0 mmol, 실시예 43에 따라 제조됨)을 NMP(5 mL) 중 K2CO3(550 mg, 4.0 mmol) 및 1H-이미다졸(250 mg, 0.36 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-8-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(228 mg, 48%)을 수득하였다. MS m/z 234.0, 236.0 [M+H]+.
실시예 29-17 6-클로로-2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진
8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(1.0 g, 4.0 mmol)을 NMP(10 mL) 중 K2CO3(1.1 g, 8 mmol) 및 페놀(0.6 g, 6.0 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진(560 mg, 53%)을 수득하였다. MS m/z 260.0, 262.0 [M+H]+.
실시예 29-18 6-클로로-8-이소프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
단계 A: 8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(500 mg, 2.05 mmol, 실시예 43에 따라 제조됨)을 1,4-디옥산(10 mL) 및 H2O(2 mL) 중 비닐보론산 피나콜 에스테르(0.43 mL, 2.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.21 mmol) 및 K2CO3(850 mg, 6.15 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 10~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-2-메틸-8-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(300 mg, 77%)을 수득하였다. MS m/z 208.0, 210.0 [M+H]+.
단계 B: 6-클로로-2-메틸-8-(프로프-1-엔-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진(250 mg, 1.21 mmol)을 EtOAc(10 mL) 중 PtO2(30 mg, 0.13 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 H2 대기하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 20~35% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-8-이소프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(200 mg, 80%)을 수득하였다. MS m/z 210.0, 212.0 [M+H]+.
실시예 29-19 6-클로로-2-메틸-8-프로필이미다조[1,2-b]피리다진
8-브로모-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진(1 g, 4.1 mmol, 실시예 43에 따라 제조됨)을 건조 THF(30 mL) 중 프로필마그네슘브로마이드(660 mg, 4.5 mmol) 및 철(III) 2,4-펜탄디오네이트(140 mg, 0.4 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 N2 하에 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 20~30% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-2-메틸-8-프로필이미다조[1,2-b]피리다진(230 mg, 27%)을 수득하였다. MS m/z 210.0, 212.0 [M+H]+.
실시예 30
화합물 78의 제조
Figure pct00119
7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(4-피페리딜)신놀린 디하이드로클로라이드(55 mg, 0.13 mmol, 실시예 7에서 제조됨)를 Cs2CO3(85 mg, 0.26 mmol), 2-요오도프로판(26 μL, 0.26 mmol) 및 DMF(1 mL)와 조합하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-이소프로필-4-피페리딜)신놀린(6mg, 11%)을 수득하였다.
MS m/z 419.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.92 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.91 - 4.02 (m, 2H), 3.61 - 3.68 (m, 1H), 3.24 - 3.33 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.56 - 2.62 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.20 - 2.26 (m, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
상기 실시예 30에 기재된 절차를 사용하여, 적당한 아릴 할로겐화물, 적합한 시약 및 반응 조건으로 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00120
실시예 31
화합물 158의 제조
Figure pct00121
단계 A: CH2Cl2(1.4 mL) 중 옥살릴 클로라이드(105 μL, 1.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 CH2Cl2(0.5 mL) 중 DMSO(150 μL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 용액에 CH2Cl2(1 mL) 중 3-(디메틸 아미노)프로판-1-올(55 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(42 μL, 0.30 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 약 30분에 걸쳐 0℃로 천천히 가온시켰다. 수성 포화 NaHCO3을 첨가하여 과량의 시약을 담금질하였다. 유기 층을 제거하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 B: 7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(4-피페리딜)신놀린 디하이드로클로라이드(45 mg, 0.10 mmol, 실시예 7에서 제조됨)를 CH2Cl2(2 mL), 트리에틸아민(42 μL, 0.30 mmol) 및 EtOH(0.2 mL)와 조합하였다. 혼합물에 CH2Cl2(0.5 mL) 중 3-(디메틸아미노)프로판올(53 mg, 0.52 mmol, 단계 A로부터)을 첨가하였다. 혼합물을 균질해질 때까지 실온에서 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(64, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 TFA 및 CH2Cl2에 용해시키고 셀라이트 상에서 건조시켰다. 건조 물질을 역상 C18 컬럼상에서 크로마토그래피하여 H2O(0.1% TFA) 중 5~60% CH3CN(0.1% TFA)으로 용리시켰다. 수집된 분획을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 수성 1M K2CO3에 분배시켰다. 유기층을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔 상에 로딩하여 3-[4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-1)-5-플루오로-신놀린-3-일]-1-피페리딜]-N,N-디메틸-프로판-1-아민(7 mg, 15%)을 수득하였다.
MS m/z 462.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.96 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 11.0, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 2H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 2H), 2.99 - 3.08 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.81 - 2.90 (m, 2H), 2.74 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.26 - 2.37 (m, 4H), 2.14 (quin, J = 7.2 Hz, 2H).
상기 실시예 31에 기재된 절차를 사용하여, 단계 A에서의 적당한 알코올, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00122
실시예 32
화합물 127의 제조
Figure pct00123
단계 A: 2-[4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-1-피페리딜]에탄올 디하이드로클로라이드(200 mg, 0.41 mmol, 실시예 19에서 제조됨)를 CH2Cl2(4 mL) 및 트리에틸아민(0.22 mL, 1.6 mmol)과 조합하였다. 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(137 μL, 0.81 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M K2CO3로 세척하였다. 유기층을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH(2N NH3)로 용리시키면서 실리카 겔 상에 로딩하여 2-[4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-1-피페리딜]에틸 메탄설포네이트를 수득하였다. MS m/z 499.4 [M+H]+.
단계 B: 2-[4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-1-피페리딜]에틸 메탄설포네이트(30 mg, 0.06 mmol)를 N,N-디이소프로필에틸아민(105 μL, 0.60 mmol), DMF(1 mL) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(55 mg, 0.60 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질이 제거되었다. 잔류물을 TFA 및 CH2Cl2에 용해시키고 셀라이트 상에서 건조시켰다. 건조 물질을 역상 C18 컬럼상에서 크로마토그래피하여 H2O(0.1% TFA) 중 5-65% CH3CN(0.1% TFA)으로 용리시켰다. 수집된 물질을 농축했다. 잔류물을 MeOH 중 1.25 M HCl에 용해시켰다. 휘발물이 제거되었다. 잔류물을 CH3CN에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-[4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-1-피페리딜]-N,N-디메틸-에탄아민 트리하이드로클로라이드(13 mg, 39%)를 수득하였다.
