CN101203500A - 取代的芳胺化合物和它们作为5－ht6调节剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及5－HT₆受体拮抗剂。公开了新的具有下式：(见式I)的芳胺化合物及其药学上可接受的盐和/或酯；这些化合物及它们的药物组合物，例如，在治疗、调节和/或预防与5－羟色胺作用有关的生理学状况，如在治疗肥胖及肥胖症相关的障碍，例如，心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病；以及心理学障碍如精神分裂症中的用途，式中－n是0、1、2、3或4；－A，当存在时，是低级烷基；－R₁是氢或者取代的或未取代的烷基或芳基；－R₂是氢；卤素；硝基；氰基；低级烷氧基；羧酸盐酸或其烷基酯；砜；卤代烷基或卤代烷氧基；乙醛；甲酰胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；－R₃和R₄独立地是氢、取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，或者，R₃和R₄共同形成一个取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基；－B，当存在时，是低级烷基；且－X和Y独立地是C或N。

Description

取代的芳胺化合物和它们作为5-HT6调节剂的用途

发明领域

本发明总的来说涉及5-羟色胺(5-羟基色胺，或5-HT)受体调节剂，例如，5-HT₆拮抗剂、激动剂、逆激动剂或部分激动剂的领域，且更特别地涉及新的取代芳胺化合物，这些化合物的合成和用途以及它们的药物组合物，例如在生理学或心理学状况的治疗、调节和/或预防中的用途。

发明背景

现已发现脑的5-羟色胺能神经系统影响多种生理功能，其自身表现在多种障碍如阿耳茨海默氏病、认知障碍、过敏性肠综合征、恶性、呕吐、呕吐、prokinesia、胃食管反流病、非溃疡性消化不良、抑郁、焦虑、尿失禁、偏头痛、心律不齐、心房纤维性颤动、局部缺血性中风、胃炎、胃排空障碍、进食障碍、胃肠病、便秘、勃起功能障碍和呼吸抑制。

肥胖是一种特征在于肌体脂肪含量增加导致体重超出可接受标准的状况。在西方世界肥胖是最重要的营养障碍，且代表了所有工业化国家的主要健康问题。该障碍导致死亡率增加，这是由于疾病如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病的发病率增加。肥胖研究的一个领域是研究5-羟色胺能系统的激活；或者通过5-羟色胺受体亚型的直接激活或者通过抑制5-羟色胺再摄取而激活。

已经鉴定并克隆了多种5-羟色胺(5-羟基色胺或5-HT)受体亚型。其中之一，5-HT₆受体，已被多个小组克隆(见，例如Ruat，M.等人(1993)Biochem.Biophys.Res.Commun.193：268-276；Sebben，M.等人(1994)NeuroReport 5：2553-2557)。5-HT₆受体(5-HT₆R)与腺苷酰环化酶正偶联并调节几个神经递质系统，包括谷氨酸、门冬氨酸和乙酰胆碱。5-HT6R主要位于嗅结节、纹状体、伏隔核(nucleus accumbens)和海马，同时还在扁桃体和下丘脑中发现了较低水平。近来的报告证实了5-HT₆拮抗剂在大鼠中的降低食物摄取(hypophagic)作用，其与饱满感结果的提高有关。5-HT₆拮抗剂和5-HT₆反义寡核苷酸减少食物摄取的作用已报道过(Bentley，J.C.等人(1999)Br J Pharmac.Suppl.126.P66；Bentley，J.C.等人(1997)J.Psychopharmacol.Suppl.A64，2155)。对5-HT₆受体的亲和性和选择性提高的化合物已在许多研究中被鉴定，例如，被Isaac，M.等人(2000)Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 10：1719-1721)；和在专利公开文本例如WO00/34242、WO99/37623、WO 99/42465和WO 99/02502中。5-HT₆mRNA看起来几乎仅存在于脑中，很少有证据证明其存在于外周组织中。因此，5-HT₆拮抗作用已被建议作为治疗与神经精神病有关的认知损害(例如，阿尔茨海默氏病、精神分裂症)的有希望的方法，其没有潜在的外周副作用。

5-HT₆R与精神分裂症、两相性情感障碍、帕金森氏病和阿耳茨海默氏病有关。此外，该受体显示出对抗抑郁剂如氯氮平的亲和性。5-HT被认为参与精神分裂症，因为LSD，一种已知的5-HT_2A激动剂诱导致幻剂。氯氮平阻断5-羟色胺受体的5-HT₂亚型。已经发现在精神分裂症中，额皮层中5-HT_2A受体数减少，而5-HT_1A受体数增加。

多巴胺D₃受体富含于中间缘(mesolimbic)和中间皮质(mesocortical)多巴胺末端区域，已知这些区域在学习和记忆方面发挥作用。受体的多型性与精神分裂症易患性的少量增加有关。此外，不断增加的强有力证据表明D₃受体拮抗剂是有效的抗精神病剂，主要是改善精神分裂症的消极和认知症状。选择性D₃受体拮抗剂，如nafadotride，逆转了东莨菪碱-诱导的大鼠被动回避范式和水迷宫中的空间学习任务中的缺陷，而对未受损大鼠的记忆没有任何有害影响。多巴胺D₃受体因此还被认为是改善常见于精神分裂症中的认知损害的潜在治疗性靶。还没有评价5-HT₆和多巴胺D₃受体联合阻断的作用，由于缺少选择性HT₆/D₃拮抗剂。

“典型的”抗精神病剂(有时称作常规的抗精神病剂或常规的精神抑制药)包括吗茚酮、奋乃静、匹莫齐特、硫利哒嗪、替沃塞吨、三氟拉嗪、氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、洛沙平和美索哒嗪。典型抗精神病剂的缺点是熟知的，例如，30-40％的患者在急性精神分裂症发作期间没有反应；它们在很大程度上对精神分裂症的消极症状无效；它们与药物治疗顺应性问题有关；至多40％的患者尽管预防，但仍然在2年内复发；且至多75％的患者将经受锥体外副作用(EPSE)；每年5％的患者将发展迟发性运动障碍。典型的抗精神病剂通常可被非典型的抗精神病剂(也称作第二代抗精神病剂)取代。非典型的药物包括：阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。这些药物通常比常规药物疗法被更好地耐受；具有较低的所观察到的EPSE率；在临床上至少与常规药物疗法一样有效；且可能影响消极症状。另外，一些研究表明认知适度改善。但尽管非典型药物是对常规抗精神病剂的改进，它们不是没有副作用，其副作用包括：嗜睡和体重增加；II型糖尿病的危险可能增加且血液中甘油三酯水平高；肌肉震颤；面部和手臂不受控制的运动(迟发性运动障碍)和肌肉损害。更新的抗精神病剂较小可能引起震颤、肌肉强直、不受控制的运动、以及发热和肌肉损害。氯氮平(CLOZARIL)可引起骨髓抑制、白细胞计数减少、和癫痫发作，然而它常常在对其它药物没有反应的人中有效。氯氮平和奥氮平(ZYPREXA)最可能引起体重增加；齐拉西酮(GEODON)似乎不会引起体重增加，但可导致心电图异常。

认知损害是精神分裂症的衰弱特征。5-HT₆拮抗剂对认知具有积极作用；而目前对精神分裂症的治疗(见上述药物)对认知的作用是变化不定的。30-70％接受第二代药物的患者在认知的神经生理学试验(特别是注意力和短程记忆)方面有改善；这些功能的改善仅在30％接受第一代药物的患者中见到。还注意到5-HT₆ mRNA在死后精神分裂症患者的海马中降低；非典型的抗精神病剂(例如，奥氮平)对5-HT₆具有高度亲和性；5-HT₆主要在富含多巴胺的区域(纹状体、伏隔核)中表达；且5-HT₆位于纹状体γ-氨基丁酸(GABA)-能中间神经元上，其也接受多巴胺能输入。

进一步认为靶向5-HT₆R可减弱导致较老的抗精神病剂的锥体外副作用的多巴胺活性(纹状体的)；在5-HT₆中的C267T多型性和氯氮平在难于治疗的患者中的有效性之间发现了肯定的遗传关联。因此，对5-HT₆R具有高度亲和性的化合物代表了治疗精神分裂症中认知机能障碍的实际可能。5-HT₆受体拮抗剂可用作附加疗法或与其它非典型药物(例如氯氮平)的联合疗法，从而治疗精神分裂症的积极、消极和认知症状，而没有副作用如体重增加。

发明概述

本发明涉及新化合物的发现，该新化合物是5-HT₆调节剂，例如激动剂、逆激动剂或部分激动剂，其可用于治疗、预防或治愈5-HT-相关状况。本发明的化合物具有5-HT₆受体拮抗剂活性且被认为在治疗或预防肥胖和II型糖尿病，以及在治疗或预防中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁、恐慌发作、记忆障碍、睡眠障碍、狂欢障碍、偏头痛、厌食、食欲过盛、强迫观念和行为障碍、精神病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病和/或精神分裂症、药物滥用和注意力缺陷/活动过度症(ADHD)中具有用途。体重和体重增加的减少，例如，治疗体重障碍，是通过，例如，减少食物摄取而实现的。

具体而言，已经发现某些化合物是有效的5-HT₆受体调节剂，例如拮抗剂和/或部分和/或完全激动剂。在一个实施方案中，这类化合物包括具有下式的芳胺

及其药学上可接受的盐和/或酯，n可以是0、1、2、3或4；A，当存在(即，n＞0)时，可以是低级烷基，例如，-CH₂-CH₂而形成哌嗪，或-CH₂-CH₂-CH₂-而形成azapine环。R₁可以是氢或者取代的或未取代的烷基(例如，低级烷基)或芳基；R₂可以是氢；卤素；硝基；氰基；低级烷氧基；羧酸盐酸或其烷基(例如低级烷基)酯，例如COR₅，其中R₅可以是未被取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基、杂环的或稠合芳族环或杂环，例如萘基或四氢萘基；砜(例如，SO₂R₆，其中R₆可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；卤代烷基或卤代烷氧基，例如单-、二或三氟甲基或甲氧基；烷酰胺；乙醛；甲酰胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；且R₃和R₄可独立地是氢、取代的或未取代的烷基(例如，低级烷基)、芳基(取代的或未取代的)、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，或者，R₃和R₄可共同形成取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，例如，未取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基或稠合芳族环或杂环，例如，萘基、四氢萘基或苯并噻吩；B可以缺失或存在，且当存在时，可以是低级烷基，例如，亚甲基或羰基；且X和Y可各自独立地是C或N；及其药学上可接受的盐和/或酯。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，例如芳环上的取代基与和它们相连的芳环可形成5-7元杂环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧杂环戊烷)。

上式的化合物还包括其中R₁可以是，例如，H、CH₃、正丙基、环丙基、异丁基、叔丁基、环己基、环己基甲基、苯基或苄基；A可以是(-CH₂-CH₂-)或(CH₂-CH₂-CH₂-)；n可以是0、1、2、3或4；B缺失；R₂可以是氢；硝基；低级烷氧基；砜(例如，SO₂R₆，其中R₆可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；卤代烷基或卤代烷氧基，例如，单-、二或三氟甲基或甲氧基；烷酰胺；R₃和R₄独立地可以是低级烷基或芳基或烷芳基；且X和Y都是C的那些。

在另一实施方案中，本发明化合物包括下式的那些

及其药学上可接受的盐和/或酯。R₁可以是氢或者取代的或未取代的烷基(例如低级烷基)；R₂可以是氢；卤素；硝基；氰基；低级烷氧基；羧酸盐酸或其烷基(例如，低级烷基)酯；砜(例如，SO₂R₆，其中R₆可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；卤代烷基或卤代烷氧基，例如，单-、二或三氟甲基或甲氧基；烷酰胺；乙醛；甲酰胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；且R₃和R₄可独立地是氢、取代的或未取代的烷基(例如，低级烷基)芳基(取代或未取代)、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，或者，R₃和R₄可共同形成取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，芳环上的取代基与和它们相连的芳环可形成5-7元杂环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧戊烷环)。

有利地，本发明化合物包括下式的N-苄基-3-哌嗪基苯胺化合物

及其药学上可接受的盐和/或酯。R₁、R₂、R₃和R₄可独立地是氢、卤素或低级烷氧基，或两个邻接的R₁、R₂、R₃或R₄低级烷氧基可与和它们相连的苄环结合形成杂环；R₅可以是氢或低级烷氧基；且R₆可以是砜(例如，SO₂R，其中R可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；NO₂或COCF₃。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，芳环或碳环上的取代基可与和它们相连的环形成5-7元环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧戊烷环)。两个取代基可因此共同形成，例如，取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基如未取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基，或稠合的芳香或杂环，例如，萘基或四氢萘基或苯并噻吩。

本发明还包括下式的N-苄基-3-哌嗪基化合物

及其药学上可接受的盐和/或酯。R₇可以是硝基；低级烷氧基，例如，甲基；三卤代(例如，三氟代)甲酮；磺酰基；或烷基(例如，低级烷基)磺酰基。R₈可以是直链或支链的C₁、C₂或C₃低级亚烷基，且n是0、1或2。R₉是单一或共轭环，例如，取代的或未取代的芳基、萘基或苯并二氢吡喃。R₉上的取代基可包括低级烷氧基，例如，C₁、C₂或C₃；卤素；低级烷基，例如，C₁、C₂或C₃。R₉可具有不止一个取代基，例如，一个、两个、三个或四个。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，芳环或碳环上的取代基可与和它们相连的环形成5-7元环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧戊烷环)。两个取代基可因此共同形成，例如，取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基如未取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基，或稠合的芳香或杂环，例如，萘基或四氢萘基或苯并噻吩。

本发明的化合物还可以是5-HT受体调节剂，例如，5-HT₆受体激动剂、部分激动剂、逆激动剂和/或拮抗剂。

在另一实施方案中，本发明化合物还可以是5-HT受体拮抗剂，例如，5-HT₆受体拮抗剂。

本发明另一方面是包含治疗疾病如肥胖和肥胖相关障碍，例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病有效量的式I、II、III或IV化合物，和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明另一方面是一种治疗哺乳动物如人类的疾病如肥胖和肥胖相关障碍，例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病的方法，它包括给予治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物。

本发明的化合物还可以是5-HT受体调节剂，例如，5-HT₆受体激动剂、部分激动剂、逆激动剂和/或拮抗剂。

附图简要说明

图1显示本发明的两个化合物，化合物B和化合物C对ob/ob小鼠的食物摄取(图1A)和体重(图1B)的作用；

图2显示本发明的化合物，化合物D对饮食诱导的肥胖大鼠的食物摄取(图2A)和体重(图2B)的作用；

图3显示本发明的化合物，化合物D对饮食诱导的肥胖大鼠的血浆生物标记的作用；

图4显示本发明的化合物，化合物A对瘦大鼠的食物摄取(图4A)和体重(图4B)的作用；

图5举例说明在由实施例55进一步描述的试验中，咯利普兰和本发明的化合物，化合物A(1、3和10mg/kg)对对象认知的作用。数据代表10只小鼠/处理组的平均值±SEM(^＊＝p＜0.05，与赋形剂相比)；

图6举例说明在由实施例56更全面描述的试验过程中，咯利普兰和化合物A(1、3和10mg/kg)对探索时间的作用。数据代表10只小鼠/处理组的平均值±SEM。

发明详述

本发明的特征和其它细节将会参照附图进行更详细的描述，并在权利要求中指出。应理解显示此处所述的特定实施方案是作为举例说明，而非对本发明的限制。本发明的主要特征可用于各个实施方案中，而不背离本发明的范围。除非另有说明，所有份数和百分比都是以重量表示的。

定义

为方便起见，这里收集了说明书、实施例和所附权利要求中使用的特定术语。

“5-HT受体调节剂”或“5-HT调节剂”包括对5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆或5-HT₇受体，包括各受体类型的亚型，如5-HT_{1A、B、C、D、E或F}；5-HT_2A、B或C；h5-HT_{4a、b、c、d或e}；和5-HT_5A或B具有作用的化合物。5-HT调节剂可以是激动剂、部分激动剂、逆激动剂或拮抗剂。

“治疗”包括导致状况、疾病、障碍等改善的任何作用，例如，减轻、降低、调节或消除。

“体重障碍”包括由能量摄取与能量支出之间不平衡所引起的障碍，其导致异常(高)体重，如肥胖。

“烷基”包括饱和脂族基团，包括直链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)、支链烷基(例如，异丙基、叔丁基、异丁基)、环烷基(例如，脂环族)基团(例如，环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基、和环烷基取代的烷基。“烷基”还包括其中氧、氮、硫或亚磷原子替代一个或多个烃主链碳原子的烷基。在特定的实施方案中，直链或支链烷基的主链上具有6个或更少的碳原子(例如，直链是C₁-C₆，支链是C₃-C₆)，且更优选具有4个或更少的碳原子。同样，优选环烷基的环结构上具有3-8个碳原子，且更优选环结构上具有5或6个碳。“C₁-C₆”包括含有1个到6个碳原子的烷基。

术语“烷基”还包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指具有替代烃主链的一个或多个碳上的氢的取代基的烷基部分。这类取代基可包括，例如，烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、和烷基芳氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根合(Sulfonato)、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳族或杂芳族部分。环烷基可被上述取代基进一步取代。“烷芳基”或“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯甲基(苄基))。“烷基”还包括天然和非天然氨基酸的侧链。

“芳基”包括具有芳香性的基团，包括5-和6-元“未共轭的”或单环、芳族基团，其可以包括0到4个杂原子，以及具有至少一个芳环的“共轭的”，或多环的系统。芳基的例子包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如，三环、二环芳基，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧苯基、喹啉、异喹啉、萘啶(napthridine)、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤或吲嗪。在环结构上具有杂原子的那些芳基还可被称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳环的一个或多个环位置可被上述这类取代基取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氨基羰基、芳烷氨基羰基、烯氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫羰基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳族或杂芳族部分。芳基还可与非芳族的脂环或杂环稠合或桥连，以形成多环系统(例如，四氢化萘、亚甲基二氧苯基)。

“烯基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似，但含有至少一个双键的不饱和脂族基团。例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)、支链烯基、环烯基(例如脂环)基团(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基、和环烷基或环烯基取代的烯基。术语“烯基”还包括含有替代一个或多个烃主链碳的氧、氮、硫或亚磷原子的烯基。在特定实施方案中，直链或支链烯基的主链具有6个或更少的碳原子(例如，直链为C₂-C₆，支链为C₃-C₆)。同样，环烯基的环结构上可具有3-8个碳原子，且更优选环结构上具有5或6个碳。术语“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原子的烯基。

术语“烯基”还包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者是指具有替代一个或多个烃主链碳原子上的氢的取代基的烯基部分。这类取代基可包括，例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳族或杂芳族部分。

“炔基”包括长度和可能的取代与上述烷基类似，但含有至少一个三键的不饱和脂族基团。例如，“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)、支链炔基、和环烷基或环烯基取代的炔基。术语“炔基”还包括一个或多个烃主链碳被氧、氮、硫或亚磷原子取代的炔基。在特定实施方案中，直链或支链炔基的主链具有6个或更少的碳原子(例如，直链为C₂-C₆，支链为C₃-C₆)。术语“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原子的炔基。

术语“炔基”还包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者是指具有替代一个或多个烃主链碳原子上的氢的取代基的炔基部分。这类取代基可包括，例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳族或杂芳族部分。

除非特别说明碳的数目，“低级烷基”包括上述的但主链结构上具有1-10个，更优选1-6个碳原子的烷基。“低级烯基”和“低级炔基”具有，例如，2-5个碳原子的链长度。

“酰基”包括含有酰基(CH₃CO-)或羰基的化合物和部分。“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被，例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳族或杂芳族部分取代的酰基。

“酰氨基”包括其中酰基部分与氨基键合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

“烷氧烷基”、“烷氨基烷基”和“硫代烷氧烷基”包括还包括替代一个或多个烃主链碳原子的氧、氮或硫原子的上述烷基，例如，氧、氮或硫原子。

术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的取代和未取代的烷基、烯基、和炔基。烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、和戊氧基。取代烷氧基的例子包括卤代烷氧基。烷氧基可被基团如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、烷基亚磺酰基、磺酸根合、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基或芳族或杂芳族部分取代。卤素取代的烷氧基的例子包括，但不限于，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基和三氯甲氧基。

术语“杂环基”或“杂环基团”包括闭合的环结构，例如，3-到10-或4-到7-元环，其包括一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和或不饱和的且包括吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺如2-氮杂环丁酮和吡咯烷酮、磺内酰胺、和磺内酯等。杂环的一个或多个位置上可被上述取代基取代，例如，卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧羰基氧基、芳氧羰基氧基、羧酸根、烷基羰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷硫羰基、烷氧基、磷酸根、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷氨基、二烷氨基、芳氨基、二芳氨基、和烷芳氨基)、酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸根、硫酸根、磺酸根合、氨磺酰、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分

术语“硫羰基”或“硫羧基”包括其中所含的碳通过双键与硫原子相连的化合物和部分。

术语“醚”包括其中所含氧与两个不同的碳原子或杂原子键合的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧烷基”，其是指与氧原子共价键合的烷基、烯基或炔基，其中所述氧原子与另一烷基共价键合。

