TW201441214A - 用於對腦內所蓄積的Ｔａｕ蛋白質進行成像之新穎化合物 - Google Patents

用於對腦內所蓄積的Ｔａｕ蛋白質進行成像之新穎化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201441214A
TW201441214A TW102147556A TW102147556A TW201441214A TW 201441214 A TW201441214 A TW 201441214A TW 102147556 A TW102147556 A TW 102147556A TW 102147556 A TW102147556 A TW 102147556A TW 201441214 A TW201441214 A TW 201441214A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
group
synthesis
mmol
formula
Prior art date
Application number
TW102147556A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI627166B (zh
Inventor
Makoto Higuchi
Tetsuya Suhara
Masahiro Maruyama
Meiei CHO
Hitoshi Shimada
Original Assignee
Nat Inst Radiolog
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nat Inst Radiolog filed Critical Nat Inst Radiolog
Publication of TW201441214A publication Critical patent/TW201441214A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI627166B publication Critical patent/TWI627166B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
    • A61K49/10—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明提供一種化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，係以下列式(I)所表示：□(式中，R1以及R2為各自獨立選自由氫、烷基、烯基、醯基以及羥烷基所成群組；R3為氫或是鹵素；環A為苯環或是吡啶環；環B為選自由下列式(i)、(ii)、(iii)以及(iv)所成群組：□；式(ii)中，Ra為烷基；R4以及R5為各自獨立選自由氫、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵羥烷氧基以及胺烷基所成群組；並且□表示雙鍵或是三鍵)。上述化合物能夠作為用於對腦內所蓄積的Tau蛋白質進行成像之分子探針來使用。

Description

用於對腦內所蓄積的Tau蛋白質進行成像之新穎化合物
本發明係關於用於對腦內所蓄積的Tau蛋白質進行成像之新穎化合物、該化合物之製造方法、其中間產物、以及其使用方法。
包含阿茲海默症(AD)在內的許多神經退化性疾病中，在腦細胞內蓄積了Tau蛋白質聚集體，通稱為Tau病變。在其中的家族型額顳葉退化症(FTLD)(以因第17對染色體異常導致的額顳葉型失智症伴隨巴金森症(frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17)(FTDP-17)而聞名。)中，在Tau基因上發現基因突變。之後，藉由過量表現人類野生型(WT)或是FTDP-17突變體之Tau蛋白質之Tg小鼠的研究，已知於阿茲海默症(AD)以及非阿茲海默型(非AD)Tau病變的神經退化性致病機構中，牽涉到Tau類澱粉蛋白的生成(非專利文獻1)。又，AD中稱為神經原纖維纏結(NFT)的Tau蛋白質聚集體，比起由類澱粉蛋白β胜肽(Aβ)所構成的老人斑對於疾病重症度顯示出更密切的關聯(非專利文獻2)。與神經元並不減少而會產生 Aβ聚集體蓄積的類澱粉蛋白前驅物蛋白質(APP)Tg小鼠相對照下，Tau Tg小鼠顯示出神經元的嚴重減少(非專利文獻3)。
今後的研究中，必須藉由進行活著的人類腦與小鼠腦之比較評價，來瞭解病理學上Tau病變中纖維性Tau蛋白質之神經毒性。
活體內成像法，例如正子放射斷層攝影法(PET)、光學成像、以及核磁共振造影法，能夠將AD患者以及AD小鼠模型中的Aβ沉積物在活體內進行可視化。作為此時所使用的分子探針，已知有[18F]FDDNP、[11C]6-OH-BTA-1(PIB)、[11C]AZD2184、[11C]BF-227、[18F]-BAY94-9172以及[18F]AV-45等化合物(專利文獻1~4)。在這其中，[18F]FDDNP教示了會結合在老人斑還有NFT上。然而，由於同化合物對於Aβ聚集體的高密度核具有結合性，因此在AD患者中，無法明確顯示與Tau病變的相互作用。再加上，由於同化合物在沒有老人斑的非AD Tau病變的腦中，不會與Tau聚集體結合，因此有著無法直接顯示對活體內的Tau病變之結合這樣的問題。因此，正尋求開發出能夠與AD以及非AD Tau病變而導致腦內所蓄積的Tau蛋白質進行特異性結合，並將Tau聚集體進行成像的新穎化合物。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2009-519239號公報
[專利文獻2]日本特開2012-102106號公報
[專利文獻3]日本特表2011-516866號公報
[專利文獻4]日本特表2011-512354號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Ballatore, C et al., Tau-mediated neurodegeration in Alzheimer’s disease and related disoders., Nat. Rev. Neurosci, 8, 663-72 (2007).
[非專利文獻2]Arriagada, P.V. et al., Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer’s disease., Neurology 42, 631-639 (1992).
[非專利文獻3]Yoshiya, Y. et al., Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model., Neuron 53, 337-351 (2007).
本發明之目的在於提供一種能與腦內所蓄積的Tau蛋白質進行特異性結合的新穎化合物。
本案發明人等，針對具有各種尺寸的化合物，進行對Tau聚集體的結合試驗。其結果，發現具有13~19Å特定長度基本骨架的化合物，對於包含了AD及非AD的Tau病變患者活體內之Tau聚集體顯示出親和性。基於此觀點，本案發明人等，開發出一種能對Tau聚集體進行特異性結合的新 穎化合物。
本發明提供一種化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，係以下列式(I)所表示： (式中，R1以及R2為各自獨立選自由氫、烷基、烯基、醯基以及羥烷基所成群組；R3為氫或是鹵素；環A為苯環或是吡啶環；環B為選自由下列式(i)、(ii)、(iii)以及(iv)所成群組： ；式(ii)中，Ra為烷基；R4以及R5為各自獨立選自由氫、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵羥烷氧基以及胺烷基所成群組；並且 表示雙鍵或是三鍵)。
一實施態樣中，式(I)的化合物中，1個或1個以上之原子為該原子的放射性同位素。
本發明之化合物，能對Tau聚集體進行特異性結合。因此，使用本發明之化合物，能將腦內所蓄積的Tau蛋白質進行成像。
將本發明之化合物投予至哺乳動物後，能夠迅速通過血腦障壁。本發明之化合物，存在於腦內的半衰期約10分鐘，具有對人體影響小這樣的效果。又，本發明之化合物，由於具有螢光特性，故經放射性同位素標記的本發明之化合物，藉由其化合物本身的螢光特性以及放射活性，能夠進行雙重成像。
第1圖表示AD患者之額葉皮質切片的共焦螢光圖像。第1a圖為以PIB及FSB和抗AβN3(pE)抗體染色的圖像。第1b圖為以PBB1~5及抗AβN3(pE)抗體染色的圖像。
第2圖表示藉由FSB、PIB、THK523、FDDNP、BF-227及PBB1~5和AT8的AD NFT以及尼曼匹克症之雙螢光染色圖像。
第3A圖表示經使用PBB1~5的PS19小鼠中NFT狀Tau包涵體之試管內以及活體外標記的結果。
第3B圖表示經使用PBB1~5以外之化合物的AD NFT 以及PS19小鼠中NFT狀Tau包涵體之試管內標記的結果。
第4圖表示經使用PBB5的非侵入性近紅外線成像的結果。
第5圖表示經使用PBB3的即時雙光子雷射掃描圖像。
第6A圖表示經使用[11C]PBB2以及[11C]PBB3的PS19小鼠之Tau病變的PET以及自動放射線攝影法檢測的結果。
第6B圖表示經使用[11C]PBB2的PS19小鼠以及非Tg WT小鼠的PET以及自動放射線攝影法檢測的結果。
第7圖表示經注射[11C]mPBB5的WT小鼠(左圖)以及PS19 Tg小鼠(右圖)腦內的冠狀面PET圖像。
第8圖表示經使用[11C]PBB3以及[11C]PIB的AD患者之腦切片的自動放射線攝影法(第8a圖)以及PET(第8b圖)圖像。
(1.定義)
所謂用語「烷基」，意指脂肪族飽和烴失去1個氫原子而產生1價的基。烷基，例如具有1~15個碳原子，典型而言，具有1~10個、1~8個、1~6個、1~5個、1~4個、1~3個、1~2個或是2~6個碳原子。烷基亦可為直鏈或是支鏈狀。若舉出烷基的例子，並沒有限定，有甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、 3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、以及己基等。烷基亦可進一步以適當的取代基來取代。
本案說明書中，將1~15個、1~10個、1~8個、1~6個、1~5個、1~4個、1~3個、1~2個、2~8個、2~6個、2~4個、3~8個、3~6個、4~8個、4~6個等碳原子，亦各自表示為C1-15、C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-8、C2-6、C2-4、C3-8、C3-6、C4-8、以及C4-6等。
所謂用語「環烷基」，意指形成碳環的脂肪族飽和烴失去1個氫原子而產生1價的基。環烷基，例如具有3~10個碳原子，典型而言，具有3~8個、3~6個、3~5個、3~4個、4~5個、4~6個、或是4~8個碳原子。若舉出烷基的例子，並沒有限定，有環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、以及環辛烷等。環烷基亦可進一步以適當的取代基來取代。
所謂用語「烯基」，意指具有至少1個雙鍵的脂肪族不飽和烴基。烯基，例如具有2~15個碳原子，典型而言，具有2~10個、2~8個、2~6個、2~5個、2~4個、2~3個、3~6個、3~8個、4~6個、4~7個、或是4~8個碳原子。烯基亦可為直鏈或是支鏈狀。若舉出烯基的例子，並沒有限定，具體而言有乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基 (-CH2CH=CH2)、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、1,3-丁二烯基(-CH=CH-CH=CH2)、以及庚-1,6-二烯-4-基(-CH2-(CH2CH=CH2)2)等。烯基亦可進一步以適當的取代基來取代。
所謂用語「炔基」，意指具有至少1個三鍵的脂肪族不飽和烴基。炔基，例如具有2~15個碳原子，典型而言，具有2~10個、2~8個、2~6個、2~5個、2~4個、2~3個、3~6個、4~6個、4~7個、或是4~8個碳原子。炔基亦可為直鏈或是支鏈狀。若舉出炔基的例子，並沒有限定，有乙炔基(-C≡CH)、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、以及-CH2C≡C(CH2CH3)等。炔基亦可進一步以適當的取代基來取代。
所謂用語「醯基」，意指以-CO-R來表示的基。在此，R例如為烷基、烯基或是炔基等。若舉出醯基的例子，並沒有限定，有乙醯基(-COCH3)、乙基羰基、丙基羰基、戊基羰基、環己基羰基、辛基羰基、2-乙基己基羰基、十二基羰基、苯基羰基、苄基羰基、萘基羰基、以及啶基羰基等。醯基亦可進一步以適當的取代基來取代。
用語「羥基」或是「氫氧基」，意指-OH。
用語「羥烷基」，意指以羥基(-OH)取代的烷基。若舉出羥烷基的例子，並沒有限定，有羥基甲基(-CH2OH)、2-羥基乙基(-CH2CH2OH)、1-羥基乙基(-CH(OH)CH3)、3-羥基丙基(-CH2CH2CH2OH)、2-羥基丙基(-CH2CH(OH)CH3)、 以及1-羥基丙基(-CH(OH)CH2CH3)等。羥烷基亦可進一步以適當的取代基來取代。
用語「鹵素」或是「鹵」，意指氟(-F)、氯(-Cl)、溴(-Br)、以及碘(-I)。
用語「烷氧基」，意指隔著氧原子與其他基鍵結的烷基(亦即，-O-烷基)。若舉出烷氧基的例子，並沒有限定，有甲氧基(-O-甲基)、乙氧基(-O-乙基)、丙氧基(-O-丙基)、-O-異丙基、-O-2-甲基-1-丙基、-O-2-甲基-2-丙基、-O-2-甲基-1-丁基、-O-3-甲基-1-丁基、-O-2-甲基-3-丁基、-O-2,2-二甲基-1-丙基、-O-2-甲基-1-戊基、3-O-甲基-1-戊基、-O-4-甲基-1-戊基、-O-2-甲基-2-戊基、-O-3-甲基-2-戊基、-O-4-甲基-2-戊基、-O-2,2-二甲基-1-丁基、-O-3,3-二甲基-1-丁基、-O-2-乙基-1-丁基、-O-丁基、-O-異丁基、-O-三級丁基、-O-戊基、-O-異戊基、-O-新戊基、以及-O-己基。烷氧基亦可進一步以適當的取代基來取代。
所謂用語「鹵烷基」，意指以至少1個鹵素取代的烷基。鹵烷基中有氟烷基、氯烷基、溴烷基以及碘烷基。若舉出鹵烷基的例子，並沒有限定，有氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、氟乙基、氯乙基、溴乙基、碘乙基、氟丙基、氯丙基、溴丙基、碘丙基、氟丁基、氯丁基、溴丁基、碘丁基、氟戊基、氯戊基、溴戊基、碘戊基、氟己基、氯己基、溴己基、碘己基、氟庚基、氯庚基、溴庚基、碘庚基、氟辛基、氯辛基、溴辛基、以及碘辛基等。鹵烷基亦可進一步以適當的取代基來取代。