MS m/z 448.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.15 (s, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 3.93 (br s, 2H), 3.68 - 3.83 (m, 5H), 3.46 (br d, J = 10.4 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.48 - 2.63 (m, 4H), HCl 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 33
화합물 141의 제조
Figure pct00124
단계 A: 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(124 mg, 0.50 mmol)을 CH3CN(4 mL) 중 3-(1H-피라졸-1-일)프로판-1-올(252 mg, 2.0 mmol) 및 탄산 세슘(650 mg, 2.0 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물에 EtOAc(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축했다. 잔류물을 EtOAc 중 0~10% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 6-클로로-2-메틸-8-(3-피라졸-1-일 프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진(70 mg, 48%)을 수득하였다. MS m/z 292.3 [M+H]+.
단계 B: 테르트-부틸 4-(7-클로로-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(73 mg, 0.20 mmol, 실시예 29에서 제조됨)를 비스(피나콜라토)디보론(64 mg, 0.25 mmol), KOAc(59 mg, 0.60 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(14 mg, 0.02 mmol) 및 1,4-디옥산(3 mL)과 조합하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 수성 1M K2CO3(1 mL)에 이어서 (1 mL의 1,4-디옥산 중) 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(14 mg, 0.02 mmol) 및 6-클로로-2-메틸-8-(3-피라졸-1-일프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진(70 mg, 0.24 mmol)의 다른 부분을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 농축했다. 잔류물을 EtOAc 중 0~10% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[5-플루오로-7-[2-메틸-8-(3-피라졸-1-일프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg, 94%)를 수득하였다. MS m/z 587.3 [M+H]+.
단계 C: 테르트-부틸 4-[5-플루오로-7-[2-메틸-8-(3-피라졸-1-일프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.18 mmol)를 트리플루오로아세트산(1 mL) 및 1 mL CH2Cl2에 용해시켰다. 용액을 셀라이트 상에서 건조시켰다. 건조 물질을 역상 C18 컬럼상에서 크로마토그래피하여 H2O(0.1% TFA) 중 5~65% CH3CN(0.1% TFA)으로 용리시켰다. 원하는 분획을 농축했다. 잔류물을 MeOH 중 1.25 M HCl에 용해시켰다. 휘발물이 제거되었다. 잔류물을 CH3CN에 현탁시키고, 초음파처리하고, 여과하고 건조시켜 5-플루오로-7-[2-메틸-8-(3-피라졸-1-일프로폭시)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-(4-피페리딜)신놀린 디하이드로클로라이드(66 mg, 63%)를 연황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 487.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 9.18 (s, 1H), 8.44 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.58 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 3H), 3.29 - 3.35 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59 (quin, J = 6.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.45 (m, 4H), NH 및 HCl 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 33에 기재된 절차를 사용하여, 단계 A에서의 적당한 알코올, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00125
실시예 34
화합물 223의 제조
Figure pct00126
단계 A: 스크류-캡 튜브에 3-클로로-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린(0.037 g, 0.11 mmol), 테르트-부틸 N-[(1S*,5R*)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카르바메이트(0.034 g, 0.17 mmol), 과립상 탄산세슘(0.110 g, 0.338 mmol) 및 RuPhos Pd G4 예비-촉매(0.0011 g, 0.0013 mmol)를 채웠다. 무수 1,4-디옥산(5 mL)을 마지막에 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 살포하였다. 바이알을 스크류 캡으로 단단히 캡핑하고, 예열된 알루미늄 블록에 놓고, 100℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 갈색의 불균일 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3(20 mL)로 담금질하고 CH2Cl2(2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 CH2Cl2 추출물을 더 많은 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 갈색의 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 암모니아(1.0M) 구배 용리)로 정제하여 원하는 테르트-부틸 N-[(1S*,5R*)-3-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-3-아자비사이클로[3.1.0] 헥산-6-일]카르바메이트(0.048 g, 87%)를 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 490.3 [M+H]+; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.3, 1.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.07 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.72 (br d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H), 2.00 (br s, 2H), 1.47 (m, 9H).
단계 B: 테르트-부틸 N-[(1S*,5R*)-3-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일]카르바메이트(0.048 g, 0.098 mmol)를 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(0.10 mL, 1.3 mmol)을 황색 용액에 적가하며, 즉시 와인-적색으로 변한다. 반응 혼합물을 캡핑하고 17시간 동안 실온에 두었다. 이 후, 와인-적색 용액을 회전증발기에서 농축시켰다. 적색의 원유를 C18 역상 컬럼 크로마토그래피(H2O:MeCN(0.1% TFA) 구배 용리)로 정제하여 (1S*,5R*)-3-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 테트라(트리플루오로아세트산)(0.054 g, 65%)을 암적색 오일로서 수득하였다. MS m/z 390.3 [M+H]+.
단계 C: (1S*,5R*)-3-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민 테트라(트리플루오로아세트산)(0.050 g, 0.059 mmol)을 스크류-탑 바이알에서 CH2Cl2(3 mL)에 용해시켰다. 37% 포름알데하이드 수용액(0.018 mL, 0.24 mmol)을 첨가한 다음, 무수 MgSO4(0.021 g, 0.17 mmol), 트리에틸아민(0.025 mL, 0.18 mmol) 및 NaBH(OAc)3(0.031 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 스크류 캡으로 밀봉하고, 반응 혼합물을 실온에서 5일 동안 격렬하게 교반하였다. 이 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 포화 수성 로셸의 염(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 디캔팅하고 회전 증발기에서 농축하여 진한 황색 고체/오일 혼합물을 수득하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/메탄올 암모니아(1.0M) 구배)로 정제하여 원하는 (1S*,5R*)-3-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]-N,N-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민(0.021 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 418.3 [M+H]+; 1H NMR (클로로포름-d) δ: 8.54 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.3, 1.3 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.83 (ABq, J = 126.7, 9.6 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 6H), 1.93 (s, 2H), 1.57 (s, 1H).
상기 실시예 34에 기재된 절차를 사용하여, 단계 A에서의 적합한 아민, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 35
화합물 203의 제조
Figure pct00129
단계 A: 배양 튜브에 테르트-부틸 4-[3-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-5-플루오로-신놀린-7-일]-3,6-디하이드로-2h-피리딘-1-카르복실레이트(20 mg, 0.0422 mmol, 칼륨 오스메이트(VI) 이수화물(2.00 mg, 0.00543 mmol), 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(11.0 mg, 0.0911 mmol), 아세톤(0.2 ml) 및 물(0.053 ml, 2.9 mmol)을 채우고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 5분 동안 교반하면서 포화 수성 NaHSO3을 적가하여 반응 혼합물을 담금질하였다. 생성된 흑색 현탁액을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 테르트-부틸 4-[3-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-5-플루오로-신놀린-7-일]-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(시스-디올, 라세미체)(14.0 mg, 0.0276 mmol, 65.3% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS m/z 508.2 [M+H]+.
