CN106573880B - 淀粉样蛋白靶向剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供适用于检测淀粉样蛋白或淀粉状蛋白的新型分子转子荧光团的设计和合成。所述荧光团被设计为在与淀粉样蛋白或淀粉状蛋白缔合后相较于未结合化合物展现增强的荧光发射。本文也公开用于治疗与淀粉样蛋白或淀粉状蛋白相关的疾病的方法。

Description

淀粉样蛋白靶向剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年3月19日在美国专利和商标局提交的美国临 时申请序列号61/955,366的优先权权益，所述美国临时申请的内容据 此以引用的方式整体以及出于所有目的并入本文。
发明背景
淀粉样蛋白斑块在脑中的积累是许多神经退化性病症的标志，所 述病症包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)、帕金森病 (Parkinson disease)、唐氏综合征(Down’s syndrome)和克罗伊茨费尔特 -雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease，CJD)。用以临床诊断和监测这 些疾病的进展的方法包括用小分子成像剂靶向淀粉样蛋白沉积物。因 此，基于荧光的淀粉样蛋白的小分子成像是用于检测淀粉样蛋白沉积 物的低成本、可使用以及非放射性技术。本文公开维持它们结合神经 元组织中的淀粉样蛋白的明亮度、光谱性质和特异性，并且在生理相 关溶液中展现优异的化学/水解稳定性的荧光化合物。所述化合物的 增强的稳定性适用于标记生物系统中的淀粉样蛋白沉积物。
发明概述
本文公开一种式I化合物：
在式I，
的一些方面，EDG是 供电子基团；各Ar独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自 任选被一个或多个R1取代；各R1独立地是卤素、-OR2、-NR3R4、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R5取代；R2、R3和R4独立地是 氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、 C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个 R5取代；各R5独立地是卤素、-OR6、-NR7R8、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基；R6、R7、R8和R84独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电 子基团；WSG是水溶性基团；X是C＝O或SO2；Y是NH或S；各 x独立地是0-10的整数；各w独立地是整数1-5；各y独立地是0-10 的整数；并且z是1-10的整数。
在一些式I化合物中，取代基R84是氢或C1-C10烷基。在一些式 I化合物中，R84是氢。在一些式I化合物中，R84是甲基。
在一些式I化合物中，取代基EDG是任何供电子基团，例如EDG 是OR9、NR10R11、-SR12、-PR13R14、-NR15C(O)R16、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂 芳基任选被一个或多个R17取代；其中各R17独立地是卤素、-OR18、 -NR19R20、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、 R15、R16、R18、R19和R20各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其各自除氢之外任选被一个或多个R21取代，并且其中R10和R11任选接合在一起以形成任选被R21取代的杂环烷基或杂芳基；各R21独立地是卤素、-OR22、-NR23R24、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所 述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个 或多个R25取代；R22、R23和R24各自独立地是氢或C1-C10烷基；并 且各R25独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
在一些式I化合物中，EDG选自由以下组成的组：
在一些式I化合物中，EDG是
式I中的取代基EWG是任何吸电子基团。在一些式I化合物中， EWG是卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR26R27R28、COR29或COOR30； 其中
各R26、R27和R28独立地是氢或卤素；R29是卤素、氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R31取代；R30是氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R32取代；并且各R31和R32独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基。
在一些式I化合物中，EWG选自由以下组成的组：F、Cl、Br、 -CH＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和–CN。在一些式I化合物中， EWG是-CN。
在一些情况下，式I中的取代基WSG是水溶性基团。在一些式 I化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个 R33取代；其中
各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂 烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂 芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳 基任选被一个或多个R37取代；
各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所 述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个 或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、-NR39R40、C1-C10烷 基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。
在一些情况下，式I中的取代基WSG是水溶性基团。在一些式 I化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个 R33取代；其中
各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂 烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂 芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳 基任选被一个或多个R37取代；
各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所 述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个 或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、-NR39R40、C1-C10烷 基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基 或C1-C10亚杂芳基；并且R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷 基。
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇 和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍生物。
在一些式I化合物中，WSG是其中n是1-50的整数， 并且R81是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷 基、烯基或炔基各自任选被一个或多个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取 代。在一些式I化合物中，R81是甲基或-CH2-C≡CH。
在一些式I化合物中，WSG是其中n是1-50的整数， 并且R81是氢或C1-C10烷基。在一些式I化合物中，R81是甲基。在一 些式I化合物中，变量n是1-10的整数。在一些式I化合物中，n是 3或6。
在一些式I化合物中，WSG是在一些式I化合物中， WSG是
在一些式I化合物中，WSG是在一些式I化合物 中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37。在一些式I 化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37，并且R33是C1-C10亚杂芳 基。在一些式I化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37，R33是C1-C10亚杂芳基，并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37。在一些式I化合物中，WSG是 –CH3-R33-R37，并且R33是三唑。在一些式I化合物中，WSG是 –CH3-R33-R37，R33是三唑，并且R37是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R33-R37。在一些 式I化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R33-R37，并且R33是C1-C10亚杂芳基。在一些式I化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R33-R37， 并且R33是C1-C10亚杂芳基，并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式I化合物中，WSG是并且p是1、2、 3、4、5或6。
在一些式I化合物中，WSG是并且p是3。
在一些式I化合物中，WSG是并且R33是三唑。
在一些式I化合物中，WSG是R33是三唑，并 且R37是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些情况下，式I化合物具有式(Ic)：
在一些情况下，式I化合物具有式(Id)：
在一些情况下，式I化合物具有式(Ie)：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中 n是整数，例如具有值1-10的整数。
在一些情况下，式I化合物选自：
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I 化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6-(哌 啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。在一些情况下， 式I化合物是(Z)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙 基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂 十九烷-19-基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。在一些情况下，式 I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基)-3-(6-(哌 啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙 基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是 (Z)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(R,E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰胺。在一些情 况下，式I化合物是(R,Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-((3,4,5,6- 四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰胺
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰 胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰 胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺。在一 些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-(2,4,5- 三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基) 丙烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基) 萘-2-基)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃 -3-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰胺。在一些情况下， 式I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙 基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙烯酰胺。在一些 情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(5-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)噻吩-2-基)丙烯酰胺。在一些 情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙 基)-3-(5-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)噻吩-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(5-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。在一些 情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙 基)-3-(5-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)呋喃-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(1-甲基-5-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-基)丙烯 酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧 基)乙氧基)乙基)-3-(1-甲基-5-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-1H-吡咯-2-基)丙 烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基) 丁-2-烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1- 基)萘-2-基)-N-(((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)丁-2-烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丁-2-烯酰胺。在 一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丁-2-烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺。在一些情况下，式I 化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(4-(哌 啶-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基 -3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃 -2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I化 合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙烯酰胺。在一 些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H- 吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙 烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘 -2-基)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基) 丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丁-2-烯酰胺。在一些情况下，式I 化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丁-2-烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H- 吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丁 -2-烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基) 萘-2-基)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基) 丁-2-烯酰胺。
本公开提供一种式II化合物在式II的一些方面，EDG是供电子基团；Ar2和各Ar1独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R41取代；各R41独立地是卤素、-CN、-OR42、-NR43R44、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基， 其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选 被一个或多个R45取代；R42、R43和R44独立地是氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R45取代；各R45独立 地是卤素、-OR46、-NR47R48、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环 烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R46、R47和R48独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电子基团；Y不存在， 是O、NH或S；WSG是氢或水溶性基团；x是0-10的整数；y是0-10 的整数；并且z是1-10的整数。
在一些情况下，式II中的取代基EDG是供电子基团。在一些式 II化合物中，EDG是OR49、NR50R51、-SR52、-PR53R54、-NR55C(O)R56、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R57取代；其中各R57独立 地是卤素、-OR58、-NR59R60、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环 烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R49、R50、 R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59和R60各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R61取代， 并且其中R50和R51任选接合在一起以形成任选被R61取代的杂环烷基 或杂芳基；各R61独立地是卤素、-OR62、-NR63R64、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂 芳基任选被一个或多个R65取代；R62、R63和R64各自独立地是氢或 C1-C10烷基；并且各R65独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
在一些式II化合物中，EDG选自由以下组成的组：
在一些式II化合物中，EDG是
在一些方面，式II中的取代基EWG是吸电子基团。在一些式II 化合物中，EWG是卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR66R67R68、COR69或COOR70；其中各R66、R67和R68独立地是氢或卤素；R69是卤素、 氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、 C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、 杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R71取代；R70是氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R72取代；各R71和R72独立 地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、 C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
在一些式II化合物中，EWG选自由以下组成的组：F、Cl、Br、 -CH＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和–CN。在一些式II化合物中， EWG是-CN。
在一些式II化合物中，Y不存在，是O、NH或S。在一些式II 化合物中，Y不存在。在一些式II化合物中，Y是O、NH或S。
在一些情况下，式II中的取代基WSG是水溶性基团。在一些式 II化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个 R73取代；其中各R73独立地是卤素、-OR74、-NR75R76、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R74、R75和R76独立地是氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R37独立地是 卤素、-OR78、-NR79R80、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)、C1-C10亚芳基或 C1-C10亚杂芳基；并且R78、R79和R80各自独立地是氢或C1-C10烷基。
在一些情况下，式II中的取代基WSG是水溶性基团。在一些式 II化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个 R73取代；其中各R73独立地是卤素、-OR74、-NR75R76、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R74、R75和R76独立地是氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R77独立地是 卤素、-OR78、-NR79R80、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R78、R79和 R80各自独立地是氢或C1-C10烷基。
在一些式II化合物中，WSG是氢。在一些式II化合物中，WSG 是
在一些式II化合物中，WSG是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇 和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍生物。在一些式II化合物中， WSG是其中n是0-50的整数，并且R81是氢、C1-C10烷基、 C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一 个或多个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。在一些式II化合物中， WSG是并且R81是氢。在一些式II化合物中，WSG是 并且R81是甲基。在一些式II化合物中，WSG是并且R81是乙基。在一些式II化合物中，WSG是并且R81是CH2-C≡CH。在一些式II化合物中，WSG是并且变量 n是具有值0-10的任何整数。在一些式II化合物中，WSG是并且n是0、3或6。
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R73-R77。在一些式 II化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R73-R77，并且R73是C1-C10亚杂 芳基。在一些式II化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R73-R77，R73是 C1-C10亚杂芳基，并且R77是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。在一些 式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77。在一些式II化合物中，WSG 是–CH3-R73-R77，并且R73是三唑。在一些式II化合物中，WSG是 –CH3-R73-R77，R73是三唑，并且R77是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R73-R77。在一些 式II化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R73-R77，并且R73是C1-C10亚杂芳基。在一些式II化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R73-R77， 并且R73是C1-C10亚杂芳基，并且R77是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式II化合物中，WSG是并且p是1、2、 3、4、5或6。在一些式II化合物中，p大于6。
在一些式II化合物中，WSG是并且p是3。
在一些式II化合物中，WSG是并且R73是三 唑。
在一些式II化合物中，WSG是R73是三唑，并 且R77是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，各Ar1独立地是亚萘基或亚苯基。
在一些式II化合物中，Ar2是亚萘基、亚苯基或吡啶基。
在一些式II化合物中，Ar2是亚萘基或亚苯基。
在一些式II化合物中，Ar2是吡啶基。
在一些情况下，式II化合物选自由以下组成的组：
其中n是 整数，诸如具有值0-10的整数。在一些情况下，n大于10。
在一些情况下，式II化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基) 乙氧基)-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈。
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈。
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)吡啶-3,5- 二甲腈。
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基) 乙氧基)-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)吡啶-3,5-二甲腈。
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是4-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-2-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲氧基)烟碱甲腈。
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是4-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)烟碱甲腈。
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是4-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-2-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)烟碱甲腈。
在一些情况下，式II化合物是
在一些情况下，式II化合物是4-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-2-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H- 吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基氨基) 烟碱甲腈。
在一些实施方案中，本公开提供一种包含式I或式II或者式I和 式II化合物的药物组合物。在一些情况下，药物组合物进一步包含 任何药学上可接受的添加剂、载体或赋形剂。在一些情况下，添加剂、 载体或赋形剂选自由以下组成的组：乙醇、DMSO、聚乙二醇、聚丙 二醇、水性乙酸盐缓冲液、水性柠檬酸盐缓冲液、水性磷酸盐缓冲液、 水性碳酸盐缓冲液、环糊精、玉米油、维生素E、聚山梨醇酯、solutol 和胆汁酸。
在一些实施方案中，本公开提供一种包含本公开的化合物(式I 或II)和淀粉样蛋白(amyloid)或类淀粉样蛋白(amyloid like protein)的 组合物。在一些情况下，类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触 核蛋白或超氧化物歧化酶。
在一些实施方案中，本公开提供一种检测淀粉样蛋白或类淀粉样 蛋白的方法。所述方法包括使根据式I或式II的化合物与潜在包含淀 粉样蛋白或类淀粉样蛋白的样品接触，其中在淀粉样蛋白或类淀粉样 蛋白存在下所述化合物形成可检测复合物，以及检测所述可检测复合 物的形成以使存在或不存在所述可检测复合物与存在或不存在所述 淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。在一些情况下，通过测量由可检 测复合物产生的信号来对可检测复合物的形成进行检测。在一些情况 下，信号是电磁信号，例如荧光信号。在一些情况下，淀粉样蛋白或 类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧化酶。在一些情况下，淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白是β淀粉样蛋白(1-42)(Aβ (1-42))。在一些情况下，在式I或式II化合物与样品接触的约1秒、 约5秒、约1分钟、约10分钟、约30分钟或约60分钟内进行检测。 在一些情况下，在式I或式II化合物接触的约1-5分钟内进行检测。
在一些实施方案中，本公开提供一种确定受试者中存在或不存在 一种或多种疾病或病状的方法。在一些情况下，疾病或病状是特征在 于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠的疾病或病状。在一些方面，方法包 括向受试者施用有效量的根据式I或式II的化合物或其药物组合物， 其中在疾病或病状存在下施用的化合物形成可检测复合物，以及检测 所述可检测复合物以使存在或不存在可检测复合物与存在或不存在 所述疾病或病状相关联。在一些情况下，疾病或病状是基于淀粉样蛋 白的特征在于淀粉样蛋白在受试者中积累的疾病或病状。在一些情况 下，疾病或病状伴随有产生淀粉样蛋白样形态的蛋白质。在一些情况 下，疾病或病状是阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病 (Huntington’sdisease)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、路易体痴呆(LBD) 或唐氏综合征。在一些情况下，疾病或病状是阿尔茨海默氏病。在一 些情况下，疾病或病状是朊病毒疾病或病状，例如克罗伊茨费尔特- 雅各布病(CJD)。在一些情况下，施用是全身性或局部施用。在一些 情况下，向受试者的眼部施用化合物。在一些情况下，在向受试者施 用式I或式II化合物的约1秒、约5秒、约1分钟、约10分钟、约 30分钟或约60分钟内进行检测。在一些情况下，检测是在向受试者 施用式I或式II化合物的约1-5分钟内。在一些情况下，通过测量由 可检测复合物产生的信号来对可检测复合物的形成进行检测。在一些 情况下，信号是电磁信号。在一些情况下，信号是荧光信号。在一些 情况下，化合物的有效量对应于每名成年受试者约50-500mg化合物， 诸如50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、 130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200 mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350 mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、 430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、490mg或500 mg。
在一些实施方案中，本公开提供一种治疗或预防受试者的一种或 多种疾病或病状的方法。在一些情况下，所述方法包括向需要治疗的 受试者施用有效量的根据式I或II的化合物或其药物组合物。在一些 情况下，疾病或病状的特征在于蛋白质聚集缔合或蛋白质错误折叠。 在一些情况下，疾病或病状是淀粉样蛋白疾病或病状。在一些情况下， 通过本公开化合物治疗的疾病或病状的非限制性实例包括阿尔茨海 默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、 路易体痴呆(LBD)或唐氏综合征。在一些情况下，疾病或病状是阿尔 茨海默氏病。在一些情况下，疾病或病状是朊病毒疾病或病状，例如 克罗伊茨费尔特-雅各布病。在一些情况下，化合物的有效量对应于 约50-500mg。
在一些实施方案中，本公开提供一种筛选方法。所述方法包括向 受试者施用有效量的根据式I或式II的化合物或其药物组合物，其中 在一些情况下，施用根据式I或式II的所述化合物导致形成可检测复 合物。在一些情况下，筛选方法进一步包括测量由向受试者施用的式 I或式II化合物和/或由通过式I或式II化合物形成的可检测复合物产 生的信号。在一些情况下，方法包括基于测量信号进行临床判断。在 一些情况下，信号是电磁信号。在一些情况下，信号是荧光信号。在 一些情况下，施用是全身性或局部施用。在一些情况下，向受试者的 眼部进行施用。
在另一方面，本公开提供一种包括根据式I或式II的化合物的试 剂盒。在一些情况下，所述试剂盒进一步包括用于以下的说明书：出 于结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白以形成可检测复合物的目的使用 化合物，以及检测所述可检测复合物的形成以使存在或不存在可检测 复合物与存在或不存在所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。在一 些情况下，所述试剂盒进一步包括用于以下的说明书：使用化合物结 合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白以形成可检测复合物，以及检测所述可 检测复合物随时间的丰度变化以使所述可检测复合物随时间的所述 丰度变化与淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白随时间的丰度变化相关联。在 一些情况下，所述试剂盒进一步包括用于以下的说明书：关联可检测 复合物的丰度变化以监测疾病的进展。在一些情况下，使式I或式II 化合物以无菌液体制剂形式包含于一个或多个容器中。在一些情况下， 使式I或式II化合物以无菌冷冻干燥制剂形式包含于一个或多个容器 中。在一些情况下，容器是小瓶。在一些情况下，小瓶是琥珀色小瓶。 在一些情况下，容器也能够保护光敏性化合物或制剂。