所謂用語「鹵烷氧基」，意指以至少1個鹵素取代的烷氧基(亦即，-O-鹵烷基)。鹵烷氧基中，有氟烷氧基、氯烷氧基、溴烷氧基、以及碘烷氧基。
所謂用語「鹵羥烷基」，意指以鹵素取代的羥烷基。鹵羥烷基中，有氟羥烷基、氯羥烷基、溴羥烷基、以及碘羥烷基。若舉出鹵羥烷基的例子，則有1-溴-3-丙醇、1-碘-3-丙醇、1-溴-2-乙醇、1-碘-2-乙醇、1-溴-1-甲醇、或是1-碘-1-甲醇等。
所謂用語「鹵羥烷氧基」，意指以羥基取代的鹵烷氧基。鹵羥烷氧基中，有氟羥烷氧基、氯羥烷氧基、溴羥烷氧基、以及碘羥烷氧基。若舉出鹵羥烷氧基的例子，則有-O-CH(F)(OH)、-O-CH2CH(F)(OH)、-O-CH(OH)-CH2(F)、-O-CH2-CH(F)(OH)、-O-CH(OH)-CH2-CH2(F)、-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)、-O-CH(CH2-F)(CH2OH)以及-O-CH2-CH2-CH(F)(OH)等。
所謂用語「硝基」，意指-NO2。
所謂用語「胺基」，意指-NH2。
所謂用語「胺烷基」，意指以胺基取代的烷基。若舉出胺烷基的例子，並沒有限定，有胺甲基、胺乙基、胺丙基、胺異丙基、胺丁基、胺戊基、胺己基、以及胺辛基等。
所謂用語「取代基」，意指於某化學結構式中，導入1個以上的原子或是原子團。若舉出取代基的例子，例如有C1-8烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、或是正己基或其異構體等)、C2-8烯基(乙 烯基、烯丙基、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、以及-C(CH2CH3)=CH2等)、C2-8炔基(乙炔基、-C≡CH(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、以及-CH2C≡C(CH2CH3)等)、烷氧基、羥基、鹵素、鹵烷基、環烷基(環丙基、環丁基、環戊基、或是環己基等)、胺基、硝基、醯基(乙醯基等)(-COCH3)、羧基(-COOH)、酯基(-COORx，在此Rx為C1-6烷基等)、醯胺基(-CONRyRz，在此Ry以及Rz獨立為H或是C1-6烷基等)、硫醇基(-SH)、磺酸基(-SO3H)、腈基(-CN)、芳香族環(芳基、苯基、苯甲醯基、或是萘基等)、雜環(咯啶基、四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、哌啶基、烷基(oxanyl)、或是吡啶基等)等。
所謂用語「可容許作為醫藥品的鹽」，意指對哺乳動物，特別是對人類並非有害的鹽。可容許作為醫藥品的鹽能夠使用無毒性的酸或是鹼來形成，其包含無機酸或無機鹼、或是有機酸或有機鹼。若舉出可容許作為醫藥品的鹽的例子，則有由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉以及鋅等形成的金屬鹽、或是由離胺酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普羅卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、美洛明(meglumine)(N-甲基葡糖胺(N-methylglucamine))以及普羅卡因(procaine)等形成的有機鹽等。又，可容許作為醫藥品的鹽包含酸加成鹽以及鹼加成鹽。
所謂用語「可容許作為醫藥品的擔體」，意指生理食鹽水溶液、液體或固體的填充劑、稀釋劑、溶劑、或是封裝材料等可容許作為醫藥品的材料、組成物、或是載體。若 舉出可容許作為醫藥品的擔體的例子，則有水、食鹽水、生理食鹽水或是磷酸緩衝食鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等張性葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖、以及乳酸林格氏注射液等。
所謂用語「有效劑量」，是指能夠獲得目的效果的化合物或是組成物之量。例如，於一部份的實施態樣中，有效劑量是指Tau成像為可行的化合物或是組成物之量。
所謂用語「溶劑合物」，意指藉由1個或是多數溶劑分子對本發明化合物的結合而形成的含溶劑化合物。溶劑合物，例如包含一溶劑合物、二溶劑合物、三溶劑合物以及四溶劑合物。又，溶劑合物包含水合物。
所謂用語「水合物」，意指進一步包含藉由非共價性分子間力所束縛之化學計量性或是非化學計量性量的水的化合物或是其鹽。水合物包含例如一水合物、二水合物、三水合物以及四水合物等。
所謂用語「治療」，意指使疾病或是狀態的惡化、重症度以及/或是持續期間減少或好轉。
所謂用語「預防」，意指減少既定的疾病或是狀態的罹患或惡化之風險，或者是減少或抑制既定的疾病或是1種或多數條件症狀的復發、開始、或是惡化。
用語「Tau成像」，意指將腦內所蓄積的Tau蛋白質進行成像。該成像能藉由正子放射斷層攝影法(Positron Emission Tomography,PET)、螢光顯微鏡測定法、多光子成像法、雙光子成像法、近紅外線螢光成像法、自動放射線攝 影法，以及單光子放射電腦斷層攝影法(Single photon emission computed tomography,SPECT)等來進行。
(2.本發明之化合物)
本發明提供一種化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，係以下列式(I)所表示： (式中，R1以及R2為各自獨立選自由氫、烷基、烯基、醯基以及羥烷基所成群組；R3為氫或是鹵素；環A為苯環或是吡啶環；環B為選自由下列式(i)、(ii)、(iii)以及(iv)所成群組： ；式(ii)中，Ra為烷基；R4以及R5為各自獨立選自由氫、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、 鹵羥烷氧基以及胺烷基所成群組；並且 表示雙鍵或是三鍵)。
一實施態樣中，環B為式(i)或是式(ii)。其他實施態樣中，環B為式(i)。又，其他實施態樣中，環B為式(ii)。環B為式(ii)時，相對陰離子的種類，雖然沒有特別限制，有對甲苯磺酸酯或是I-等。一實施態樣中，環B為式(iii)。別的實施態樣中，環B為式(iv)。
環B為式(i)時，R4以及R5能夠存在於式(i)的苯并噻唑環之可取代位置。較佳為R4以及R5各自存在於式(i)的苯并噻唑環之6位以及5位。環B為式(ii)時，R4以及R5能夠存在於式(ii)的苯并噻唑環之可取代位置。較佳為R4以及R5各自存在於式(ii)的苯并噻唑環之6位以及5位。環B為式(iii)時，R4以及R5能夠存在於式(iii)的苯并呋喃環之可取代位置。較佳為R4以及R5各自存在於式(iii)的苯并呋喃環之5位以及6位。環B為式(iv)時，R4以及R5能夠存在於式(iv)的喹啉環之可取代位置。較佳為R4以及R5各自存在於式(iv)的喹啉環之6位以及7位。
一實施態樣中，環A為吡啶環。其他實施態樣中，環A為苯環。較佳的是，對於式(I)之結構式的方向，環A為以下列結構式表示之吡啶環。
一實施態樣中，R1以及R2皆為氫。
一實施態樣中，R1以及R2各自獨立為氫或是烷基，特別是C1-8烷基，較佳為甲基。其他實施態樣中，R1為氫、R2為烷基，特別是C1-6烷基，較佳為甲基。並且其他實施態樣中，R1以及R2皆為烷基，特別是C1-6烷基，較佳為甲基。
一實施態樣中，R1以及R2各自獨立為氫或是烯基，特別是C2-8烯基，較佳為烯丙基(-CH2CH=CH2)或是庚-1,6-二烯-4-基(-CH2-(CH2CH=CH2)2)。其他實施態樣中，R1為氫、R2為烯基，特別是C1-8烯基，較佳為烯丙基(-CH2CH=CH2)或是庚-1,6-二烯-4-基(-CH2-(CH2CH=CH2)2)。並且其他實施態樣中，R1以及R2皆為烯基，特別是C1-8烯基，較佳為烯丙基(-CH2CH=CH2)或是庚-1,6-二烯-4-基(-CH2-(CH2CH=CH2)2)。
一實施態樣中，R1以及R2各自獨立為氫或是醯基，特別是C1-8醯基，較佳為乙醯基(-COCH3)。其他實施態樣中，R1為氫、R2為醯基，特別是C1-8醯基，較佳為乙醯基(-COCH3)。並且其他實施態樣中，R1以及R2皆為醯基，特別是C1-8醯基，較佳為乙醯基(-COCH3)。
一實施態樣中，R1以及R2各自獨立為氫或是羥烷基，特別是羥基C1-8烷基，較佳為羥基丙基，更佳為3-羥基丙基(-CH2CH2CH2OH)。其他實施態樣中，R1為氫、R2為羥烷基，特別是羥基C1-8烷基，較佳為羥基丙基，更佳為3-羥基丙基(-CH2CH2CH2OH)。並且其他實施態樣中，R1以及R2皆為羥烷基，特別是羥基C1-8烷基，較佳為羥基丙基，更佳為3-羥基丙基(-CH2CH2CH2OH)。
一實施態樣中，R3為氫。其他實施態樣中，R3為鹵素，亦即F、Cl、Br或是I。較佳的是，R3為F。較佳的是，R3為18F。對於式(I)之結構式的方向，R3存在於下列所示之位置為佳。
環A與R3的關係，對於式(I)之結構式的方向，較佳為如下。
或是
一實施態樣中，Ra為烷基，較佳為C1-8烷基，更佳為甲基或是乙基。
一實施態樣中，R4以及R5皆為氫。
一實施態樣中，R4以及R5各自獨立為氫或是羥基。其他實施態樣中，R4為羥基、R5為氫。又其他實施態樣中，R4為氫、R5為羥基。並且其他實施態樣中，R4以及R5皆為羥基。
一實施態樣中，R4以及R5各自獨立為氫或是烷氧基，特別是甲氧基。其他實施態樣中，R4為烷氧基，特別是甲氧基、R5為氫。又其他實施態樣中，R4為氫、R5為烷氧基，特別是甲氧基。並且其他實施態樣中，R4以及R5皆為烷氧基，特別是甲氧基。
一實施態樣中，R4以及R5各自獨立為氫或是鹵羥烷氧基，特別是氟羥烷氧基，較佳為氟羥C1-3烷氧基，更佳為 -O-CH2-CH(OH)-CH2(F)或是-O-CH(CH2-F)(CH2OH)。其他實施態樣中，R4為鹵羥烷氧基，特別是氟羥烷氧基，較佳為氟羥C1-3烷氧基，更佳為-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)或是-O-CH(CH2-F)(CH2OH)、R5為氫。又其他實施態樣中，R4為氫、R5為鹵羥烷氧基，特別是氟羥烷氧基，較佳為氟羥C1-3烷氧基，更佳為-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)或是-O-CH(CH2-F)(CH2OH)。並且其他實施態樣中，R4以及R5皆為鹵羥烷氧基，特別是氟羥烷氧基，較佳為氟羥C1-3烷氧基，更佳為-O-CH2-CH(OH)-CH2(F)或是-O-CH(CH2-F)(CH2OH)。一實施態樣中，氟羥烷氧基含有放射性同位素。較佳的是，該氟羥烷氧基為-O-CH2-CH(OH)-CH2(18F)或是-O-CH(CH2-18F)(CH2OH)。
一實施態樣中，R4以及R5各自獨立為氫或是胺烷基，特別是胺甲基或是胺乙基。其他實施態樣中，R4為胺烷基，特別是胺甲基或是胺乙基、R5為氫。又其他實施態樣中，R4為氫、R5為胺烷基，特別是胺甲基或是胺乙基。並且其他實施態樣中，R4以及R5皆為胺烷基，特別是胺甲基或是胺乙基。
一實施態樣中， 為雙鍵。
其他實施態樣中， 為三鍵。
一實施態樣中，從式(I)之化合物中排除下列化合物。
一實施態樣中，式(I)之化合物為藉由下列式(II)所表示的化合物。
(式中，R1~R5以及 為如上述式(I)之化合物所定義者)。
一實施態樣中，式(I)之化合物為藉由下列式(III)所表示的化合物。
(式中，R1~R5以及 為如上述式(I)之化合物所定義者)。
一實施態樣中，式(I)之化合物為藉由下列式(IV)所表示的化合物。
(式中，R1~R5、Ra以及 為如上述式(I)之化合物所定義者)。
一實施態樣中，式(I)之化合物為藉由下列式(V)所表示的化合物。
(式中，R1~R5以及 為如上述式(I)之化合物所定義者)。
一實施態樣中，式(I)之化合物為藉由下列式(VI)所表示的化合物。
(式中，R1~R5以及 為如上述式(I)之化合物所定義者)。
一實施態樣中，式(I)~(VI)之化合物中，1個或是1個以上之原子為該原子的放射性同位素。放射性同位素為選自由15O、13N、11C以及18F等所成群組，但並沒有特別限定。放射性同位素較佳為11C或是19F。其中，若考慮到11C的半衰期為約20分鐘，18F的半衰期為約110分鐘，則認為以18F所標識的化合物方面其商業性利用價值高。因此，放射性同位素最佳為18F。
較佳的是，R1~R5其中任一個以上為含放射性同位素之基。再佳的是，R1以及/或是R2為含放射性同位素之基，例如含11C之基(含11CH3的[11C]烷基等)。更佳的是，R3為含放射性同位素之基，例如-18F。更佳的是，R4以及/或是R5為含放射性同位素之基，例如，含11C之基(含-O11CH3的[11C]烷氧基等)，或是含18F之基(含-O-CH2-CH(OH)-CH2(18F)以及-O-CH(CH2-18F)(CH2OH)的[18F]氟羥烷氧基等)。在此，[11C]烷基意指構成烷基的碳原子之中的1個以上碳原子為11C。[11C]烷氧基意指構成烷氧基的碳原子之中的1個以上碳原子 為11C。[18F]氟羥烷氧基，意指羥基烷氧基中鍵結了18F之基。
若舉出本發明之化合物的具體例子，則有以下的化合物：
一實施態樣中，上述具體的化合物中，1個或是1個以上之原子為該原子的放射性同位素。較佳的是，鍵結於苯環或是吡啶環之氮上的碳原子，為放射性同位素11C。較佳的是，上述具體的化合物中的F，為放射性同位素18F。較佳的是，鍵結於苯并噻唑環之甲氧基的碳原子，為放射性同位素11C。更佳的是，上述具體的化合物之結構式中顯示＊記號的原子(結構式中＊記號有2個時，其中的任1個或是2個)，為該原子的放射性同位素，例如11C或是18F。在本說明書中，[11C]PBB3等名稱，意指PBB3等之結構式中的＊記號之原子上為11C。
(3.本發明之化合物的製造方法) (合成例1)
本發明之式(I)之化合物，可依照下列流程圖1來製造。
上述式中，A、B、R1~R5以及 為前述式(I)之化合物中所定義者，Hal為鹵素，特別是溴。
本發明之化合物的製造方法包含步驟2，其使化合物(c1)與NHR1R2進行反應，獲得式(I)之化合物。本發明之化合物的製造方法，較佳為包含：步驟1，使化合物(a1)與化合物(b1)偶合，獲得化合物(c1)；以及步驟2，使化合物(c1)與NHR1R2進行反應，獲得式(I)之化合物。
上述步驟1的反應，能夠在維蒂希反應(Wittig reaction)的條件下進行。該反應能夠在氬或是氮等之惰性氣體氣氛下進行。該反應，較佳為使用氫化鈉、甲醇鈉、或是乙醇鈉等之鹼。該反應，較佳為在四氫呋喃(THF)或是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等之惰性溶劑中進行。該反應之溫度並沒有限制，可設定在0℃(冰浴下)~室溫的範圍內。
