ES2946754T3 - Agentes para detección de amiloides y métodos para utilizar los mismos - Google Patents

Agentes para detección de amiloides y métodos para utilizar los mismos Download PDF

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Abstract

En el presente documento se proporciona el diseño y la síntesis de nuevos fluoróforos de rotor molecular útiles para la detección de proteínas amiloides o similares a amiloide. Los fluoróforos están diseñados para exhibir una emisión de fluorescencia mejorada al asociarse con proteínas amiloides o similares a amiloide en comparación con el compuesto no unido. También se describen aquí los métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas con un amiloide o proteínas similares a amiloide. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes para detección de amiloides y métodos para utilizar los mismos
Referencia cruzada con solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la prioridad de la Solicitud Provisional de Estados Unidos, con número de Serie 61/955,366, presentada ante la oficina de Patentes y Marcas de los Estados Unidos el 19 de marzo de 2014. Antecedentes de la invención
La acumulación de placa amiloide en el cerebro es el sello distintivo de muchos trastornos neurodegenerativos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Down y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). Los enfoques para diagnosticar clínicamente y monitorear la progresión de estas enfermedades incluyen la detección de depósitos de amiloide con agentes de formación de imágenes de molécula pequeña. En consecuencia, la formación de imágenes de moléculas pequeñas basada en fluorescencia de amiloides es una técnica de bajo coste, accesible y no radiactiva para la detección de los depósitos de amiloide. En el presente documento se describen compuestos fluorescentes que mantienen su brillo, propiedades espectroscópicas y especificidad para unir amiloides en el tejido neuronal y muestran una estabilidad química/hidrolítica superior en soluciones fisiológicamente relevantes. La estabilidad mejorada de dichos compuestos es útil para marcar los depósitos de amiloide en los sistemas vivos. El documento WO2005/040337 describe compuestos que se unen a la placa de amiloide y su uso en la detección de depósitos de amiloide.
Sumario de la invención
En el presente documento se proporciona un compuesto de Fórmula (Id) o (Ie), o una sal o solvato del mismo
Figure imgf000002_0001
en el que
EDG es
Figure imgf000002_0002
Ar es fenilo, 1 -naftilo o 2-naftilo
R84 es hidrógeno o alquilo C1-C10;
EWG es CN;
WSG se selecciona entre:
Figure imgf000002_0003
en el que n es un número entero de 1-50 y R81 es hidrógeno, un alquilo C1-C10, un alquenilo C1-C10, o un alquinilo C1-C10 en los que cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo de no más de 10 carbonos, heterocicloalquilo de no más de 10 carbonos, arileno de no más de 10 carbonos, o heteroarileno de no más de 10 carbonos;
opcionalmente en el que R81, es metilo o CH2-C=CH, opcionalmente en el que n es 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, opcionalmente en el que n es 3 o 6; o
iii)
Figure imgf000003_0001
iv)
Figure imgf000003_0002
en el que cada R82 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo.
También se proporciona en el presente documento, una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento; opcionalmente comprende además uno o más aditivos, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en etanol, sulfóxido de dimetilo, polietilenglicol, polipropilén glicol, tampones acuosos de acetato, tampones acuosos de citrato, tampones acuosos de fosfato, tampones acuosos de carbonato, ciclodextrinas, aceite de maíz, vitamina E, polisorbatos, solutol y ácidos biliares. También se proporciona en el presente documento, una composición que comprende un compuesto descrito en el presente documento y una proteína amiloide o de tipo amiloide, opcionalmente en el que la proteína amiloide o de tipo amiloide es un péptido Ap, péptido priónico, sinucleína alfa, o superóxido dismutasa.
También se proporciona en el presente documento, un método para detección de una proteína amiloide o de tipo amiloide en una muestra que comprende potencialmente la proteína amiloide o de tipo amiloide que comprende a. poner en contacto un compuesto descrito en el presente documento con la muestra, en el que en presencia de una proteína amiloide o de tipo amiloide el compuesto forma un complejo detectable; y
b. detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la proteína amiloide o de tipo amiloide;
opcionalmente en el que la proteína amiloide o de tipo amiloide es péptido Ap, péptido priónico, sinucleína alfa, o superóxido dismutasa, opcionalmente en el que la proteína amiloide o de tipo amiloide es amiloide beta (1-42) (Ap (1­ 42));
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable, opcionalmente en el que la señal generada por el complejo detectable es una señal electromagnética, opcionalmente en el que la señal electromagnética es una señal fluorescente, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de 450-650 nm, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de onda de 520-540 nm;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1 s, aproximadamente 5 s, aproximadamente 1 min, aproximadamente 10 min, aproximadamente 30 min o aproximadamente de 60 min desde el contacto del compuesto con la muestra, opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1-5 minutos desde el contacto del compuesto descrito en el presente documento con la muestra.
También se proporciona el compuesto descrito en el presente documento para su uso en la determinación de la presencia o ausencia de una o más enfermedades o afecciones en un sujeto que comprende
a. administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica descrita en el presente documento, en el que en presencia de la enfermedad o afección el compuesto administrado forma un complejo detectable; y
b. detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la enfermedad o afección;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable, opcionalmente en el que la señal generada por el complejo detectable es una señal electromagnética, opcionalmente en el que la señal electromagnética es una señal fluorescente, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de 450-650 nm, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de onda de 520-540 nm;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1 s, aproximadamente 5 s, aproximadamente 1 min, aproximadamente 10 min, aproximadamente 30 min o aproximadamente 60 min desde la administración del compuesto descrito en el presente documento o la composición farmacéutica descrita en el presente documento al sujeto, opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1-5 minutos desde la administración del compuesto descrito en el presente documento o la composición farmacéutica descrita en el presente documento al sujeto.
También se proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, para uso como un medicamento, opcionalmente que comprende además uno o más aditivos, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en etanol, sulfóxido de dimetilo, polietilenglicol, polipropilén glicol, tampones acuosos de acetato, tampones acuosos de citrato, tampones acuosos de fosfato, tampones acuosos de carbonato, ciclodextrinas, aceite de maíz, vitamina E, polisorbatos, solutol y ácidos biliares.
También se proporciona una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento, para uso en el tratamiento, mejoría de los síntomas o prevención de al menos una enfermedad o afección, en el que:
A. la enfermedad o afección se caracteriza por agregación de proteínas o plegamiento erróneo de la proteína;
B. La enfermedad o afección es una enfermedad o afección relacionada con amiloide, opcionalmente en la que la enfermedad afección es enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia de cuerpos de Lewy (LBD), o síndrome de Down,
opcionalmente en la que la enfermedad o afección es enfermedad de Alzheimer; o
C. la enfermedad o afección es una enfermedad o afección priónica, opcionalmente en la que la enfermedad o afección priónica es enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD);
opcionalmente en la que la administración se selecciona entre: en el ojo del sujeto, parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intratecal, transmucosa, oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar, rectal, tópica, ocular, transdérmica, intradérmica o sistémica;
opcionalmente en la que la cantidad eficaz del compuesto corresponde a aproximadamente 50-500 mg de compuesto por sujeto humano adulto.
También se proporciona un método de detección que comprende administrar un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento, en el que tras la administración del compuesto se forma un complejo detectable;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable, opcionalmente en el que la señal generada por el complejo detectable es una señal electromagnética, opcionalmente en el que la señal electromagnética es una señal fluorescente, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de 450-650 nm, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de onda de 520-540 nm.
También se proporciona un kit que comprende un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento, opcionalmente que comprende además instrucciones para
a. usar el compuesto para unión a una proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable; y
b. detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la proteína amiloide o de tipo amiloide;
opcionalmente en el que el kit comprende además instrucciones para
(i) usar el compuesto para unión a una proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable; y
(ii) detectar cambios en la abundancia del complejo detectable con el tiempo de manera que los cambios en la abundancia del complejo detectable con el tiempo se correlacionen con los cambios en abundancia de la proteína amiloide o de tipo amiloide con el tiempo, opcionalmente que comprende además instrucciones para correlacionar los cambios en la abundancia del complejo detectable con un control de progresión de una enfermedad;
opcionalmente en el que el compuesto está contenido en un recipiente como una formulación líquida estéril o una formulación liofilizada estéril, opcionalmente en el que el recipiente es un vial de color ámbar o es capaz de proteger a los compuestos de la formulación sensibles a la luz.
En el presente documento se divulgan, pero no están dentro del alcance literal de las reivindicaciones, compuestos en los párrafos a continuación en los que el compuesto es un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000005_0001
(Fórmula I). EDG es un grupo donante de electrones; cada Ar es
independientemente arileno C1-C14 o heteroarileno C1-C14, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más Ri; cada
R1 es independientemente halógeno, -OR2, -NR3R4, alquilo C1.C10, heteroalquilo C1.C10, cicloalquilo C1.C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno, o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R5; R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto el hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R5; cada R5 es independientemente halógeno, -OR6; -NR7R8, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10; R6, R7, R8 y R84 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; EWG es un grupo aceptor de electrones; WSG es un grupo soluble en agua; X es C=O o SO2; Y es NH, o S; cada x es independientemente un número entero de 0-10; cada w es independientemente un número entero de 1-5; cada y es independientemente un número entero de 0-10; y z es un número entero de 1-10.
En algunos compuestos de Fórmula I, el sustituyente R84 es hidrógeno o alquilo C1-C10. En algunos compuestos de Fórmula I, R84 es hidrógeno. En algunos compuestos de Fórmula I, R84 es metilo.
También se divulga, en algunos compuestos de Fórmula I, el sustituyente EDG es cualquier grupo donador de electrones, por ejemplo, EDG es OR9, NR10R11, -SR12, -PR13R14, -NR15C(O)R16, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R17; en los que cada R17 es independientemente halógeno, -OR18, -NR19R20, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10; cada uno de R9, R10, R11, R12, R13, R19 y R20 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R21 y en los que R10 y R11 están opcionalmente unidos para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R21; cada R21 es independientemente halógeno, -OR22, -NR23R24, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R25; cada R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; y cada R25 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10.
También se divulga, en algunos compuestos de Fórmula I, que el EDG se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
En algunos compuestos de Fórmula I, el EDG es
Figure imgf000006_0003
También se divulga que el sustituyente EWG en la Fórmula I es cualquier grupo aceptor de electrones. También se divulga que en algunos compuestos de Fórmula I, EWG es halógeno, -CN, -NO2 , -SO3H, -CR26R27R28, COR29 o COOR30; en el que
cada R26, R27 y R28 es independientemente hidrógeno o halógeno; R29 es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R31; R30 es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R32; y cada R31 y R32 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10.
También se divulga que en algunos compuestos de Fórmula I, el EWG se selecciona de un grupo que consiste en F, CI, Br, -CH=O, NO2 , -CF3 , -CCI3 , -SO3 y-CN. En algunos compuestos de Fórmula I, el EWG es -CN.
También se divulga que el sustituyente WSG en la Fórmula I es un grupo soluble en agua en algunos casos. También se divulga que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R33; en el que cada R33 es independientemente halógeno, -OR34, -NR35R36, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37;
cada R34, R35 y R36 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37; cada R37 es independientemente halógeno, -OR38, -NR39R40, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, -(alquilo C1-C6) (heterocicloalquilo C1-C10), arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10; y cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
También se divulga que el sustituyente WSG en la Fórmula I es un grupo soluble en agua en algunos casos. También se divulga que el en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R33; en el que cada R33 es independientemente halógeno, -OR34, -NR35R36, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37;
cada R34, R35 y R36 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37; cada R37 es independientemente halógeno, -OR38, -NR39R40, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10; y cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000006_0002
También se divulga que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es polietilenglicol, polipropilenglicol, copolímero de polietilenglicol y polipropilenglicol, o derivados alcoxi de los mismos.
f * - - V ° ? R
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es " en el que n es un número entero de 1 a 50 y Raí es hidrógeno, un alquilo C1-C10, un alquenilo C1-C10 o un alquinilo C1-C10 en el que cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo Ci-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10. En algunos compuestos de Fórmula I, R81 es metilo o-CH2-CECH.
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es n ", en el que n es un número entero de 1 a 50 y Raí es hidrógeno o alquilo C1-C10. En algunos compuestos de Fórmula I, R81 es metilo. En algunos compuestos de Fórmula I, la variable n es un número entero del 1 al 10. En algunos compuestos de Fórmula I, n es 3 o 6.
En algunos compuestos de Fórmula I, el WSG es
Figure imgf000007_0001
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0011
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0002
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0010
También se divulgan compuestos en el párrafo a continuación en los que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(alquilo C1-C10)-R33-R37. WSG es -(alquilo C1-C10)-R33-R37 y R33 es heteroarileno C1-C10. WSG es -(alquilo C1-C10)-R33-R37, R33 es heteroarileno C1-C10 y R37 es -(alquilo Ci-C6)(heterocicloalquilo C1-C10). WSG es -CH3-R33-R37- WSG - o •
no V oh
es-CH3-R33-R37y R33estriazol. WSG es-CH 3-R33-R37, R33es triazol, y R37es ó h .
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0003
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0012
También se divulgan compuestos en el párrafo a continuación en los que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(heteroalquilo C1-C10)-R33-R37. WSG es -(heteroalquilo C1-C10)-R33-R37 y R33 es heteroarileno C1-C10. WSG es -(heteroalquilo C1-C10)-R33-R37 y R33 es heteroarileno C1-C10 y R37 es -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1.C10).
Figure imgf000007_0004
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es p y p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0005
y p es 3.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0006
, y R33 es triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG
Figure imgf000007_0007
y R33 es triazol, y R37 es
Figure imgf000007_0008
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000007_0009
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000008_0001
También se divulgan, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, que los compuestos de Fórmula I son de Fórmula (Ic):
Figure imgf000008_0004
En algunos casos, los compuestos de Fórmula I son de fórmula (Id):
Figure imgf000008_0005
En algunos casos, los compuestos de Fórmula I son de fórmula (Ie):
Figure imgf000008_0002
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre un grupo que consiste en:
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
, en los que n es un número entero, por ejemplo, un número entero con un valor
de 1-10.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000009_0004
, en los que n es un número entero, por ejemplo, un número entero con un valor de 1-10.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre:
Figure imgf000009_0005
Figure imgf000010_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I se selecciona entre:
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000011_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000011_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000011_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2,5, 8, 11, 14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2,5,8,11, 14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000011_0005
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000011_0006
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (R,E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (R,Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000012_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000012_0005
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000012_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((3R,4R,5S, 6R)-2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il) acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000012_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000012_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il) naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000013_0001
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(5-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)tiofen-2-il)aciilamida. También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(5-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)tiofen-2-il)acrilamida.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000013_0002
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(5-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)furan-2-il)acrilamida. También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(5-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)furan-2-il)acrilamida.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000013_0003
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(1-metil-5-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-1H-pirrol-2-il)acrilamida. También se divulga, que el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(1-metil-5-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-1H-pirrol-2-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000013_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(iperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(((3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000013_0005
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etil)but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etil)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000013_0006
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(4-(piperidin-1-il)fenil)but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(4-(piperidin-1-il)fenil)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000014_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(iperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000014_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de fórmula l es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000014_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000014_0004
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil) acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi) etil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000015_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-(((2R,3S, 4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es
Figure imgf000015_0002
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil) but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi) etoxi)etil)but-2-enamida.
También se divulgan, pero no dentro del alcance literal de las reivindicaciones, compuestos en el párrafo siguiente en los que el compuesto es un compuesto de Fórmula II
Figure imgf000015_0003
(Fórmula II). EDG es un grupo donador de electrones; Ar2 y cada An es
independientemente arileno C1-C14 o heteroarileno C1-C14, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R41; cada R41 es independientemente halógeno, -CN, -OR42, -NR43R44, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo Ci-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10 en el que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R45; R42, R43 y R44 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R45; cada R45 es independientemente halógeno, -OR46, -NR47R48, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; R46, R47 y R48 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; EWG es un grupo atractor de electrones; Y está ausente, O, NH o S; WSG es hidrógeno o un grupo soluble en agua; x es un número entero de 0 - 10; y es un número entero de 0 - 10; y z es un número entero de 1-10.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que el sustituyente EDG en la Fórmula II es un grupo donador de electrones en algunos casos. EDG es OR49, NR50R51, -SR52, -PR53R54, -NR55C(O)R56, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R57; en el que cada R57 es independientemente halógeno, -OR58, -R59R60, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; cada uno de R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R58, R59y R60 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R61 y en el que R50 y R51 están opcionalmente unidos para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R61; cada uno de R61 es independientemente halógeno, -OR62, -R63R64, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R65; cada uno de R62, R63 y R64 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; y cada R65 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EDG se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000016_0002
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EDG es
Figure imgf000016_0001
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que el sustituyente EWG en la Fórmula II es un grupo aceptor de electrones. EWG es halógeno, -CN, -NO2 , -SO3H, -CR66R67R68, COR69 o COOR70; en el que cada R66, R67 y R68 es independientemente hidrógeno o halógeno; R69 es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o el heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R71; R70 es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R72; cada R71 y R72 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EWG se selecciona de un grupo que consiste en F, CI, Br, -CH=O, NO2 , -CF3 , -CCI3, -SO3 y -CN. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EWG es -CN.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Y está ausente, O, NH o S. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Y está ausente. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Y es O, NH o S.
También se divulga, que el sustituyente WSG en la Fórmula II es un grupo soluble en agua en algunos casos. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R73; en el que cada R73 es independientemente halógeno, -OR74, -R75R76, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R74, R75 y R76 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R37 es independientemente halógeno, -OR78, -NR79R80, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1-C10), arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10; y cada uno de R78, R79 y R80 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
También se divulga, que el sustituyente WSG en la Fórmula II es un grupo soluble en agua en algunos casos. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R73; en el que cada R73 es independientemente halógeno, -OR74, -R75R76, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R74, R75 y R76 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R77 es independientemente halógeno, -OR78, -R79R80, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; y cada uno de R78, R79 y R80 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es hidrógeno. También se divulga, que en
VV^OH
algunos compuestos de fórmula II, WSG es o h .
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente, en el que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es polietilenglicol, polipropilenglicol, copolímero de polietilenglicol y polipropilenglicol, o derivados alcoxi de los mismos.
WSG es 1, en el que n es un número entero de 0-50 y Rsi es hidrógeno, alquilo C1-C10, un alquenilo C1-C10 o un alquinilo C1-C10 en el que cada alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10. WSG
es y R81 es hidrógeno. WSG es y R81 es metilo. WSG es y R81 es etilo. WSG es
Figure imgf000017_0008
y F?8i es CH2-C=CH. WSG es
Figure imgf000017_0007
la variable n es cualquier número entero de valor 0-10. WSG es
Figure imgf000017_0009
y n es 0, 3 o 6.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0010
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0001
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0002
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0003
.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente, en el que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -(alquilo C-i.C10)-R73-R77. WSG es -( alquilo Ci-Cio)-R73-R77 y R73 es heteroarileno C1-C10. WSG es -( alquilo Ci-Cio)-R73-R77, R73 es heteroarileno C1-C-ioy R77 es -( alquilo Ci.CeXheterocicloalquilo C1.C10). WSG es WSG -CH3-R73-R77- WSG T
es -CH3-R73-R77 y R73 es triazol. WSG es -CH3-R73-R77, y R73 es triazol, y R77 es
Figure imgf000017_0011
.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0013
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0012
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente, en el que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -(heteroalquilo Ci -Cio)-R73-R77. WSG es -(heteroalquilo Ci -Cio)-R73-R77 y R73 es heteroarileno C1-C10. WSG es -( heteroalquilo C1-C10XR73-R77 y R73 es heteroarileno C1-C10 y R77 es -(alquilo Ci-C6)(heterocicloalquilo Ci-Cio).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0014
y p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, p es mayor a 6.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0004
p es 3.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000017_0005
, y R73 es triazol
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II,
Figure imgf000017_0006
R73 es triazol, y R77 es
Figure imgf000017_0015
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000018_0001
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000018_0002
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, cada An es independientemente un naftileno o un fenileno.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Ar2 es un naftileno, un fenileno o un piridilo.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Ar2 es un naftileno o un fenileno.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Ar2 es un piridilo.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000018_0003
Figure imgf000019_0001
en la que n es un número entero, tal como un número entero con el valor 0-10. También se divulga, que en algunos casos n es mayor a 10.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000019_0002
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000020_0001
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-4-(6-(piperidin-1 -il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000020_0002
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 4-(6-(piperidin-1 -il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000020_0003
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000020_0004
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-4-(6-(piperidin-1 -il)naftalen-2-il)piridin-3,5-dicarbonitrilo.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000020_0005
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)nicotinonitrilo.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000020_0006
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)nicotinonitrilo. También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000021_0001
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-2-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etoxi)nicotinonitrilo.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es
Figure imgf000021_0002
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-2-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi) etilamino)nicotinonitrilo.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones. En algunos casos, la composición farmacéutica comprende además cualquier aditivo, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunos casos, el aditivo, vehículo o excipiente se selecciona de un grupo que consta de etanol, DMSO, polietilenglicol, polipropilenglicol, tampones acuosos de acetato, tampones acuosos de citrato, tampones acuosos de fosfato, tampones acuosos de carbonato, ciclodextrinas, aceite de maíz, vitamina E, polisorbatos, solutol y ácidos biliares.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona una composición que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones y una proteína amiloide de tipo amiloide. En algunos casos, la proteína de tipo amiloide es el péptido Ap, el péptido priónico, la sinucleína alfa o la superóxido dismutasa.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método para detectar una proteína amiloide de tipo amiloide. El método comprende poner en contacto un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones con una muestra que comprende potencialmente la proteína amiloide o de tipo amiloide, en el que, en presencia de una proteína amiloide o de tipo amiloide, el compuesto forma un complejo detectable, y detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la proteína amiloide o de tipo amiloide. En algunos casos, la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable. En algunos casos, la señal es una señal electromagnética, por ejemplo, una señal de fluorescencia. En algunos casos, la proteína amiloide o de tipo amiloide es el péptido Ap, el péptido priónico, la sinucleína alfa o la superóxido dismutasa. En algunos casos, la proteína amiloide o de tipo amiloide es amiloide beta (1-42) (Ap (1-42)). En algunos casos, la detección se realiza dentro de aproximadamente 1 segundo, aproximadamente 5 segundos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 30 minutos o aproximadamente 60 minutos del contacto del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones con la muestra. En algunos casos, la detección se realiza dentro de aproximadamente 1 - 5 minutos del contacto del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones para uso en un método para determinar la presencia o ausencia de una o más enfermedades o afecciones en un sujeto. En algunos casos, la enfermedad o afección es una enfermedad o afección caracterizada por agregación de proteínas o plegamiento incorrecto de proteínas. En algunos aspectos, el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones, o una composición farmacéutica del mismo, en el que, en presencia de la enfermedad o afección, el compuesto administrado forma un complejo detectable, y detectar el complejo detectable de tal manera que la presencia o ausencia de un complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la enfermedad o afección. En algunos casos, la enfermedad o afección es una enfermedad basada en amiloide o una afección caracterizada por la acumulación de amiloide en el sujeto. En algunos casos, la enfermedad o afección se acompaña de una proteína que produce una morfología similar a la amiloide. En algunos casos, la enfermedad o afección es la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia con cuerpos de Lewy (LBD) o el síndrome de Down. En algunos casos, la enfermedad de la afección es la enfermedad de Alzheimer. En algunos casos, la enfermedad o afección es una enfermedad o afección priónica, por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). En algunos casos, la administración es sistémica o tópica. En algunos casos, el compuesto se administra en el ojo del sujeto. En algunos casos, la detección se realiza dentro de aproximadamente 1 segundo, aproximadamente 5 segundos, aproximadamente 1 minuto, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 30 minutos o aproximadamente 60 minutos de la administración del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones al sujeto. En algunos casos, la detección ocurre dentro de aproximadamente 1-5 minutos de la administración del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones al sujeto. En algunos casos, la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable. En algunos casos, la señal es una señal electromagnética. En algunos casos, la señal es una señal de fluorescencia. En algunos casos, la cantidad eficaz del compuesto corresponde a aproximadamente 50-500 mg de compuesto por sujeto adulto, tal como 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg o 500 mg.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones para uso en un método para tratar o prevenir una o más enfermedades o afecciones en un sujeto. En algunos casos, el método comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones o una composición farmacéutica del mismo. En algunos casos, las enfermedades o afecciones se caracterizan por la asociación de agregados de proteínas o el mal plegamiento de proteínas. En algunos casos, la enfermedad o afección es una enfermedad o afección amiloide. En algunos casos, los ejemplos no limitativos de enfermedades o afecciones tratadas por los compuestos de la divulgación incluyen la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia con cuerpos de Lewy (LBD) o el síndrome de Down. En algunos casos, la enfermedad o afección es enfermedad de alzhéimer. En algunos casos, la enfermedad o afección es una enfermedad o afección priónica, por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. En algunos casos, la cantidad eficaz del compuesto corresponde a aproximadamente 50-500 mg.