以引用的方式并入
本说明书中提及的所有出版物和专利申请都以引用的方式并入 本文，所述引用的程度就如同特定地和个别地指示将各个别出版物或 专利申请以引用的方式并入一般。
附图简述
本发明的新型特征特定地阐述于随附权利要求中。将通过参照阐 述其中利用本发明的原理的说明性实施方案的以下详细描述以及附 图来获得对本发明的特征和优势的更充分了解，在所述附图中：
图1A显示关于合成化合物1的合成策略。
图1B显示化合物1的结构。
图2A显示使用4μM化合物1和5μM Aβ(1-42)在含5％DMSO 的水中所测量的化合物1的荧光激发和发射概况。
图2B显示在聚集Aβ(1-42)肽存在下荧光强度对比化合物1的浓 度的图。
图3显示关于合成化合物2的合成策略。
图4显示化合物2的荧光激发和发射概况，使用4μM化合物2 和5μM Aβ(1-42)在含5％DMSO的水中所测量。
图5显示关于合成化合物3的合成策略。
图6A显示化合物3的荧光激发和发射概况，使用4μM化合物3 和5μM Aβ(1-42)在含5％DMSO的水中所测量。
图6B显示由化合物3对鼠AD神经元组织中的淀粉样蛋白沉积 物的染色。
图7显示关于合成化合物5的合成策略。
图8A显示化合物5的荧光激发和发射概况，使用4μM化合物5 和5μM Aβ(1-42)在含5％DMSO的水中所测量。
图8B显示由化合物5对鼠AD神经元组织中的淀粉样蛋白沉积 物的染色。
图9显示关于合成化合物17的合成策略。
图10显示化合物17的荧光激发和发射概况，使用4μM化合物 17和5μM Aβ(1-42)在含5％DMSO的水中所测量。
图11显示关于合成化合物18的合成策略。
图12显示化合物18的荧光激发和发射概况，使用4μM化合物 1和5μM或10μM Aβ(1-42)在含5％DMSO的水中所测量。
图13A显示代表性荧光显微照片，其显示使用化合物1对来自小 鼠阿尔茨海默氏病模型的海马脑切片中的淀粉样蛋白沉积物的荧光 标记。
图13.B显示代表性荧光显微照片，其显示使用化合物2对来自 小鼠阿尔茨海默氏病模型的海马脑切片中的淀粉样蛋白沉积物的荧 光标记。
图14显示关于合成化合物19的合成策略。
图15A显示化合物19的发射概况，使用4μM化合物19和5μM Aβ(1-42)在含5％DMSO的水中所测量。
图15B显示由化合物19对鼠AD神经元组织中的淀粉样蛋白沉 积物的染色。
图16显示关于合成化合物20的合成策略。
图17A显示化合物20的发射概况，使用4μM化合物20和5μM Aβ(1-42)在含5％DMSO的水中所测量。
图17B显示由化合物20对鼠AD神经元组织中的淀粉样蛋白沉 积物的染色。
图18显示使用化合物1的溶剂化显色性质外推的淀粉样蛋白-β、 α-突触核蛋白或朊病毒蛋白质的介电常数值(εo)。
图19A显示化合物1在PBS中的水解数据。
图19B显示化合物1在水中的溶解度对比pH图。
图19C显示化合物1在50mM柠檬酸中的溶解度对比pH图。
图20A显示从来自用化合物1体内注射的J20tg小鼠的平坦封固 的完整视网膜组织的荧光共焦显微照片的连续Z堆叠片层组装的3D 再现。来自J20小鼠的视网膜的横截面图像显示被化合物1染色的明 亮对象。
图20B显示从来自用化合物1体内注射的J20tg小鼠的平坦封固 的完整视网膜组织的荧光共焦显微照片的连续Z堆叠片层组装的3D 再现，其中仅用箭头显示被抗Aβ染色的明亮对象。
图21A显示麻醉的野生型小鼠(用化合物1预注射)的视网膜的亮 视野视网膜图像。
图21B显示麻醉的朊病毒接种小鼠(用化合物1预注射)的视网膜 的亮视野视网膜图像。
图21C显示用化合物1注射后野生型小鼠的视网膜的亮视野视 网膜图像。
图21D显示用化合物1注射后朊病毒接种小鼠的视网膜的亮视 野视网膜图像。
图22A和图22B显示用化合物1腹膜内注射的朊病毒感染小鼠 的视网膜的体内和离体成像比较。图22A显示用化合物1给药的活的 朊病毒感染小鼠的荧光图像。图22B显示来自图22A中所示的同一 只眼的同一视网膜(解剖并平坦封固)的离体图像。
图23显示沉积在朊病毒接种小鼠(156天)的视网膜的神经元层中 并被化合物1体内染色的朊病毒斑块的真色彩荧光显微照片。比例尺 ＝50μm。
图24A显示化合物1相对于化合物1-HCl盐的质量分析。
图24B显示化合物1相对于化合物1-HCl盐的1H-NMR分析。
发明详述
尽管本文已显示和描述本发明的优选实施方案，但将对本领域技 术人员明显的是所述实施方案仅通过举例方式来提供。在不脱离本发 明下，众多改变、变化和替代现将被本领域技术人员所想到。应了解 本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可用于实施本发明。意 图以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖在这些权利要求的 范围内的方法和结构以及它们的等效物。
定义
本文所用的缩写具有它们的在化学和生物领域内的常规含义。根 据化学领域中已知的标准化合价规则构建本文阐述的化学结构和化 学式。
当取代基团由它们的自左至右加以书写的常规化学式指定时，它 们同等涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学相同取代基，例如 -CH2O-等同于-OCH2-。
单独或作为另一取代基的一部分的术语“烷基”表示直链(即未分 支)或支链或其组合，其可为完全饱和的，单不饱和的或多不饱和的， 并且可包括二价和多价基团，其中指定碳原子的数目(即C1-C10意指1 至10个碳)。饱和烃基团的实例包括但不限于诸如以下的基团：甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己 基)甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和异构 体。
除非另外陈述，否则单独或与另一术语组合的术语“杂烷基”意指 稳定直链或支链或环烃基团或其组合，由至少一个碳原子和至少一个 选自由O、N、P、Si和S组成的组的杂原子组成，并且其中氮和硫 原子可任选被氧化，并且氮杂原子可任选被季铵化。杂原子O、N、 P以及S和Si可被放置在杂烷基的任何内部位置处或烷基连接于分 子的其余部分所处的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、- CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-C H3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、- CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3) 3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。两个或更多个杂原子也可为连续的。
除非另外陈述，否则单独或与其它术语组合的术语“环烷基”和 “杂环烷基”分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环 烷基，杂原子可占据杂环连接于分子的其余部分所处的位置。环烷基 的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、 3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于四氢吡喃、 1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、 3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻 吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。杂环烷基的实例包括但不限于葡萄 糖、甘露糖、阿洛糖(allose)、阿卓糖(altrose)、古洛糖(gulose)、艾杜 糖(idose)、半乳糖和塔罗糖(talose)。杂环烷基的实例包括但不限于：
等。
除非另外陈述，否则单独或作为另一取代基的一部分的术语“卤 代基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘原子。另外，诸如“卤烷基”的术 语意图包括单卤烷基和多卤烷基。举例来说，术语“卤代(C1-C4)烷基” 意图包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、 4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另外陈述，否则术语“芳基”意指多不饱和芳族烃取代基，其 可为单环或稠合在一起(即稠环芳基)或共价连接的多环(优选是1至3 个环)。稠环芳基是指稠合在一起的多环，其中至少一个稠环是芳基 环。
术语“杂芳基”是指含有1至4个选自N、O和S的杂原子的芳基 (或芳基环)，其中氮和硫原子任选被氧化，并且氮原子任选被季铵化。 因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即稠合在一起的多环，其中至 少一个稠环是杂芳族环)。5,6稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环， 其中一个环具有5个成员，并且另一环具有6个成员，并且其中至少 一个环是杂芳基环。同样，6,6稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的 环，其中一个环具有6个成员，并且另一环具有6个成员，并且其中 至少一个环是杂芳基环。并且6,5稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起 的环，其中一个环具有6个成员，并且另一环具有5个成员，并且其 中至少一个环是杂芳基环。杂芳基可通过碳或杂原子连接于分子的其 余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、 4-联苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4- 咪唑基、三唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡嗪基、2-噁唑基、 4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、 5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、 2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4- 嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹 啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。 以上指示的芳基和杂芳基环系统各自的取代基选自下述可接受的取 代基的组。
单独或作为另一取代基的一部分的“亚芳基”和“亚杂芳基”意指 分别源于芳基和杂芳基的二价基团。
为简洁起见，术语“芳基”在与其它术语组合使用时(例如芳基氧 基、芳基硫氧基、芳基烷基)包括如上定义的芳基与杂芳基环两者。 因此，术语“芳基烷基”意图包括其中芳基连接于烷基的那些基团(例 如苯甲基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其中碳原子(例如 亚甲基)已被例如氧原子置换的那些烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶基 氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
以上术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)各自意图 包括指示的基团的取代形式与未取代形式两者。以下提供各类型的基 团的优选取代基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意图包括氧(O)、氮(N)、 硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，术语“约”某一数值或数值范围是指那个数值或数值 范围加上或减去那个数值的10％或那个数值范围减去范围的最低所 列成员的10％以及加上范围的最高所列成员的10％。
术语“药学上可接受的盐”意图包括活性化合物的视见于本文所 述的化合物上的特定取代基而定，用相对无毒酸或碱制备的盐。当本 公开化合物含有相对酸性官能基时，可通过使所述化合物的中性形式 与足量的纯的或于适合的惰性溶剂中的所需碱接触来获得碱加成盐。 药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁 盐或类似盐。当本公开化合物含有相对碱性官能基时，可通过使所述 化合物的中性形式与足量的纯的或于适合的惰性溶剂中的所需酸接 触来获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括由无机酸， 如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷 酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等获得的那些，以及由相对无 毒有机酸，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀 酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯 磺酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、甲烷磺酸等获得的盐。也包括诸如精 氨酸等的氨基酸的盐以及如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的有机酸的 盐(参见例如Berge等,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。本公开的某些特定化合物含 有允许化合物转化成碱加成盐或酸加成盐的碱性官能基与酸性官能 基两者。
在一些情况下，本公开化合物以诸如与药学上可接受的酸的盐形 式存在。本公开涵盖所述盐。所述盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、 硫酸盐、甲烷磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马 酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或其混合物，包括 外消旋混合物)、琥珀酸盐、苯甲酸盐和与诸如谷氨酸的氨基酸的盐。 在一些情况下，例如通过为本领域技术人员所知的方法来制备这些盐。
优选通过使盐与碱或酸接触以及以常规方式分离母体化合物来 再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在一些情况下在某些物理 性质(诸如在极性溶剂中的溶解度)方面不同于各种盐形式。
除盐形式之外，本公开提供呈前药形式的化合物。本文所述的化 合物的前药是在生理条件下易于经受化学变化以提供本公开化合物 的那些化合物。另外，可通过化学或生物化学方法在离体环境中使前 药转化成本公开化合物。举例来说，当放置在具有适合的酶或化学试 剂的经皮贴片储集器中时，前药可缓慢转化成本公开化合物。
本公开的某些化合物可以未溶合形式以及包括水合形式的溶合 形式存在。一般来说，溶合形式等效于未溶合形式，并且涵盖在本公 开的范围内。在一些情况下，本公开的某些化合物以多种结晶或非晶 形式存在。一般来说，所有物理形式都等效用于由本公开涵盖的用途， 并且意图在本公开的范围内。
本公开的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消 旋物、非对映异构体、互变异构体、几何异构体和个别异构体涵盖在 本公开的范围内。在一些实施方案中，排除本领域中已知太不稳定以 致不能合成和/或分离的化合物。
在一些情况下，本公开化合物在一个或多个构成所述化合物的原 子处含有非天然比例的原子同位素。在一些情况下，将化合物用放射 性同位素，例如像氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射性标记。本 公开化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性都涵盖在本 公开的范围内。
术语“治疗(treating/treatment)”是指在治疗或改善损伤、病变或病 状方面的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，诸如减轻；缓解； 减弱症状或使得损伤、病变或病状更可为患者所耐受；减缓退化或衰 退速率；使得退化终点的致虚弱性较小；改进患者的身体或精神健康 状态。对症状的治疗或改善可基于客观或主观参数；包括身体检查、 神经精神病学测验和/或精神病学评估的结果。举例来说，本文呈现 的某些方法通过降低癌症的发生率，抑制它的生长和/或导致癌症缓 解来成功治疗癌症。
“有效量”是本文所述的化合物的足以促进治疗、预防或减轻疾病 的一种或多种症状，或相对于不存在化合物来抑制淀粉样蛋白的影响 的量。在一些情况下，当关于疾病治疗加以叙述时，“有效量”也被称 为“治疗有效量”。“减轻”一种或多种症状(以及这个短语的语法等效形 式)是指降低所述症状的严重性或发生次数，或消除所述症状。药物 的“防治有效量”是药物的在向受试者施用时将具有预定防治作用，例 如预防或延迟疾病发作(或复发)，或降低疾病或它的症状发作(或复发) 的可能性的量。在一些情况下，通过施用一次剂量未必会出现完全防 治作用，而是仅在施用一系列剂量之后出现。在一些情况下，以一次 或多次施用来施用防治有效量。如本文所用的“活性降低量”是指拮抗 剂的为相对于不存在拮抗剂来降低酶的活性所需的量。如本文所用的 “功能破坏量”是指拮抗剂的为相对于不存在拮抗剂来破坏破骨细胞 或白细胞的功能所需的量。
在一些情况下，用本公开化合物治疗的疾病或病状包括伴随有产 生淀粉样蛋白样形态的蛋白质的疾病或病状以及与形成异常蛋白质 结构、蛋白质聚集或蛋白质错误折叠相关的疾病或病状。在一些情况 下，异常蛋白质结构是当蛋白质或肽从健康个体中它通常采用的三维 结构再折叠成与病理性病状相关的不同三维结构时产生的蛋白质结 构。在一些情况下，用本公开化合物治疗的疾病或病状是与淀粉样蛋 白或类淀粉样蛋白相关的疾病或病状。在一些情况下，所述疾病被称 为基于淀粉样蛋白的疾病或病状。基于淀粉样蛋白的疾病或病状包括 与淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关，并且部分特征在于淀粉样蛋白或 淀粉样蛋白样物质的细胞外沉积物的累积的任何疾病或病状。在本公 开的情形下，基于淀粉样蛋白的疾病或病状也包括伴随有产生淀粉样 蛋白样形态的蛋白质的疾病或病状。这些疾病包括但不限于神经病症， 诸如阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、特征在于认知 记忆能力丧失的疾病或病状，诸如像轻度认知损害(MCI)、路易体痴 呆、唐氏综合征、伴有淀粉样变性的遗传性脑出血(荷兰型(Dutch type))；关岛帕金森-痴呆复合征(Guam Parkinson-Dementia complex)。 基于类淀粉样蛋白或与类淀粉样蛋白相关的其它疾病是进行性核上 麻痹、多发性硬化症；克罗伊茨费尔特雅各布病、帕金森氏病、HIV 相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化)、包涵体肌炎(IBM)、成人发作型 糖尿病；老年心脏淀粉样变性；内分泌肿瘤和其它疾病，包括以不同 眼组织为目标的淀粉样蛋白相关眼病，诸如视觉皮质，包括皮质视觉 缺陷；前房和视神经，包括青光眼；晶状体，包括归因于β-淀粉样蛋 白沉积的白内障；玻璃体，包括眼淀粉样变性；视网膜，包括原发性 视网膜变性和黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性；视神经，包括 视神经脉络膜小疣、视神经病变和视神经炎；以及角膜，包括角膜网 络状营养不良。
术语“淀粉样蛋白”意图表示通过本身作为原纤维、斑块和/或沉 积物的一部分或通过作为导致形成原纤维、斑块和/或淀粉样蛋白沉 积物的生物合成路径的一部分而涉及于原纤维、斑块和/或淀粉样蛋 白沉积物的形成中的蛋白质。在本发明情形下，术语“蛋白质”意指具 有2至10个氨基酸残基的短肽、具有11至100个氨基酸残基的寡肽、 具有超过100个氨基酸残基的多肽以及全长蛋白质。所述术语也涵盖 与淀粉样蛋白具有实质类似性的肽，诸如像结构变体。在一些情况下， 蛋白质是天然存在的或合成构建的。术语淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白 也包括淀粉样蛋白产生性蛋白质和产生淀粉样蛋白样形态的蛋白质。
术语“实质类似性”意指两个肽序列在最优比对时共有至少50％ 序列同一性、或至少60％序列同一性、或至少70％序列同一性、或 至少80％序列同一性、或至少90序列同一性百分比或至少95序列同 一性百分比或更大(例如99％序列同一性)。优选地，不同一的残基位 置的差异在于保守性氨基酸取代。保守性氨基酸取代是指具有类似侧 链的残基的可互换性。举例来说，一组具有脂族侧链的氨基酸是甘氨 酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸；一组具有脂族羟基侧链的 氨基酸是丝氨酸和苏氨酸；一组具有含酰胺侧链的氨基酸是天冬酰胺 和谷氨酰胺；一组具有芳族侧链的氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨 酸；一组具有碱性侧链的氨基酸是赖氨酸、精氨酸和组氨酸；并且一 组具有含硫侧链的氨基酸是半胱氨酸和甲硫氨酸。优选保守性氨基酸 取代组是：缬氨酸-亮氨酸-异亮氨酸、苯丙氨酸-酪氨酸、赖氨酸-精 氨酸、丙氨酸-缬氨酸、以及天冬酰胺-谷氨酰胺。在一些情况下，不 同一的残基位置也由肽类似物，包括非天然氨基酸或所述非天然氨基 酸的衍生物组成。类似物通常在一个、两个或几个位置处常常由于保 守性取代而不同于天然存在的肽。一些类似物也在一个、两个或几个 位置处包括非天然氨基酸或对N或C末端氨基酸的修饰形式。非天然氨基酸的实例是D-氨基酸、α,α双取代的氨基酸、N-烷基氨基酸、 乳酸、4-羟基脯氨酸、y-羧基谷氨酸、ε-N,N,N-三甲基赖氨酸、ε-N- 乙酰基赖氨酸、O-磷酸丝氨酸、N-乙酰基丝氨酸、N-甲酰基甲硫氨 酸、3-甲基组氨酸、5-羟基赖氨酸、ω-N-甲基精氨酸和异天冬氨酸。
概述
在一些情况下，本公开提供用于检测、诊断、治疗和监测与蛋白 质聚集或蛋白质错误折叠相关的疾病或病状的新型化合物。在一些情 况下，本公开化合物也用于检测、诊断、治疗和监测基于淀粉样蛋白 的疾病或病状。本公开进一步提供包含这些化合物的药物组合物以及 这些化合物用于制备用以治疗所述疾病或病状的药剂的用途。
本公开化合物被设计以在淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白存在下形 成可检测复合物。在一些情况下，本文公开的化合物被分类为分子转 子荧光团。化合物包含富电子供体部分，其共价连接于共轭π体系(例 如连接于芳族π网状结构)并与共价连接在π体系上其它地方的贫电 子接受体部分成电子共轭。化合物也在供体与接受体之间包含一个或 多个可在目标温度范围内对环境的标准热控制下自由旋转的单键。单 键的旋转允许供体和接受体在不存在与蛋白质的结合下保持大致上 解耦，并且因此化合物展现不良荧光信号。然而，在淀粉样蛋白或类 淀粉样蛋白存在下这些化合物可结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。因 此，可旋转的单键可变得被基本上卡住，并且供体与接受体之间的电 子耦合可被实质上增强。在一些情况下，这在用适当波长的光照射后 产生强烈荧光信号。在一些情况下，相较于溶液中的游离化合物，这 些化合物在与淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白结合后的强烈荧光增强产 生极好的信噪比，并且使得有可能以高灵敏度使淀粉样蛋白或类淀粉 样蛋白成像。
本文也提供一种用于检测淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的方法。所 述方法包括使本公开化合物或其药物组合物与潜在包含淀粉样蛋白 或类淀粉样蛋白的样品接触，其中在淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白存在 下所述化合物形成可检测复合物，以及检测所述可检测复合物的形成 以使存在或不存在所述可检测复合物与存在或不存在所述淀粉样蛋 白或类淀粉样蛋白相关联。在一些情况下，在本公开方法中检测可检 测复合物包括用适当波长的光照射样品以及检测从样品接收的光。在 一些情况下，根据可检测复合物的荧光激发和发射光谱来改变和选择 照射光的波长。在一些情况下，可检测复合物在350-500nm的范围 内具有荧光激发峰，并且可检测复合物的荧光发射光谱在500-550nm 的范围内。在一些情况下，照射光具有350-450nM(例如400nm)的 波长。在一些情况下，通过本公开方法来检测淀粉样蛋白或类淀粉样 蛋白或肽。在一些情况下，方法用于检测存在或不存在Aβ肽、朊病 毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧化酶。
本公开也提供一种确定受试者中存在或不存在一种或多种疾病 或病状的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的本公开化合物或 其药物组合物，其中在疾病或病状存在下施用的化合物形成可检测复 合物，以及检测所述可检测复合物的形成以使存在或不存在所述可检 测复合物与存在或不存在所述疾病或病状相关联。在一些情况下，方 法包括将可检测复合物的量与正常对照值进行比较，其中可检测复合 物的量相较于正常对照值增加指示所述患者正罹患疾病或病状或处 于显现疾病或病状的风险下。本文也提供一种治疗、预防或减轻受试 者的疾病或病状的症状的方法。所述方法包括向需要治疗的受试者施 用有效量的本公开化合物或其药物组合物。在一些情况下，受试者是 哺乳动物。在某一情况下，受试者是灵长类动物(诸如人)、犬科动物、 猫科动物、羊科动物、牛科动物等。
在一些情况下，疾病或病状是特征在于蛋白质聚集或错误折叠的 疾病或病状。在一些情况下，疾病或病状也是基于淀粉样蛋白的疾病 或病状。在一些情况下，基于淀粉样蛋白的疾病或病状是与淀粉样蛋 白或类淀粉样蛋白的存在性(诸如淀粉样蛋白斑块或其它淀粉样蛋白 聚集体的存在性)增加或降低相关的任何疾病或病状。在一些情况下， 疾病是神经元疾病。在一些情况下，疾病是其中涉及淀粉样蛋白-β 肽、寡聚物、原纤维或斑块的神经退化性疾病。在一些情况下，疾病 是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化 (ALS)、路易体痴呆(LBD)或唐氏综合征。在一些情况下，基于淀粉 样蛋白的疾病或病状也包括与视觉系统的组织中的病理性异常/变化 相关，特别是与视觉系统的组织中的淀粉样蛋白-β相关的病理性异常 /变化，诸如像神经元退化相关的眼病。在一些情况下，病理性异常 例如发生在不同眼组织中，诸如视觉皮质，从而导致皮质视觉缺陷； 前房和视神经，从而导致青光眼；晶状体，从而导致归因于β-淀粉样 蛋白沉积的白内障；玻璃体，从而导致眼淀粉样变性；视网膜，从而 导致原发性视网膜变性和黄斑变性；视神经，从而导致视神经脉络膜 小疣、视神经病变和视神经炎；以及角膜，从而导致角膜网络状营养不良。
在一些情况下，本公开的化合物和方法也用于在用本公开的化合 物或混合物治疗之后监测患者的最小程度的残余疾病。在一些情况下， 使疑似含有淀粉样蛋白抗原的样品或特定身体部分或身体区域与本 公开化合物接触，并且使所述化合物结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白 以形成可检测复合物。在一些情况下，检测可检测复合物的形成，并 且使它的存在或不存在与样品或特定身体部分或区域中存在或不存 在淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。在一些情况下，将所述可检测 复合物的量与正常对照值进行比较，其中所述可检测复合物的量相较 于正常对照值增加指示患者可仍然罹患最小程度的残余疾病。
在一些情况下，本文公开的化合物和方法适用于预测患者对治疗 的响应性。在一些情况下，使疑似含有淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的 样品或特定身体部分或身体区域与本公开化合物接触，以使在淀粉样 蛋白或类淀粉样蛋白存在下所述化合物结合淀粉样蛋白或类淀粉样 蛋白以形成可检测复合物。在一些情况下，检测可检测复合物的形成， 并且使存在或不存在可检测复合物与样品或特定身体部分或区域中 存在或不存在淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。在一些情况下，比 较在开始治疗之前和之后可检测复合物的量，以便可检测复合物的量 的降低指示患者正对治疗起响应。
化合物
在一个方面，本公开提供一种式I化合物：
式I中的Ar独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任 选被一个或多个R1取代；其中各R1独立地是卤素、-CN、-OR2、-NR3R4、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R5取代；R2、R3和R4独立 地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或 多个R5取代；各R5独立地是卤素、-OR6、-NR7R8、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基；
R6、R7和R8独立地是氢或C1-C10烷基。
式I中的R84是氢或C1-C10烷基。在一些式I化合物中，R84是氢。 在一些式I化合物中，R84是C1-C10烷基。在一些式I化合物中，R84是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、庚基或癸基。 在一些式I化合物中，R84是甲基。
式I中的取代基EDG是如本领域中已知的电子供体基团。在一 些式I化合物中，EDG是能够向共轭π体系中贡献它的一定电子密度， 由此使得π体系更具亲核性的任何原子或官能团。在一些式I化合物 中，EDG是-OR9、-NR10R11、-SR12、-PR13R14、-NR15C(O)R16、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R17取代；其中各R17独立地是 卤素、-OR18、-NR19R20、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R9、R10、R11、 R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20各自独立地是氢、C1-C10烷 基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基 或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R21取代，并 且其中R10和R11任选接合在一起以形成任选被R21取代的杂环烷基或 杂芳基；各R21独立地是卤素、-OR22、-NR23R24、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂 芳基任选被一个或多个R25取代；R22、R23和R24各自独立地是氢或 C1-C10烷基；并且各R25独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
在一些式I化合物中，EDG选自由以下组成的组：
在一些式I化合物中，EDG是
在一些式II化合物中，EDG是
EWG是吸电子基团。在一些式I化合物中，如本文所用的吸电 子基团是能够通过共振效应或诱导效应来从相邻原子朝向它自身吸 取电子密度的任何原子或基团。在一些式I化合物中，EWG选自由 以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR26R27R28、-COR29或 -COOR30；其中各R26、R27和R28独立地是氢或卤素；R29是卤素、氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R31取代；R30是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R32取代；并且各R31和R32独立 地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、 C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
在一些式I化合物中，EWG选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、 -CH＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和–CN。在一些式I化合物中， EWG是F、Cl或Br。在一些式I化合物中，EWG是-CN。
WSG是水溶性基团。在一些式I化合物中，式I中的WSG基团 用于改变式I化合物在水性系统中的溶解度。在一些式I化合物中， WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环 烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环 烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；其 中各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、 -OR38、-NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基；并且R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。
WSG是水溶性基团。式I中的WSG基团用于改变式I化合物在 水性系统中的溶解度。在一些式I化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R33取代；其中
各R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂 烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂 芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳 基任选被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、 -OR38、-NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且
R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇 和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍生物。在一些式I化合物中， WSG是其中n是1-50的整数，并且R81是氢、C1-C10烷基、 C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一 个或多个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。在一些式I化合物中，WSG 是并且R81是氢。在一些式I化合物中，WSG是并且R81是甲基。在一些式I化合物中，WSG是并且R81是乙基。
在一些式I化合物中，WSG是并且R81是CH2-C≡CH。
在一些式I化合物中，WSG是并且n是1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、 36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或 50。
在一些式I化合物中，WSG是并且n是具有值1-10、 1-20、1-30、1-40、1-50、10-20、10-30、10-40、10-50、20-30、20-40、 20-50、30-40、30-50或40-50的整数。
在一些式I化合物中，WSG是并且n是1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10。在一些式I化合物中，WSG是并且 n是3或6。
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
其中各R82是氢或C1-C10烷基。
在一些式I化合物中，各R82独立地是氢、甲基、乙基、丙基或 丁基。
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