上述步驟2之反應，能夠在芳香族親電子取代反應的條件下進行。該反應能夠使用三乙胺等之鹼來進行。該反應，較佳為在DMF等之惰性溶劑中、或在甲醇或是乙醇等之醇溶劑中進行。該反應之溫度並沒有限制，在0℃(冰浴下)~回流溫度，例如0℃~160℃、30~150℃、60~140℃、90℃~130℃、或是120℃。
在上述步驟1以及/或是步驟2的反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R1~R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子，有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc：-COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠於適當的步驟中以公知的方法來進行。
(合成例2)
R1以及R2為氫的本發明之式(I)之化合物亦可依照下列流程圖2來製造。
上述式中，A，B，R3~R5，以及 為前述式(I)之化合物中所定義者。
本發明之化合物之製造方法包含步驟2，係將化合物(c2)還原，而獲得式(I-i)之化合物(式(I)中，R1以及R2=H之化合物)。又，本發明之化合物之製造方法包含步驟1，係在步驟2之前，進一步使化合物(a2)與化合物(b2)加以偶合，而獲得化合物(c2)。
上述步驟1的反應，能夠在維蒂希反應的條件下進行。該反應能夠在氬或是氮等之惰性氣體氣氛下進行。該反應，較佳為使用氫化鈉、甲醇鈉、或是乙醇鈉等之鹼。該反應，較佳為在四氫呋喃(THF)或是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等之惰性溶劑中進行。該反應之溫度並沒有限制，可設定在0℃(冰浴下)~室溫的範圍內。
上述步驟2的還原，能夠在將芳香族硝基變換為胺基的還原條件下進行。例如，該還原能夠在酸性溶液中使用 鐵、鋅、或是氯化錫而進行。酸性溶液能夠使用乙酸、鹽酸、或是此等的混合液。並且，亦可使用氯化銨等鹽。該還原能夠在甲醇、乙醇或是丙醇等之醇溶液中進行。該還原並沒有限制，能夠在室溫~回流溫度下進行。例如，該還原能夠在20℃~100℃、40℃~90℃、或是80℃下進行。又，該還原能夠藉由使用鉑等之金屬觸媒的觸媒氫化、或是使用氫化鋰鋁等之金屬氫化物的還原來進行。
於上述步驟1以及/或是步驟2的反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R3~R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子，有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc：-COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠於適當的步驟中以公知的方法來進行。
(合成例3)
R1並非氫，而R2為氫的本發明之式(I)之化合物可依照下列流程圖3來製造。
上述式中，A、B、R1、R3~R5以及 為前述式(I)之化合物中所定義者，惟R1並非氫，X為脫離基，例如為Cl、Br或是I等之鹵素；甲氧基或是乙氧基等之烷氧基；三氟甲磺酸基(-OSO2-CF3)；羧酸基(-OCO-R)；或是疊氮基(-N3)。
流程圖3中，為起始物質亦即式(I-i)之化合物，能夠依照上述流程圖2來合成。
參照上述流程圖3，本發明之化合物的製造方法能夠包含步驟1，其係藉由使式(I-i)之化合物與R1X加以反應，而獲得 式(I-ii)之化合物(式(I)中，R1≠H以及R2=H之化合物)。
上述步驟1的反應為胺基的烷基化、烯基化、醯基化或是羥烷基化。R1為烷基、烯基或是羥烷基等時，能夠在親核取代反應的條件下進行。此時，X較佳為鹵素，特別是Cl、Br或I，或是三氟甲磺酸基(-OSO2-CF3)。該反應亦可使用K2CO3或三乙胺等之鹼，或使用氫化鈉或硼氫化鈉等之還原劑。該反應亦可在氮或是氬等之惰性氣氛下進行。該反應亦可在二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲醯胺等之惰性溶劑中，或在甲醇或乙醇等之醇溶劑中進行。該反應並沒有限制，可在0℃(冰浴下)~室溫或是室溫~回流溫度進行，例如在0℃~160℃、30~150℃、60~140℃、90℃~130℃、或是120℃進行。
於上述步驟1之反應，式(I-ii)中，R1為甲基時，作為其他方法，亦可使式(I-i)之化合物與甲醛或多聚甲醛加以反應，之後使用氫化鈉或硼氫化鈉等之還原劑使該生成物加以還原。
上述步驟1之反應，R1為醯基等時，能夠在親核性醯基取代反應的條件下進行。此時，X較佳為Cl、Br或I等之鹵素、甲氧基或乙氧基等之烷氧基、羧酸基(-OCO-R)、或是疊氮基(-N3)。該反應能夠在K2CO3或三乙胺等之鹼的存在下進行。該反應亦可在HCl等之酸性條件下進行。該反應能夠在二氯甲烷、氯仿、或是N,N-二甲基甲醯胺等之惰性溶劑中進行。該反應並沒有限制，可在0℃(冰浴下)~回流溫度進行。
於上述步驟1之反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R1、R3~R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子，有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc：-COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠以公知的方法來進行。
例如，R4以及R5的任何一方或是雙方為OH時，如流程圖3的步驟2~4所示，亦可由式(I-i)之化合物合成式(I-i)保護體1，並與R1X加以反應，之後藉由去保護而合成式(I-ii)之化合物。於流程圖3所示之步驟2，是僅R4為OH時的步驟。僅R5為OH時，或是R4以及R5雙方為OH時亦同樣地能夠合成保護體，此若為所屬技術領域中具有通常知識者應該能夠輕易理解。該保護體，能夠藉由使式(I-i)之化合物與三級丁基二甲基氯矽烷加以反應而獲得。該反應亦可使用咪唑等之鹼。該反應在氮或是氬等之惰性氣體氣氛下進行為佳。又，該反應通常在二甲亞碸等之惰性溶劑下進行。該反應之溫度以室溫為佳。
製造了式(I-i)保護體1後，藉由與R1X加以反應，能夠製造式(I-ii)保護體(步驟3)。該反應以與上述步驟1同樣之反應條件即可。之後，藉由將式(I-ii)保護體去保護，能夠獲得R4以及R5的任何一方或是雙方為OH亦即式(I-ii)之化 合物。該去保護，能夠使用鹽酸等之酸、或使用四正丁基氟化銨水合物等之氟化物離子來進行。
又例如，R4以及R5的任何一方或是雙方為胺烷基時，如流程圖3之步驟5~7所示，亦可由式(I-i)之化合物合成式(I-1)保護體2，並與R1X加以反應，之後藉由去保護而合成式(I-ii)之化合物。於流程圖3所示之步驟5，是僅R4為胺烷基時的步驟。僅R5為胺烷基時，或是R4以及R5為胺烷基時亦同樣地能夠合成保護體，此若為所屬技術領域中具有通常知識者應該能夠輕易理解。該保護體，能夠藉由使式(I-i)之化合物與二碳酸三級丁酯加以反應而獲得。
流程圖3中，R1X為11CH3-X等之[11C]烷基-X時，能夠導入-11CH3等之[11C]烷基。
(合成例4)
R1並非氫，而R2為氫的本發明之式(I)之化合物可依照下列流程圖4來製造。
上述式中，A、B、R1、R3~R5以及 為前述式(I)之化合物中所定義者，惟R1並非氫。
本發明之化合物的製造方法包含步驟2，其係使化合物(c3)與路易士酸加以反應，而獲得式(I-ii)之化合物(式(I)中，R1≠H以及R2=H之化合物)。並且能夠包含步驟3，其係藉由還原後，與R2X加以反應，而獲得式(I-iii)之化合物(式(I)中，R1以及R2≠H之化合物)。又，本發明之化合物的製造方法，亦可包含步驟1，其係在步驟2之前，進一步使化合物(a3)與化合物(b3)加以偶合，而獲得化合物(c3)。
上述步驟1之反應，能夠在維蒂希反應的條件下進行。該反應能夠在氬或是氮等之惰性氣體氣氛下進行。該反應，較佳為使用氫化鈉、甲醇鈉、或是乙醇鈉等之鹼。該反應，較佳為在四氫呋喃(THF)或是N,N-二甲基甲醯胺(DMF)等之惰性溶劑中進行。該反應之溫度並沒有限制，可設定在0℃(冰浴下)~室溫的範圍內。
上述步驟2之反應是在Boc(三級丁氧基羰基)之去保護條件下進行。路易士酸較佳為BBr3。該反應能夠在氬或是氮等之惰性氣體氣氛下進行。該反應能夠在二氯甲烷或是氯仿等之惰性溶劑中進行。該反應之溫度能夠設定在室溫。
上述步驟1以及/或是步驟2之反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R1、R3~R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子， 有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc：-COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠於適當的步驟中以公知的方法來進行。
(合成例5)
R1以及R2並非氫的本發明之式(I)之化合物可依照下列流程圖5來製造。
上述式中，A、B、R1~R5以及 為前述式(I)之化合物中所定義者，惟R1以及R2並非氫，X為脫離基，例如為Cl、Br或是I等之鹵素；甲氧基或是乙氧 基等之烷氧基；三氟甲磺酸基(-OSO2-CF3)；羧酸基(-OCO-R)；或是疊氮基(-N3)。
為起始物質亦即式(I-ii)之化合物，能夠依照上述流程圖3或是4來合成。參照上述流程圖5，本發明之化合物的製造方法能夠包含步驟1，其係藉由使式(I-ii)之化合物與R2X加以反應，而獲得式(I-iii)之化合物(式(I)中，R1以及R2≠H之化合物)。R1與R2為相同基時，於上述流程圖3或是4中，亦能夠由式(I-i)之化合物直接合成式(I-iii)之化合物。
流程圖5的步驟1之反應與上述流程圖3的步驟1之反應相同，為胺基的烷基化、烯基化、醯基化或是羥烷基化。流程圖5的步驟1，能夠以與上述流程圖3的步驟1相同條件下進行。
於上述步驟1之反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R1~R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子，有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc：-COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠以公知的方法來進行。
例如，R4以及R5的任何一方或是雙方為OH時，如流程圖4的步驟2所示，亦可製造式(I-ii)保護體。如流程圖4所示之步驟2，是僅R4為OH時的步驟。該保護體，能夠藉 由使式(I-ii)之化合物與三級丁基二甲基氯矽烷加以反應而獲得。該反應亦可使用咪唑等之鹼。該反應在氮或是氬等之惰性氣體氣氛下進行為佳。又，該反應通常在二甲亞碸等之惰性溶劑下進行。該反應之溫度以室溫為佳。R4並非OH而R5為OH時，或是R4以及R5為OH時，亦同樣地能夠合成保護體，此若為所屬技術領域中具有通常知識者應該能夠輕易理解。
製造了式(I-ii)保護體後，藉由與R1X加以反應，能夠製造式(I-iii)保護體(步驟3)。該反應以與上述步驟1同樣之反應條件即可。之後，藉由將式(I-ii)保護體去保護，能夠獲得R4以及R5的任何一方或是雙方為OH亦即式(I-iii)之化合物。該去保護，能夠使用鹽酸等之酸或是氟化物離子來進行。
上述步驟1中，R2X為11CH3-X等之[11C]烷基-X時，能夠導入-11CH3等之[11C]烷基的放射性同位素。
(合成例6)
R3為鹵素的本發明之式(I)之化合物可依照下列流程圖6來製造。
上述式中，A、B、R1~R5以及 為前述式(I)之化合物中所定義者，惟R3為鹵素，特別是為F。根據流程圖6的方法，能夠導入18F的放射性導體。
於上述步驟1之反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R1~R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子，有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc：-COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠以公知的方法來進行。
例如，如步驟2所示，R1以及R2的任何一方、或是雙方為氫時，較佳為在步驟1之反應前，以三級丁氧基羰基 (Boc：-COO-(t-C4H9))等之保護基保護。又，R4以及R5的任何一方或是雙方為OH時，較佳為在步驟1之反應前，以乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)保護。
(合成例7)
R4為烷氧基，本發明之式(I)之化合物亦可依照下列流程圖7來製造。
上述式中，A、B、R1~R3、R5以及 為前述式(I)之化合物中所定義者，Alk意指烷基，且X意指脫離基。
參照上述流程圖7，本發明之化合物的製造方法能夠包含步驟1，其係藉由使化合物(a7)與Alk-X加以反應，而獲得式(I-v)之化合物(式(I)中，R4為甲氧基之化合物)。
於上述步驟1之反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R1~R3以及R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子，有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc： -COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠以公知的方法來進行。
Alk-X為11CH3-X等之[11C]烷基-X時，能夠導入-11CH3等之[11C]烷基的放射性同位素。
(合成例8)
R4為鹵羥烷氧基的本發明之式(I)之化合物，亦可依照下列流程圖8來製造。
上述式中，A、B、R1~R3、R5以及 為前述式(I)之化合物中所定義者，Alk意指烷基，TsO意指甲苯磺酸基(p-H3C-C6H4-SO2-O-)，Hal意指鹵素，特別是指F。
參照上述流程圖8，本發明之化合物的製造方法能夠包含步驟1，其係藉由使化合物(a8-1)或是(a8-2)加以反應，而獲得式(I-v)之化合物(式(I)中，R4為甲氧基之化合物)。