단계 B: 바이알에 테르트-부틸 4-[3-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-5-플루오로-신놀린-7-일]-3,4-디하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트(7.00 mg, 0.0138 mmol), 트리플루오로아세트산(0.22 ml, 2.9 mmol) 및 디클로로메탄(0.5 ml)을 충전하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축했다. 혼합물에 메탄올(1 mL) 중 1.25 N HCl을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켰다(이 단계를 3회 반복함). 고체를 프릿 깔대기에서 에틸 아세테이트, 에테르 및 헥산으로 세척한 다음, 동결 건조하여 4-(3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로신놀린-7-일)피페리딘-3,4-디올 염화수소(시스-디올, 라세미체)(7.3 mg, 0.018 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
MS m/z 408.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (d, J = 11 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5, 1.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 3.40 (m, 6H), 2.70 (s, 3H). NH 및 OH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 36
화합물 146의 제조
Figure pct00130
단계 A: 2,6-디메틸피리딘-3-올(996 mg, 8.1 mmol)을 실온에서 교반하면서 수성 수산화나트륨(2.0 M, 4.1 mL)에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 요오드(2.65 g, 10.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 염산 수용액(6 M)으로 중화시킨 후, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 담금질하였다. MeOH(5 mL)를 혼합물에 첨가한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. CH2Cl2(90 mL) 및 MeOH(10 mL)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여액을 농축했다. 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4-요오도-2,6-디메틸-피리딘-3-올(564.6 mg, 28%)을 수득하였다.
MS m/z 250.1 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 7.61 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), OH 양성자는 관찰되지 않음.
단계 B: 테르트-부틸 4-(7-클로로-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.37 mmol), 나트륨 테르트-부톡사이드(198 mg, 2.06 mmol) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II)(103 mg, 0.14 mmol), 1,4-디옥산(10 mL) 및 디페닐메탄이민(260 uL, 1.55 mmol)을 조합하고, 아르곤 탈기한 후 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(445 mg, 6.4 mmol), 칼륨 아세테이트(815 mg, 8.3 mmol) 및 메탄올(30 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 0~10% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(7-아미노-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(337 mg, 71%)를 수득하였다.
MS m/z 347.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 7.87 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.6, 1.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 3.29 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.92-3.11 (m, 2H), 2.04 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.87 (qd, J = 12.6, 4.3 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), NH2 양성자는 관찰되지 않음.
단계 C: 테르트-부틸 4-(7-아미노-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(187 mg, 0.54 mmol)를 트리플루오로 아세트산(4.0 mL)에 용해시키고 실온에서 5분 동안 교반하였다. 나트륨 아질산염(43 mg, 0.63 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴(4.0 mL) 및 물(1.0 mL)에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 실온에서 요오드화 칼륨(394 mg, 2.37 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(1.4 mL, 8.0 mmol) 및 디-테르트-부틸 디카르보네이트(800 uL, 3.35 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(5-플루오로-7-요오도신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(119 mg, 48%)를 수득하였다.
MS m/z 402.3 [M+H-tBu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.45 (tt, J = 12.2, 3.7 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.50 - 1.54 (m, 9H).
단계 D: 테르트-부틸 4-(5-플루오로-7-요오도신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트, 요오드화 제1구리(1.0 mg, 0.0053 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(6.2 mg, 0.0088 mmol)을 질소 대기하에 조합한 후 CH3CN(2.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 30초 동안 아르곤 탈기한 후, 트리메틸아민(40 uL, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 용액을 3분 동안 아르곤 탈기한 후, 트리메틸실릴아세틸렌(20 uL, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 대기하에 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(5-플루오로-7-((트리메틸실릴)에티닐)신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(24.5 mg, 72%)를 수득하였다. MS m/z 372.5 [M+H-t-Bu]+.
단계 E: 테르트-부틸 4-(5-플루오로-7-((트리메틸실릴)에티닐)신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(25 mg, 0.057 mmol)를 MeOH(2.0 mL)에 용해시켰다. 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 탄산 칼륨(17.9 mg, 0.130 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(8.0 mL)로 담금질하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 정제없이 사용된 미정제 혼합물로서 테르트-부틸 4-(7-에티닐-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS m/z 300.0 [M+H-t-Bu]+. 테르트-부틸 4-(7-에티닐-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(20 mg, 0.057 mmol), 요오드화 구리(0.3 mg, 0.002 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드(4.4 mg, 0.0063 mmol) 및 4-요오도-2,6-디메틸-피리딘-3-올(15.8 mg, 0.063 mmol)을 질소 분위기 하에서 조합한 후 N,N-디메틸포름아미드(1.0 mL)를 첨가하였다. 용액을 30초 동안 아르곤 탈기한 후, 트리메틸아민(50.0 uL, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 5분 동안 아르곤 탈기한 후, 아르곤 분위기 하에서 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중 0~30% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(5,7-디메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(10.3 mg, 38%)를 수득하였다. MS m/z 477.5 [M+H]+.
단계 F: 테르트-부틸 4-[7-(5,7-디메틸푸로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(10.3 mg, 0.022 mmol)을 트리플루오로아세트산(2 mL)에 용해시켰다. 15분 후, 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 H2O 중 0~100% CH3CN(0.1% v/v TFA 첨가제)으로 용리시키면서 역상 C18 컬럼상에서 크로마토그래피하였다. 수집된 분획을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중 1.25 M HCl에 용해시켰다. 휘발물을 제거하여 2-[5-플루오로-3-(4-피페리딜)신놀린-7-일]-5,7-디메틸-푸로[2,3-c]피리딘 하이드로클로라이드(8.3 mg, 93%)를 수득하였다.
MS m/z 377.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (br d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.69 - 3.77 (m, 1H), 3.66 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.34 - 3.39 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.27 - 2.50 (m, 4H), NH 및 HCl 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 37
화합물 191의 제조
Figure pct00131
단계 A: 4-클로로-2,6-디메틸-3-니트로-피리딘(1.1054 g, 5.9239 mmol), 아세토니트릴(4.0 mL) 및 수성 요오드화수소산(농축액, 57%, 4.0 mL)을 조합하고, 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2, 수성 포화 Na2CO3 및 수성 NaOH(1 M) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 4-요오도-2,6-디메틸-3-니트로-피리딘(1.48 g, 90%)을 수득하였다. MS m/z 279.1 [M+H]+ .
단계 B: 4-요오도-2,6-디메틸-3-니트로-피리딘(1.004 g, 3.611 mmol), 염화 주석 이수화물(3.32 g, 14.7 mmol) 및 EtOAc(5.0 mL)를 조합하고, 10분 동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc, 수성 포화 Na2CO3 및 수성 NaOH(1 M) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-요오도-2,6-디메틸-피리딘-3-아민(723.7 mg, 81%)을 수득하였다. MS m/z 249.1 [M+H]+ .
단계 C: 4-요오도-2,6-디메틸-피리딘-3-아민(724 mg, 2.92 mmol), 디-테르트-부틸 디카르보네이트(2.2 mL, 9.2 mmol), 4-디메틸아미노피리딘(42 mg, 0.34 mmol) CH2Cl2(5.0 mL)를 조합하고, 40℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 N-테르트-부톡시카르보닐-N-(4-요오도-2,6-디메틸-3-피리딜)카르바메이트(489 mg, 37%). MMS m/z 449.4 [M+H]+ .