其中各R83是氢或C1-C10烷基。在一些式I化合 物中，各R83独立地是氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37。在一些式I 化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37，并且R33是C1-C10亚杂芳 基。在一些式I化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37，R33是C1-C10亚杂芳基，并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，并且R33是三唑、 咪唑或吡唑。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，并且R33是三唑。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，并且R33是1,2,4- 三唑。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，并且R33是1,2,3- 三唑。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，R33是1,2,3-三唑， 并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，R33是1,2,3-三唑， 并且R37是-(C1烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，R33是1,2,3-三唑， R37是-(C1烷基)(C1-C10杂环烷基)，并且C1-C10杂环烷基是四氢吡喃衍 生物。
在一些式I化合物中，WSG是–CH3-R33-R37，R33是1,2,3-三唑， 并且R37是
在一些式I化合物中，WSG是其中各R87是氢、 C1-C10烷基或-C(＝O)C1-C10烷基。在一些式I化合物中，各R87独立地 是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、乙酸酯基、丙酸酯基或丁酸酯基。 在一些式I化合物中，各R87独立地是氢或甲基。在一些式I化合物 中，各R87独立地是甲基或乙酸酯基。
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R33-R37。在一些 式I化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R33-R37，并且R33是C1-C10亚杂芳基。在一些式I化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R33-R37， 并且R33是C1-C10亚杂芳基，并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式I化合物中，WSG是并且p是1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或50。
在一些式I化合物中，p是具有值1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、 10-20、10-30、10-40、10-50、20-30、20-40、20-50、30-40、30-50 或40-50的整数。
在一些式I化合物中，p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些式I化合物中，p是3或6。
在一些式I化合物中，WSG是并且p是3。
在一些式I化合物中，WSG是并且R33是C1-C10亚杂芳基。
在一些式I化合物中，WSG是并且R33是C5亚杂芳基。
在一些式I化合物中，WSG是并且R33是三唑、 咪唑或吡唑。
在一些式I化合物中，WSG是并且R33是三唑。
在一些式I化合物中，WSG是并且R33是1,2,4- 三唑。在一些式I化合物中，WSG是并且R33是 1,2,3-三唑。
在一些式I化合物中，WSG是R33是1,2,3-三 唑，并且p是3。
在一些式I化合物中，WSG是R33是1,2,3-三唑， 并且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式I化合物中，WSG是R33是1,2,3-三唑， 并且R37是-(C1烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式I化合物中，WSG是R33是1,2,3-三唑， R37是四氢吡喃衍生物。
在一些式I化合物中，WSG是R33是1,2,3-三唑， 并且R37是
在一些式I化合物中，WSG是R33是1,2,3-三唑， R37是并且p是3。
在一些式I化合物中，WSG是其中各R87是氢、C1-C10烷基或-C(＝O)C1-C10烷基。在一些式I化合物 中，各R87独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、乙酸酯基、丙酸 酯基或丁酸酯基。在一些式I化合物中，各R87独立地是氢或甲基。 在一些式I化合物中，各R87独立地是甲基或乙酸酯基。
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，WSG是
在一些式I化合物中，X是C＝O或SO2。在一些式I化合物中， X是C＝O。在一些式I化合物中，X是SO2。
在一些式I化合物中，Y是NH或S。在一些式I化合物中，Y 是NH。在一些式I化合物中，Y是S。
式I中的变量w是整数1-5。在一些式I化合物中，w是1。在 一些式I化合物中，w是2。在一些式I化合物中，w是3。在一些式 I化合物中，w是4。在一些式I化合物中，w是5。
式I中的变量x是0-10的整数。在一些式I化合物中，x是0。 在一些式I化合物中，x是1。在一些式I化合物中，x是2。在一些 式I化合物中，x是3。在一些式I化合物中，x是4。在一些式I化 合物中，x是5。在一些式I化合物中，x是6。在一些式I化合物中， x是7。在一些式I化合物中，x是8。在一些式I化合物中，x是9。 在一些式I化合物中，x是10。
式I中的变量y是0-10的整数。在一些式I化合物中，y是0。 在一些式I化合物中，y是1。在一些式I化合物中，y是2。在一些 式I化合物中，y是3。在一些式I化合物中，y是4。在一些式I化 合物中，y是5。在一些式I化合物中，y是6。在一些式I化合物中， y是7。在一些式I化合物中，y是8。在一些式I化合物中，y是9。 在一些式I化合物中，y是10。
式I中的变量z是1-10的整数。在一些式I化合物中，z是1。 在一些式I化合物中，z是2。在一些式I化合物中，z是3。在一些 式I化合物中，z是4。在一些式I化合物中，z是5。在一些式I化 合物中，z是6。在一些式I化合物中，z是7。在一些式I化合物中， z是8。在一些式I化合物中，z是9。在一些式I化合物中，z是10。
在一些式I化合物中，x是0，w是1，y是0，z是1，X是C＝O， 并且Y是NH。
在一些式I化合物中，x是0，w是1，y是0，z是1，X是SO2， 并且Y是NH。
在一些式I化合物中，x是0，w是2，y是0，z是1，X是C＝O， 并且Y是NH。
在一些式I化合物中，x是0，w是2，y是0，z是1，X是SO2， 并且Y是NH。
在一个方面，本公开提供一种式Ia化合物：
其中EDG、 Ar、R84、x、w、y、z、EWG和WSG如以上对于式I所定义。
在一个方面，本公开提供一种式Ib化合物：
其中EDG、 Ar、R84、x、w、y、z、EWG和WSG是在以上对于式I所定义。
在一个方面，本公开提供一种式Ic化合物：
其中EDG、Ar、R84、X、Y、EWG 和WSG是在以上对于式I所定义。
在一个方面，本公开提供一种式Id化合物：
其中EDG、R84、Ar、EWG和WSG 如以上对于式I所定义。
在一个方面，本公开提供一种式Ie化合物：
其中EDG、R84、Ar、EWG和WSG 如以上对于式I所定义。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中 n是具有值1-50的整数。在一些情况下，n是具有值1-10的整数， 例如n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在其它情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在其它情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中p是具有值 1-50的整数。在一些情况下，p是具有值1-10的整数，例如p 是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中 n是具有值1-50的整数。在一些情况下，n是具有值1-10的整数， 例如n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在其它情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在其它情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中n是具有值1-50的整数。 在一些情况下，n是具有值1-10的整数，例如n是1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组： 其中n是具有值1-50的整 数。在一些情况下，n是具有值1-10的整数，例如n是1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中n是具有值1-50的整 数。在一些情况下，n是具有值1-10的整数，例如n是1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中n是具有值1-50的整 数。在一些情况下，n是具有值1-10的整数，例如n是1、2、3、 4、5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中n是具有值1-50的整数。 在一些情况下，n是具有值1-10的整数，例如n是1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
其中n是具有值1-50的整数。 在一些情况下，n是具有值1-10的整数，例如n是1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I 化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6-(哌 啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。在一些情况下， 式I化合物是(Z)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙 基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂 十九烷-19-基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。在一些情况下，式 I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基)-3-(6-(哌 啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-1-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂 十九烷-19-基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。在一些情况下， 式I化合物是(Z)-1-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19- 基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙 基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是 (Z)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-1-氰基-N-(2,3-二羟基丙 基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。在一些情况下，式I化合物 是(Z)-1-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰 胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰胺。在一些情况下， 式I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙 基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基) 乙氧基)乙基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙-1-烯-1-磺酰胺。在一些情况 下，式I化合物是(Z)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙 基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙-1-烯-1-磺酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂 十九烷-19-基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰胺。在一些情况下， 式I化合物是(Z)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19- 基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-1-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂 十九烷-19-基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙-1-烯-1-磺酰胺。在一些情况 下，式I化合物是(Z)-1-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19- 基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙-1-烯-1-磺酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙 基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰胺。在一些情况下，式I化合物 是(Z)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丁-2-烯酰 胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-1-氰基-N-(2,3-二羟基丙 基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙-1-烯-1-磺酰胺。在一些情况下，式I 化合物是(Z)-1-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙 -1-烯-1-磺酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(R,E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰胺。在一些情 况下，式I化合物是(R,Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-((3,4,5,6- 四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰 胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-四羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)丙烯酰 胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺。在一 些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-(2,4,5- 三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基) 丙烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基) 萘-2-基)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃 -3-基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3- 三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基 -3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃 -2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。在一些情况下，式I化 合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2- 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙烯酰胺。在一 些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙烯酰胺。
在一些情况下，式I化合物是：
在一些情况下，式I化合物是(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H- 吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙 烯酰胺。在一些情况下，式I化合物是(Z)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘 -2-基)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢 -2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基) 丙烯酰胺。
本公开也提供式II化合物：
其中Ar2和各Ar1独 立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R41取代；其中各R41独立地是卤素、-CN、-OR42、-NR43R44、C1-C10烷 基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚 芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R45取代；R42、R43和R44独立地 是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、 C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个 R45取代；各R45独立地是卤素、-OR46、-NR47R48、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基；并且R46、R47和R48独立地是氢或C1-C10烷基；
在一些式II化合物中，各Ar1独立地是取代或未取代的亚萘基或 者取代或未取代的亚苯基。
在一些式I化合物中，Ar2是取代或未取代的亚萘基或者取代或 未取代的亚苯基。
在一些式II化合物中，Ar2是取代或未取代的吡啶基、取代或未 取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基或者取代或未取代的哒嗪基 (pyradizinyl)。
在一些式II化合物中，Ar2是取代或未取代的吡啶基。
式II中的取代基EDG是供电子基团。在一些式II化合物中，EDG 是本领域中已知的任何供电子基团。在一些情况下，它是能够通过共 振或诱导电子抽吸向共轭π体系中贡献它的一定电子密度，由此使得 π体系更具亲核性的任何原子或官能团。在一些式II化合物中，EDG 是-OR49、-NR50R51、-SR52、-PR53R54、-NR55C(O)R56、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R57取代；其中各R57独立地是卤素、-OR58、 -NR59R60、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R49、R50、R51、R52、R53、R54、 R55、R56、R58、R59和R60各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其各自除氢之外任选被一个或多个R61取代，并且其中R50和R51任选接合在一起以形成任选被R61取代的杂环烷基或杂芳基；各R61独立地是卤素、-OR62、-NR63R64、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所 述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个 或多个R65取代；R62、R63和R64各自独立地是氢或C1-C10烷基；并 且各R65独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
在一些式II化合物中，EDG选自由以下组成的组：
在一些式II化合物中，EDG是
在一些式II化合物中，EDG是
式II中的取代基EWG是吸电子基团。在一些式II化合物中， EWG可为可能够通过共振效应或诱导效应来从相邻原子朝向它自身 吸取电子密度的任何原子或基团。在一些式II化合物中，EWG是卤 素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR66R67R68、-COR69或-COOR70；其中各 R66、R67和R68独立地是氢或卤素；R69是卤素、氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂 芳基任选被一个或多个R71取代；R70是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R72取代；各R71和R72独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基。
在一些情况下，EWG选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、 -CH＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和–CN。在一些情况下，EWG是 -F、-Cl或-Br。在一些情况下，EWG是-CN。
在一些情况下，式II中的取代基WSG是水溶性基团。在一些式 II化合物中，WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个 R73取代；其中各R73独立地是卤素、-OR74、-NR75R76、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R74、R75和R76独立地是氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R77独立地是 卤素、-OR78、-NR79R80、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)、C1-C10亚芳基或 C1-C10亚杂芳基；并且R78、R79和R80各自独立地是氢或C1-C10烷基。
式II中的取代基WSG是水溶性基团。在一些化合物中，WSG 基团用于改变式II化合物在水性系统中的溶解度。在一些情况下， WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环 烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环 烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R73取代；其 中
各R73独立地是卤素、-OR74、-NR75R76、C1-C10烷基、C1-C10杂 烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂 芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳 基任选被一个或多个R77取代；各R74、R75和R76独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R77独立地是卤素、 -OR78、-NR79R80、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R78、R79和R80各 自独立地是氢或C1-C10烷基。
在一些式II化合物中，WSG是氢。
在一些式II化合物中，WSG是
在其它式II化合物中，WSG是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇 和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍生物。在一些式II化合物中， WSG是其中n是0-50的整数，并且R81是氢、C1-C10烷基、 C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一 个或多个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。在一些式II化合物中， R81是氢。在一些式II化合物中，R81是甲基。在一些式II化合物中， R81是乙基。在一些式II化合物中，R81是CH2-C≡CH。在一些式II 化合物中，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、 44、45、46、47、48、49或50。在一些式II化合物中，n是具有值 1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、10-20、10-30、10-40、10-50、20-30、20-40、20-50、30-40、30-50或40-50的整数。在一些式II化合物中， n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些式II化合物中，n是 0、3或6。
在一些情况下，WSG是其中各R82是氢或C1-C10烷基。在一些情况下，各R82独立地是氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些情况下，WSG是
在一些情况下，WSG是
在一些情况下，WSG是其中各R83是氢或C1-C10烷基。在一些情况下，各R83独立地是氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
在一些情况下，WSG是
在一些情况下，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R73-R77。在一些式 II化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R73-R77，并且R73是C1-C10亚杂 芳基。在一些式II化合物中，WSG是-(C1-C10烷基)-R73-R77，R73是 C1-C10亚杂芳基，并且R77是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，并且R73是三唑、 咪唑或吡唑。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，并且R73是三唑。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，并且R73是1,2,4- 三唑。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，并且R73是1,2,3- 三唑。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，R73是1,2,3-三唑， 并且R77是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，R73是1,2,3-三唑， 并且R77是-(C1烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，R73是1,2,3-三唑， R77是-(C1烷基)(C1-C10杂环烷基)，并且C1-C10杂环烷基是四氢吡喃衍 生物。
在一些式II化合物中，WSG是–CH3-R73-R77，R73是1,2,3-三唑， 并且R77是
在一些式II化合物中，WSG是
其中各R87是氢、C1-C10烷基或-C(＝O)C1-C10烷 基。在一些式II化合物中，各R87独立地是氢、甲基、乙基、丙基、 丁基、乙酸酯基、丙酸酯基或丁酸酯基。在一些式II化合物中，各 R87独立地是氢或甲基。在一些式I化合物中，各R87独立地是甲基或 乙酸酯基。
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R73-R77。在一些 式II化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R73-R77，并且R73是C1-C10亚杂芳基。在一些式II化合物中，WSG是–(C1-C10杂烷基)-R73-R77， 并且R73是C1-C10亚杂芳基，并且R77是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式II化合物中，WSG是并且p是1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、 35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49 或50。
在一些式II化合物中，p是具有值1-10、1-20、1-30、1-40、1-50、 10-20、10-30、10-40、10-50、20-30、20-40、20-50、30-40、30-50 或40-50的整数。
在一些式II化合物中，p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些式II化合物中，p是1、2、3、4、5或6。在一些式II化 合物中，p是3或6。
在一些式II化合物中，WSG是并且p是3。
在一些式II化合物中，WSG是并且R73是C1-C10亚杂芳基。
在一些式II化合物中，WSG是并且R73是C5亚杂芳基。
在一些式II化合物中，WSG是并且R73是三唑、 咪唑或吡唑。
在一些式I II化合物中，WSG是并且R73是三 唑。
在一些式II化合物中，WSG是并且R73是1,2,4- 三唑。在一些式II化合物中，WSG是并且R73是 1,2,3-三唑。
在一些式II化合物中，WSG是R73是1,2,3-三 唑，并且p是3。
在一些式II化合物中，WSG是R73是1,2,3-三 唑，并且R77是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式II化合物中，WSG是R73是1,2,3-三 唑，并且R77是-(C1烷基)(C1-C10杂环烷基)。
在一些式II化合物中，WSG是R73是1,2,3-三 唑，R77是四氢吡喃衍生物。
在一些式II化合物中，WSG是R73是1,2,3-三 唑，并且R77是
在一些式II化合物中，WSG是R73是1,2,3-三 唑，R77是并且p是3。
在一些式II化合物中，WSG是其中各R87是氢、C1-C10烷基或-C(＝O)C1-C10烷基。在一些式II化合 物中，各R87独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、乙酸酯基、丙 酸酯基或丁酸酯基。在一些式II化合物中，各R87独立地是氢或甲基。 在一些式II化合物中，各R87独立地是甲基或乙酸酯基。
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，WSG是
在一些式II化合物中，Y不存在，是O、NH或S。在一些式II 化合物中，Y不存在(即Y是键)。在一些式II化合物中，Y是O。在 一些式II化合物中，Y是NH。在一些式II化合物中，Y是S。
式II中的变量x是0-10的整数。在一些式II化合物中，x是0。 在一些式II化合物中，x是1。在一些式II化合物中，x是2。在一 些式II化合物中，x是3。在一些式II化合物中，x是4。在一些式 II化合物中，x是5。在一些式II化合物中，x是6。在一些式II化 合物中，x是7。在一些式II化合物中，x是8。在一些式II化合物 中，x是9。在一些式II化合物中，x是10。
式II中的变量y是0-10的整数。在一些式II化合物中，y是0。 在一些式II化合物中，y是1。在一些式II化合物中，y是2。在一 些式II化合物中，y是3。在一些式II化合物中，y是4。在一些式 II化合物中，y是5。在一些式II化合物中，y是6。在一些式II化 合物中，y是7。在一些式II化合物中，y是8。在一些式II化合物 中，y是9。在一些式II化合物中，y是10。
式II中的变量z是1-10的整数。在一些式II化合物中，z是1。 在一些式II化合物中，z是2。在一些式II化合物中，z是3。在一 些式II化合物中，z是4。在一些式II化合物中，z是5。在一些式 II化合物中，z是6。在一些式II化合物中，z是7。在一些式II化合 物中，z是8。在一些式II化合物中，z是9。在一些式II化合物中， z是10。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是1，并且Y是O。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是1，并且Y是S。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是1，并且Y是NH。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是1，并且Y不存在。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是2，并且Y是O。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是2，并且Y是S。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是2，并且Y是NH。
在一些式II化合物中，x是0，y是0，z是2，并且Y不存在。
在一个方面，本公开提供一种式IIa化合物：
其中EDG、Ar1、Ar2、Y、EWG和 WSG如以上对于式II所定义。
在一个方面，本公开提供一种式IIb化合物：
其中EDG、Ar1、Ar2、EWG和WSG 如以上对于式II所定义。
在一些情况下，根据式II的化合物选自由以下组成的组：
其中n是具 有值0-50的整数。在一些式II化合物中，n是具有值0-10的整 数，例如n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式II化合物选自由以下组成的组：
在一些情况下，式II化合物选自由以下组成的组：
其中R85是H或 CN。
在一些情况下，式II化合物选自由以下组成的组：
其中R85是H或CN， 并且R86是其中n是具有值0-50的整数。在一些式 II化合物中，n是具有值0-10的整数，例如n是0、1、2、3、4、 5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式II化合物选自由以下组成的组：
其中R85是H或CN，并且R86是H。
在一些情况下，式II化合物选自由以下组成的组：
其中R85是H或CN，并且R86是其中n是具有值 0-50的整数。在一些式II化合物中，n是具有值0-10的整数，例如n 是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些情况下，式II化合物是：
在一些情况下，式II化合物是2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基) 乙氧基)-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈。
在一些情况下，式II化合物是：
在一些情况下，式II化合物是4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈。
施用途径