上述化合物(a8-1)以及(a8-2)中， 各別意指-O-烷基(烷氧基)的碳原子之任一位置上鍵結了TsO-與-O-2-四氫哌喃基之基，以及-O-烷基(烷氧基)的碳原子之任一位置上鍵結了TsO-與OH之基。例如意指-O-CH2CH(-O-2-四氫哌喃基)(-CH2-OTs)或-O-CH2CH(-OH)(-CH2-OTs)、以及-O-CH(-O-2-四氫哌喃基)(-CH2-OTs)或-O-CH(-CH2-OH)(-CH2-OTs)等。
同樣地，上述式中， 意指-O-烷基(烷氧基)的碳原子之任一位置上，鍵結了Hal以及OH之基，亦即意指鹵羥烷氧基。
(合成例9)
為三鍵，本發明之式(I)之化合物亦可依照下列流程圖8來製造。
上述式中，A、B以及R1~R5為前述式(I)之化合物中所定義者。
參照上述流程圖8，本發明之化合物的製造方法能夠包含步驟1，其係藉由使化合物(a9)與化合物(b9)加以偶合，而獲得式(I-vi)之化合物(式(I)中， 為三鍵之化合物)。
上述步驟1之反應是在薗頭偶合反應(Sonogashira coupling reaction)之條件下進行。該反應能夠使用碘化亞銅等之銅觸媒、二氯雙(三苯膦)鈀等之鈀觸媒以及三乙胺等之鹼來進行。該反應之溫度為25~120℃，較佳為50~100℃，最佳為70℃。
於上述步驟1之反應前，若有必要，可將各化合物以適當的保護基保護後進行。R1~R5的任何1個以上具有羥基或是胺基時，將該羥基或是胺基以適當的保護基保護為佳。若舉出羥基或是胺基之保護基的例子，有甲基以及乙基等之烷基、苄基、三級丁基二甲基矽烷基(-Si(CH3)2(t-C4H9))、三級丁氧基羰基(Boc：-COO-(t-C4H9))、甲氧基甲基(-CH2OCH3)以及乙氧基甲基(-CH2OCH2CH3)等。去保護，對於所屬技術領域中具有通常知識者能夠以公知的方法來進行。
(4.中間產物)
本發明提供用以合成本發明之式(I)之化合物的中間產 物。該中間產物較佳為選自由下列所成群組。
前述流程圖2中的式(I-i)(式中，R4為羥基。)；前述流程圖3中的式(I-ii)、式(I-i)保護體1、式(I-i)保護體2；前述流程圖5中的式(I-ii)保護體；前述流程圖6中的(a6)以及(a6)保護體；前述流程圖7中的(a7)保護體；前述流程圖8中的(a8-1)以及(a8-2)。
一實施態樣中，本發明提供用以合成本發明之式(I)之化合物的中間產物，其選自由下列所成群組。
較佳為，本發明之中間產物用於合成經放射性同位素標識的本發明之式(I)之化合物。
(5.組成物)
本發明提供一種Tau成像用組成物，其包含式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或溶劑合物。又，該成像包含試管內(in vitro)、活體外(ex vivo)、以及活體內(in vivo)成像。該組成物能夠包含可容許作為醫藥品的擔體。若舉出該可容許作為醫藥品的擔體之例子，則有水、食鹽水、生理食鹽水或是磷酸緩衝食鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等張性葡萄糖注射液、無菌水注射液、葡萄糖以及乳酸林格氏注射液等。
式(I)之化合物以及可容許作為醫藥品的擔體之含量並無特別限制，此等是根據所使用化合物的種類；受投予哺乳動物的年齡、體重、健康狀態、性別以及飲食內容；投予的次數以及投予途徑；治療期間；同時所使用的其他藥劑等 各種要素來決定。可容許作為醫藥品的擔體之含量可設定在本發明組成物之1~99重量%的量。本發明之組成物，以能夠投予0.01mg/kg~5mg/kg，或是0.05mg/kg~3mg/kg，較佳為0.1mg/kg~1mg/kg的量之方式來製備式(I)之化合物為佳。
(6.本發明之化合物的使用方法)
本發明之化合物，能夠作為用於Tau成像之分子探針而使用，亦即作為用於對哺乳動物之腦內所蓄積的Tau蛋白質進行成像之分子探針而使用。因此，本發明提供一種Tau成像方法，其包含對哺乳動物投予式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或溶劑合物。其他實施態樣中，本發明提供一種Tau成像方法，其包含(a)對哺乳動物投予有效劑量之式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或溶劑合物的步驟，以及(b)將該哺乳動物的腦進行成像的步驟。
哺乳動物，例如包含人類、大鼠、小鼠、兔子、天竺鼠、倉鼠、猴子、狗、雪貂或是迷你豬等。哺乳動物為人類為佳。投予方法並沒有特別限制，例如有非經口投予、靜脈內投予、或是腹腔內投予。較佳為靜脈內投予或是腹腔內投予。最佳為靜脈內投予。投予量較佳為0.01mg/kg~5mg/kg，0.05mg/kg~3mg/kg，或是0.1mg/kg~1mg/kg，最佳為0.1mg/kg~1mg/kg。
該成像能藉由正子放射斷層攝影法(Positron Emission Tomography,PET)、螢光顯微鏡測定法、多光子成像法、雙光子成像法、近紅外線螢光成像法、自動放射線攝 影法以及單光子放射電腦斷層攝影法(Single photon emission computed tomography,SPECT)等分子成像方法來進行。又，該成像包含試管內、活體外、以及活體內成像。
一實施態樣中，本發明提供一種由腦內的Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病之診斷用組成物，其包含式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或溶劑合物。其他實施態樣中，本發明提供一種由Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病之診斷方法，其包含對哺乳動物投予式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或溶劑合物。
由Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病，例如有阿茲海默症、非阿茲海默型Tau病變(包含額顳葉退化症)或是其他的Tau病變陽性神經退化性疾病等。具體而言，由Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病，除了阿茲海默症以外，還有進行性核上眼神經麻痺症(PSP)、尼曼匹克症、皮質基底核退化症(CBD)、額顳葉退化症(FTLD)、因第17對染色體異常導致的額顳葉型失智症伴隨巴金森症(FTDP-17)、嗜銀顆粒症(AGD)、拳擊手型失智症(dementia pugilistica)、關島的複合型巴金森失智症(Parkinson-dementia complex of Guam)或是顯性神經原纖維纏結失智症(tangle-predominant dementia)等。
其他實施態樣中，本發明提供一種由Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病之診斷方法，其包含(a)對哺乳動物投予有效劑量的式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或是溶劑合物的步驟，以及(b)將該哺乳動物的腦進行成像的步驟。 其他實施態樣中，前述方法進一步包含(c)將該哺乳動物的腦影像與正常哺乳動物的影像做比較的步驟。本發明之化合物的螢光強度以及/或是放射線強度，與正常哺乳動物的影像比較而有增加的情況，則顯示由Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病正在發病，或是有其發病的危險性。
進一步在其他實施態樣中，本發明提供式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或溶劑合物的用途，其用以製造Tau成像用組成物。進一步在其他實施態樣中，本發明提供式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽或溶劑合物的用途，其用以製造阿茲海默症、額顳葉退化症、失智症、或是其他神經退化性Tau病變等疾病之診斷用組成物。
一實施態樣中，本發明提供一種由腦內的Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病或是症狀的治療或是預防用化合物之篩選方法，其包含(a)對具有由Tau蛋白質之蓄積所引起的疾病或是症狀的哺乳動物投予該疾病或是症狀的治療或是預防用之候補化合物的步驟，(b)對該哺乳動物投予有效劑量的式(I)之化合物或是其可容許作為醫藥品的鹽的步驟，以及(c)將該哺乳動物的腦進行成像的步驟。
前述篩選方法，可進一步包含(d-1)將該哺乳動物的腦影像，與投予該候補化合物前的影像做比較的步驟。投予該候補化合物後，本發明之化合物的螢光強度以及/或是放射線強度，與投予該候補化合物前的影像比較而有減少的情況，則顯示該候補化合物作為該疾病或是症狀的治療用化合物為有用。或者，前述方法，可包含(d-2)將該哺乳動物的腦 影像，與其他正常的哺乳動物的影像做比較的步驟。投予該候補化合物後，本發明之化合物的螢光強度以及/或是放射線強度，與正常的哺乳動物的影像比較而為同等時，則顯示該候補化合物作為該疾病或是症狀的治療用化合物為有用。
[實施例] (7.實施例)
於以下記載本發明之實施例。該實施例係用以加強理解關於本發明之申請專利範圍而記載，並非意圖來限定本發明之申請專利範圍。
(本發明之化合物的合成) (合成實施例1) (4-((1E,3E)-4-(苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)-N,N-二甲基苯胺(PBB1)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBB1。
將2-(溴甲基)苯并噻唑(和光代碼；Alfa Aesar， H26120)與亞磷酸三甲酯(和光代碼；200-09082、204-09085)加以反應，再將所得生成物與對(二甲基胺基)肉桂醛(和光代碼；045-16441、041-16443、043-16442)加以反應而獲得目的化合物。
PBB1：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.04(d,J=7.80Hz,1H),7.90(d,J=7.80Hz,1H),7.48(dd,J=7.80Hz,7.80Hz,1H),7.36-7.43(m,4H),6.89-6.98(m,3H),6.72(d,J=8.7Hz,2H),2.96(s,6H)
(合成實施例2) (2-((1E,3E)-4-(4-(甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB2)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBB2。
(步驟1：羧酸三級丁酯2-甲基-苯并噻唑-6-基酯(1)的合成)
在2-甲基-苯并噻唑-6-醇(3.27g,19.8mmol)的無水二甲基甲醯胺(150ml)溶液中，加入三乙胺(6.58ml,47.5mmol)、以及二碳酸二-三級丁酯(10.8g,49.5mmol)的無水二甲基甲醯胺(48ml)溶液。將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物濃縮，以管柱層析將殘渣精製(乙酸乙酯/己烷=1：3)。以99%(5.23g)的產率獲得作為淡褐色固體的期望生成物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.91(d,J=8.8Hz,1 H),7.66(d,J=2.3Hz,1 H),7.25(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),2.82(s,3 H),1.57(s,9 H)
(步驟2：羧酸2-{4-[4-(三級丁氧基羰基-甲基-胺基)-苯基]-丁-1,3-二烯基}-苯并噻唑-6-基酯三級丁基酯(2)的合成)
在羧酸三級丁基酯2-甲基-苯并噻唑-6-基酯(1)(947mg,3.57mmol)的二甲基甲醯胺(15ml)溶液中，加入微粉狀的氫氧化鈉(892mg,22.3mmol)。將溶液攪拌10分鐘，之後滴下添加4-N-Boc-4-N-甲基-肉桂醛(933mg,3.57mmol)的二甲基甲醯胺(6.2ml)溶液。將反應混合物攪拌3.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水洗淨。將水相用乙酸乙酯萃取5次。將合併起來的乙酸乙酯相用硫酸鈉乾燥並且濃縮。以管柱層析將殘渣精製(乙酸乙酯/己烷=1：3→1：2)。以76%(1.12g)的產率獲得作為鮮黄色固體的期望生成物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.33(bs,1 H),7.67(d,J=8.8Hz,1 H),7.27(d,J=8.5,Hz,2H),7.18(d,J=8.5Hz,2H),7.08(dd,J=15.4,10.5Hz,1H),7.04(bs,1H),6.84(d,J=15.4Hz,1H),6.90-6.78(m,1H),6.71(dd,J=15.2,10.5Hz,1H),6.61(d,J=15.5Hz,1 H),3.26(s,3H),1.51(s,9H)
(另外，4-N-Boc-4-N-甲基-肉桂醛是依照日本公開專利公報第2007-106755號所記載的方法來合成。) (步驟3：2-[4-(4-甲基胺基-苯基)-丁-1,3-二烯基]-苯并噻唑 -6-醇(3)的合成)
將羧酸2-{4-[4-(三級丁氧基羰基-甲基-胺基)-苯基]-丁-1,3-二烯基}-苯并噻唑-6-基酯三級丁基酯(2)(1.07g,26.3mmol)，於二氯甲烷(15.8ml)中漿化。加入三氟乙酸(15.8ml)，將紅色溶液攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並將殘渣溶解於水。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來中和溶液。生成物沈澱，將此用水洗淨3次，用乙醚洗淨3次。以72%(587mg)的產率獲得作為紅茶色固體的期望生成物。
PBB2：1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ ppm 9.56(bs,1 H),7.72(d,J=8.7Hz,1 H),7.39(d,J=2.2Hz,1 H),7.37(d,J=8.6,Hz,2H),7.28(dd,J=15.5,8.9Hz,1H),7.03(dd,J=8.7,2.0Hz,1H),6.95-6.81(m,2H),6.85(d,J=15.4,Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,2H),5.65(bs,1H),2.83(s,3H)
ESI-MS：m/z 309[M+H]+