术语“酯”包括其中所含碳或杂原子与氧原子结合的化合物和部分，其中所述氧原子与羰基的碳结合。术语“酯”包括烷氧羧基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基或炔基如上所述。

术语“硫醚”包括其中所含硫原子与两个不同的碳或杂原子结合的化合物和部分。硫醚的例子包括，但不限于，烷硫代烷基、烷硫代烯基、和烷硫代炔基。术语“烷硫代烷基”包括其中的烷基、烯基或炔基与硫原子键合的化合物，所述硫原子与烷基键合。类似地，术语“烷硫代烯基”和“烷硫代炔基”是指其中的烷基、烯基或炔基与硫原子键合的化合物或部分，所述硫原子与炔基共价键合。

术语“羟基”或“羟基”包括具有-OH或-O^-的基团。

术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化”通常是指其中所有氢均被卤素原子替代的部分。

“杂原子”包括包括除了碳或氢外的任何元素的原子。杂原子的例子包括氮、氧、硫和磷。

本发明涉及新化合物的发现，该新化合物是5-HT₆调节剂，例如激动剂、逆激动剂或部分激动剂，其可用于治疗、预防或治愈5-HT-相关状况。本发明的化合物具有5-HT₆受体拮抗剂活性且被认为在治疗或预防肥胖和II型糖尿病，以及在治疗或预防中枢神经系统障碍如焦虑、抑郁、恐慌发作、记忆障碍、睡眠障碍、狂欢障碍、偏头痛、厌食、食欲过盛、强迫观念与行为障碍、精神病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和/或精神分裂症、药物滥用、和注意力缺陷/活动过度症(ADHD)中具有用途。体重和体重增加减少，例如，治疗体重障碍，是通过，例如，减少食物摄取而实现的。

具体而言，已经发现某些化合物是有效的5-HT₆受体调节剂，例如，拮抗剂和/或部分和/或完全激动剂。在一个实施方案中，这类化合物包括具有下式的芳胺

及其药学上可接受的盐和/或酯，n可以是0、1、2、3或4；A，当存在(即，n＞0)时，可以是低级烷基，例如，-CH₂-CH₂而形成哌嗪，或为-CH₂-CH₂-CH₂-而形成azapine环。R₁可以是氢或者取代的或未取代的烷基(例如，低级烷基)或芳基；R₂可以是氢；卤素；硝基；氰基；低级烷氧基；羧酸盐酸或其烷基(例如低级烷基)酯，例如COR₅，其中R₅可以是未被取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基、杂环的或稠合芳族的或杂环，例如萘基或四氢萘基；砜(例如，SO₂R₆，其中R₆可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；卤代烷基或卤代烷氧基，例如单-、二或三氟甲基或甲氧基；烷酰胺；乙醛；甲酰胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；且R₃和R₄可独立地是氢、取代的或未取代的烷基(例如，低级烷基)、芳基(取代的或未取代的)、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，或者，R₃和R₄可共同形成取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，例如，未取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基或稠合芳族的或杂环，例如，萘基、四氢萘基或苯并噻吩；B可以缺失或存在，且当存在时，可以是低级烷基，例如，亚甲基或羰基；且X和Y各自可独立地是C或N；及其药学上可接受的盐和/或酯。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，芳环上的取代基与和它们相连的芳环可形成5-7元杂环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧戊烷环)。

上式的化合物还包括其中R₁可以是，例如，H、CH₃、正丙基、环丙基、异丁基、叔丁基、环己基、环己基甲基、戊基或苄基；A可以是CH₂、(-CH₂-CH₂-)或(CH₂-CH₂-CH₂-)；n可以是0、1、2、3或4；B缺失；R₂可以是氢；硝基；低级烷氧基；砜(例如，SO₂R₆，其中R₆可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；卤代烷基或卤代烷氧基，例如，单-、二或三氟甲基或甲氧基；烷酰胺；R₃和R₄可以独立地是低级烷基或芳基或烷芳基；且X和Y都是C的那些化合物。

及其药学上可接受的盐和/或酯。R₁可以是氢或者取代的或未取代的烷基(例如低级烷基)；R₂可以是氢；卤素；硝基；氰基；低级烷氧基；羧酸盐酸或其烷基(例如，低级烷基)酯；砜(例如，SO₂R₆，其中R₆可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；卤代烷基或卤代烷氧基，例如，单-、二或三氟甲基或甲氧基；烷酰胺；乙醛；甲酰胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；且R₃和R₄可独立地是氢、取代的或未取代的烷基(例如，低级烷基)芳基(取代或未取代)、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，或者，R₃和R₄可共同形成取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，芳环上的取代基与和它们相连的芳环可形成5-7元杂环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧戊烷环)。

有利地，本发明化合物包括下式的N-苄基-3-哌嗪基苯胺化合物

及其药学上可接受的盐和/或酯。R₁、R₂、R₃和R₄可独立地是氢、卤素或低级烷氧基，或两个邻接的R₁、R₂、R₃或R₄低级烷氧基可与和它们相连的苄环结合形成杂环；R₅可以是氢或低级烷氧基；且R₆可以是砜(例如，SO₂R，其中R可以是，例如，取代的或未取代的烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基)；NO₂或COCF₃。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，芳环或碳环上的取代基可与和它们相连的环共同形成5-7元环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧戊烷环)。两个取代基可因此共同形成，例如，取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基如未取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基，或稠合的芳环或杂环，例如，萘基或四氢萘基或苯并噻吩。

本发明还包括下式的N-苄基-3-哌嗪基化合物

及其药学上可接受的盐和/或酯。R₇可以是硝基；低级烷氧基，例如，甲基；三卤(例如，三氟)甲酮；磺酰基；或烷基(例如，低级烷基)磺酰基。R₈可以是直链或支链的C₁、C₂或C₃低级亚烷基，且n是0、1或2。R₉是单环或共轭环，例如，取代的或未取代的芳基、萘基或苯并二氢吡喃。R₉上的取代基可包括低级烷氧基，例如，C₁、C₂或C₃；卤素；低级烷基，例如，C₁、C₂或C₃。R₉可具有不止一个取代基，例如，一个、两个、三个或四个。当两个取代基存在于相邻碳原子上时，芳环或碳环上的取代基可与和它们相连的环共同形成5-7元环(例如，当取代基是甲氧基时，可形成二噁烷或二氧戊烷环)。两个取代基可因此共同形成，例如，取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基如未取代或单-、二-或三取代的苯基、联苯基，或稠合的芳环或杂环，例如，萘基或四氢萘基或苯并噻吩。

本发明的化合物还可以是5-HT受体调节剂，例如，5-HT₆受体激动剂、部分激动剂、逆激动剂和/或拮抗剂。

在另一实施方案中，本发明化合物还可以是5-HT受体拮抗剂，例如，5-HT₆受体拮抗剂。

本发明另一方面是包含治疗疾病如肥胖和肥胖相关障碍，例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病有效量的式I、II、III或IV化合物，和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明另一方面是一种治疗哺乳动物如人类的疾病如肥胖和肥胖相关障碍，例如心血管疾病、消化疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病的方法，它包括给予治疗有效量的式I、II、III或IV的化合物。

本发明的化合物还可以是5-HT受体调节剂，例如，5-HT₆受体激动剂、部分激动剂、逆激动剂和/或拮抗剂。

已经令人意外地发现，本发明的化合物在低毫微摩尔范围下作为拮抗剂显示出对5-HT₆受体的亲和性。本发明的化合物及其盐和/或酯具有5-HT₆受体活性且被认为适用于治疗或预防肥胖，例如，作为食欲抑制剂；糖尿病，例如，II型糖尿病；胃肠障碍如过敏性肠综合征(IBS)；以及治疗或预防CNS障碍如焦虑、抑郁、癫痫症、恐慌发作、记忆障碍、睡眠障碍、偏头痛、厌食、食欲过盛、狂欢障碍、强迫观念与行为障碍、精神病、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和/或精神分裂症、注意力缺陷障碍/活动过度症(ADD/HD)；与脊柱创伤和/或头部损伤有关的障碍如脑积水；药物滥用戒断，如，可卡因、尼古丁、苯并二氮杂

类滥用戒断；和精神分裂症。

应当注意到本发明一些化合物的结构包括不对称的碳原子。因此应当理解，由这些不对称性造成的异构体(例如，所有的对映异构体和非对映异构体)都包含在本发明的范围内，除非另外指出。这种异构体可以通过经典的分离技术和用立体化学控制的合成以实质上纯的形式获得。此外，这些结构和本申请中讨论的其它化合物和部分还包括其所有的互变异构体。如果适当的话，烯烃可以包括E-或Z-几何结构。

“组合治疗”(或者“共同治疗”)包括给予本发明的5-HT调节剂和作为特定治疗方案一部分的至少第二种药剂，旨在由这些治疗剂的共同作用提供有益效果。组合的有益效果包括但不限于治疗剂的组合造成的药物动力学的或药效学的共同作用。这些治疗剂的组合给药典型地是在一段规定的时间(通常是分钟、小时、天或周，取决于所选的组合)内实施。“组合治疗”可以，但通常不想包括将两种或更多种这些治疗剂作为单独单治疗方案的一部分给药，其偶然并且不定地导致本发明的组合。“组合治疗”旨在包括将这些治疗剂以依次的方式给药，即其中每种治疗剂在不同的时间给药，以及这些治疗剂，或者至少两种治疗剂以实质上同时的方式给药。实质上同时给药可以例如通过给受治疗者施用含有固定比例的每种治疗剂的单个胶囊，或者施用多个每种治疗剂的单一胶囊来实现。每种治疗剂的依次给药或实质上同时给药可以通过任何适当的途径实现，包括但不限于，口服途径，静脉内途径，肌肉内途径，以及通过粘膜组织直接吸收。所述治疗剂可以通过相同的途径或不同的途径给药。例如，所选组合中的第一种治疗剂可以通过静脉注射给予，而所述组合中的其它治疗剂可以口服给药。或者，例如，所有治疗剂都可以通过口服给药，或者所有治疗剂都可以通过静脉注射给药。治疗剂给药的顺序并不严格地关键。“组合治疗”还可包括将上述治疗剂进一步与其它生物活性成分和非药物治疗(例如外科手术或放射治疗)组合给药。如组合治疗进一步包括非药物治疗，所述非药物治疗可以在任何适宜的时间实施，只要所述治疗剂和非药物治疗的组合的共同作用能够产生有益效果。例如，在适当的情况下，当从治疗剂的给药中暂时去掉非药物治疗也许数天或甚至数周时，也能获得有益的效果。

本文所说的“阴离子基团”是指在生理pH下带有负电荷的基团。优选的阴离子基团包括羧酸根、硫酸根、磺酸根、亚磺酸根、氨基磺酸根、四唑基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、硫代磷酸根或者它们的功能性等同物。阴离子基团的“功能性等同物”旨在包括生物电子等排体，例如羧酸根基团的生物电子等排体。生物电子等排体包括传统的生物电子等排等同物和非传统的生物电子等排等同物。传统的和非传统的生物电子等排体在本领域中是已知的(参见，例如，Silverman，R.B.The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.：San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。特别优选的阴离子基团是羧酸根。在本发明的一个实施方案中，例如，含氮杂环基团可具有特定的生物电子等排形式，其可以不必需在单一的环内包括两个氮原子，或本身成环；例如，3-氨基吡咯烷基

；N’，N’-二甲基-3-氨基吡咯烷基

；N，N’，N’-三甲基亚乙基二氨基；或N’，N’-二甲基-4-氨基哌啶子基

。

术语“杂环基团”旨在包括其环上的一个或多个原子是除碳以外的元素，例如氮或氧或硫的闭合环结构。杂环基团可以是饱和的或是不饱和的，杂环基团如吡咯和呋喃可以具有芳香特性。它们包括稠合的环结构如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它例子包括吡啶和嘌呤。杂环基团上可以在一个或多个组成原子上被例如卤素、低级烷基、低级烯基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷氨基、低级烷羧基、硝基、羟基、-CF₃、-CN等取代。

本发明的化合物用于治疗多种以5-羟色胺过量或缺乏为特征的临床状况，例如5-羟色胺能机能减退或机能亢进是有价值的。这类状况包括精神分裂症和其它精神病，例如精神分裂症、分裂情感精神障碍、妄想性障碍、短暂性精神病、分担类精神病以及具有妄想或幻觉的精神病；胃肠病如克罗恩氏病、进食障碍、神经痛、以及成瘾障碍症；强迫观念与行为障碍、惊恐性障碍、由中枢神经系统造成的性机能减退和睡眠以及食物吸收紊乱、酒精中毒、疼痛、记忆缺损、单相性抑郁、精神抑郁症、双相性抑郁、治疗耐受性抑郁症、医疗病中的抑郁症、惊恐性障碍、强迫观念与行为障碍、进食障碍、社会恐怖症、经前焦虑症、心境障碍，例如抑郁症或者更特别是抑郁性障碍，例如单次发作或复发的重度抑郁症和精神抑郁症或双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍；焦虑症；例如具有或没有恐旷症的惊恐性障碍，没有恐慌史的恐旷症，特异性恐怖症，例如特异性动物恐怖症、社会恐怖症、应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍；和泛化性焦虑症；精神错乱、痴呆、和记忆缺失和其它认知或神经变性障碍，例如阿耳茨海默氏病、老年性痴呆、阿耳茨海默氏型痴呆、血管性痴呆、和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头部外伤、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、皮克氏病、克罗伊茨费尔特一雅各布病或由于多种病因造成的痴呆；帕金森氏病和其它锥体外运动障碍例如药物诱发的运动障碍，例如精神抑制药物诱发的帕金森神经功能障碍、精神抑制剂恶性综合征、精神抑制药物诱发的急性张力障碍、精神抑制药物诱发的急性静坐不能、精神抑制药物诱发的迟发性运动障碍和药物诱发的姿势性震颤；由于使用酒精、苯丙胺类(或苯丙胺样物质)咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂和气溶胶喷射剂、尼古丁、阿片样物质、苯基甘氨酸(phenylglycidine)衍生物、镇静剂、安眠药、和抗焦虑药引起的物质相关障碍，该物质相关障碍包括依赖和滥用、中毒、戒断、中毒谵妄、戒断谵妄、持续痴呆、精神病障碍、心境障碍、焦虑症、性机能障碍和睡眠障碍；癫痫症；唐氏综合征；脱髓鞘疾病例如MS和ALS和其它神经病理学疾病例如周围神经病，例如糖尿病和化学疗法诱发的神经病、和疱疹后神经痛、三叉神经痛、分节性或肋间神经痛、和其它神经痛；和由于急性或慢性脑血管损伤引起的脑血管障碍如脑梗塞、蛛网膜下腔出血或脑水肿。

本发明的化合物可用于治疗上述状况，以及用于神经病理学疾病包括帕金森氏病和阿耳茨海默氏病；用于控制以5-羟色胺能系统紊乱和碳水化合物代谢紊乱为特征的肠道障碍。为治疗特定的状况，与另一种药理学活性剂一起使用本发明的化合物可能是理想的。本发明的化合物可以与另一种治疗剂起以一种组合制剂的形式来提供，用于同时使用、分开使用或依次使用。这类组合制剂可以是，例如双包装的形式。

本发明还提供用于治疗或预防与5-羟色胺过量或缺乏有关的生理学障碍，例如，5-羟色胺能机能减退或机能亢进的方法，该方法包括对有其需要的患者给予有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的组合物。

本发明的化合物和其它药理学活性剂可同时、依次或组合给予患者。应认识到，当使用本发明的组合时，本发明的化合物和其它药理学活性剂可以存在于相同的药学上可接受的载体中且因此同时给药。它们可以存在于单独的药物载体中，如同时服用的常规口服剂型。术语“组合”还指以单独的剂型提供化合物并依次给药的情况。

本发明的化合物可以以将提供最佳药物功效的剂量给需要该治疗的患者(动物和人)施用。应当理解在任何特定应用中使用需要的剂量随患者的不同而不同，不仅与所选择的特定化合物或组合物有关，而且与给药的途径、治疗的状况的性质、患者的年龄和状况、患者那时遵循的药物以及特别的饮食、以及本领域技术人员能够认识到的其它因素有关，合适的剂量最终由医师来判断。

在治疗5-羟色胺过量或缺乏相关状况，例如5-羟色胺能机能减退或机能亢进中，合适的剂量水平通常是每天每千克患者体重大约0.001到50mg，其可以以单次剂量或多次剂量给药。优选，剂量水平是每天大约0.01到大约25mg/kg；更优选地是每天大约0.05到大约10mg/kg。例如，在治疗或预防中枢神羟系统的疾病中，合适的剂量水平是每天大约0.001到10mg/kg，优选每天大约0.005到5mg/kg，特别是每天大约0.01到1mg/kg。所述化合物的给药方案可以是每天1到4次，优选每天一或两次。

应当理解，用于任何治疗中所需的本发明的化合物的量不仅随所选择的特定化合物或组合物变化而且随给药的途径、治疗的状况的性质、以及患者的年龄和状况变化，并且最终应由医师来判断。

本发明的组合物和组合疗法可与多种药物赋形剂，包括如本文所述的稳定剂、载体和/或胶囊化制剂组合施用。

本发明的含水组合物包括有效量的本发明的肽，其溶解或分散于药学上可接受的载体或含水介质中。

“药学上或药理学上可接受的”包括当需要时，给予动物，或人的时候不会产生不良的、过敏的或其它不想要的反应的分子实体和组合物。“药学上可接受的载体”包括任何和所有的溶剂，分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。这些介质和试剂对于药学活性物质的使用是本领域公知的。除了任何常规的介质或试剂与活性成分不相容外，它们在治疗组合物中的使用都被考虑到了。所述组合物中还可以掺入补充的活性成分。

用于人给药时，制剂必须满足FDA生物制品标准办公室所要求的无菌性、热源性、一般安全性和纯度标准。

本发明的药物组合物可以药物制剂的形式，例如，以固体、半固体或液体形式使用，其含有作为活性成分的本发明的一种或多种化合物，混合适于外部、肠或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂。可将活性成分与例如用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳液、混悬液、和适合使用的任何其它形式的常用无毒的、药学上可接受的载体混合。可以使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素和适用于制造制剂的其它载体，它们呈固体、半固体或液体形式，且此外还可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂以及着色剂和香料。活性目标化合物以足以对疾病过程或状况产生所需效果的量包括在药物组合物中。

为制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体例如传统的压片成分如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸镁，磷酸二钙或树胶，和其它药物稀释剂如水混和，形成含有本发明的化合物，或其无毒性的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当称这些预制剂组合物是均匀的时候，它是指所述活性成分均匀分散在所述组合物中，使所述组合物可以容易地再分为等量有效的单位剂量形式如片剂、丸剂和胶囊。这种固体预制剂组合物然后再分为上述类型的含有0.1到大约500mg本发明活性成分的单位剂量形式。新组合物的片剂或丸剂可以被包衣或者与以其它方式混和以提供具有延长作用的优点的剂量形式。例如，所述片剂或丸剂可以含有内部剂量组分和外部剂量组分，后者是前者之上的包覆层形式。所述两种组分可以用肠衣层分开，该肠衣层发挥抵抗在胃中的崩解的作用，使得内部组分完整地通过，进入十二指肠，或者释放延迟。对于这类肠衣层或包衣可以使用多种物质，该物质包括多种聚合酸和聚合酸和例如虫胶，十六醇和醋酸纤维素的物质的混合物。

可以掺入本发明的组合物进行口服给药或注射给药的液体形式包括水溶液，适当调味的糖浆，含水或油悬浮液，以及具有可接受的油如棉子油，芝麻油，椰子油或花生油，或者具有适合于静脉内使用的增溶剂或乳化剂，以及酏剂和类似的药物载体的乳剂。用于含水混悬液的合适的分散或悬浮剂包括合成的和天然的树胶如黄蓍胶，阿拉伯树胶，藻酸盐，右旋糖苷，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

用于吸入或吹入的组合物包括在药物可接受的、含水溶剂或有机溶剂，或其混合物中的溶液和混悬液，和粉末。所述液体或固体组合物可以含有上述的合适的药物可接受的赋形剂。优选所述组合物通过口服或经鼻呼吸途径给药，产生局部或全身效果。在优选无菌的药学上可接受的溶剂中的组合物可以用惰性气体进行雾化。雾化溶液可以直接从雾化设备中吸入，或者可以将雾化设备连接在面罩、帐蓬或间歇性正压呼吸机上。溶液、混悬液或粉末组合物可以从以适当方式递送所述制剂的设备中给药，优选经口或经鼻。

为治疗上述临床状况和疾病，本发明的化合物可以含有常规无毒的药学可接受载体、助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式经口、局部、肠胃外、吸入喷雾或直肠给药。此处所用术语肠胃外包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。

根据本发明公开的内容，本领域技术人员将知道含有本发明的组合物或活性组分或成分的含水组合物的制备。典型地，该组合物可以制成液体溶液或混悬液形式的注射剂；也可以制成适用于在注射之前加入液体后制备溶液或混悬液的固体形式；该制剂还可被乳化。