En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un método de detección. El método comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones o una composición farmacéutica del mismo, en el que en algunos casos, la administración del compuesto de acuerdo con las reivindicaciones da como resultado la formación de un complejo detectable. En algunos casos, el método de detección comprende además medir una señal generada por el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones administrado al sujeto, y/o por el complejo detectable formado por el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones. En algunos casos, el método comprende tomar una decisión clínica basada en la señal medida. En algunos casos, la señal es una señal electromagnética. En algunos casos, la señal es una señal de fluorescencia. En algunos casos, la administración es administración sistémica o tópica. En algunos casos, la administración se realiza en el ojo del sujeto.
También se proporciona, un kit que comprende un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones. En algunos casos, el kit comprende además instrucciones para usar el compuesto con el fin de unirse a una proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable, y detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlacione con la presencia o ausencia de proteína amiloide o de tipo amiloide. En algunos casos, el kit comprende además instrucciones para usar el compuesto para unirse a una proteína amiloide de tipo amiloide para formar un complejo detectable y detectar cambios en la abundancia del complejo detectable a lo largo del tiempo, de modo que los cambios en la abundancia del complejo detectable a lo largo del tiempo se correlacionan con cambios en la abundancia de proteína amiloide o de tipo amiloide a lo largo del tiempo. En algunos casos, el kit comprende además instrucciones para correlacionar los cambios en la abundancia del complejo detectable para monitorear la progresión de una enfermedad. En algunos casos, el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones está contenido en uno o más recipientes como una formulación líquida estéril. En algunos casos, el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones está contenido en uno o más recipientes como una formulación liofilizada estéril. En algunos casos, el recipiente es un vial. En algunos casos, el vial es un vial de color ámbar. En algunos casos, el recipiente también puede proteger compuestos o formulaciones sensibles a la luz.
Breve descripción de los dibujos
Las características novedosas de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención con referencia a la siguiente descripción detallada que expone realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y los dibujos adjuntos. Los compuestos fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
La Fig. 1A muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 1.
La Fig. 1B muestra la estructura del compuesto 1.
La Fig. 2A muestra los perfiles de excitación y emisión de fluorescencia del compuesto 1, medidos usando 4 μM del compuesto 1 y 5 μM de Ap (1-42) en DMSO al 5 % en agua.
La Fig. 2B muestra un gráfico de la intensidad de la fluorescencia frente a la concentración del compuesto 1 en presencia del péptido Ap (1-42) agregado.
La Figura 3 muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 2.
La Fig. 4 muestra los perfiles de excitación y emisión de fluorescencia del compuesto 2, medidos usando 4 μM de compuesto 2 y 5 μM de Ap (1-42) en DMSO al 5 % en agua.
La Fig. 5 muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 3.
La Fig. 6A muestra los perfiles de excitación y emisión de fluorescencia del compuesto 3, medidos usando 4 μM del compuesto 3 y 5 μM de Ap (1-42) en DMSO al 5% en agua.
La Fig. 6B muestra la tinción de depósitos de amiloide en tejido neuronal AD murino por el compuesto 3.
Fig. 7 muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 5.
La Fig. 8A muestra los perfiles de excitación y emisión de fluorescencia del compuesto 5, medidos usando 4 μM de compuesto 5 y 5 μM de Ap (1-42) en DMSO al 5 % en agua.
La Fig. 8B muestra la tinción de depósitos de amiloide en tejido neuronal AD murino por el compuesto 5.
La Fig. 9 muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 17.
La Fig. 10 muestra los perfiles de excitación y emisión de fluorescencia del compuesto 17 de referencia, medidos usando 4 μM de compuesto 17 de referencia y 5 μM de Ap (1-42) en DMSO al 5 % en agua.
La Fig. 11 muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 18 de referencia.
La Fig. 12 muestra los perfiles de excitación y emisión de fluorescencia del compuesto 18 de referencia, medidos usando 4 μM del compuesto 1 y 5 μM o 10 μM de Ap (1-42) en DMSO al 5 % en agua.
La Fig. 13A muestra micrografías de fluorescencia representativas que muestran el marcaje de fluorescencia de depósitos de amiloide en secciones del cerebro del hipocampo de un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer usando el compuesto 1.
La Fig. 13B muestra micrografías de fluorescencia representativas que muestran el marcaje de fluorescencia de depósitos de amiloide en secciones del cerebro del hipocampo de un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer usando el compuesto 2.
La Fig. 14 muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 19.
La Fig. 15A muestra los perfiles de emisión del compuesto 19, medidos usando 4 μM de compuesto 19 y 5 μM de Ap
(1-42) en DMSO al 5 % en agua.
La Fig. 15B muestra la tinción de depósitos de amiloide en tejido neuronal AD murino por el compuesto 19.
La Fig. 16 muestra una estrategia de síntesis para la síntesis del compuesto 20.
La Fig. 17A muestra los perfiles de emisión del compuesto 20, medidos usando 4 μM de compuesto 20 y 5 μM de Ap
(1-42) en DMSO al 5 % en agua.
La Fig. 17B muestra la tinción de depósitos de amiloide en tejido neuronal AD murino por el compuesto 20.
La Fig. 18 muestra valores de permitividad extrapolados (£0) de amiloide p, sinucleína a o proteínas priónicas usando las propiedades solvatocrómicas del compuesto 1.
La Fig. 19A muestra datos de hidrólisis del compuesto 1 en PBS.
La Fig. 19B muestra un gráfico de solubilidad frente al pH del compuesto 1 en agua.
La Fig. 19C muestra un gráfico de solubilidad frente al pH del compuesto 1 en ácido cítrico 50 mM.
La Fig. 20A muestra una representación tridimensional ensamblada a partir de cortes apilados Z consecutivos de micrografías confocales de fluorescencia de tejido retinal completo montado en un plano de ratones J20 transgénicos inyectados in vivo con el compuesto 1. Imagen de la sección transversal de la retina de un Ratón J20 que muestra los objetos brillantes teñidos con el compuesto 1.
La Fig. 20B muestra una representación tridimensional ensamblada a partir de cortes apilados Z consecutivos de micrografías confocales de fluorescencia de tejido retinal completo montado en un plano de ratones J20 transgénicos inyectados in vivo con el compuesto 1, que solo muestra los objetos brillantes teñidos con flechas anti-Ap.
La Fig. 21A muestra una imagen retiniana de campo claro de la retina de un ratón silvestre anestesiado (inyectado previamente con el compuesto 1).
La Fig. 21B muestra una imagen retiniana de campo claro de la retina de un ratón inoculado con priones y anestesiado (inyectado previamente con el compuesto 1).
La Fig. 21C muestra una imagen retiniana de campo claro de la retina de un ratón silvestre después de la inyección del compuesto 1.
La Fig. 21 D muestra una imagen retiniana de campo claro de la retina de un ratón inoculado con priones después de la inyección con el compuesto 1.
La Fig. 22A y la Fig. 22B muestran una comparación de imágenes in vivo y ex vivo de la retina de un ratón infectado con priones inyectado IP con el compuesto 1. La Fig. 22A muestra una imagen fluorescente de un ratón vivo infectado con priones dosificado con compuesto 1. La Fig. 22B muestra una imagen ex vivo de la misma retina (seccionada y montada en forma plana) del mismo ojo que se muestra en la Figura 22A.
La Fig. 23 muestra la micrografía de fluorescencia en color verdadero de una placa de priones depositada en las capas neuronales de la retina de un ratón inoculado con priones (156 días) y teñida in vivo con el compuesto 1. Barra de escala = 50 μm.
La Fig. 24A muestra el análisis de masas del compuesto 1 frente a la sal HCl del compuesto 1.
La Fig. 24B muestra el análisis RMN de 1H del compuesto 1 frente a la sal HCl del compuesto 1.
Descripción detallada de la invención
La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier tema que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Cualquier referencia en la descripción a los métodos para tratamiento o métodos de diagnostico realizados en el cuerpo de un ser humano o de un animal como terapia se refiere a los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención para uso en los métodos para tratamiento del cuerpo de un ser humano o un animal por terapia o para uso en un método de diagnostico realizado en el cuerpo de un ser humano o de un animal.
Definiciones
Las abreviaturas utilizadas en este documento tienen su significado convencional dentro de las artes químicas y biológicas. Las estructuras y fórmulas químicas expuestas en este documento se construyen de acuerdo con las reglas estándar de valencia química conocidas en las técnicas químicas.
Cuando los grupos sustituyentes se especifican mediante sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, abarcan igualmente los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda, por ejemplo, -CH2O- es equivalente a -OCH2-.
El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, representa una cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, o una combinación de las mismas, que puede estar completamente saturada, mono o poliinsaturada y puede incluir radicales di y multivalentes, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-C10 significa uno a diez carbonos). Los ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen, pero no se limitan a, grupos como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, (ciclohexil)metilo, homólogos e isómeros de, por ejemplo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares.
El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique lo contrario, un radical hidrocarbonado estable de cadena lineal o ramificada, o cíclico, o combinaciones de los mismos, que consta de al menos un átomo de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, P, Si y S, y en el que los átomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El o los heteroátomos O, N, P y S y Si pueden colocarse en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo o en la posición en la que el grupo alquilo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-CH2-O-CH3 , -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3 , -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3 , -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 , -CH=CH-N(CH3)-CH3 , O-CH3, -O-CH2-CH3 y -CN. Dos o más heteroátomos también pueden ser consecutivos.
Los términos "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique lo contrario, versiones cíclicas de "alquilo" y "heteroalquilo", respectivamente. Además, para heterocicloalquilo, un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidropirano, 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidrotien-2-ilo, tetrahidrotien-3-ilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo y similares. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, glucosa, manosa, alosa, altrosa, gulosa, idosa, galactosa y talosa. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a:
Figure imgf000025_0001
similares.
Los términos "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significan, a menos que se indique lo contrario, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, los términos como "haloalquilo" incluyen monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo-alquilo (C1-C4)" incluye, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo y similares.
El término "arilo" significa, a menos que se indique lo contrario, un sustituyente de hidrocarburo aromático poliinsaturado que puede ser un solo anillo o anillos múltiples (preferiblemente de 1 a 3 anillos) que están condensados entre sí (es decir, un arilo de anillo condensado) o enlazado covalentemente. Un arilo de anillo condensado se refiere a varios anillos condensados entre sí, en los que al menos uno de los anillos condensados es un anillo de arilo. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O y S, en los que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizado. Por lo tanto, el término "heteroarilo" incluye grupos heteroarilo de anillos condensados (es decir, múltiples anillos condensados entre sí en los que al menos uno de los anillos condensados es un anillo heteroaromático). Un heteroarileno de anillo condensado en 5,6 se refiere a dos anillos condensados, en los que un anillo tiene 5 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Del mismo modo, un heteroarileno de anillo condensado en 6,6 se refiere a dos anillos condensados, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 6 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo de heteroarilo. Y un heteroarileno de anillo condensado en 6, 5 se refiere a dos anillos condensados entre sí, en los que un anillo tiene 6 miembros y el otro anillo tiene 5 miembros, y en los que al menos un anillo es un anillo heteroarilo. Un grupo heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo y heteroarilo incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, triazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2-fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes para cada uno de los sistemas de anillos de arilo y heteroarilo indicados anteriormente se seleccionan del grupo de sustituyentes aceptables que se describen a continuación.
Un "arileno" y un "heteroarileno", solos o como parte de otro sustituyente, significan un radical divalente derivado de un arilo y un heteroarilo, respectivamente.
Para abreviar, el término "arilo" cuando se usa en combinación con otros términos (p. ej., ariloxi, ariltioxi, arilalquilo) incluye anillos arilo y heteroarilo como se definió anteriormente. Por lo tanto, el término "arilalquilo" incluye aquellos radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (p. ej., bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares), incluidos aquellos grupos alquilo en los que un átomo de carbono (p. ej., un grupo metileno) ha sido reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno (por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo y similares). Cada uno de los términos anteriores (p. ej., "alquilo", "heteroalquilo", "arilo" y "heteroarilo") pretende incluir formas tanto sustituidas como no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proporcionan a continuación.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroátomo" o "heteroátomo de anillo" incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), fósforo (P) y silicio (Si).
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" un número o intervalo de números se refiere a ese número o intervalo de números más o menos el 10 % de ese número o ese intervalo de números menos el 10 % del miembro más bajo enumerado del intervalo y más el 10% del miembro más alto del intervalo.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" pretende incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares encontrados en los compuestos divulgados en el presente documento. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funciones relativamente ácidas, las sales de adición de base se pueden obtener poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sal de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánico o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente divulgación contienen funciones relativamente básicas, las sales de adición de ácido pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogencarbónico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, ptolilsulfónico, cítrico, tartárico, oxálico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como ácidos glucurónicos o galactunóricos y similares (véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen funciones tanto básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de bases o de ácidos.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación existen como sales, tal como con ácidos farmacéuticamente aceptables. La presente divulgación contempla dichas sales. Los ejemplos de dichas sales incluyen clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, metanosulfonatos, nitratos, maleatos, acetatos, citratos, fumaratos, tartratos (por ejemplo, (+)-tartratos, (-)-tartratos o mezclas de los mismos, incluidas mezclas racémicas), succinatos, benzoatos y sales con aminoácidos tales como el ácido glutámico. En algunos casos, estas sales se preparan, por ejemplo, por métodos conocidos por los expertos en la materia.
Las formas neutras de los compuestos se regeneran preferiblemente poniendo en contacto la sal con una base o ácido y aislando el compuesto original de la manera convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sal en ciertas propiedades físicas en algunos casos, como la solubilidad en solventes polares.
Además de las formas de sal, la presente divulgación proporciona compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos divulgados en el presente documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en afecciones fisiológicas para proporcionar los compuestos de la presente divulgación. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente divulgación mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente divulgación cuando se colocan en un depósito de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación. En algunos casos, ciertos compuestos de la presente divulgación existen en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente divulgación y se pretende que estén dentro del alcance de la presente divulgación.
Ciertos compuestos de la presente divulgación poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, tautómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación. En algunas realizaciones, se excluyen los compuestos que se sabe en la técnica que son demasiado inestables para sintetizarlos y/o aislarlos.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación contienen proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. En algunos casos, los compuestos están radiomarcados con isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (3H), yodo 125 (125I) o carbono 14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente divulgación, ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del alcance de la presente divulgación.
Los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de éxito en el tratamiento o mejora de una lesión, patología o afección, incluyendo cualquier parámetro objetivo o subjetivo tal como reducción; remisión; disminución de los síntomas o volver la lesión, patología o afección más tolerable para el paciente; ralentización de la tasa de degeneración o declive; hacer que el punto final de la degeneración sea menos debilitante; mejorar el bienestar físico o mental del paciente. El tratamiento o la mejora de los síntomas puede basarse en parámetros objetivos o subjetivos; incluidos los resultados de un examen físico, exámenes neuropsiquiátricos y/o una evaluación psiquiátrica. Por ejemplo, ciertos métodos presentados en el presente documento tratan con éxito el cáncer al disminuir la incidencia del cáncer, inhibiendo su crecimiento y/o provocando la remisión del cáncer.
Una "cantidad eficaz" es una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento suficiente para contribuir al tratamiento, la prevención o la reducción de un síntoma o síntomas de una enfermedad, o para inhibir los efectos de un amiloide en relación con la ausencia del compuesto. En algunos casos, cuando se menciona en referencia al tratamiento de una enfermedad, una "cantidad eficaz" también se denomina "cantidad terapéuticamente eficaz". Una "reducción" de un síntoma o síntomas (y los equivalentes gramaticales de esta frase) significa la disminución de la gravedad o la frecuencia del síntoma o síntomas, o la eliminación del síntoma o síntomas. Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un fármaco es una cantidad de un fármaco que, cuando se administra a un sujeto, tendrá el efecto profiláctico previsto, por ejemplo, prevenir o retrasar la aparición (o recurrencia) de una enfermedad, o reducir la probabilidad del inicio (o recurrencia) de una enfermedad o sus síntomas. En algunos casos, el efecto profiláctico completo no ocurre necesariamente con la administración de una dosis, y ocurre solo después de la administración de una serie de dosis. En algunos casos, se administra una cantidad profilácticamente eficaz en una o más administraciones. Una "cantidad que disminuye la actividad", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad de antagonista requerida para disminuir la actividad de una enzima en relación con la ausencia del antagonista. Una "cantidad que altera la función", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de antagonista requerida para alterar la función de un osteoclasto o leucocito en relación con la ausencia del antagonista.
En algunos casos, las enfermedades o afecciones que se tratan con los compuestos de la presente divulgación incluyen enfermedades o afecciones acompañadas de proteína que produce morfología similar a amiloide y enfermedad o afecciones asociadas con la formación de estructuras proteicas anormales, agregación de proteínas o proteína mal plegada. En algunos casos, una estructura proteica anormal es una estructura proteica que surge cuando una proteína o péptido se pliega nuevamente a partir de la estructura tridimensional, que generalmente adopta en individuos sanos, en una estructura tridimensional diferente, que está asociada con una afección patológica. En algunos casos, las enfermedades o afecciones que se tratan con los compuestos de la presente divulgación son enfermedades o afecciones asociadas con proteínas amiloides o de tipo amiloide. En algunos casos, dichas enfermedades se denominan enfermedades o afecciones basadas en amiloide. Las enfermedades o afecciones basadas en amiloide incluyen cualquier enfermedad o afección que esté asociada con proteína o de tipo amiloide y se caracteriza, en parte, por la acumulación de depósitos extracelulares de material amiloide o de tipo amiloide. En el contexto de esta divulgación, las enfermedades o afecciones basadas en amiloide también incluyen enfermedades o afecciones acompañadas de proteína que produce una morfología de tipo amiloide. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer (AD), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, enfermedades o afecciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés); el complejo Guam Parkinson-Demencia. Otras enfermedades que se basan o están asociadas con proteínas de tipo amiloide son la parálisis supranuclear progresiva, la esclerosis múltiple; enfermedad de Creutzfeldt Jacob, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrópica), miositis por cuerpos de inclusión (IBM), diabetes del adulto; amiloidosis cardíaca senil; tumores endocrinos y otras enfermedades, incluidas enfermedades oculares asociadas con amiloide que se dirigen a diferentes tejidos del ojo, como la corteza visual, incluidos los déficits visuales corticales; la cámara anterior y el nervio óptico, incluido el glaucoma; el cristalino, incluidas las cataratas debidas al depósito de amiloide beta; el vítreo, incluida la amiloidosis ocular; la retina, incluidas las degeneraciones retinianas primarias y la degeneración macular, en particular la degeneración macular relacionada con la edad; el nervio óptico, incluyendo drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica; y la córnea, incluida la distrofia reticular.
El término "proteína amiloide" pretende denotar una proteína que interviene en la formación de fibrillas, placas y/o depósitos de amiloide, ya sea formando parte de las fibrillas, placas y/o depósitos como tales o formando parte de la ruta biosintética que conduce a la formación de fibrillas, placas y/o depósitos de amiloide. En el presente contexto, el término "proteína" significa tanto péptidos cortos de 2 a 10 residuos de aminoácidos, oligopéptidos de 11 a 100 residuos de aminoácidos, polipéptidos de más de 100 residuos de aminoácidos y proteínas de longitud completa. Los términos también abarcan péptidos que tienen una similitud sustancial con las proteínas amiloides, como, por ejemplo, variantes estructurales. En algunos casos, las proteínas se producen de forma natural o se construyen sintéticamente. El término proteína amiloide o proteína de tipo amiloide también incluye proteínas amiloidogénicas y proteínas que producen una morfología de tipo amiloide.
El término "similitud sustancial" significa que dos secuencias peptídicas, cuando están alineadas de manera óptima, comparten al menos un 50 % de identidad de secuencia, o al menos un 60 % de identidad de secuencia, o al menos un 70 % de identidad de secuencia, o al menos un 80 % de identidad de secuencia, o al menos 90 por ciento de identidad de secuencia, o al menos 95 por ciento de identidad de secuencia o más (por ejemplo, 99% de identidad de secuencia). Preferiblemente, las posiciones de los residuos, que no son idénticas, difieren en sustituciones conservativas de aminoácidos. Las sustituciones conservativas de aminoácidos se refieren a la intercambiabilidad de residuos que tienen cadenas laterales similares. Por ejemplo, un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales alifáticas es glicina, alanina, valina, leucina e isoleucina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales alifáticas-hidroxilo es serina y treonina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales que contienen amida es asparagina y glutamina; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales aromáticas es fenilalanina, tirosina y triptófano; un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales básicas es lisina, arginina e histidina; y un grupo de aminoácidos que tienen cadenas laterales que contienen azufre es la cisteína y la metionina.