(合成實施例3) (2-((1E,3E)-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB3)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBB3。
(步驟1：化合物(10)的合成)
氬氣氛下，在化合物(9)(30.45g,150.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(450mL)中，加入3,3-二乙氧基-1-丙烯(58.58g,450.0mmol)、氯化鉀(11.18g,150.0mmol)、四丁基乙酸銨(13.57g,45.0mmol)、碳酸鉀(31.10g,225.0mmol)以及乙酸鈀(1.68g,7.5mmol)並昇溫至100℃，且攪拌過夜。過濾反應液，加入乙酸乙酯以及1N鹽酸並攪拌。於反應液加入碳酸氫鈉水溶液來中和，用乙酸乙酯萃取有機層。用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿)將殘渣精製而獲得標題化合物(10)3.31g。
(步驟2：化合物(11)的合成)
氬氣氛下，將化合物(6)(5.98g,18.96mmol)的四氫呋喃溶液(166mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，758mg,18.96mmol)。將反應液昇溫至室溫，攪拌30分鐘後添加化合 物(10)(2.94g,16.50mmol)。原料消失後，將反應液加到水中攪拌，濾取沈澱物。在過濾物中加入甲苯，將溶劑在減壓下餾去，並用甲苯懸浮洗淨。藉由濾取沈澱物並在減壓下乾燥而獲得標題化合物(11)4.06g。
(步驟3：化合物(12)的合成)
在化合物(11)(3.96g,11.67mmol)的乙醇溶液(76mL)中，加入乙酸(76mL)、鐵(3.06g,54.79mmol)以及12N鹽酸(16mL)並攪拌過夜。將反應液在冰浴下滴下至氫氧化鈉水溶液中，濾取沈澱物。在過濾物中加入甲醇，攪拌並過濾。藉由將濾液在減壓下餾去，並以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=20/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(12)1.29g。
(步驟4：化合物(13)的合成)
氬氣氛下，將化合物(12)(1284mg,4.15mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(21mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，183mg,4.57mmol)。將反應液昇溫至室溫，攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(556mg,3.92mmol)。將反應液加到水中攪拌，並用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，並用硫酸鈉酐乾燥後，將溶劑在減壓下餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=97/3)將殘渣精製而獲得標題化合物(13)188mg。
(步驟5：2-((1E,3E)-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB3)的合成)
氬氣氛下，將化合物(13)(184mg,0.57mmol)的二氯甲烷溶液(2.9mL)冷卻至-78℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，2.85mL,2.85mmol)。將反應液昇溫至室溫，攪拌過夜。將1N氫氧化鈉水溶液以及碳酸氫鈉在冰浴下加入到反應液中進行中和後，濾取沈澱物。將過濾物用水以及乙醚洗淨，加入甲醇攪拌後過濾。將濾液在減壓下餾去後，藉由以管柱層析(展開劑：氯仿/甲醇=97/3→19/1)將殘渣精製而獲得標題化合物120mg。
PBB3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.83(s,1H),8.09(d,J=2.29Hz,1H),7.71(d,J=8.70Hz,1H),7.69(dd,J=9.16Hz,2.29Hz,1H),7.32(d,J=2.75Hz,1H),7.22(dd,J=15.57Hz,10.53Hz,1H),6.87-7.00(m,3H),6.84(d,J=15.57Hz,1H),6.83(d,J=15.11Hz,1H),6.48(d,J=8.70Hz,1H),2.80(d,J=5.04Hz,3H)
(合成實施例4) (2-((1E,3E)-4-(4-(甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-5,6-二醇(PBB4)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBB4。
(步驟1：6-三級丁氧基羰氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基酯三級丁基酯(4)的合成)
在2-甲基-苯并噻唑-5,6-二醇(6.22g,34.3mmol)的無水二甲基甲醯胺(260ml)溶液中，加入三乙胺(23.2ml,172mmol)、二碳酸二-三級丁酯(37.4g,172mmol)的無水二甲基甲醯胺(48ml)溶液以及4-二甲基胺基吡啶(838mg,6.86mmol)。將反應混合物攪拌4小時。將反應混合物濃縮，以管柱層析將殘 渣精製(乙酸乙酯/己烷=1：4)。以93%(12.26g)的產率獲得作為淡褐色固體的期望生成物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.81(s,1 H),7.72(s,1 H),2.82(s,3 H),1.564(s,9 H),1.558(s,9 H)
(步驟2：{4-[4-(5,6-二羥基-苯并噻唑-2-基)-丁-1,3-二烯基]-苯基}-甲基-胺甲酸三級丁酯(5)的合成)
在6-三級丁氧基羰氧基-2-甲基-苯并噻唑-5-基酯三級丁酯(4)(2.17g,5.7mmol)的二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，加入微粉狀的氫氧化鈉(1.42g,35.6mmol)。將溶液攪拌10分鐘，之後滴下添加4-N-Boc-4-N-甲基-肉桂醛(1.5g,5.74mmol)的二甲基甲醯胺(4.2ml)溶液。將反應混合物攪拌4.5小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋，並用水洗淨。將水相用乙酸乙酯萃取5次。將合併起來的乙酸乙酯相用硫酸鈉乾燥並且濃縮。以管柱層析將殘渣精製(乙酸乙酯/己烷=1：1)。以27%(667mg)的產率獲得作為橙-黃色固體的期望生成物。
1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ ppm 9.51(bs,1 H),9.42(bs,1 H),7.51(d,J=8.5,Hz,2H),7.29(d,J=8.3,Hz,2H),7.285(s,1H),7.26(s,1H),7.23-7.10(m,2H),6.95(d,J=15.1Hz,1 H),6.94(d,J=15.1Hz,1 H),3.19(s,3H),1.40(s,9H)
(步驟3：2-((1E,3E)-4-(4-(甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-5,6-二醇(6)的合成)
將{4-[4-(5,6-二羥基-苯并噻唑-2-基)-丁-1,3-二烯基]-苯基}-甲基-胺甲酸三級丁基酯(5)(614mg,1.45mmol)，於二氯甲烷(8ml)中漿化。加入三氟乙酸(8ml)，將紅色溶液攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並將殘渣溶解於水。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液來中和溶液。生成物沈澱，將此用水洗淨3次，用乙醚洗淨3次。以58%的產率(276mg)獲得作為茶色固體的期望生成物。
PBB4：1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ ppm 9.60(bs,2 H),7.52-7.29(m,4 H),7.27(dd,J=15.2,10.6Hz,1H),6.96(dd,J=15.2,10.3Hz,1H),6.91-6.81(m,2H),6.63(d,J=8.1Hz,2H),6.06(d,J=4.1Hz,1H),2.81(d,J=4.3Hz,3H)
ESI-MS：m/z 325[M+H]+
(合成實施例5) (2-((1E,3E)-4-(4-(二甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)-3-乙基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-3-鎓(mPBB5)的合成)
藉由與PBB5的合成方法類似的方法來合成。
(合成實施例6) ((E)-2-(4-(4-(二甲基胺基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB2.1)的合成)
藉由與下列合成實施例10類似的方法來合成。
(合成實施例7) ((E)-2-(4-(4-(甲基胺基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB2.2)的合成)
藉由與下列合成實施例10類似的方法來合成。
(合成實施例8) ((E)-2-(4-(4-胺基苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB2.3)的合成)
藉由與下列合成實施例10類似的方法來合成。
(合成實施例9) ((E)-2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB3.1)的合成)
藉由與下列合成實施例10類似的方法來合成。
(合成實施例10) ((E)-2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB3.2)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBB3.2。
(步驟1：化合物(16)的合成)
氬氣氛下，將2-(三級丁氧基羰基胺基)-5-碘吡啶(15)(640mg,2.00mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(2.9mL)冰浴後，添加碳酸銫(1088mg,3.34mmol)以及碘甲烷(497mg,3.50mmol)並攪拌。確認原料消失後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=50/1→庚烷/乙酸乙酯=10/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(16)575mg。
(步驟2：化合物(17)的合成)
氬氣氛下，在化合物(16)(568mg,1.70mmol)的三乙胺溶液(1.66mL,11.90mmol)中，添加碘化亞銅(39mg,0.20mmol)、2-丙炔-1-醇(191mg,3.41mmol)以及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(24mg,0.03mmol)並攪拌。確認原料消失後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=4/1→庚烷/乙酸乙酯=3/2)將殘渣精製而獲得標題化合物(17)400mg。
(步驟3：化合物(18)的合成)
氬氣氛下，在化合物(17)(393mg,1.50mmol)的二甲亞碸溶液(7.50mL)中，加入三乙胺(501mg,4.95mmol)以及三氧 化硫吡啶錯合物(716mg,4.50mmol)並攪拌。確認原料消失後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=20/1→庚烷/乙酸乙酯=10/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(18)315mg。
(步驟4：化合物(19)的合成)
氬氣氛下，將化合物(6)(315mg,1.00mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，48mg,1.20mmol)。將反應液昇溫至室溫攪拌30分鐘後，添加化合物(18)(312mg,1.20mmol)。原料消失後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=10/1→庚烷/乙酸乙酯=5/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(18)340mg。
(步驟5：(E)-2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(PBB3.2)的合成)
氬氣氛下，將化合物(18)(336mg,0.80mmol)的二氯甲烷溶液(4.0mL)冷卻至-50℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，6.38mL,6.38mmol)。將反應液昇溫至室溫並攪拌過夜。將1N氫氧化鈉水溶液以及碳酸氫鈉在冰浴下加入到反應液中進行中和後，濾取沈澱物。將過濾物用水以及異丙醚洗淨。藉由在過濾物中加入甲醇並攪拌後，濾取沈澱物在減壓下乾 燥而獲得標題化合物(4)130mg。
PBB3.2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.95(s,1H),8.19(d,J=2.29Hz,1H),7.78(d,J=8.07Hz,1H),7.48(dd,J=8.70Hz,2.29Hz,1H),7.36(d,J=2.29Hz,1H),7.18(d,J=16.03Hz,1H),7.13(q,J=4.58Hz,1H),6.97(dd,J=8.70Hz,2.29Hz,1H),6.85(d,J=15.57Hz,1H),6.48(d,J=8.07Hz,1H),2.81(d,J=4.58Hz,3H)