단계 D: 테르트-부틸 N-테르트-부톡시카르보닐-N-(4-요오도-2,6-디메틸-3-피리딜)카르바메이트(489 mg, 1.1 mmol), 수성 NaOH(1 M, 4.0 mL) 및 MeOH(4.0 mL)를 조합하고, 70℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 MeOH/CH2Cl2(1:9)로 2회 추출하고 조합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 N-(4-요오도-2,6-디메틸-3-피리딜)카르바메이트(278 mg, 73%)를 수득하였다. MS m/z 349.1 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.54 (s, 1H), 6.00 (br d, J = 2.7 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
단계 E: 테르트-부틸 4-(5-플루오로-7-((트리메틸실릴)에티닐)신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(실시예 38, 104 mg, 0.24 mmol)를 메탄올(2.0 mL)에 용해시켰다. 교반된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 탄산 칼륨(50.6 mg, 0.366 mmol)을 첨가하고 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(8.0 mL)로 담금질하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 정제없이 사용된 미정제 혼합물로서 테르트-부틸 4-(7-에티닐-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS m/z 300.0 [M+H-tBu]+. 테르트-부틸 4-(7-에티닐-5-플루오로-신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(86 mg, 0.24 mmol)를 DMF(1.0 mL)에 용해시켰다. 용기를 아르곤으로 퍼지했다. 트리에틸아민(135 uL, 0.97mmol)을 첨가하였다. 용기를 다시 아르곤으로 퍼지했다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에서 요오드화 제1구리(1.4 mg, 0.0073 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물(10.2 mg, 0.0146 mmol) 및 테르트-부틸 N-(4-요오도-2,6-디메틸-3-피리딜)카르바메이트(93 mg, 0.27 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2와 염수 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 정제하지 않고 사용된 미정제 혼합물로서 테르트-부틸 4-[7-[2-[3-(테르트-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디메틸-4-피리딜]에티닐]-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS m/z 576.5 [M+H]+.
단계 F: 테르트-부틸 4-[7-[2-[3-(테르트-부톡시카르보닐아미노)-2,6-디메틸-4-피리딜]에티닐]-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.24 mmol), 테트라하이드로푸란(4.0 mL) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1.0 M, 730 uL, 0.73 mmol)를 조합하고, 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 CH2Cl2 중 0~30% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[7-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(34.2 mg, 30%)를 수득하였다. MS m/z 476.5 [M+H]+.
단계 G: 테르트-부틸 4-[7-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-신놀린-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(34.2 mg, 0.0719 mmol)을 트리플루오로아세트산(1 mL)에 용해시켰다. 1분 후, 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 H2O 중 0~100% CH3CN(0.1% v/v TFA 첨가제)으로 용리시키면서 역상 C18 컬럼상에서 크로마토그래피하고, 이어서 CH2Cl2 중 0~100% MeOH(2.5% v/v NH4OH 첨가제)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 7-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드를 수득하였다.
MS m/z 376.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 8.95 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 10.7, 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.50 - 3.61 (m, 3H), 3.17 - 3.26 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.18 - 2.34 (m, 4H), NH 및 HCl 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 38
화합물 82의 제조
Figure pct00132
단계 A: 5-브로모-3-플루오로-벤젠-1,2-디아민(1.07 g, 5.2 mmol), 테르트-부틸 4-(2-브로모아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.60 g, 5.2 mmol), 및 DMF(80 mL)를 조합하고, 실온에서 16시간 동안, 50℃에서 24시간 동안 및 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 탄산 칼륨(1.08 g, 7.84 mmol) 및 디-테르트-부틸 디카르보네이트(1.4 mL, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 테르트-부틸 4-(7-브로모-5-플루오로퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 대략 1:1 혼합물로서 수득하였다(1H NMR에서 화합물 A 및 B로서 구별되는 피크로 표시됨; 중첩 피크를 명백한 피크 "apt"로 표시함)(1.23 g, 58%).
MS m/z 310.2 [M+H-CO2-t-Bu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H, A), 8.82 (s, 1H, B), 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H, A), 8.09 (t, J = 1.7 Hz, 1H, B), 7.61 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H, A), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H, B), 4.34 (apt d, J = 12.2 Hz, 4H), 3.17 (apt qt, J = 11.9, 3.7 Hz, 2H), 2.94 (apt br tt, J = 13.1, 2.8 Hz, 4H), 1.99 - 2.06 (m, 4H), 1.93 (apt quint J = 11.6, 4.0 Hz, 4H), 1.51 (apt d, J = 1.8 Hz, 18H).
단계 B: 테르트-부틸 4-(6-브로모-8-플루오로-퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트 및 테르트-부틸 4-(7-브로모-5-플루오로퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 1:1 혼합물을 소듐 테르트-부톡사이드(760 mg, 7.9 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(74 mg, 0.08 mmol), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(144 mg, 0.23 g), 톨루엔(13.0 mL) 및 벤조페논 이민(500 uL, 3.6 mmol)을 질소 대기하에 조합하였다. 용기를 6분 동안 아르곤 퍼지한 다음, 20시간 동안 80℃로 가온하였다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.37 g, 19.6 mmol), 칼륨 아세테이트(2.47 g, 25.2 mmol) 및 MeOH(65 mL)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3, 염수 및 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(6-아미노-8-플루오로-퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(340.0 mg, 38%)를 수득하였다.
MS m/z 291.3 [M+H-t-Bu]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.69 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 12.5, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.03 - 4.21 (m, 2H), 3.06 (tt, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 2.89 (br s, 2H), 1.86 - 1.93 (m, 2H), 1.66 (qd, J = 12.6, 4.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 C: 아질산 나트륨(23.9 mg, 0.346 mmol)을 트리플루오로아세트산(1.5 mL) 중 테르트-부틸 4-(6-아미노-8-플루오로-퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 MeCN으로 2회 공비시켰다. 잔류물을 아세토니트릴(1.4 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 0℃에서 아세토니트릴(1.2 mL) 중 염화 구리(I)(47 mg, 0.47 mmol) 및 염화 구리(II)(95 mg, 0.71 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 1분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc, 수성 포화 Na2CO3 및 수성 NaOH(1M) 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 정제없이 사용되는 미정제 혼합물로서 6-클로로-8-플루오로-2-(4-피페리딜)퀴녹살린(130.0 mg)을 수득하였다. MS m/z 266.3 [M+H]+. 6-클로로-8-플루오로-2-(4-피페리딜)퀴녹살린(61 mg, 0.23 mmol), CH2Cl2(3.0 mL), N,N-디이소프로필에틸아민(400 uL, 2.3 mmol) 및 디-테르트-부틸 디카르보네이트(230 uL, 0.96 mmol)을 조합하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 조합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0-40% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(52.7 mg, 50%)를 수득하였다.