在一些情况下，本公开的制剂利用许多适合的施用模式。在一些 情况下，通过局部或全身性施用来实现递送。适合的施用途径包括但 不限于口服、静脉内、经直肠、气雾剂、胃肠外、经眼、经肺、经粘 膜、经皮、经阴道、经耳、经鼻和局部施用。此外，仅举例来说，胃 肠外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接室内、 腹膜内、淋巴内和鼻内注射。在一些情况下，以全身性方式施用本公 开化合物。在一些情况下，施用是胃肠外施用。在一些情况下，施用 是静脉内施用。在一些情况下，施用是皮下施用。在一些情况下，施 用是肌肉内施用。在一些情况下，施用是鞘内施用。施用可通过经肠 施用(通过胃肠道吸收药物)或胃肠外施用，例如通过注射、输注或植 入而进行。在一些情况下，施用是经粘膜施用，诸如口服、经颊、舌 下、经鼻、经肺或经直肠。在一些情况下，施用是口服施用。在一些 情况下，施用是经颊施用。在一些情况下，施用是舌下施用。在一些 情况下，施用是经鼻施用。在一些情况下，施用是经肺施用。在一些 情况下，施用是经直肠施用。在一些情况下，施用是经皮施用。在一 些情况下，施用是皮内施用。在一些情况下，施用是局部施用。在一些情况下，施用是局部经眼施用。
在某些情况下，以局部而非全身性方式施用如本文所述的化合物， 例如通过常常以储槽制剂或持续释放制剂形式将化合物直接注射至 器官中。在特定情况下，通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或通过肌 肉内注射来施用长效制剂。此外，在其它情况下，使药物于靶向药物 递送系统(例如于用器官特异性抗体涂布的脂质体)中加以递送。在所 述情况下，脂质体靶向器官，并且由所述器官选择性摄取。在其它情 况下，以快速释放制剂形式，以延长释放制剂形式，或以中等释放制 剂形式提供如本文所述的化合物。在其它情况下，局部施用本文所述 的化合物。
在一些情况下，向眼部施用化合物。在一些情况下，将向眼部施 用的本公开药物组合物递送至视网膜、眼内空间、眼表面、互相连接 性神经分布、结膜、泪腺或睑板腺中。在一些情况下，向眼部局部施 用化合物。在一些情况下，以滴眼剂形式施用化合物。
本公开的化合物在广泛剂量范围内是有效的。在一些情况下，在 治疗成人时，剂量是每天0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg， 并且每天5至40mg是所用剂量的实例。一个示例性剂量是每天10 至30mg。在一些情况下，化合物的有效量对应于每名成年受试者约50-500mg化合物。精确剂量将取决于施用途径、施用化合物所采用 的形式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏 好和经验。
在一些情况下，化合物的有效量对应于每剂量每名成人受试者约 0.01-1000mg化合物。在一些情况下，化合物的有效剂量是每剂量每 名成人50-500mg。在一些情况下，有效量对应于每剂量每名成人约 0.01-100mg、0.01-200mg、0.01-300mg、0.01-400mg、0.01-500mg、 0.01-600mg、0.01-700mg、0.01-800mg、0.01-900mg、0.01-1000mg、 0.1-100mg、0.1-200mg、0.1-300mg、0.1-400、0.1-500mg、0.1-600mg、 0.1-700mg、0.1-800mg、0.1-900mg、0.1-1000mg、1-100mg、1-200 mg、1-300mg、1-400mg、1-500mg、1-600mg、1-700mg、1-800mg、 1-900mg、100-200mg、100-300mg、100-400mg、100-500mg、100-600 mg、100-700mg、100-800mg、100-900mg、100-1000mg、200-300mg、 200-400mg、200-500mg、200-600mg、200-700mg、200-800mg、 200-900mg、200-1000mg、300-400mg、300-500mg、300-600mg、 300-700mg、300-800mg、300-900mg、300-1000mg、400-500mg、 400-600mg、400-700mg、400-800mg、400-900mg、400-1000mg、 500-600mg、500-700mg、500-800mg、500-900mg、500-1000mg、 600-700mg、600-800mg、600-900mg、600-1000mg、700-800mg、 700-900mg、700-1000mg、800-900mg、800-1000mg或约900-1000 mg。在一些情况下，有效量对应于每剂量每名成人约50-100mg、 50-400mg、50-500mg、100-200mg、100-300mg、100-400mg、100-500 mg、200-300mg、200-400mg、200-500、300-400mg、300-500mg 或400-500mg。精确剂量将取决于施用途径、施用化合物所采用的形 式、待治疗的受试者、待治疗的受试者的体重以及主治医师的偏好和 经验。
在一些情况下，以单剂量形式施用本公开化合物。在一些情况下， 以多剂量形式施用本公开化合物。在一些情况下，给药是每天约一次、 两次、三次、四次、五次、六次、或超过六次。在一些情况下，给药 是约一个月一次、每两周一次、一周一次、或每隔一天一次。在另一 情况下，约每天一次至约每天6次一起施用本公开化合物和另一药剂。 在一些情况下，本公开化合物和药剂的施用持续小于约7天。在另一 情况下，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。 在一些情况下，只要有必要即实现和维持连续给药。
在一些情况下，只要有必要即持续施用本公开化合物。在一些情 况下，施用本公开化合物超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。 在一些情况下，施用本公开化合物小于28、14、7、6、5、4、3、2 或1天。在一些情况下，在持续基础上长期施用本公开化合物例如以 处理长期影响。
在一些情况下，对于向眼部施用，每只眼一天施用化合物数次。 在一些情况下，一天一至十次、一至四次、或一次施用化合物。在一 些情况下，1天1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次施用化合物。 在一些情况下，施用的滴剂的大小在约10-100μL、约10-90μL、约 10-80μL、约10-70μL、约10-60μL、约10-50μL、约10-40μL、约 10-30μL、约20-100μL、约20-90μL、约20-80μL、约20-70μL、约 20-60μL、约20-50μL、约20-40μL、或约20-30μL的范围内。本公 开的一个实施例施用在约10至约30μL的范围内的滴剂。本公开的 一个实施例施用在约10至约100μL的范围内的滴剂。本公开的一个 实施例施用在约20至约50μL的范围内的滴剂。本公开的一个实施 例施用在约20至约40μL的范围内的滴剂。本公开的一个实施例施 用在约10至约60μL的范围内的滴剂。在一些情况下，每次数滴， 例如每次1-3滴、每次1-3滴、每次1-4滴、每次1-5滴、每次1-6 滴、每次1-7滴、每次1-8滴、每次1-9滴、每次1-10滴、每次3-4 滴、每次3-5滴、每次3-6滴、每次3-7滴、每次3-8滴、每次3-9 滴、每次3-10滴、每次5-6滴、每次5-7滴、每次5-8滴、每次5-9 滴、每次5-10滴、每次7-8滴、每次7-9滴或每次9-10滴来施用本 公开的眼制剂。在一个实施例中，约每次1滴并且每天1-6次来施用 本公开的制剂。
在一些情况下，以各种剂量施用本公开化合物。本领域中已知的 是由于化合物药物动力学在受试者间的可变性，给药方案的个体化是 达成最优疗法所必需的。在一些情况下，通过鉴于本公开进行常规实 验来确定本公开化合物的给药。
药物组合物/制剂
在一些情况下，将本文所述的化合物配制成药物组合物。在一些 情况下，使用一种或多种有助于将活性化合物加工成可在药学上使用 的制剂的生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，以常规方式配制 药物组合物。适当制剂取决于所选施用途径。任何药学上可接受的技 术、载体和赋形剂在适合时都用于配制本文所述的药物组合物：Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.: MackPublishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(LippincottWilliams& Wilkins1999)。
本文提供包含式I或式II化合物以及药学上可接受的稀释剂、赋 形剂或载体的药物组合物。在某些情况下，以药物组合物形式施用所 述化合物，其中使式I或式II中的任一个的化合物与其它活性成分混 合，如在组合疗法的情况下。在特定情况下，药物组合物包括一种或 多种式I或式II中的任一个的化合物。
如本文所用的药物组合物是指式I或式II中的任一个的化合物与 其它化学组分，诸如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、混悬剂、增稠 剂和/或赋形剂的混合物。在某些情况下，药物组合物有助于向生物 体施用化合物。在一些情况下，在实施本文提供的治疗或使用方法时， 以药物组合物形式向患有待检测、诊断或治疗的疾病或病状的哺乳动 物施用治疗有效量的本文提供的式I或式I中的任一个的化合物。在 特定情况下，哺乳动物是人。在某些情况下，治疗有效量视疾病的严 重性、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效价和其它因素 而变化。单独或与一种或多种作为混合物的组分的治疗剂组合使用本 文所述的化合物。
在一些情况下，于水溶液中配制一种或多种式I或式II中的任一 个的化合物。在特定情况下，仅举例来说，水溶液选自生理上可相容 的缓冲液，诸如汉克氏溶液(Hank’ssolution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)、水性乙酸盐缓冲液、水性柠檬酸盐缓冲液、水性碳酸盐缓 冲液、水性磷酸盐缓冲液或生理盐水缓冲液。
在其它情况下，配制一种或多种式I或式II中的任一个的化合物 以进行经粘膜施用。在特定情况下，经粘膜制剂包括适合于待渗透的 屏障的渗透剂。在其中配制本文所述的化合物以进行其它胃肠外注射 的其它情况下，适当制剂包括水性或非水性溶液。在特定情况下，所 述溶液包括生理上可相容的缓冲剂和/或赋形剂。
在一些情况下，配制本文所述的化合物以进行经眼施用。在一些 情况下，眼用制剂是液体(呈溶液、混悬液、用于复原的粉末、溶胶 至凝胶系统形式)、半固体(软膏剂和凝胶剂)、固体(眼用插入物)和眼 内剂型(注射液、冲洗溶液和植入物)。
在另一情况下，配制本文所述的化合物以进行口服施用。通过组 合活性化合物与例如药学上可接受的载体或赋形剂来配制本文所述 的化合物，包括式I或式II中的任一个的化合物。在各种情况下，以 仅举例来说，包括片剂、粉剂、丸剂、糖衣片、胶囊、液体、凝胶剂、 糖浆、酏剂、浆液、混悬液等的口服剂型配制本文所述的化合物。
在某些情况下，通过混合一种或多种固体赋形剂与一种或多种本 文所述的化合物，任选在必要时在添加适合的助剂之后研磨所得混合 物，以及加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣片片芯来获得供口服使 用的药物制剂。特定来说，适合的赋形剂是填充剂，诸如糖，包括乳 糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，诸如：像玉米淀粉、 小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微 晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它赋形剂，诸 如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定情况下，任选 添加崩解剂。仅举例来说，崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯 吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。
在一些情况下，诸如糖衣片片芯和片剂的剂型具有一种或多种适 合的包衣。在特定情况下，浓缩糖溶液用于包覆剂型。糖溶液任选含 有额外组分，诸如仅举例来说，阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、 卡伯波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合有 机溶剂或溶剂混合物。出于识别目的，染料和/或颜料也任选添加至 包衣中。另外，染料和/或颜料任选用于表征活性化合物剂量的不同 组合。
在某些情况下，将治疗有效量的至少一种本文所述的化合物配制 成其它口服剂型。口服剂型包括由明胶制得的推入-配合型胶囊以及 由明胶和塑化剂(诸如甘油或山梨糖醇)制得的软质密封胶囊。在特定 情况下，推入-配合型胶囊含有与一种或多种填充剂掺混的活性成分。 仅举例来说，填充剂包括乳糖、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如 滑石或硬脂酸镁)，并且任选地包括稳定剂。在其它情况下，软质胶 囊含有一种或多种溶解或混悬于适合的液体中的活性化合物。仅举例 来说，适合的液体包括一种或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。 此外，任选添加稳定剂。
在其它情况下，配制治疗有效量的至少一种本文所述的化合物以 进行经颊或舌下施用。仅举例来说，适于经颊或舌下施用的制剂包括 片剂、糖锭或凝胶剂。在其它情况下，配制本文所述的化合物以进行 胃肠外注射，包括适于团式注射或连续输注的制剂。在特定情况下， 用于注射的制剂以单位剂型(例如于安瓿中)呈现，或呈现于多剂量容 器中。任选添加防腐剂至注射制剂中。在其它情况下，以适于胃肠外 注射的形式将式I或式II中的任一个的药物组合物配制成于油性或水 性媒介物中的无菌混悬液、溶液或乳液。胃肠外注射制剂任选含有配 制剂，诸如混悬剂、稳定剂和/或分散剂。在特定情况下，用于胃肠 外施用的药物制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水溶液。在额外 情况下，将活性化合物的混悬液制备成适当油性注射混悬液。仅举例 来说，适用于本文所述的药物组合物中的亲脂性溶剂或媒介物包括脂 肪油(诸如芝麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质 体。在某些特定情况下，水性注射混悬液含有增加混悬液粘度的物质， 诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，混悬液含有适合 的稳定剂或增加化合物溶解度以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者， 在其它情况下，活性成分呈用于在使用之前用例如无菌无热原水的适 合的媒介物复原的粉末形式。
在其它情况下，局部施用式I或式II中的任一个的化合物。将本 文所述的化合物配制成多种可局部施用的组合物，诸如溶液、混悬液、 洗剂、凝胶剂、糊剂、含药棒、香膏剂、乳膏剂或软膏剂。所述药物 组合物任选含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
在其它情况下，配制式I或式II中的任一个的化合物以进行经皮 施用。在特定情况下，经皮制剂采用经皮递送装置和经皮递送贴片， 并且可为溶解和/或分散在聚合物或粘着剂中的亲脂性乳液或缓冲水 溶液。在各种情况下，构建所述贴片以连续、脉动式或按需递送药物 制剂。在额外情况下，借助于离子电渗贴片等来实现式I或式II中的 任一个的化合物的经皮递送。在某些情况下，经皮贴片提供式I或式 II中的任一个的化合物的控制递送。在特定情况下，通过使用速率控 制膜或通过将化合物圈闭在聚合物基质或凝胶内来减缓吸收速率。在 替代性情况下，吸收增强剂用于增加吸收。吸收增强剂或载体包括辅 助穿过皮肤的可吸收药学上可接受的溶剂。在一些情况下，经皮装置 呈绷带形式，所述绷带包括背衬构件；含有化合物任选以及载体的储 集器；任选地，用以历经延长时期在控制和预定速率下将化合物递送 至宿主的皮肤的速率控制屏障；以及用以使装置固定于皮肤的部件。
在其它情况下，配制式I或式II中的任一个的化合物以通过吸入 来施用。适于通过吸入来施用的各种形式包括但不限于气雾剂、雾剂 或粉剂。宜以气雾喷雾剂呈现形式在使用适合的推进剂(例如二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适合气体)下 从加压包装或喷雾器递送式I或式II中的任一个的药物组合物。在特 定情况下，通过提供用以递送计量数量的阀来确定加压气雾剂的剂量 单位。在某些情况下，配制用于吸入器或吹入器中的诸如仅举例来说 由明胶制得的胶囊和药筒，其含有化合物和诸如乳糖或淀粉的适合的 粉末基质的粉末混合物。
在其它情况下，将式I或式II中的任一个的化合物配制成含有常 规栓剂基质(诸如可可脂或其它甘油酯)以及合成聚合物(诸如聚乙烯 吡咯烷酮、PEG等)的经直肠组合物，诸如灌肠剂、经直肠凝胶剂、 经直肠泡沫剂、经直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或滞留灌肠剂。在栓 剂形式的组合物中，首先熔融的是低熔点蜡，诸如但不限于任选与可 可脂组合的脂肪酸甘油酯的混合物。
在某些情况下，使用一种或多种有助于将活性化合物加工成可在 药学上使用的制剂的生理上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，以任 何常规方式配制药物组合物。适当制剂取决于所选施用途径。在适合 时任选使用任何药学上可接受的技术、载体和赋形剂。以常规方式制 造包含式I或式II中的任一个的化合物的药物组合物，所述方式诸如 仅举例来说，借助于常规混合、溶解、粒化、糖衣片制备、磨细、乳 化、囊封、包埋或压制方法。
药物组合物包括至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂 以及作为活性成分的至少一种本文所述的式I或式II中的任一个的化 合物。活性成分呈游离酸或游离碱形式，或呈药学上可接受的盐形式。 此外，本文所述的方法和药物组合物包括使用这些化合物的具有相同 活性类型的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)以及活性代谢物。 本文所述的化合物的所有互变异构体都包括在本文呈现的化合物的 范围内。另外，本文所述的化合物涵盖未溶合形式以及与药学上可接 受的溶剂(诸如水、乙醇等)的溶合形式。本文呈现的化合物的溶合形 式也被视为在本文中加以公开。此外，药物组合物任选包括其它医学 或药物制剂、载体、佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、 溶解促进剂、用于调控渗透压的盐、缓冲剂和/或其它有治疗价值的 物质。
用于制备包含本文所述的化合物的组合物的方法包括将化合物 与一种或多种惰性药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固 体、半固体或液体。固体组合物包括但不限于粉剂、片剂、可分散颗 粒剂、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括其中溶解有化合物的溶 液、包含化合物的乳液、或含有包含如本文公开的化合物的脂质体、 胶束或纳米粒子的溶液。半固体组合物包括但不限于凝胶剂、混悬液 和乳膏剂。本文所述的药物组合物的形式包括液体溶液或混悬液、适 于在使用之前溶解或混悬于液体中的固体形式，或呈乳液形式。这些 组合物也任选含有少量无毒辅助物质，诸如湿润剂或乳化剂、pH缓 冲剂等。
在一些情况下，包含至少一种式I或式II中的任一个的化合物的 药物组合物说明性地采用液体形式，其中药剂以溶解状态、以混悬状 态、或以两种状态存在。通常，当以溶液或混悬液形式施用组合物时， 第一部分的药剂以溶解状态存在，并且第二部分的药剂以混悬于液体 基质中的颗粒形式存在。在一些情况下，液体组合物包括凝胶制剂。 在其它情况下，液体组合物是水性的。
在某些情况下，适用水性混悬液含有一种或多种聚合物作为混悬 剂。适用聚合物包括水溶性聚合物，诸如纤维素聚合物(例如羟丙基 甲基纤维素)；以及水不溶性聚合物，诸如交联含羧基聚合物。本文 所述的某些药物组合物包含粘膜粘着性聚合物，例如选自羧甲基纤维 素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯 酰胺、聚卡波菲(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、海藻酸 钠和葡聚糖。
适用药物组合物也任选包括增溶剂以有助于式I或式II中的任一 个的化合物的溶解度。术语“增溶剂”通常包括导致形成药剂的胶束溶 液或真溶液的试剂。某些可接受的非离子表面活性剂(例如聚山梨醇 酯80)适用作增溶剂，眼用可接受的二醇、聚二醇(例如聚乙二醇400) 和二醇醚也可适用作增溶剂。
此外，适用药物组合物任选包括一种或多种pH调整剂或缓冲剂， 包括酸，诸如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸和盐酸；碱，诸如氢 氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠和三-羟基甲 基氨基甲烷；以及缓冲剂，诸如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠和氯化铵。所述酸、碱和缓冲剂以将组合物的pH维持在可接受的范围内的 量加以包括。
另外，适用组合物也任选以使组合物的重量摩尔渗透浓度在可接 受的范围内所需的量包括一种或多种盐。所述盐包括具有钠、钾或铵 阳离子和氯根、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、 硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些；适合的盐包括氯化 钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
其它适用药物组合物任选包括一种或多种防腐剂以抑制微生物 活性。适合的防腐剂包括含汞物质，诸如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞 (thiomersal)；稳定化二氧化氯；以及季铵化合物，诸如氯化苯甲烃铵、 溴化十六烷基三甲铵和氯化十六烷基吡啶鎓。
其它适用组合物包括一种或多种表面活性剂以增强物理稳定性 或达成其它目的。适合的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油 酯和植物油，例如聚氧化乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧化乙烯烷基 醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10(octoxynol 10)、辛苯昔醇40。
当需要时，其它适用组合物包括一种或多种抗氧化剂以增强化学 稳定性。仅举例来说，适合的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。
在一些情况下，本公开的制剂以多剂量形式或以单剂量单位加以 包装。在一些情况下，制剂以多剂量形式加以包装。在一些情况下， 制剂以单剂量形式加以包装。在本公开的一些情况下，制剂的单剂量 包装可提供超过多剂量包装的若干优势，包括剂量控制、患者顺应性 增加、产品标签改进和伪造降低。在各种情况下，单剂量包装的本公 开制剂可呈小瓶、安瓿、管、瓶、小袋、小包、注射器或泡罩包装形 式。
在替代性情况下，采用用于疏水性药物化合物的其它递送系统。 脂质体和乳液是适用于本文中的递送载具或载体的实例。在某些情况 下，也采用有机溶剂，诸如N-甲基吡咯烷酮。在额外情况下，使用 持续释放系统，诸如固体疏水性聚合物的含有治疗剂的半渗透基质来 递送本文所述的化合物。各种持续释放材料适用于本文中。在一些情 况下，持续释放胶囊持续数周直至超过100天释放化合物。视治疗试 剂的化学性质和生物稳定性而定，采用用于蛋白质稳定化的额外策略。
在某些情况下，本文所述的制剂包含一种或多种抗氧化剂、金属 螯合剂、含硫醇化合物和/或其它一般性稳定剂。所述稳定剂的实例 包括但不限于(a)约0.5％至约2％w/v甘油，(b)约0.1％至约1％w/v 甲硫氨酸，(c)约0.1％至约2％w/v单硫代甘油，(d)约1mM至约10mM EDTA，(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸，(f)0.003％至约0.02％w/v 聚山梨醇酯80，(g)0.001％至约0.05％w/v聚山梨醇酯20，(h)精氨酸， (i)肝素，(j)硫酸葡聚糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其它类肝素， (m)二价阳离子，诸如镁和锌；或(n)其组合。
在一些情况下，本公开的药物组合物中提供的一种或多种化合物 的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、 19％、18％、17％、16％、15％,14％、13％、12％、11％、10％、9％、 8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、 0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、 0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、 0.002％、0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、 0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些情况下，一种或多种本公开化合物的浓度大于90％、80％、 70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、 19％、18.75％、18.50％、18.25％、18％、17.75％、17.50％、17.25％、 17％、16.75％、16.50％、16.25％、16％、15.75％、15.50％、15.25％、 15％、14.75％、14.50％、14.25％、14％、13.75％、13.50％、13.25％、13％、12.75％、12.50％、12.25％、12％、11.75％、11.50％、11.25％、 11％、10.75％、10.50％、10.25％、10％、9.75％、9.50％、9.25％、9％、 8.75％、8.50％、8.25％、8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、 6.50％、6.25％、6％、5.75％、5.50％、5.25％、5％、4.75％、4.50％、 4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、 2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、 0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、 0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、 0.001％、0.0009％、0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、 0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
在一些情况下，一种或多种本公开化合物的浓度在约0.0001％至 约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、 约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％ 至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、 约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至 约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、 约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或 v/v的范围内。
在一些情况下，一种或多种本公开化合物的浓度在约0.001％至 约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、 约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％ 至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％、约0.1％至约0.9％ w/w、w/v或v/v的范围内。
在一些情况下，一种或多种本公开化合物的量等于或小于10g、 9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、 4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、 0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、 0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、 0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、 0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、 0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004 g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
在一些情况下，一种或多种本公开化合物的量大于0.0001g、 0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、 0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、 0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、 0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、 0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、 0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、 0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、 0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、 0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、 6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、9.5g或10g。
在一些情况下，一种或多种本公开化合物的量在0.0001-10g、 0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g、 或1-3g的范围内。
试剂盒/制品
本公开也提供一种包括本公开的化合物的试剂盒。在一些情况下， 本公开化合物以制剂形式包含于容器中。在一些情况下，试剂盒包括 以无菌液体制剂形式包含于容器中的本公开化合物。在一些情况下， 也将化合物以无菌冷冻干燥制剂形式放置在容器中。在一些情况下， 容器是小瓶。在一些情况下，容器是琥珀色小瓶。在一些情况下，容 器能够保护光敏性化合物或制剂。
在一些情况下，所述试剂盒包括被划分以接受一个或多个容器 (诸如小瓶、管等)的托架、包装或容器，其中一个或多个容器包含式 I或式II化合物。适合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。容 器由诸如玻璃或塑料的多种材料形成。在一些情况下，选择容器以便 保护式I或式II化合物免于暴露于光照，限制所述暴露或使所述暴露 最小。在一些情况下，容器是琥珀色小瓶。
本文提供的制品含有包装材料。用于包装药物产品的包装材料包 括见于例如美国专利号5,323,907、5,052,558和5,033,252中的那些。 药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、 袋、小瓶、容器、注射器、瓶和适于所选制剂和预定施用和治疗模式 的任何包装材料。举例来说，容器包括一种或多种本文所述的化合物， 任选呈组合物形式或与如本文公开的另一药剂组合。容器任选具有无 菌入口(例如容器是具有可由皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋 或小瓶)。所述试剂盒任选包括化合物以及与它在本文所述的方法中 使用相关的标识性描述或标签或说明书。
在一些情况下，试剂盒通常包括一个或多个额外容器，各自具有 从商业和使用者立场来看合乎使用本文所述的化合物需要的各种材 料(诸如任选呈浓缩形式的试剂和/或装置)中的一个或多个。所述材料 的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器； 列出内含物和/或使用说明书的托架、包装、容器、小瓶和/或管标签、 以及带有使用说明书的包装插页。通常也将包括一组说明书。标签任 选在容器上或与容器在一起。举例来说，标签在容器上，此时形成标 签的字母、数字或其它符号被附着、模制或蚀刻至容器自身中；标签 与容器在一起，此时它存在于也固持容器的贮器或托架内，例如呈包装插页形式。此外，标签用于指示内含物将用于特定治疗应用。此外， 标签指示诸如在本文所述的方法中使用内含物的说明。在某些情况下， 药物组合物被呈现于含有一个或多个含有本文提供的化合物的单位 剂型的包装或分配器装置中。包装例如含有金属或塑料箔，诸如泡罩 包装。或者，包装或分配器装置附有施用说明书。或者，包装或分配 器附有与容器在一起的呈由管理药物的制造、使用或销售的政府机构 指定的形式的告示，所述告示反映由所述机构核准药物形式用于人或 兽医学施用。所述告示例如是由美国食品与药物管理局对于处方药物 核准的标签，或核准的产品插页。在一些情况下，制备含有于可相容 药物载体中配制的本文提供的化合物的组合物，放置在适当容器中， 并且关于治疗指示的病状加以标记。
使用方法
在一个方面，本公开提供一种用于检测一种或多种淀粉样蛋白或 类淀粉样蛋白的方法，其包括使根据式I或II中的任一个的化合物或 其药物组合物与潜在包含淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的样品接触，其 中在淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白存在下所述化合物形成可检测复合 物，检测所述可检测复合物的形成以使存在或不存在所述可检测复合 物与存在或不存在所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。
在一些情况下，本公开的化合物用于以高灵敏度检测一种或多种 淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。在一些情况下，化合物以大于10％、15％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％、95％或99％灵敏度预测存在和/或不存在疾 病。在一些情况下，化合物能够以大于50％、51％、52％、53％、54％、 55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、 66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、 77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、 88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％灵敏度检测一种或多种淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。在一些情 况下，化合物能够以大于99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％灵 敏度检测一种或多种淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。