适于注射的药物形式包括无菌水溶液或分散体；包括芝麻油，花生油或含水丙二醇的制剂；以及用于临时配制成无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下所述形式必须是无菌的并且必须是流动的，流动到容易注射的程度。在制造和储存条件下它必须是稳定的，必须能保存防止微生物，例如细菌和真菌的污染作用。

游离碱或药理学可接受的盐形式的活性化合物溶液可通过在水中与表面活性剂如羟丙基纤维素混和来制备。分散体也可以在甘油，液体聚乙二醇及其混合物，以及油中配制。在平常的储存和使用条件下，这些制剂都含有防腐剂以防止微生物的生长。

药学上可接受的盐包括酸加成盐，并且其是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸或磷酸，或与这样的有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、杏仁酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-酮戊二酸、α-甘油磷酸、葡萄糖-1-磷酸等形成的。与游离羧基形成的盐还可由无机碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化铁，和这样的有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等产生。药学可接受盐的其它例子包括式I、II、III或IV化合物的季胺化衍生物，如被化合物R_x-T季胺化的化合物，其中R_x是C_1-6烷基、苯基-C_1-6烷基或C_5-7环烷基，且T是与酸的阴离子相对应的基团。R_x的适宜例子包括甲基、乙基和正-和异-丙基；及苄基和苯乙基。T的适宜例子包括卤化物，例如，氯化物、溴化物或碘化物。药学可接受盐的其它例子还包括内盐如N-氧化物。

本发明的治疗或药物组合物一般含有有效量的组合疗法的组分，其溶解于或分散于药学上可接受的介质中。药学上可接受的介质或载体包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。将这些介质和试剂用用药学活性物质是本领域公知的。本发明的治疗组合物中还可以掺入补充的活性成分。

根据本发明公开的内容，本领域技术人员将知道制备药物或药理学组合物。典型地，该组合物可以制成液体溶液或混悬液形式的注射剂；适合于前溶解或混悬于液体中的固体形式；片剂或其它可以口服给药的固体；时间释放胶囊；或者任何目前使用的其它形式，包括霜剂、洗液、漱口剂、吸入剂等。

无菌注射溶液是通过将所需量的活性化合物与上述列举的各种其它成分(需要时)一起掺合在合适的溶剂中，然后过滤灭菌来制备的。通常，分散体是通过将各种灭菌的活性成分掺入到含有基础分散介质和所需的来自上述列举的那些的其它成分的无菌载体中来制备的。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分和来自先前无菌过滤溶液的任何其它所需成分的粉末。

还考虑到了用于直接注射的更浓缩或高度浓缩溶液的制备，其中想到使用DMSO作为溶剂，以导致非常快地渗透，将高浓度的活性剂递送到小区域。

配制以后，溶液应将与剂量制剂相容的方式和治疗有效的量施用。所述制剂可以多种剂型容易地给药，例如，上述的注射溶液的类型，但也可使用药物释放胶囊等形式。

对于用水溶液进行的肠胃外给药，例如，如果需要的话，溶液应被适当地缓冲，并且用足够的盐水或葡萄糖首先使液体稀释剂等渗。这些特殊的水溶液特别适于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。在这一点上，根据本文公开的内容，本领域技术人员将知道可以使用的无菌含水介质。

除了配制用于肠胃外给药例如静脉内或肌内注射的化合物以外，其它药学上可接受的形式还包括，例如，片剂或其它可以口服给药的固体；脂质体制剂；时间释放胶囊；以及其它任何目前使用的形式，包括霜剂。

外科医生、内科医师或保健工作人员使用无菌制剂如基于盐水的洗液清洁操作场所的特定区域，也可能是特别有用的。本发明的治疗制剂还可以重构成漱口剂的形式，或者和抗真菌试剂联合使用。还想到了吸入剂的形式。本发明的治疗制剂还可以制备成适于局部给药的形式，例如霜剂和洗剂。

用于这种溶液中的适合的防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、氯代丁醇、硫柳汞等。合适的缓冲液包括硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠、磷酸氢钠等，其量足以将pH保持在大约pH6和pH8之间，优选在大约pH7和pH7.5之间。合适的渗透压试剂是右旋糖苷40、右旋糖苷70、右旋糖、甘油、氯化钾、丙二醇，氯化钠等，使得眼用溶液的氯化钠当量在0.9加减0.2％的范围内。合适的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、硫代亚硫酸钠、硫脲等。合适的湿润剂和澄清剂包括聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆282和四丁酚醛。合适的增粘剂包括右旋糖苷40、右旋糖苷70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、凡士林、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素等。

配制好以后，治疗剂将以与剂量制剂相容的方式和药理学有效的量施用。所述制剂可以多种剂型容易地给药，例如上述的注射溶液类型，但也可以使用药物释放胶囊等形式。

在本文中，所给予的活性成分的量和组合物的体积取决于要治疗的宿主动物。给药所需的活性化合物的精确量取决于专业医师的判断，并且对每个个体来说都是特有的。

通常使用分散所述活性化合物所需的最小体积的组合物。合适的给药方案也是可变的，但通常是最初给予所述化合物并监测结果，然后以进一步的间隔给予进一步控制的剂量。例如，对于肠胃外给药，如果需要的话将制备合适缓冲、等渗水溶液并用于静脉内、肌内、皮下甚或腹膜内给药。一个剂量可以溶解在1ml的等渗NaCl溶液中，并且加入到1000ml的皮下输注用液体中或者在输注的建议部位注射(参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，第1035-1038和1570-1580页)。

在特定的实施方案中，活性化合物可以口服给药。考虑这用于通常对于消化酶的蛋白质水解作用具有抗性或者已经被赋予了抗性的试剂。考虑这类化合物以包括化学设计或修饰的试剂；右旋肽；以及在时间释放胶囊中以避免肽酶和脂肪酶降解的肽和脂质体制剂。

载体也可以是溶剂或分散介质，包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)，它们的适当混合物，和植物油。可以通过例如使用包衣例如卵磷脂，在分散体的情况中通过保持所需的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以用多种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等防止微生物的作用。在许多情况下，优选含有等渗试剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶来实现。

适合于其它给药模式的其它制剂包括栓剂。对于栓剂，传统的粘合剂和载体可以包括，例如聚亚烷基二醇或甘油三酸酯；这类栓剂可以用含有0.5％到10％，优选1％-2％范围内的活性成分的混合物来形成。

口服制剂包括这类通常使用的赋形剂，例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物采用溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、持续释放制剂或粉末的形式。

在某些规定的实施方案中，口服药物组合物将包含惰性稀释剂或可吸收的食用载体，或它们可以被封入硬壳或软壳的明胶胶囊中，或它们可以被压缩成片剂，或它们可以直接与饮食的食物掺合。对于口服的治疗性给药，所述活性化合物可以和赋形剂一起掺合并以可吸收的片剂、口腔片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。这类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，所述组合物和制剂的百分比可以变化，通常可在所述单元重量的大约2到大约75％之间，优选在25-60％之间。这类治疗上有用的组合物中活性化合物的量应使得将获得合适的剂量。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有下列物质：可以加入粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂如薄荷、冬青油或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊的时候，除了上述类型的物质以外，其还可以含有液体载体。不同其它的物质可以以包衣的形式呈现或者以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如片剂、丸剂或胶囊都可以用虫胶、糖或二者进行包衣。酏剂的糖浆可以含有活性化合物，作为甜味剂的庶糖，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，染料和调味剂，如樱桃或橙调味剂。

制备本发明化合物的方法在下述合成方案和实施例中举例说明。给予下述方案、实施例和生物学数据的目的是对本发明进行举例说明，而并非限制本发明的范围或精神。

方案1：一般合成路径

实施例1

N-(3-氯苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向4-(3-(3-氯苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.23mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂并使沉淀从甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重结晶。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物(35.0mg，重结晶后收率为39％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.07(d，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(m，1H)，6.40(d，1H)，6.03(s，1H)，4.61(s，1H)，3.56(m，4H)，3.27(m，4H)；MS(ESI)m/z：C₁₇H₂₀ClN₄O₂的计算值：347.13；观察值：347.5(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(3-氯苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(10mL)中搅拌N-(3-氯苄基)-5-氟-2-硝基苯胺(624mg，2.2mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(414mg，2.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(287mg，2.2mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷并使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(316mg，32％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.77(s，1H)，8.05(d，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.18(d，1H)，5.72(s，1H)，4.46(d，2H)，3.49(m，4H)，3.27(m，4H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₂H₂₇ClN₄O₄计算值：446.17；观察值：469.4(M⁺+Na)。

N-(3-氯苄基)-5-氟-2-硝基苯胺：

室温下，在乙腈(25mL)中搅拌2，4-二氟硝基苯(2.9g，18.1mmol)、3-氯苄胺(2.6g，18.1mmol和N，N-二异丙基乙胺(2.4g，18.1mmol)2小时。蒸发溶剂，将粗混合物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。真空蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(4.8g，95％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.55(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.41(m，2H)，4.50(d，2H)。

实施例2

N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺(77mg，0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂并使沉淀从甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5 mL)和二乙醚(5 mL)中重结晶。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物(54mg，重结晶后收率为82％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.01(d，1H)，7.37-7.27(m，4H)，6.39(d，1H)，6.25(s，1H)，4.45(s，2H)，3.36(m，4H)，3.23(m，4H)；MS(ESI)m/z：C₁₇H₂₀ClN₄O₂计算值：347.13；观察值：347.4(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(5-(3-氯苄氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(431mg，1.3mmol)、3-氯苄胺(187mg，1.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(342mg，1.3mmol)72小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷并使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(277mg，48％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 7.96(d，1H)，7.37-7.26(m，4H)，6.29(d，1H)，6.18(s，1H)，4.42(s，2H)，3.55(m，4H)，2.92(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₂H₂₇ClN₄O₄计算值：446.17；观察值：469.2(M⁺+Na)。

4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

室温下，在无水乙腈(100mL)中搅拌2，4-二氟硝基苯(10.0 g，62.9mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.7g，62.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.10g，62.9mmol)16小时。旋转蒸发除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。旋转蒸发除去二氯甲烷，从而收集标题化合物(19.0g，93％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.91(dd，1H)，6.75(m，2H)，3.60(m，4H)，3.03(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₁₅H₂₀FN₃O₄计算值：325.14；观察值：348.1(M⁺+Na)。

实施例3

1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙 酮(ethanone)盐酸盐：

向4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(0.5 mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(20mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物3 小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(198mg，97％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.62(m，1H)，6.52(s，2H)，6.36(m，2H)，5.49(s，1H)，4.66(m，1H)，3.57(m，2H)，3.50(m，2H)，3.21(m，4H)，1.58(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₂H₂₇F₃N₃O₃计算值：438.2；观察值：439.5(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(600mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.62mmol)、N，N-二异丙基乙胺(418mg，3.24mmol)21小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(231mg，27％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.30(d，1H)，7.59(d，1H)，6.48(s，2H)，6.33(s，1H)，6.13(d，1H)，5.68(s，1H)，4.44(m，1H)，3.43(m，4H)，3.25(m，2H)，3.20(m，2H)，1.59(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₇H₃₄F₃N₃O₅计算值：537.25；观察值：560.3(M⁺+Na)。

1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮：

60℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(600mg，34％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。

实施例4

N-(1-(3-氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向4-(3-(1-(3-氯苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。过滤收集产物并真空干燥得到标题化合物(58.0mg，70％收率)。¹H NMR(400 MHz，CD₃OD)：δ8.06(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，6.38(d，1H)，5.88(s，1H)，4.80(m，1H)，3.54-3.43(m，4H)，3.22(m，4H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₂₂ClN₄O₂计算值：360.14；观察值：361.5(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(1-(3-氯苯基)乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

90℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(522mg，1.8mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(329mg，1.8mmol、N，N-二异丙基乙胺(457mg，3.5mmol)24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(95mg，12％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.70(s，1H)，8.06(d，1H)，7.33-7.21(m，4H)，6.15(d，1H)，5.58(s，1H)，4.53(m，1H)，3.43(m，4H)，3.21(m，2H)，3.13(m，2H)，1.63(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₃H₂₉ClN₄O₄计算值：460.19；观察值：483.3(M⁺+Na)。

N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺：

室温下，在无水乙腈(20mL)中搅拌1-(3-氯苯基)乙胺(553mg，3.55mmol)、2，4-二氟硝基苯(565mg，3.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(918mg，7.10mmol)6小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(600mg，57％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.49(s，1H)，8.23(m，1H)，7.04(m，4H)，6.36(t，1H)，6.22(d，1H)，4.56(m，1H)，1.64(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₄H₁₃ClFN₂O₂计算值：295.06；观察值：295.0(M⁺+1)。

1-(3-氯苯基)乙胺：

170-180℃下，在甲酰胺(10mL)中加热1-(3-氯苯基)乙酮(11.9g，77.5mmol)和甲酸(3.72g，77.5mmol)20小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用苯萃取。旋转蒸发除去苯之后，回流条件下在3M HCl中加热粗混合物30小时。冷却后，将反应加入到醚中并萃取。用NaOH碱化水层至pH9，并用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(3.93g，33％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.34(s，1H)，7.21(m，3H)，4.07(m，1H)，1.35(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₈H₁₁ClN计算值：156.06；观察值：156.0(M⁺+1)。

实施例5

N-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向4-(3-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(327mg，0.67mmol)溶于无水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物(216mg，76％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.03(d，1H)，6.55(s，2H)，6.36(m，2H)，5.95(s，1H)，4.67(m，1H)，3.73(s，6H)，3.49(m，4H)，3.29(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₇N₄O₄计算值：387.2；观察值：387.3(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌5-氟-N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基苯胺(762mg，2.4mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(443mg，2.4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(614mg，4.8mmol)48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(469mg，41％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.68(s，1H)，8.05(d，1H)，6.49(s，2H)，6.33(s，1H)，6.14(d，1H)，5.70(s，1H)，4.47(m，1H)，3.76(s，6H)，3.43(m，4H)，3.23(m，2H)，3.1 5(m，2H)，1.62(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₅H₃₄N₄O₆计算值：486.25；观察值：509.3(M⁺+Na)。

5-氟-N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基苯胺：

室温下，在无水乙腈(50mL)中搅拌1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(670mg，4.2mmol)、2，4-二氟硝基苯(764mg，4.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.08mg，8.4mmol)6小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(820mg，61％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.49(s，1H)，8.19(m，1H)，6.45(s，2H)，6.30(m，3H)，4.48(m，1H)，3.76(s，6H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₆H₁₇FN₂O₄计算值：320.12；观察值：343.2(M⁺+1)。

实施例6

1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮盐酸盐：

向4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(20mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(31mg，72％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₃F₃N₃O计算值：378.18；观察值：378.5(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(150mg，0.48mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(98.7mg，0.53mmol)、N，N-二异丙基乙胺(124mg，0.96mmol)21小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(70mg，30％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.36(d，1H)，7.60(d，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.13(d，1H)，5.61(s，1H)，4.55(m，1H)，3.41(m，4H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，1.61(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₅H₃₀F₃N₃O₃计算值：477.22；观察值：500.3(M⁺+Na)。

1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮：

室温下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.59g，7.57mmol)、1-苯基乙胺(0.92g，7.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.95g，15.1mmol)20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(0.28mg，12％收率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.32(s，1H)，7.80(t，1H)，7.31(m，5H)，6.33(t，1H)，6.22(d，1H)，4.58(m，1H)，1.62(d，3H)。

实施例7

1-(2-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟 乙酮盐酸盐：

向4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg，0.43mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(0.5mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(20mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物3小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(198mg，97％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 7.62(m，1H)，6.52(s，2H)，6.36(m，2H)，5.49(s，1H)，4.66(m，1H)，3.57(m，2H)，3.50(m，2H)，3.21(m，4H)，1.58(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₂H₂₇F₃N₃O₃计算值：438.2；观察值：439.5(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌1-(2-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(600mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.62mmol)、N，N-二异丙基乙胺(418mg，3.24mmol)21小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(231mg，27％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.30(d，1H)，7.59(d，1H)，6.48(s，2H)，6.33(s，1H)，6.13(d，1H)，5.68(s，1H)，4.44(m，1H)，3.43(m，4H)，3.25(m，2H)，3.20(m，2H)，1.59(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₇H₃₄F₃N₃O₅计算值：537.25；观察值：560.3(M⁺+Na)。

1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮：

60℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化而收集标题化合物(600mg，34％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。

实施例8

1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮 盐酸盐：

向4-(3-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.1mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(42.0mg，95％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₁Cl₂F₃N₃O计算值：446.1；观察值：446.5(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

60℃下，在无水乙腈(20mL)中搅拌1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(600 mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(74.6mg，0.58mmol)3天。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(77.0mg，49％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₅H₂₈Cl₂F₃N₃O₃计算值：545.15；观察值：568.4(M⁺+Na)。

1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮

45℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(0.66g，3.13mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(0.59g，3.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.81g，6.3mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(0.11mg，9％收率)。

^<1>H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 9.23(s，1H)，7.87(t，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，2H)，6.41(t，1H)，6.11(d，1H)，4.51(m，1H)，1.62(d，3H)。

实施例9

N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺 盐酸盐：

向N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(15.0mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中加入10mL溶于醚的1M HCl。搅拌该溶液1小时，此后沉淀形成。旋转蒸发除去溶剂，从而收集标题化合物(16.0mg，0.04mmol)，收率为100％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 8.10(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(q，1H)，7.02(d，1H)，6.39(d，1H)，4.66(m，1H)，3.92(s，3H)，3.40(m，4H)，3.26(m，4H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₇ClN₃O₃S计算值：424.15；观察值：(M⁺+1)[相当于游离碱]。

N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺：

80℃下，在无水乙腈(5mL)中搅拌N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(50.0mg，0.14mmol)、哌嗪(36.0mg，0.42mmol)、N，N-二异丙基乙胺(36.0mg，0.28mmol)48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的15％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(15.0mg，25％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.55(d，1H)，7.16(d，1H)，6.81(d，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，5.83(s，1H)，5.30(s，1H)，4.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.11(m，4H)，2.91(m，4H)，1.51(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₇ClN₃O₃S计算值：424.15；观察值：424.4(M⁺)。

N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺：

65℃下，在无水乙腈(20mL)中搅拌2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(0.55g，2.9mmol)、1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙胺(0.57g，2.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.77g，5.9mmol)24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(0.36mg，35％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.74(q，1H)，7.18(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.42(t，1H)，6.17(d，1H)，4.78(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08(s，3H)，1.52(d，3H)。

1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙胺：

170℃下，在甲酰胺(10mL)中加热1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙酮(6.7g，36.3mmol)和甲酸(1.74g，27.7mmol)20小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用苯萃取。旋转蒸发除去苯后，回流条件下，在3M HCl中加热粗混合物30小时。冷却后，将反应加入到醚中并萃取。用NaOH将水层碱化至pH 9，并用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷从而收集标题化合物(2.7g，40％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.39(d，1H)，7.26(q，1H)，6.81(d，1H)，4.62(m，1H)，3.84(s，3H)，1.69(d，3H)。

实施例10

N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

将HCl气体溶于无水二乙醚中的饱和溶液逐份加入到4-(3-(2-甲基-1-苯丙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.32mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)的溶液中。使所得混合物在室温下静置30分钟，并通过LCMS监测转化。真空浓缩溶剂，并与二乙醚共同蒸发得到60mg(53％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.04(dd，1H)，7.36-7.32(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.34(br d，1H)，5.89(br s，1H)，4.45(br d，1H)，3.50-3.20(m，8H)，2.18(m，1H)，1.09(d，3H)，0.98(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：354.26；观察值：355.6(M⁺+1)[相当于游离碱]。

4-(3-(2-甲基-1-苯丙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

回流搅拌5-氟-N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基苯胺(1.79g，6.2mmol)、N-Boc-哌嗪(1.16g，6.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.2mL，12.4mmol)溶于乙腈的溶液24小时。将反应混合物冷却并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到2.45g粗苯胺。通过PTLC(溶于己烷的15％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1.75g(62％)4-(3-(2-甲基-1-苯丙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.01(br d，1H)，7.96(dd，1H)，7.33-7.32(m，4H)，7.25-7.24(m，1H)，6.27(br d，1H)，5.72(s，1H)，4.40(t，1H)，3.42-3.34(m，4H)，3.27-3.23(m，2H)，3.16-3.11(m，2H)，2.13(m，1H)，1.07(d，3H)，0.96(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：454.26；观察值：477.3(M⁺+Na)。

5-氟-N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基苯胺：

室温下，搅拌2-甲基-1-苯基丙-1-胺(1.0g，6.7mmol)、2，4-二氟硝基苯(0.74mL，6.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.3mL，13.4mmol)溶于乙腈的溶液32小时。真空浓缩溶剂，将残余物放入二氯甲烷中并用水洗涤，干燥，减压浓缩，得到1.79g(93％)所需苯胺。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.78(br d，1H)，8.21(dd，1H)，7.37-7.31(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.44-6.35(m，2H)，4.43(t，1H)，2.18(m，1H)，1.06(d，3H)，0.97(d，3H)。