MS m/z 310.3 [M+H-t-Bu]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.84 (s, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.5, 2.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.44 (m, 2H), 3.19 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 2.94 (br t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.94 (qd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 D: 6-클로로-2,8-디메틸-이미다졸[1,2-b]피리다진(50.0 mg, 0.275 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)디클로라이드(15 mg, 0.019 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(96 mg, 0.37 mmol) 및 칼륨 아세테이트(89 mg, 0.89 mmol, 사용하기 직전에 진공하에 250℃에서 건조함) 및 1,4-디옥산(1.5 mL)을 조합하였다. 혼합물을 아르곤하에 95℃에서 2시간 동안 교반하였다. 테르트-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-퀴녹살린-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(65.8 mg, 0.180 mmol), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2'6'-디메톡시-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II)(6.6 mg, 0.0091 mmol) 및 수성 K2CO3(1 M, 750 uL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 플러싱한(flushed) 다음, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-퀴녹살린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(44 mg, 52%)를 수득하였다. MS m/z 477.6 [M+H]+.
단계 E: 테르트-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-퀴녹살린-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(45 mg, 0.094 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 및 TFA(2 mL)에 용해시켰다. 10분 후, 휘발물을 제거하였다. 잔류물을 메탄올성 염화수소(1.25 M)에 용해시키고 농축시켜 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(4-피페리딜)퀴녹살린 하이드로클로라이드(47 mg, 정량)를 수득하였다.
MS m/z 377.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.46 (m, 2H), 3.64 (dt, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 3.58 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.32 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 2H), NH 및 HCl 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 39
화합물 116의 제조
Figure pct00133
단계 A: 테르트-부틸 4-(7-클로로-5-플루오로신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.4 mmol)를 1,4-디옥산(16 mL) 중 트리-부틸(1-에톡시비닐) 주석(0.52 mL, 1.54 mmol) 및 CsF(470 mg, 3.08 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 N2 하에서 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 10~20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(7-(1-에톡시비닐)-5-플루오로신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 90%)를 수득하였다. MS m/z 402.7 [M+H]+.
단계 B: 테르트-부틸 4-(7-(1-에톡시비닐)-5-플루오로신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(480 mg, 1.2 mmol)를 THF(20 mL) 및 H2O(10 mL) 중 NBS(235 mg, 1.32 mmol)와 조합하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. THF를 감압하에 제거하였다. 용액을 여과했다. 고체를 건조시켜 테르트-부틸 4-(7-(2-브로모아세틸)-5-플루오로신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 92%)를 수득하였다. MS m/z 474.0, 476.0 [M+Na]+.
단계 C: 테르트-부틸 4-(7-(2-브로모아세틸)-5-플루오로신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(477 mg, 1.06 mmol)를 EtOH(20 mL) 중 3,5-디메틸피라진-2-아민(234 mg, 1.9 mmol)과 조합하였다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중 30~50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 테르트-부틸 4-(7-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-5-플루오로신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(270 mg, 53%)를 수득하였다. MS m/z 477.2 [M+H]+.
단계 D: 테르트-부틸 4-(7-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-5-플루오로신놀린-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 0.48 mmol)를 TFA(2 mL)에 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 예비-HPLC로 정제하여 7-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드(86 mg 45% 수율)를 수득하였다.
MS m/z 377.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.93 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.29 - 8.38 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.12 (dd, J = 12.5, 9.5 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.10 - 2.28 (m, 4H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 40
화합물 226의 제조
Figure pct00134
단계 A: KOAc(6.6 g, 67 mmol)를 스위핑 아르곤 하에서 180℃에서 30분 동안 건조시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 비스(피나콜라토)디보론(3 g, 11.8 mmol), SPhos Pd G2(300 mg, 0.41 mmol) 및 1,4-디옥산(40 mL)과 함께 7-브로모-3-클로로-5-플루오로신놀린(90% 순도, 3 g, 10.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 20~50% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 미정제 보론산을 수득하였다. 이 물질을 100 mL의 1:1 아세톤:H2O에 0℃에서 현탁시켰다. 옥손(20 g, 32.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 600 mL H2O로 희석한 다음 여과하였다. 수집된 물질을 건조시켜 진한 황색 고체로서 3-클로로-5-플루오로신놀린-7-올(1.92 g, 84%)을 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6) δ: 11.34 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 11, 2 Hz, 1H).
단계 B: 3-클로로-5-플루오로신놀린-7-올(1.9 g, 8.6 mmol, 90% 순도)을 DMF(37 mL)에 용해시켰다. K2CO3(3.8 g, 27 mmol)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(1.9 mL, 31 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 20% EtOAc로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 3-클로로-5-플루오로-7-메톡시신놀린(1.04 g, 57%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 4) δ: 8.26 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 10.5, 2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H).
단계 C: 3-클로로-5-플루오로-7-메톡시신놀린(990 mg, 4.65 mmol), (2R,6S)-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(80% 순도, 2.14 g, 5.24 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(190 mg, 0.23 mmol), 1,4-디옥산(26 mL) 및 수성 K2CO3(2.0 M, 13 mL, 26 mmol)을 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 10~20% 아세톤으로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 3-((2R,6S)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-7-메톡시신놀린(1.28 g, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 4) δ: 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.30 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.53 - 3.60 (m, 1H), 3.10 - 3.15 (m, 1H), 2.86 - 2.92 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 D: 3-((2R,6S)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-7-메톡시신놀린(1.28 g, 3.39 mmol)을 140 mL의 1:1 CH2Cl2:MeOH에 용해시켰다. 10% Pd/C(300 mg) 및 20% Pd(OH)2/C(300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2(50 psi) 하에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2:MeOH로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaOH와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(20 mL)에 용해시켰다. 용액에 MnO2(5 g, 57.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, CH2Cl2:MeOH로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(9:1:0.1)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 3-((2S,4R,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-메톡시신놀린(568 mg, 53%)을 수득하였다. 이 화합물은 생성물 혼합물의 더 높은 Rf 성분이다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (tt, J = 12.5, 3.5 Hz, 1H), 3.00 - 3.05 (m, 2H), 2.09 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 6H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
단계 E: MeOH(2 mL) 및 CH2Cl2(8 mL) 중 3-((2S,4R,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-메톡시신놀린(565 mg, 1.95 mmol)의 용액을 물(4 mL, 54 mmol) 중 37% 포름 알데하이드로 처리하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(3.3 g, 16 mmol)를 3시간에 걸쳐 3번씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 수성 NaOH와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 황색 고체로서 5-플루오로-7-메톡시-3-((2S,4r,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린(566 mg, 95%)을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.06 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 10.5, 1.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.43 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 12Hz, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 F: 0℃에서 5-플루오로-7-메톡시-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린(485 mg, 1.6 mmol)을 CH2Cl2(4 mL)에 용해시켰다. BBr3(2 mL, 21.2 mmol)을 적가하였다. 10분 후에 혼합물이 교반하기 어려워졌다. 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 교반할 수 있을 때까지 끈적한 덩어리를 주걱으로 분해하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 천천히 첨가했다. 용액이 염기성이 될 때까지 NaOH 펠렛을 첨가하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 20 mL H2O에 재용해시켰다. 역상 크로마토그래피를 사용하여 생성물을 탈염시켰다. 수성 HCl을 가장 순수한 분획에 첨가하였다. 분획을 감압하에 농축시켜 미정제 5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-올 하이드로클로라이드(70% 순도, 687 mg, 92%)를 수득하였다. 이 물질은 CD3OD에서 1H NMR에 의해 미정제 2:1 호변이성질체 혼합물로 나타난다. MS m/z 290.2 [M+H]+.