Los grupos de sustitución de aminoácidos conservativos preferidos son: valina-leucina-isoleucina, fenilalanina-tirosina, lisina-arginina, alanina-valina y asparagina-glutamina. En algunos casos, las posiciones de los residuos, que no son idénticas, también están compuestas por análogos peptídicos, incluidos aminoácidos no naturales o derivados de los mismos. Los análogos difieren típicamente de los péptidos naturales en una, dos o unas pocas posiciones, a menudo en virtud de sustituciones conservadoras. Algunos análogos también incluyen aminoácidos no naturales o modificaciones de aminoácidos del terminal N o C en una, dos o unas pocas posiciones. Ejemplos de aminoácidos no naturales son D-aminoácidos, alfa, alfa-aminoácidos disustituidos, N-alquil aminoácidos, ácido láctico, 4-hidroxiprolina, y -carboxiglutamato, épsilon-N,N,N-trimetil-lisina, épsilon-N-acetil-lisina, O-fosfoserina, N-acetilserina, N-formilmetionina, 3-metilhistidina, 5-hidroxilisina, omega-N-metilarginina y ácido isoaspártico.
Descripción general
También se divulgan en el presente documento compuestos novedosos que se emplean en la detección, diagnóstico, tratamiento y control de enfermedades o afecciones asociadas con la agregación de proteínas o el plegamiento incorrecto de proteínas. En algunos casos, los compuestos de la divulgación también se emplean en la detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de enfermedades o afecciones basadas en amiloide. La divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos para el tratamiento de dichas enfermedades o afecciones.
Los compuestos de la divulgación están diseñados para formar un complejo detectable en presencia de una proteína amiloide o de tipo amiloide. En algunos casos, los compuestos divulgados en el presente documento se clasifican como fluoróforos de rotor molecular. Los compuestos comprenden una fracción donante rica en electrones conectada covalentemente a un sistema pi conjugado (por ejemplo, a una red pi aromática) y en conjugación electrónica con una fracción aceptora pobre en electrones conectada covalentemente en otro lugar del sistema pi. Los compuestos también comprenden uno o más enlaces sencillos entre el donante y el aceptor que pueden girar libremente bajo el control térmico estándar del entorno en el intervalo de temperatura de interés. La rotación del enlace sencillo permite que el donante y el aceptor permanezcan sustancialmente desacoplados en ausencia de unión a una proteína y, por lo tanto, los compuestos exhiben una señal de fluorescencia deficiente. Sin embargo, en presencia de una proteína amiloide o de tipo amiloide, estos compuestos pueden unirse a proteínas amiloides o de tipo amiloide. En consecuencia, los enlaces sencillos giratorios pueden congelarse esencialmente y el acoplamiento electrónico entre el donante y el aceptor puede mejorar sustancialmente. En algunos casos, conduce a una fuerte señal de fluorescencia tras la irradiación con una longitud de onda de luz adecuada. En algunos casos, la fuerte mejora de la fluorescencia de estos compuestos al unirse a proteínas amiloides o de tipo amiloide en comparación con el compuesto libre en solución da como resultado una excelente relación señal/ruido y hace posible obtener imágenes de proteínas amiloides o de tipo amiloide con alta sensibilidad.
También se proporciona en este documento un método para detectar una proteína amiloide o de tipo amiloide. El método comprende poner en contacto un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo con la muestra que potencialmente comprende la proteína amiloide o de tipo amiloide, en el que en presencia de una proteína amiloide o de tipo amiloide el compuesto forma un complejo detectable, y detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de proteína amiloide o de tipo amiloide. En algunos casos, la detección del complejo detectable en los métodos de la divulgación comprende iluminar la muestra con luz de una longitud de onda apropiada y detectar la luz recibida de la muestra. En algunos casos, la longitud de onda de la luz de iluminación varía y se selecciona de acuerdo con el espectro de excitación y emisión de fluorescencia del complejo detectable. En algunos casos, el complejo detectable tiene un pico de excitación fluorescente en el intervalo de 350-500 nm y el espectro de emisión de fluorescencia del complejo detectable en el intervalo de 500-550 nm. En algunos casos, la luz de iluminación tiene una longitud de onda de 350-450 nm (ejemplo 400 nm). En algunos casos, la proteína o péptido amiloide o de tipo amiloide se detecta mediante los métodos de la divulgación. En algunos casos, el método se usa para detectar la presencia o ausencia de péptido Ap, péptido priónico, sinucleína alfa o superóxido dismutasa.
También se proporciona un método para determinar la presencia o ausencia de una o más enfermedades o afecciones en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de la descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo, en el que, en presencia de una enfermedad o afección, el compuesto administrado forma un complejo detectable, y detectar la formación del complejo detectable de forma que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la enfermedad o afección. En algunos casos, el método incluye comparar la cantidad del complejo detectable con un valor de control normal, en el que un aumento en la cantidad del complejo detectable en comparación con un valor de control normal indica que dicho paciente padece o está en riesgo de desarrollar la enfermedad o afección. También se divulga en el presente documento un método para tratar, prevenir o aliviar los síntomas de una enfermedad o afección en un sujeto. El método comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo. En algunos casos, el sujeto es un mamífero. En algunos casos, el sujeto es un primate (tal como un ser humano), canino, felino, ovino, bovino y similares.
En algunos casos, la enfermedad o afección es una enfermedad o afección caracterizada por agregación o mal plegamiento de proteínas. En algunos casos, la enfermedad o afección es también una enfermedad o afección basada en amiloide. En algunos casos, la enfermedad o afección basada en amiloide es cualquier enfermedad o afección asociada con la presencia aumentada o disminuida de proteínas amiloides o de tipo amiloide, tal como la presencia de placas de amiloide u otros agregados de amiloide. En algunos casos, la enfermedad es una enfermedad neuronal. En algunos casos, la enfermedad es una enfermedad neurodegenerativa, en la que están implicados péptidos amiloide beta, oligómeros, fibrillas o placas. En algunos casos, la enfermedad es la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia con cuerpos de Lewy (LBD) o el síndrome de Down. En algunos casos, la enfermedad o afección basada en amiloide también incluye enfermedades oculares asociadas con anomalías/cambios patológicos en los tejidos del sistema visual, particularmente asociadas con anomalías/cambios patológicos relacionados con amiloide beta en los tejidos del sistema visual, tal como como, por ejemplo, la degradación neuronal. En algunos casos, se producen anomalías patológicas, por ejemplo, en diferentes tejidos del ojo, tales como la corteza visual que conduce a déficits visuales corticales; la cámara anterior y el nervio óptico que conducen al glaucoma; el cristalino que conduce a la catarata debido a la deposición de amiloide beta; el vítreo que conduce a la amiloidosis ocular; la retina que conduce a la degeneración retiniana primaria y la degeneración macular; el nervio óptico que conduce a drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica; y la córnea que conduce a la distrofia reticular.
También se divulga, que los compuestos y métodos de la divulgación también se utilizan para controlar la enfermedad residual mínima en un paciente después del tratamiento con un compuesto o una mezcla de acuerdo con la divulgación. En algunos casos, una muestra o una parte del cuerpo específica o un área del cuerpo que se sospecha que contiene el antígeno amiloide se pone en contacto con un compuesto de la divulgación, y se permite que el compuesto se una a la proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable. En algunos casos, se detecta la formación del complejo detectable y su presencia o ausencia se correlaciona con la presencia o ausencia de proteína amiloide o de tipo amiloide en la muestra o parte o área específica del cuerpo. En algunos casos, la cantidad de dicho complejo detectable se compara con un valor de control normal, en el que un aumento en la cantidad de dicho complejo detectable en comparación con un valor de control normal indica que el paciente aún puede sufrir una enfermedad residual mínima.
También se divulga, que los compuestos y métodos divulgados en el presente documento son útiles para predecir la capacidad de respuesta de un paciente a un tratamiento. En algunos casos, una muestra o una parte del cuerpo o un área del cuerpo específica que se sospecha que contiene proteína amiloide o de tipo amiloide se pone en contacto con un compuesto de la divulgación, de modo que en presencia de proteína amiloide o de tipo amiloide, el compuesto se une a proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable. En algunos casos, se detecta la formación del complejo detectable y la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de proteína amiloide o de tipo amiloide en la muestra o parte o área específica del cuerpo. En algunos casos, se compara la cantidad del complejo detectable antes y después del inicio del tratamiento, de modo que una disminución en la cantidad del complejo detectable indica que el paciente responde al tratamiento.
Compuestos
En el presente documento se divulgan, pero no están dentro del alcance literal de las reivindicaciones, compuestos en el párrafo siguiente en los que el compuesto es un compuesto de Fórmula I:
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(Fórmula I).
También se divulga, que un Ar en la Fórmula I es independientemente arileno C1-C14 o heteroarileno C1-C14, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R1; en el que cada R1 es independientemente halógeno, -CN, -OR2 , -NR3 R4 , alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10 en el que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R5 ; R2 , R3 y R4 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R5; cada R5 es independientemente halógeno, -OR6, -R7 R8 , alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10;
R6, R7 y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
R84 en la Fórmula I es hidrógeno o alquilo C1-C10. En algunos compuestos de Fórmula I, R84 es hidrógeno. En algunos compuestos de Fórmula I, R84 es alquilo C1-C10. En algunos compuestos de Fórmula I, R84 es metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, neptilo o decilo. En algunos compuestos de Fórmula I, R84 es metilo.
El EDG sustituyente en la Fórmula I es un grupo donador de electrones, como se conoce en la técnica. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, EDG es cualquier átomo o grupo funcional que es capaz de donar parte de su densidad electrónica a un sistema pi conjugado, lo que hace que el sistema pi sea más nucleofílico. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el EDG es -OR9, -NR10Rn, -SR12, -PR13R14, -NR15C(O)R16, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R17; en el que cada R17 es independientemente halógeno, -OR18, -NR19R20, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; cada uno de R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19 y R20 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R21 y en los que R10 y R11 están opcionalmente unidos para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R21; cada R21 es independientemente halógeno, -OR22, -NR23R24, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R25; cada uno de R22, R23 y R24 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; y cada R25 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el EDG se selecciona de un grupo que consiste en
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En algunos compuestos de Fórmula I, el EDG es
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También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el EDG es
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EWG es un grupo aceptor de electrones. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el grupo aceptor de electrones como se usa en el presente documento es cualquier átomo o grupo que es capaz de atraer densidad de electrones de átomos vecinos hacia sí mismo, ya sea por resonancia o efectos inductivos. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, EWG se selecciona de un grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2 , -SO3H, -CR26R27R28, -COR29 o -COOR30; en el que cada R26, R27 y R28 es independientemente hidrógeno o halógeno; R29 es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o el heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R31; R30 es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R32; y cada R31 y R32 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el EWG se selecciona de un grupo que consiste en-F, -CI, -Br, -CH=O, NO2 , -CF3 , -CCI3, -SO3 y -CN. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el EWG es F, CI o Br. En algunos compuestos de Fórmula I, el EWG es -CN.
WSG es un grupo soluble en agua. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el grupo WSG en la Fórmula I sirve para alterar la solubilidad de los compuestos de Fórmula I en sistemas acuosos. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R33; en el que cada R33 es independientemente halógeno, -OR34, -NR35R36, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37; cada R34, R35 y R36 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37; cada R37 es independientemente halógeno, -OR38, -NR39R40, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, -(alquilo C1-C6) (heterocicloalquilo C1-C10), arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; y cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
WSG es un grupo soluble en agua. El grupo WSG en la Fórmula I sirve para alterar la solubilidad de los compuestos de Fórmula I en sistemas acuosos. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R33; en el que
cada R33 es independientemente halógeno, -OR34, -NR35R36, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en el que alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37; cada R34, R35 y R36 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R37; cada R37 es independientemente halógeno, -OR38, -NR39R40, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; y
cada uno de R38, R39 y R40 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
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También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es polietilenglicol, polipropilenglicol, copolímero de polietilenglicol y polipropilenglicol, o derivados alcoxi de los mismos. En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0010
en el que n es un número entero de 1 - 50 y R8 i es hidrógeno, alquilo C-i-C-m, alquenilo C-i-C-m o alquinilo C1-C10, en el que cada uno de alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo Ci-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10. En algunos
compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0001
y R81 es hidrógeno.
En algunos compuestos, WSG
Figure imgf000031_0002
y R81 es metilo. En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
s etilo.
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0003
y R81 es CH2-C=CH.
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0011
y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50.
Figure imgf000031_0004
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es y n es un número entero de valor 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1­ 50, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 20-30, 20-40, 20-50, 30-40, 30-50 o 40-50.
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0005
y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En algunos compuestos
de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0012
y n es 3 o 6.
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0006
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000031_0007
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, el WSG es
Figure imgf000031_0013
, en el que cada R82 es hidrógeno o alquilo C1-C10.
En algunos compuestos de Fórmula I, cada R82 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo. En algunos compuestos de Fórmula I, el WSG es
Figure imgf000031_0014
En algunos compuestos de Fórmula I, el WSG es
Figure imgf000031_0008
En algunos compuestos de Fórmula I, el WSG es
Figure imgf000031_0009
en el que cada R83 es hidrógeno o alquilo C1-C10. En algunos compuestos de Fórmula I, cada R83 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo.
En algunos compuestos de Fórmula I, el WSG es
Figure imgf000032_0001
En algunos compuestos de Fórmula I, el WSG es
Figure imgf000032_0002
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(alquilo C1.C1ü)-R33-R37. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(alquilo Ci -Cio)-R33-R37 y R33 es heteroarileno C1-C10. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(alquilo Ci -Cio)-R33-R37, R33 es heteroarileno C1-C10 y R37 es -(alquilo Ci-C6)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37 y R33 es triazol, imidazol o pirrazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37 y R33 es triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37 y R33 es 1,2,4-triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37 y R33 es 1,2,3-triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37, R33 es 1,2,3-triazol y R37 es -(alquilo Ci-C6)(heterocicloalquilo Ci-Cio).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37, R33 es 1,2,3-triazol y R37 es -(alquilo Ci)(heterocicloalquilo Ci-Cio).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37, R33 es 1,2,3-triazol, R37 es (alquilo Ci)(heterocicloalquilo Ci-Cio) y heterocicloalquilo Ci-Cio es un derivado de tetrahidropirano.
Figure imgf000032_0004
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -CH3-R33-R37, R33 es 1,2,3-triazol y R37 es
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000032_0005
en el que cada Rs7 es hidrógeno, alquilo Ci-Cio o -C(=O)-alquilo Ci-Cio. En algunos compuestos de Fórmula I, cada R87 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, acetato, propionato o butirato. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, cada R87 es independientemente un hidrógeno o metilo. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, cada R87 es independientemente un metilo o un acetato.
Figure imgf000032_0003
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es OH
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000032_0006
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(heteroalquilo Ci -Cio)-R33-R37. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(heteroalquilo Ci -Cio)-R33-R37 y R33 es heteroarileno Ci C10. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es -(heteroalquilo Ci -Cio)-R33-R37 y R33 es heteroarileno C1.C10 y R37 es -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1-C10).
Figure imgf000033_0001
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es p y p es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, p es un número entero de valor 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 20-30, 20-40, 20-50, 30-40, 30-50 o 40-50.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, p es 3 o 6.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0002
Y P 3.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0010
y R 33 es un heteroarileno C-i. C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0011
y R33 es un heteroarileno C5.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0012
y R33 es triazol, imidazol o pirrazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0013
y R33 es triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0003
y R 33 es 1,2,4-triazol. En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0004
R 33 es 1,2,3-triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0005
, es R33 es 1,2,3-triazol y p es 3.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0006
R33 es 1,2,3-triazol y R37 es -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0007
R33 es 1,2,3-triazol y R37 es -(alquilo C1)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0008
R33 es 1,2,3-triazol, R37 es un derivado de tetrahidropirano.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000033_0009
R33 es 1,2,3-triazol, y R37 es
Figure imgf000033_0014
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000034_0001
, R33 es 1,2,3-triazol, R37 es
Figure imgf000034_0002
es 3.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000034_0005
en el que cada R87 es hidrógeno, alquilo C1-C10 o -C(=0)-alquilo C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, cada R87 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, acetato, propionato o butirato. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, cada R87 es independientemente un hidrógeno o metilo. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, cada R87 es independientemente un metilo o acetato.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000034_0006
En algunos compuestos de Fórmula I, WSG es
Figure imgf000034_0003
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, X es C=O o SO2. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, X es C=O. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, X es SO2. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, Y es NH o S. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, Y es NH. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, Y es S.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que la variable w en la Fórmula I es un número entero de 1 - 5, w es 1, w es 2, w es 3, w es 4, w es 5.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que la variable x en la Formula I es un número entero de 0-10, x es 0, x es 1, x es 2, x es 3, x es 4, x es 5, x es 6, x es 7, x es 8, x es 9, x es 10.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que la variable y en la Fórmula I es un número entero de 0-10, y es 0, y es 1, y es 2, y es 3, y es 4, y es 5, y es 6, y es 7, y es 8, y es 9, y es 10.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que la variable z en la Fórmula I es un número entero de 1-10, z es 1, z es 2, z es 3, z es 4, z es 5, z es 6, z es 7, z es 8, z es 9, z es 10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, x es 0, w es 1, y es 0, z es 1, X es C=O y Y es NH. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, x es 0, w es 1, y es 0, z es 1, X es SO2 y Y es NH. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, x es 0, w es 2, y es 0, z es 1, X es C=O y Y es NH. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, x es 0, w es 2, y es 0, z es 1, X es SO2 y Y es NH. También se divulgan, pero no está dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula la:
Figure imgf000034_0004
(Fórmula la) en el que EDG, Ar, R8 4 , x, w, y, z, EWG y WSG se
definen como anteriormente para la Fórmula I.
También se divulgan, pero no está dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula lb:
Figure imgf000035_0001
(Fórmula Ib), en el que EDG, Ar, R8 4, X, Y, EWG y WSG se definen
como anteriormente para la Fórmula I.
También se divulgan, pero no está dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula le:
Figure imgf000035_0003
(Fórmula le), en el que EDG, Ar, R8 4 , X, Y, EWG y WSG se definen en las reivindicaciones.
En un aspecto la invención proporciona un compuesto de Fórmula ld:
Figure imgf000035_0004
(Fórmula Id), en el que EDG, R8 4, Ar, EWG y WSG se definen como en las reivindicaciones.
En un aspecto la invención proporciona un compuesto de Fórmula le:
Figure imgf000035_0005
(Fórmula le), en el que EDG, R84, Ar, EWG y WSG se definen como anteriormente para la
Fórmula I.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
, en el que n es un número entero con valor de 1-50. También se divulga, que n es un
número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000037_0001
También se divulga, que el compuesto de Formula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000039_0001
los que p es un número entero con valor 1-50.
También se divulga, que p es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
, en los que n es un número entero con valor 1-50. También se divulga, que n es un
número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000041_0001
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
También se divulga, que el compuesto de Formula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000045_0001
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000046_0001
en los que n es un número entero con valor 1-50. También se divulga, que n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000046_0003
, en los que n es un número entero con valor 1-50. También se divulga,
que n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
, en los que n es un número entero con valor 1-50. También se divulga,
que n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000048_0003
y
Figure imgf000048_0004
en los que n es un número entero con valor 1-50. También se divulga,
que n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000048_0001
en los que n es un número entero con valor 1-50. También se divulga, que n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
en los que n es un número entero con valor 1-50. También se divulga, que n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000049_0002
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000050_0002
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000051_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000051_0002
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000052_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Formula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000052_0002
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000053_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000053_0002
Figure imgf000054_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000055_0002
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000055_0003
Figure imgf000056_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000056_0002
Figure imgf000057_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000057_0002
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000057_0003
Figure imgf000058_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000058_0002
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000059_0001
También se divulga, en algunos casos, que el compuesto de Fórmula I se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000060_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I
Figure imgf000060_0002
(Compuesto 1).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il) naftalen-2-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000060_0003
(Compuesto 2).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il) naftalen-2-il)etenosulfonamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi) etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000060_0004
(Compuesto 3).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000060_0005
(Compuesto 4).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-1-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-1-ciano-N-(2,5,8, 11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000060_0006
(Compuesto 5).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1 -il)naftalen-2-il) acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1 -il) naftalen-2-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000061_0001
(Compuesto 6).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-1-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il) etenosulfonamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-1-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000061_0002
(Compuesto 7).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il) naftalen-2-il)but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi) etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000061_0003
(Compuesto 8).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il) naftalen-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxi etoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000061_0004
(Compuesto 9).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2,5,8,11,14, 17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000061_0005
(Compuesto 10).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-1-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-1-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000061_0006
(Compuesto 11).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il) but-2-enamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)but-2-enamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000062_0001
(Compuesto 12).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-1-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il) prop-1-eno-1-sulfonamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-1-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)prop-1-eno-1-sulfonamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000062_0002
(Compuesto 13).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (R,E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-N)naftalen-2-N)-N-((3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (R,Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000062_0003
(Compuesto 14).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-N)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(((2R,3S,4S,5R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000062_0004
(Compuesto 15).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000062_0005
(Compuesto 16).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((3R,4R,5S, 6R)-2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihidroxi-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il) acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000063_0001
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(iperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000063_0002
(Compuesto 20).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de fórmula l es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000063_0003
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida.
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es:
Figure imgf000063_0004
(Compuesto 19).
En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil) acrilamida. En algunos casos, el compuesto de Fórmula I es (Z)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-(((2R,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi) etil)acrilamida.
También se divulga, pero no están dentro del alcance de las reivindicaciones, compuestos de Fórmula II:
Figure imgf000063_0005
(Fórmula II), en los que Ar2 y cada An es independientemente arileno
C1-C14 o heteroarileno C1-C14, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más R41; en el que cada R41 es independientemente halógeno, -CN, -OR42, -NR43R44, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10 en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R45; R42, R43 y R44 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R45; cada R45 es independientemente halógeno, -OR46, -NR47R48, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; y R46, R47 y R48 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, cada uno de An es independientemente un naftileno sustituido o no sustituido o un fenileno sustituido o no sustituido.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, Ar2 es un naftileno sustituido o no sustituido o un fenileno sustituido o no sustituido.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Ar2 es un piridilo sustituido o no sustituido, pirimidilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido o piradizinilo sustituido o no sustituido.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, Ar2 es un piridilo sustituido o no sustituido.