2-甲基-1-苯基丙-1-胺：

165-180℃下，搅拌苯异丁酮(isobutyrophenone)(5.1mL，33.7mmol)和甲酸(1.3mL，33.7mmol)溶于甲酰胺的溶液20小时。冷却混合物，用水稀释，并用苯萃取。浓缩苯，并使残余物在3M HCl(10mL)中沸腾48小时。将冷却的反应混合物加入到二乙醚中并用水萃取。用20％NaOH碱化合并的水萃取物，并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，得到3.09g(61％)所需胺。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.33-7.23(m，4H)，7.22-7.20(m，1H)，3.49(d，1H)，1.87(m，1H)，1.00(d，3H)，0.73(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：149.12；观察值：149.9(M⁺+1)。

实施例11

1-(2-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮盐酸 盐：

将HCl气体溶于无水二乙醚中的饱和溶液逐份加入到4-(3-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.44mmol)溶于无水二氯甲烷(1.5mL)的溶液中。使所得混合物在室温下静置30分钟，并通过LCMS监测转化。吸出上清液，真空浓缩残余物并与二乙醚共同蒸发得到150mg(81％)标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.65(dd，1H)，6.54(d，2H)，6.42-6.39(m，2H)，6.07(d，1H)，4.48(br s，2H)，3.76(s，6H)，3.63-3.60(m，4H)，3.30-3.25(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：423.18；观察值：847.4(M⁺+1)。

4-(3-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

回流搅拌1-(2-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(527mg，1.47mmol)、N-Boc-哌嗪(296mg，1.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.51mL，2.94mmol)溶于乙腈的溶液48小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到1.04g粗苯胺。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到230mg(30％)4-(3-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 9.32(br t，1H)，7.63(dd，1H)，6.50(d，2H)，6.37(t，1H)，6.19(dd，1H)，5.81(d，1H)，4.39(d，2H)，3.77(s，6H)，3.52-3.49(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)，1.48(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：523.23；观察值：546.3(M⁺+23)。

1-(2-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮：

40℃下，搅拌(3，5-二甲氧苯基)甲胺(0.88g，5.20mmol)、2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.80mmol)和二异丙基乙胺(1.6mL，9.6mmol)溶于乙腈的溶液48小时。真空浓缩溶剂，将残余物放入二氯甲烷中并用水和盐水洗涤，干燥，并减压浓缩，得到1.73g黄色的油。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化残余物，得到527mg(35％)所需苯胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.27(br t，1H)，7.83(brs，1H)，6.47-6.40(m，5H)，4.42(d，2H)，3.79(s，6H)。

实施例12

N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

搅拌4-(3-(1-(3-溴苯基)乙氨基)4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.45g，0.9mmol)、溶于醚(10mL，20.0mmol)的2N HCl和二氯甲烷(5mL)的混合物18小时并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中；用NaHCO₃水溶液洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥，并真空浓缩。将黄色固体残余物溶于二氯甲烷(0.5mL)中并与溶于醚(1mL)的1N HCl反应。真空过滤收集所得沉淀，用醚洗涤并风干，得到黄色固体的标题化合物(0.13 g，33％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.71(d，1H)，8.05(d，1H)，7.50(s，1H)，7.39(m，1H)，7.23(m，2 H)，6.19(dd，1H)，5.60(d，1H)，4.53(m，1H)，3.21(m，2H)，3.13(m，2H)，2.88(m，4H)，1.63(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：404；观察值：405(M+H⁺)。

4-(3-(1-(3-溴苯基)乙氨基)4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

回流加热N-(1-(3-溴苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(1.25g，3.7mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.7g，3.7mmol)、二异丙基乙胺(1.0mL，5.7mmol)和乙腈(20mL)的混合物18小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中；用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。使用溶于己烷的10％-15％乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上，通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体的标题化合物(0.45g，24％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.72(d，1H)，8.10(d，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，1H)，7.24(m，2H)，6.17(dd，1H)，5.60(d，1H)，4.52(m，1H)，3.48(m，4H)，3.26(m，2H)，3.13(m，2H)，1.63(d，3H)，1.44(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：504；观察值：505(M+H⁺)。

N-(1-(3-溴苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺：

搅拌1-(3-溴苯基)乙胺(1.0g，5.0mmol)、2，4-二氟-1-硝基苯(0.8g，5.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.7mL，10.0mmol)和乙腈(20mL)的混合物18小时，并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中；用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩，得到黄色油状的标题化合物(1.25g，74％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.51(d，1H)，8.25(m，1H)，7.48(s，1H)，7.41(m，1H)，7.25(m，2H)，6.36(m，1H)，6.24(m，1H)，4.55(m，1H)，1.63(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：338；观察值：339(M+H⁺)。

1-(3-溴苯基)乙胺：

165-180℃下，边搅拌边加热3-溴苯乙酮(10.0g，50mmol)、甲酸(12.0g，250mmol)和甲酰胺(50mL)的混合物24小时。将反应混合物冷却至室温，并用甲苯萃取；真空浓缩萃取物。将残余物与3N盐酸(20mL)混合并回流加热48小时，冷却至室温，用醚洗涤并用20％NaOH水溶液中和。用醚萃取中和的溶液；在固体KOH上干燥萃取物并真空浓缩，提供浅棕色油状的标题化合物(5.7 g，57％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.53(s，1H)，7.37(d，1H)，7.29(d，1H)，7.21(t，1H)，4.14(br d，3H)，1.39(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：199；观察值：200(M+H⁺)。

实施例13

1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮盐酸盐：

搅拌4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.5mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物3小时并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中；用NaHCO₃水溶液洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。将黄色固体残余物溶于二氯甲烷(1mL)中，与溶于醚(1mL)的1N HCl反应并真空浓缩，得到黄色固体的标题化合物(0.16g，73％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：431；观察值：432(M+H⁺)。

4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

回流加热1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(0.78g，2.1mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.41g，2.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.8mL，4.4mmol)和乙腈(10mL)的混合物18小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中；用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。使用溶于己烷的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上，通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体的标题化合物(0.31g，28％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.38(br，1 H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：531；观察值：532(M+H⁺)。

1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮

回流加热2，2，2，2′，4′-五氟苯乙酮(1.05g，5.0mmol)、3，5-二氯苄胺(0.88g，5.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.7mL，10.0mmol)和乙腈(25mL)的混合物18小时，真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中；用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。使用溶于己烷的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上，通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体的标题化合物(0.78g，43％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.28(br s，1H)，7.88(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22(s，2H)，6.44(m，1H)，6.30(dd，1H)，4.43(d，2H)。

实施例14

4-甲氧基-N-(1-苯基)乙基-3-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向4-(3-(1-(3-氯苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(97mg，0.21mmol)溶于无水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物(58.0mg，70％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.06(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(m，2H)，7.26(m，1H)，6.38(d，1H)，5.88(s，1H)，4.80(m，1H)，3.54-3.43(m，4H)，3.22(m，4H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₂₂ClN₄O₂计算值：360.14；观察值：361.5(M⁺+1)。

4-(-甲氧基-N-(1-苯基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯胺-1-甲酸叔丁酯：

90℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌N-(1-(3-氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(522mg，1.8mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(329mg，1.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(457mg，3.5mmol)24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(95mg，12％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.70(s，1H)，8.06(d，1H)，7.33-7.21(m，4H)，6.15(d，1H)，5.58(s，1H)，4.53(m，1H)，3.43(m，4H)，3.21(m，2H)，3.13(m，2H)，1.63(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₃H₂₉ClN₄O₄Na计算值：483.18；观察值：483.3(M⁺+Na)。

实施例15

N-(3-溴苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺二盐酸盐：

向4-(3-(3-溴苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.23mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂，并将沉淀从甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重结晶。过滤收集产物，真空干燥得到标题化合物(35.0mg，重结晶后收率为39％)。¹HNMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.07(d，1H)，7.42(s，1H)，7.33(m，2H)，7.28(m，1H)，6.40(d，1H)，6.03(s，1H)，4.61(s，1H)，3.56(m，4H)，3.27(m，4H)；MS(ESI)m/z：C₁₇H₂₀ClN₄O₂计算值：347.13；观察值：347.5(M⁺+1)。

4-(3-(3-溴苄氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(10mL)中搅拌N-(3-溴苄基)-5-氟-2-硝基苯胺(624mg，2.2mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(414mg，2.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(287mg，2.2mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(316mg，32％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.77(s，1H)，8.05(d，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.18(d，1H)，5.72(s，1H)，4.46(d，2H)，3.49(m，4H)，3.27(m，4H)，1.45(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₂H₂₇ClN₄O₄Na计算值：469.16；观察值：469.4(M⁺+Na)。

N-(3-溴苄基)-5-氟-2-硝基苯胺：

室温下，在乙腈(25mL)中搅拌2，4-二氟硝基苯(2.9g，18.1mmol)、3-溴苄胺(2.6g，18.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.4g，18.1mmol)2小时。蒸发溶剂，将粗混合物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。真空蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(4.8g，95％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.55(s，1H)，8.25(dd，1H)，7.32-7.21(m，4H)，6.41(m，2H)，4.50(d，2H)。

实施例16

N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向4-(3-(1-(3，5-二甲苯基)乙氨基)-4-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(327mg，0.67mmol)溶于无水二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物(216mg，76％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.03(d，1H)，6.55(s，2H)，6.36(m，2H)，5.95(s，1H)，4.67(m，1H)，3.73(s，6H)，3.49(m，4H)，3.29(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₇N₄O₄计算值：387.2；观察值：387.3(M⁺+1)。

4-(3-(1-(3，5-二甲苯基)乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌5-氟-N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基苯胺(762mg，2.4mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(443mg，2.4mmol)、N，N-二异丙基乙胺(614mg，4.8mmol)48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(469mg，41％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.68(s，1H)，8.05(d，1H)，6.49(s，2H)，6.33(s，1H)，6.14(d，1H)，5.70(s，1H)，4.47(m，1H)，3.76(s，6H)，3.43(m，4H)，3.23(m，2H)，3.15(m，2H)，1.62(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₂₅H₃₄N₄O₆Na计算值：509.24；观察值：509.3(M⁺+Na)。

5-氟-N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基苯胺：

室温下，在无水乙腈(50mL)中搅拌1-(3，5-二甲苯基)乙胺(670mg，4.2mmol)、2，4-二氟硝基苯(764mg，4.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.08mg，8.4mmol)6小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(820mg，61％收率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.49(s，1H)，8.19(m，1H)，6.45(s，2H)，6.30(m，3H)，4.48(m，1H)，3.76(s，6H)，1.62(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₆H₁₇FN₂O₄Na计算值：343.11；观察值：343.2(M⁺+1)。

实施例17

1-(2-(3-溴苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮盐酸盐：

将HCl气体溶于无水二乙醚中的饱和溶液逐份加入到4-(3-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)-苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.44mmol)溶于无水二氯甲烷(1.5mL)的溶液中。使所得混合物在室温下静置30分钟，通过LCMS监测转化。吸出上清液，真空浓缩残余物并与二乙醚共同蒸发，得到150mg(81％)标题化合物：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.65(dd，1H)，6.54(d，2H)，6.42-6.39(m，2H)，6.07(d，1H)，4.48(br s，2H)，3.76(s，6H)，3.63-3.60(m，4H)，3.30-3.25(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：423.18；观察值：847.4(2M⁺+1)。

4-(3-溴苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

回流搅拌1-(2-(3，5-二甲氧基苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮(527mg，1.47mmol)、N-Boc-哌嗪(296mg，1.62mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.51mL，2.94mmol)溶于乙腈的溶液48小时。冷却反应混合物，减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到1.04g粗苯胺。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到230mg(30％)4-(3-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ9.32(br t，1H)，7.63(dd，1H)，6.50(d，2H)，6.37(t，1H)，6.19(dd，1H)，5.81(d，1H)，4.39(d，2H)，3.77(s，6H)，3.52-3.49(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)，1.48(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：523.23；观察值：546.3(M⁺+23)。

1-(2-(3-溴苄氨基)-4-氟苯基)-2，2，2-三氟乙酮：

40℃下，搅拌(3，5-二甲氧苯基)甲胺(0.88g，5.20mmol)、2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.6mmol)溶于乙腈的溶液48小时。真空浓缩溶剂，将残余物放入二氯甲烷中并用水和盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到1.73g黄色的油。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化残余物，得到527mg(35％)所需苯胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 9.27(br t，1H)，7.83(brs，1H)，6.47-6.40(m，5H)，4.42(d，2H)，3.79(s，6H)。

实施例18

N-(1-(3-溴苄基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺盐 酸盐：

向N-(1-(3-溴苄氨基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(25mL)的1M溶液。搅拌反应混合物3小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(521mg，96％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₃₀ClN₃O₄S计算值：455.16；观察值：456.2(M⁺+1)。

N-(1-(3-溴苄氨基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺：

使5-氟-N-(3-溴苄氨基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶于无水乙腈(5mL)的混合物回流48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的2％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(702mg，67％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₂₉N₃O₄S计算值：419.54；观察值：420.2(M⁺+1)。

5-氟-N-(3-溴苄氨基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

60℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3-溴苄氨基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(600mg，34％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。

实施例19

N-(1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯 基)-苯胺盐酸盐：

向N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(25mL)的1M溶液。搅拌反应混合物3小时。旋转蒸发溶剂，得到标题化合物(521mg，96％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₃₀ClN₃O₄S计算值：455.16；观察值：456.2(M⁺+1)。

N-(1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺：

使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶于无水乙腈(5mL)的混合物回流48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的2％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(702mg，67％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₂₉N₃O₄S计算值：419.54；观察值：420.2(M⁺+1)。

5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

60℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(600mg，34％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。

1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙胺：

170℃下，在甲酰胺(10mL)中加热1-(3，5-二甲氧苯基)乙酮(5.0g，27.7mmol)和甲酸(1.33g，27.7mmol)20小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用苯萃取。旋转蒸发除去苯后，回流条件下，在3M HCl中加热粗混合物30小时。冷却后，将反应加入到醚中并萃取。用NaOH将水层碱化至pH 9，并用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(3.2g，64％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.51(s，2H)，6.34(s，1H)，4.04(m，1H)，3.79(s，6H)，1.36(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₀H₁₆NO₂计算值：182.1；观察值：181.9(M⁺+1)。

实施例20

N-(1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)- 苯胺盐酸盐：

向N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(25mL)的1M溶液。搅拌反应混合物3小时。旋转蒸发溶剂，从而得到标题化合物(521mg，96％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₃₀ClN₃O₄S计算值：455.16；观察值：456.2(M⁺+1)。

N-(1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺：

使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶于无水乙腈(5mL)的混合物回流48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的2％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(702mg，67％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₂₉N₃O₄S计算值：419.54；观察值：420.2(M⁺+1)。

5-氟-N-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

60℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(600mg，34％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。

1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙胺：

170℃下，在甲酰胺(10mL)中加热1-(3-氯-5-甲氧基)乙酮(5.0g，27.7mmol)和甲酸(1.33g，27.7mmol)20小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用苯萃取。旋转蒸发除去苯后，回流条件下，在3M HCl中加热粗混合物30小时。冷却后，将反应物加入到醚中并萃取。用NaOH碱化水层至pH 9，并用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(3.2g，64％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.51(s，2H)，6.34(s，1H)，4.04(m，1H)，3.79(s，6H)，1.36(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₀H₁₆NO₂计算值：182.1；观察值：181.9(M⁺+1)。

实施例21

N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺 盐酸盐：

向N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(25mL)的1M溶液。搅拌反应混合物3小时。旋转蒸发溶剂，得到标题化合物(521mg，96％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₃₀ClN₃O₄S计算值：455.16；观察值：456.2(M⁺+1)。

N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺：

使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶于无水乙腈(5mL)的混合物回流48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的2％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(702mg，67％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₂₉N₃O₄S计算值：419.54；观察值：420.2(M⁺+1)。

5-氟-N-(3，三氟甲基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

60℃下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(600mg，34％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。

实施例22

(S)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮盐酸盐：

向4-(3-(1-苯乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(20mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(31mg，72％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₃F₃N₃O计算值：378.18；观察值：378.5(M⁺+1)。

实施例23

(R)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮盐酸盐：

向4-(3-(1-苯乙氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(20mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(31mg，72％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₃F₃N₃O计算值：378.18；观察值：378.5(M⁺+1)。

实施例24

N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯 胺盐酸盐：

向N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺(500mg，1.19mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(25mL)的1M溶液。搅拌反应混合物3小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(521mg，96％收率)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.55(m，1H)，6.57(s，3H)，6.36(m，1H)，5.49(s，1H)，4.61(m，1H)，3.75(s，6H)，3.41(m，4H)，3.25(m，4H)，3.18(m，2H)，3.21(s，3H)，1.55(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₃₀ClN₃O₄S计算值：455.16；观察值：456.2(M⁺+1)。

N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺：

使5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(883mg，2.5mmol)和哌嗪(861mg，10.0mmol)溶于无水乙腈(5mL)的混合物回流48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的2％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(702mg，67％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56(d，1H)，6.51(m，3H)，6.32(m，1H)，6.22(dd，1H)，5.87(m，1H)，4.44(m，1H)，3.75(s，6H)，3.22(m，4H)，3.14(m，3H)，2.95(m，4H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₂₉N₃O₄S计算值：419.54；观察值：420.2(M⁺+1)。

5-氟-N-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

60℃下，在无水乙腈(50 mL)中搅拌2，2，2-三氟-1-(2，4-二氟苯基)乙酮(1.0g，4.8mmol)、1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺(0.95g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2g，9.6mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(600mg，34％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.27(s，1H)，7.79(t，1H)，6.44(s，2H)，6.35(m，2H)，6.23(d，1H)，4.48(m，1H)，3.77(s，6H)，1.61(d，3H)。

1-(3，5-二甲氧苯基)乙胺：

170℃下，在甲酰胺(10mL)中加热1-(3，5-二甲氧苯基)乙酮(5.0g，27.7mmol)和甲酸(1.33g，27.7mmol)20小时。将混合物冷却至室温，用水稀释并用苯萃取。旋转蒸发除去苯后，回流条件下，在3M HCl中加热粗混合物30小时。冷却后，将反应物加入到醚中并萃取。用NaOH碱化水层至pH 9，并用二氯甲烷萃取。蒸发二氯甲烷，从而收集标题化合物(3.2g，64％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.51(s，2H)，6.34(s，1H)，4.04(m，1H)，3.79(s，6H)，1.36(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₀H₁₆NO₂计算值：182.1；观察值：181.9(M⁺+1)。

实施例25

[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯 基)-胺盐酸盐：

将[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺(10mg，0.022mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和醚(1.5mL)中。在干冰和甲醇浴中冷却该溶液。缓慢加入盐酸(0.5mL，2.0M，溶于醚中)。将混合物温热至室温。真空浓缩溶剂并与二乙醚共同蒸发，得到白色固体的[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺盐酸盐(10.6mg)：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 7.51(d，1H)，6.92(m，2H)，6.37(dd，1H)，6.09(d，1H)，4.93(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.48(m，4 H)，3.24(m，4H)，3.05(s，3H)，1.49(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：453.98游离碱；观察值：454.4(M+H⁺)；476.4(M+Na⁺)；930.8(2M+Na⁺)。盐：分子量：490.44(C₂₁H₂₉Cl₂N₃O₄S)。

[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺：

80℃下，搅拌5[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺酰基-苯基)-胺(0.52g，1.34mmol)、哌嗪(0.23g，2.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.47mL，2.68mmol)溶于乙腈的溶液24小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗残余物，通过制备型TLC(0.5％NH₄OH/9.5％甲醇/二氯甲烷)对其进行纯化，得到[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺(17mg，3％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.42(d，1H)，6.87(m，2H)，6.25(dd，1H)，5.90(s，1H)，4.87(m，1H)，3.85(s，1H)，3.81(s，1H)，3.05-3.2(m，4 H)，3.78(m，4H)，1.49(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：453.98；观察值：454.4(M+H⁺)；476.4(M+Na⁺)；930.8(2M+Na⁺)。分子量：453.98(C₂₁H₂₈ClN₃O₄S)。

[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺酰基-苯基)-胺：

80℃下，搅拌1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺(1.27g，5.89mmol)、2，4-二氟-1-甲磺酰基-苯(1.25g，6.48mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.1mL，11.78mmol)溶于乙腈的溶液48小时。真空浓缩溶剂，将残余物放入二氯甲烷中并用水洗涤，干燥，减压浓缩成粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的20％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺酰基-苯基)-胺(700mg，32％)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.74(dd，1H)，6.82(m，2H)，6.73(dd，1H)，6.42(dd，1H)，6.24(dd，1H)，4.82(m，1H)，3.95(s 3H)，3.88(s，3H)，3.27(3，3H)，1.58(s，3H)。

1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺：

向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮(3.6g，16.8mmol)和醋酸铵(12.9g，168mmol)溶于无水甲醇(50mL)的搅拌溶液中一次性加入氰基硼氢化钠(0.738g，11.8mmol)。室温搅拌所得溶液36小时。加入浓HCl，直到pH＜2。然后蒸发甲醇，将所得白色残余物溶于H₂O(50mL)中，并用二乙醚(2×50mL)洗涤。然后用粉末状KOH碱化水相至pH＞10，用NaCl饱和，并用二氯甲烷(4×10mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥合并的二氯甲烷萃取物，过滤，并蒸发成粗化合物，通过硅胶柱(1％NH₄OH/8％甲醇/二氯甲烷)对其进行纯化，得到1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺(1.43g，40％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.98(d，1H)，6.78(d，1H)，4.39(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，1.35(d，3H)。