在一些情况下，本公开的化合物用于以高特异性检测一种或多种 淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。在一些情况下，化合物以大于10％、15％、 20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、 75％、80％、85％、90％、95％或99％特异性检测一种或多种淀粉样 蛋白或类淀粉样蛋白。在一些情况下，化合物能够以大于50％、51％、 52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、 63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、 74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、 85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、 96％、97％、98％或99％特异性检测一种或多种淀粉样蛋白或类淀粉 样蛋白。在一些情况下，化合物能够以大于99.5％、99.6％、99.7％、 99.8％或99.9％特异性检测一种或多种淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。
在一些情况下，本公开化合物也用于以高特异性与高特异性两者 检测一种或多种淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。在一些情况下，化合物 能够以大于50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、 59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、 70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、 81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、 92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％灵敏度和大于50％、 51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、 73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、 84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、 95％、96％、97％、98％或99％特异性检测一种或多种淀粉样蛋白或 类淀粉样蛋白。
本公开也提供一种用于治疗或预防一种或多种疾病或病状的方 法，其包括向需要治疗的受试者施用有效量的式I或II中的任一个的 化合物或其药物组合物。在一些情况下，本公开化合物用于治疗或预 防特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠的疾病或病状。在一些情况 下，疾病或病状是基于淀粉样蛋白的疾病或病状。
在一些情况下，本公开的化合物用于以高灵敏度治疗或预防疾病 或病状。在一些情况下，化合物以大于10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、 90％、95％或99％灵敏度治疗或预防疾病或病状。在一些情况下，化 合物能够以大于50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、 58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、 69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、 80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、 91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％灵敏度治疗 或预防疾病或病状。在一些情况下，化合物能够以大于99.5％、99.6％、 99.7％、99.8％或99.9％灵敏度治疗或预防疾病或病状。
在一些情况下，本公开的化合物用于以高特异性治疗或预防疾病 或病状。在一些情况下，化合物以大于10％、15％、20％、25％、30％、 35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、 90％、95％或99％特异性预测存在和/或不存在疾病。在一些情况下， 化合物能够以大于50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、 58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、 69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、 80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、 91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％特异性进行 诊断。在一些情况下，化合物能够以大于99.5％、99.6％、99.7％、99.8％ 或99.9％特异性进行诊断。
在一些情况下，本公开化合物也用于以高特异性与高特异性两者 治疗或预防疾病或病状。在一些情况下，化合物能够以大于50％、51％、 52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、 63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、 74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、 85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、 96％、97％、98％或99％灵敏度和大于50％、51％、52％、53％、54％、 55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、 66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、 77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、 88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％ 或99％特异性进行诊断。
本文也提供一种确定受试者中存在或不存在一种或多种疾病或 病状的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据式I或II中的任 一个的化合物或其药物组合物，其中在疾病或病状存在下施用的化合 物形成可检测复合物，以及检测所述可检测复合物的形成以使存在或 不存在可检测复合物与存在或不存在所述疾病或病状相关联。在一些 情况下，本公开化合物用于确定存在或不存在一种或多种基于淀粉样 蛋白的疾病或病状，其中在基于淀粉样蛋白的疾病或病状存在下施用 的化合物形成可检测复合物，以及检测所述可检测复合物的形成以使 存在或不存在可检测复合物与存在或不存在所述基于淀粉样蛋白的 疾病或病状相关联。在一些情况下，本公开化合物用于确定存在或不 存在一种或多种特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠的疾病或病 状。
在一些情况下，方法包括将可检测复合物的量与正常对照值进行 比较，其中复合物的量相较于正常对照值增加指示所述患者正罹患疾 病或病状或处于显现疾病或病状的风险下。
在一些情况下，单剂量的本公开化合物用于确定受试者中存在或 不存在多种疾病或病状。在一些情况下，单剂量用于检测受试者中存 在或不存在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、17、18、19或20种疾病。在一些情况下，单剂量用于确定存在 1、2、3、4或5种疾病或病状。
在一些情况下，本公开的化合物用于以高灵敏度进行诊断。在一 些情况下，化合物以大于10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、 45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％ 或99％灵敏度预测存在和/或不存在疾病。在一些情况下，化合物能 够以大于50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、 59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、 70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、 81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％灵敏度进行诊断。 在一些情况下，化合物能够以大于99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或 99.9％灵敏度进行诊断。
在一些情况下，本公开的化合物用于以高特异性进行诊断。在一 些情况下，化合物以大于10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、 45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％ 或99％特异性预测存在和/或不存在疾病。在一些情况下，化合物能 够以大于50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、 59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、 70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、 81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％特异性进行诊断。 在一些情况下，化合物能够以大于99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或 99.9％特异性进行诊断。
在一些情况下，本公开化合物也用于以高特异性与高特异性两者 进行诊断。在一些情况下，化合物能够以大于50％、51％、52％、53％、 54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、 65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、 76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、 87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、 98％或99％灵敏度和大于50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、 57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、 68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、 79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、 90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％特异 性进行诊断。
本文也提供一种在用本公开的化合物或混合物治疗之后监测患 者的最小程度的残余疾病的方法。所述方法包括使疑似含有淀粉样蛋 白或类淀粉样蛋白的样品或特定身体部分或身体区域与本公开化合 物接触，使所述化合物结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白以形成可检测 复合物，检测所述可检测复合物的形成以及使存在或不存在所述可检 测复合物与所述样品或特定身体部分或区域中存在或不存在淀粉样 蛋白或类淀粉样蛋白相关联。在一些情况下，方法包括将所述可检测 复合物的量与正常对照值进行比较，其中所述可检测复合物的量相较 于正常对照值增加指示所述患者仍然罹患最小程度的残余疾病。
本文也提供一种预测患者对治疗的响应性的方法，其中所述方法 包括使疑似含有淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的样品或特定身体部分 或身体区域与本公开化合物接触，使所述化合物结合淀粉样蛋白或类 淀粉样蛋白以形成可检测复合物，检测所述可检测复合物的形成以及 使存在或不存在所述可检测复合物与所述样品或特定身体部分或区 域中存在或不存在淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。在一些情况下， 方法任选包括将在开始治疗之前和之后可检测复合物的量进行比较， 其中可检测复合物的量降低指示患者正对治疗起响应。
本文也提供筛选方法，其中所述方法包括向受试者施用有效量的 式I或II化合物或其药物组合物。在一些情况下，在施用后，式I或 II化合物形成可检测复合物。在一些情况下，方法进一步包括测量由 式I或式II化合物在向受试者施用后产生，或由通过式I或II化合物 形成的可检测复合物产生的信号。在一些情况下，方法也包括基于测 量信号进行临床判断。
在一些情况下，检测本公开的可检测复合物包括用适于可检测复 合物的荧光激发光谱的峰区域的波长的光照射样品，以及检测从样品 接收的适于可检测复合物的荧光发射光谱的峰区域的波长的光。在一 些情况下，可检测复合物是式I或II化合物与淀粉样蛋白或类淀粉样 蛋白的复合物。在一些情况下，激发光谱在约200nm、210nm、220 nm、230nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、 300nm、310nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370 nm、380nm、390nm、400nm、410nm、420nm、430nm、440nm、 450nm、460nm、470nm、480n、490nm、500nm、510nm、520nm、 530nm、540nm、560nm、570nm、580nm、590nm、600nm、610 nm、620nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、 690nm、700nm、710nm、720nm、730nm、740nm、750nm、760 nm、770nm、780nm、790nm、800nm、810nm、820nm、830nm、840nm、850nm、860nm、870nm、880nm、890nm或900nm下具 有峰。在一些情况下，可检测复合物的荧光激发光谱在约350-400、 350-450nm、350-500nm、350-550nm、350-600nm、400-450nm、400-500、400-550nm、400-600nm、450-500nm、450-550nm、450-600 nm、500-550、或550-600nm下具有峰。在一些情况下，可检测复合 物的荧光激发光谱在约350-400nm、400-500nm或450-500nm下具 有峰。在一些情况下，对样品的照射是在激发光谱的峰的正或负约100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、30nm、20 nm、10nm或0nm内的波长下。在一些情况下，照射光具有300-500 nm、350-450nm、400-500nm的波长。在一些情况下，照射光具有400nm的波长。
在一些情况下，发射光谱具有约200nm、210nm、220nm、230 nm、240nm、250nm、260nm、270nm、280nm、290nm、300nm、 310nm、320nm、330nm、340nm、350nm、360nm、370nm、380nm、390nm、400nm、410nm、420nm、430nm、440nm、450nm、 460nm、470nm、480n、490nm、500nm、510nm、520nm、530nm、 540nm、560nm、570nm、580nm、590nm、600nm、610nm、620 nm、630nm、640nm、650nm、660nm、670nm、680nm、690nm、 700nm、710nm、720nm、730nm、740nm、750nm、760nm、770 nm、780nm、790nm、800nm、810nm、820nm、830nm、840nm、 850nm、860nm、870nm、880nm、890nm或900nm的峰。在一些 情况下，可检测复合物的发射光谱在约500-550nm下，在一些情况 下在约510-540nm下具有峰。在一些情况下，可检测复合物的发射 光谱在约520nm、521nm、522nm、523nm、524nm、525nm、526 nm、527nm、528nm、529nm、530nm、531nm、532nm、533nm、 534nm、535nm、536nm、537nm、538nm、539nm或540nm下具 有峰。在一些情况下，对从样品接收的光的检测是在发射光谱的峰的 正或负约100nm、90nm、80nm、70nm、60nm、50nm、40nm、 30nm、20nm、10nm或0nm内的波长下。
在一些情况下，术语基于淀粉样蛋白的疾病或病状是指任何疾病 或病状。所述术语也包括特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠的任 何疾病或病状。在一些情况下，基于淀粉样蛋白的疾病或病状是与淀 粉样蛋白或类淀粉样蛋白或蛋白质的存在性(诸如淀粉样蛋白斑块的 存在性)增加或降低相关的任何疾病或病状。在一些情况下，基于淀 粉样蛋白的疾病或病状是其中涉及淀粉样蛋白-β肽、寡聚物、原纤维 或斑块的神经元疾病或病状，例如神经退化性疾病。基于淀粉样蛋白 的神经退化性疾病的非限制性实例包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、 亨廷顿氏病、唐氏综合征和海绵状脑病变，诸如像牛海绵状脑病变(疯 牛病)、库鲁病(kuru)、克罗伊茨费尔特-雅各布病和致命性家族性失 眠。在一些情况下，通过本公开方法检测、治疗或预防的其它基于淀 粉样蛋白的疾病包括反应性全身性淀粉样变性、老年全身性淀粉样变 性(SAA)、家族性淀粉样蛋白多发性神经病变(FAP)、家族性淀粉样蛋 白心肌病变(FAC)、朊病毒疾病、冠心病、动脉粥样硬化、脑出血、 AL淀粉样变性、2型糖尿病、特征在于认知记忆能力丧失的疾病或 病状，诸如像轻度认知损害(MCI)、路易体痴呆(LBD)、伴有淀粉样 变性的遗传性脑出血(荷兰型)和关岛帕金森-痴呆复合征。基于类淀粉 样蛋白或与类淀粉样蛋白相关的其它疾病是进行性核上麻痹、多发性 硬化症、HIV相关痴呆、ALS(肌萎缩性侧索硬化)、包涵体肌炎(IBM)、 成人发作型糖尿病；内分泌肿瘤和其它疾病，包括以不同眼组织为目 标的淀粉样蛋白相关眼病，诸如视觉皮质，包括皮质视觉缺陷；前房 和视神经，包括青光眼；晶状体，包括归因于β-淀粉样蛋白沉积的白 内障；玻璃体，包括眼淀粉样变性；视网膜，包括原发性视网膜变性 和黄斑变性，特别是年龄相关的黄斑变性；视神经，包括视神经脉络 膜小疣、视神经病变和视神经炎；以及角膜，包括角膜网络状营养不 良。
在一些情况下，本公开化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病、阿尔 茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、 路易体痴呆(LBD)或唐氏综合征。在一些情况下，本公开化合物可用 于检测、诊断、治疗和监测阿尔茨海默氏病。或者，本公开化合物可 用于检测、诊断、治疗和监测克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)。
在一些情况下，基于淀粉样蛋白的疾病或病状也包括与视觉系统 的组织中的病理性异常/变化相关，特别是与视觉系统的组织中的淀 粉样蛋白-β相关的病理性异常/变化，诸如像神经元退化相关的眼病。 在一些情况下，所述病理性异常发生在不同眼组织中，诸如视觉皮质， 从而导致皮质视觉缺陷；前房和视神经，从而导致青光眼；晶状体， 从而导致归因于β-淀粉样蛋白沉积的白内障；玻璃体，从而导致眼淀 粉样变性；视网膜，从而导致原发性视网膜变性和黄斑变性，例如年 龄相关的黄斑变性；视神经，从而导致视神经脉络膜小疣、视神经病 变和视神经炎；以及角膜，从而导致角膜网络状营养不良。
在一些情况下，使用本公开方法检测的淀粉样蛋白或类淀粉样 蛋白和/或蛋白质包括淀粉样蛋白β肽(Aβ)、朊病毒肽(PrP)、α-突触 核蛋白、IAPP(胰淀素)、亨廷顿蛋白(huntingtin)、降血钙素(ACal)、 心房利钠因子(AANF)、载脂蛋白A1(ApoA1)、血清淀粉样蛋白A (SAA)、介素(medin)(AMed)、促乳激素(APro)、转甲状腺素蛋白 (transthyretin)(ATTR)、溶菌酶(ALys)、β2微球蛋白(Aβ2M)、凝溶胶 蛋白(gelsolin)(AGel)、角膜上皮素(keratoepithelin)(Aker)、胱抑素 (cystatin)(ACys)、免疫球蛋白轻链AL(AL)、S-IBM或超氧化物歧化 酶。在一些情况下，通过本公开方法检测的淀粉样蛋白肽是Aβ肽、 朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧化酶。
在一些情况下，用于本公开的方法的受试者是任何哺乳动物。在 一些情况下，受试者是灵长类动物(诸如人)、犬科动物、猫科动物、 羊科动物、牛科动物等。在一些情况下，在淀粉样蛋白相关疾病或病 状的诊断中用于诊断淀粉样蛋白相关疾病或病状的易患性或用于监 测患者的最小程度的残余疾病或用于预测患者对用根据本公开以及 如本文之前所述的化合物或组合物或混合物治疗的响应性的生物样 品是例如流体，诸如血清、血浆、唾液、胃液分泌、粘液、脑脊髓液、 淋巴液等；或从生物体获得的组织或细胞样品，诸如神经、脑、心脏 或血管组织。对于确定样品中存在或不存在淀粉样蛋白或类淀粉样蛋 白，可使用为本领域普通技术人员所知的任何免疫测定，诸如像使用 二级检测试剂利用间接检测方法的测定、ELISA以及免疫沉淀和凝集 测定。
实施方案
用以下实施方案阐述本文公开的主题的特定实施方案。
实施方案P1.一种式I化合物
其中EDG是供 电子基团；各Ar独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任 选被一个或多个R1取代；各R1独立地是卤素、-OR2、-NR3R4、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、 亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R5取代；R2、R3和R4独立地是 氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、 C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个 R5取代；各R5独立地是卤素、-OR6、-NR7R8、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基；R6、R7、R8和R84独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电 子基团；WSG是水溶性基团；X是C＝O或SO2；Y是NH或S；各 w独立地是整数1-5；各x独立地是0-10的整数；各y独立地是0-10 的整数；并且z是1-10的整数。
实施方案P2.如实施方案P1所述的化合物，其中EDG是-OR9、 -NR10R11、-SR12、-PR13R14、-NR15C(O)R16、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R17取代；各R17独立地是卤素、-OR18、-NR19R20、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自 除氢之外任选被一个或多个R21取代，并且其中R10和R11任选接合在 一起以形成任选被R21取代的杂环烷基或杂芳基；各R21独立地是卤 素、-OR22、-NR23R24、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R25取代；R22、R23和R24各自独立地是氢或C1-C10烷基；并且各R25独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
实施方案P3.如实施方案P1所述的化合物，其中EDG选自由 以下组成的组：
实施方案P4.如实施方案P1所述的化合物，其中EDG是
实施方案P5.如实施方案P1所述的化合物，其中EWG是卤素、 -CN、-NO2、-SO3H、-CR26R27R28、-COR29或-COOR30；各R26、R27和R28独立地是氢或卤素；R29是卤素、氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R31取代；R30是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基， 其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选 被一个或多个R32取代；并且各R31和R32独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基。
实施方案P6.如实施方案P1所述的化合物，其中EWG选自由 以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-C＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和 –CN。
实施方案P7.如实施方案P6所述的化合物，其中EWG是-CN。
实施方案P8.如实施方案P1所述的化合物，其中WSG是氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；各R33独立地是 卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个 R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基， 其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选 被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、-NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基；并且
R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。
实施方案P9.如实施方案P8所述的化合物，其中WSG是
实施方案P10.如实施方案P1所述的化合物，其中WSG包括聚 乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍生 物。
实施方案P11.如实施方案P10所述的化合物，其中WSG是 其中n是1-50的整数，并且R81是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一个或多 个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。
实施方案P12.如实施方案P11所述的化合物，其中R81是甲基。
实施方案P13.如实施方案P11所述的化合物，其中R81是CH2-C ≡CH。
实施方案P14.如实施方案P11所述的化合物，其中n是1、2、 3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案P15.如实施方案P11所述的化合物，其中n是3或6。
实施方案P16.如实施方案P8所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案P17.如实施方案P16所述的化合物，其中所述WSG 是
实施方案P18.如实施方案P8所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案P19.如实施方案P18所述的化合物，其中所述WSG 是
实施方案P20.如实施方案P1所述的化合物，其中R84是氢。
实施方案P21.如实施方案P1所述的化合物，其中R84是甲基。
实施方案P22.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物选 自由以下组成的组： 其中n是具有值1-10的整数。
实施方案P23.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物选 自由以下组成的组：
实施方案P24.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P25.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P26.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P27.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P28如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P29.如实施方案P28所述的化合物，其中所述化合物 是
实施方案P30.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P31.如实施方案P30所述的化合物，其中所述化合物 是
实施方案P32.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P33.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P34.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P35.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P36.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P37.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P38.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P39.如实施方案P1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案P40.一种式II化合物 其中EDG是供电子基团；Ar2和各Ar1独立地是C1-C14亚芳基或 C1-C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R41取代；各R41独立地是 卤素、-OR42、-CN、-NR43R44、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所 述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个 或多个R45取代；R42、R43和R44独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂 烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂 芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R45取代；各R45独立地是 卤素、-OR46、-NR47R48、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R46、R47和R48独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电子基团；Y不存在，是O、 NH或S；WSG是氢或水溶性基团；x是0-10的整数；y是0-10的整 数；并且z是1-10的整数。
实施方案P41.如实施方案P40所述的化合物，其中EDG是OR49、 NR50R51、-SR52、-PR53R54、-NR55C(O)R56、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R57取代；各R57独立地是卤素、-OR58、-NR59R60、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59和R60各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自 除氢之外任选被一个或多个R61取代，并且其中R50和R51任选接合在 一起以形成任选被R61取代的杂环烷基或杂芳基；各R61独立地是卤 素、-OR62、-NR63R64、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R65取代；R62、R63和R64各自独立地是氢或C1-C10烷基；并且各R65独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
实施方案P42.如实施方案P40所述的化合物，其中EDG是
实施方案P43.如实施方案P40所述的化合物，其中EDG是
实施方案P44.如实施方案P40所述的化合物，其中EWG是卤 素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR66R67R68、COR69或COOR70；各R66、 R67和R68独立地是氢或卤素；R69是卤素、氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚 杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂 芳基任选被一个或多个R71取代；R70是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R72取代；并且各R71和R72独立地是C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
实施方案P45.如实施方案P40所述的化合物，其中EWG选自 由以下组成的组：F、Cl、Br、-C＝O、NO2、-CF3、-CCl3、-SO3和 –CN。
实施方案P46.如实施方案P45所述的化合物，其中EWG是-CN。
实施方案P47.如实施方案P40所述的化合物，其中Y不存在。
实施方案P48.如实施方案P40所述的化合物，其中WSG是氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R73取代；各R73独立地是 卤素、-OR74、-NR75R76、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个 R77取代；各R74、R75和R76独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基， 其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选 被一个或多个R77取代；各R77独立地是卤素、-OR78、-NR79R80、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基；并且R78、R79和R80各自独立地是氢或C1-C10烷基。
实施方案P49.如实施方案P48所述的化合物，其中WSG是氢。
实施方案P50.如实施方案P48所述的化合物，其中WSG是
实施方案P51.如实施方案P40所述的化合物，其中WSG是聚 乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍生 物。
实施方案P52.如实施方案P51所述的化合物，其中WSG是 其中n是0-50的整数，并且R81是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一个或多 个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。
实施方案P53.如实施方案P52所述的化合物，其中R81是甲基。
实施方案P54.如实施方案P52所述的化合物，其中R81是CH2-C ≡CH。
实施方案P55.如实施方案P52所述的化合物，其中n是0、1、 2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案P56.如实施方案P52所述的化合物，其中n是3或6。
实施方案P57.如实施方案P48所述的化合物，其中所述WSG 是
实施方案P58.如实施方案P57所述的化合物，其中所述WSG 是
实施方案P59.如实施方案P48所述的化合物，其中所述WSG 是
实施方案P60.如实施方案P59所述的化合物，其中所述WSG 是
实施方案P61.如实施方案P40所述的化合物，其中各Ar1独立 地是萘或亚苯基。
实施方案P62.如实施方案P40所述的化合物，其中Ar2是萘或 亚苯基。
实施方案P63.如实施方案P40所述的化合物，其中所述化合物 选自由以下组成的组： 其中n是具有值0-10的整数。
实施方案P64.如实施方案P40所述的化合物，其中所述化合物 选自由以下组成的组：