(合成實施例11) ((E)-5-(4-(6-(胺甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔基)-N-甲基吡啶-2-胺(PBB3.2N)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBB3.2N。
(步驟1：2-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺基)-5-乙炔基吡啶(化合物A’)的合成)
將5-碘吡啶-2-胺作為起始物質，參考記載了類似物質的 合成法之文獻來合成(N-Boc化以及甲基化：WO2010/024769、乙炔基化：C.B.Aarkeroy et al.,Dalton Trans.,2006,1627)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.47(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.68(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),3.41(s,3H),3.15(s,1H),1.53(s,9H)
另外，起始物質亦即2-胺基-5-乙炔基吡啶為參照文獻(C.B.Aarkeroy et al.,Dalton Trans.,2006,1627)來合成。
(步驟2：6-(溴甲基)苯并噻唑-2-甲腈(13)的合成)
在四氯化碳(34mL)中，將6-甲基苯并噻唑-2-甲腈(CAS No.39785-48-3)(1.18g,6.77mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(1.22g,6.85mmol)以及偶氮二異丁腈(0.14g,0.85mmol)回流下加以反應1小時後減壓濃縮，用矽膠管柱層析將殘渣精製而獲得作為黃白色固體的標題化合物(1.17g,4.62mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=1.6Hz,1H),7.68(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),4.64(s,2H)
(步驟3：N-(2-氰苯并噻唑-6-基甲基)亞胺基二羧酸三級丁基甲酯(14)的合成)
將亞胺基二羧酸三級丁基甲酯(0.48g,2.8mmol)的DMF(6mL)溶液冰浴，加入60%氫化鈉(0.11g,2.8mmol)攪拌30分鐘。其次加入6-(溴甲基)苯并噻唑-2-甲腈(0.58g, 2.3mmol)的DMF(6mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。在反應混合物中加入水並用乙酸乙酯萃取，以矽膠管柱層析將粗生成物精製獲得作為幾乎無色之液體的標題化合物(0.71g,2.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=1.6Hz,1H),7.60(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),5.01(s,2H),3.85(s,3H),1.45(s,9H)
(步驟4：6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-羧酸甲酯(16)的合成)
在N-(2-氰苯并噻唑-6-基甲基)亞胺基二羧酸三級丁基甲酯(0.71g,2.0mmol)的甲醇(19mL)溶液中加入5M氫氧化鈉水溶液(2.05mL，10.25mmol)於室溫攪拌4日。用稀鹽酸中和後，加入水並用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥。將溶劑減壓餾去，將殘渣溶解於甲醇(25mL)中，加入1M鹽酸(1.04mL，1.04mmol)於室溫攪拌30分鐘。再加入1M鹽酸(1.04mL，1.04mmol)於室溫攪拌30分鐘，用乙酸乙酯稀釋後進行水洗、乾燥、減壓濃縮而獲得作為幾乎白色之固體的標題化合物(0.62g,2.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),5.0(br,1H),4.49(br d,J=5.2Hz,2H),4.09(s,3H),1.48(s,9H)
(步驟5：(6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-基)甲 醇(17)的合成)
在6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-羧酸甲酯(1.02g,3.16mmol)的甲醇(52mL)溶液中加入硼氫化鈉(359mg,9.49mmol)於室溫攪拌1小時。在反應混合物中加入水並用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉酐乾燥。將溶劑減壓餾去，獲得作為淡黃白色固體的標題化合物(0.93g,3.16mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),5.07(s,2H),5.0(br,1H),4.44(br d,J=6.0Hz,2H),2.97(br,1H),1.47(s,9H)
(步驟6：6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-羧醛(18)的合成)
在(6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-基)甲醇(1.65g,5.61mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中加入戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin Periodinane)(2.52g,5.94mmol)，於室溫攪拌16小時。以矽膠管柱層析將反應混合物精製，獲得作為白色固體的標題化合物(1.43g,4.89mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：10.16(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=1.6Hz,1H),7.54(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),5.0(br,1H),4.50(br d,J=6.0Hz,2H),1.48(s,9H)
(步驟7：2-((E)-2-溴乙烯基)-6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑(19)的合成)
將溴化(溴甲基)三苯基鏻(2.70g,6.19mmol)懸浮於THF (27.5mL)，冷卻於-78℃並在-55℃以下加入三級丁醇鉀(potassium tert-butoxide)(703.5mg,6.27mmol)的THF(21mL)溶液，攪拌1小時。其次加入6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-羧醛(1.43g,4.89mmol)的THF(24.5mL)溶液，於-78℃攪拌約3.5小時。使反應液於0℃附近後加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，其次加入水、乙酸乙酯進行分液。將有機層乾燥，減壓下濃縮後以矽膠管柱層析精製獲得作為白色固體的標題化合物(0.64g,1.73mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.77(br s,1H),7.40(br d,J=8.4Hz,1H),7.395(d,J=14Hz,1H),7.388(d,J=14Hz,1H),4.9(br,1H),4.43(br d,J=6.0Hz,2H),1.47(s,9H)
(步驟8：(E)-5-(4-(6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-基)-3-丁烯-1-炔基)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基)胺基吡啶(20)的合成)
由2-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基胺基)-5-乙炔基吡啶(0.83g,3.57mmol)和2-((E)-2-溴乙烯基)-6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑(0.64g,1.73mmol)，以與下述合成實施例33之步驟5同樣的程序獲得標題化合物(0.68g,1.31mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.49(d,J=1.6Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.78(br s,1H),7.70(dd,J=8.8Hz,2.4Hz,1H),7.40(br d,J=8.4Hz,1H),7.25(d, J=16.0Hz,1H),6.84(d,J=16.0Hz,1H),4.95(br,1H),4.45(br d,J=5.2Hz,2H),3.40(s,3H),1.54(s,9H),1.48(s,9H)
(步驟9：(E)-5-(4-(6-(胺甲基)苯并噻唑-2-基)-3-丁烯-1-炔基)-2-(甲基胺基)吡啶(PBB3.2N)的合成)
將(E)-5-(4-(6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑-2-基)-3-丁烯-1-炔基)-2-(N-(三級丁氧基羰基)-N-甲基)胺基吡啶(0.28g,0.54mmol)加入到二氯甲烷(4.4mL)與三氟乙酸(4.4mL)的混合液中，於室溫攪拌3.5小時後減壓濃縮。在殘渣中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，短暫攪拌後濾取固體，水洗數次後於25℃減壓乾燥而獲得作為橙色粉末固體的標題化合物(168.5mg,0.527mmol)。
PBB3.2N：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm：8.13(d,J=1.6Hz,1H),7.93(d,J=1.2Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.16(d,J=16.0Hz,1H),6.94(d,J=16.0Hz,1H),6.50(dd,J=8.8Hz,0.4Hz,1H),3.94(s,2H),2.89(s,3H)
(合成實施例12) (2-((1E,3E)-4-(4-胺基苯基)丁-1,3-二烯基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-醇(Core1-4)的合成)
(步驟1：1-(苄氧基)-4-溴-2-甲氧基苯(2)的合成)
在1(15g,73.8mmol)的DMF(150mL)溶液中，加入K2CO3(30.5g,221mmol)以及溴化苄(18.9g,171mmol)，於100℃攪拌2小時。藉由加入水使反應終止，並用EtOAc萃取。將合併起來的有機相濃縮。精製粗生成物，獲得2(17.6g,86%)。
(步驟2：1-(苄氧基)-4-溴-2-甲氧基-5-硝基苯(3)的合成)
將2(6.73g,24mmol)於-10℃加到濃HNO3(20mL,418mmol)的冰醋酸(96mL)溶液中，攪拌2小時。過濾漿化固體並乾燥，獲得3(7.6g,97%)。
(步驟3：5-(苄氧基)-2-溴-4-甲氧基苯胺(4)的合成)
在3(8g,23.7mmol)的乙醇(200mL)以及水(20mL)溶液中，於0℃滴下添加濃HCl(5mL)。在此之中，於0℃加入鐵 粉(7.95g,142mmol)並於室溫攪拌2小時。將反應塊通過矽藻土床來過濾，用10N NaOH將濾液鹼化，並以EtOAc萃取。將合併起來的有機相濃縮。精製粗生成物，獲得4(5.1g,70%)。
(步驟4：N-(5-(苄氧基)-2-溴-4-甲氧基苯基)乙醯胺(5)的合成)
在4(5.1g,16.56mmol)的吡啶(30mL)溶液中，於0℃加入醋酸酐(1.56mL,16.56mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應塊在減壓下濃縮，將獲得的殘渣用水稀釋，並用EtOAc萃取。將合併起來的有機相濃縮。將粗生成物精製，獲得5(5.0g,86%)。
(步驟5：(N-(5-(苄氧基)-2-溴-4-甲氧基苯基)乙烷硫醯胺(6)的合成)
在5(5.0g,14.3mmol)的甲苯(50mL)攪拌溶液中，加入吡啶(2.5mL,28.5mmol)、勞森試劑(7.5g,18.6mmol)，將反應混合物於120℃攪拌2小時。將反應混合物在室溫下冷卻，除去溶劑。之後，加入水，用EtOAc萃取。將合併起來的有機相濃縮。將粗生成物精製，獲得6(3.2g,61%)。
(步驟6：5-(苄氧基)-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(7)的合成)
在6(2.9g,7.9mmol)的NMP(200mL)溶液中於室溫加入NaH(0.286g,1.2mmol)。將反應混合物於150℃攪拌2小時。之後，將反應在室溫下冷卻，以冰水淬冷並用EtOAc萃取。將合併起來的有機相濃縮。以管柱層析將粗生成物精製，獲 得7(1.5g,66%)。
(步驟7：6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑-5-醇(8)的合成)
在7(0.92g,3.22mmol)以及二甲基苯胺(2.49g,20.9mmol)的二氯甲烷(35mL)溶液中，於-5℃加入AlCl3(2.36g,17.7mmol)。將反應物於-5℃攪拌10分鐘，之後，加入冰水淬冷並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得8(0.52g,82%)。
(步驟8：5-(三級丁基二甲基矽氧基)-6-甲氧基-2-甲基苯并[d]噻唑(9)的合成)
在8(0.52g,mmol)的DMF(5mL)溶液中，於0℃加入咪唑(0.583g,8.6mmol)。將反應液於0℃攪拌10分鐘，之後加入TBDMSCl(0.95g,6.3mmol)。將反應混合物於室溫攪拌2.5小時。藉由加入水使反應終止，並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得9(0.55g,66%)。