1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮：

室温下，向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇(5.67g，26.8mmol)溶于丙酮(200mL)的溶液中加入事先制备好的Jones试剂(H₂O-H₂SO₄-CrO₃，100mL/22mL/20g)(100mL，滴加)溶液。搅拌反应3小时，然后浓缩。将混合物溶于乙酸乙酯(200mL)中并用3.0NNaOH水溶液和盐水洗涤。在Na₂SO₄上干燥有机相，在硅胶上过滤，并浓缩成粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的20％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮(3.65g，63％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.20(d，1H)，7.00(d，1H)，3.89(s，6H)，2.62(d，3H)。

1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇：

0℃下，向5-氯-2，3-二甲氧基-苯甲醛(7.0g，34.90mmol)溶于无水二乙醚(500mL)的搅拌溶液中加入溶于二乙醚(29mL，87.22mmol)中的3.0M的溴化甲基镁。使反应混合物至室温并搅拌30分钟；回流3小时；然后冷却至0℃并通过加入饱和NH₄Cl水溶液而猝灭反应。分离两个液体层。用二乙醚萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩成粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的10-25％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇(5.67g，75％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.00(d，1H)，6.81(d，1H)，5.11(m，1H)，3.86(s，6H)，2.30(d，1H)，1.48(d，3H)。

实施例26

N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)萘-1-胺盐酸盐：

向N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(120.0mg，0.31mmol)溶于二氯甲烷(2mL)的溶液中加入0.4mL溶于二乙醚的1MHCl。搅拌该溶液1小时，之后沉淀形成。旋转蒸发除去溶剂，从而收集标题化合物(122.0mg，0.29mmol)，收率94％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.94(d，1H)，7.91(d，1H)，7.84(d，1H)，7.73(d，1H)，7.50(m，4H)，6.60(d，1H)，6.29(s，1H)，3.47(m，4H)，3.21(m，4H)，3.19(s，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₂₄N₃O₂S计算值：382.2；观察值：382.4(M⁺+1)。

N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺：

80℃下，在无水乙腈(5mL)中搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)萘-1-胺(0.56g，1.7mmol)、哌嗪(0.46g，5.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.89g，6.8mmol)48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的10％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(120mg，18％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.10(s，1H)，7.89(d，1H)，7.83(d，1H)，7.66(d，1H)，7.62(m，1H)，7.39(m，4H)，6.35(d，1H)，6.26(s，1H)，3.09(s，3H)，2.98(m，4H)，2.79(m，4H)；MS(ESI)m/z：C₂₁H₂₄N₃O₂S计算值：382.2；观察值：382.4(M⁺)。

N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)萘-1-胺：

0℃下，在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中搅拌萘-1-胺(0.89g，4.7mmol)和溶于油(0.24g，6.1mmol)的60％NaH溶液15分钟，并在室温下搅拌30分钟。将固体的2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(0.67g，4.7mmol)加入到反应中。室温搅拌反应物16小时。将反应倒在水中，并用醚萃取。除去溶剂后，使用溶于己烷的10％乙酸乙酯，在二氧化硅色谱法上纯化粗产物，得到0.56g产物(0.36mg，38％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 8.30(s，1H)，7.89(m，3H)，7.54(m，5H)，6.79(t，1H)，6.48(d，1H)，3.22(s，3H)。

实施例27

1，2，3，4-四氢-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺盐酸 盐：

将1，2，3，4-四氢-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(57mg，0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)的溶液冷却至0℃，并加入HCl(0.18mL溶于二乙醚的1M溶液，0.18mmol)。使混合物温热至室温达15分钟，加入二乙醚，形成白色固体。除去上清液，用二乙醚冲洗固体，旋转蒸发除去剩余溶剂，得到47mg(75％)1，2，3，4-四氢-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.58(d，1H)，7.28(d，1H)，7.20-7.14(m，3H)，6.45-6.43(m，2H)，4.85(dd，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.38-3.30(m，4H)，2.93(s，3H)，2.90-2.74(m，2H)，2.06-2.00(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：385.52；观察值：386.4(M⁺+1)。

1，2，3，4-四氢-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺：

回流搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺(720mg，2.26mmol)、哌嗪(583mg，6.77mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.77mmol)溶于乙腈(10mL)的溶液16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到1.04g粗苯胺。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到257mg(30％)1，2，3，4-四氢-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.60(d，1H)，7.30(d，1H)，7.20-7.10(m，2H)，6.32-6.26(m，2H)，6.23(br s，1H)，4.67(dd，1H)，3.26(br t，4H)，2.98(br t，4H)，2.92(s，3H)，2.90-2.72(m，2H)，2.02-1.80(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：385.52；观察值：386.2(M⁺+1)。

N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-胺：

60℃下，搅拌1，2，3，4-四氢萘-1-胺(0.82mL，5.73mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(1.1g，5.73mmol)和二异丙基乙胺(2.0mL，11.46mmol)溶于CH₃CN(15mL)的溶液48小时。真空浓缩溶剂，将残余物放入二氯甲烷中并用水和盐水洗涤，干燥，减压浓缩得到2.1g黄色的油。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化残余物得到720mg(39％)所需苯胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ 7.78(dd，1H)，7.28-7.13(m，3H)，6.60(dd，1H)，6.51-6.45(m，2H)，4.62(dd，1H)，2.96(s，3H)，2.91-2.74(m，2H)，2.05-1.98(m，2H)，1.91-1.85(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：319.39；观察值：661.0(2M⁺+23)。

实施例28

2-(甲基磺酰基)-N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向2-(甲基磺酰基)-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中加入10mL溶于醚的1M HCl。搅拌该溶液1小时，之后沉淀形成。旋转蒸发除去溶剂从而收集定量收率的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.10(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(q，1H)，7.02(d，1H)，6.39(d，1H)，4.66(m，1H)，3.92(s，3H)，3.40(m，4H)，3.26(m，4H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₉H₂₆ClN₃O₂S计算值：395.95；观察值：396.1(M⁺+1)。

2-(甲基磺酰基)-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺：

80℃下，在无水乙腈(5mL)中搅拌N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.14mmol)、哌嗪(0.42mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.28mmol)48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的15％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(25％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.55(d，1H)，7.16(d，1H)，6.81(d，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，5.83(s，1H)，5.30(s，1H)，4.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.11(m，4H)，2.91(m，4H)，1.51(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₂₀H₂₇ClN₃O₃S计算值：359.4；观察值：360.4(M⁺¹)。

5-氟-2-(甲基磺酰基)N-(1-(1-苯基)乙基)-苯胺：

65℃下在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(2.9mmol)、1-苯乙胺(2.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.9mmol)24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(59％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.74(q，1H)，7.18(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.42(t，1H)，6.17(d，1H)，4.78(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08(s，3H)，1.52(d，3H)。

实施例29

N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺 盐酸盐：

向N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.09mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到95％收率的标题化合物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₉H₂₄Cl₃N₃O₂S计算值：464.8；观察值：465.5(M⁺+1)。

N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺：

60℃下，在无水乙腈(20mL)中搅拌N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(600mg，1.62mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.58mmol)3天。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(49％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₁₉H₂₃Cl₂N₃O₂S计算值：428.3；观察值：429.4(M⁺+1)。

N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺：

45℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(3.13mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(3.13 mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.3mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化而收集标题化合物(9％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.23(s，1H)，7.87(t，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，2H)，6.41(t，1H)，6.11(d，1H)，4.51(m，1H)，1.62(d，3H)。

实施例30

N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺酰 基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

将N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(50.0mg，0.11mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)的溶液冷却至0℃，并加入HCl(0.12mL溶于二乙醚的1M溶液，0.12mmol)。搅拌混合物30分钟。旋转蒸发除去溶剂，加入更多二乙醚，从而使盐沉淀。旋转蒸发除去溶剂后，收集所需产物(53mg，99％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 7.55(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.40(dd，1H)，6.02(d，1H)，4.84(m，1H)，4.33(m，2H)，4.27(m，2H)，4.43(m，4H)，3.30(m，4H)，3.07(s，3H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z：452.3(M⁺+1)。

N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺：

110℃下，搅拌1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙胺(130mg，0.61mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(116mg，0.61mmol)和二异丙基乙胺(314mg，2.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液16小时。将反应冷却至室温，倒在水中，并用二乙醚萃取。真空浓缩溶剂，从而收集到53.4mg所需产物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步反应。回流搅拌N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(53.4mg，0.14mmol)、哌嗪(239mg，2.76mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.25mL，1.38mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法(溶于己烷的10％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到50mg(80％)所需产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.58(d，1H)，6.82(d，1H)，6.76(d，1H)，6.60(d，1H)，6.23(d，1H)，5.87(d，1H)，4.73(m，1H)，4.28(m，4H)，3.24(m，4H)，3.05(s，3H)，3.03(m，4H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z：452.3(M⁺+1)。

1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙胺：

室温搅拌1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙酮(248mg，1.17mmol)、异丙醇钛(IV)(0.84mL，2.33mmol)和氨溶于乙醇(2.90mL，5.83mmol)的2 M溶液6小时。将反应冷却至0℃，在10分钟内逐份加入硼氢化钠(0.66mg，1.76mmol)；再次室温搅拌所得混合物3小时。通过将它倒在氢氧化铵(2M，20mL)中而猝灭反应，滤掉所形成的沉淀，并用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤。分离有机层，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取剩余的水层。用1M HCl(10mL)洗涤合并的有机萃取物。用乙酸乙酯(25mL)洗涤酸性含水的萃取物，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理至pH 10-12，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩得到所需产物(130mg，61％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.87(d，1H)，6.75(d，1H)，4.24(m，5H)，1.35(d，3H)。

1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙酮：

将1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙醇(258mg，1.20mmol)溶于4mL二氯甲烷中。逐份加入PCC(648mg，3.00mmol)并搅拌该混合物16小时(反应很可能更早完成)。加入二乙醚(20mL)并搅拌10分钟。通过硅藻土(celite)塞过滤不均匀的混合物。旋转蒸发除去溶剂，从而收集所需产物(248mg，97％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28(d，1H)，7.01(d，1H)，4.33(m，4H)，2.59(s，3H)。

1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙醇：

将7-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲醛(0.26g，1.32mmol)溶于10mL二乙醚中并冷却至0℃。将MeMgBr(1.1mL，3.31mmol)加入到溶液中，并除去冰浴。室温搅拌反应10分钟，并回流搅拌30分钟。将反应冷却至0℃，并加入10mL饱和NH₄Cl以猝灭反应。分离二乙醚层，并用水(20mL×2)洗涤。在Na₂SO₄上干燥有机层，并通过旋转蒸发除去溶剂，以收集所需产物(258mg，91％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.91(s，1H)，6.77(s，1H)，5.02(m，1H)，4.24(m，4H)，1.45(d，3H)。

7-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-5-甲醛：

按照WO2004110344中公开的方法(其全部引入此处作为参考)，从5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛制备标题化合物，收率为40.5％(0.26g)。

实施例31

N-(2-(甲基甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-3-胺盐酸盐：

0℃下，向N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-3-胺(0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)的溶液中加入30μL溶于二乙醚的2M HCl。搅拌该溶液10分钟，之后形成沉淀，旋转蒸发除去溶剂，从而收集标题化合物，收率为91％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.24(s，1H)，7.98(m，1H)，7.65(d，1H)，7.54(m，2H)，7.22(s，1H)，6.49(m，2H)，3.20(s，3H)，3.17(m，4H)，2.94(m，4H)；MS(ESI)m/z：388.2(M⁺+1)。

N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并[b]噻吩-3-胺：

110℃下，搅拌苯并[b]噻吩-3-胺(1.1mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(4.00mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液16小时。将反应物冷却至室温，倒在水中并用二乙醚萃取。真空浓缩溶剂，并在没有进一步纯化的情况下，将残余物用于下一步反应。80℃下，在无水乙腈(3mL)中搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)苯并[b]噻吩-3-胺(0.3mmol)、哌嗪(8.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.00mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的10％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(16％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.12(s，1H)，7.88(m，1H)，7.71(d，1H)，7.71(m，1H)，7.66(m，1H)，7.14(s，1H)，6.46(d，1H)，6.41(dd，1H)，3.13(s，3H)，3.11(m，4H)，2.91(m，4H)；MS(ESI)m/z：388.2(M⁺+1)。

实施例32

1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基) 萘-1-胺盐酸盐：

0℃下，向1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(20.0mg，0.05mmol)溶于二氯甲烷(2mL)的溶液中加入29μL溶于二乙醚的2M HCl。搅拌该溶液10分钟，之后形成沉淀。旋转蒸发除去溶剂，从而收集标题化合物(25.0mg，0.05mmol)，收率100％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 7.54(d，1H)，6.73(s，1H)，6.65(s，1H)，6.51(dd，1H)，6.43(d，1H)，6.38(m，1H)，5.90(m，1H)，3.81(s，3H)，3.79(s，3H)，3.54(m，4H)，3.34(m，4H)，3.02(s，3H)，2.69(m，2H)，2.25(m，2H)；MS(ESI)m/z：446.4(M⁺+1)。

1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺：

110℃下，搅拌1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基萘-1-胺(200.0mg，0.96mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(185.0mg，0.96mmol)和二异丙基乙胺(496.0mg，3.84mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液16小时。将反应物冷却至室温，倒在水中并用二乙醚萃取。真空浓缩溶剂，并在没有进一步纯化的情况下，将残余物用于下一步反应。80℃下，在无水乙腈(3mL)中搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基萘-1-胺(150mg，0.40mmol)、哌嗪(683mg，7.90mmol)、N，N-二异丙基乙胺(510mg，4.00mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的10％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(30mg，17％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.63(d，1H)，6.79(s，1H)，6.59(s，1H)，6.31(m，2H)，6.25(d，1H)，4.62(m，1H)，3.87(s，3H)，3.78(s，3H)，3.30(m，4H)，3.02(m，4H)，2.94(s，3H)，2.72(m，2H)，1.84(m，4H)；MS(ESI)m/z：446.3(M⁺+1)。

1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基萘-1-胺：

室温下，搅拌溶于乙醇(60.6mL，121mmol)的3，4-二氢-6，7-二甲氧基萘-1(2H)-酮(5.00g，24.2mmol)、异丙醇钛(IV)(14.1mL，48.5mmol)和乙醇(60.6mL，121mmol)中的2M氨溶液6小时。将反应冷却至0℃，在10分钟内逐份加入硼氢化钠(1.37g，36.4mmol)；再室温搅拌所得混合物3小时。通过将它倒在氢氧化铵(2M，130mL)中而猝灭反应，滤掉形成的沉淀并用乙酸乙酯(25mL×3)洗涤。分离有机层，并用乙酸乙酯(25mL×2)萃取剩余的水层。用1M HCl(50mL)洗涤合并的有机萃取物。用乙酸乙酯(100mL)洗涤酸性含水萃取物，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理至pH 10-12，并用乙酸乙酯(75mL×3)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩得到所需产物(200mg，4％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.95(s，1H)，6.56(s，1H)，3.92(m，1H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)，2.71(m，2H)，1.97(m，2H)，1.76(m，2H)。

实施例33

1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基) 萘-1-胺

回流搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基萘-1-胺(1.234g，3.26mmol)、哌嗪(5.63g，65.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.7mL，32.6mmol)溶于乙腈(20mL)的溶液16小时。冷却反应混合物，减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到1.04g粗苯胺。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到610mg(42％)的1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.49(d，1H)，6.81(d，1H)，6.76(d，1H)，6.38-6.36(m，2H)，5.98(d，1H)，4.80(br s，1H)，3.79(s，3H)，3.67(s，3H)，3.37-3.32(m，4H)，2.98-2.92(m，1H)，2.88-2.82(m，7H)，2.44-2.36(m，1H)，2.20(br d，1H0，1.86-1.58(m，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：445.20；观察值：446.2(M⁺+1)。

N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基萘-1-胺：

90℃下，搅拌1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基萘-1-胺(1.1g mL，5.31mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(1.02g，5.31mmol)和二异丙基乙胺(3.7mL，21.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液16小时。用水稀释反应混合物并用二乙醚萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物，减压浓缩，得到1.95g黄色的油。通过PTLC(溶于己烷的25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.26g(63％)所需苯胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.66(m，2H)，6.44(dt，1H)，6.22(br d，1H)，4.79(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H)，2.96-2.88(m，4H)，2.46-2.37(m，1H)，2.17-2.12(br d，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：379.13；观察值：402.2(M⁺+23)。

N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基萘-1-胺：

90℃下，搅拌1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基萘-1-胺(1.1g mL，5.31mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(1.02g，5.31mmol)和二异丙基乙胺(3.7mL，21.26mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液16小时。用水稀释反应混合物并且二乙醚萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥，减压浓缩得到1.95g黄色的油。通过PTLC(溶于己烷的25％乙酸乙酯)纯化残余物，得到1.26g(63％)所需苯胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.40(dd，1H)，6.73(d，1H)，6.66(m，2H)，6.44(dt，1H)，6.22(br d，1H)，4.79(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.67(s，3H)，2.96-2.88(m，4H)，2.46-2.37(m，1H)，2.17-2.12(br d，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.78-1.60(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：379.13；观察值：402.2(M⁺+23)。

1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基萘-1-胺：

室温下搅拌3，4-二氢-5，8-二甲氧基萘-1(2H)-酮(5g，24.2mmol)、异丙醇钛(IV)(14.2.mL，48.5mmol)和氨溶于乙醇(60.6mL，121.2mmol)的2M溶液6小时。将反应冷却至0℃，在10分钟内逐份加入硼氢化钠(1.4g，36.4mmol)；再室温搅拌所得混合物3小时。通过将它倒在氢氧化铵(2M，60mL)中而猝灭反应，滤掉形成的沉淀并用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤。分离有机层，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取剩余水层。用1M HCl(25mL)洗涤合并的有机萃取物。用乙酸乙酯(50mL)洗涤酸性含水萃取物，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理至pH10-12，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩得到油状的1，2，3，4-四氢-5，8-二甲氧基萘-1-胺(4.68g，93％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.66(s，2H)，4.18(br tr，1H)，3.82(s，3H)，3.77(s，3H)，2.85-2.79(m，1H)，2.47-2.38(m，1H)，1.90-176(m，6H)。

实施例34

1，2，3，4-四氢-6-甲氧基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘 -1-胺：

110℃下搅拌1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘-1-胺(1.0mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(1.0mmol)和二异丙基乙胺(4.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液16小时。将反应物冷却至室温，倒在水中并用二乙醚萃取。真空浓缩溶剂，并在没有进一步纯化的情况下，将残余物用于下一步反应。80℃下，在无水乙腈(3mL)中搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘-1-胺(0.5mmol)、哌嗪(8.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.0mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的10％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(21％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.61(d，1H)，7.21(d，1H)，6.72(dd，1H)，6.64(d，1H)，6.28(dd，1H)，6.23(d，1H)，4.62(m，1H)，3.79(s，3H)，3.28(t，4H)，3.00(t，4H)，2.93(s，3H)，2.81(m，2H)，1.94(m，4H)；MS(ESI)m/z：415.55(M⁺+1)。

1，2，3，4-四氢-6-甲氧基萘-1-胺：

室温下，搅拌3，4-二氢-6，7-二甲氧基萘-1(2H)-酮(25.0mmol)、异丙醇钛(IV)(50.0mmol)和氨溶于乙醇(120mmol)的2M溶液6小时。将反应物冷却至0℃，在10分钟内逐份加入硼氢化钠(40.0mmol)；再室温搅拌所得混合物3小时。通过将它倒在氢氧化铵(2M，130mL)中而猝灭反应，滤掉形成的沉淀并用乙酸乙酯(25mL×3)洗涤。分离有机层，并用乙酸乙酯(25mL×2)萃取剩余水层。用1M HCl(50mL)洗涤合并的有机萃取物。用乙酸乙酯(100mL)洗涤酸性含水萃取物，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理至pH 10-12，并用乙酸乙酯(75mL×3)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，真空浓缩得到所需产物(24％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.31(d，1H)，6.74(dd，1H)，6.60(d，1H)，3.94(m，1H)，3.78(s，3H)，2.75(m，2H)，2.01(m，2H)，1.72(m，2H)。

实施例35

6-氯-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺盐 酸盐：

将6-氯-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺(26.0mg，0.06mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)的溶液冷却至0℃，并加入37μL HCl溶于二乙醚的2M溶液(0.07mmol)。搅拌混合物30分钟。旋转蒸发除去溶剂后，收集所需产物(27.0mg，99％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.62(d，1H)，7.27(d，1H)，7.17(dd，1H)，6.83(d，1H)，6.51(s，1H)，6.48(s，1H)，4.89(m，1H)，4.25(m，2H)，3.59(m，4H)，3.34(m，4H)，2.98(s，3H)，2.16(m，2H)；MS(ESI)m/z：422.0(M⁺+1)。