También se divulga, que el sustituyente EDG en la Fórmula II es un grupo donador de electrones. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EDG es cualquier grupo donador de electrones conocido en la técnica. También se divulga, que en algunos casos, es cualquier átomo o grupo funcional que es capaz de donar parte de su densidad de electrones a un sistema pi conjugado a través de la resonancia o la extracción inductiva de electrones, lo que hace que el sistema pi sea más nucleofílico. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, el Ed G es -Or49, -NR50R51, -SR52, -PR53R54, -NR55C(O)R56, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno están opcionalmente sustituidos con uno o más R57; en los que cada R57 es independientemente halógeno, -OR58, -NR59R6o, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10; cada uno de R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R58, R59 y R60 es independientemente un hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10, cada uno de los cuales excepto hidrógeno está opcionalmente sustituido con uno o más R61 y en el que R50 y R51 están opcionalmente unidos para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con R61; cada uno de R61 es independientemente halógeno, -OR62, -R63R64, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en el que alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R65; cada uno de R62, R63 y R64 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; y cada R65 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EDG se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000064_0001
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EDG
Figure imgf000064_0002
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EDG
Figure imgf000064_0003
También se divulga, que el sustituyente EWG en la Fórmula II es un grupo aceptor de electrones. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EWG puede ser cualquier átomo o grupo que pueda atraer la densidad de electrones de los átomos vecinos hacia sí mismo, ya sea por resonancia o por efectos inductivos. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, EWG es halógeno, -CN, -NO2 , -SO3 H, -CR66R67R68, -COR69 o-COOR70; en los que cada R66, R67 y R68 es independientemente hidrógeno o halógeno; R69 es halógeno, hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R71; R70 es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno es opcionalmente sustituido con uno o más R72; cada R71 y R72 es independientemente alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10.
También se divulga, que en algunos casos, EWG se selecciona de un grupo que consta de -F, -CI, -Br, -CH=O, NO2, -CF3 , -CCI3, -SO3 y-CN. También se divulga, que en algunos casos, el EWG es -F, -CI o -Br. También se divulga, que en algunos casos, el EWG es -CN.
También se divulga, que el sustituyente WSG en la Fórmula II es un grupo soluble en agua en algunos casos. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R73; en los que cada R73 es independientemente halógeno, -OR74, -NR75R76, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R74, R75 y R76 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R77 es independientemente halógeno, -OR78, -NR79R80, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, -(alquilo C1-C6) (heterocicloalquilo C1-C10), arileno C1-C10, o heteroarileno C1-C10; y cada uno de R78, R79 y R80 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
También se divulga, que el sustituyente WSG en la Fórmula II es un grupo soluble en agua. También se divulga, que en algunos compuestos, los grupos WSG sirven para alterar la solubilidad de los compuestos de Fórmula II en sistemas acuosos. También se divulga, que en algunos casos, WSG es hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1-C10, en los que alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno, o el heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R73; en los que cada R73 es independientemente halógeno, -OR74, -NR75R76, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1.C10, arileno C1.C10 o heteroarileno C1.C10, en los que alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R74, R75 y R76 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1.C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1.C10, arileno C1.C10 o heteroarileno C1.C10, en los que el alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arileno o heteroarileno está opcionalmente sustituido con uno o más R77; cada R77 es independientemente halógeno, -OR78, -NR79R80, alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1.C10, heterocicloalquilo C1.C10, arileno C1-C10 o heteroarileno C1.C10; y cada uno de R78, R79 y R80 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, el WSG es hidrógeno.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, el WSG es
Figure imgf000065_0001
También se divulga, que en otros compuestos de Fórmula II, el WSG es polietilenglicol, polipropilenglicol, copolímero de polietilenglicol y polipropilenglicol, o derivados alcoxi de los mismos. También se divulga, que en algunos
v / Kei
compuestos de Fórmula II, WSG es " , en los que n es un número entero de 0 a 50 y Raí es hidrógeno, alquilo C1-C10, un alquenilo C1-C10 o un alquinilo C1-C10 en los que el alquilo, alquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arileno C1.C10 o heteroarileno C1-C10. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, R81 es hidrógeno. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, R81 es metilo. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, R81 es etilo. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, R81 es CH2-CECK También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula Il n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula Il, n es un número entero de valor 1-10, 1-20, 1-30, 1-40, 1-50, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 20-30, 20-40, 20-50, 30-40, 30-50 o 40-50. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, n es 0, 3 o 6.
También se divulga, que en algunos casos, el WSG es
Figure imgf000065_0003
, en el que cada Rs2 es hidrógeno o alquilo C-i. C10. En algunos casos, cada Rs2 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo.
También se divulga, que en algunos casos, el WSG es
Figure imgf000065_0002
También se divulga, que en algunos casos, el WSG es
Figure imgf000065_0004
También se divulga, que en algunos casos, el WSG es
Figure imgf000066_0003
en el que cada Rs3 es hidrógeno o alquilo C-i. C10. También se divulga, que en algunos casos, cada R83 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo o butilo.
También se divulga, que en algunos casos, el WSG es
Figure imgf000066_0001
También se divulga, que en algunos casos, el WSG es
Figure imgf000066_0002
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -(alquilo C1-C10)-R73-R77. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -( alquilo C1-C10)-R73-R77 y R73 es heteroarileno C1-C10. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -(C1-C10 alquil)-R73-R77, R73 es C1-C10 heteroarileno y R77 es -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77 y R73 es triazol, imidazol o pirrazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77 y R73 es triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77 y R73 es 1,2,4-triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77 y R73 es 1,2,3-triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77, R73 es 1,2,3-triazol y R77 es -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77, R73 es 1,2,3-triazol y R77 es -(alquilo C1)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77, R73 es 1,2,3-triazol, R77 es -(alquilo C1)(heterocicloalquilo C1-C10) y heterocicloalquilo C1-C10 es un derivado de tetrahidropirano.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -CH3-R73-R77, R73 es 1,2,3-triazol y R77 es
Figure imgf000066_0005
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000066_0006
en la que cada Rs7 es hidrógeno, alquilo C1-C10 o -C(=0)-alquilo C1-C10. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, cada R87 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, acetato, propionato o butirato. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, cada R87 es independientemente un hidrógeno o metilo. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula I, cada R87 es independientemente un metilo o un acetato.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000066_0004
También se divulga; que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0013
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -(heteroalquilo C1.C1ü)-R73-R77. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -(heteroalquilo C1.C1ü)-R73-R77 y R73 es heteroarileno C1-C10. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es -(heteroalquilo C1-C10)-R73-R77 y R73 es heteroarileno C1-C10 y R77 es -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1-C10).
Figure imgf000067_0001
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es p y p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, p es un número entero de valor 1-10, 1-20, 1-30, 1­ 40, 1-50, 10-20, 10-30, 10-40, 10-50, 20-30, 20-40, 20-50, 30-40, 30-50 o 40-50.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, p es 1, 2, 3, 4, 5 o 6. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, p es 3 o 6.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0003
p 3.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0004
R 73 es un heteroarileno C-i. C10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0002
y R 73 es un heteroarileno C5.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0005
y R 73 es triazol, imidazol o pirrazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0006
y R 73 es triazol.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0007
y R73 es 1,2,4-triazol. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0008
R 73 es 1,2,3-triazol
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0009
y R73 es 1,2,3-triazol y p es 3.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0010
R 73 es 1,2,3-triazol y R 77 es -(alquilo C1-C6)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0011
R 73 es 1,2,3-triazol y R 77 es -(alquilo C1)(heterocicloalquilo C1-C10).
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000067_0012
R 73 es 1,2,3-triazol, R 77 es un derivado de tetrahidropirano.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000068_0001
, R 73 es 1,2,3-triazol, y R/zes
Figure imgf000068_0002
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000068_0007
R 73 es 1,2,3-triazol, R7 7 es
Figure imgf000068_0003
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000068_0004
en el que cada Rs7 es hidrógeno, alquilo C1-C10 o C(=0)-alquilo C1-C10. También
se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, cada R87 es independientemente un hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo, acetato, propionato o butirato. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, cada R87 es independientemente hidrógeno o metilo. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, cada R87 es independientemente un metilo o acetato.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG
Figure imgf000068_0005
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, WSG es
Figure imgf000068_0006
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente, en el que en algunos compuestos de Fórmula II, Y está ausente, O, NH o S. Y está ausente (es decir, Y es un enlace). Y es O. Y es NH. Y es S.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que la variable x en la Fórmula II es un número entero de 0-10, x es 0, x es 1, x es 2, x es 3, x es 4, x es 5, x es 6, x es 7, x es 8, x es 9, x es 10.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que la variable y en la Fórmula II es un número entero de 0-10, y es 0, y es 1, y es 2, y es 3, y es 4, y es 5, y es 6, y es 7, y es 8, y es 9, y es 10.
También se divulgan compuestos en el párrafo siguiente en los que la variable z en la Fórmula II es un número entero de 1-10, z es 1, z es 2, z es 3, z es 4, z es 5, z es 6, z es 7, z es 8, z es 9, z es 10.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 1, y Y es O.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 1, y Y es S.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 1, y Y es NH.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 1, y Y está ausente.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 2, y Y es O.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 2, y Y es S.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 2, y Y es NH.
También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula x es 0, y es 0, z es 2, y Y está ausente.
También se divulga, pero no está dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula Ila:
Figure imgf000069_0002
(Fórmula lia), en el que EDG, An, Ar2, Y, EWG y WSG se definen como anteriormente para la
También se divulga, pero no está dentro del alcance literal de las reivindicaciones, un compuesto de Fórmula Ila:
Figure imgf000069_0003
(Fórmula llb), en el que EDG, An, Ar2, EWG y WSG se definen como anteriormente para la
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de acuerdo con la Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en:
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
en el que n es un número entero con valor de 0-50. También se divulga, que en
algunos compuestos de Fórmula II, n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000070_0003
Figure imgf000071_0001
También se divulga, que el compuesto de Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000072_0001
en los que R85 es H o CN.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000073_0001
en los que R85 es H o CN y R86 es
Figure imgf000074_0001
en el que n es un número entero con valor de 0-50. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000074_0002
en los que R85 es H o CN y R86 es H.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II se selecciona de un grupo que consiste en
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000075_0001
en los que R85 es H o CN y R86 es
Figure imgf000075_0002
en el que n es un número entero con valor de 0-50. También se divulga, que en algunos compuestos de Fórmula II, n es un número entero de valor 1-10, por ejemplo, n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es:
Figure imgf000075_0003
(Compuesto de referencia 17).
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es el 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo de referencia.
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es:
Figure imgf000075_0004
(Compuesto de referencia 18).
También se divulga, que en algunos casos, el compuesto de Fórmula II es el 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il) nicotinonitrilo de referencia.
Rutas de administración
En algunos casos, las formulaciones de la presente divulgación se basan en muchos modos de administración adecuados. En algunos casos, el suministro se logra a través de la administración local o sistémica. Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, sólo a modo de ejemplo, la administración parenteral incluye inyecciones intramuscular, subcutánea, intravenosa, intramedular, así como inyecciones intratecal, intraventricular directa, intraperitoneal, intralinfática e intranasal. En algunos casos, los compuestos de la divulgación se administran de forma sistémica. En algunos casos la administración es parenteral. En algunos casos la administración es intravenosa. En algunos casos la administración es subcutánea. En algunos casos la administración es intramuscular. En algunos casos la administración es intratecal. La administración puede tener lugar mediante administración enteral (absorción del fármaco a través del tracto gastrointestinal) o administración parenteral, por ejemplo mediante inyección, infusión o implantación. En algunos casos, la administración es transmucosa, tal como oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar o rectal. En algunos casos la administración es oral. En algunos casos la administración es bucal. En algunos casos la administración es sublingual. En algunos casos la administración es nasal. En algunos casos la administración es pulmonar. En algunos casos la administración es rectal. En algunos casos la administración es transdérmica. En algunos casos la administración es intradérmica. En algunos casos la administración es tópica. En algunos casos la administración es ocular tópica.
En ciertos casos, un compuesto como se describe en el presente documento se administra de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación de depósito o formulación de liberación sostenida. En casos específicos, las formulaciones de acción prolongada se administran por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Además, en otros casos, el medicamento se administra en un sistema de administración de medicamentos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con un anticuerpo específico para el órgano. En tales casos, los liposomas son dirigidos y absorbidos selectivamente por el órgano. En otros casos más, el compuesto como se describe en el presente documento se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia. En otros casos más, el compuesto descrito en el presente documento se administra por vía tópica.
En algunos casos, los compuestos se administran en el ojo. En algunos casos, la composición farmacéutica de la divulgación administrada al ojo se administra a la retina, el espacio intraocular, la superficie ocular, la inervación de interconexión, la conjuntiva, las glándulas lagrimales o las glándulas de Meibomio. En algunos casos, los compuestos se administran tópicamente en el ojo. En algunos casos, los compuestos se administran como gotas para los ojos.
Los compuestos de acuerdo con la divulgación son eficaces en un amplio intervalo de dosificación. En algunos casos, en el tratamiento de humanos adultos, las dosis son de 0.01 a 1000 mg, de 0.5 a 100 mg, de 1 a 50 mg por día y de 5 a 40 mg por día son ejemplos de dosis que se usan. Un ejemplo de dosificación es de 10 a 30 mg por día. En algunos casos, la cantidad eficaz del compuesto corresponde a aproximadamente 50-500 mg de compuesto por sujeto adulto. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del médico tratante.
En algunos casos, la cantidad eficaz del compuesto corresponde a aproximadamente 0.01-1000 mg de compuesto por sujeto humano adulto por dosis. En algunos casos, la dosis eficaz del compuesto es de 50-500 mg por dosis por ser humano adulto. En algunos casos, la cantidad eficaz corresponde a aproximadamente 0,.01-100 mg, 0.01-200 mg, 0.01-300 mg, 0.01-400 mg, 0.01-500 mg, 0.01-600 mg, 0.01-700 mg, 0.01-800 mg, 0.01-900 mg, 0.01-1000 mg, 0.1­ 100 mg, 0.1-200 mg, 0.1-300 mg, 0.1-400 mg, 0.1-500 mg, 0.1-600 mg, 0.1-700 mg, 0.1-800 mg, 0.1-900 mg, 0.1­ 1000 mg, 1-100 mg, 1-200 mg, 1-300 mg, 1-400 mg, 1-500 mg, 1-600 mg, 1-700 mg, 1-800 mg, 1-900 mg, 100-200 mg, 100-300 mg, 100-400 mg, 100-500 mg, 100-600 mg, 100-700 mg, 100-800 mg, 100-900 mg, 100-1000 mg, 200­ 300 mg, 200-400 mg, 200-500 mg, 200-600 mg, 200-700 mg, 200-800 mg, 200-900 mg, 200-1000 mg, 300-400 mg, 300-500 mg, 300-600 mg, 300-700 mg, 300-800 mg, 300-900 mg, 300-1000 mg, 400-500 mg, 400-600 mg, 400-700 mg, 400-800 mg, 400-900 mg, 400-1000 mg, 500-600 mg, 500-700 mg, 500-800 mg, 500-900 mg, 500-1000 mg, 600­ 700 mg, 600-800 mg, 600-900 mg, 600-1000 mg, 700-800 mg, 700-900 mg, 700-1000 mg, 800-900 mg, 800-1000 mg o aproximadamente 900-1000 mg por adulto humano por dosis. En algunos casos, la cantidad eficaz corresponde a aproximadamente 50-100 mg, 50-400 mg, 50-500 mg, 100-200 mg, 100-300 mg, 100-400 mg, 100-500 mg, 200-300 mg, 200-400 mg, 200-500 mg, 300-400 mg, 300-500 mg o 400-500 mg por adulto humano por dosis. La dosificación exacta dependerá de la vía de administración, la forma en que se administra el compuesto, el sujeto a tratar, el peso corporal del sujeto a tratar y la preferencia y experiencia del médico tratante.
En algunos casos, un compuesto de la divulgación se administra en una sola dosis. En algunos casos, un compuesto de la divulgación se administra en múltiples dosis. En algunos casos, la dosificación es aproximadamente una, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más de seis veces al día. En algunos casos, la dosificación es aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez a la semana o una vez cada dos días. En otro caso, un compuesto de la divulgación y otro agente se administran juntos aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día.
En algunos casos, la administración de un compuesto de la divulgación y un agente continúa durante menos de aproximadamente 7 días. En otro caso más, la administración continúa durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, la dosificación continua se logra y se mantiene el tiempo que sea necesario.
En algunos casos, la administración de los compuestos de la divulgación continúa tanto tiempo como sea necesario. En algunos casos, un compuesto de la divulgación se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14 o 28 días. En algunos casos, un compuesto de la divulgación se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2 o 1 día. En algunos casos, un compuesto de la divulgación se administra de forma crónica de forma continua, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos.
En algunos casos, para la administración en los ojos, los compuestos se administran varias veces al día por ojo. En algunos casos, los compuestos se administran de una a diez veces, de una a cuatro veces o una vez al día. En algunos casos, los compuestos se administran 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 veces al día. En algunos casos, el tamaño de la gota administrada está en el intervalo de aproximadamente 10-100 μL, aproximadamente 10-90 μL, aproximadamente 10­ 80 μL, aproximadamente 10-70 μL, aproximadamente 10-60 μL, aproximadamente 10-50 μL, aproximadamente 10­ 40 μL, aproximadamente 10-30 μL, aproximadamente 20-100 μL, aproximadamente 20-90 μL, aproximadamente 20­ 80 μL, aproximadamente 20-70 μL, aproximadamente 20-60 μL, aproximadamente 20-50 μL, aproximadamente 20­ 40 μL, o aproximadamente 20-30 μL. Un ejemplo de la divulgación administra una gota en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 μL. Un ejemplo de la divulgación administra una gota en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 μL Un ejemplo de la divulgación administra una gota en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 μL. Un ejemplo de la divulgación administra una gota en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 μL. Un ejemplo de la divulgación administra una gota en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 μL. En algunos casos, las formulaciones oculares de la divulgación se administran varias gotas por vez, por ejemplo 1-3 gotas por vez, 1-3 gotas por vez, 1-4 gotas por vez, 1-5 gotas por vez, 1-6 gotas por vez, 1-7 gotas por vez, 1-8 gotas por vez, 1-9 gotas por vez, 1-10 gotas por vez, 3-4 gotas por vez, 3-5 gotas por vez, 3-6 gotas por vez, 3-7 gotas por vez, 3-8 gotas por vez, 3-9 gotas por vez, 3-10 gotas por vez, 5-6 gotas por vez, 5-7 gotas por vez, 5-8 gotas por vez, 5-9 gotas por vez, 5-10 gotas por vez, 7-8 gotas por vez, 7-9 gotas por vez o 9-10 gotas por vez. En un ejemplo, las formulaciones de la divulgación se administran aproximadamente una gota por vez y de 1 a 6 veces al día.
En algunos casos, los compuestos de la divulgación se administran en dosis. Se sabe en la técnica que debido a la variabilidad entre sujetos en la farmacocinética del compuesto, la individualización del régimen de dosificación es necesaria para una terapia óptima. En algunos casos, la dosificación de un compuesto de la divulgación se encuentra mediante experimentación rutinaria a la luz de la presente divulgación.
Composiciones/formulaciones farmacéuticas
En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. En algunos casos, las composiciones farmacéuticas se formulan de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquier técnica, vehículo y excipiente farmacéuticamente aceptables se utilizan como adecuados para formular las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania 1975; Liberman, H. A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, séptima ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
En el presente documento se divulgan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o Fórmula II y un diluyente o diluyentes, excipiente o excipientes o vehículo o vehículos farmacéuticamente aceptables. En ciertos casos, los compuestos descritos se administran como composiciones farmacéuticas en las que los compuestos de cualquiera de las Fórmula I o la Fórmula II se mezclan con otros ingredientes activos, como en la terapia de combinación. También se divulga, que las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos de cualquiera de la Fórmula I o la Fórmula II.
También se divulga, una composición farmacéutica, como se usa en el presente documento, que se refiere a una mezcla de un compuesto de cualquiera de la Fórmula I o la Fórmula II, con otros componentes químicos, tales como vehículos, estabilizadores, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. En determinados casos, la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. También se divulga, que la práctica de los métodos de tratamiento o uso divulgados en el presente documento, las cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de cualquiera de la Fórmula I o la Fórmula II, divulgados en el presente documento se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o afección que se va a detectar, diagnosticar o tratar. En casos específicos, el mamífero es un ser humano. En ciertos casos, las cantidades terapéuticamente eficaces varían dependiendo de la gravedad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos descritos en el presente documento se usan solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
También se divulga, que uno o más compuestos de cualquiera de Fórmula I o Fórmula II se formulan en una solución acuosa. En casos específicos, la solución acuosa se selecciona, solo a modo de ejemplo, de un tampón fisiológicamente compatible, tal como solución de Hank, solución de Ringer, tampón acuoso de acetato, tampón acuoso de citrato, tampón acuoso de carbonato, tampón acuoso de fosfato o tampón de solución salina fisiológica.
También se divulga, que uno o más compuestos de cualquiera de Fórmula I o Fórmula II se formulan para administración transmucosa. En casos específicos, las formulaciones transmucosas incluyen penetrantes que son apropiados para la barrera a penetrar. Todavía en otros casos en los que los compuestos descritos en el presente documento se formulan para otras inyecciones parenterales, las formulaciones apropiadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas. En casos específicos, dichas soluciones incluyen tampones y/o excipientes fisiológicamente compatibles.
En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento se formulan para administración ocular. En algunos casos, la formulación ocular es líquida (en forma de soluciones, suspensiones, polvo para reconstitución, sistemas de sol a gel), semisólida (ungüentos y geles), sólida (insertos oculares) y formas de dosificación intraocular (inyecciones, soluciones de irrigación e implantes).
En otro caso, los compuestos descritos en el presente documento se formulan para administración oral. Los compuestos descritos en el presente documento, se formulan combinando los compuestos activos con, por ejemplo, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En varios casos, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en formas de dosificación oral que incluyen, a modo de ejemplo únicamente, tabletas, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, mezclas, suspensiones y similares.
En ciertos casos, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mezclando uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en el presente documento, opcionalmente moliendo la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de agregar los auxiliares adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. En casos específicos, se añaden opcionalmente agentes disgregantes. Los agentes disgregantes incluyen, sólo a modo de ejemplo, croscarmelosa sódica entrecruzada, polivinilpirrolidona, agar o ácido algínico o una de sus sales, tal como alginato sódico.