(步驟9：2-(溴甲基)-5-(三級丁基二甲基矽氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑(10)的合成)
在9(1g,3.23mmol)的CCl4(10mL)溶液中，於室溫加入NBS(0.690g,3.88mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水 洗淨。分離有機相並濃縮。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得10(0.55g,44%)。
(步驟10：二乙基(5-羥基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(11)的合成)
將10(0.55g,1.4mmol)以及亞磷酸三乙酯(0.23g,1.4mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得11(0.31g,65%)。
(步驟11：6-甲氧基-2-((1E,3E)-4-(4-硝基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-5-醇(12)的合成)
在11(0.33g,0.99mmol)的DMF(3mL)攪拌溶液中，於0℃加入甲醇鈉(0.1g,1.86mmol)，於相同溫度攪拌30分鐘。於此之中加入(4-硝基苯基)丙烯醛(0.11g,0.62mmol)，攪拌30分鐘。將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取。將合併起來的有機相濃縮乾燥，獲得12(210mg)。不進行精製，在其次的步驟中使用。
(步驟12：2-((1E,3E)-4-(4-胺基苯基)丁-1,3-二烯基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-醇(Core1-4)的合成)
將12(0.55g,1.6mmol)、鐵粉(0.73g,12.8mmol)以及飽和NH4Cl溶液(2mL)的EtOH(10mL)混合液，在80℃加熱1小時。之後，將反應塊冷卻並通過矽藻土床來過濾。濃縮濾液，將獲得的殘渣用水稀釋並以EtOAc萃取。將有機相濃縮乾 燥，獲得450mg的Core1-4。將其中180mg以製備型HPLC處理，獲得Core1-4(73mg)。
Core1-4：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.31-7.20(m,2H),7.04-6.77(m,5H),4.8(bs,1H)3.94(s,3H)
(合成實施例13) (N-(4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯基)乙醯胺(Core1-5)的合成)
依照下列合成流程圖合成Core1-5。
(步驟1：(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯醛(B)的合成)
在4-硝基苯甲醛(25g,165mmol)以及乙醛(50mL,900mmol)的混合液中，於0℃~-5℃滴下添加20%氫氧化鉀MeOH溶液(6mL)至獲得鹼性反應為止。至反應混合物固化為止，於相同溫度攪拌反應液。在此之中加入醋酸酐(80mL)，將混合物於100℃加熱30分鐘。之後，將溶液注入溫水(500mL) 中，並加入濃HCl(32mL)。將獲得的混合物於100℃加熱20分鐘。靜置一晚，藉由過濾收集結晶並用水洗淨，獲得B(20g,68%)。
(步驟2：2-(溴甲基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(2)的合成)
在1(5g,23.9mmol)的CCl4溶液(50mL)中，於室溫加入NBS(5.11g,28.7mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得2(3.0g,43%)。
(步驟3：二乙基(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(3)的合成)
將2(3g,10.46mmol)以及亞磷酸三乙酯(2g,11.45mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得3(3.3g,92%)。
(步驟4：5,6-二甲氧基-2-((1E,3E)-4-(4-硝基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑(4)的合成)
在3(0.30g,0.85mmol)的DMF(3mL)攪拌溶液中，於0℃加入甲醇鈉(0.085g,1.6mmol)，並以相同溫度攪拌30分鐘。於此之中加入(4-硝基苯基)丙烯醛(0.14g,0.79mmol)，攪拌30分鐘。將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取，將合併起來的有機相濃縮，並藉由管柱 精製，獲得4(0.21g,65%)。
(步驟5：4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯胺(5)的合成)
在4(0.05g,0.13mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入鐵粉(0.06g,1.1mmol)以及飽和氯化銨水溶液(1mL)。將反應混合物回流30分鐘。之後，將反應塊冷卻並通過矽藻土床(celite bed)來過濾。將濾液濃縮乾燥，獲得5(40mg,88%)。
(步驟6：N-(4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯基)乙醯胺(Core1-5)的合成)
在5(0.05g,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.037g,0.37mmol)以及醋酸酐(0.029g,0.37mmol)。將反應混合液於室溫攪拌1小時。將反應混合液以水稀釋，並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮，並藉由製備型HPLC來精製，獲得Core1-5(0.02g,36%)。
Core1-5：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.60-6.74(m,10H),3.98(s,6H),2.21(s,3H)
(合成實施例14) (3-(4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯基胺基)丙-1-醇(Core1-11)的合成)
依照下列合成流程圖合成Core1-11。
(步驟1：(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯醛(B)的合成)
在4-硝基苯甲醛(25g,165mmol)以及乙醛(50mL,900mmol)的混合液中，於0℃~-5℃滴下添加20%氫氧化鉀MeOH溶液(6mL)至獲得鹼性反應為止。至反應混合物固化為止，於相同溫度攪拌反應液。在此之中加入醋酸酐(80mL)，將混合物於100℃加熱30分鐘。之後，將溶液注入溫水(500mL)中，並加入濃HCl(32mL)。將獲得的混合物於100℃加熱20分鐘。靜置一晚，藉由過濾收集結晶並用水洗淨，獲得B(20g,68%)。
(步驟2：2-(溴甲基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(2)的合成)
在1(5g,23.9mmol)的CCl4溶液(50mL)中，於室溫加入NBS(5.11g,28.7mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得2(3.0g,43%)。
(步驟3：二乙基(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(3)的合成)
將2(3g,10.46mmol)以及亞磷酸三乙酯(2g,11.45mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得3(3.3g,92%)。
(步驟4：5,6-二甲氧基-2-((1E,3E)-4-(4-硝基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑(4)的合成)
在3(0.30g,0.85mmol)的DMF(3mL)攪拌溶液中，於0℃加入甲醇鈉(0.085g,1.6mmol)，並以相同溫度攪拌30分鐘。於此之中加入(4-硝基苯基)丙烯醛(0.14g,0.79mmol)，攪拌30分鐘。將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取，將合併起來的有機相濃縮，並藉由管柱精製，獲得4(0.21g,65%)。
(步驟5：4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯胺(5)的合成)
在4(0.05g,0.13mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入鐵粉(0.06g,1.1mmol)以及飽和氯化銨水溶液(1mL)。將反應混合物回流30分鐘。之後，將反應塊冷卻並通過矽藻土床(celite bed)來過濾。將濾液濃縮乾燥，獲得5(40mg,88%)。
(步驟6：3-(4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯-1-基)苯基胺基)丙-1-醇(Core1-11)的合成)
在5(0.3g,0.88mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.22g,2.21mmol)以及3-溴-1-丙醇(0.3g,2.21mmol)。將反應混合液於室溫攪拌1小時。將反應混合液以水稀釋，並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮，並藉由製備型HPLC來精製，獲得Core1-11(0.06g,17%)。
Core1-11：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.59(s,1H),7.45(s,1H),7.36-7.17(m,3H),6.91-6.79(m,3H),6.60(d,J=8.3Hz,2H),3.84(d,J=2.0Hz,6H),3.50(t,J=6.2,6.2Hz,2H),3.11(t,J=7.0,7.0Hz,2H),1.70(m,2H)
(合成實施例15) (4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)-N-異丙基苯胺(Core1-15)的合成)
依照下列合成流程圖合成Core1-15。
(步驟1：(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯醛(B)的合成)
在4-硝基苯甲醛(25g,165mmol)以及乙醛(50mL, 900mmol)的混合液中，於0℃~-5℃滴下添加20%氫氧化鉀MeOH溶液(6mL)至獲得鹼性反應為止。至反應混合物固化為止，於相同溫度攪拌反應液。在此之中加入醋酸酐(80mL)，將混合物於100℃加熱30分鐘。之後，將溶液注入溫水(500mL)中，並加入濃HCl(32mL)。將獲得的混合物於100℃加熱20分鐘。靜置一晚，藉由過濾收集結晶並用水洗淨，獲得B(20g,68%)。
(步驟2：2-(溴甲基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(2)的合成)
在1(5g,23.9mmol)的CCl4溶液(50mL)中，於室溫加入NBS(5.11g,28.7mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水洗淨。 分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得2(3.0g,43%)。
(步驟3：二乙基(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(3)的合成)
將2(3g,10.46mmol)以及亞磷酸三乙酯(2g,11.45mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得3(3.3g,92%)。
(步驟4：5,6-二甲氧基-2-((1E,3E)-4-(4-硝基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑(4)的合成)
在3(0.30g,0.85mmol)的DMF(3mL)攪拌溶液中，於0℃ 加入甲醇鈉(0.085g,1.6mmol)，並以相同溫度攪拌30分鐘。於此之中加入(4-硝基苯基)丙烯醛(0.14g,0.79mmol)，攪拌30分鐘。將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取，將合併起來的有機相濃縮，並藉由管柱精製，獲得4(0.21g,65%)。
(步驟5：4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯胺(5)的合成)
在4(0.05g,0.13mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入鐵粉(0.06g,1.1mmol)以及飽和氯化銨水溶液(1mL)。將反應混合物回流30分鐘。之後，將反應塊冷卻並通過矽藻土床(celite bed)來過濾。將濾液濃縮乾燥，獲得5(40mg,88%)。
(步驟6：4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯-1-基)-N-異丙基苯胺(Core1-15)的合成)
在5(0.05g,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.037g,0.37mmol)以及2-溴丙烷(0.045g,0.37mmol)。將反應混合液於室溫攪拌1小時。將反應混合液以水稀釋，並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮，並藉由製備型HPLC來精製，獲得Core1-15(0.023g,41%)。
Core1-15：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.72-7.17(m,7H),7.10-6.55(m,6H),5.76(s,1H),3.84(s,6H),1.23(m,1H)1.16(dd,J=6.1,3.3Hz,6H)