6-氯-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺：

回流搅拌6-氯-N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺(143.0mg，0.4mmol)、哌嗪(694.0mg，8.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.52mL，4.00mmol)溶于乙腈(5mL)的溶液16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法(溶于二氯甲烷的5％甲醇)纯化粗产物，得到26.0mg(15％收率)所需产物。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.64(d，1H)7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.81(d，1H)，6.45(d，1H)，6.35(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.65(m，1H)，4.26(m，2H)，3.31(m，4H)，3.03(m，4H)，2.98(s，3H)，2.18(m，2H)。

6-氯-N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺：

110℃下，搅拌6-氯苯并二氢吡喃-4-胺盐酸盐(551.0mg，2.50mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(496.0mg，2.50mmol)和二异丙基乙胺(1.29g，10.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液16小时。将反应冷却室温，倒在水中并用二乙醚萃取。真空浓缩溶剂，通过二氧化硅色谱法(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化残余物，得到143.0mg(16％)所需产物：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.82(dd，1H)，7.19(m，2H)，6.83(d，1H)，6.57(m，2H)，4.60(m，1H)，4.30(m，1H)，4.28(m，1H)，3.01(s，3H)，2.19(m，2H)。

实施例36

N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺：

回流搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺(0.3g，0.93mmol)、哌嗪(0.80g，9.33mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.2mL，12.74mmol)溶于乙腈(15mL)的溶液16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到0.23g粗苯胺。通过PTLC(溶于己烷的20％乙酸乙酯)纯化粗产物得到144mg(40％)的N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺：¹H NMR(400MHz，CD₃Cl)：δ7.63(d，1H)，7.31(d，1H)，7.28(m，1H)，6.91(m，1H)，6.85(d，1H)，6.47(d，1H)，6.42(d，1H)，6.21(s，1H)，4.80(br s，2H)，4.65(m，1H)，4.23(m，2H)，3.04(m，4H)，2.88(s，3H)，2.21(m，2H)，2.20(br d，1H)。MS(ESI)m/z：计算值：387.16；观察值：388.2(M⁺+1)。

N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)苯并二氢吡喃-4-胺：

90℃下，搅拌苯并二氢吡喃-4-胺(0.38g，2.55mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(0.49g，2.55mmol)和二异丙基乙胺(2.2mL，12.74mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液16小时。用水稀释反应混合物并用二乙醚萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物，干燥，并减压浓缩得到0.48g黄色的油。通过PTLC(溶于己烷的25％乙酸乙酯)纯化残余物得到0.45g(55％)所需苯胺：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.62(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.28(m，1H)，6.91(m，1H)，6.85(d，1H)，6.57(dd，1H)，6.42(dd，1H)，4.49(m，1H)，4.34(bs s，1H)，4.29(m，2H)，2.86(s，3H)，2.23(m，2H)。MS(ESI)m/z：计算值：321.08；观察值：322.2(M⁺+1)。

苯并二氢吡喃-4-胺：

室温下，搅拌苯并二氢吡喃-4-酮(3g，20.1mmol)、异丙醇钛(IV)(12.0mL，40.2mmol)和氨溶于乙醇(60.6mL，121.2mmol)的2M溶液6小时。将反应冷却至0℃，并在10分钟内逐份加入硼氢化钠(1.14g，30.2mmol)；再室温搅拌所得混合物3小时。通过将它倒在氢氧化铵(2M，60mL)中而猝灭反应，滤掉形成的沉淀并用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤。分离有机层，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取剩余的水层。用1M HCl(25mL)洗涤合并的有机萃取物。用乙酸乙酯(50mL)洗涤酸性含水萃取物，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理至pH 10-12，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩得到油状的苯并二氢吡喃-4-胺(2.61g，87％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.31(d，1H)，7.23(m，1H)，6.94(m，1H)，6.82(d，1H)，4.38(m，2H)，4.12(m，1H)，2.19(m，2H)，1.82(m，2H)。

实施例37

N-(1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙基)-2-(甲基磺酰 基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

将N-(1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(15.0mg，0.03mmol)溶于无水二氯甲烷(0.5mL)的溶液冷却至0℃，并加入HCl(34μL溶于二乙醚的1M溶液，0.03mmol)。搅拌该混合物30分钟。旋转蒸发除去溶剂并与己烷共同-蒸发，从而使盐沉淀。旋转蒸发除去溶剂后，收集所需产物(16mg，99％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.55(d，1H)，6.92(d，1H)，6.78(d，1H)，6.41(dd，1H)，6.06(m 1H)，5.99(s，1H)，4.69(m，1H)，3.44(m，4H)，3.26(m，4H)，3.06(s，3H)，1.59(d，3H)；MS(ESI)m/z：438.2.0(M⁺+1)。

N-(1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺：

110℃下，搅拌1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙胺(50.0mg，0.25mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(49.0mg，0.25mmol)和二异丙基乙胺(129.0mg，4.0mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液16小时。将反应冷却至室温，倒在水中并用二乙醚萃取。主要含有N-(1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺的粗萃取物在没有进一步纯化的情况下用于下一步反应中。80℃下，搅拌N-(1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(93.0mg，0.25mmol)、哌嗪(432.0mg，5.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)溶于乙腈(1mL)的溶液16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法(溶于二氯甲烷的10％甲醇)纯化粗产物，得到15mg(14％)所需产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56(d，1H)，6.80(d，1H)，6.72(s，1H)，6.51(d，1H)，6.26(dd，1H)，5.99(dd，2H)，5.92(s，1H)，4.59(m，1H)，3.21(m，4H)，2.57(m，4H)，1.59(d，3H)；MS(ESI)m/z：438.3(M⁺+1)。

1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙胺：

室温搅拌1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙酮(90.0mg，0.45mmol)、异丙醇钛(IV)(255mL，0.90mmol)和氨溶于乙醇的2M溶液(1.10mL，2.26mmol)6小时。将反应冷却至0℃，并在10分钟内逐份加入硼氢化钠(25.5mg，0.67mmol)；再室温搅拌所得混合物3小时。通过将它倒在氢氧化铵(2M，10mL)中而猝灭反应，滤掉形成的沉淀并用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤。分离有机层，用乙酸乙酯(5mL×2)萃取剩余的水层。用1M HCl(5mL)洗涤合并的有机萃取物。用乙酸乙酯(15mL)洗涤酸性含水萃取物，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理至pH 10-12，并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。用盐水(5mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩得到所需产物(50mg，56％收率)。

1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙酮：

将1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙醇(155mg，0.77mmol)溶于6mL二氯甲烷中。逐份加入PCC(416mg，1.93mmol)并搅拌该混合物16小时(反应可能更早完成)。通过硅藻土塞过滤该混合物。旋转蒸发除去溶剂，从而收集所需产物(90mg，59％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.36(d，1H)，6.96(d，1H)，6.14(s，2H)，2.59(s，3H)。

1-(5-氯苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)乙醇：

将6-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛(147.0mg，0.79mmol)溶于6mL二乙醚中并冷却至0℃。将MeMgBr(0.60mL，1.99mmol)加入到该溶液中并除去冰浴。室温搅拌反应10分钟，并回流搅拌30分钟。将反应物冷却至0℃，并加入10mL饱和NH₄Cl猝灭反应。分离二乙醚层，并用水(10mL×2)洗涤。在Na₂SO₄上干燥有机层，旋转蒸发除去溶剂，从而收集所需产物(155.0mg，98％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.90(d，1H)，6.75(d，1H)，6.01(d，2H)，4.96(m，1H)，1.50(d，3H)。

6-氯苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛：

按照WO 2004110344公开的方法(其全部引入此处作为参考)，从5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛制备标题化合物，收率38％(0.15g)。

实施例38

1，2，3，4-四氢-2-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1- 胺盐酸盐：

将1，2，3，4-四氢-2-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺(70.0mg，0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液冷却至0℃并加入HCl(96μL溶于二乙醚的1M溶液，0.19mmol)。搅拌该混合物10分钟。旋转蒸发除去溶剂后，收集所需产物(82.0mg，100％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.58(d，1H)，7.25(t，1H)，7.15(m，3H)，6.41(d，1H)，6.27(s，1H)，4.45(d，1H)，3.47(m，4H)，3.36(m，1H)，3.30(m，4H)，2.98(s，3H)，2.30(m，1H)，2.08(m，2H)，1.72(m，1H)，1.13(d，3H)；MS(ESI)m/z：400.2(M⁺+1)。

1，2，3，4-四氢-2-甲基-N-(2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺：

110℃下，搅拌N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基萘-1-胺(63.3mg，0.19mmol)、哌嗪(328mg，3.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，1.99mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的溶液16小时。冷却反应混合物，倒在10mL水中并用二乙醚萃取。溶剂蒸发后，通过二氧化硅色谱法(溶于二氯甲烷的10％甲醇)纯化粗产物，得到70mg(92％)所需产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.61(d，1H)，7.29(m，1H)，7.14(m，3H)，6.46(d，1H)，6.27(dd，1H)，12.2(d，1H)，4.28(t，1H)，3.29(m，1H)，3.20(m，4H)，3.01(m，1H)，2.96(m，4H)，2.88(s，3H)，2.30-1.70(m，4H)，1.12(d，3H)；MS(ESI)m/z：400.1(M⁺+1)。

N-(5-氟-2-(甲基磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢-2-甲基萘-1-胺：

室温搅拌3，4-二氢-2-甲基萘-1(2H)-酮(5.2g，33.0mmol)、异丙醇钛(IV)(19.3mL，66.0mmol)和氨溶于乙醇的2M溶液(82.0mL，165mmol)6小时。将反应冷却至0℃，并在10分钟内逐份加入硼氢化钠(1.87g，49.5mmol)；再室温搅拌所得混合物3小时。通过将它倒在氢氧化铵(2M，20mL)中而猝灭反应，滤掉形成的沉淀并用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。分离有机层，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取剩余的水层。用1M HCl(15mL)洗涤合并的有机萃取物。用乙酸乙酯(30mL)洗涤酸性含水萃取物，然后用氢氧化钠水溶液(2M)处理至pH 10-12，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(15mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，并真空浓缩得到所需产物(1.20g，22.6％收率)。该化合物在没有进一步纯化的情况下用于下一步反应。110℃下，搅拌1，2，3，4-四氢-2-甲基萘-1-胺(63.0mg，0.39mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(85.0mg，0.43mmol)和二异丙基乙胺(200mg，1.56mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的溶液16小时。将反应物冷却至室温，倒在水中并用二乙醚萃取。真空浓缩溶剂，并通过二氧化硅色谱法(溶于己烷的10％乙酸乙酯)纯化残余物，得到65.0mg(50％)所需产物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.79(dd，1H)，7.20(m，4H)，6.52(m，3H)，4.25(t，1H)，2.99(s，3H)，2.86(t，1H)，2.65-1.65(m，4H)，1.16(d，3H)；MS(ESI)m/z：333.6(M⁺+1)。

实施例39

(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基) 苯胺盐酸盐：

将(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(70mg，0.15mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中。在干冰和甲醇浴中冷却该溶液。缓慢加入盐酸(1.0mL，2.0M，溶于醚中)。将混合物温热至室温。过滤沉淀并用二乙醚洗涤得到白色固体的(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐(60mg，84％)：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.54(d，1H)，7.04(m，2H)，6.39(d，1H)，6.55(s，1H)，4.88(m，1H)，4.84(bs，3H)，3.88(s，3H)，3.41(m，4H)，3.21(m，4H)，1.59(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：441.13；观察值：442.2(M+H⁺)；(C₂₀H₂₅ClFN₃O₃S.HCl)。

(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺：

80℃下，搅拌5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.15g，0.40mmol)、哌嗪(0.1g，1.20mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.21mL，1.20mmol)溶于乙腈(10mL)的溶液24小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩得到粗残余物，通过TLC(3％甲醇/二氯甲烷)对其进行纯化，得到(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(70mg，40％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.58(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.95(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.15(dd，1H)，5.84(bs，2H)，4.83(m，1H)，3.92(s，3H)，3.21-3.03(m，4H)，3.02(s，3H)，2.95(m，4H)，1.59(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：441.13；观察值：442.2(M+H⁺)；(C₂₀H₂₅ClFN₃O₃S)。

5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

110℃下搅拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙胺(0.38g，1.87mmol)、2，4-二氟-1-甲磺酰基-苯(0.3g，1.56mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mL，7.81mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液18小时。加入二氯甲烷(20mL)并用水(2×20)、盐水(20mL)洗涤，干燥，减压浓缩得到粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的20％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.15g，26％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.76(dd，1H)，7.06(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.79(bs，1H)，6.42(dd，1H)，6.19(dd，1H)，4.82(m，1H)，3.97(s 3H)，3.05(s，3H)，1.58(d，3H)。

1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙胺：

环境温度下，在加盖烧瓶中氮气下，搅拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙酮(1.9g，9.38mmol)、异丙醇钛(IV)(5.54mL，18.76mmol)和溶于乙醇中的氨(23.5mL)的搅拌溶液6小时。加入硼氢化钠(0.53g，14.07mmol)并室温搅拌所得混合物3小时。然后通过倒在氢氧化铵(40mL)中而猝灭反应，滤掉所得无机沉淀，用乙酸乙酯(2×40mL)洗涤。分离有机层并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤，并蒸发，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙胺(1.7g，89％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ6.78(dd，1H)，6.68(dd，1H)，4.25(m，1H)，3.82(s，3H)，1.42(d，3H)。

1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙酮：

室温下，向1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙醇(2.1g 10.1mmol)溶于丙酮(30 mL)的溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(5.5g，26.2mmol)。搅拌反应物3小时，加入二乙醚(50mL)。通过硅藻土过滤所得淤渣。在Na₂SO₄上干燥有机相，在硅胶上过滤，并浓缩成粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的20％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙酮(1.9g，97％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.24(m，2H)，3.84(s，3H)，2.63(s，3H)。

1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)-乙醇：

向0℃5-氟-2-甲氧基-3-氯苯甲醛(2.0g，11.0mmol)溶于无水二乙醚(40mL)的搅拌溶液中加入溶于醚(8.8mL，27.12mmol)的3.0M的溴化甲基镁。使反应混合物至室温，搅拌30分钟，然后回流3小时。将它冷却至0℃，并通过加入饱和NH₄Cl水溶液而猝灭。分离两液体层。用醚萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩成粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的10-25％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-氯苯基)乙醇(2.1g，98％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 7.12(dd，1H)，7.04(dd，1H)，5.19(m，1H)，3.84(s，3H)，2.18(bs，1H)，1.43(d，3H)。

5-氟-2-甲氧基-3-氯苯甲醛：

将5-氟-2-羟基-3-氯苯甲醛(2.0g，11.01mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)并向该溶液中加入碘甲烷(1.1mL，18.11mmol)和碳酸钾(4.4g，30.21mmol)。100℃下搅拌混合物1小时，冷却至室温，然后用水(40mL)稀释。用乙酸乙酯(40mL)萃取两次后，用盐水洗涤合并的有机层，然后在Na₂SO₄上干燥。除去溶剂，并用甲醇处理固体残余物。过滤并干燥后，得到2.0 g(99％)所需化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 10.21(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.12(dd，1H)，3.75(s，3H)。

实施例40

(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基) 苯胺盐酸盐：

将(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(60mg，0.14mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中。在干冰和甲醇浴中冷却溶液。缓慢加入盐酸(1.0mL，2.0M，溶于醚)。使混合物温热至室温。过滤沉淀并用二乙醚洗涤，得到白色固体的(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐(52mg，81％)：¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.71(d，1H)，6.94(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.59(d，1H)，6.39(dd，1H)，4.95(bs，3H)，4.88(m，1H)，3.79(s，3H)，3.34-3.15(m，4H)，3.15(s，3H)，2.98(m，4H)，2.32(s，3H)，1.49(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：421.18；观察值：422.2(M+H⁺)；(C₂₁H₂₈FN₃O₃S.HCl)。

(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺：

80℃下，搅拌5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.083g，0.23mmol)、哌嗪(0.1g，1.17mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.20mL，1.17mmol)溶于乙腈(10mL)的溶液24小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩，得到粗残余物，通过制备型TLC(3％甲醇/二氯甲烷)对其进行纯化，得到(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(60mg，91％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.52(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.75(dd，1H)，6.49(d，1H)，6.19(dd，1H)，5.95(bs，2H)，4.85(m，1H)，3.78(s，3H)，3.24-3.05(m，4H)，3.15(s，3H)，2.88(m，4H)，2.32(s，3H)，1.39(d，3H)。MS(ESI)m/z：计算值：421.18；观察值：422.2(M+H⁺)；(C₂₁H₂₈FN₃O₃S)。

5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

110℃下，搅拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙胺(0.34g，1.87mmol)、2，4-二氟-1-甲磺酰基-苯(0.3g，1.56mmol)和二异丙基乙胺(1.4mL，7.81mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的溶液18小时。加入二氯甲烷(20mL)并用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥，减压浓缩得到粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的20％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到5-氟-N-(1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(83mg，14％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.78(dd，1H)，7.07(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.53(dd，1H)，6.32(dd，1H)，4.82(bs，1H)，4.45(m，1H)，3.75(s 3H)，3.07(s，3H)，2.41(s，3H)，1.48(d，3H)。

1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙胺：

环境温度下，在加盖烧瓶中氮气下，搅拌1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙酮(1.2g，6.59mmol)、异丙醇钛(IV)(3.89mL，13.17mmol)和溶于乙醇中的氨(16.5mL)的溶液6小时。加入硼氢化钠(0.37g，9.88mmol)，室温搅拌所得混合物3小时。通过倒在氢氧化铵(30mL)中而猝灭反应，滤掉所得无机沉淀，用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤。分离有机层，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥合并的有机层，过滤，并蒸发得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙胺(1.0g，82％)：¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ 6.98(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.82(s，3H)，2.31(s，3H)，1.45(d，3H)。

1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙酮：

室温下，向1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙醇(1.3g 7.13mmol)溶于丙酮(15mL)的溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(3.8g，17.64mmol)。搅拌反应3小时，加入二乙醚(30mL)。通过硅藻土过滤所得淤渣。在Na₂SO₄上干燥有机相，在硅胶上过滤，并浓缩成粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的20％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙酮(1.2g，98％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.18(dd，1H)，7.05(dd，1H)，3.63(s，3H)，2.61(s，3H)，2.39(s，3H)。

1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)-乙醇：

向0℃5-氟-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛(1.2g，7.13mmol)溶于无水二乙醚(20mL)的搅拌溶液中加入溶于醚(6.0mL，17.83mmol)的3.0M的溴化甲基镁。使反应混合物达到室温并搅拌30分钟，然后回流3小时。然后冷却至0℃，并通过加入饱和NH₄Cl水溶液而猝灭。分离两液体层。用醚萃取水层。用水洗涤合并的有机层，干燥，并浓缩成粗化合物，通过硅胶柱(溶于己烷的10-25％乙酸乙酯)对其进行纯化，得到1-(5-氟-2-甲氧基-3-甲苯基)乙醇(1.0g，76％)：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.12(dd，1H)，6.83(dd，1H)，4.72(m，1H)，3.81(s，3H)，2.38(s，3H)，1.47(d，3H)。

5-氟-2-甲氧基-3-甲基苯甲醛：

将5-氟-2-羟基-3-甲基苯甲醛(1.24g，8.01mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并向该溶液中加入碘甲烷(0.8mL，12.71mmol)和碳酸钾(3.1g，22.52mmol)。100℃下搅拌混合物1小时，冷却至室温，然后用水(40mL)稀释。用乙酸乙酯(40mL)萃取两次后，用盐水洗涤合并的有机层，然后在Na₂SO₄上干燥。除去溶剂，并用甲醇处理固体残余物。过滤并干燥后，得到1.2 g(99％)所需化合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ10.12(s，1H)，7.23(dd，1H)，6.85(dd，1H)，3.75(s，3H)，2.32(s，3H)。

实施例41

N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基磺 酰基)苯胺盐酸盐：

向N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)苯胺(45.1mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(2mL)的溶液中加入0.06mL(0.13mmol)溶于二乙醚的2M HCl。搅拌该溶液15分钟，旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷，并用二乙醚研磨。旋转蒸发除去溶剂，从而收集标题化合物(43.0mg，0.09mmol)，收率89.6％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.51(d，1H)，6.92(m，2H)，6.36(d，1H)，6.10(s，1H)34.94(m，1H)，3.92(m，4H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，3.49(m，2H)，3.11(m，2H)，3.04(s，3H)，2.90(s，3H)，1.56(d，3H)；MS(ESI)m/z：468.0(M⁺+1)。

N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(甲基磺酰基)苯胺：

110℃下，在无水乙腈(3mL)中搅拌N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.50g，1.29mmol)、1-甲基哌嗪(0.60g，6.40mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.66g，5.15mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的10％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(45.1mg，7.5％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.54(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.52(d，1H)，6.22(dd，1H)，5.91(d，1H)，4.85(m，1H)，3.89(s，3H)，3.85(s，3H)，3.19(m，4H)，3.04(s，3H)，2.43(m，4H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z：468.0(M⁺)。

实施例42

1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-(甲基磺酰基)苯 基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐：