En algunos casos, las formas de dosificación, tales como núcleos de grageas y tabletas, se proporcionan con uno o más recubrimientos adecuados. En casos específicos, se utilizan soluciones concentradas de azúcar para recubrir la forma de dosificación. Las soluciones de azúcar contienen opcionalmente componentes adicionales, tal como a modo de ejemplo únicamente, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos o mezclas de disolventes adecuados. También se añaden opcionalmente colorantes y/o pigmentos a los revestimientos con fines de identificación. Además, los colorantes y/o pigmentos se utilizan opcionalmente para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto activo.
En ciertos casos, las cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento se formulan en otras formas de dosificación oral. Las formas de dosificación oral incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En casos específicos, las cápsulas de ajuste contienen los ingredientes activos mezclados con uno o más rellenos. Los rellenos incluyen, solo a modo de ejemplo, lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En otros casos, las cápsulas blandas contienen uno o más compuestos activos que se disuelven o suspenden en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados incluyen, sólo a modo de ejemplo, uno o más aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, opcionalmente se añaden estabilizadores.
En otros casos, se formulan cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en el presente documento para administración bucal o sublingual. Las formulaciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen, a modo de ejemplo solamente, tabletas, pastillas para chupar o geles. En otros casos más, los compuestos descritos en el presente documento se formulan para inyección parenteral, incluidas las formulaciones adecuadas para inyección en bolo o infusión continua. En casos específicos, las formulaciones para inyección se presentan en forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en ampollas) o en recipientes multidosis. Los conservantes se añaden, opcionalmente, a las formulaciones de inyección. En otros casos más, la composición farmacéutica de cualquier compuesto de acuerdo con las reivindicaciones, se formula en una forma adecuada para inyección parenteral como suspensiones, soluciones o emulsiones estériles en vehículos oleosos o acuosos. Las formulaciones de inyección parenteral contienen opcionalmente agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En casos específicos, las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. En casos adicionales, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, a modo de ejemplo únicamente, aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. En determinados casos concretos, las suspensiones inyectables acuosas contienen sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión contiene estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, en otros casos, el ingrediente activo está en forma de polvo para reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Todavía en otros casos, los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones se administran por vía tópica. Los compuestos descritos en este documento se formulan en una variedad de composiciones tópicamente administrables, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Dichas composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente solubilizantes, estabilizadores, agentes potenciadores de la tonicidad, tampones y conservantes.
En otros casos más, los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones se formulan para administración transdérmica. En casos específicos, las formulaciones transdérmicas emplean dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipófilas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. En varios casos, dichos parches se construyen para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. En casos adicionales, la administración transdérmica de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones se logra por medio de parches iontoforéticos y similares. En ciertos casos, los parches transdérmicos proporcionan un suministro controlado de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones. En casos específicos, la velocidad de absorción se ralentiza mediante el uso de membranas de control de velocidad o atrapando el compuesto dentro de una matriz polimérica o gel. En casos alternativos, se utilizan potenciadores de absorción para aumentar la absorción. Los potenciadores o vehículos de absorción incluyen disolventes absorbibles farmacéuticamente aceptables que facilitan el paso a través de la piel. En algunos casos, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un elemento de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para administrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período prolongado de tiempo, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
En otros casos, los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones se formulan para administración por inhalación. Varias formas adecuadas para la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a, aerosoles, neblinas o polvos. Las composiciones farmacéuticas de cualquiera de los compuestos acuerdo con las reivindicaciones se administran convenientemente en forma de una presentación de atomizador de aerosol desde empaques presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En casos específicos, la unidad de dosificación de un aerosol presurizado se determina proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. En ciertos casos, se formulan cápsulas y cartuchos, tal como, a modo de ejemplo únicamente, gelatina para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada como lactosa o almidón.
En otros casos adicionales, los compuestos de cualquiera de acuerdo con las reivindicaciones se formulan en composiciones rectales tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorio de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
En ciertos casos, las composiciones farmacéuticas se formulan de cualquier manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquier técnica, vehículo y excipiente farmacéuticamente aceptables se usan opcionalmente como adecuados. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones se fabrican de manera convencional, tal como, solo a modo de ejemplo, por medio de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o procesos de compresión convencionales.
Las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones como ingrediente activo. El ingrediente activo está en forma de ácido libre o de base libre, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen el uso de N-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautómeros de los compuestos descritos en este documento están incluidos dentro del alcance de los compuestos presentados en el presente documento. Además, los compuestos descritos en el presente documento abarcan formas solvatadas y no solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en este documento también se consideran divulgadas en este documento. Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente otros agentes, vehículos, adyuvantes medicinales o farmacéuticos, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de la solución, sales para regular la presión osmótica, tampones y/u otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en el presente documento incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o vehículos inertes farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, tabletas, gránulos dispersables, cápsulas, sellos y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto o una solución que contiene liposomas, micelas o nanopartículas que comprenden un compuesto como se divulga en el presente documento. Las composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluye soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes del uso, o como emulsiones. Estas composiciones también contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes reguladores del pH, etc.
En algunos casos, la composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones ilustrativamente toma la forma de un líquido donde los agentes están presentes en solución, en suspensión o en ambos. Normalmente, cuando la composición se administra como solución o suspensión, una primera parte del agente está presente en solución y una segunda parte del agente está presente en forma de partículas, en suspensión en una matriz líquida. En algunos casos, una composición líquida incluye una formulación en gel. En otros casos, la composición líquida es acuosa.
En ciertos casos, las suspensiones acuosas útiles contienen uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros insolubles en agua tales como polímeros que contienen carboxilo entrecruzados. Ciertas composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden un polímero mucoadhesivo, seleccionado por ejemplo de carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
Las composiciones farmacéuticas útiles también, opcionalmente, incluyen agentes solubilizantes para ayudar en la solubilidad de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones. El término "agente solubilizante" generalmente incluye agentes que dan como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Ciertos tensioactivos no iónicos aceptables, por ejemplo el polisorbato 80, son útiles como agentes solubilizantes, al igual que los glicoles, poliglicoles, por ejemplo, polietilenglicol 400 y éteres de glicol oftálmicamente aceptables.
Además, las composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más agentes de ajuste del pH o agentes tamponantes, incluidos ácidos tales como los ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Dichos ácidos, bases y tampones se incluyen en la cantidad necesaria para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
Además, las composiciones útiles también incluyen, opcionalmente, una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
Otras composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y timerosal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
Aún otras composiciones útiles incluyen uno o más tensioactivos para mejorar la estabilidad física o para otros fines. Los tensioactivos no iónicos adecuados incluyen glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno (60); y éteres de alquilo de polioxietileno y éteres de alquilfenilo, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
Aún otras composiciones útiles incluyen uno o más antioxidantes para mejorar la estabilidad química cuando se requiera. Los antioxidantes adecuados incluyen, solo a modo de ejemplo, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
En algunos casos, las formulaciones de la divulgación se envasan en forma de multidosis o en unidades de dosis única. En algunos casos, las formulaciones se envasan en formas multidosis. En algunos casos, las formulaciones se envasan como dosis única. En algunos casos de la divulgación, el recipiente de dosis única de las formulaciones puede ofrecer varias ventajas sobre el recipiente de múltiples dosis, incluido el control de la dosis, mayor cumplimiento del paciente, etiquetado mejorado del producto y falsificación reducida. En varios casos, el envasado de dosis única de las formulaciones de la divulgación puede estar en forma de viales, ampollas, tubos, botellas, bolsas, empaques, jeringas o recipientes tipo blíster.
En casos alternativos, se emplean otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vehículos de administración o portadores útiles en el presente documento. En determinados casos también se emplean disolventes orgánicos tales como la N-metilpirrolidona. En casos adicionales, los compuestos descritos en este documento se administran utilizando un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida son útiles en el presente documento. En algunos casos, las cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos durante unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se emplean estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
En ciertos casos, las formulaciones descritas en el presente documento comprenden uno o más antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y/u otros agentes estabilizadores generales. Los ejemplos de tales agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 2 % p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 1 % p/v de metionina, (c) aproximadamente 0.1 % p/v a aproximadamente 2 % p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 2 % p/v de ácido ascórbico, (f) aproximadamente 0.003 % a aproximadamente 0.02 % p/v de polisorbato 80, (g) 0.001 % a aproximadamente 0.05 % p/v polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) polisulfato de pentosano y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) combinaciones de los mismos.
En algunos casos, la concentración de uno o más compuestos proporcionados en las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación es inferior al 100 %, 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19 %, 18 %, 17 %, 16 %, 15 %, 14 %, 13 %, 12 %, 11 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0.5 %, 0.4 %, 0.3 %, 0.2 %, 0.1 %, 0.09 %, 0.08 %, 0.07 %, 0.06 %, 0.05 %, 0.04 %, 0.03 %, 0.02 %, 0.01 %, 0.009 %, 0.008 %, 0.007 %, 0.006 %, 0.005 %, 0.004 %, 0.003 %, 0.002 %, 0.001 %, 0.0009 %, 0.0008 %, 0.0007 %, 0.0006 %, 0.0005 %, 0.0004 %, 0.0003 %, 0.0002 % o 0.0001 % p/p, p/v o v/v.
En algunos casos, la concentración de uno o más compuestos de la divulgación es superior al 90 %, 80 %, 70 %, 60 %, 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 19.75 %, 19.50 %, 19.25 % 19 %, 18.75 %, 18.50 %, 18.25 % 18 %, 17.75 %, 17.50 %, 17.25 % 17 %, 16.75 %, 16.50 %, 16.25 % 16 %, 15.75 %, 15.50 %, 15.25 % 15 %, 14.75 %, 14.50 %, 14.25 % 14 %, 13.75 %, 13.50 %, 13.25 % 13 %, 12.75 %, 12.50 %, 12.25 % 12 %, 11.75 %, 11.50 %, 11.25 %, 11 %, 10.75 %, 10.50 %, 10.25 % 10 %, 9.75 %, 9.50 %, 9.25 % 9 %, 8.75 %, 8.50 %, 8.25 %, 8 %, 7.75 %, 7.50 %, 7.25 % 7 %, 6.75 %, 6.50 %, 6.25 %, 6 %, 5.75 %, 5.50 %, 5.25 %, 5 %, 4.75 %, 4.50 %, 4.25 %, 4 %, 3.75 %, 3.50 %, 3.25 %, 3 %, 2.75 %, 2.50 %, 2.25 %, 2 %, 1.75 %, 1.50 %, 1.25 %, 1 %, 0.5 %, 0.4 %, 0.3 %, 0.2 %, 0.1 %, 0.09 %, 0.08 %, 0.07 %, 0.06 %, 0.05 %, 0.04 %, 0.03 %, 0.02 %, 0.01 %, 0.009 %, 0.008 %, 0.007 %, 0.006 %, 0.005 %, 0.004 %, 0.003 %, 0.002 %, 0.001 %, 0.0009 %, 0.0008 %, 0.0007 %, 0.0006 %, 0.0005 %, 0.00 04 %, 0.0003 %, 0.0002 %, o 0.0001 % p/p, p/v o v/v.
En algunos casos, la concentración de uno o más compuestos de la divulgación está en el intervalo de aproximadamente 0.0001 % a aproximadamente 50 %, aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 40 %, aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 30 %, aproximadamente 0.02 % a aproximadamente 29 %, aproximadamente 0.03 % a aproximadamente 28 %, aproximadamente 0.04 % a aproximadamente 27 %, aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 26 %, aproximadamente 0.06 % a aproximadamente 25 %, aproximadamente 0.07 % a aproximadamente 24 %, aproximadamente 0.08 % a aproximadamente 23 %, aproximadamente 0.09 % a aproximadamente 22 %, aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 21 %, aproximadamente 0.2 % a aproximadamente 20 %, aproximadamente 0.3 % a aproximadamente 19 %, aproximadamente 0.4 % a aproximadamente 18 %, aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 17 %, aproximadamente 0.6 % a aproximadamente 16 %, aproximadamente 0.7 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 0.8 % a aproximadamente 14 %, aproximadamente 0.9 % a aproximadamente 12 %, aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % p/p, p/v o v/v.
En algunos casos, la concentración de uno o más compuestos de la divulgación está en el intervalo de aproximadamente 0.001 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0.01 % a aproximadamente 5 %, aproximadamente 0.02 % a aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 0.03 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0.04 % a aproximadamente 3.5 %, aproximadamente 0.05 % a aproximadamente 3 %, aproximadamente 0.06 % a aproximadamente 2.5 %, aproximadamente 0.07 % a aproximadamente 2 %, aproximadamente 0.08 % a aproximadamente 1.5 %, aproximadamente 0.09 % a aproximadamente 1 %, aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 0.9 % p/p, p/v o v/v.
En algunos casos, la cantidad de uno o más compuestos de la divulgación es igual o inferior a 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g o 0.0001 g.
En algunos casos, la cantidad de uno o más compuestos de la descripción es superior a 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0. 0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5 g, 7 g, 7.5 g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g o 10 g.
En algunos casos, la cantidad de uno o más compuestos de la divulgación está en el intervalo de 0.0001-10 g, 0.0005­ 9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g o 1-3 g.
Kits/artículos de fabricación
La divulgación también proporciona un kit que comprende un compuesto de acuerdo con la divulgación. En algunos casos, los compuestos de la divulgación están contenidos en un recipiente como formulaciones. En algunos casos, el kit comprende los compuestos de la divulgación contenidos en un recipiente como una formulación líquida estéril. En algunos casos, los compuestos también se colocan en los recipientes como una formulación liofilizada estéril. En algunos casos, el recipiente es un vial. En algunos casos, el recipiente es un vial ámbar. En algunos casos, el recipiente es capaz de proteger compuestos o formulaciones sensibles a la luz.
En algunos casos, tales kits comprenden un portador, empaque o recipiente que está compartimentado para recibir uno o más recipientes tales como viales, tubos y similares, en los que uno o más de los recipientes comprenden el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los recipientes están formados por una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. En algunos casos, los recipientes se eligen para proteger, limitar o minimizar la exposición de los compuestos a la luz de acuerdo con las reivindicaciones. En algunos casos, el recipiente es un vial ámbar.
Los artículos de fabricación proporcionados en este documento contienen materiales de empaque. Los materiales de envase para su uso en el envasado de productos farmacéuticos incluyen los que se encuentran, por ejemplo, en las patentes de los Estados Unidos nos. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, recipientes tipo blíster, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas, frascos y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y el modo previsto de administración y tratamiento. Por ejemplo, el recipiente o recipientes incluyen uno o más compuestos descritos en este documento, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se divulga en este documento. El recipiente o recipientes tienen opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el recipiente es una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón que se puede perforar con una aguja de inyección hipodérmica). Dichos kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta de identificación o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en el presente documento.
En algunos casos, un kit normalmente incluye uno o más recipientes adicionales, cada uno con uno o más de diversos materiales (tal como reactivos, opcionalmente en forma concentrada y/o dispositivos) deseables desde un punto de vista comercial y de usuario para el uso de un compuesto descrito en este documento. Los ejemplos no limitativos de dichos materiales incluyen, pero no se limitan a, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; etiquetas de soporte, envase, recipiente, vial y/o tubo que enumeran el contenido y/o las instrucciones de uso, y prospectos con instrucciones de uso. Por lo general, también se incluirá un conjunto de instrucciones. Una etiqueta está opcionalmente sobre o asociada con el recipiente. Por ejemplo, una etiqueta está en un recipiente cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta están adheridos, moldeados o grabados en el propio recipiente, una etiqueta está asociada con un recipiente cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el recipiente, por ejemplo, como un prospecto. Además, se utiliza una etiqueta para indicar que el contenido se utilizará para una aplicación terapéutica específica. Además, la etiqueta indica instrucciones para el uso de los contenidos, tal como en los métodos descritos en este documento. En ciertos casos, la composición farmacéutica se presenta en un empaque o dispositivo dispensador que contiene una o más formas de dosificación unitaria que contienen un compuesto proporcionado en este documento. El empaque, por ejemplo, contiene láminas de metal o plástico, tal como un empaque tipo blíster. O bien, el empaque o dispositivo dispensador va acompañado de instrucciones para la administración. O bien, el empaque o dispensador va acompañado de un notificación asociado con el recipiente en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, y dicha notificación refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del medicamento para administración a humanos o uso veterinario. Dicha notificación, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos para medicamentos recetados, o el prospecto del producto aprobado. En algunos casos, composiciones que contienen un compuesto proporcionado en este documento formulado en un vehículo farmacéutico compatible, se colocan en un recipiente apropiado y se etiquetan para el tratamiento de una afección indicada.
Métodos de uso
También se divulga un método para detectar una o más proteínas amiloides o similares que comprende poner en contacto un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones o una composición farmacéutica del mismo con una muestra que comprende potencialmente la proteína amiloide o de tipo amiloide, en el que, en presencia de una proteína amiloide o de tipo amiloide, el compuesto forma un complejo detectable, detectando la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la proteína amiloide o de tipo amiloide.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación se usan para detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con alta sensibilidad. En algunos casos, los compuestos predicen la presencia o ausencia de una enfermedad con más del 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80
%, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % de sensibilidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 98 % o 99 % de sensibilidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con una sensibilidad superior al 99.5 %, 99.6 %, 99.7 %, 99.8 % o 99.9 %.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación se usan para detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con alta especificidad. En algunos casos, los compuestos detectan una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con más del 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %,
80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % de especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59
%, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %,
78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96
%, 97 %, 98 % o 99 % de especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con más del 99.5 %, 99.6 %, 99.7 %, 99.8 % o 99.9 % de especificidad.
En algunos casos, los compuestos de la divulgación también se usan para detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con alta especificidad y alta especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de detectar una o más proteínas amiloides o de tipo amiloide con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58
%, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %,
77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95
%, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % y superior al 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61
%, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %,
80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98
% o 99 % de especificidad.
También se divulga un método para tratar o prevenir una o más enfermedades o afecciones que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I o II o una composición farmacéutica del mismo. En algunos casos, los compuestos de la divulgación se usan para tratar o prevenir enfermedades o afecciones caracterizadas por agregación de proteínas o mal plegamiento de proteínas. En algunos casos, la enfermedad o afección es una enfermedad o afección basada en amiloide.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación se usan para tratar o prevenir una enfermedad o afección con alta sensibilidad. En algunos casos, los compuestos tratan o previenen una enfermedad o afección con más del
10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o
99 % de sensibilidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de tratar o prevenir una enfermedad o afección con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66
%, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %,
85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de sensibilidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de tratar o prevenir una enfermedad o afección con más del 99.5 %, 99.6
%, 99.7 %, 99.8 % o 99.9 % de especificidad.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación se usan para tratar o prevenir una enfermedad o afección con alta especificidad. En algunos casos, el compuesto predice la presencia o ausencia de una enfermedad con más del 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % de especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 50 %, 51 %, 52
%, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %,
71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89
%, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 99.5 %, 99.6 %, 99.7 %, 99.8 % o 99.9 % de especificidad.
En algunos casos, los compuestos de la divulgación también se usan para tratar o prevenir una enfermedad o afección tanto con alta especificidad como con alta especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de sensibilidad y superior al 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de especificidad.
También se divulga un método para determinar la presencia o ausencia de una o más enfermedades o afecciones en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones o una composición farmacéutica del mismo, en el que en presencia de la enfermedad o afección el compuesto administrado forma un complejo detectable, y detectar la formación del complejo detectable tal que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlacione con la presencia o ausencia de la enfermedad o afección. En algunos casos, los compuestos de la divulgación se usan para determinar la presencia o ausencia de una o más enfermedades o afecciones basadas en amiloide, en las que, en presencia de la enfermedad o afección basada en amiloide, el compuesto administrado forma un complejo detectable, y detectar la formación del complejo detectable tal que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la enfermedad o afección basada en amiloide. En algunos casos, los compuestos de la divulgación se usan para determinar la presencia o ausencia de una o más enfermedades o afecciones caracterizadas por agregación de proteínas o mal plegamiento de proteínas.
En algunos casos, el método incluye comparar la cantidad del complejo detectable con un valor de control normal, en el que un aumento en la cantidad del complejo en comparación con un valor de control normal indica que dicho paciente sufre o está en riesgo de desarrollar la enfermedad o afección.
En algunos casos, se usa una sola dosis de los compuestos de la divulgación para determinar la presencia o ausencia de múltiples enfermedades o afecciones en un sujeto. En algunos casos se utiliza una sola dosis para detectar la presencia o ausencia de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 enfermedades en un sujeto. En algunos casos, se usa una sola dosis para determinar la presencia de 1,2, 3, 4 o 5 enfermedades o afecciones.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación se usan para diagnóstico con alta sensibilidad. En algunos casos, los compuestos predicen la presencia o ausencia de una enfermedad con más del 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % de sensibilidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de sensibilidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 99.5 %, 99.6 %, 99.7 %, 99.8 % o 99.9 % de sensibilidad.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación se usan para diagnóstico con alta especificidad. En algunos casos, los compuestos predicen la presencia o ausencia de una enfermedad con más del 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 % o 99 % de especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 99.5 %, 99.6 %, 99.7 %, 99.8 % o 99.9 % de especificidad.
En algunos casos, los compuestos de la divulgación también se usan para el diagnóstico tanto con alta especificidad como con alta especificidad. En algunos casos, los compuestos son capaces de diagnosticar con más del 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de sensibilidad y superior al 50 %, 51 %, 52 %, 53 %, 54 %, 55 %, 56 %, 57 %, 58 %, 59 %, 60 %, 61 %, 62 %, 63 %, 64 %, 65 %, 66 %, 67 %, 68 %, 69 %, 70 %, 71 %, 72 %, 73 %, 74 %, 75 %, 76 %, 77 %, 78 %, 79 %, 80 %, 81 %, 82 %, 83 %, 84 %, 85 %, 86 %, 87 %, 88 %, 89 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de especificidad.
También se divulga en el presente documento un método para controlar la enfermedad residual mínima en un paciente después del tratamiento con un compuesto o una mezcla de acuerdo con la divulgación. El método incluye poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo específica o un área del cuerpo que se sospecha que contiene la proteína amiloide o de tipo amiloide con un compuesto de la divulgación, lo que permite que el compuesto se una a la proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable, detectando la formación del complejo detectable y correlacionar la presencia o ausencia del complejo detectable con la presencia o ausencia de proteína amiloide o de tipo amiloide en la muestra o parte o área específica del cuerpo. En algunos casos, el método incluye comparar la cantidad de dicho complejo detectable con un valor de control normal, en el que un aumento en la cantidad de dicho complejo detectable en comparación con un valor de control normal indica que dicho paciente todavía padece una enfermedad residual mínima.