단계 G: 미정제 5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-올 하이드로클로라이드(70% 순도, 685 mg, 1.47 mmol), N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(2.7 g, 7.6 mmol), K2CO3(2.7 g, 20 mmol) 및 DMF(7 mL)를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 CH2Cl2에 용해시키고 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중 5~20% MeOH로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 황색 고체로서 5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(535mg, 2 단계에 걸쳐 79%)를 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 9.5, 2 Hz, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (br s, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.23 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
단계 H: 5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(36mg, 0.085mmol), KOAc(30 mg, 0.30 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(26 mg, 0.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0.0084 mmol), 및 1,4-디옥산(0.35 mL)의 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 미정제 보론산을 Et2O에 용해시키고 셀라이트로 여과하여 흑색 불용성 불순물을 제거하였다. 여액을 질소 스트림으로 농축시켜 흑색 오일로서 51 mg의 미정제 보론산을 수득하였다. 5-클로로-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘(11 mg, 0.06 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0.0084 mmol), 1,4-디옥산(0.3 mL) 및 수성 K2CO3(2.0 M, 0.15 mL, 0.3 mmol)을 미정제 보론산에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(95:5:0.5) 내지 CH2Cl2:MeOH:NH4OH(90:10:1)로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하였다. 1.5 mL 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 5-(5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일)-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘(17 mg, 47%)을 수득하였다.
MS m/z 420.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 11 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.46 - 3.53 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.88 (q, J = 12 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 6 Hz, 6H).
상기 실시예 40에 기재된 절차를 사용하여, 단계 H에서의 적당한 헤테로아릴 할로겐화물, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 본 명세서에 기재된 추가 화합물을 제조하였다:
Figure pct00135
생물학적 실시예
하기 시험관내 생물학적 실시예는 헌팅턴병 치료를 위한 본 설명의 화합물의 유용성을 입증한다.
본 발명의 설명을 보다 상세하게 설명하고 이해하는데 도움을 주기 위해, 하기의 비제한적인 생물학적 예는 설명의 범위를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되며, 그 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 알려져 있거나 나중에 개발될 수 있는, 본 기술 분야의 당업자의 판단 범위 내에 있을 수 있는 본 발명의 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있고 이후에 청구되는 것으로 간주된다.
화학식 I의 화합물은 2016년 12월 11일자로 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2016/066042에 제공된 Meso Scale Discovery(MSD) 분석법을 사용하여 시험되었고, 2015년 10월 10일자로 출원된 미국 가출원 US 62/265,652를 우선권으로 주장하였다으며, 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
실시예 1에 사용된 내인성 헌팅틴 단백질 분석은 ELISA-기반 MSD 전기화학발광 분석 플랫폼을 사용하여 개발되었다.
실시예 1
내인성 헌팅틴 단백질 분석
Meso Scale Discovery(MSD) 96-웰 또는 384-웰 플레이트를 PBS 중 1 μg/mL의 농도(웰당 30 μL)로 MW1(확장 폴리글루타민) 또는 MAB2166 모노클로날 항체(포획용)로 4℃에서 밤새 코팅하였다. 이어서, 플레이트를 300 ㎕ 세척 완충액(PBS 중 0.05% Tween-20)으로 3회 세척하고, 회전 진탕으로 실온에서 4~5시간 동안 차단(100 ㎕ 차단 완충제; PBS 중 5% BSA)한 다음 세척 완충액으로 3회 세척하였다.
샘플(25 μL)을 항체-코팅된 MSD 플레이트로 옮기고 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 용해물을 제거한 후, 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 25㎕의 #5656S(세포 신호전달; 토끼 모노클로날) 이차 항체(차단 완충액 중 0.05% Tween-20에서 0.25 ㎍/mL로 희석됨)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 2차 항체와 함께 배양한 후, 25 μL의 염소 항-토끼 SULFO TAG 2차 검출 항체(MSD 시스템의 필요 측면)(차단 완충제 중 0.05% Tween-20에서 0.25 ㎍/mL로 희석됨)를 각 웰에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 진탕시키면서 배양한 후 세척 완충제로 웰을 세정하였다. 세척 완충액으로 3회 헹군 후, 계면활성제(MSD)를 갖는 150 ㎕의 판독 완충제 T를 각각의 빈 웰에 첨가하고, 플레이트를 96- 또는 384-웰 플레이트에 제공된 제조사의 지시에 따라 SI 6000 이미저(MSD) 상에 영상화하였다. 시험된 화합물에 대한 결과 IC50 값(μM)을 표 1에 나타내었다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 기재된 시험 화합물은 하기 IC50 값을 가졌으며, > 3 μM 내지 ≤ 9 μM 사이의 IC50 값은 1개의 별(*)로 표시되고, > 1 μM 내지 ≤ 3 μM 사이의 IC50 값이 2개의 별(**)로 표시되고, > 0.5 μM 내지 ≤ 1 μM 사이의 IC50 값은 3개의 별(***)로 표시되고, > 0.1 μM 내지 ≤ 0.5 μM 사이의 IC50 값은 4개의 별(****)로 표시되고, ≤ 0.1 μM의 IC50 값은 5개의 별(*****)로 표시된다.
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
본 명세서에 인용된 문헌이 참조로 포함된 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되었는지 여부와 상관없이, 본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 각각의 개별 문헌이 본원에 완전히 제시된 것과 동일한 정도로 임의의 목적 및 모든 목적을 위해 본 출원에 참고로 포함된다.