向1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺(25.0mg，0.05 mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中加入0.06mL(0.06mmol)溶于二乙醚的1M HCl。搅拌该溶液15分钟并旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用二乙醚研磨。旋转蒸发除去溶剂，从而收集标题化合物(26.0mg，0.05mmol)，收率97％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.49(d，1H)，6.93(s，1H)，6.91(s，1H)，6.37(d，1H)，6.08(s，1H)，3.93(m，2H)，3.90(s，3H)，3.86(s，3H)，3.45(m，1H)，3.04(s，3H)，2.92(m，2H)，2.82(s，6H)，2.04(t，2H)，1.66(m，2H)，1.55(d，3H)，1.49(m，2H)；MS(ESI)m/z：497.2(M⁺+1)。

1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)-N，N-二甲基哌啶-4-胺：

100℃下，在无水乙腈(3mL)中搅拌N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(100.0mg，0.26mmol)、N，N-二甲基哌啶-4-胺(66.0mg，0.51mmol)、N，N-二异丙基乙胺(133.0mg，1.03mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的10％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(25.0mg，19.6％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ；7.53(d，1H)，6.88(d，1H)，6.78(d，1H)，6.50(d，1H)，6.21(d，1H)，5.90(d，1H)，4.85(m，1H)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，3.74(m，2H)，3.24(m，1H)，3.05(s，3H)，2.76(q，2H)，2.26(s，6H)，1.78(t，2H)，1.55(d，3H)，1.45(m，2H)；MS(ESI)m/z：496.1(M⁺)。

实施例43

(R)-1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)吡 咯烷-3-胺盐酸盐：

向(R)-1-(3-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-胺(50.0mg，0.10mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中加入0.12mL(0.12mmol)溶于二乙醚的1M HCl。搅拌该溶液15分钟，并旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用二乙醚研磨。旋转蒸发除去溶剂，从而收集标题化合物(50.0mg，0.10mmol)，收率93％。¹H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.48(d，1H)，6.91(s，1H)，6.88(s，1H)，6.03(d，1H)，5.66(s，1H)，3.99(m，1H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，3.62-3.21(m，4)，3.05(s，3H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/z：455.1(M⁺+1)。

(R)-1-(3-(1-(5-氯-23-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)吡咯烷-3-胺：

100℃下，在无水乙腈(3mL)中搅拌N-(1-(5-氯-2，3-二甲氧苯基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(100.0mg，0.26mmol)、吡咯烷-3-胺(86.1mg，0.51mmol)、N，N-二异丙基乙胺(133.0mg，1.03mmol)16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的10％甲醇，通过硅胶色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(50.0mg，42.8％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.52(d，1H)，6.88(d，1H)，6.76(d，1H)，6.51(d，1H)，6.89(dd，1H)，4.84(m，1H)，3.89(s，3H)，3.84(s，3H)，3.64(m，1H)，3.46-2.84(m，4H)，3.04(s，3H)，2.12(m，1H)，2.01(s，3H)，1.75，(m，1H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/z：454.1(M⁺)。

实施例44

2-硝基-(N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基))苯胺盐酸盐：

向4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(20mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(68％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.63(d，1H)，7.36(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：计算值：377.4；观察值：378.5(M⁺+1)。

4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-4-硝基苯(0.5mmol)，、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.55mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.0mmol)21小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(29％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.36(d，1H)，7.60(d，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.13(d，1H)，5.61(s，1H)，4.55(m，1H)，3.41(m，4H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，1.61(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：计算值：426.51；观察值：427.3(M+1)。

1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-2-硝基苯：

室温下，在无水乙腈(50mL)中搅拌2，4-二氟硝基苯(8.0mmol)、1-苯基乙胺(8.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(16.0mmol)20小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(16％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.32(s，1H)，7.80(t，1H)，7.31(m，5H)，6.33(t，1H)，6.22(d，1H)，4.58(m，1H)，1.62(d，3H)。

实施例45

N-(3，5-二氯苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

搅拌4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(2，2，2-三氟乙酰基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.5mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物3小时并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷；用NaHCO₃水溶液洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。将黄色固体残余物溶于二氯甲烷(1mL)中，与1N HCl在二乙醚(1mL)中反应并真空浓缩得到黄色固体的标题化合物(76％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：417.72；观察值：381.26(M+H⁺，游离碱)。

4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-硝基苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

回流搅拌1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟苯基)-硝基苯(2.1mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.4mmol)和乙腈(10mL)的混合物18小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯；用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。使用溶于己烷的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体的标题化合物(32％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.38(br，1H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：481.37；观察值：482.6(M+H⁺)。

1-(2-(3，5-二氯苄氨基)-4-氟-硝基苯：

回流加热2，4-二氟硝基苯(5.0mmol)、3，5-二氯苄胺(5.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(10.0mmol)和乙腈(25mL)的混合物18小时，冷却并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯；用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。使用溶于己烷的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到微黄色固体的标题化合物(46％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.28(br s，1H)，7.88(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22(s，2H)，6.44(m，1H)，6.30(dd，1H)，4.43(d，2H)。

实施例46

2-硝基-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向2-(硝基)-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺(0.04mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液中加入10mL溶于醚的1M HCl。搅拌该溶液1小时，之后形成沉淀。旋转蒸发除去溶剂，从而收集灰白色固体的标题化合物(89％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ8.10(s，1H)，7.55(s，1H)，7.30(d，1H)，7.21(q，1H)，7.02(d，1H)，6.39(d，1H)，4.66(m，1H)，3.92(s，3H)，3.40(m，4H)，3.26(m，4H)，1.53(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₂₂N₄O₂.HCl计算值：362.85；观察值：327.4(M⁺+1，其游离碱)。

2-硝基-N-(1-苯基)乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺：

80℃下，在无水乙腈(5mL)中搅拌5-氟-2-硝基-N-(1-(1-苯基乙基)-苯胺(0.14mmol)、哌嗪(0.42mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.28mmol)48小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于二氯甲烷的15％甲醇，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(31％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.55(d，1H)，7.16(d，1H)，6.81(d，1H)，6.58(d，1H)，6.22(d，1H)，5.83(s，1H)，5.30(s，1H)，4.85(m，1H)，3.87(s，3H)，3.1 1(m，4H)，2.91(m，4H)，1.51(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₂₂N₄O₂计算值：326.39；观察值：327.4(M⁺1)。

5-氟-2-硝基-N-(1-(1-苯基乙基)-苯胺：

65℃下，在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中搅拌2，4-二氟-1-硝基苯(2.9mmol)、1-苯乙胺(2.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.9mmol)24小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(54％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.74(q，1H)，7.18(m，2H)，6.84(d，1H)，6.79(d，1H)，6.42(t，1H)，6.17(d，1H)，4.78(m，1H)，3.91(s，3H)，3.08(s，3H)，1.52(d，3H)。

实施例47

N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺盐酸盐：

向N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺(0.09mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物，收率39％。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ 7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₂₀Cl₂N₄O₂.HCl计算值：431.74；观察值：396.4(M⁺+1相当于其游离碱)。

N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯基)苯胺：

60℃下，在无水乙腈(20mL)中搅拌N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺(1.62mmol)、哌嗪(8.1mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.58mmol)3天。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(19％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₂₀Cl₂N₄O₂计算值：395.28；观察值：396.3(M⁺+1)。

N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-5-氟-2-硝基苯胺：

45℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌2，4-二氟-硝基苯(3.13mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(3.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(6.3mmol)的混合物16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的20％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化，从而收集标题化合物(11％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.23(s，1H)，7.87(t，1H)，7.28(s，1H)，7.19(s，2H)，6.41(t，1H)，6.11(d，1H)，4.51(m，1H)，1.62(d，3H)。

实施例48

N-(3，5-二氯苄基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

搅拌4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol)、三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(10mL)的混合物3小时并真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷；用NaHCO₃水溶液洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。将黄色固体残余物溶于二氯甲烷(1mL)中，与溶于醚(1mL)的1N HCl反应并真空浓缩得到黄色固体的标题化合物(59％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：450.81；观察值：415.4(M+H⁺，相当于其游离碱)。

4-(3-(3，5-二氯苄氨基)-4-(甲基磺酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

回流加热N-(3，5-二氯苄基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(2.1mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.4mmol)和乙腈(10mL)的混合物18小时，冷却至室温并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中；用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。使用溶于己烷的10％乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体的标题化合物(23％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.38(br，1H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：514.47；观察值：515.6(M+1)。

N-(3，5-二氯苄基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺：

回流加热2，4-二氟甲基磺酰基苯(5.0mmol)、3，5-二氯苄胺(5.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(10.0mmol)和乙腈(25mL)的混合物18小时，冷却并真空浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤该溶液，在Na₂SO₄上干燥并真空浓缩。使用溶于己烷的5％乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上通过急骤柱色谱法纯化残余物，得到微黄色固体的标题化合物(37％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.28(br s，1H)，7.88(m，1H)，7.34(s，1H)，7.22(s，2H)，6.44(m，1H)，6.30(dd，1H)，4.43(d，2H)。

实施例49

N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向N-(3，5-二氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺(0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂，使沉淀从甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重结晶。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物(61％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.37(br，1H)，7.62(d，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，2H)，6.24(dd，1H)，5.71(d，1H)，4.43(d，2H)，3.30(m，4H)，2.93(m，4H)。MS(ESI)m/z：计算值：417.72；观察值：382.4(M+H⁺，游离碱)。

4-(5-(3，5-二氯苄氨基)-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3mmol)、3-氯苄胺(1.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.3mmol)72小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(41％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.38(br，1H)，7.67(d，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，2H)，6.13(dd，1H)，5.70(d，1H)，4.42(d，2H)，3.54(m，4H)，3.38(m，4H)，1.49(s，9H)。MS(ESI)m/z：计算值：481.37；观察值：482.6(M+H⁺)。

4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：

室温下，在无水乙腈(100mL)中搅拌2，4-二氟硝基苯(10.0g，62.9mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(11.7g，62.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(8.10g，62.9mmol)16小时。旋转蒸发除去溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。旋转蒸发除去二氯甲烷，从而收集标题化合物(19.0g，93％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.91(dd，1H)，6.75(m，2H)，3.60(m，4H)，3.03(m，4H)，1.48(s，9H)；MS(ESI)m/z：C₁₅H₂₀FN₃O₄Na计算值：348.13；观察值：348.1(M⁺+Na)。

实施例50

N-(1-(3，5-二氯苯基)乙基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐：

向N-(3，5-二氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺(0.17mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(15mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物4小时。蒸发溶剂，使沉淀从甲醇(0.3mL)、二氯甲烷(0.5mL)和二乙醚(5mL)中重结晶。过滤收集产物并真空干燥，得到标题化合物(58％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.67(d，1H)，7.37(s，2H)，7.35(s，1H)，6.41(d，1H)，5.84(s，1H)，4.79(m，1H)，3.57(m，4H)，3.25(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/z：C₁₈H₂₀Cl₂N₄O₂.HCl计算值：431.74；观察值：396.4(M⁺+1相当于其游离碱)。

4-(5-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基-2-硝苯基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌4-(5-氟-2-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.3mmol)、1-(3，5-二氯苯基)乙胺(1.3mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.3mmol)72小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(41％收率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ9.31(d，1H)，7.63(d，1H)，7.25(s，1H)，7.22(s，2H)，6.18(d，1H)，5.53(s，1H)，4.48(m，1H)，3.48(m，4H)，3.25(m，4H)，1.60(d，3H)，1.47(s，9H)；MS(ESI)m/z：计算值：495.4；观察值：496.3(M⁺+1)。

实施例51

5-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-硝基-N-(1-苯乙基)苯胺盐酸盐：

向4-(3-(1-苯乙氨基)-4-硝基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.1mmol)溶于无水二氯甲烷(1.0mL)的溶液中加入HCl溶于二乙醚(20mL)的饱和溶液。搅拌反应混合物2小时。旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(68％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.99(d，1H)，7.52(m，5H)，6.36(d，1H)，5.86(s，1H)，4.75(m，1H)，3.52(m，2H)，3.45(m，2H)，3.17(m，4H)，，1.81(m，2H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：计算值：376.8；观察值：341.5(M⁺+1)。

4-(3-(1-苯基乙氨基)-4-硝基苯基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯：

80℃下，在无水乙腈(25mL)中搅拌1-(2-(1-苯基乙氨基)-4-氟苯基)-4-硝基苯(0.5mmol)、1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.55mmol)、N，N-二异丙基乙胺(1.0mmol)21小时。蒸发溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。蒸发二氯甲烷，使用溶于己烷的25％乙酸乙酯，通过二氧化硅色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物(18％收率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)：δ 9.36(d，1H)，7.82(d，1H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.13(d，1H)，5.61(s，1H)，4.55(m，1H)，3.39(m，4H)，3.25(m，2H)，3.14(m，2H)，1.79(m，2H)，1.61(d，3H)，1.46(s，9H)；MS(ESI)m/z：计算值：441.2；观察值：442.3(M+1)。

实施例52

N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺酰 基)-5-(N，N-二甲基哌啶)-苯胺盐酸盐：

将N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(N，N-二甲基哌啶)-苯胺(0.025mmol)溶于二氯甲烷(1mL)的溶液冷却至0℃，并加入HCl(0.12mL溶于二乙醚的1M溶液，0.12mmol)。搅拌该混合物30分钟。旋转蒸发除去溶剂，加入更多二乙醚，使盐沉淀。旋转蒸发除去溶剂后，收集所需产物(82％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.68(d，1H)，6.96(d，1H)，6.81(d，1H)，6.60(dd，1H)，6.11(d，1H)，4.93(m，1H)，4.38(m，2H)，4.36(m，2H)，3.89(m，4H)，2.98(s，3H)，2.82(m，1H)，2.77(s，6H)，1.68(m，4H)，1.54(d，3H)；MS(ESI)m/z：495.0(M⁺+1)。

N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(N，N-二甲基哌啶)-苯胺：

110℃下，搅拌1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙胺(130mg，0.61mmol)、2，4-二氟-1-(甲基磺酰基)苯(116mg，0.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(314mg，2.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液16小时。将反应物冷却至室温，倒在水中并用二乙醚萃取。真空浓缩溶剂，收集到53.4mg所需产物，其在没有进一步纯化的情况下用于下一反应。回流搅拌N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.1mmol)、4-N，N-二甲氨基哌嗪(3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法(溶于己烷的10％乙酸乙酯)纯化粗产物，得到所需产物(12％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.52(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.07(d，1H)，4.78(m，1H)，4.29(m，2H)，4.22(m，2H)，3.75(m，4H)，2.85(s，3H)，2.79(m，1H)，2.64(s，6H)，1.70(m，4H)，1.61(d，3H)；MS(ESI)m/z：495.1(M⁺+1)。

实施例53

N ³ -(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-N ¹ -(2-二甲氨 基)乙基)-N ¹ -甲基-4-(甲基磺酰基)-苯-1，3-二胺盐酸盐：

将N³-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-N¹-(2-二甲氨基)乙基)-N¹-甲基-4-(甲基磺酰基)-苯-1，3-二胺(0.025mmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)的溶液冷却至0℃，并加入HCl(0.12mL溶于二乙醚的1M溶液，0.12mmol)。搅拌该混合物30分钟。减压除去溶剂，得到所需产物(75％)。¹H NMR(400MHz，CD₃OD)：δ7.78(d，1H)，7.01(d，1H)，6.89(d，1H)，6.64(dd，1H)，6.15(d，1H)，4.98(m，1H)，4.42(m，4H)，3.61(t，2H)，2.93(s，3H)，2.80(s，3H)，2.68(t，2H)，2.61(s，6H)，1.60(d，3H)；MS(ESI)m/z：469.0(M⁺+1)。

N³-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-N¹-(2-二甲氨基)乙基)-N¹-甲基-4-(甲基磺酰基)-苯-1，3-二胺：

回流搅拌N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-5-氟-2-(甲基磺酰基)苯胺(0.1mmol)、N¹，N¹，N²-三甲基乙烷-1，2-二氨基(3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.4mmol)溶于乙腈(2mL)的溶液16小时。冷却反应混合物并减压浓缩。将残余物放入二氯甲烷中，用水洗涤，干燥并真空浓缩。通过二氧化硅色谱法纯化粗产物(溶于己烷的10％乙酸乙酯)得到所需产物(12％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.52(d，1H)，6.87(d，1H)，6.76(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.07(d，1H)，4.86(m，1H)，4.34(m，4H)，3.56(t，2H)，2.85(s，3H)，2.81(s，3H)，2.65(t，2H)，2.62(s，6H)，1.59(d，3H)；MS(ESI)m/z：469.2(M⁺+1)。

实施例54

[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯 基)-胺盐酸盐：

1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺盐酸盐(见实施例25)的大规模合成在下列实施例中描述。将[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺(59g，0.13mol)混悬于0.2L DCM中，并加热该混合物，得到溶液。随着加入溶于i-PrOH(26mL)的5M HCl，观察到温升。搅拌10-15分钟后，固体开始沉淀。真空浓缩稠的浆液，直到剩余10-15mL溶剂。加入180mL TBME，过滤固体，用180mL TBME洗涤并真空o/n干燥。50℃下干燥固体2小时(30″Hg真空)；得到58.7g。HPLC 98.3％纯度。

[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺：

80℃下加热[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺酰基-苯基)-胺(100g，0.26mol)、哌嗪(444g，5.16mol)、Hunig′s碱(0.45L，2.6mol)和ACN(0.75L)13.5小时(加热至67℃时形成溶液)。冷却后，大量固体沉淀出来。过滤，用ACN洗涤，并浓缩，得到固体，用1L EtOAc对其进行处理。混合EtOAc层，并用3×1L水洗涤，在硫酸钠上干燥，并浓缩得到26g产物。将过滤收集的固体混悬于0.5L DCM中并用0.5L水洗涤。用0.25L DCM反萃取水。混合DCM层，用7×0.5L水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将所得65g白色固体混悬于TBME中，并放置o/n。过滤混合物，在210mL TBME中再次研磨，用70mLTBME洗涤并风干得到59.4g(50.7％)白色固体产物。

[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(5-氟-2-甲磺酰基-苯基)-胺：

向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺(112g，0.52mol)和Hunig′s碱(0.36L，2.1mol)溶于DMF(0.5L)的溶液中加入砜(99.9g，0.52mol)。将反应混合物加热至110℃共18小时。冷却反应混合物并分离两层。使底层(黄色溶液，0.9L)与1.5L水混合。形成乳液且分离出一些油。加入1.5L TBME并分离有机相。用0.5L TBME再萃取水相。用水(3×0.5L)洗涤合并的TBME层(1.6L)，在硫酸钠上干燥并浓缩。使浓缩物预-吸附到硅胶(128g)上，并上样到硅胶塞(384g)上。DCM洗脱并浓缩，得到148.7g固化的油。从325mL EtOH中重结晶并用0.1L EtOH洗涤，得到112.3g固体，该固体含有产物和剩余的EtOH(利用NMR)。用甲苯捕捉EtOH，得到103.2g固体(51.1％收率)。

1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基胺：

5-10分钟内，向1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮(145.8g，0.68mol)溶于NH₃/EtOH(2M，2.0L)的溶液中加入异丙醇钛(482g，1.6mol)。加入一半异丙醇钛后，使温度从16℃增加至26℃。加入全部量的异丙醇钛后，温度增加至32.4℃。氮气下搅拌反应溶液16小时。冷却至1.4℃，在40分钟内分次加入硼氢化钠(61.7g，1.6mol)。观察到温升(温度在5-19℃之间)。撤去冷却浴，并搅拌反应混合物3.5小时。TLC(1∶4庚烷∶丙酮)显示没有原料存在。

用水将0.52L 30％氢氧化铵稀释至2L的总体积。将反应混合物分次加入到该溶液中(温度从21℃增加至26℃)。过滤分离所得稠的白色浆液(过滤十分缓慢)。向滤液(～5L)中加入乙酸乙酯(～1L)没有引起分层。减压浓缩溶液至～2L体积。加入乙酸乙酯(1L)和水(1L)(单独的EtOAc不足以引起分离)，分离有机相，用0.5L EtOAc洗涤水相。混合有机相，在硫酸钠(～2Kg)上干燥并浓缩。浓缩至～0.5L后，从含水部分中分离出油。分离层，并用～0.1L EtOAc萃取水层，再次浓缩油和乙酸乙酯溶液。用2×0.2L甲苯捕获除去剩余的水。真空留下油，得到134.5g产物(91.7％收率，HPLC 93％纯度)。

1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙酮：

将1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇(204g，943mmol)溶于DCM(2.0L)中，并在2小时内将PCC分次加入到反应混合物中。前1.5小时内，温度从17.2℃增加至30.7℃，共加入315 g PCC。剩余PCC的加入没有导致温度上升。PCC完全加入后1小时，通过TLC检验反应混合物；观察到完全转化。又过了40分钟后，加入2L TBME并观察到4℃温升。将深色浆液倒在0.2kg硅藻土中，混合，然后在另外0.2kg硅藻土上过滤。焦油-样物质留在反应烧瓶中。减压浓缩DCM/TBME溶液。烧瓶壁上形成焦油层；还形成了固体。将固体溶于0.2L DCM(焦油没有溶解)。将溶液与0.2kg硅胶混合并使DCM蒸发。将预-吸附在硅胶上的产物放在硅胶塞(0.4kg硅胶)的顶部，并用TBME洗脱有机物质，直到通过TLC观察不到产物。浓缩所得黄色溶液，得到黄色固体。将该固体再溶于TBME中，使该溶液通过0.4kg硅胶塞冲洗。浓缩所得溶液，得到145.8g干燥固体(72％收率，95％纯度，HPLC)。