También se divulga en el presente documento un método para predecir la capacidad de respuesta de un paciente a un tratamiento, en el que el método incluye poner en contacto la muestra o una parte del cuerpo específica o un área del cuerpo que se sospecha que contiene la proteína amiloide o de tipo amiloide con un compuesto de la divulgación, permitiendo que el compuesto se una a la proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable, detectando la formación del complejo detectable y correlacionando la presencia o ausencia del complejo detectable con la presencia o ausencia de proteína amiloide o de tipo amiloide en la muestra o parte o área específica del cuerpo.
En algunos casos, el método incluye opcionalmente comparar la cantidad del complejo detectable antes y después del inicio del tratamiento, en el que una disminución en la cantidad del complejo detectable indica que el paciente responde al tratamiento.
También se divulga en este documento un método de detección, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones, o una composición farmacéutica del mismo. En algunos casos, tras la administración, el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones forma un complejo detectable. En algunos casos, el método comprende además medir una señal generada por el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones tras la administración al sujeto, o por el complejo detectable formado por el compuesto de acuerdo con las reivindicaciones. También se divulga, que el método también comprende tomar una decisión clínica basada en la señal medida.
En algunos casos, la detección de la divulgación del complejo detectable comprende iluminar la muestra con luz de una longitud de onda apropiada para una región pico de un espectro de excitación fluorescente para el complejo detectable y detectar la luz recibida de la muestra de una longitud de onda apropiada para un región pico de un espectro de emisión fluorescente para el complejo detectable. También se divulga, que el complejo detectable es un complejo de un compuesto de Fórmula I o II con una proteína amiloide o de tipo amiloide. En algunos casos, el espectro de excitación tiene un pico a aproximadamente 200 nm, 210 nm, 220 nm, 230 nm, 240 nm, 250 nm, 260 nm, 270 nm,
280 nm, 290 nm, 300 nm, 310 nm, 320 nm, 330 nm, 340 nm, 350 nm, 360 nm, 370 nm, 380 nm, 390 nm, 400 nm, 410 nm, 420 nm, 430 nm, 440 nm, 450 nm, 460 nm, 470 nm, 480 nm, 490 nm, 500 nm, 510 nm, 520 nm, 530 nm, 540 nm,
560 nm, 570 nm, 580 nm, 590 nm, 600 nm, 610 nm, 620 nm, 630 nm, 640 nm, 650 nm, 660 nm, 670 nm, 680 nm, 690 nm, 700 nm, 710 nm, 720 nm, 730 nm, 740 nm, 750 nm, 760 nm, 770 nm, 780 nm, 790 nm, 800 nm, 810 nm, 820 nm,
830 nm, 840 nm, 850 nm, 860 nm, 870 nm, 880 nm, 890 nm o 900 nm. En algunos casos, el espectro de excitación fluorescente del complejo detectable tiene un pico a aproximadamente 350-400, 350-450 nm, 350-500 nm, 350-550 nm, 350-600 nm, 400-450 nm, 400-500, 400-550 nm, 400-600 nm, 450-500 nm, 450-550 nm, 450-600 nm, 500-550 o
550-600 nm. En algunos casos, el espectro de excitación fluorescente del complejo detectable tiene un pico a aproximadamente 350-400 nm, 400-500 nm o 450-500 nm. En algunos casos, la iluminación de la muestra es a una longitud de onda dentro de más o menos aproximadamente 100 nm, 90 nm, 80 nm, 70 nm, 60 nm, 50 nm, 40 nm, 30 nm, 20 nm, 10 nm o 0 nm del pico del espectro de excitación. En algunos casos, la luz que ilumina tiene una longitud de onda de 300-500 nm, 350-450 nm, 400-500 nm. En algunos casos, la luz que ilumina tiene una longitud de onda de 400 nm.
En algunos casos, el espectro de emisión tiene un pico de aproximadamente 200 nm, 210 nm, 220 nm, 230 nm, 240 nm, 250 nm, 260 nm, 270 nm, 280 nm, 290 nm, 300 nm, 310 nm, 320 nm, 330 nm, 340 nm, 350 nm, 360 nm, 370 nm,
380 nm, 390 nm, 400 nm, 410 nm, 420 nm, 430 nm, 440 nm, 450 nm, 460 nm, 470 nm, 480 norte, 490 nm, 500 nm,
510 nm, 520 nm, 530 nm, 540 nm, 560 nm, 570 nm, 580 nm, 590 nm, 600 nm, 610 nm, 620 nm, 630 nm, 640 nm, 6 nm, 660 nm, 670 nm, 680 nm, 690 nm, 700 nm, 710 nm, 720 nm, 730 nm, 740 nm, 750 nm, 760 nm, 770 nm, 780 790 nm, 800 nm, 810 nm, 820 nm, 830 nm, 840 nm, 850 nm, 860 nm, 870 nm, 880 nm, 890 nm o 900 nm. En algun casos, el espectro de emisión del complejo detectable tiene un pico a aproximadamente 500-550 nm, en algunos
casos a aproximadamente 510-540 nm. En algunos casos, el espectro de emisión del complejo detectable tiene un pico a aproximadamente 520 nm, 521 nm, 522 nm, 523 nm, 524 nm, 525 nm, 526 nm, 527 nm, 528 nm, 529 nm, 530 nm, 531 nm, 532 nm, 533 nm, 534 nm, 535 nm, 536 nm, 537 nm, 538 nm, 539 nm o 540 nm. En algunos casos, la detección de la luz recibida de la muestra es a una longitud de onda dentro de más o menos aproximadamente 100 nm, 90 nm, 80 nm, 70 nm, 60 nm, 50 nm, 40 nm, 30 nm, 20 nm, 10 nm, o 0 nm del pico del espectro de emisión.
En algunos casos, el término enfermedad o afección basada en amiloide se refiere a cualquier enfermedad o afección.
El término también incluye cualquier enfermedad o afección caracterizada por agregación de proteínas o plegamiento incorrecto de proteínas. En algunos casos, la enfermedad o afección basada en amiloide es cualquier enfermedad o afección que está asociada con la presencia aumentada o disminuida de proteínas amiloides o de tipo amiloide o proteínas, tal como la presencia de placas amiloides. En algunos casos, la enfermedad o afección basada en amiloide es una enfermedad o afección neuronal, por ejemplo, enfermedades neurodegenerativas, en las que están implicados péptidos amiloide beta, oligómeros, fibrillas o placas. Los ejemplos no limitantes de enfermedades neurodegenerativas basadas en amiloide incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Down y las encefalopatías espongiformes tales como, por ejemplo, la encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas), kuru, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob e insomnio familiar mortal,. En algunos casos, otras enfermedades basadas en amiloide que se detectan, tratadas o prevenidas mediante los métodos de la descripción incluyen amiloidosis sistémica reactiva, amiloidosis sistémica senil (SAA), polineuropatía amiloide familiar (FAP), miocardiopatía amiloide familiar (FAC), enfermedad priónica, enfermedad coronaria, aterosclerosis, hemorragia cerebral, amiloidosis AL, diabetes tipo 2, enfermedades o afecciones caracterizadas por una pérdida de la capacidad de memoria cognitiva tal como, por ejemplo, deterioro cognitivo leve (MCI), demencia con cuerpos de Lewy (LBD), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis (tipo holandés) y el complejo Parkinson de Guam -Demencia. Otras enfermedades que se basan o están asociadas con proteínas de tipo amiloide son la parálisis supranuclear progresiva, la esclerosis múltiple, la demencia relacionada con el VIH, ALS (esclerosis lateral amiotrópica), la miositis por cuerpos de inclusión (IBM), diabetes de inicio en adultos; tumores endocrinos y otras enfermedades, incluidas enfermedades oculares asociadas con amiloide que se dirigen a diferentes tejidos del ojo, tales como la corteza visual, incluidos los déficits visuales corticales; la cámara anterior y el nervio óptico, incluido el glaucoma; el cristalino, incluidas las cataratas debidas al depósito de amiloide beta; el vítreo, incluida la amiloidosis ocular; la retina, incluidas las degeneraciones retinianas primarias y la degeneración macular, en particular la degeneración macular relacionada con la edad; el nervio óptico, incluyendo drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica; y la córnea, incluida la distrofia reticular.
En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación pueden emplearse para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, (ALS), demencia con cuerpos de Lewy (LBD) o síndrome de Down. En algunos casos, los compuestos de la presente divulgación pueden emplearse para la detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Alzheimer. O los compuestos de la presente divulgación pueden emplearse para la detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD).
En algunos casos, las enfermedades o afecciones basadas en amiloide también incluyen enfermedades oculares asociadas con anomalías/cambios patológicos en los tejidos del sistema visual, particularmente asociadas con anomalías/cambios patológicos relacionados con amiloide beta en los tejidos del sistema visual, tal como por ejemplo la degradación neuronal. En algunos casos, dichas anomalías patológicas se presentan en diferentes tejidos del ojo, tal como la corteza visual dando lugar a déficits visuales corticales; la cámara anterior y el nervio óptico que conducen al glaucoma; el cristalino que conduce a la catarata debido a la deposición de amiloide beta; el vítreo que conduce a la amiloidosis ocular; la retina que conduce a la degeneración retiniana primaria y la degeneración macular, por ejemplo, la degeneración macular relacionada con la edad; el nervio óptico que conduce a drusas del nervio óptico, neuropatía óptica y neuritis óptica; y la córnea que conduce a la distrofia reticular.
En algunos casos, las proteínas amiloides o de tipo amiloide y/o las proteínas que se detectan usando los métodos de la divulgación incluyen péptidos amiloides beta (Ap), péptido priónico (PrP), sinucleína alfa, IAPP (amilina), huntingtina, calcitonina (ACal), factor natriurético auricular (AANF), apolipoproteína A1 (ApoA1), amiloide sérico A (SAA), medina (AMed), prolactina (APro), transtiretina (ATTR), lisozima (ALys), microglobulina beta 2 (Ap2M), geIsolina (AGel), queratoepitelina (Aker), cistatina (ACys), cadena ligera de inmunoglobulina AL (AL), S-IBM o superóxido dismutasa. En algunos casos, el péptido amiloide detectado por el método de la divulgación es el péptido Ap, el péptido priónico, la sinucleína alfa o la superóxido dismutasa.
En algunos casos, los sujetos de los métodos de la presente divulgación son cualquier mamífero. En algunos casos, el sujeto es un primate (tal como un ser humano), canino, felino, ovino, bovino y similares. En algunos casos, las muestras biológicas que se utilizan en el diagnóstico de una enfermedad o afección asociada a amiloide para diagnosticar una predisposición a una enfermedad o afección asociada a amiloide o para controlar la enfermedad residual mínima en un paciente o para predecir la capacidad de respuesta de un paciente a un tratamiento con un compuesto o una composición o una mezcla de acuerdo con la divulgación y como se describió en el presente documento anteriormente son, por ejemplo, fluidos tales como suero, plasma, saliva, secreciones gástricas, moco, líquido cefalorraquídeo, líquido linfático y similares, o tejido o muestras de células obtenidas de un organismo tal como tejido neural, cerebral, cardiaco o vascular. Para determinar la presencia o ausencia de proteína amiloide o de tipo amiloide en una muestra, se puede usar cualquier inmunoensayo conocido por los expertos en la técnica, tal como, por ejemplo, ensayos que utilizan métodos de detección indirecta que usan reactivos secundarios para la detección, ensayos de ELISA e inmunoprecipitación y aglutinación.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar, las realizaciones divulgadas. Los compuestos que caen fuera del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia.
Ejemplo 1: (E)-2-Ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida (Compuesto 1). Vease la Fig. 1A para el esquema de síntesis
Figure imgf000086_0001
Etapa 1: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etilo (Al)
Figure imgf000086_0002
A una solución de piridina seca (49 mL) en diclorometano (DCM) (152 mL) se le añadió éter monometílico de trietilenglicol (TEGMe) disponible comercialmente (20 g, 0.122 mol). La solución se enfrió a 0 °C, después de lo cual se añadió cloruro de para-toluenosulfonilo (27.9 g, 0.146 mol) en una porción con agitación. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente (t.a.) durante 24 horas, después de lo cual la reacción se concentró a presión reducida. El aceite amarillo resultante se resuspendió con acetato de etilo (EtOAc), se filtró y se concentró hasta sequedad. El aceite se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexanos 2:8) para obtener 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etilo A1 como un aceite transparente con un rendimiento del 53 %.
Etapa 2: Preparación de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina (A2)
Figure imgf000087_0001
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etilo (A1, 1.0 g, 3.14 mmol) en dimetilformamida (DMF) seca (125 mL) se le añadió azida sódica (510 mg, 7.85 mmol) en una porción con agitación. La solución se lavó con argón y se calentó a reflujo a 67 °C durante 12 horas, después de lo cual la reacción se enfrió a t.a., se diluyó con agua helada (125 mL) y se extrajo con éter dietílico (Et2O). Los lavados orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a sequedad parcial al vacío para obtener el azido-TEGMe como un aceite transparente.
La azida (3.0 g, 15.7 mmol) se disolvió en Et2O (630 mL) y se enfrió a 0 °C con agitación. A la reacción se añadió trifenilfosfina (5.0 g, 18.8 mmol) en una porción y la solución resultante se dejó agitar a t.a. durante 24 horas, después de lo cual se añadió agua (200 mL) y se agitó durante 12 horas adicionales. Finalmente, se añadió tolueno (150 mL) y la fase acuosa se extrajo, se lavó con tolueno y se concentró a presión reducida para obtener 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina A2 como un aceite amarillo con un rendimiento del 70 %.
Etapa 3: Preparación de 2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)acetamida (A3)
Figure imgf000087_0002
Se enfrió a 0 °C una solución de ácido cianoacético (621 mg, 7.3 mmol) en DCM anhidro (15 mL). Por separado, se preparó una solución de hidroxibenzotiazol (HOBt) (1.48 g, 10.97 mmol) y 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina (A2, 1.79 g, 10.97 mmol) en DCM (10 mL); esta solución se añadió luego gota a gota a la solución enfriada de ácido cianoacético. La solución resultante se dejó en agitación durante 10 minutos a 0 °C, después de lo cual se añadió en una porción 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) (2.1 g, 10.97 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de argón a 0 °C durante 12 horas. A continuación, la reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-2 %/DCM) para obtener 2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)acetamida A3 como un aceite amarillo con un rendimiento del 83 %.
Etapa 4: Preparación de 6-bromo-2-naftaldehído (A5)
Figure imgf000087_0003
Una solución de 6-bromo-2-naftoato de metilo comercialmente disponible (A4, 3.5 g, 13.2 mmol) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (70 mL) se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en THF (15.8 mmol) durante 5 minutos con agitación. La reacción se dejó agitar a t.a. durante la noche, después de lo cual se inactivó con MeOH (50 mL) y una solución saturada de tartrato de sodio y potasio (50 mL). Luego, la solución se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron para obtener el alcohol correspondiente como un sólido blanco.
Luego se disolvió el alcohol (1.3 g, 5.48 mmol) en DCM anhidro (28 mL) bajo atmósfera de nitrógeno con agitación. A esta solución se añadió clorocromato de piridinio (PCC) (1.4 g, 6.58 mmol) en una porción y la solución parda resultante se calentó a reflujo a 60 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 6 horas, la solución negra resultante se enfrió a t.a. y se vertió en Et2O enfriado con hielo, se filtró a través de Celite sobre una capa de sílice, se concentró hasta obtener un sólido amarillo y finalmente se purificó con cromatografía en gel de sílice (hexanos:EtOAc 8:2) para obtener el 6-bromo-2-naftaldehído A5 como un sólido blanco con un rendimiento del 95 %.
Etapa 5: Preparación de 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído (A6)
Figure imgf000087_0004
Se añadieron 6-bromo-2-naftaldehído (A5, 1.5 g, 6.38 mmol), acetato de paladio (II) (0.17 g, 0.64 mmol) y carbonato de cesio (3.2 g, 9.57 mmol) a tolueno seco y desgasificado (16 mL) bajo atmosfera de argón y se dejó agitar durante 30 minutos a t.a., después de lo cual se añadió gota a gota tri-/-butilfosfina (2.55 mmol) y se dejó agitar la solución naranja durante 10 minutos más. A continuación, se añadió piperidina (0.75 mL, 7.66 mmol) gota a gota y la reacción se calentó a reflujo a 110 °C durante tres días. A continuación, la reacción se enfrió, se diluyó con DCM, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un aceite rojo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 0-1 %/DCM) para obtener el 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído A6 como un sólido amarillo con un rendimiento del 70 %.
Etapa 6: Preparación de (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida (Compuesto 1)
Figure imgf000088_0001
Se disolvieron 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído (A6, 150 mg, 0.627 mmol) y 2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil) acetamida (115 mg, 0.501 mmol) en THF anhidro (2.5 mL). A esta reacción se añadió piperidina (0.013 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C; se observó un cambio en el color de la reacción de amarillo a naranja. Después de 12 horas de calentamiento, la reacción se enfrió, se concentró hasta obtener un aceite y se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetona al 0-20 %/tolueno) para obtener (E)-2-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida como un sólido amarillo con un rendimiento del 61 %. Rf= 0.25 (acetona al 5 %/tolueno); RMN de 1H (500 MHz, CDCb) 58.33 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 - 8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.64 - 3.66 (m, 6H), 3.62 - 3.63 (m, 4H), 3.54 - 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.12 - 3.34 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.61 - 1.62 (m, 2H) ; 13C (125 MHz, CDCb) 5161.2, 152.9, 151.6, 137.2, 133.8, 130.3, 127.2, 126.6, 126.1, 125.7, 119.4, 117.8, 108.6, 100.5, 71.9, 70.6, 70.6, 70.5, 69.4, 59.0, 49.5, 40.2, 25.5, 24.3; HRMS calculado para C26H32N2OaNa [M+Na]+ 474.2363, encontrado 474.2363 por ESI.
Ejemplo 2: (E)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida (Compuesto 2). Véase la Fig. 3 para el esquema de síntesis.
Figure imgf000088_0002
Etapa 1: Preparación de cloruro de cianometanosulfonilo (B4)
Figure imgf000088_0004
Se añadió cloroacetonitrilo (B3, 5.0 g, 41.68 mmol) a una suspensión de sulfito de sodio (5.3 g, 41.68 mmol) en agua (25 mL). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora, después de lo cual se eliminó el agua a presión reducida y el sólido resultante se recristalizó en etanol al 98 % (EtOH). El producto bruto recristalizado (3.0 g, 20.97 mmol) se suspendió en cloruro de fosforilo (7.35 mL) y pentacloruro de fósforo en polvo (4.4 g, 20.97 mmol) y la solución se agitó durante 3 horas a 70 °C bajo atmósfera de argón con exclusión de la humedad. A continuación, la reacción se filtró y el exceso de cloruro de fosforilo se eliminó a presión reducida; A continuación, el aceite crudo se destiló y el cloruro de cianometanosulfonilo B4 se aisló como un aceite de color amarillo claro con un rendimiento del 13 %.
Etapa 2: Preparación de 1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)metanosulfonamida (B5)
Figure imgf000088_0003
Se encontró que el cloruro de cianometanosulfonilo era relativamente inestable en el aire y se hizo reaccionar inmediatamente (3.44 mmol) con 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etanamina sintetizada previamente (A2, 5.41 mmol) en DCM (10 mL). Se añadió gota a gota HOBt (5.43 mmol) a la mezcla de reacción una vez enfriada a 0 °C, seguido de EDC (5.43 mmol). A continuación, la reacción se dejó en agitación durante 6 horas a 0 °C, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener la 1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)metanosulfonamida B5 con un rendimiento del 86 % como un aceite transparente.
Etapa 3: Preparación de (E)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida (Compuesto 2)
Figure imgf000089_0001
Se disolvieron 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído (A6, 22.4 mg, 0.094 mmol) y 1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil) metanosulfonamida (B5, 20.0 mg, 0.075 mmol) en THF anhidro (0.38 mL). A esta reacción se añadió piperidina (0.009 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C. Después de 5 horas de calentamiento, la reacción se enfrió, se concentró hasta obtener un aceite y se purificó por cromatografía en gel de sílice (Et2O al 0-20 %/hexanos) para obtener (E)-1-ciano-N-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etil)-2-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)etenosulfonamida como un aceite de color naranja con un rendimiento del 73 %. Rf = 0.5 (éter dietílico al 100 %); RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) d 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98-8.00 (dd, J = 9.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64-7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29­ 7.31 (dd, J = 9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (bs, 1H), 3.64-3.68 (m, 8H), 3.53-3.57 (m, 3H), 3.39­ 3.42 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.33-3.35 109 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.67 (m, 2H); RMN de 13C (125 MHz, CDCls) d 161.2, 152.9, 151.6, 137.2, 133.8, 130.3, 127.2, 126.6, 126.1, 125.7, 119.4, 117.8, 108.6, 100.5, 71.9, 70.6, 70.6, 70.5, 69.4, 59.0, 49.5, 40.2, 25.5, 24.3; HRMS calculado para C25H33NsO5SNa [M+Na]+ 510.2033, encontrado 510.2035 por ESI.
Ejemplo 3: (E)-2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida (Compuesto 3). Véase la Fig. 5 para el esquema de síntesis.
Figure imgf000089_0002
Etapa 1: Preparación de 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ol
Figure imgf000089_0003
Se añadió con agitación 4-metilbencenosulfonato de 2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etilo (A1, 1.0 g, 3.14 mmol) a trietilenglicol (2.10 mL, 15.7 mmol). Se molió hidróxido de potasio (510 mg, 9.42 mmol) hasta obtener un polvo y se añadió a la reacción y la mezcla se calentó a reflujo a 100 °C durante 12 horas, después de lo cual la reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para obtener 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ol como un aceite amarillo con un rendimiento del 69 %.
Etapa 2: Preparación de 4-metilbencenosulfonato de 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ilo (C2)
Figure imgf000089_0004
Se disolvió 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ol (4.0 g, 13.5 mmol) en DCM (55 mL) con agitación. Luego se añadió trietilamina (2.82 mL, 20.2 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C, después de lo cual se añadió cloruro de para-toluenosulfonilo (3.86 g, 20.2 mmol) en una porción. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 horas y luego se concentró a presión reducida para obtener un aceite. El aceite se resuspendió en EtOAc, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 80 %/hexanos hasta MeOH al 5 %/EtOAc) para producir 4-metilbencenosulfonato de 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ilo C2 como un aceite amarillo con un rendimiento del 77 %.