实施方案P65.如实施方案P40所述的化合物，其中所述化合物 是
实施方案P66.如实施方案P40所述的化合物，其中所述化合物 是
实施方案P67.如实施方案P40所述的化合物，其中所述化合物 是
实施方案P68.如实施方案P40所述的化合物，其中所述化合物 是
实施方案P69.一种药物组合物，其包含根据实施方案P1至P66 中任一项所述的化合物。
实施方案P70.如实施方案P69所述的药物组合物，其进一步包 含一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的添加剂、载体或 赋形剂：乙醇、DMSO、聚乙二醇、聚丙二醇、水性乙酸盐缓冲液、 水性柠檬酸盐缓冲液、水性磷酸盐缓冲液、水性碳酸盐缓冲液、环糊 精、玉米油、维生素E、聚山梨醇酯、solutol和胆汁酸。
实施方案P71.一种组合物，其包含根据实施方案P1至P66中 任一项所述的化合物以及淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。
实施方案P72.如实施方案P71所述的组合物，其中所述淀粉样 蛋白或类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物 歧化酶。
实施方案P73.一种检测淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的方法，其 包括：a)使根据实施方案P1至P66中任一项所述的化合物与潜在包 含所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的样品接触，其中在淀粉样蛋白或 类淀粉样蛋白存在下所述化合物形成可检测复合物；以及b)检测所 述可检测复合物的形成以使存在或不存在所述可检测复合物与存在 或不存在所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。
实施方案P74.如实施方案P&3所述的方法，其中通过测量由所 述可检测复合物产生的信号来对所述可检测复合物的形成进行检测。
实施方案P75.如实施方案P74所述的方法，其中由所述可检测 复合物产生的所述信号是电磁信号。
实施方案P76.如实施方案P74所述的方法，其中所述电磁信号 是荧光信号。
实施方案P77.如实施方案P76所述的方法，其中在450-650nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案P78.如实施方案P76所述的方法，其中在520-540nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案P79.如实施方案P73所述的方法，其中所述淀粉样蛋 白或类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧 化酶。
实施方案P80.如实施方案P73所述的方法，其中所述淀粉样蛋 白或类淀粉样蛋白是β淀粉样蛋白(1-42)(Aβ(1-42))。
实施方案P81.如实施方案P73所述的方法，其中在根据实施方 案P1至P66中任一项所述的化合物与所述样品接触的约1秒、约5 秒、约1分钟、约10分钟、约30分钟或约60分钟内对所述可检测 复合物的形成进行检测。
实施方案P82.如实施方案P73所述的方法，其中在根据实施方 案P1至P66中任一项所述的化合物与所述样品接触的约1-5分钟内 对所述可检测复合物的形成进行检测。
实施方案P83.一种确定受试者中存在或不存在一种或多种疾病 或病状的方法，其包括：a)向所述受试者施用有效量的根据实施方 案P1至P66中任一项所述的化合物或其药物组合物，其中在所述疾 病或病状存在下施用的化合物形成可检测复合物；以及b)检测所述 可检测复合物的形成以使存在或不存在可检测复合物与存在或不存 在所述疾病或病状相关联。
实施方案P84.如实施方案P83所述的方法，其中所述疾病或病 状的特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠。
实施方案P85.如实施方案P83所述的方法，其中所述疾病或病 状是基于淀粉样蛋白的疾病或病状。
实施方案P86.如实施方案P83所述的方法，其中所述疾病或病 状是阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索 硬化(ALS)、路易体痴呆(LBD)或唐氏综合征。
实施方案P87.如实施方案P83所述的方法，其中所述疾病或病 状是阿尔茨海默氏病。
实施方案P88.如实施方案P83所述的方法，其中所述疾病或病 状是朊病毒疾病或病状。
实施方案P89.如实施方案P88所述的方法，其中所述朊病毒疾 病或病状是克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)。
实施方案P90.如实施方案P83所述的方法，其中所述施用是向 所述受试者的眼部。
实施方案P91.如实施方案P83所述的方法，其中所述施用是全 身性或局部施用。
实施方案P92.如实施方案P83所述的方法，其中在向所述受试 者施用根据实施方案P1至P66中任一项所述的化合物的约1秒、约 5秒、约1分钟、约10分钟、约30分钟或约60分钟内对所述可检 测的形成进行检测。
实施方案P93.如实施方案P83所述的方法，其中在向所述受试 者施用根据实施方案P1至P66中任一项所述的化合物的约1-5分钟 内对所述可检测复合物的形成进行检测。
实施方案P94.如实施方案P83所述的方法，其中所述化合物的 所述有效量对应于每名成人受试者约50-500mg化合物。
实施方案P95.如实施方案P83所述的方法，其中通过测量由所 述可检测复合物产生的信号来对所述可检测复合物的形成进行检测。
实施方案P96.如实施方案P95所述的方法，由所述可检测复合 物产生的所述信号是电磁信号。
实施方案P97.如实施方案P96所述的方法，其中所述电磁信号 是荧光信号。
实施方案P98.如实施方案P97所述的方法，其中在450-650nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案P99.如实施方案P97所述的方法，其中在520-540nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案P100.一种治疗或预防一种或多种疾病或病状的方法， 其包括向需要治疗的受试者施用有效量的根据实施方案P1至P66中 任一项所述的化合物或其药物组合物。
实施方案P101.如实施方案P100所述的方法，其中所述疾病或 病状的特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠。
实施方案P102.如实施方案P100所述的方法，其中所述疾病或 病状是基于淀粉样蛋白的疾病或病状。
实施方案P103.如实施方案P100所述的方法，其中所述疾病或 病状是阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧 索硬化(ALS)、路易体痴呆(LBD)或唐氏综合征。
实施方案P104.如实施方案P103所述的方法，其中神经病症是 阿尔茨海默氏病。
实施方案P105.如实施方案P100所述的方法，其中所述疾病或 病状是朊病毒疾病或病状。
实施方案P106.如实施方案P105所述的方法，其中所述朊病毒 疾病或病状是克罗伊茨费尔特-雅各布病。
实施方案P107.如实施方案P100所述的方法，其中所述化合物 的有效量对应于约50-500mg。
实施方案P108.一种筛选方法，其包括向受试者施用有效量的根 据实施方案P1至P66中任一项所述的化合物或其药物组合物，其中 在施用根据实施方案P1至P66中任一项所述的化合物后可形成可检 测复合物。
实施方案P109.如实施方案P108所述的筛选方法，其进一步包 括测量由所述可检测复合物或由向所述受试者施用的根据实施方案 P1至P66中任一项所述的化合物产生的信号。
实施方案P110.如实施方案P109所述的筛选方法，其进一步包 括基于测量信号进行临床判断。
实施方案P111.如实施方案P109所述的筛选方法，其中所述信 号是电磁信号。
实施方案P112.如实施方案P111所述的筛选方法，其中所述电 磁信号是荧光信号。
实施方案P113.如实施方案P112所述的方法，其中在450-650 nm的波长下测量所述荧光信号。
实施方案P114.如实施方案P112所述的方法，其中在520-540 nm的波长下测量所述荧光信号。
实施方案P115.如实施方案P108所述的筛选方法，其中所述施 用是向所述受试者的眼部。
实施方案P116.如实施方案P108所述的筛选方法，其中所述施 用是全身性或局部施用。
实施方案P117.一种试剂盒，其包括根据实施方案P1至P66中 任一项所述的化合物。
实施方案118.如实施方案P117所述的试剂盒，其进一步包括用 于以下的说明书：a)使用所述化合物结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋 白以形成可检测复合物；以及b)检测所述可检测复合物的形成以使 存在或不存在可检测复合物与存在或不存在所述淀粉样蛋白或类淀 粉样蛋白相关联。
实施方案P119.如实施方案P117所述的试剂盒，其进一步包括 用于以下的说明书：a)使用所述化合物结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋 白以形成可检测复合物；以及b)检测所述可检测复合物随时间的丰度 变化以使所述可检测复合物随时间的所述丰度变化与淀粉样蛋白或 类淀粉样蛋白随时间的丰度变化相关联。
实施方案P120.如实施方案P119所述的试剂盒，其进一步包括 用于以下的说明书：关联所述可检测复合物的所述丰度变化以监测疾 病的进展。
实施方案P121.如实施方案P117所述的试剂盒，使根据实施方 案P1至P66中任一项所述的化合物以无菌液体制剂形式包含于容器 中。
实施方案P122.如实施方案P117所述的试剂盒，使根据实施方 案P1至P66中任一项所述的化合物以无菌冷冻干燥制剂形式包含于 容器中。
实施方案P123.如实施方案P120或P122所述的试剂盒，其中 所述容器是小瓶，例如琥珀色小瓶。
实施方案P124.如实施方案P120或P122所述的试剂盒，其中 所述容器能够保护光敏性化合物或制剂。
如下提供其它实施方案。
实施方案1.一种式I化合物其中EDG是供电子 基团；各Ar独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任选被 一个或多个R1取代；各R1独立地是卤素、-OR2、-NR3R4、C1-C10烷 基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基 或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚 芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R5取代；R2、R3和R4独立地是氢、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一个或多个R5取 代；各R5独立地是卤素、-OR6、-NR7R8、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基； R6、R7、R8和R84独立地是氢或C1-C10烷基；EWG是吸电子基团； WSG是水溶性基团；X是C＝O或SO2；Y是NH或S；各w独立地 是整数1-5；各x独立地是0-10的整数；各y独立地是0-10的整数； 并且z是1-10的整数。
实施方案2.如实施方案1所述的化合物，其中EDG是-OR9、 -NR10R11、-SR12、-PR13R14、-NR15C(O)R16、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R17取代；各R17独立地是卤素、-OR18、-NR19R20、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19和R20各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自 除氢之外任选被一个或多个R21取代，并且其中R10和R11任选接合在 一起以形成任选被R21取代的杂环烷基或杂芳基；各R21独立地是卤 素、-OR22、-NR23R24、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R25取代；R22、R23和R24各自独立地是氢或C1-C10烷基；并且各R25独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
实施方案3.如实施方案1或2中任一项所述的化合物，其中EDG 选自由以下组成的组：
实施方案4.如实施方案1至3中任一项所述的化合物，其中EDG 是
实施方案5.如实施方案1至4中任一项所述的化合物，其中 EWG是卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR26R27R28、-COR29或-COOR30； 各R26、R27和R28独立地是氢或卤素；R29是卤素、氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R31取代；R30是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂 烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂 芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳 基任选被一个或多个R32取代；并且各R31和R32独立地是C1-C10烷 基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基 或C1-C10亚杂芳基。
实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的化合物，其中 EWG选自由以下组成的组：-F、-Cl、-Br、-CH＝O、NO2、-CF3、 -CCl3、-SO3和–CN。
实施方案7.如实施方案6所述的化合物，其中EWG是-CN。
实施方案8.如实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中 WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环 烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环 烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；各 R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基， 其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选 被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、 -NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基； 并且R38、R39和R40各自独立地是氢或C1-C10烷基。
实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中 WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环 烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环 烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R33取代；各 R33独立地是卤素、-OR34、-NR35R36、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基， 其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选 被一个或多个R37取代；各R34、R35和R36独立地是氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R37取代；各R37独立地是卤素、-OR38、 -NR39R40、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R38、R39和R40各自独立 地是氢或C1-C10烷基。
实施方案10.如实施方案1至9中任一项所述的化合物，其中 WSG是
实施方案11.如实施方案1至9中任一项所述的化合物，其中 WSG是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，或其 烷氧基衍生物。
实施方案12.如实施方案11所述的化合物，其中WSG是 其中n是1-50的整数，并且R81是氢、C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一个或多 个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。
实施方案13.如实施方案11至12中任一项所述的化合物，其中 R81是甲基。
实施方案14.如实施方案11至12中任一项所述的化合物，其中 R81是CH2-C≡CH。
实施方案15.如实施方案11至14中任一项所述的化合物，其中 n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案16.如实施方案11至15中任一项所述的化合物，其中 n是3或6。
实施方案17.如实施方案1至9中任一项所述的化合物，其中所 述WSG是
实施方案18.如实施方案17所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案19.如实施方案1至9中任一项所述的化合物，其中所 述WSG是
实施方案20.如实施方案19所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案21.如实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中 WSG是-(C1-C10烷基)-R33-R37，其中：R33是C1-C10亚杂芳基；并且 R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
实施方案22.如实施方案21所述的化合物，其中WSG是 –CH3-R33-R37。
实施方案23.如实施方案21或22中任一项所述的化合物，其中 R33是三唑。
实施方案24.如实施方案21至23中任一项所述的化合物，其中 R37是
实施方案25.如实施方案8所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案26.如实施方案25所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案27.如实施方案1至8中任一项所述的化合物，其中 WSG是–(C1-C10杂烷基)-R33-R37，其中：R33是C1-C10亚杂芳基；并 且R37是-(C1-C6烷基)(C1-C10杂环烷基)。
实施方案28.如实施方案27所述的化合物，其中WSG是 并且p是1、2、3、4、5或6。
实施方案29.如实施方案28所述的化合物，其中p是3。
实施方案30.如实施方案27至29中任一项所述的化合物，其中 R33是三唑。
实施方案31.如实施方案27至30中任一项所述的化合物，其中 R37是
实施方案32.如实施方案27至31中任一项所述的化合物，其中 WSG是
实施方案33.如实施方案32所述的化合物，其中WSG是
实施方案34.如实施方案1至33中任一项所述的化合物，其中 R84是氢。
实施方案35.如实施方案1至34中任一项所述的化合物，其中 R84是甲基。
实施方案36.如实施方案1至35中任一项所述的化合物，其中 所述式(I)化合物具有式(Ic)：
实施方案37.如实施方案1至36中任一项所述的化合物，其中 所述式(I)化合物具有式(Id)：
实施方案38.如实施方案1至36中任一项所述的化合物，其中 所述式(I)化合物具有式(Ie)：
实施方案39.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物选自 由以下组成的组： 其中n是 具有值1-10的整数。
实施方案40.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物选自 由以下组成的组：
实施方案41.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案42.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案43.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案44.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案45.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案46.如实施方案45所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案47.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案48.如实施方案47所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案49.如实施方案11所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案50.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案51.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案52.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案53.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案54.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案55.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案56.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案57.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案58.如实施方案57所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案59.如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案60.如实施方案59所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案61.一种式II化合物 其中EDG是供电子基团； Ar2和各Ar1独立地是C1-C14亚芳基或C1-C14亚杂芳基，各自任选被一个或多个R41取代；各R41独立地是卤素、-OR42、-CN、-NR43R44、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷 基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R45取代；R42、R43和R44独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂 环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自除氢之外任选被一 个或多个R45取代；各R45独立地是卤素、-OR46、-NR47R48、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳 基或C1-C10亚杂芳基；R46、R47和R48独立地是氢或C1-C10烷基；EWG 是吸电子基团；Y不存在，是O、NH或S；WSG是氢或水溶性基团； x是0-10的整数；y是0-10的整数；并且z是1-10的整数。
实施方案62.如实施方案61所述的化合物，其中EDG是OR49、 NR50R51、-SR52、-PR53R54、-NR55C(O)R56、C1-C10烷基、C1-C10杂烷 基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳 基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基 任选被一个或多个R57取代；各R57独立地是卤素、-OR58、-NR59R60、 C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；R49、R50、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R58、R59和R60各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其各自 除氢之外任选被一个或多个R61取代，并且其中R50和R51任选接合在 一起以形成任选被R61取代的杂环烷基或杂芳基；各R61独立地是卤 素、-OR62、-NR63R64、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、 C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、 杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R65取代；R62、R63和R64各自独立地是氢或C1-C10烷基；并且各R65独立地是C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
实施方案63.如实施方案61或62中任一项所述的化合物，其中 EDG是
实施方案64.如实施方案61至63中任一项所述的化合物，其中 EDG是
实施方案65.如实施方案61至64中任一项所述的化合物，其中 EWG是卤素、-CN、-NO2、-SO3H、-CR66R67R68、COR69或COOR70； 各R66、R67和R68独立地是氢或卤素；R69是卤素、氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R71取代；R70是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂 烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂 芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳 基任选被一个或多个R72取代；各R71和R72独立地是C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基。
实施方案66.如实施方案61至65中的一项所述的化合物，其中 EWG选自由以下组成的组：F、Cl、Br、-CH＝O、NO2、-CF3、 -CCl3、-SO3和–CN。
实施方案67.如实施方案66所述的化合物，其中EWG是-CN。
实施方案68.如实施方案61至67中任一项所述的化合物，其中 Y不存在。
实施方案69.如实施方案61至68中任一项所述的化合物，其中 WSG是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环 烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环 烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选被一个或多个R73取代；各 R73独立地是卤素、-OR74、-NR75R76、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、 C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基， 其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基任选 被一个或多个R77取代；各R74、R75和R76独立地是氢、C1-C10烷基、 C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、亚芳基或亚 杂芳基任选被一个或多个R77取代；各R77独立地是卤素、-OR78、 -NR79R80、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷 基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基；并且R78、R79和R80各自独立 地是氢或C1-C10烷基。
实施方案70.如实施方案61至69中任一项所述的化合物，其中 WSG是氢。
实施方案71.如实施方案61至69中任一项所述的化合物，其中 WSG是
实施方案72.如实施方案61至69所述的化合物，其中WSG是 聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物，或其烷氧基衍 生物。
实施方案73.如实施方案72所述的化合物，其中WSG是 其中n是0-50的整数，并且R81是H、C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基各自任选被一个或多 个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、C1-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C10亚芳基或C1-C10亚杂芳基取代。
实施方案74.如实施方案72或73中任一项所述的化合物，其中 R81是甲基。
实施方案75.如实施方案72或73中任一项所述的化合物，其中 R81是CH2-C≡CH。
实施方案76.如实施方案72至75中任一项所述的化合物，其中 n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
实施方案77.如实施方案72至76中任一项所述的化合物，其中 n是3或6。
实施方案78.如实施方案61至69中任一项所述的化合物，其中 所述WSG是
实施方案79.如实施方案78所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案80.如实施方案61至69中任一项所述的化合物，其中 所述WSG是
实施方案81.如实施方案80所述的化合物，其中所述WSG是
实施方案82.如实施方案61至81中任一项所述的化合物，其中 各Ar1独立地是亚萘基或亚苯基。
实施方案83.如实施方案61至82所述的化合物，其中Ar2是亚 萘基、亚苯基或吡啶基。
实施方案84.如实施方案83所述的化合物，其中Ar2是亚萘基 或亚苯基。
实施方案85.如实施方案83所述的化合物，其中Ar2是吡啶基。
实施方案86.如实施方案61所述的化合物，其中所述化合物选 自由以下组成的组：
其中n是具有 值0-10的整数。
实施方案87.如实施方案61所述的化合物，其中所述化合物选 自由以下组成的组：
实施方案88.如实施方案61所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案89.如实施方案61所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案90.如实施方案61所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案91.如实施方案61所述的化合物，其中所述化合物是
实施方案92.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至91中 任一项所述的化合物。
实施方案93.如实施方案92所述的药物组合物，其进一步包含 一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的添加剂、载体或赋 形剂：乙醇、DMSO、聚乙二醇、聚丙二醇、水性乙酸盐缓冲液、水 性柠檬酸盐缓冲液、水性磷酸盐缓冲液、水性碳酸盐缓冲液、环糊精、 玉米油、维生素E、聚山梨醇酯、solutol和胆汁酸。
实施方案94.一种用作药剂的组合物，其包含根据实施方案1至 91中任一项所述的化合物。
实施方案95.如实施方案92所述的用作药剂的组合物，其进一 步包含一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的添加剂、载 体或赋形剂：乙醇、DMSO、聚乙二醇、聚丙二醇、水性乙酸盐缓冲 液、水性柠檬酸盐缓冲液、水性磷酸盐缓冲液、水性碳酸盐缓冲液、 环糊精、玉米油、维生素E、聚山梨醇酯、solutol和胆汁酸。
实施方案96.一种组合物，其包含根据实施方案1至91中任一 项所述的化合物以及淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。
实施方案97.如实施方案96所述的组合物，其中所述淀粉样蛋 白或类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧 化酶。
实施方案98.一种检测淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的方法，其包 括：a)使根据实施方案1至91中任一项所述的化合物与潜在包含所 述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的样品接触，其中在淀粉样蛋白或类淀 粉样蛋白存在下所述化合物形成可检测复合物；以及b)检测所述可检 测复合物的形成以使存在或不存在所述可检测复合物与存在或不存 在所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白相关联。
实施方案99.如实施方案98所述的方法，其中通过测量由所述 可检测复合物产生的信号来对所述可检测复合物的形成进行检测。
实施方案100.如实施方案99所述的方法，其中由所述可检测复 合物产生的所述信号是电磁信号。
实施方案101.如实施方案99所述的方法，其中所述电磁信号是 荧光信号。
实施方案102.如实施方案101所述的方法，其中在450-650nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案103.如实施方案101所述的方法，其中在520-540nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案104.如实施方案98所述的方法，其中所述淀粉样蛋白 或类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧化 酶。
实施方案105.如实施方案98所述的方法，其中所述淀粉样蛋白 或类淀粉样蛋白是β淀粉样蛋白(1-42)(Aβ(1-42))。
实施方案106.如实施方案98所述的方法，其中在根据实施方案 1至91中任一项所述的化合物与所述样品接触的约1秒、约5秒、 约1分钟、约10分钟、约30分钟或约60分钟内对所述可检测复合 物的形成进行检测。
实施方案107.如实施方案98所述的方法，其中在根据实施方案 1至91中任一项所述的化合物与所述样品接触的约1-5分钟内对所述 可检测复合物的形成进行检测。
实施方案108.一种确定受试者中存在或不存在一种或多种疾病 或病状的方法，其包括：a)向所述受试者施用有效量的根据实施方案 1至91中任一项所述的化合物或其药物组合物，其中在所述疾病或 病状存在下施用的化合物形成可检测复合物；以及b)检测所述可检测 复合物的形成以使存在或不存在可检测复合物与存在或不存在所述 疾病或病状相关联。
实施方案109.如实施方案108所述的方法，其中所述疾病或病 状的特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠。
实施方案110.如实施方案108所述的方法，其中所述疾病或病 状是基于淀粉样蛋白的疾病或病状。
实施方案111.如实施方案108所述的方法，其中所述疾病或病 状是阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索 硬化(ALS)、路易体痴呆(LBD)或唐氏综合征。
实施方案112.如实施方案108所述的方法，其中所述疾病或病 状是阿尔茨海默氏病。
实施方案113.如实施方案112所述的方法，其中所述化合物是：
实施方案114.如实施方案108所述的方法，其中所述疾病或病 状是朊病毒疾病或病状。
实施方案115.如实施方案114所述的方法，其中所述朊病毒疾 病或病状是克罗伊茨费尔特-雅各布病(CJD)。
实施方案116.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是向 所述受试者的眼部。
实施方案117.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是胃 肠外施用。
实施方案118.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是静 脉内施用。