1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙醇：

9-12℃下，在1小时内，向5-氯-2，3-二甲氧基苯甲醛(339，1.69mol)溶于TBME(5.6L)的混合物中加入溶于醚(660mL，1.98mol)的3M溴化甲基镁。33℃下温热该混合物1小时20分钟。因为有大量原料存在，因此在33℃的反应温度下，在1小时20分钟内，加入更多溴化甲基镁(590mL，1.77mol)。将反应冷却至室温过夜，并于5分钟内倒在氯化铵(20wt％，3kg)中。温度从11℃升至28℃。用氯化铵溶液(500mL)和TBME(250mL)冲洗反应烧瓶。分离层并浓缩有机层，得到橙黄色粘稠的油。收率：348g(96％收率，94％纯度)。

5-氯-2，3-二甲氧基苯甲醛：

搅拌5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(275g，1.47mol)和DMF的混合物，5分钟内，加入碳酸钾(411g，2.97mol)。10分钟内，混合物温度从22℃升至29℃。15分钟内加入硫酸二甲酯(283g，2.24mol)。引起温度从28℃升高至47℃。然后在15分钟内，用加热套加热该混合物至61℃，并在61℃搅拌1.5小时；通过TLC检测反应完成。将反应混合物冷却至22℃，转移到22-L烧瓶中并在5分钟内用水(8.2L)稀释；温度升至38℃。过滤浅黄色混合物，并用1.5L水冲洗烧瓶和滤饼。50℃真空干燥该固体15小时。该物质含有无机盐，将其混悬于水(3L)中1.5小时。过滤并用500mL水冲洗后，通过抽吸和65℃真空过夜而干燥滤饼。收率：305g(100％收率，99.1％纯度)。

5-氯-2-羟基-3-甲氧基苯甲醛：

混合o-香草醛(100.5g，660mmol)、乙酸(504mL)和N-氯琥珀酰亚胺(83.8g，627mmol)并在30分钟内加热至105℃。7分钟内，出现从55至105℃的迅速升温。使混合物回流几分钟并缓慢冷却至室温(2.5小时)。10分钟内，将水(1L，2个体积当量)缓慢加入到混合物中。搅拌该混合物5分钟，过滤并将粗产物风干，得到146.9g浅黄色粉末的湿饼，其中含有90％产物、3％o-香草醛和7％二氯香草醛。从200g乙醇中重结晶得到61g(52％收率)。

生物学试验

本发明化合物结合5-HT₆受体和药物上适用的能力可使用本领域已知的体内和体外测定法测定。与已知抗精神病剂相比较的本发明化合物的例子显示在下表中。

化合物结合特性

▲高(K_i＜10nM)；＝中等(K_i＝11-100nM)；

低(K_i＝100-1000nM)；

＊＝估计的IC₅₀

¹N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐

下列实施例证实了本发明化合物的功效。

实施例55

食物摄取减少的体内测定法。有关5-羟色胺和食物摄取的综述，见Blundell，J.E.and Halford，J.C.G.(1998)Serotonin and AppetiteRegulation.Implications for the Pharmacological Treatment ofObesity.CNS Drugs 9：473-495。可选择肥胖(ob/ob)小鼠作为最初的动物模型进行筛选，这是因为这种突变小鼠消耗大量食物，导致较高的信躁比。为了进一步证实和比较功效数据，化合物对食物消耗的作用还可在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究。记录输注化合物15-20小时的过程中所消耗食物的量。

所有研究中使用雄性小鼠(肥胖的C57BL/6JBom-Lep^ob和瘦的野生型C57Bl/6JBom；Bomholtsgaard，丹麦)，8-9周，平均体重50g(肥胖的)和25g(瘦的)。将动物单独关在23±1℃，40-60％湿度的笼子中，并可随意接触水和标准的实验室食物。将12/12小时光照/黑暗循环设置为在5p.m.关闭光照。研究开始之前，使动物适应至少一周。

将试验化合物溶于适合各具体化合物的溶剂，如环糊精、环糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、和盐水中。每项研究均制备新鲜的溶液。使用30、50和100mg kg/天的剂量。试验化合物的纯度是分析级的。

在研究开始时给动物称重，并根据体重随机化动物。使用渗透微型泵。使用连续的皮下输注，持续24小时。使用溶于赋形剂的不同浓度的试验化合物或仅仅使用赋形剂溶液填充微型泵，并在预先温热至约37℃的载体中维持。在短时间起作用的麻醉下，将微型泵皮下植入到颈部/背部区域。该手术过程持续大约5分钟。

在微型泵植入之前(基线)在5p.m.和8p.m.测量食物颗粒的重量2天并在微型泵植入之后测量1天。使用计算机辅助的天平进行研究前量体重(weigh-in)。校准偶然的溢出。在研究结束时，通过颈部脱臼处死动物，并采集躯干血用于随后血浆药物浓度的分析。用甲醇使血浆样品蛋白沉淀，离心并将上清液转移到HPLC小瓶中，注射到LC/MS系统中。质谱仪被设定为电喷雾正离子模式和(多重反应监测)Multiple Reaction Monitoring。强制穿过原点的标准品的线性回归分析用于计算未知样品的浓度。

连续3天测量15小时的食物消耗，并获得处理之前和之后那天各动物的基础水平值的百分比。该值以每个剂量组8只动物的平均值±SD和±SEM表示。统计学评价使用基础值的百分比，通过Kruskal-Wallis单因素ANOVA进行。如果在p＜0.05的水平达到统计学显著，则进行对照和处理组之间统计学比较的Mann-Whitney U-检验。本发明化合物在5-200mg/kg的范围内显示有效。

本发明两个化合物，化合物B(2-(甲基磺酰基)-N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺盐酸盐，K_i＝47nM)和化合物C(1-(2-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮盐酸盐，K_i＝34nM)的降低食物摄取的作用在上述ob/ob小鼠中评价。从图1A和B所示的数据可以看出，化合物B(30mg/kg bid i.p)和化合物C(30mg/kg qd i.p)给药7天可使食物摄取显著减少60-70％，其还伴有体重的显著降低(10-15％)。

正如从图2A和2B所看到的，本发明的另一化合物，化合物D(N-(1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基-2-(甲基磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯 胺盐酸盐，K_i＝27nM)，以3，10mg/kg bid给药2周后，在DIO(饮食诱导的肥胖)大鼠中诱导食物摄取和体重显著降低。还观察到胰岛素、瘦蛋白、甘油三酯和NEFA的血浆水平降低(图3)。

发现化合物A([1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺盐酸盐)，一种高度选择性的(相对多于70种的试验受体，具有＞100-倍的安全性界限)5-HT₆受体拮抗剂(K_i＝4nM)口服给药(5mg/kg)后在狗中具有极佳的生物利用度(F＝81％)和半衰期(T_1/2＝5hr)。在啮齿类动物中，口服给药(5mg/kg)后，所观察到的生物利用度为38％，T_1/2＝1.5hr。化合物A还显示出没有显著的CYP抑制(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9和CYP2C19的IC₅₀＞7.5mM；CYP2D6的IC₅₀＝7.8μM)且具有极佳的稳定性(HLM＝＞90分钟)。在体内研究中，化合物A在亚慢性给药(10和30mg/kg qd，i.p.)后，在大鼠和小鼠中诱导显著的食物摄取和体重的减少。这些数据在图4A和4B中举例说明。

因此，这些体内实验证实了本发明有效且选择性的5-HT₆受体拮抗剂可在不同的肥胖症相关动物模型中，诱导食物摄取和体重的剂量-依赖性减少。体重的这种减少伴有ob/ob小鼠和饮食诱导的肥胖大鼠中许多共同-致病代谢因素的血浆分布改善；这样，预期本发明的化合物可为肥胖提供有效的治疗。

实施例56

本研究的目的在于在C57B1/6J小鼠中使用新目标认知试验，测试化合物A的潜在认知增强性质。

材料和方法

动物

使用来自Jackson实验室(Bar Harbor，Maine)的雄性C57B1/6J小鼠。接受6周大的小鼠。接受之后，给小鼠分配唯一的鉴别数字(尾部标记)并分组关在具有过滤顶部的聚碳酸酯笼子中。在研究的剩余时间内，所有动物仍然以每组4只分组圈养。测试之前，使所有小鼠均适应所处房间至少2周，随后在平均8周大时进行试验。在适应过程中，在规则的基础上检验小鼠，处理，并称重，以确保适宜的健康和适宜性。以12/12光照/黑暗循环维持小鼠，其中在6:00 a.m.开始光照。室温维持在20-23℃，相对湿度维持在30％-70％。在研究的过程中随意提供食物和水，在每次试验中，在处理组之间随机分配动物。

药物

下列化合物用于本研究：

试验化合物：

化合物A(剂量1、3、和10mg/kg)。10mg/kg的pH约为5.5。

参考化合物：

咯利普兰(0.1mg/kg，Sigma，Lot#054K4610)

将化合物A溶于10％DMSO和无菌水中，在习惯之后第1天和第2天训练之前20分钟腹膜内给药。仅在第2天训练之前20分钟给予也溶于10％DMSO的咯利普兰。

方法

新目标的认知

第1天，使四只为一组的小鼠在笼子中习惯圆形开放场地环境(d＝18英寸，h＝15cm)达1小时。用丙烯酸物质(acrylic)构造各场所，其被涂成黑色从而阻断反射。第2天，将小鼠放回到相同的场所进行训练试验，并让其探索一组两个相同的目标，将它们彼此以及与场所壁等距离放置。各小鼠总共训练15分钟并放回到养它们的笼子中。第3天，将小鼠放回到相同的场所，其中存在熟悉的(先前探索过的)和新的目标。熟悉的和新的目标(即左-右侧)的空间位置在对象之间是平衡的。测试试验过程中探索各目标所花费时间的差值用作目标识别和记忆保留的指数。记录各动物测试试验，试验完成后，观察并评价这些磁带。给各时期的前10分钟评分，并使用下列公式计算目标识别：

(新目标花费的时间＊100)/(探索两个目标花费的总的时间)

组织采集

第4天，给小鼠注射赋形剂或化合物A，并在注射后20分钟采集心脏血和脑。从每个剂量水平4只小鼠中采集样品，并在-80℃下贮存，直到运送到分析实验室。

统计学分析

对数据采用方差分析(ANOVA)进行分析，适当的时候，随后通过Fisher检验进行post-hoc比较。如果p＜0.05，则认为效果显著。数据以平均值和该平均值的标准误差表示。

结果

记忆指数

化合物A和咯利普兰对记忆指数的作用在图5中表示。ANOVA发现显著的治疗效果。参考化合物咯利普兰(0.1mg/kg)在10分钟的试验过程中显著增加了认知指数。此外，3mg/kg和10mg/kg剂量的化合物A显著增加了认知指数(分别为p＝0.002和0.01)。

记忆指数的平均值表

记忆指数的ANOVA表

记忆指数的Fisher’s PLSD

效应：处理

显著水平：5％

化合物A对探索时间的作用

化合物A对新的和熟悉的目标探索时间的作用在图6中给出。ANOVA发现对该度量没有显著的处理作用，但有显著的时间作用和显著的时间x处理相互作用。Post hoc分析发现与熟悉的目标物相比，用咯利普兰或化合物A(1、3、和10mg/kg)处理的小鼠要花费更多时间探索新的目标物。

探索时间的平均值表

探索时间的ANOVA表

探测时间的Fisher’s PLSD

效应：探测时间的分类

显著水平：5％

因素的比较：10％DMSO内的探测时间

因素的比较：咯利普兰内的探测时间

因素的比较：化合物A(1mg/kg)内的探测时间

因素的比较：化合物A(3mg/kg)内的探测时间

因素的比较：化合物A(10mg/kg)内的探测时间

因素的比较：熟悉的之内的处理

因素的比较：新的之内的处理

从上面的数据可以看出，化合物A(3和10mg/kg)与赋形剂-处理的小鼠相比，对目标认知产生显著的、积极的作用。该作用表明了该化合物认知提高活性的可能。参考化合物咯利普兰(0.1mg/kg i.p)，正如预期的那样，对目标认知具有显著的、积极的作用，表明该实验是有效的。没有发现对新的vs熟悉的目标探索时间的显著处理效果。咯利普兰和化合物A-处理的小鼠花费了更多时间来探索新的目标物。

实施例57

下列实施例详细描述了实施例25的化合物，[1-(5-氯-2，3-二甲氧 基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺盐酸盐的对映异构体的拆分。

游离碱对映异构体的手性分离

柱填装：在2英寸柱中填装500克CHIRALCEL OJ，使用50∶50IPA：庚烷作为浆液溶剂。将该柱填装至2000psi。在开始第一遍注射之前，冲洗柱子并使其平衡。

纯化方法：70∶30庚烷(+0.1％二乙胺)/乙醇为流动相。

第一遍预备性注射：

上样：将10mL乙醇中的200-250mg游离碱加热直到溶解。

预备性注射：进行22次注射。分离出2.0克灰白色固体的峰1(手性纯度：99％)。如果手性纯度大于90％，将峰2混合。

第二遍预备性注射：

上样：将10mL乙醇中的200-250mg不合规格的(off-spec)峰2加热直到溶解。

预备性注射：进行8次注射。分离出1.3克灰白色固体的峰2(手性纯度：99％)。

2.(+)-和(-)-对映异构体的制备

峰1的盐：

原料：峰1，2g，4.4mmol；2-PrOH，40mL；5.5M HCl，溶于2-PrOH中，0.92mL，5.0mmol，1.15eq

加热游离碱(99.1％的手性纯度)和2-丙醇至80℃，得到澄清溶液。向该溶液中加入2-丙醇中的HCl，从加热中移开该溶液，冷却至室温，然后在冰浴中冷却10分钟。过滤混合物，用室温2-丙醇洗涤滤饼，并抽吸干燥过夜。40℃下干燥固体3天并在55-70℃下干燥2天。最后的质量：1.08g(50％收率)。¹H NMR显示存在大约3.9％的残余2-丙醇。HPLC纯度：99.3％AUC；手性纯度：100％。这是右旋或(+)异构体。该化合物显示18nM的5-HT₆ K_i。

峰2的盐：

原料：峰2，1.3g，2.86mmol；2-PrOH，26mL；5.5M HCl，溶于2-PrOH中，0.60mL，3.3mmol，1.15eq

加热游离碱(99.0％的手性纯度)和2-丙醇至80℃，得到澄清的深黄色溶液。向该溶液中加入2-丙醇中的HCl，从加热中移开该溶液，冷却至室温过夜。过滤棕色的混合物，用室温2-丙醇洗涤淡粉色滤饼，直到洗出液无色。40℃下干燥固体3天并在白天75℃、晚上60℃下干燥2天。最后的质量：0.95g(67％收率)。¹H NMR显示存在大约2.7％的残余2-丙醇。HPLC纯度：100％AUC。这是左旋或(-)异构体。该化合物显示4.5nM的5-HT₆ K_i。

等同方案

本领域技术人员将认识到，或者仅用常规实验能够确定本文描述的特定方法的多种等同方案。这类等同方案应当视为在本发明的范围之内，并且包括在下述权利要求中。可以对本发明进行不同的取代、变化和修饰而不背离由权利要求所限定的本发明的范围和精神。其它方面、优点和变化也在本发明的范围之内。本申请中所引用的所有参考文献、颁发的专利、和公开的专利申请的内容都引入本文作为参考。对于本发明及其实施方案，可以选择那些专利、申请和其它文件中的适当的成分、过程和方法。

Claims (54)

1.具有下式的化合物

及其药学上可接受的盐和/或酯，其中

-n是0、1、2、3或4；

-A，当存在时，是低级烷基；

-R₁是氢或者取代的或未取代的烷基或芳基；

-R₂是氢；卤素；硝基；氰基，低级烷氧基；羧酸盐酸或其烷基酯；砜；卤代烷基或卤代烷氧基；乙醛；甲酰胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；

-R₃和R₄独立地是氢、取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，或者，R₃和R₄共同形成一个取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基；

-B，当存在时，是低级烷基；且

-X和Y独立地是C或N。

2.权利要求1的化合物，其中A，当存在时，是亚甲基、亚乙基或亚丙基。

3.权利要求1的化合物，其中R₁是低级烷基。

4.权利要求1的化合物，其中R₂是硝基；砜；或卤代烷氧基。

5.权利要求1的化合物，其中R₃和R₄独立地是低级烷基或芳基或烷芳基；且X和Y都是C。

6.权利要求1的化合物，其中该化合物是5-HT受体调节剂。

7.权利要求1的化合物，其中该化合物是5-HT₆受体激动剂、部分激动剂、逆激动剂或拮抗剂。

8.权利要求1的化合物，其中该化合物是5-HT₆受体拮抗剂。

9.具有下式的化合物

及其药学上可接受的盐和/或酯，其中

-R₁是氢或者取代的或未取代的烷基；

-R₂是氢；卤素；硝基；氰基；低级烷氧基；羧酸盐酸或其烷基酯；砜；卤代烷基或卤代烷氧基；烷酰胺；乙醛；甲酰胺；carbomyl；烷氧氨基羰基；或取代的芳基烷氨基；

-且R₃和R₄独立地是氢、取代的或未取代的烷基、芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基，或者，R₃和R₄共同形成一个取代的或未取代的芳基、烷芳基、杂芳基或烷基杂芳基。

10.具有下式的化合物

及其药学上可接受的盐和/或酯，其中

-R₁、R₂、R₃和R₄独立地是氢、卤素或低级烷氧基，或两个邻接的R₁、R₂、R₃或R₄低级烷氧基可以，连同它们相连的苄基环结合形成环；

-R₅是氢或低级烷氧基；且

-R₆是砜、NO₂或COCF₃。

11.权利要求1的化合物，其中该化合物是[1-(5-氯-2，3-二甲氧基-苯基)-乙基]-(2-甲磺酰基-5-哌嗪-1-基-苯基)-胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

12.权利要求1的化合物，其中该化合物是(2-(甲磺酰基)-N-(1-苯乙基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

13.权利要求1的化合物，其中该化合物是(1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

14.权利要求1的化合物，其中该化合物是(N-(1-(3，5-二甲氧苯基) 乙基-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

15.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(6-氯-2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基)-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

16.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(3-氯苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

17.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(3-氯苄基)-4-硝基-3-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

18.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

19.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3-氯苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

20.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

21.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

22.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

23.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

24.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

25.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

26.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(1-(3-甲氧苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

27.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(1-(3，5-二氯苯基)乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

28.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(5-氯-2-甲氧苯基)乙基)-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

29.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(2-甲基-1-苯丙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

30.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(3，5-二甲氧苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

31.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3-溴苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

32.权利要求1的化合物，其中该化合物是4-甲氧基-N-(1-苯基)乙基)-3-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

33.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(3-溴苄基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

34.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3，5-二甲苯基)乙基)-2-硝基-5-(哌嗪-1-基)苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

35.权利要求1的化合物，其中该化合物是1-(2-(3-溴苄氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

36.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3-溴苄基)乙基-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

37.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3-氯-4，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

38.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3-氯-5-甲氧苯基)乙基-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

39.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3-三氟甲基)乙基-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

40.权利要求1的化合物，其中该化合物是(S)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

41.权利要求1的化合物，其中该化合物是(R)-1-(2-(1-苯乙氨基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)-2，2，2-三氟乙酮，或其药学上可接受的盐和/或酯。

42.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(1-(3，5-二甲氧苯基)乙基-2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)-苯胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

43.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(2-(甲磺酰基)-5-(哌嗪-1-基)苯基)萘-1-胺盐酸盐，或其药学上可接受的盐和/或酯。

44.权利要求1的化合物，其中该化合物是N-(5-氟-2-(甲磺酰基)苯基)-1，2，3，4-四氢萘-1-胺，或其药学上可接受的盐和/或酯。

45.一种治疗5-HT相关状况的方法，它包括给予有效量的权利要求1的化合物。

46.一种调节5-HT受体的方法，它包括使该受体与权利要求1的化合物接触。

47.一种治疗患有需要治疗的状况的受治疗者的方法，它包括给予有效量的权利要求1的化合物，以治疗该状况。

48.一种含有治疗5-HT₆相关状况有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

49.一种含有治疗肥胖症相关障碍有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

50.一种含有治疗精神分裂症有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

51.一种治疗精神分裂症的方法，它包括对有其需要的患者给予药物组合物，该药物组合物含有治疗精神分裂症有效量的权利要求1的化合物。

52.一种治疗精神分裂症的方法，它包括诊断需要治疗的患者并对有其需要的患者给予包括药物组合物的治疗，所述药物组合物包含治疗精神分裂症有效量的权利要求1的化合物。

53.一种治疗肥胖症相关障碍的方法，它包括对有其需要的患者给予药物组合物，该药物组合物包含治疗肥胖症相关障碍有效量的权利要求1的化合物。

54.权利要求53的方法，其中所述肥胖症相关障碍选自心血管疾病、消疾病、呼吸疾病、癌症和II型糖尿病。

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