이제 청구범위의 주제를 완전히 설명하였지만, 당업자는 본 명세서에 기술된 주제 또는 특정 양태의 범위에 영향을 주지 않으면서 광범위한 등가물 내에서 동일한 것을 수행할 수 있음을 이해할 것이다. 첨부된 청구범위는 그러한 모든 등가물을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 포함하는 화합물로서,
    [화학식 I]
    Figure pct00139

    여기서:
    W1, W2, W3, W4, W5 및 W6은 독립적으로 C-Ra, C-Rb 또는 N이고,
    여기서, W1, W5 및 W6 중 1, 2 또는 3개가 N인 경우, W2, W3 및 W4는 C-Ra 또는 C-Rb이고,
    여기서, W2, W3 및 W4 중 1, 2 또는 3개가 N인 경우, W1, W5 및 W6은 C-Ra 또는 C-Rb이고;
    R1은 C1-8알킬, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 아미노-C1-8알킬-아미노, (아미노-C1-8알킬)2-아미노, (아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노 , C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, 아미노-C1-8알콕시, C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시, 아미노-C2-8알케닐, C1-8알킬-아미노-C2-8알케닐, (C1-8알킬)2-아미노-C2-8알케닐, 아미노-C2-8알키닐, C1-8알킬-아미노-C2-8알키닐, (C1-8알킬)2-아미노-C2-8알키닐, 할로-C1-8알킬-아미노, (할로-C1-8알킬)2-아미노, (할로-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알콕시, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알콕시, 하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬-아미노, [(하이드록시-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, [(하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, C3-14사이클로알킬, 아릴, 아릴-C1-8알킬-아미노, (아릴-C1-8알킬)2-아미노, (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1-8알콕시, 헤테로사이클릴-아미노, (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 헤테로사이클릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, (헤테로사이클릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬, 헤테로사이클릴-옥시, 헤테로사이클릴-카르보닐, 헤테로사이클릴-카르보닐-옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-8알킬, 헤테로아릴-C1-8알콕시, 헤테로아릴-아미노, 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노, (헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노, (헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, 헤테로아릴-C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (헤테로아릴-C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬 또는 (헤테로아릴-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노-C1-8알킬이고,
    여기서, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R4 치환기로 치환되거나, 또는
    대안적으로, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴-아미노, (헤테로아릴)(C1-8알킬)아미노 또는 (헤테로사이클릴)(C1-8알킬)아미노이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R6 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가 R7 치환기로 치환되고;
    Ra는 각 경우에 수소, 또는 C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb는 각 경우에 수소, 또는 할로겐으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 각 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알킬-카르보닐, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-카르보닐, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, 아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, 아미노-C1-8알킬-아미노, C1-8알킬-아미노-C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬-아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬]2-아미노, (C1-8알킬-아미노-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, [(C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬](C1-8알킬)아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노, C1-8알킬-카르보닐-아미노, C1-8알콕시-카르보닐-아미노, 하이드록시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알콕시-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬-아미노, (하이드록시-C1-8알킬)2-아미노 또는 (하이드록시-C1-8알킬)(C1-8알킬)아미노로부터 독립적으로 선택되고,
    R4는 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-C1-8알킬, C3-14사이클로알킬-아미노, 아릴-C1-8알킬, 아릴-C1-8알콕시-카르보닐, 아릴-술포닐옥시-C1-8알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-8알킬이고; 여기서, C3-14사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, 하이드록시-C1-8알킬, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알킬, C1-8알킬-티오 또는 헤테로아릴-C1-8알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R6은 각 경우에 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-8알킬, C2-8알케닐, 시아노-C1-8알킬, 할로-C1-8알킬, 하이드록시-C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로-C1-8알콕시, (C1-8알킬)2-아미노-C1-8알콕시, C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알콕시-C1-8알콕시, 아미노, C1-8알킬-아미노, (C1-8알킬)2-아미노, C1-8알콕시-C1-8알킬-아미노, (C1-8알콕시-C1-8알킬, C1-8알킬)아미노 또는 C1-8알킬-티오로부터 독립적으로 선택되고; 및,
    R7은 C3-14사이클로알킬, C3-14사이클로알킬-옥시, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-C1-8알콕시이고;
    여기서 화합물의 형태는 이의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 헥사하이드로-1H-사이클로부타[1.2-c:1,4-c']디피롤-(3H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, (1R,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 9-아자비사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자비사이클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 1,4-디아자비사이클로[3.1.1]헵틸,3,6-디아자비사이클로[3.2.0]헵틸, 2,5-디아자비사이클로[2.2.2]옥틸, 1,4-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자비사이클로[3.2.2]노닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥타닐, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.4]옥타닐, 1,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.5]데카닐 또는 6,9-디아자스피로[4.5]데실로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 여기서, 헤테로사이클릴의 각 경우는 R3 및 R4 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R2가 티에닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 9H-퓨리닐, 퓨로[3,2-b]피리디닐, 퓨로[3,2-c]피리디닐, 퓨로[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 2H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,3]옥사졸로[4,5-c]피리디닐, [1,3]티아졸로[4,5-c]피리디닐, [1,3]티아졸로[5,4-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐 또는 퀴녹살리닐로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴의 각 경우는 R6 및 R7 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 I의 화합물이 화학식 Ib1, 화학식 Ic1, 화학식 Ie1, 화학식 If1, 화학식 Ig1, 화학식 Ii1, 화학식 Ij1, 화학식 Ik1, 화학식 Il1, 화학식 Im1 또는 화학식 In1의 화합물로부터 각각 선택되는 화합물 또는 이의 형태인, 화합물:
    Figure pct00140
  5. 제1항에 있어서,
    화합물의 형태가 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 디하이드로클로라이드, 디하이드로브로마이드, 디트리플루오르아세테이트, 디포르메이트, 트리하이드로클로라이드, 트리하이드로브로마이드, 트리트리플루오로아세테이트 또는 트리포르메이트로부터 선택된 화합물 염인, 화합물.