实施方案119.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是皮 下施用。
实施方案120.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是肌 肉内施用。
实施方案121.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是鞘 内施用。
实施方案122.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是经 粘膜施用。
实施方案123.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是口 服施用。
实施方案124.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是经 颊施用。
实施方案125.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是舌 下施用。
实施方案126.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是经 鼻施用。
实施方案127.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是经 肺施用。
实施方案128.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是经 直肠施用。
实施方案129.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是局 部施用。
实施方案130.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是经 眼施用。
实施方案131.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是经 皮施用。
实施方案132.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是皮 内施用。
实施方案133.如实施方案108所述的方法，其中所述施用是全 身性施用。
实施方案134.如实施方案108所述的方法，其中在向所述受试 者施用根据实施方案1至91中任一项所述的化合物的约1秒、约5 秒、约1分钟、约10分钟、约30分钟或约60分钟内对所述可检测 的形成进行检测。
实施方案135.如实施方案108所述的方法，其中在向所述受试 者施用根据实施方案1至91中任一项所述的化合物的约1-5分钟内 对所述可检测复合物的形成进行检测。
实施方案136.如实施方案108所述的方法，其中所述化合物的 所述有效量对应于每名成人受试者约50-500mg化合物。
实施方案137.如实施方案108所述的方法，其中通过测量由所 述可检测复合物产生的信号来对所述可检测复合物的形成进行检测。
实施方案138.如实施方案137所述的方法，由所述可检测复合 物产生的所述信号是电磁信号。
实施方案139.如实施方案138所述的方法，其中所述电磁信号 是荧光信号。
实施方案140.如实施方案139所述的方法，其中在450-650nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案141.如实施方案139所述的方法，其中在520-540nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案142.一种组合物的用途，其用于治疗至少一种疾病或 病状、改善其症状或预防至少一种疾病或病状，所述组合物含有治疗 有效量的根据实施方案1至91中任一项所述的化合物。
实施方案143.如实施方案142所述的用途，其中所述疾病或病 状的特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠。
实施方案144.如实施方案142或143中任一项所述的用途，其 中所述疾病或病状是基于淀粉样蛋白的疾病或病状。
实施方案145.如实施方案142＝144中任一项所述的用途，其中 所述疾病或病状是阿尔茨海默氏病(AD)、帕金森氏病、亨廷顿氏病、 肌萎缩性侧索硬化(ALS)、路易体痴呆(LBD)或唐氏综合征。
实施方案146.如实施方案145所述的用途，其中所述疾病是阿 尔茨海默氏病。
实施方案147.如实施方案142至146中任一项所述的用途，其 中所述化合物是：
实施方案148.如实施方案142所述的用途，其中所述疾病或病 状是朊病毒疾病或病状。
实施方案149.如实施方案148所述的用途，其中所述朊病毒疾 病或病状是克罗伊茨费尔特-雅各布病。
实施方案150.如实施方案142至149中任一项所述的用途，其 中所述治疗有效量对应于约50-500mg。
实施方案151.一种筛选方法，其包括向受试者施用有效量的根 据实施方案1至91中任一项所述的化合物或其药物组合物，其中在 施用根据实施方案1至91中任一项所述的化合物后形成可检测复合 物。
实施方案152.如实施方案151所述的筛选方法，其进一步包括 测量由所述可检测复合物或由向所述受试者施用的根据实施方案1 至91中任一项所述的化合物产生的信号。
实施方案153.如实施方案152所述的筛选方法，其进一步包括 基于测量信号进行临床判断。
实施方案154.如实施方案152所述的筛选方法，其中所述信号 是电磁信号。
实施方案155.如实施方案154所述的筛选方法，其中所述电磁 信号是荧光信号。
实施方案156.如实施方案155所述的方法，其中在450-650nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案157.如实施方案155所述的方法，其中在520-540nm 的波长下测量所述荧光信号。
实施方案158.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是向所述受试者的眼部。
实施方案159.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是胃肠外施用。
实施方案160.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是静脉内施用。
实施方案161.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是皮下施用。
实施方案162.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是肌肉内施用。
实施方案163.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是鞘内施用。
实施方案164.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是经粘膜施用。
实施方案165.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是口服施用。
实施方案166.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是经颊施用。
实施方案167.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是舌下施用。
实施方案168.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是经鼻施用。
实施方案169.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是经肺施用。
实施方案170.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是经直肠施用。
实施方案171.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是局部施用。
实施方案172.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是经眼施用。
实施方案173.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是经皮施用。
实施方案174.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是皮内施用。
实施方案175.如实施方案151所述的筛选方法，其中所述施用 是全身性施用。
实施方案176.一种试剂盒，其包括根据实施方案1至91中任一 项所述的化合物。
实施方案177.如实施方案176所述的试剂盒，其进一步包括用 于以下的说明书：a)使用所述化合物结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白 以形成可检测复合物；以及b)检测所述可检测复合物的形成以使存在 或不存在可检测复合物与存在或不存在所述淀粉样蛋白或类淀粉样 蛋白相关联。
实施方案178.如实施方案176所述的试剂盒，其进一步包括用 于以下的说明书：a)使用所述化合物结合淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白 以形成可检测复合物；以及b)检测所述可检测复合物随时间的丰度变 化以使所述可检测复合物随时间的所述丰度变化与淀粉样蛋白或类 淀粉样蛋白随时间的丰度变化相关联。
实施方案179.如实施方案178所述的试剂盒，其进一步包括用 于以下的说明书：关联所述可检测复合物的所述丰度变化以监测疾病 的进展。
实施方案180.如实施方案176所述的试剂盒，其中使根据实施 方案1至91中任一项所述的化合物以无菌液体制剂形式包含于容器 中。
实施方案181.如实施方案176所述的试剂盒，其中使根据实施 方案1至91中任一项所述的化合物以无菌冷冻干燥制剂形式包含于 容器中。
实施方案182.如实施方案176所述的试剂盒，其中所述容器是 琥珀色小瓶。
实施方案183.如实施方案176所述的试剂盒，其中所述容器能 够保护光敏性化合物或制剂。
实施例
以下实施例意图说明而非限制公开的实施方案。
实施例1：(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6-(哌啶-1- 基)萘-2-基)丙烯酰胺(化合物1)。合成流程参见图1A。
步骤1：制备4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(A1)
向无水吡啶(49mL)于二氯甲烷(DCM)(152mL)中的溶液中添加 可商购获得的三甘醇单甲基醚(TEGMe)(20g，0.122mol)。冷却溶液 至0℃，此后在搅拌下一次性添加对甲苯磺酰氯(27.9g，0.146mol)。 将反应历经24小时搅拌至室温(r.t.)，此后在减压下浓缩反应。用乙 酸乙酯(EtOAc)再混悬所得黄色油状物，过滤，并且浓缩至干燥。通 过硅胶色谱法(2:8EtOAc:己烷)纯化油状物从而以53％产率获得呈澄 清油状的4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯A1。
步骤2：制备2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(A2)
在搅拌下向4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯(A1， 1.0g，3.14mmol)于无水二甲基甲酰胺(DMF)(125mL)中的溶液中一 次性添加叠氮化钠(510mg，7.85mmol)。用氩气冲洗溶液，并且在 67℃下回流12小时，此后冷却反应至室温，用冰冷水(125mL)稀释 并用乙醚(Et2O)萃取。合并有机洗涤物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁 干燥，并且在真空中浓缩至部分干燥以获得呈澄清油状的叠氮基 -TEGMe。
将叠氮化物(3.0g，15.7mmol)溶解于Et2O(630mL)中，并且在 搅拌下冷却至0℃。向反应中一次性添加三苯基膦(5.0g，18.8mmol)， 并且使所得溶液历经24小时搅拌至室温，此后接着添加水(200mL)， 并且再搅拌12小时。最后，添加甲苯(150mL)并萃取水层，用甲苯 洗涤，并且在减压下浓缩从而以70％产率获得呈黄色油状的2-(2-(2- 甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺A2。
步骤3：制备2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(A3)
冷却氰基乙酸(621mg，7.3mmol)于无水DCM(15mL)中的溶液 至0℃。单独地，于DCM(10mL)中制备羟基苯并噻唑(HOBt)(1.48g， 10.97mmol)和2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(A2，1.79g，10.97 mmol)的溶液；接着逐滴添加该溶液至氰基乙酸的冷却溶液中。使所 得溶液在0℃下搅拌10分钟，此后一次性添加1-乙基-3-(3-二甲基氨 基丙基)碳二亚胺(EDC)(2.1g，10.97mmol)，并且在0℃下在氩气下 搅拌反应12小时。接着浓缩反应并通过硅胶色谱法(0-2％ MeOH/DCM)纯化从而以83％产率获得呈黄色油状的2-氰基 -N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺A3。
步骤4：制备6-溴-2-萘甲醛(A5)
在氮气下冷却可商购获得的6-溴-2-萘甲酸甲酯(A4，3.5g，13.2 mmol)于无水四氢呋喃(THF)(70mL)中的溶液至0℃，此后在搅拌下 历经5分钟逐滴添加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)于THF(15.8mmol) 中的溶液。将反应过夜搅拌至室温，此后将它用MeOH(50mL)和饱 和酒石酸钾钠溶液(50mL)淬灭。接着用EtOAc萃取溶液并用水和盐 水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并且浓缩以获得呈白色固体状的相应 醇。
接着在氮气下在搅拌下将醇(1.3g，5.48mmol)溶解于无水DCM (28mL)中。向该溶液中一次性添加氯铬酸吡啶鎓(PCC)(1.4g，6.58 mmol)，并且使所得棕色溶液在60℃下在氮气下回流。在6小时之后， 冷却所得黑色溶液至室温并倾入冰冷Et2O中，在二氧化硅垫上经硅 藻土过滤，浓缩成黄色固体，并且最后用硅胶色谱法(8:2己烷:EtOAc) 纯化从而以95％产率获得呈白色固体状的6-溴-2-萘甲醛A5。
步骤5：制备6-(哌啶-1-基)-2-萘甲醛(A6)
在氩气下添加6-溴-2-萘甲醛(A5，1.5g，6.38mmol)、乙酸钯 (II)(0.17g，0.64mmol)和碳酸铯(3.2g，9.57mmol)至无水脱气甲苯(16 mL)中并使其在室温下搅拌30分钟，此后逐滴添加三叔丁基膦(2.55 mmol)并使橙色溶液再搅拌10分钟。接着逐滴添加哌啶(0.75mL，7.66 mmol)并使反应在110℃下回流3天。接着冷却反应，用DCM稀释， 过滤，并且在减压下浓缩以获得红色油状物，其通过硅胶色谱法(0-1％ MeOH/DCM)纯化从而以70％产率获得呈黄色固体状的6-(哌啶-1- 基)-2-萘甲醛A6。
步骤6：制备(E)-2-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6-(哌啶- 1-基)萘-2-基)丙烯酰胺(化合物1)
将6-(哌啶-1-基)-2-萘甲醛(A6，150mg，0.627mmol)和2-氰基 -N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺(115mg，0.501mmol) 溶解于无水THF(2.5mL)中。向这个反应中添加哌啶(0.013mmol)并 加热反应至50℃；观察到黄色至橙色的反应颜色变化。在12小时加 热之后，冷却反应，浓缩成油状物，并且通过硅胶色谱法(0-20％丙酮 /甲苯)纯化从而以61％产率获得呈黄色固体状的(E)-2-氰基 -N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯 酰胺。Rf＝0.25(5％丙酮/甲苯)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s, 1H),8.11(s,1H),8.00-8.02(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),7.69-7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.60-7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.01(bs, 1H),6.84(m,1H),3.64-3.66(m,6H),3.62-3.63(m,4H),3.54-3.55(m, 2H),3.35(s,3H),3.12-3.34(m,4H),1.69(m,4H),1.61-1.62(m,2H)； 13C(125MHz,CDCl3)δ161.2,152.9,151.6,137.2,133.8,130.3,127.2, 126.6,126.1,125.7,119.4,117.8,108.6,100.5,71.9,70.6,70.6,70.5,69.4,59.0,49.5,40.2,25.5,24.3；HRMS：C26H32N2O5Na的计算值： [M+Na]+474.2363，实测值：474.2363，通过ESI。
实施例2：(E)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(6-(哌啶-1- 基)萘-2-基)乙烯磺酰胺(化合物2)。合成流程参见图 3。
步骤1：制备氰基甲烷磺酰氯(B4)
添加氯乙腈(B3，5.0g，41.68mmol)至亚硫酸钠(5.3g，41.68mmol) 于水(25mL)中的混悬液中。在室温下搅拌混合物1小时，此后在减 压下移除水，并且从98％乙醇(EtOH)重结晶所得固体。将粗制重结晶 产物(3.0g，20.97mmol)混悬于磷酰氯(7.35mL)和粉状五氯化磷(4.4g， 20.97mmol)中，并且在70℃下在氩气下在除湿下搅拌溶液3小时。 接着过滤反应并通过减压来移除过量磷酰氯；接着蒸馏粗制油状物并 以13％产率分离呈澄清黄色油状的氰基甲烷磺酰氯B4。
步骤2：制备1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)甲烷磺酰胺(B5)
发现氰基甲烷磺酰氯在空气中相对不稳定，于是使其与先前合成 的2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙胺(A2，5.41mmol)在DCM(10mL) 中立刻反应(3.44mmol)。一旦冷却至0℃，即逐滴添加HOBt(5.43 mmol)至反应混合物中，随后添加EDC(5.43mmol)。接着将反应在0℃ 下搅拌6小时，在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化从而以86％ 产率获得呈澄清油状的1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基) 甲烷磺酰胺B5。
步骤3：制备(E)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-(6-(哌啶- 1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺(化合物2)
将6-(哌啶-1-基)-2-萘甲醛(A6，22.4mg，0.094mmol)和1-氰基 -N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基)甲烷磺酰胺(B5，20.0mg， 0.075mmol)溶解于无水THF(0.38mL)中。向这个反应中添加哌啶 (0.009mmol)，并且加热反应至50℃。在5小时加热之后，冷却反应， 浓缩成油状物，并且通过硅胶色谱法(0-20％Et2O/己烷)纯化从而以73％ 产率获得呈橙色油状的(E)-1-氰基-N-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基) 乙基)-2-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)乙烯磺酰胺。Rf＝0.5(100％乙醚)；1H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.12(s,1H),8.05(s,1H),7.98-8.00(dd,J＝ 9.0Hz,2.0Hz,1H),7.74-7.76(d,J＝9.5Hz,1H),7.64-7.66(d,J＝9.0 Hz,1H),7.29-7.31(dd,J＝9.0Hz,2.5Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H), 5.48(bs,1H),3.64-3.68(m,8H),3.53-3.57(m,3H),3.39-3.42(m,3H), 3.38(s,3H),3.33-3.35109(m,2H),1.73(m,4H),1.67(m,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)d 161.2,152.9,151.6,137.2,133.8,130.3, 127.2,126.6,126.1,125.7,119.4,117.8,108.6,100.5,71.9,70.6,70.6,70.5,69.4,59.0,49.5,40.2,25.5,24.3；HRMS：C25H33N3O5SNa的计算 值：[M+Na]+510.2033，实测值：510.2035，通过ESI。
实施例3：(E)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基)-3-(6-(哌啶- 1-基)萘-2-基)丙烯酰胺(化合物3)。合成流程参见图5。
步骤1：制备2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-醇
在搅拌下添加4-甲基苯磺酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯 (A1，1.0g，3.14mmol)至三甘醇(2.10mL，15.7mmol)中。将氢氧化 钾(510mg，9.42mmol)研磨成粉末并添加至反应中，并且使混合物在 100℃下回流12小时，此后反应用水(50mL)稀释并用DCM萃取。合 并有机层，经硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩从而以69％产率获得呈 黄色油状的2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-醇。
步骤2：制备4-甲基苯磺酸2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基酯(C2)
在搅拌下将2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-醇(4.0g，13.5mmol) 溶解于DCM(55mL)中。接着添加三乙胺(2.82mL，20.2mmol)并冷 却所得混合物至0℃，此后一次性添加对甲苯磺酰氯(3.86g，20.2 mmol)。接着搅拌反应混合物至室温，持续24小时，接着在减压下 浓缩以获得油状物。将油状物再混悬于EtOAc中，过滤，浓缩，并 且通过硅胶色谱法(80％EtOAc/己烷至5％MeOH/EtOAc)纯化从而以 77％产率产生呈黄色油状的4-甲基苯磺酸2,5,8,11,14,17-六氧杂十九 烷-19-基酯C2。
步骤3：制备2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-胺(C3)
在搅拌下向4-甲基苯磺酸2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基酯 (C2，1.0g，3.37mmol)于无水DMF(55mL)中的溶液中一次性添加 叠氮化钠(360mg，5.54mmol)。用氩气冲洗溶液，并且在70℃下回 流12小时，此后冷却反应至室温，用冰冷水(50mL)稀释并用Et2O 萃取。合并有机洗涤物，用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在真 空中浓缩从而以91％产率获得呈澄清油状的叠氮基-六乙二醇单甲基 醚。
将叠氮基-六乙二醇单甲基醚(130mg，0.44mmol)溶解于无水乙 醇中，并且添加15％活化的钯/炭(Pd/C)。使反应混合物在50–60PSI 下经受高压氢化4小时。在完成后，在使用MeOH下过滤反应混合 物，并且在减压下浓缩溶液从而以两步45％产率获得呈澄清油状的 2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-胺C3。
步骤4：制备2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基)乙酰胺(C4)
向2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-胺(C3，50mg，0.169mmol) 和氰基乙酸(9.6mg，0.588mmol)于DCM(0.45mL)中的冷却至0℃的 溶液中逐滴添加HOBt(38.8mg，0.254mmol)于DCM(0.40mL)中的 溶液。接着一次性添加EDC(40mg，0.254mmol)并将反应在0℃下 搅拌12小时，此后将它在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(1:1EtOAc: 己烷至10％MeOH/EtOAc)纯化从而以80％产率获得呈澄清油状的2- 氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基)乙酰胺C4。
步骤5：制备(E)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基)-3-(6-(哌 啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺(化合物3)
将6-(哌啶-1-基)-2-萘甲醛(A6，12mg，0.050mmol)和2-氰基 -N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷-19-基)乙酰胺(C4，15mg，0.041 mmol)溶解于无水THF(0.25mL)中。向这个反应中添加哌啶(0.005 mmol)，并且加热反应至50℃。在12小时加热之后，冷却反应，浓缩成油状物，并且通过硅胶色谱法(3％MeOH/EtOAc)纯化从而以62％ 产率获得呈橙色油状的(E)-2-氰基-N-(2,5,8,11,14,17-六氧杂十九烷 -19-基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。Rf＝0.35(3％ MeOH/EtOAc)；1H NMR(500MHz,δ,ppm,CDCl3):1.68(m,6H)；3.30(s,3H)；3.33(m,3H)；3.46(t,2H)；3.53-3.62(m,20H)；6.83(bs,1H)； 6.99(d,2H)；7.22-7.24(dd,1H)；7.59(d,1H)；7.69(d,1H),7.98(dd,1H), 8.10(s,1H).13C NMR(125MHz,δ,ppm,CDCl3):136.4,132.9,129.5, 126.4,125.8,125.2,124.9,118.6,116.9,107.8,99.7,71.0,69.7,69.6, 69.5,68.6,58.1,51.9,48.7,39.3,28.8,24.7,23.5,7.2；HRMS：C32H45N3O7的计算值：[M+Na]+606.3150，实测值：606.3151，通过 ESI。
实施例4：(E)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰 胺。合成流程参见图7。
步骤1：制备2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺(D3)
在搅拌下向3-氨基-1,2-丙二醇(D2，455mg，5.0mmol)的溶液中 添加氰基乙酸甲酯(D1，457mg，4.6mmol)。使混合物在室温下搅拌 过夜，此后通过硅胶色谱法(10％MeOH/EtOAc)纯化反应从而以65％ 产率产生呈白色固体状的2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺D3。
步骤2：制备2-氰基-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)乙酰胺(D4)
将2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)乙酰胺(D3，120mg，0.76mmol) 溶解于丙酮(3mL)中，并且添加对甲苯磺酸(80mg，0.42mmol)。使 所得混合物回流12小时，此后通过硅胶色谱法(2.5％MeOH/DCM) 纯化粗反应从而以53％产率产生呈白色固体状的2-氰基-N-((2,2-二甲 基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)乙酰胺D4。
步骤3：制备(E)-2-氰基-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-3-(6- (哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺(D8)
向含6-(哌啶-1-基)-2-萘甲醛(A6，12mg，0.05mmol)和2-氰基 -N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)乙酰胺(D4，13mg， 0.066mmol)的无水THF(1.5mL)中添加哌啶(0.005mmol)，并且使所 得混合物回流12小时。接着在减压下浓缩反应成油状物，其通过硅 胶色谱法(5％MeOH/DCM)纯化从而以72％产率获得呈红色固体状的 (E)-2-氰基-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-3-(6-(哌啶-1- 基)萘-2-基)丙烯酰胺D8。
步骤4：制备(E)-2-氰基-N-(2,3-二羟基丙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯 酰胺(化合物5)
通过回流12小时，用1N盐酸(HCl)在MeOH(3mL)中水解(E)-2- 氰基-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘 -2-基)丙烯酰胺(D8，5mg，0.012mmol)。接着在减压下浓缩反应， 并且将粗残余物溶解于1:2MeOH:二甲亚砜(DMSO)的混合物中。接 着通过制备型反相高效液相色谱法(RP-HPLC)(梯度：含5-90％乙腈的 水，20分钟)纯化溶液从而以33％产率提供呈红色固体状的(E)-2-氰基 -N-(2,3-二羟基丙基)-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺。1H NMR(300 MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H),8.37(s,1H),8.19(dd,J＝1.9,1.8Hz,1H), 7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(dd,J＝2.3,2.2 Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),4.38(d,J＝5.3Hz,2H),4.21-4.15(m, 2H),3.89-3.83(m,1H),3.58-3.50(m,4H),1.82-1.75(m,6H).HRMS (ESI-TOF-MS)：m/z，C22H26N3O3 +的计算值：380.1969；实测值：380.1988。
实施例5：2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)烟碱甲腈(化合物17)。合成流程参见图9。
步骤1：制备三氟甲烷磺酸6-(哌啶-1-基)-萘-2-基酯(G2)
在氩气下将三氟甲烷磺酸6-溴萘-2-基酯G1(500mg，1.41mmol)、 乙酸钯(II)(16mg，0.05mmol)和叔丁醇钠(176mg，1.83mmol)溶解于 脱气甲苯(13mL)中，并且使其在室温下搅拌30分钟，此后逐滴添加 三叔丁基膦(0.1mmol)，并且使溶液再搅拌10分钟。接着逐滴添加哌 啶(0.17mL，1.69mmol)并使反应在110℃下回流3天。接着冷却反应， 用DCM稀释，经硅藻土过滤，并且在减压下浓缩以获得红色油状物， 其通过硅胶色谱法(0-8％EtOAc/己烷)纯化从而以61％产率获得呈白 色固体状的三氟甲烷磺酸6-(哌啶-1-基)-萘-2-基酯G2。
步骤2：制备2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基) 烟碱甲腈(G4)
在氩气下将2,2,6,6-四甲基-哌啶(TMP)(1.07g，7.58mmol)溶解于 无水THF(14mL)中并冷却至-78℃，此后在搅拌下历经15分钟逐滴 添加正丁基锂(n-BuLi)(7.22mmo)。接着在搅拌下历经15分钟逐滴添 加2-氯烟碱甲腈G3(500mg，3.609mmol)于无水THF(7.3mL)中的 溶液。最后，历经15分钟逐滴添加硼酸三异丙酯(1.43g，7.58mmol) 于无水THF(3.6mL)中的溶液。将反应搅拌30分钟，接着使其升温 至室温并用水(50mL)淬灭，并且用盐酸(HCl)略微酸化。接着用EtOAc 萃取混合物，并且干燥并浓缩有机层以获得硼酸。
将硼酸(26mg，0.143mmol)、频哪醇(17mg，0.143mmol)和硫酸 镁(100mg，0.83mmol)溶解于无水甲苯(1mL)中并将反应搅拌12小 时，此后将它过滤并用盐水洗涤所得溶液，并且在减压下浓缩从而以 17％产率获得2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟碱 甲腈G4。
步骤3：制备2-氯-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈(G5)
将2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟碱甲腈 G4(25mg，0.094mmol)、三氟甲烷磺酸6-(哌啶-1-基)-萘-2-基酯G2 (17mg，0.047mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II) (PdCl2(dppf))(3.4mg，0.005mmol)、氯化铜(I)(5mg，0.05mmol)和碳 酸铯(31mg，0.094mmol)溶解于无水DMF(0.5mL)中，并且在标准 压力下加热至90℃，持续3小时。接着用DCM和水稀释反应，并且 用DCM萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥，并且在减压下浓缩以 获得粗制油状物，其通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/己烷)纯化从而以 71％产率获得2-氯-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈G5。
步骤4：制备2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)-4-(6-(哌啶-1-基)萘- 2-基)烟碱甲腈(化合物17)
将三甘醇单甲基醚(TEGMe)(25mg，0.14mmol)与无水DMF (0.025mL)一起搅拌，冷却至0℃，并且添加氢化钠(1mg，0.04mmol)。 接着缓慢添加2-氯-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈G5(5mg，0.014 mmol)于无水DMF(0.04mL)中的溶液。加热反应至60℃，持续12小时，此后将它移除并在减压下浓缩。接着通过制备型薄层色谱法 (0-5％MeOH/EtOAc)纯化残余物从而以70％产率获得呈暗黄色油状 的2-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧 基)-4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈。Rf＝0.40(5％MeOH/EtOAc)；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.29-8.30(d,J＝1H),7.98(s,1H),7.77(s,2H),7.61(s,1H),7.33-7.34 (d,J＝Hz,1H),7.11-7.12(d,2H),4.63-4.65(t,2H),3.93-3.95(m,2H), 3.66-3.70(m,4H),3.54-3.56(m,2H),3.37(s,3H),3.32(bs,4H),1.76 (bs,4H),1.64(bs,2H)；13C(125MHz,CDCl3)δ165.16,155.89,150.38, 132.71,129.03,128.80,128.51,128.29,126.52,125.23,123.67,121.34, 117.61,115.19,109.43,95.41,72.03,71.13,7084,70.70,69.29,67.14,59.20,53.07,32.08,29.83；HRMS：C28H33N3O4Na的计算值：[M+Na]+ 498.2361，实测值：498.2363，通过ESI。