Etapa 3: Preparación de 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-amina (C3)
Figure imgf000089_0005
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-ilo (C2, 1.0 g, 3.37 mmol) en DMF seca (55 mL) se le añadió azida de sodio (360 mg, 5.54 mmol) en una porción con agitación. La solución se lavó con argón y se calentó a reflujo a 70 °C durante 12 horas, después de lo cual la reacción se enfrió a t.a., se diluyó con agua helada (50 mL) y se extrajo con Et2O. Los lavados orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío para obtener el éter monometílico de azidohexaetilenglicol como un aceite transparente con un rendimiento del 91 %.
Se disolvió éter monometílico de azido-hexaetilenglicol (130 mg, 0.44 mmol) en etanol anhidro y se añadió paladio activado al 15 % sobre carbón (Pd/C). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación a alta presión durante 4 horas a 50-60 PSI. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró con MeOH y la solución se concentró a presión reducida para obtener 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-amina C3 como un aceite transparente con un rendimiento del 45 % en las dos etapas.
Etapa 4: Preparación de 2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)acetamida (C4)
Figure imgf000090_0001
A una solución de 2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-amina (C3, 50 mg, 0.169 mmol) y ácido cianoacético (9.6 mg, 0.588 mmol) en DCM (0.45 mL) enfriado a 0 °C se le añadió gota a gota HOBt (38.8 mg, 0.254 mmol) como una solución en DCM (0.40 mL). A continuación, se añadió EDC (40 mg, 0.254 mmol) en una porción y la reacción se dejó agitar a 0 °C durante 12 horas, después de lo cual se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc:hexanos 1:1 hasta MeOH al 10 %/EtOAc) para obtener 2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)acetamida C4 como un aceite transparente con un rendimiento del 80 %.
Etapa 5: Preparación de (E)-2-ciano-N-(2,5,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il) acrilamida (Compuesto 3)
Figure imgf000090_0002
Se disolvieron 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído (A6 , 12 mg, 0.050 mmol) y 2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)acetamida (C4, 15 mg, 0.041 mmol) en THF anhidro (0.25 mL). A esta reacción se le añadió piperidina (0.005 mmol) y la reacción se calentó a 50 °C. Después de 12 horas de calentamiento, la reacción se enfrió, se concentró hasta obtener un aceite y se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 3 %/EtOAc) para obtener (E)-2-ciano-N-(2,5,8,11,14,17-hexaoxanonadecan-19-il)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida como un aceite color naranja con un rendimiento del 62 %. Rf = 0.35 (MeOH al 3 %/EtOAc); RMN de 1H (500 MHz, S, ppm, CDCh): 1.68 (m, 6 H); 3.30 (s, 3H); 3.33 (m, 3H); 3.46 (t, 2H); 3.53-3.62 (m, 20H); 6.83 (bs, 1H); 6.99 (d, 2H); 7.22-7.24 (dd, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.69 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 8.10 (s, 1H). RMN de 13C (125 MHz, S, ppm, CDCls): 136.4, 132.9, 129.5, 126.4, 125.8, 125.2, 124.9, 118.6, 116.9, 107.8, 99.7, 71.0, 69.7, 69.6, 69.5, 6 8.6 , 58.1, 51.9, 48.7, 39.3, 28.8, 24.7, 23.5, 7.2; HRMS: calculado para C32H45N3O7 : [M+Na]+ 606.3150, encontrado 606.3151 por ESI.
Ejemplo 4: (E)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida. Véase la Fig. 7 para un esquema de síntesis.
Figure imgf000090_0003
Etapa 1: Preparación de 2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropir)acetamida (D3)
Figure imgf000090_0004
A una solución de 3-amino-1,2-propanodiol (D2, 455 mg, 5.0 mmol) se le añadió cianoacetato de metilo (D1,457 mg, 4.6 mmol) con agitación. La mezcla se dejó agitar durante la noche a t.a., después de lo cual la reacción se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 10 %/EtOAc) para producir 2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida D3 como un sólido blanco con un rendimiento del 65 %.
Etapa 2: Preparación de 2-ciano-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)acetamida (D4)
Figure imgf000090_0005
Se disolvió 2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)acetamida (D3, 120 mg, 0.76 mmol) en acetona (3 mL) y se añadió ácido para-toluenosulfónico (80 mg, 0.42 mmol). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 12 horas, después de lo cual la reacción cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 2.5 %/DCM) para producir 2-ciano-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)acetamida D4 como un sólido blanco con un rendimiento del 53 %.
Etapa 3: Preparación de (E)-2-ciano-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida (D8 )
Figure imgf000091_0001
A 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído (A6, 12 mg, 0.05 mmol) y 2-ciano-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)acetamida (D4, 13 mg, 0.066 mmol) en THF anhidro (1.5 mL) se les añadió piperidina (0.005 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. A continuación, la reacción se concentró a presión reducida hasta obtener un aceite, que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 %/DCM) para obtener (E)-2-ciano-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida D8 como un sólido rojo con un rendimiento del 72 %. Etapa 4: Preparación de (E)-2-ciano-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida (Compuesto 5)
Figure imgf000091_0002
(E)-2-ciano-N-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida (D8, 5 mg, 0.012 mmol) se hidrolizó con ácido clorhídrico (HCl) 1 N en MeOH (3 mL) a reflujo durante 12 horas. A continuación, la reacción se concentró a presión reducida y el residuo crudo se disolvió en una mezcla de MeOH: dimetilsulfóxido (DMSO) 1:2. A continuación, la solución se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (RP-HPLC) (gradiente de acetonitrilo 5-90 % en agua, 20 min.) para producir (E)-2-ciano-N-(2, 3-dihidroxipropil)-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamida como un sólido rojo con un rendimiento del 33 %. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 8.47 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.9, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.3, 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.58-3.50 (m, 4H), 1.82-1.75 (m, 6H). HRMS (ESI-TOF-MS): m/z calculado para C22H26NsOs+: 380.1969; encontrado: 380.1988. Ejemplo 5: 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo (Compuesto 17). Véase la Fig. 9 para un esquema de síntesis
Figure imgf000091_0003
Etapa 1: Preparación de trifluorometanosulfonato de 6-(piperidin-1-naftalen-2-ilo (G2)
Figure imgf000091_0004
Se disolvieron trifluorometanosulfonato de 6-bromonaftalen-2-ilo G1 (500 mg, 1.41 mmol), acetato de paladio (II) (16 mg, 0.05 mmol) y tert-butóxido de sodio (176 mg, 1.83 mmol) en tolueno desgasificado (13 mL) bajo atmósfera de argón y se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió gota a gota tri-tbutilfosfina (0.1 mmol) y se dejó agitar la solución durante 10 minutos más. A continuación, se añadió gota a gota piperidina (0.17 mL, 1.69 mmol) y la reacción se calentó a reflujo a 110 °C durante tres días. Luego, la reacción se enfrió, se diluyó con DCM, se filtró a través de Celite y se concentró a presión reducida para obtener un aceite rojo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-8 %/hexanos) para obtener trifluorometanosulfonato de 6-(piperidin-1-il)-naftalen-2-ilo G2 como un sólido blanco con un rendimiento del 61 %.
Etapa 2: Preparación de 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo (G4)
Figure imgf000091_0005
Se disolvió 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (TMP) (1.07 g, 7.58 mmol) en THF anhidro (14 mL) y se enfrió a -78 °C bajo atmósfera de argón, después de lo cual se añadió gota a gota n-butil-litio (n-BuLi) (7.22 mmol) durante 15 minutos con agitación. A continuación, se añadió gota a gota una solución de 2-cloronicotinonitrilo G3 (500 mg, 3.609 mmol) en THF anhidro (7.3 mL) con agitación durante 15 minutos. Finalmente, se añadió gota a gota una solución de borato de triisopropilo (1.43 g, 7.58 mmol) en THF anhidro (3.6 mL) durante 15 minutos. La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos, que luego se calentó a t.a. y se inactivó con agua (50 mL) y se acidificó ligeramente con ácido clorhídrico (HCl). Luego, la mezcla se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas se secaron y concentraron para obtener el ácido borónico.
El ácido borónico (26 mg, 0.143 mmol), pinacol (17 mg, 0.143 mmol) y sulfato de magnesio (100 mg, 0.83 mmol) se disolvieron en tolueno anhidro (1 mL) y la reacción se dejó agitar durante 12 horas, después de lo cual se filtró y la solución resultante se lavó con salmuera y se concentró a presión reducida para obtener 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo G4 con un rendimiento del 17 %.
Etapa 3: Preparación de 2-cloro-4-(-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo (G5)
Figure imgf000092_0001
Se disolvieron 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinonitrilo G4 (25 mg, 0.094 mmol), trifluorometanosulfonato de 6-(piperidin-1-il)-naftalen-2-ilo G2 (17 mg, 0.047 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II) (PdCl2(dppf)) (3.4 mg, 0.005 mmol), cloruro de cobre(I) (5 mg, 0.05 mmol) y carbonato de cesio (31 mg, 0.094 mmol) en DMF anhidra (0.5 mL) y se calentaron a 90 °C durante 3 horas a presión estándar. A continuación, la reacción se diluyó con DCM y agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y concentraron a presión reducida para obtener un aceite crudo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-10 %/hexanos) para obtener 2-cloro-4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo G5 con un rendimiento del 71 %.
Etapa 4: Preparación de 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo (Compuesto de referencia 17)
Figure imgf000092_0002
Se agitó éter monometílico de trietilenglicol (TEGMe) (25 mg, 0.14 mmol) con DMF anhidro (0.025 mL), se enfrió a 0 °C y se añadió hidruro de sodio (1 mg, 0.04 mmol). A continuación, se añadió lentamente una solución de 2-cloro-4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo G5 (5 mg, 0.014 mmol) en DMF anhidro (0.04 mL). La reacción se calentó a 60 °C durante 12 horas, después de lo cual se removió y se concentró a presión reducida. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (MeOH al 0-5 %/EtOAc) para obtener 2-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)-4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo como un aceite de color amarillo oscuro con un rendimiento del 70 %. Rf = 0.40 (MeOH al 5 %/EtOAc); RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 58.29-8.30 (d, J = 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.33-7.34 (d, J = Hz, 1H), 7.11-7.12 (d, 2H), 4.63-4.65 (t, 2H), 3.93-3.95 (m, 2H), 3.66­ 3.70 (m, 4H), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32 (bs, 4H), 1.76 (bs, 4H), 1.64 (bs, 2H); 13C (125 MHz, CDCls) 5 165.16, 155.89, 150.38, 132.71, 129.03, 128.80, 128.51, 128.29, 126.52, 125.23, 123.67, 121.34, 117.61, 115.19, 109.43, 95.41, 72.03, 71.13, 70.84, 70.70, 69.29, 67.14, 59.20, 53.07, 32.08, 29.83; HRMS calculado para C28H33N3O4Na [M+Na]+ 498.2361, encontrado 498.2363 por ESI.
Ejemplo 6: 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo (Compuesto 18). Véase la Fig. 11 para un esquema de síntesis.
Figure imgf000092_0003
Etapa 1: Preparación de 6-(piperidin-1-il)naftalen-2-ol (H2)
Figure imgf000092_0004
Se añadieron 6-bromonaftalen-2-ol (100 mg, 0.45 mmol), acetato de paladio (II) (11.2 mg, 0.05 mmol) y carbonato de cesio (234 mg, 0.72 mmol) a tolueno seco y desgasificado (3 mL) bajo atmósfera de argón y se dejó agitar durante 30 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se añadió gota a gota tri-t-butilfosfina (0.2 mmol) y se dejó agitar la solución durante 10 minutos más. A continuación, se añadió piperidina (0.123 mL, 1.34 mmol) gota a gota y la reacción se calentó a reflujo a 110 °C durante tres días. Luego, la reacción se enfrió, se diluyó con DCM, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un aceite rojo que se purificó por cromatografía en gel de sílice (DCM al 10 %/hexanos) para obtener el 6-(piperidin-1-il)-naftalen-2-ol H2 como un sólido blanco con un rendimiento del 33 %.
Etapa 2: Preparación de trifluorometanosulfonato de 6-(piperidin-1 -naftalen-2-il (H3)
Figure imgf000093_0001
Se disolvió 6-(piperidin-1-il)-naftalen-2-ol (H2, 23 mg, 0.01 mmol) en DCM (2 mL) y se añadió piridina (0.05 mL) y la reacción se enfrió a 0 °C. A continuación, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) (33.8 mg, 0.12 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 hora, luego de lo cual se concentró a presión reducida y el crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice (MeOH al 5 %/DCM) para obtener trifluorometanosulfonato de 6-(piperidin-1 -il)-naftalen-2-ilo H3 como un sólido blanco con un rendimiento del 44 %.
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo (Compuesto de referencia 18)
Figure imgf000093_0002
Se añadieron trifluorometanosulfonato de 6-(piperidin-1-il)-naftalen-2-ilo (H3, 13.5 mg, 0.038 mmol), éster de pinacol del ácido 3-cianopiridin-4-borónico (del Ejemplo A5, Etapa 2, 24 mg, 0.11 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(O) (25.4 mg, 0.022 mmol) y carbonato de cesio (40 mg, 0.12 mmol) se añadieron a THF anhidro desgasificado (6 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Luego, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con d Cm , se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el aceite crudo, que luego se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetona al 4 %/DCM) para producir 4-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)nicotinonitrilo como un sólido amarillo con un rendimiento del 46 %. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 5 8.96 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 24.4, 6.6 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.35 (s, 4H), 1.78 (s, 4H), 1.66 (s, 2H). MS (ESI): m/z calculado para C21H19N3 : 313.16; encontrado: 314.41. [M+H]+. HRMS (ESI-TOF-MS): m/z calculado para C21H20N3+: 314.1652; encontrado: 314.1664.
Ejemplo 7: (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida. Véase la Fig. 14 para un esquema de síntesis.
Figure imgf000093_0003
Etapa 1: Preparación de 2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi]etanol (E1)
Figure imgf000093_0004
Se añadieron 2-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]etanol (300 mg, 1.8 mmol), NaN3 (350 mg, 5.4 mmol) y TBAI (66.2 mg, 0.18 mmol) a DMF (4 mL). La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó bajo atmósfera de N2 durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc : hexano = 1 : 1) para producir 2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etanol E1 (268 mg, 85 %)
Etapa 2: Preparación de 3-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)prop-1-ino (E2)
Figure imgf000093_0005
Se añadieron 2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etanol (El, 140 mg, 0.8 mmol), bromuro de propargilo (190 mg, 1.6 mmol) y NaH (23 mg, 0.095 mmol) a DMF (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc : hexano = 1:4) para producir 3-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)prop-1-ino E2 (106 mg, 62 %).
Etapa 3: Preparación de 2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etanamina (E3)
Figure imgf000093_0006
Se añadieron 3-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)prop-1-ino (E2, 30 mg, 0.14 mmol) y Ph3P (55 mg, 0.21 mmol) a THF (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió H2O (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (CH2Ch:MeOH:TAD = 100:2:1) para producir 2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etanamina E3 (13 mg, 50 %).
Etapa 4: Preparación de 2-ciano-N-(2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etil)acetamida (E4)
Figure imgf000094_0001
Una mezcla de ácido cianoacético (10 mg, 0.1 mmol), 2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etanamina (E3, 30 mg, 0.16 mmol), EDC (30 mg, 0.2 mmol), HOBt (27 mg, 0.2 mmol) y CH2CI2 (2 mL) se agitó y se enfrió a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La solución se concentró a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 50:1) para producir 2-ciano-N-(2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etil)acetamida E4 (22 mg, 88 %).
Etapa 5; Preparación de 4-metilbencenosulfonato de (3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (E5)
Figure imgf000094_0002
Se disolvió a-D-glucopiranósido de metilo (0.3 g, 1.56 mmol) en piridina (3 mL) y se enfrió a 0 °C bajo atmósfera de argón. Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (0.3 g, 1.56 mmol) y la solución se agitó durante la noche. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc) para proporcionar 4-metilbencenosulfonato de (3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metilo E5 (0.28 g, 52 %).
Etapa 6: Preparación de triacetato de 2-metoxi-6-(tosiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E6)
Figure imgf000094_0003
A una solución de 4-metilbencenosulfonato de (3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (E5, 0.6 g, 1.72 mmol) en piridina seca (4 mL) se añadió anhídrido acético (2 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Al finalizar, se añadió MeOH y luego se concentró. Luego, la mezcla se disolvió en CH2Cl2 y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida para producir triacetato de 2-metoxi-6-(tosiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo E6 (0.77 g, 94 %).
Etapa 7; Preparación de triacetato de 2-(azidometil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E7)
Figure imgf000094_0004
A una solución de triacetato de 2-metoxi-6-(tosiloximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E6, 1.3 g, 2.7 mmol) en DMF seca (5 mL) se añadió azida de sodio (0.88 g, 13.5 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente y al residuo se le añadió CH2O 2 , se filtró, concentró a presión reducida y purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano = 1:10) para producir triacetato de 2-(azidometil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo E7 (0.75 g, 80 %)
Etapa 8: Preparación de triacetato de 2-((4-(13-ciano-12-oxo-2,5,8-trioxa-11-azatridecil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E8)
Figure imgf000094_0005
Triacetato de 2-(azidometil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E7, 42 mg, 0.12 mmol) y 2-ciano-N-(2-(2-(2-(prop-2-iniloxi)etoxi)etoxi)etil)acetamida (E4, 30 mg, 0.12 mmol) se disolvieron en H2O/DMSO (1:2, 3 mL). Se añadieron ascorbato de sodio (20 mg, 0.1 mmol) y CuSO4 (5 mg, 0.03 mmol) y la solución se agitó durante 4 h. Después de la reacción, los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó, filtró y purificó por cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 20:1) para producir triacetato de 2-((4-(13-ciano-12-oxo-2,5,8-trioxa-11-azatridecil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo E8 (50 mg, 70 %).
Etapa 9: Preparación de triacetato de (E)-2-4-(13-ciano-12-oxo-14-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-2,5,8-trioxa-11-azatetradec-13-enil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E12)
Figure imgf000095_0001
El compuesto del título se sintetizó como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 6, usando triacetato de 2-((4-(13-ciano-12-oxo-2,5,8-trioxa-11-azatridecil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-trNlo (E8) y 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído (A6) como materiales de partida.
Etapa 10: (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il) metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida (Compuesto 19)
Figure imgf000095_0002
Se disolvió triacetato de (E)-2-((4-(13-ciano-12-oxo-14-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-2,5,8-trioxa-11-azatetradec-13-enil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E12, 33 mg, 0.04 mmol) en MeOH (2 mL) y luego se añadió una solución de K2CO3 (0.2 M, 0.5 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Después de la reacción, el residuo se concentró a presión reducida y luego se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (RP-HPLC) (gradiente 5-90 % de acetonitrilo en agua, 30 min.) para producir (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-(2-(2-(2-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metoxi)etoxi)etoxi)etil)acrilamida (12 mg, 43 %). RMN de 1H (CD3OD, 500 MHz) 58.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 14.0, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.66 (s, 10H), 3.61-3.56 (m, 3H), 3.35 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.06 (brs, 4H), 1.84 (brs, 2H); RMN de 13C (CD3OD, 500 MHz) 5161.9, 150.6, 144.3, 143.1, 135.0, 132.3, 131.7, 130.7, 128.9, 128.8, 126.4, 125.2, 119.4, 118.3, 115.8, 106.0, 99.8, 73.5, 71.9, 71.5, 70.3, 70.2, 70.1, 69.9, 69.3, 68.8, 63.5, 55.7, 54.1, 51.0, 39.9, 23.8, 21.3; MS (ESI): m/z calculado para C35H46N6OsNa+: [M+Na]+ calculado para 717.33, encontrado 717.44.
Ejemplo 8: (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida. Véase la Fig. 16 para un esquema de síntesis.
Figure imgf000095_0003
Etapa 1: Preparación de 2-ciano-N-(prop-2-inil)acetamida (F5)
Figure imgf000095_0004
Se agitó a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de cianoacetato de metilo (218 mg, 2.2 mmol) y propargilamina (122 mg, 2.2 mmol). Después de la reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc:hexano = 1:1) para proporcionar 2-ciano-N-(prop-2-inil)acetamida F5 (220 mg, 82 %).
Etapa 2: Preparación de triacetato de 2-((4-((2-cianoacetamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (F6)
Figure imgf000095_0005
Se disolvieron triacetato de 2-(azidometil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (E7, 42 mg, 0.12 mmol) y 2-ciano-N-(prop-2-inil)acetamida (F5, 15 mg, 0.12 mmol) en H2O/DMSO (1:1, 2 mL). Se añadieron ascorbato de sodio (20 mg, 0.1 mmol) y CuSO4 (5 mg, 0.03 mmol) y la solución se agitó durante 2 h. Después de la reacción, los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó, filtró y purificó por cromatografía en columna (EtOAc:MeOH = 30:1) para producir triacetato de 2-((4-((2-cianoacetamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo F6 (45 mg, 80 %)
Etapa 3: Preparación de triacetato de (E)-2-((4-((2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (F10)
Figure imgf000096_0001
A un matraz de fondo redondo que contenía una solución de 6-(piperidin-1-il)-2-naftaldehído (A6 , 10 mg, 0.042 mmol) y triacetato de 2-((4-((2-cianoacetamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (F6 , 20 mg, 0.042 mmol) en THF (2.0 mL), piperidina (50 ^L) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla cruda se concentró a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc :CH2CI2 = 10:1) para proporcionar triacetato de (E)-2-((4-((2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)metil)-6-metoxitetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo F10 (18 mg, 62 %).
Etapa 4: Preparación de (E)-2-ciano-3-(6-piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)acrilamida (Compuesto 20)
Figure imgf000096_0002
Se disolvió triacetato de (E)-2-((4-((2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilamido)metil)-1H-1,2,3-triazol-1-il) metil)-6-metoxi-tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triilo (F10, 10 mg, 0.015 mmol) en MeOH (2 mL) y luego se añadió una solución de K2CO3 (0.3 M, 0.2 mL) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h. Después de la reacción, el residuo se concentró a presión reducida y luego se purificó mediante cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa preparativa (RP-HPLC) (gradiente 5-90 % de acetonitrilo en agua, 30 min.) para producir (E)-2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)-N-((1-((3,4,5-trihidroxi-6-metoxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil) acrilamida (4,5 mg, 54 %). RMN de 1H (CD3OD, 500 MHz) 58,40 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.62 (s, 3H), 4.50 (dd, J = 14, 8.5 Hz, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.96 (brs, 4H), 1.79 (brs, 2H); RMN de 13C (CD3OD, 500 MHz) 5 163.7, 152.9, 145.9, 137.6, 134.3, 134.3, 132.2, 130.7, 129.7, 129.3, 127.1, 125.8, 120.8, 117.5, 114.9, 104.9, 101.3, 74.9, 73.3, 72.9, 71.8, 71.7, 55.7, 55.6, 53.9, 52.5, 36.5, 25.9, 24.1; MS (ESI): m/z calculado para C29H35N6O6+: [M+H]+ calculado para 563.26, encontrado 563.35.