  6. 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀론
    3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페라진-1-일)퀴놀린
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린-2-아민
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
    6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린
    3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    2-메틸-5-[7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진-3-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    3-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린
    5-플루오로-7-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
    5-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴
    8-플루오로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진-3-아민
    3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴놀린
    8-플루오로-6-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    8-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    3-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    8-플루오로-6-[8-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-일]-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    7-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,2,4-벤조트리아진
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(8-에톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    5-플루오로-7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,4-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    5-플루오로-7-(4-플루오로-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-1,2,4-벤조트리아진
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄올
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페라진-1-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-플루오로신놀린
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)신놀린
    1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2S,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5 플루오로신놀린
    1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
    (3R)-1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5-플루오로신놀린
    5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴
    5-플루오로-7-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-(6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    3-[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
    7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴
    7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    {6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}메탄올
    6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
    5-플루오로-7-(4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴녹살린
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
    7-(8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    {6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진 8-일}메탄올
    6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
    7-(8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
    7-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    7-(2,4-디메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(2,4-디메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5 플루오로신놀린
    7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린
    2-{4-[7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-올
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3[(2S,6S)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일]신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2R,6R)-1-에틸-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5-플루오로신놀린
    7-(2,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸에탄-1-아민
    5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린
    3-(아제판-4-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    3-[(2S,6S)-2,6-디에틸피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5 플루오로신놀린
    3-[(2S,6S)-2,6-디에틸-1-메틸피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    7-(2,7-디메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    2-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민
    3-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민
    5-플루오로-7-{2-메틸-8-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-{2-메틸-8-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-{8-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피롤리딘-3-일)신놀린
    7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린
    3-{1-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    7-(5,7-디메틸퓨로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(2,7-디메틸[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-{8-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,7-디메틸[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    7-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린
    7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린
    2-{(2S,6S)-4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-2,6-디메틸피페리딘-1-일}에탄-1-올
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    3-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸프로판-1-아민
    3-{1-[2-(1H-벤즈이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일}-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-{1-[3-(1H-피라졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[(2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일]신놀린
    7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린
    8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2R,6S)-1-에틸-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5-플루오로신놀린
    3-[(1R,3r,5S)-8-아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[(2R,6S)-1-(2-플루오로에틸)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]신놀린
    5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    7-(7-에틸-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)신놀린
    7-(7-에틸-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    5-[5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린-3-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴
    6-[5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린
    6-{5-플루오로-3-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
    6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
    {6-[5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}메탄올
    2-(4-{5-플루오로-7-[8-(하이드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린-3-일}피페리딘-1-일)에탄-1-올
    (6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-7-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    {6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세토니트릴
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸아제판-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸아제판-4-일)-5-플루오로신놀린
    2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]아제판-1-일}에탄-1-올
    7-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린
    6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린
    5-플루오로-7-[8-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-(2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)아제판-4-일]신놀린
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
    6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린
    6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린
    (3S,4S)-4-[3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로신놀린-7-일]피페리딘-3,4-디올
    5-플루오로-7-(2-메틸-8-프로필이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    {6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세토니트릴
    2-{6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}에탄-1-올
    2-{6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}에탄-1-올
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)신놀린
    5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    5-플루오로-7-[2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-(피페리딘-4-일)신놀린
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸-8-프로필이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린
    2-{4-[7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-올
    7-(4,6-디메틸[1,3]옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일]신놀린
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-3-일)신놀린
    3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    3-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-[2-메틸-8-(프로판-2-일)이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린
    (1R,5S,6s)-3-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N-디메틸-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-아민
    1-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]-N,N,4-트리메틸피페리딘-4-아민
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린
    5-(5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일)-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘
    7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린 및
    7-(4,6-디메틸옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-((2S,4R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)신놀린;
    여기서 화합물의 형태는 이의 전구약물, 염, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물의 형태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 염 또는 이의 형태이고:
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    6-(1-에틸피페리딘-4-일)-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    3-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    4-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
    6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린 하이드로클로라이드
    3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴녹살린 하이드로클로라이드
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
    5-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
    8-플루오로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴나졸린 디하이드로클로라이드
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-8-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로퀴놀린 하이드로클로라이드
    8-플루오로-6-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    8-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    8-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    8-플루오로-6-[8-(2-메톡시에톡시)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    6-[8-플루오로-2-(피페리딘-4-일)퀴놀린-6-일]-N-(2-메톡시에틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-(8-아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    7-(8-에톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    7-(2,4-디메틸-1,3-벤즈옥사졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    7-(2,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸-2H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-벤조트리아진 디하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린 하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)이소퀴놀린 하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페라진-1-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-5-플루오로신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-[(2S,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-5-플루오로신놀린 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 디하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(6-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    3-[1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일]-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 디하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    5-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(4-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-(8-사이클로프로필-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린 포르메이트
    5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-(2,4-디메틸-1,3-벤조티아졸-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린 포르메이트
    7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    2-{4-[7-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}에탄-1-올 디하이드로클로라이드
    2-{4-[7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린-3-일]피페리딘-1-일}-N,N-디메틸에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드
    5-플루오로-3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
    5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-(2,7-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린 포르메이트
    2-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민 트리하이드로클로라이드
    3-({6-[5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 트리하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-{2-메틸-8-[2-(1H-피라졸-1-일)에톡시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-{2-메틸-8-[3-(1H-피라졸-1-일)프로폭시]이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린 트리하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-{8-[3-(1H-이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-3-(피페리딘-4-일)신놀린 트리하이드로클로라이드
    3-{1-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로필]피페리딘-4-일}-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 트리하이드로클로라이드
    7-(5,7-디메틸퓨로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-{8-[3-(1H-벤즈이미다졸-1-일)프로폭시]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일}-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 트리하이드로클로라이드
    5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)신놀린 하이드로클로라이드
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
    8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
    8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    5-플루오로-3-(7-플루오로-2-메틸-2H-벤조트리아졸-5-일)-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로-7-(7-메톡시-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)신놀린 포르메이트
    5-[5-플루오로-7-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린-3-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드
    6-[5-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 트리하이드로클로라이드
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    6-{5-플루오로-3-[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 트리하이드로클로라이드
    6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 트리하이드로클로라이드
    2-(4-{5-플루오로-7-[8-(하이드록시메틸)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]신놀린-3-일}피페리딘-1-일)에탄-1-올 트리하이드로클로라이드
    (6-{5-플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]신놀린-7-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)메탄올 트리하이드로클로라이드
    6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    3-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-7-(피페리딘-4-일)신놀린 하이드로클로라이드
    7-(5,7-디메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴놀린 하이드로클로라이드
    5-플루오로-7-[8-(1H-이미다졸-1-일)-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
    5-플루오로-7-(2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
    7-(4,6-디메틸[1,3]티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-4-일)신놀린 포르메이트
    6-(1-에틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
    6-(1-에틸피페리딘-4-일)-8-플루오로-2-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)퀴나졸린 하이드로클로라이드
    {6-[3-(1-에틸피페리딘-4-일)-5-플루오로신놀린-7-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세토니트릴 포르메이트
    5-플루오로-7-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-3-(피페리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(피페리딘-3-일)신놀린 디하이드로클로라이드
    3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 트리하이드로클로라이드
    3-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 트리하이드로클로라이드
    3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 디트리플루오로아세테이트
    3-(2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 디트리플루오로아세테이트
    3-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)-7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로신놀린 디트리플루오로아세테이트 및
    7-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-5-플루오로-3-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)신놀린 디하이드로클로라이드;
    여기서 화합물 염의 형태는 이의 전구약물, 수화물, 용매화물, 클라트레이트, 동위이성질체, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 입체이성질체, 다형체 및 호변이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  8. 유효량의 제1항, 제6항 또는 제7항의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하는 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 방법.
  10. 유효량의 화합물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 제1항, 제6항 또는 제7항의 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 용도.
  12. 유효량의 약제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서의 제1항, 제6항 또는 제7항의 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약제에서 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 용도.
  14. 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제학적 조성물의 제조에 있어서의 제1항, 제6항 또는 제7항의 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물에서 화합물의 유효량이 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 용도.
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