实施例6：4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈(化合物18)。合成流 程参见图11。
步骤1：制备6-(哌啶-1-基)萘-2-醇(H2)
在氩气下添加6-溴萘-2-醇(100mg，0.45mmol)、乙酸钯(II)(11.2 mg，0.05mmol)和碳酸铯(234mg，0.72mmol)至无水脱气甲苯(3mL) 中并使其在室温下搅拌30分钟，此后逐滴添加三叔丁基膦(0.2mmol) 并使溶液再搅拌10分钟。接着逐滴添加哌啶(0.123mL，1.34mmol) 并使反应在110℃下回流3天。接着冷却反应，用DCM稀释，过滤， 并且在减压下浓缩以获得红色油状物，其通过硅胶色谱法(10％DCM/ 己烷)纯化从而以33％产率获得呈白色固体状的6-(哌啶-1-基)-萘-2-醇 H2。
步骤2：制备三氟甲烷磺酸6-(哌啶-1-基)-萘-2-基酯(H3)
将6-(哌啶-1-基)-萘-2-醇(H2，23mg，0.01mmol)溶解于DCM(2 mL)中并添加吡啶(0.05mL)，并且冷却反应至0℃。接着逐滴添加三 氟甲烷磺酸酐(Tf2O)(33.8mg，0.12mmol)并在室温下搅拌所得混合物 1小时，此后将它在减压下浓缩并通过硅胶色谱法(5％MeOH/DCM) 纯化粗品从而以44％产率获得呈白色固体状的三氟甲烷磺酸6-(哌啶 -1-基)-萘-2-基酯H3。
步骤3：制备4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈(化合物18)
添加三氟甲烷磺酸6-(哌啶-1-基)-萘-2-基酯(H3，13.5mg，0.038 mmol)、3-氰基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(来自实施例A5，步骤2，24mg，
0.11mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(25.4mg，0.022mmol)和碳酸铯(40mg， 0.12mmol)至脱气无水THF(6mL)中，并且使反应回流12小时。接 着冷却混合物至室温，用DCM稀释，过滤，并且在减压下浓缩以获 得粗制油状物，其接着通过硅胶色谱法(4％丙酮/DCM)纯化从而以46％ 产率提供呈黄色固体状的4-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)烟碱甲腈。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.02(s,1H),7.82(s,2H), 7.60(dd,J＝24.4,6.6Hz,2H),7.37(s,1H),7.14(s,1H),3.35(s,4H), 1.78(s,4H),1.66(s,2H).MS(ESI)：m/z，C21H19N3的计算值：313.16； 实测值：314.41.[M+H]+。HRMS(ESI-TOF-MS)：m/z，C21H20N3 +的计算值：314.1652；实测值：314.1664。
实施例7：(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三 羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基) 乙基)丙烯酰胺。合成流程参见图14。
步骤1：制备2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙醇(E1)
添加2-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]乙醇(300mg，1.8mmol)、NaN3 (350mg，5.4mmol)和TBAI(66.2mg，0.18mmol)至DMF(4mL)中。 加热混合物至70℃，并且在N2下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，并 且通过柱色谱法(EtOAc:己烷＝1:1)纯化产物以提供2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙醇E1(268mg，85％)。
步骤2：制备3-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-1-炔(E2)
添加2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙醇(E1，140mg，0.8mmol)、 溴丙炔(190mg，1.6mmol)和NaH(23mg，0.095mmol)至DMF(2mL) 中。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下移除溶剂，并且通过柱色 谱法(EtOAc:己烷＝1:4)纯化产物以提供3-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧 基)乙氧基)丙-1-炔E2(106mg，62％)。
步骤3：制备2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺(E3)
添加3-(2-(2-(2-叠氮基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-1-炔(E2，30mg， 0.14mmol)和Ph3P(55mg，0.21mmol)至THF(2mL)中。在室温下搅 拌混合物2小时。添加H2O(1mL)，并且将反应在室温下搅拌过夜。 在减压下移除溶剂，并且通过柱色谱法(CH2Cl2:MeOH:TEA＝100:2:1) 纯化产物以提供2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙胺E3(13 mg，50％)。
步骤4：制备2-氰基-N-(2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺 (E4)
搅拌氰基乙酸(10mg，0.1mmol)、2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基) 乙氧基)乙胺(E3，30mg，0.16mmol)、EDC(30mg，0.2mmol)、HOBt (27mg，0.2mmol)和CH2Cl2(2mL)的混合物，并且冷却至0℃。使混 合物升温至室温，并且搅拌5小时。在减压下浓缩溶液，并且通过柱色谱法(EtOAc:MeOH＝50:1)纯化产物以提供2-氰基-N-(2-(2-(2-(丙-2- 炔基氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)乙酰胺E4(22mg，88％)。
步骤5：制备4-甲基苯磺酸(3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯 (E5)
在氩气下将甲基α-D-吡喃葡萄糖苷(0.3g，1.56mmol)溶解于吡啶 (3mL)中并冷却至0℃。添加对甲苯磺酰氯(0.3g，1.56mmol)，并且 将溶液搅拌过夜。接着在减压下浓缩混合物，并且通过柱色谱法 (EtOAc)纯化以提供4-甲基苯磺酸(3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡 喃-2-基)甲酯E5(0.28g，52％)。
步骤6：制备三乙酸2-甲氧基-6-(甲苯磺酰基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三 基酯(E6)
向4-甲基苯磺酸(3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲酯 (E5，0.6g，1.72mmol)于无水吡啶(4mL)中的溶液中添加乙酸酐(2 mL)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。在完成后，添加MeOH，接 着浓缩。接着将混合物溶解于CH2Cl2中，并且用饱和碳酸氢钠溶液 和盐水洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩以提供三乙酸2-甲氧基 -6-(甲苯磺酰基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯E6(0.77g，94％)。
步骤7：制备三乙酸2-(叠氮基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(E7)
向三乙酸2-甲氧基-6-(甲苯磺酰基氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5- 三基酯(E6，1.3g，2.7mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加叠氮 化钠(0.88g，13.5mmol)，并且将混合物在80℃下加热过夜。蒸发溶 剂，并且向残余物中添加CH2Cl2，过滤，在减压下浓缩并通过柱色 谱法(EtOAc:己烷＝1:10)纯化以提供三乙酸2-(叠氮基甲基)-6-甲氧基 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯E7(0.75g，80％)。
步骤8：制备三乙酸2-((4-(13-氰基-12-氧代-2,5,8-三氧杂-11-氮杂十三基)- 1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(E8)
将三乙酸2-(叠氮基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯 (E7，42mg，0.12mmol)和2-氰基-N-(2-(2-(2-(丙-2-炔基氧基)乙氧基) 乙氧基)乙基)乙酰胺(E4，30mg，0.12mmol)溶解于H2O/DMSO(1:2， 3mL)中。添加抗坏血酸钠(20mg，0.1mmol)和CuSO4(5mg，0.03 mmol)，并且搅拌溶液4小时。在反应之后，在减压下移除溶剂，并 且用EtOAc萃取残余物。干燥有机相，过滤并通过柱色谱法 (EtOAc:MeOH＝20:1)纯化以提供三乙酸2-((4-(13-氰基-12-氧代-2,5,8- 三氧杂-11-氮杂十三基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H- 吡喃-3,4,5-三基酯E8(50mg，70％)。
步骤9：制备三乙酸(E)-2-((4-(13-氰基-12-氧代-14-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)- 2,5,8-三氧杂-11-氮杂十四-13-烯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基酯(E12)
使用三乙酸2-((4-(13-氰基-12-氧代-2,5,8-三氧杂-11-氮杂十三 基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(E8) 和6-(哌啶-1-基)-2-萘甲醛(A6)作为起始物质，如实施例1，步骤6中 所述合成标题化合物。
步骤10：(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三 羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基) 乙基)丙烯酰胺(化合物19)
将三乙酸(E)-2-((4-(13-氰基-12-氧代-14-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-2,5,8-三氧杂-11-氮杂十四-13-烯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6- 甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(E12，33mg，0.04mmol)溶解于 MeOH(2mL)中，并且接着在0℃下添加K2CO3的溶液(0.2M，0.5mL)。 在室温下搅拌混合物0.5小时。在反应之后，在减压下浓缩残余物， 接着通过制备型反相高效液相色谱法(RP-HPLC)(梯度：含5-90％乙腈 的水，30分钟)纯化以提供(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2- 基)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲 基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)丙烯酰胺(12mg， 43％)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.45(s,1H),8.33(s,1H),8.21(dd, J＝9.0,4.0Hz,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝ 9.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),4.79(dd,J＝14.0,2.5 Hz,1H),4.63(s,2H),4.60(d,J＝3.5Hz,1H),4.49(dd,J＝14.0,8.0Hz, 1H),3.84-3.80(m,1H),3.73(t,J＝6.0Hz,4H),3.66(s,10H),3.61-3.56(m,3H),3.35(t,J＝6.0Hz,1H),3.11(s,3H),2.06(brs,4H),1.84(brs, 2H)；13C NMR(CD3OD,500MHz)δ161.9,150.6,144.3,143.1,135.0, 132.3,131.7,130.7,128.9,128.8,126.4,125.2,119.4,118.3,115.8,106.0, 99.8,73.5,71.9,71.5,70.3,70.2,70.1,69.9,69.3,68.8,63.5,55.7,54.1, 51.0,39.9,23.8,21.3；MS(ESI)：m/z，C35H46N6O9Na+的计算值： [M+Na]+，计算值：717.33，实测值：717.44。
实施例8：(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲 氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺。合成流程参见图16。
步骤1：制备2-氰基-N-(丙-2-炔基)乙酰胺(F5)
将氰基乙酸甲酯(218mg，2.2mmol)和炔丙胺(122mg，2.2mmol) 的混合物在室温下搅拌过夜。在反应之后，通过柱色谱法(EtOAc:己 烷＝1:1)纯化残余物以提供2-氰基-N-(丙-2-炔基)乙酰胺F5(220mg， 82％)。
步骤2：制备三乙酸2-((4-((2-氰基乙酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲 基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(F6)
将三乙酸2-(叠氮基甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯 (E7，42mg，0.12mmol)和2-氰基-N-(丙-2-炔基)乙酰胺(F5，15mg， 0.12mmol)溶解于H2O/DMSO(1:1，2mL)中。添加抗坏血酸钠(20mg， 0.1mmol)和CuSO4(5mg，0.03mmol)，并且搅拌溶液2小时。在反 应之后，在减压下移除溶剂，并且用EtOAc萃取残余物。干燥有机 相，过滤并通过柱色谱法(EtOAc:MeOH＝30:1)纯化以提供三乙酸 2-((4-((2-氰基乙酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基四 氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯F6(45mg，80％)。
步骤3：制备三乙酸(E)-2-((4-((2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺 基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(F10)
向含有6-(哌啶-1-基)-2-萘甲醛(A6，10mg，0.042mmol)和三乙 酸2-((4-((2-氰基乙酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基 四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯(F6，20mg，0.042mmol)于THF(2.0mL) 中的溶液的圆底烧瓶中添加哌啶(50μL)，并且使混合物回流1小时。 在减压下浓缩粗制混合物，并且通过快速柱色谱法 (EtOAc:CH2Cl2＝10:1)纯化产物以提供三乙酸(E)-2-((4-((2-氰基 -3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲 基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯F10(18mg，62％)。
步骤4：制备(E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-((1-((3,4,5-三羟基-6- 甲氧基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺(化合物20)
将三乙酸(E)-2-((4-((2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酰胺基) 甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基酯 (F10，10mg，0.015mmol)溶解于MeOH(2mL)中，并且接着在0℃ 下添加K2CO3的溶液(0.3M，0.2mL)。在室温下搅拌混合物0.5小时。 在反应之后，在减压下浓缩残余物，接着通过制备型反相高效液相色 谱法(RP-HPLC)(梯度：含5-90％乙腈的水，30分钟)纯化以提供(E)-2- 氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)-N-((1-((3,4,5-三羟基-6-甲氧基四氢-2H- 吡喃-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)丙烯酰胺(4.5mg，54％)。1H NMR(CD3OD,500MHz)δ8.40(s,1H),8.33(s,1H),8.19(dd,J＝8.5, 2.0Hz,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(s, 1H),7.66(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),4.85(d,J＝2.0Hz,1H),4.82(d,J＝ 2.0Hz,1H),4.62(s,3H),4.50(dd,J＝14,8.5Hz,1H),3.84-3.80(m, 1H),3.64(t,J＝5.5Hz,4H),3.60(t,J＝9.0Hz,1H),3.36(dd,J＝9.5, 4.0Hz,1H),3.14(s,3H),1.96(brs,4H),1.79(brs,2H)；13C NMR (CD3OD,500MHz)δ163.7,152.9,145.9,137.6,134.3,134.3,132.2, 130.7,129.7,129.3,127.1,125.8,120.8,117.5,114.9,104.9,101.3,74.9, 73.3,72.9,71.8,71.7,55.7,55.6,53.9,52.5,36.5,25.9,24.1；MS(ESI)： m/z，C29H35N6O6 +的计算值：[M+H]+，计算值：563.26，实测值：563.35。
实施例9：体外淀粉样蛋白结合和组织染色研究
广泛体外研究证明化合物1(图13A)就选择性结合淀粉样蛋白以 及在结合阿尔茨海默氏病相关淀粉样蛋白后发射特征性荧光的能力 而言显示特别性质。图2A显示溶液中游离的化合物1(实线)和结合 于聚集阿尔茨海默氏病相关肽(Aβ42)的化合物1(虚线)的吸收和发射 概况。图2B显示在聚集Aβ(1-42)肽存在下荧光强度对比化合物1的 浓度的图。使最终浓度10μM(基于单体的分子量)的聚集Aβ(1-42)与 于含5％DMSO的PBS中的递增浓度的化合物1(0、0.25、0.5、1、2、 4、8μM)混合。通过相对于单位点特异性结合算法：Y＝Bmx·X/(Kd+X) 拟合数据来确定Kd，其中X是探针的浓度，Y是特异性结合荧光强 度，并且Bmax对应于在探针结合聚集Aβ(1-42)肽后的表观最大可观察 荧光。
为测试化合物1是否可辨别基于疾病来源的淀粉样蛋白，考查化 合物1在结合于源于淀粉样蛋白-β(与阿尔茨海默氏病相关)、PrP(与 CJD相关)和α-突触核蛋白(与帕金森氏病相关)的淀粉样蛋白时的光 谱性质。图18显示化合物1可基于发射颜色来区分不同疾病来源的 淀粉样蛋白。这些结果证明化合物1可具有的用于相对于任何其它疾 病来源，确实地鉴定来自AD患者的淀粉样蛋白沉积物的潜在特异性。
实施例10：化合物1的稳定性和溶解度研究
通过HPLC来考查在25℃下化合物1于PBS(具有5％DMSO以有助于溶解度)中的水解分解速率。图19A显示化合物1历经24小时时期的相对丰度。这些研究揭示化合物1具有约150小时的水解t1/2。为进行比较，ANCA-11((E)-2-氰基-3-(6-(哌啶-1-基)萘-2-基)丙烯酸2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙酯)在相同条件下展现约11小时的水 解t1/2。在某些体内环境中(尤其在高或低pH下或在酯酶存在下)，预 期ANCA-11由于它的酯官能基的不良稳定性而极其快速分解。化合 物1中的酰胺官能基缓和ANCA-11所固有的水解不稳定性的问题。
已对化合物1进行一些初始溶解度研究(表1)。在所有测试的油 (蓖麻油(CastorOil)(蓖麻油(Ricinus Oil))、蓖麻油(乙氧基化)、玉米油、 棉子油、芝麻油、大豆油和花生油)中，化合物1都在>5mg/mL的浓 度下可溶。
表1.对化合物1的溶解度研究
另外，测试在水可混溶性溶剂中的溶解度，所述溶剂诸如苯甲醇、 PEG 400、乙二醇、聚山梨醇酯20、二乙二醇单乙基醚、10％泊洛沙 姆-188(Poloxamer-188)水溶液、甘油、10％泊洛沙姆-407水溶液、泊 洛沙姆124。化合物1极易溶于诸如苯甲醇、丙二醇、聚山梨醇酯和 PEG的醇中，达到>5mg/mL的浓度。对于所列其它溶剂，溶解度是 2-3mg/ml。
另外，测试在诸如以下的表面活性剂中的溶解度：吐温20、吐 温80、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、Neobee M-5。在这些溶剂中， 化合物1非常易溶，达到>5mg/mL的浓度。
当pH降低至pH<5时，化合物1在水中的溶解度增加(参见图 19B)。
这些数据对于帮助开发适于静脉内或局部施用探针以对AD患 者中的淀粉样蛋白进行视网膜成像的制剂至关重要。
化合物1在各种酸中的溶解度：
测试化合物1在HCl、乙酸、柠檬酸、琥珀酸和乳酸缓冲液(20-50 mM)中以及在pH2-6下的溶解度。在较低pH和较高缓冲剂浓度下， 相对于是3μg/mL的水，溶解度增加直至350μg/mL，这表示增加100 倍。柠檬酸缓冲液的一代表性实例显示于图19C中。
表2显示在较低pH和较高酸性缓冲剂强度下，化合物1的溶解 度可增加至超过6mg/mL。在水和磷酸盐缓冲液中，化合物1的HCl 盐比碱更易溶。磷酸盐缓冲液倾向于降低HCl盐的溶解度。
表2
实施例11：化合物1的盐制备和稳定性
制备HCl盐：
在0℃下将化合物1溶解于含3摩尔当量HCl的甲醇中，并且在 27℃下搅拌4小时。移除甲醇，并且用无水乙醚(5x 10mL)湿磨固体 并在高真空中干燥过夜。通过分析性HPLC(将保留时间与碱进行比 较)、质子NMR和质谱测定分析来测定结构和纯度。化合物1相对于化合物1-HCl盐的质量分析：(ES,m/z)：[M+H]+452(图24A)。对化 合物1HCl盐的1H-NMR-(500MHz,CDCl3)分析：通过分析NMR光 谱的位移，质子NMR确认哌嗪的质子化。
化合物1.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),8.11(s,1H), 8.00-8.02(dd,J＝8.5Hz,1.5Hz,1H),7.69-7.71(d,J＝9.5Hz,1H), 7.60-7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.24-7.26(m,1H),7.01(bs,1H),6.84(m, 1H),3.64-3.66(m,6H),3.62-3.63(m,4H),3.54-3.55(m,2H),3.35(s, 3H),3.12-3.34(m,4H),1.69(m,4H),1.61-1.62(m,2H)
化合物1-HCl：1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),8.44(s, 1H),8.37(s,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H), 8.02(d,J＝9Hz,1H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.94-6.95(m,1H), 3.64-3.68(m,11H),3.55-3.57(m,5H),3.36(s,3H),2.37(bd.s,4H), 1.83(bd,m,2H)
制备柠檬酸盐：
将化合物1溶解于向其中添加1.2摩尔当量的柠檬酸的乙醇中。 超声处理混合物以达成溶解，在室温下搅拌2小时并冷却至-4℃。过 滤沉淀，用冷乙醚洗涤并在高真空下干燥。通过分析性HPLC来分析 样品，并且确认保留时间是母体化合物的保留时间，从而确定盐的身 份。
柠檬酸盐的溶解度
柠檬酸盐的溶解度是0.25mg/ml，这相对于在pH 3.5下的水增加 140倍。比较而言，化合物1的HCl盐具有1.96mg/ml的水溶解度。
实施例12：离体研究
过度表达瑞典和印第安纳突变形式的淀粉样蛋白前体蛋白质 (APP)并产生人β-淀粉样蛋白的转基因小鼠(J20)充当阿尔茨海默氏病 发病机理的适宜鼠模型。用化合物1(测试制剂：100-150μL 500μM 化合物1的80％丙二醇/20％DMSO体内注射溶液)或单独媒介物对繁 育并熟化至21个月的6只J20小鼠(和6只野生型同窝对照)进行全身 性给药(通过尾部静脉)。在注射之后，使所有小鼠都在笼中自由跑动 30分钟。接着处死小鼠，并且收集视网膜组织并观察化合物1染色。
对于离体分析视网膜，在处死的1分钟内从小鼠移除用化合物1 或单独媒介物注射的J20或野生型小鼠的眼睛并放置在冰上。接着在 处死的1小时内解剖眼睛以移除视网膜。接着使视网膜经受短暂5分 钟甲醇脱水/固定步骤，接着与DAPI(核染色剂)、红色荧光凝集素 (血管染色剂)和抗Aβ抗体(继之以荧光标记的二级抗体)一起孵育。 接着将视网膜平坦封固于玻璃盖片上，并且通过共焦显微术来成 像。
图20A和图20B显示对在处死之前30分钟用化合物1注射的J20 小鼠的视网膜的3Dz堆叠重建。图20A中的白色箭头突显视网膜的 神经元层内的被化合物1染色的若干明亮对象。患有AD的tg小鼠 和人的视网膜中的淀粉样蛋白沉积物已被报道随疾病进展变化显现在神经元层内(Neuroimage 2011,54,S204-S217)。图20B是图20A中 所示的同一视网膜的图像，但仅突显淀粉样蛋白沉积物的被抗Aβ抗 体(继之以荧光标记的二级抗体)染色的位置(白色箭头)。抗Aβ抗体 (由图20B中的白色箭头突显)和化合物1(由图20A中的白色箭头突 显)共同定位在视网膜中，从而提供极其强力证据表明在体内全身性 施用之后，化合物1可跨越血液-视网膜屏障并特异性染色视网膜中 的淀粉样蛋白。
实施例13：活动物中淀粉样蛋白沉积物的成像
除通过收集组织和离体成像来观察淀粉样蛋白沉积物之外，新 近尝试已显示能够使活动物中的淀粉样蛋白沉积物成像。已繁育3 种转基因AD小鼠(hAPP/PS1、J20和5XFAD)并使其熟化以进行成像。 当这些AD tg小鼠模型进行熟化时，已在腹膜内施用化合物1之后探 究淀粉样蛋白沉积物积累的时间线短得多的CJD动物模型的视网膜 淀粉样蛋白积累的实况成像。用氯胺酮使小鼠麻醉，并且放置在附有 37℃加热垫的台面上。使用Phoenix Laboratory Micron IV啮齿动物视 网膜显微镜，通过亮视野和荧光使视网膜成像以确立基线图像。
用无GPI锚定的PrP株系接种的小鼠充当克罗伊茨费尔特-雅各 布氏病的初始适宜动物模型，并且已在腹膜内施用化合物1之后探 究其视网膜淀粉样蛋白积累的实况成像。对于这个实证，通过腹膜 内注射给药的化合物1(制剂：200μL 10mg/mL化合物1的20％DMSO/80％丙二醇溶液)允许观察视网膜中的淀粉样蛋白沉积物。
图21A显示麻醉的野生型小鼠的视网膜的亮视野图像。图21B 显示麻醉的朊病毒感染(用无GPI锚定的PrP感染后156天)小鼠的视 网膜的亮视野图像(J.Virol.,2011,85,1484–1494)。图21A和图21B 中所示的2个不同小鼠的亮视野图像并不充分不同以致相对于患病 小鼠来区分健康小鼠(各图像内的暗区域是用于获得这些活小鼠视网 膜图像的啮齿动物显微镜[Phoenix labs Micron IV啮齿动物视网膜显 微镜]上的物镜的伪影)。图21C显示在刚刚用化合物1腹膜内注射之 后野生型小鼠的视网膜(图21A中所示的相同小鼠视网膜)的荧光图像。 可在图21C中观察的暗淡背景荧光以及在视网膜血管结构中所见的 略微较明亮的绿色荧光证明在腹膜内注射之后化合物1立刻积累在 血液中以及视网膜组织中。预期当化合物1从小鼠清除时，这个暗 淡背景荧光随时间减弱。图21D显示在刚刚用化合物1腹膜内注射 之后朊病毒感染的小鼠的视网膜(图21B中所示的相同小鼠视网膜) 的荧光图像。图21D揭示位于整个视网膜中的极其明亮对象(由于用 化合物1染色)(用白色箭头突显)。这些对象与先前已报道积累在用 无GPI锚定的PrP接种的小鼠的视网膜中的朊病毒淀粉样蛋白沉积物 一致(J.Virol.,2011,85,1484–1494)。
图22A和图22B显示用化合物1注射的活的朊病毒感染小鼠的 视网膜和同一小鼠在处死，移除视网膜，以及通过共焦显微术来离 体考查之后的视网膜的荧光图像比较。图22A与图21D相同。图 22B揭示被化合物1在体内染色的许多明亮荧光对象(用白色箭头突显)。未对视网膜组织进行进一步处理(即未用化合物1进一步染色) 来获得图22B中的荧光图像。总之，图21A-D以及图22A-B中所示 的结果提供强力证据表明化合物1可快速和容易用于在体内使作为 疾病指标的淀粉样蛋白沉积物进行视网膜成像。
图23显示来自图22中所示的同一只眼的个别朊病毒斑块的放大 真色彩显微照片。对结合于这个淀粉样蛋白沉积物的化合物1的光 谱检查揭示λmax(Em)＝554nm，此精确匹配结合于在脑中所见的朊病 毒斑块的化合物1的发射波长。这个结果证明化合物1的用于鉴定和 辨别来自不同疾病来源的淀粉样蛋白沉积物的光谱特异性可以与已 在其它脑部分中所证明的方式类似的方式在视网膜中实现。

Claims (26)

1.式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
EDG是：
具有不超过10个碳原子的杂环烷基，其任选被一个或多个R17取代；
其中各R17独立地是卤素、-OR18、-NR19R20、C1-C10烷基或C1-C10杂烷基；
R18、R19和R20各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基或具有不超过10个碳原子的环烷基，其除氢之外各自任选被一个或多个R21取代；
各R21独立地是卤素、-OR22、-NR23R24、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、具有不超过10个碳原子的环烷基、具有不超过10个碳原子的杂环烷基、具有不超过10个碳原子的芳基或具有不超过10个碳原子的杂芳基；
R22、R23和R24各自独立地是氢或C1-C10烷基；
Ar是具有不超过14个碳原子的亚芳基，其任选被一个或多个R1取代；
各R1独立地是卤素、-OR2、-NR3R4、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基；
R2、R3和R4各自独立地是氢、C1-C10烷基、C1-C10杂烷基；
R84是氢或C1-C10烷基；
EWG选自：甲基、-F、-Cl、-Br、NO2和–CN；
WSG选自：
其中n是2-50的整数；并且R81是氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中所述烷基、烯基或炔基任选被一个或多个C1-C10烷基、C1-C10杂烷基、具有不超过10个碳原子的环烷基、具有不超过10个碳原子的杂环烷基、具有不超过10个碳原子的芳基或具有不超过10个碳原子的杂芳基取代；并且
各R82独立地是氢或C1-C10烷基；
X是C＝O或SO2；
Y是NH或S。
2.如权利要求1所述的化合物，其中EDG选自：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中EDG是
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中EWG是-CN。
5.如权利要求1或2所述的化合物，其中R84是氢或甲基。
6.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述式(Ic)化合物具有式(Id)或式(Ie)：
7.如权利要求1或2所述的化合物，其中WSG是：
i)
ii)
其中R81是甲基或CH2-C≡CH，其中n是2、3、4、5、6、7、8、9或10；
iii)
iv)
v)或
vi)
8.如权利要求1或2所述的化合物，其中WSG是其中n是2-50的整数，并且R81是C1-C10烷基。
9.如权利要求1或2所述的化合物，其中R81是甲基。
10.如权利要求1或2所述的化合物，其中n是3或6。
11.选自以下的化合物：
其中n是2-10的整数。
12.选自以下的化合物：
13.选自以下的化合物：
14.下式的化合物：
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物；或者任选地进一步包含一种或多种选自由以下组成的组的药学上可接受的添加剂、载体或赋形剂：乙醇、DMSO、聚乙二醇、聚丙二醇、水性乙酸盐缓冲液、水性柠檬酸盐缓冲液、水性磷酸盐缓冲液、水性碳酸盐缓冲液、环糊精、玉米油、维生素E、聚山梨醇酯、solutol和胆汁酸。
16.一种组合物，其包含如权利要求1至14中任一项所述的化合物以及淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧化酶。
18.如权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于检测淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白的药盒中的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白是Aβ肽、朊病毒肽、α-突触核蛋白或超氧化物歧化酶，任选地，其中所述淀粉样蛋白或类淀粉样蛋白是β淀粉样蛋白(1-42)(Aβ(1-42))。
20.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药物组合物在制备用于确定受试者中存在或不存在一种或多种疾病或病状的药物中的用途。
21.包含治疗有效量的如权利要求1至14中任一项所述的化合物的组合物在制备用于治疗至少一种疾病或病状、改善所述至少一种疾病或病状的症状或预防所述至少一种疾病或病状的药物中的用途。
22.如权利要求20或21所述的用途，其中所述疾病或病状的特征在于蛋白质聚集或蛋白质错误折叠。
23.如权利要求20或21所述的用途，其中所述疾病或病状是基于淀粉样蛋白的疾病或病状。
24.如权利要求20或21所述的用途，其中所述疾病或病状是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、路易体痴呆或唐氏综合征。
25.如权利要求20或21所述的用途，其中所述疾病或病状是朊病毒疾病或病状，任选地，其中所述朊病毒疾病或病状是克罗伊茨费尔特-雅各布病。
26.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药物组合物在制备用于一种筛选方法的药物中的用途，所述筛选方法包括在施用所述药物的受试者中形成可检测复合物。
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