Ejemplo 9: Estudios in vitro de unión de amiloide y tinción de tejidos
El extenso trabajo in vitro demuestra que el Compuesto 1 (Figura 13 A) muestra propiedades privilegiadas en términos de capacidad para unirse selectivamente a los amiloides y emitir una fluorescencia característica al unirse a los amiloides relacionados con el Alzheimer. La Fig. 2A y la Fig. 2B muestran el perfil de absorbancia y emisión del Compuesto 1 libre en solución (línea continua) y unido (línea discontinua) al péptido agregado relacionado con el Alzheimer (AP42). La Fig. 2C muestra un gráfico de la intensidad de la fluorescencia frente a la concentración del Compuesto 1 en presencia del péptido AP(1-42) agregado. Se mezcló AP(1-42) agregado a una concentración final de 10 ^M (basado en el peso molecular del monómero) con una concentración creciente del Compuesto 1 (0, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 ^M) en DMSO al 5 % en PBS. La Kd se determinó ajustando los datos con un algoritmo de enlace específico de un sitio: Y = Bmáx • X/(Kd X), donde X es la concentración de la sonda, Y es la intensidad de fluorescencia de enlace específico y Bmáx corresponde a la fluorescencia observable máxima aparente tras la unión de las sondas al péptido AP(1-42) agregado.
Con el fin de probar si el Compuesto 1 podía discriminar los amiloides en función del origen de la enfermedad, se examinaron las propiedades espectroscópicas del Compuesto 1 cuando se une a los amiloides derivados de amiloide-P (asociado con la enfermedad de Alzheimer), PrP (asociado con la CJD) y sinucleína a (asociada con la enfermedad de Parkinson). La Fig. 18 muestra que el Compuesto 1 puede distinguir entre amiloides de diferente origen patológico basándose en el color de emisión. Estos resultados demuestran la especificidad potencial que puede tener el Compuesto 1 para identificar de forma concluyente los depósitos de amiloide de pacientes con AD frente a cualquier otro origen de la enfermedad.
Ejemplo 10: Estudios de Estabilidad y Solubilidad para el Compuesto 1
Se examinó la tasa de descomposición hidrolítica del Compuesto 1 en PBS (con DMSO al 5 % para ayudar a la solubilidad) a 25 °C mediante HPLC. La Fig. 19A muestra la abundancia relativa del Compuesto 1 durante un período de 24 horas. Estos estudios revelan que el Compuesto 1 tiene un t-i/2 para la hidrólisis de ~150 horas. A modo de comparación, ANCA-11 (2-ciano-3-(6-(piperidin-1-il)naftalen-2-il)acrilato) de (E)-2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etilo exhibió un t-i/2 para la hidrólisis de ~11 horas en las mismas afecciones. En ciertos ambientes in vivo (especialmente a pH alto o bajo o en presencia de esterasas), se espera que ANCA-11 se descomponga muy rápidamente debido a la poca estabilidad de su función éster. La función amida en el Compuesto 1 alivia el problema de la inestabilidad hidrolítica inherente a ANCA-11.
Se han llevado a cabo algunos estudios iniciales de solubilidad en el Compuesto 1 (Tabla 1). El Compuesto 1 fue soluble a una concentración de >5 mg/mL en todos los aceites probados (aceite de Cástor (aceite de ricino), aceite de Cástor (etoxilado), aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de soja y aceite de cacahuete).
Tabla 1. Estudios de solubilidad del Com uesto 1
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Además, se probó la solubilidad en disolventes miscibles con agua tales como alcohol bencílico, PEG 400, etilenglicol, polisorbato 20, éter monoetílico de dietilenglicol, poloxámero-188 acuoso al 10 %, glicerol, poloxámero-407 acuoso al 10 %, poloxámero 124. El Compuesto 1 era muy soluble en alcoholes tales como alcohol bencílico, propilenglicol, polisorbatos y PEG hasta una concentración de > 5 mg/mL. Para los demás enumerados, la solubilidad fue de 2-3 mg/mL.
Adicionalmente se probó la solubilidad en tensioactivos tales como: Tween 20, Tween 80, oleato de etilo, miristato de isopropilo, Neobee M-5. En estos disolventes, el Compuesto 1 fue muy soluble a una concentración de > 5 mg/mL.
La solubilidad del Compuesto 1 en agua aumentó a medida que se reducía el pH a un pH ≤ 5 (véase la Fig. 19B).
Estos datos son cruciales para ayudar a desarrollar una formulación adecuada para la administración IV o tópica de la sonda para la formación de imágenes retinianas de amiloide en pacientes con AD.
Solubilidad del Compuesto 1 en varios ácidos:
La solubilidad del Compuesto 1 se probó en HCl, tampón de ácido acético, cítrico, succínico y láctico (20-50 mM) y a pH 2-6. A un pH más bajo y una concentración de tampón más alta, la solubilidad aumentó hasta 350 μg/mL frente al agua, que es de 3 μg/mL, lo que representa un aumento de 100 veces. En la Fig. 19C se muestra un ejemplo representativo para el tampón de ácido cítrico.
La Tabla 2 muestra que a un pH más bajo y una concentración de tampón ácido más alta, la solubilidad del Compuesto 1 puede incrementarse a más de 6 mg/mL. La sal HCl del Compuesto 1 es más soluble que la base en agua y tampón de fosfato. El tampón de fosfato tiende a disminuir la solubilidad de la sal HCl.
Tabla 2
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Ejemplo 11: Preparación y estabilidad de la sal del Compuesto 1
Preparación de la sal HCl:
El Compuesto 1 se disolvió y agitó en 3 equivalentes molares de HCl metanólico a 0 °C durante 4 horas a 27 °C. Se eliminó el metanol y el sólido se trituró con éter etílico seco (5 x 10 mL) y se secó a alto vacío durante la noche. La estructura y la pureza se determinaron mediante HPLC analítica (comparando el tiempo de retención con la base), RMN de protones y análisis espectrométrico de masas. Análisis de masas del Compuesto 1 frente a la sal HCl del Compuesto 1: (ES, m/z): [M+H]+452 (Fig. 24A). Análisis de RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) de la sal HCl del Compuesto 1: la RMN de protones confirmó la protonación de la piperazina analizando los desplazamientos en el espectro de RMN.
Compuesto 1. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88.33 (s, 1H), 8.1 1 (s, 1H), 8.00-8.02 (dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69­ 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.60-7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.01 (bs, 1H), 6.84 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 6H), 3.62-3.63 (m, 4H), 3.54-3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.12-3.34 (m, 4H), 1.69 (m, 4H), 1.61-1.62 (m, 2H).
Compuesto 1 -HCl: RMN de 1H (500 MHz, CDCl3): 88.59 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.94-6.95 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 11H), 3.55­ 3.57 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.37 (bd. s, 4H), 1.83 (bd, m, 2H).
Preparación de la sal de citrato:
El Compuesto 1 se disolvió en etanol al que se le añadieron 1,2 equivalentes molares de ácido cítrico. La mezcla se sometió a ultrasonidos para su disolución, se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se enfrió a -4 °C. El precipitado se filtró, se lavó con éter etílico frío y se secó a alto vacío. La muestra se analizó por HPLC analítica y se confirmó que el tiempo de retención era el del original, estableciendo la identidad de la sal.
Solubilidad de la sal de citrato
La solubilidad de la sal de citrato es de 0.25 mg/mL, un aumento de 140 veces frente al agua a pH 3.5. En comparación, la sal HCl del Compuesto 1 tiene una solubilidad en agua de 1.96 mg/mL.
Ejemplo 12: Estudios ex vivo
Los ratones transgénicos (J20) que sobreexpresan las formas mutantes sueca e india de la proteína precursora de amiloide (APP) y producen amiloide beta humana sirvieron como un modelo murino conveniente de la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. A seis ratones J20 (y seis compañeros de camada de control de tipo silvestre), criados y envejecidos hasta los 21 meses, se les dosificó sistémicamente (a través de la vena de la cola) el Compuesto 1 (formulación de prueba: 100-150 μL de una solución de 500 μM del Compuesto 1 en 80 % de propilenglicol/20 % de DMSO para inyección in vivo) o vehículo solo. Después de la inyección, a todos los ratones se les permitió correr libremente en la jaula durante 30 minutos. A continuación, se sacrificaron los ratones y se recogió el tejido retinal y se visualizó para la tinción con el Compuesto 1.
Para el análisis ex vivo de la retina, los ojos de los ratones J20 o de tipo silvestre a los que se les inyectó el Compuesto 1 o el vehículo solo se extrajeron de los ratones en el plazo de 1 minuto desde el sacrificio y se pusieron en hielo. A continuación, se diseccionaron los ojos para eliminar la retina en el plazo de 1 hora desde el sacrificio. Luego, las retinas se sometieron a una etapa corta de 5 minutos de deshidratación/fijación con metanol y luego se incubaron con DAPI (tinción nuclear), lectina roja fluorescente (tinción vascular) y un anticuerpo anti-Ap (seguido de un anticuerpo secundario marcado con fluorescencia). Luego, la retina se montó plana sobre un cubreobjetos de vidrio y se tomaron imágenes mediante microscopía confocal.
La Fig. 20A y la Fig. 20B muestran una reconstrucción de apilamiento z tridimensional de la retina de un ratón J20 inyectado con el Compuesto 1 30 minutos antes del sacrificio. Las flechas blancas en la Fig. 20A resaltan varios objetos brillantes dentro de las capas neuronales de la retina que están teñidas con el Compuesto 1. Se ha informado que se desarrollan depósitos de amiloide en la retina de ratones transgénicos y humanos con AD dentro de las capas neuronales en función de progresión de la enfermedad (Neuroimage 2011, 54, S204-S217). La Fig. 20B es una imagen de la misma retina que se muestra en la Fig. 20A, pero resaltando solo la ubicación (flechas blancas) de los depósitos de amiloide teñidos por el anticuerpo anti-Ap (seguido de un anticuerpo secundario marcado con fluorescencia). El anticuerpo anti-Ap (resaltado por las flechas blancas en la Fig. 20B) y el Compuesto 1 (resaltado por las flechas blancas en la Fig. 20A) se localizan conjuntamente en la retina, proporcionando una evidencia muy fuerte de que el Compuesto 1 puede atravesar la barrera sangre-retina y tiñe específicamente los amiloides en la retina después de la administración sistémica in vivo.
Ejemplo 13: Obtención de imágenes de depósitos de amiloide en animales vivos
Además de la visualización de depósitos de amiloide a través de la recolección de tejidos y obtención de imágenes ex vivo, los esfuerzos recientes han demostrado la capacidad de obtener imágenes de depósitos de amiloide en animales vivos. Se han criado y envejecido tres ratones AD transgénicos (hAPP/PS1, J20 y 5XFAD) para obtener imágenes. Mientras que estos modelos de ratones AD transgénicos envejecen, se ha investigado un modelo animal de CJD, que tiene una línea de tiempo mucho más corta para la acumulación de depósitos de amiloide, para obtener imágenes en vivo de la acumulación de amiloide en la retina después de la administración IP del Compuesto 1. Los ratones se anestesiaron con ketamina y se colocaron en un escenario fijado con una almohadilla térmica de 37 °C. Se tomaron imágenes de la retina a través de un campo brillante y fluorescencia usando un microscopio retinal de roedores Phoenix Laboratory Micron IV para establecer una imagen de línea base.
Los ratones inoculados con la cepa de PrP sin anclaje GPI sirvieron como un modelo animal conveniente inicial para la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, y se han investigado para obtener imágenes en vivo de la acumulación de amiloide en la retina después de la administración IP del Compuesto 1. Para esta demostración, el Compuesto 1, dosificado mediante inyección intraperitoneal (Formulación: 200 μL de una solución de 10 mg/mL del Compuesto 1 en 20 % de DMSO/80 % de propilenglicol), permitió la visualización de depósitos de amiloide en la retina.
La Fig. 21A muestra una imagen de campo claro de la retina de un ratón de tipo silvestre anestesiado. La Fig. 21B muestra una imagen de campo claro de la retina de un ratón anestesiado infectado con priones (156 días después de la infección con PrP sin anclaje GPI) (J. Virol, 2011, 85, 1484-1494). Las imágenes de campo claro de los dos ratones diferentes que se muestran en la Fig. 21A y la Fig. 21B no son lo suficientemente diferentes como para distinguir un ratón sano de uno enfermo (el área oscura dentro de cada imagen es un artefacto de los objetivos en el microscopio de roedores [ Microscopio de retina de roedores Phoenix Labs Micron IV] utilizado para obtener estas imágenes de retina de ratón en vivo). La Fig. 21C muestra una imagen de fluorescencia de la retina del ratón de tipo silvestre (la misma retina de ratón que se muestra en la Fig. 21A) inmediatamente después de la inyección IP con el Compuesto 1. La fluorescencia de fondo opaco observable en la Fig. 21C, así como la fluorescencia verde ligeramente más brillante observada en la vasculatura de la retina demuestra que el Compuesto 1 se acumula inmediatamente en la sangre y en el tejido de la retina después de la inyección IP. Se espera que esta fluorescencia de fondo opaca desaparezca con el tiempo a medida que el Compuesto 1 se elimine del ratón. La Fig. 21D muestra una imagen de fluorescencia de la retina del ratón infectado con priones (la misma retina de ratón que se muestra en la Fig. 21B) inmediatamente después de la inyección IP con el Compuesto 1. La Fig. 21D revela objetos muy brillantes (debido a la tinción con el Compuesto 1) ubicados en toda la retina (resaltados con flechas blancas). Estos objetos son consistentes con los depósitos de amiloides priónicos que se ha informado previamente que se acumulan en la retina de ratones inoculados con PrP sin anclaje GPI (J. Virol, 2011, 85, 1484-1494).
La Fig. 22A y la Fig. 22B muestran una comparación de la imagen de fluorescencia de la retina de un ratón vivo infectado con priones inyectado con el Compuesto 1 y la retina del mismo ratón después del sacrificio, la extracción de la retina y el examen ex vivo por microscopía confocal. La Fig. 22A es la misma que la figura 21D. La Fig. 22B revela muchos objetos fluorescentes brillantes (resaltados con flechas blancas) teñidos in vivo con el Compuesto 1. No se realizó ningún procesamiento adicional (es decir, no se realizó ninguna tinción adicional con el Compuesto 1) en el tejido retiniano para obtener la imagen de fluorescencia en la Fig. 22B. En conjunto, los resultados mostrados en las Figs. 21A-D y las Figs. 22A-B proporcionan una fuerte evidencia de que el Compuesto 1 puede usarse rápida y fácilmente para obtener imágenes de retina in vivo de depósitos de amiloide como un indicador de enfermedad.
La Fig. 23 muestra una micrografía en color real ampliada de una placa de prión individual del mismo ojo que se muestra en la Fig. 22. La inspección espectroscópica del Compuesto 1 unido a este depósito de amiloide reveló un Xmáx (Em) = 554 nm, que precisamente coincidió con la longitud de onda de emisión del Compuesto 1 unido a las placas de priones que se encuentran en el cerebro. Este resultado demuestra que la especificidad espectroscópica del Compuesto 1 para identificar y discriminar depósitos de amiloide de diferentes orígenes de enfermedades puede lograrse en la retina de manera análoga a como se ha demostrado en otras partes del cerebro.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (Id) o (le), o una sal o solvato del mismo
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en el que
EDG es:
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Ar es fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo;
R84 es hidrógeno o alquilo C1-C10;
EWG es -CN;
WSG se selecciona de:
Figure imgf000100_0003
en el que n es un número entero de 1-50 y R81 es hidrógeno, un alquilo C1-C10, un alquenilo C1-C10, o un alquinilo C1-C10 en los que cada alquilo, alquenilo, o alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-C10, heteroalquilo C1-C10, cicloalquilo de no más de 10 carbonos, heterocicloalquilo de no más de 10 carbonos, arileno de no más de 10 carbonos, o heteroarileno de no más de 10 carbonos;
opcionalmente en el que R81, es metilo o CH2-C=CH, opcionalmente en el que n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10, opcionalmente en el que n es 3 o 6; o
iii)
Figure imgf000100_0004
iv)
Figure imgf000101_0001
en el que cada R82 es independientemente un hidrogeno, metilo, etilo, propilo o butilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que EDG es
Figure imgf000101_0002
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R84 es hidrógeno o metilo.
4. El compuesto de una cualquiera las reivindicaciones 1-3, en el que el compuesto es de Fórmula (Ie).
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que WSG se selecciona de:
Figure imgf000101_0003
en el que el R81 es metilo, y n es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que WSG es:
Figure imgf000101_0004
en el que el R81 es hidrógeno o metilo y n es 3 o 6.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de:
Grupo A
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, en os que n es un n mero entero que tene un vaor de 1-10; o Grupo B
Figure imgf000102_0002
Figure imgf000103_0001
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Grupo D
Figure imgf000104_0002
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7; que comprende opcionalmente además uno o más aditivos, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de un grupo que consiste en etanol, sulfóxido de dimetilo, polietilenglicol, propilenglicol, tampones acuosos de acetato, tampones acuosos de citrato, tampones acuosos de fosfato, tampones acuosos de carbonato, ciclodextrinas, aceite de maíz, vitamina E, polisorbatos, solutol y ácidos biliares.
9. Una composición que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y una proteína amiloide o de tipo amiloide, opcionalmente en el que la proteína amiloide o de tipo amiloide es un péptido Ap, péptido priónico, sinucleína alfa, o superóxido dismutasa.
10. Un método para detección de una proteína amiloide o de tipo amiloide en una muestra que comprende potencialmente la proteína amiloide o de tipo amiloide que comprende
a. poner en contacto un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 con la muestra, en el que en presencia de una proteína amiloide o de tipo amiloide el compuesto forma un complejo detectable; y b. detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la proteína amiloide o de tipo amiloide;
opcionalmente en el que la proteína amiloide o de tipo amiloide es péptido Ap, péptido priónico, sinucleína alfa, o superóxido dismutasa, opcionalmente en el que la proteína amiloide o de tipo amiloide es amiloide beta (1-42) (Ap (1­ 42));
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable, opcionalmente en el que la señal generada por el complejo detectable es una señal electromagnética, opcionalmente en el que la señal electromagnética es una señal fluorescente, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud ed onda de 450-650 nm, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de onda de 520-540 nm;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1 s, aproximadamente 5 s, aproximadamente 1 min, aproximadamente 10 min, aproximadamente 30 min o aproximadamente de 60 min desde el contacto del compuesto con la muestra, opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1-5 minutos desde el contacto del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 con la muestra.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para uso en la determinación de la presencia o ausencia de una o más enfermedades o afecciones en un sujeto que comprende
a. administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición farmacéutica de la reivindicación 8, en el que en presencia de la enfermedad o afección el compuesto administrado forma un complejo detectable; y
b. detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la enfermedad o afección;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable, opcionalmente en el que la señal generada por el complejo detectable es una señal electromagnética, opcionalmente en el que la señal electromagnética es una señal fluorescente, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de 450-650 nm, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de onda de 520-540 nm;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1 s, aproximadamente 5 s, aproximadamente 1 min, aproximadamente 10 min, aproximadamente 30 min o aproximadamente 60 min desde la administración del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o la composición farmacéutica de la reivindicación 8 al sujeto, opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza dentro de aproximadamente 1-5 minutos desde la administración del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 al sujeto.
12. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso como un medicamento, opcionalmente que comprende además uno o más aditivos, vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados del grupo que consiste en etanol, sulfóxido de dimetilo, polietilenglicol, polipropilén glicol, tampones acuosos de acetato, tampones acuosos de citrato, tampones acuosos de fosfato, tampones acuosos de carbonato, ciclodextrinas, aceite de maíz, vitamina E, polisorbatos, solutol y ácidos biliares.
13. Una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en el tratamiento, mejoría de los síntomas o prevención de al menos una enfermedad o afección, en el que:
A. la enfermedad o afección se caracteriza por agregación de proteínas o plegamiento erróneo de la proteína;
B. La enfermedad o afección es una enfermedad o afección relacionada con amiloide, opcionalmente en la que la enfermedad afección es enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia de cuerpos de Lewy (LBD), o síndrome de Down, opcionalmente en la que la enfermedad o afección es enfermedad de Alzheimer; o
C. la enfermedad o afección es una enfermedad o afección priónica, opcionalmente en la que la enfermedad o afección priónica es enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD);
opcionalmente en la que la administración se selecciona entre: en el ojo del sujeto, parenteral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intratecal, transmucosa, oral, bucal, sublingual, nasal, pulmonar, rectal, tópica, ocular, transdérmica, intradérmica o sistémica;
opcionalmente en la que la cantidad eficaz del compuesto corresponde a aproximadamente 50-500 mg de compuesto por sujeto humano adulto.
14. Un método de detección que comprende administrar un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8, en el que tras la administración del compuesto se forma un complejo detectable;
opcionalmente en el que la detección de la formación del complejo detectable se realiza midiendo una señal generada por el complejo detectable, opcionalmente en el que la señal generada por el complejo detectable es una señal electromagnética, opcionalmente en el que la señal electromagnética es una señal fluorescente, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de onda de 450-650 nm, opcionalmente en el que la señal fluorescente se mide a una longitud de onda de 520-540 nm.
15. Un kit que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8, opcionalmente que comprende además instrucciones para
a. usar el compuesto para unión a una proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable; y b. detectar la formación del complejo detectable de manera que la presencia o ausencia del complejo detectable se correlaciona con la presencia o ausencia de la proteína amiloide o de tipo amiloide;
opcionalmente en el que el kit comprende además instrucciones para
(i) usar el compuesto para unión a una proteína amiloide o de tipo amiloide para formar un complejo detectable; y (ii) detectar cambios en la abundancia del complejo detectable con el tiempo de manera que los cambios en la abundancia del complejo detectable con el tiempo se correlacionen con los cambios en abundancia de la proteína amiloide o de tipo amiloide con el tiempo, opcionalmente que comprende además instrucciones para correlacionar los cambios en la abundancia del complejo detectable con un control de progresión de una enfermedad; opcionalmente en el que el compuesto está contenido en un recipiente como una formulación líquida estéril o una formulación liofilizada estéril, opcionalmente en el que el recipiente es un vial de color ámbar o es capaz de proteger a los compuestos de la formulación sensibles a la luz.
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