(合成實施例16) (4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)-N-(庚-1,6-二烯-4-基)苯胺(Core1-20)的合成)
依照下列合成流程圖合成Core1-20。
(步驟1：(E)-3-(4-硝基苯基)丙烯醛(B)的合成)
在4-硝基苯甲醛(25g,165mmol)以及乙醛(50mL,900mmol)的混合液中，於0℃~-5℃滴下添加20%氫氧化鉀MeOH溶液(6mL)至獲得鹼性反應為止。至反應混合物固化為止，於相同溫度攪拌反應液。在此之中加入醋酸酐(80mL)，將混合物於100℃加熱30分鐘。之後，將溶液注入溫水(500mL)中，並加入濃HCl(32mL)。將獲得的混合物於100℃加熱20分鐘。靜置一晚，藉由過濾收集結晶並用水洗淨，獲得B(20g,68%)。
(步驟2：2-(溴甲基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(2)的合成)
在1(5g,23.9mmol)的CCl4溶液(50mL)中，於室溫加入 NBS(5.11g,28.7mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得2(3.0g,43%)。
(步驟3：二乙基(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(3)的合成)
將2(3g,10.46mmol)以及亞磷酸三乙酯(2g,11.45mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得3(3.3g,92%)。
(步驟4：5,6-二甲氧基-2-((1E,3E)-4-(4-硝基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑(4)的合成)
在3(0.30g,0.85mmol)的DMF(3mL)攪拌溶液中，於0℃加入甲醇鈉(0.085g,1.6mmol)，並以相同溫度攪拌30分鐘。於此之中加入(4-硝基苯基)丙烯醛(0.14g,0.79mmol)，攪拌30分鐘。將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取，將合併起來的有機相濃縮，並藉由管柱精製，獲得4(0.21g,65%)。
(步驟5：4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯胺(5)的合成)
在4(0.05g,0.13mmol)的EtOH(1mL)溶液中，加入鐵粉(0.06g,1.1mmol)以及飽和氯化銨水溶液(1mL)。將反應混合物 回流30分鐘。之後，將反應塊冷卻並通過矽藻土床(celite bed)來過濾。將濾液濃縮乾燥，獲得5(40mg,88%)。
(步驟6：4-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯-1-基)-N-(庚-1,6-二烯-4-基)苯胺(Core1-20)的合成)
在5(0.05g,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入三乙胺(0.037g,0.37mmol)以及烯丙基溴(0.044g,0.37mmol)。將反應混合液於室溫攪拌1小時。將反應混合液以水稀釋，並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮，並藉由製備型HPLC來精製，獲得Core1-20(0.026g,41.2%)。
Core1-20：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.59 7.18(m,5H),6.93-6.81(m,3H),6.68(d,J=8.6Hz,2H),5.86(m,2H),5.24-5.06(m,4H),3.97(d,J=5.2Hz,4H),3.84(d,J=2.1Hz,6H)
(合成實施例17) (N-(5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-基)乙醯胺(Core2-9)的合成)
依照下列合成流程圖合成Core2-9。
(步驟1：(E)-3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯醛(B)的合成)
在2,5-二溴吡啶(2.37g,10mmol)的THF(5mL)溶液中，於室溫加入氯化2-丙基鎂(THF中2.0M,5mL,10mmol)。將獲得的懸浮液攪拌1小時，之後，冷卻於0℃。加入3-二甲基胺基丙烯醛(1.3mL,12.36mmol)，將混合物在室溫回溫並攪拌2小時。藉由在0℃加入冰使反應終止，並用2N HCl酸化。之後，用EtOAc稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得B(0.45g,21%)。
(步驟2：2-(溴甲基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(2)的合成)
在1(5g,23.9mmol)的CCl4(50mL)溶液中，於室溫加入NBS(5.11g,28.7mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得2(3.0g,43%)。
(步驟3：二乙基(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(3)的合成)
將2(3g,10.46mmol)以及亞磷酸三乙酯(2g,11.45mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得3(3.3g,92%)。
(步驟4：2-((1E,3E)-4-(6-溴吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(4)的合成)
在3(0.50g,1.44mmol)的DMF(5mL)攪拌溶液中，於0℃加入甲醇鈉(0.10g,1.96mmol)，於相同溫度攪拌30分鐘。於此之中加入B(0.27g,1.3mmol)並攪拌30分鐘，將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取，將合併起來的有機相濃縮，並藉由管柱精製，獲得4(0.512g,85%)。
(步驟5：5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯-1-基)吡啶-2-胺(5)的合成)
在密封管內加入4(0.5g,1.24mmol)以及氨水(10mL)的混合物，將反應混合物回流4小時。將反應混合物濃縮，並藉由管柱精製，獲得5(0.2g,47.6%)。
(步驟6：N-(5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯-1-基)吡啶-2-基)乙醯胺(Core2-9)的合成)
在5(0.2g,0.589mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.148g,1.47mmol)以及醋酸酐(0.15g,1.47mmol)。將反應混合液於室溫攪拌1小時。將反應混合液以水稀釋，並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮，藉由製備型HPLC來精製，獲得Core2-9(0.04g,18%)。
Core2-9：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.62(s,1H),8.45(s,1H),8.09(d,J=8.7Hz,1H),8.00(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(s,1H),7.38-7.16(m,2H),6.98(m,2H),3.85(s,6H),2.10(s,3H)
(合成實施例18) (3-(5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-基胺基)丙-1-醇(Core2-10)的合成)
依照下列合成流程圖合成Core2-10。
(步驟1：(E)-3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯醛(B)的合成)
在2,5-二溴吡啶(2.37g,10mmol)的THF(5mL)溶液中，於 室溫加入氯化2-丙基鎂(THF中2.0M,5mL,10mmol)。將獲得的懸浮液攪拌1小時，之後，冷卻於0℃。加入3-二甲基胺基丙烯醛(1.3mL,12.36mmol)，將混合物在室溫回溫並攪拌2小時。藉由在0℃加入冰使反應終止，並用2N HCl酸化。之後，用EtOAc稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得B(0.45g,21%)。
(步驟2：2-(溴甲基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(2)的合成)
在1(5g,23.9mmol)的CCl4(50mL)溶液中，於室溫加入NBS(5.11g,28.7mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得2(3.0g,43%)。
(步驟3：二乙基(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(3)的合成)
將2(3g,10.46mmol)以及亞磷酸三乙酯(2g,11.45mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得3(3.3g,92%)。
(步驟4：2-((1E,3E)-4-(6-溴吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(4)的合成)
在3(0.50g,1.44mmol)的DMF(5mL)攪拌溶液中，於0℃加入甲醇鈉(0.10g,1.96mmol)，於相同溫度攪拌30分鐘。於 此之中加入B(0.27g,1.3mmol)並攪拌30分鐘，將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取，將合併起來的有機相濃縮，並藉由管柱精製，獲得4(0.512g,85%)。
(步驟5：3-(5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-基胺基)丙-1-醇(Core2-10)的合成)
於密封管內，將4(0.2g,0.49mmol)、3-胺基丙醇(0.3g,4.96mmol)、三乙胺(0.25g,0.2.48mmol)的DMF(5mL)混合液於120℃攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋，並用EtOAc萃取。將合併起來的有機相濃縮，並以製備型HPLC來精製，獲得Core2-10(0.04g,20%)。
Core2-10：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 9.87(s,1H),8.03(d,J=9.7Hz,1H),7.81(s,1H),7.56(s,1H),7.23(d,J=13.9Hz,2H),7.09(d,J=15.4Hz,1H),6.90(m,2H),6.66(d,J=15.5Hz,1H),3.99(d,J=2.5Hz,6H),3.82(t,J=5.8,5.8Hz,2H),3.53(t,J=6.7,6.7Hz,2H),1.97(m,2H)
(合成實施例19) (N,N-二烯丙基-5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-胺(Core2-14)的合成)
依照下列合成流程圖合成Core2-14。
(步驟1：(E)-3-(6-溴吡啶-3-基)丙烯醛(B)的合成)
在2,5-二溴吡啶(2.37g,10mmol)的THF(5mL)溶液中，於室溫加入氯化2-丙基鎂(THF中2.0M,5mL,10mmol)。將獲得的懸浮液攪拌1小時，之後，冷卻於0℃。加入3-二甲基胺基丙烯醛(1.3mL,12.36mmol)，將混合物在室溫回溫並攪拌2小時。藉由在0℃加入冰使反應終止，並用2N HCl酸化。之後，用EtOAc稀釋並以水洗淨。分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得B(0.45g,21%)。
(步驟2：2-(溴甲基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(2)的合成)
在1(5g,23.9mmol)的CCl4(50mL)溶液中，於室溫加入NBS(5.11g,28.7mmol)以及觸媒量的AIBN。將Philips *IR 250 W*燈以維持回流的方式，放置於離反應燒瓶一定的距離。將反應混合物回流2小時，之後用二氯甲烷稀釋並以水洗淨。 分離有機相並濃縮。將粗生成物精製，獲得2(3.0g,43%)。
(步驟3：二乙基(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)甲基磷酸酯(3)的合成)
將2(3g,10.46mmol)以及亞磷酸三乙酯(2g,11.45mmol)的混合物，在100℃加熱2小時。藉由管柱層析將粗生成物精製，獲得3(3.3g,92%)。
(步驟4：2-((1E,3E)-4-(6-溴吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)-5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑(4)的合成)
在3(0.50g,1.44mmol)的DMF(5mL)攪拌溶液中，於0℃加入甲醇鈉(0.10g,1.96mmol)，於相同溫度攪拌30分鐘。於此之中加入B(0.27g,1.3mmol)並攪拌30分鐘，將反應以水淬冷，並用檸檬酸酸化。之後，將反應混合物用EtOAc萃取，將合併起來的有機相濃縮，並藉由管柱精製，獲得4(0.512g,85%)。
(步驟5：5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯-1-基)吡啶-2-胺(5)的合成)
在密封管內加入4(0.5g,1.24mmol)以及氨水(10mL)的混合物，將反應混合物回流4小時。將反應混合物濃縮，並藉由管柱精製，獲得5(0.2g,47.6%)。
(步驟6：N,N-二烯丙基-5-((1E,3E)-4-(5,6-二甲氧基苯并[d] 噻唑-2-基)丁-1,3-二烯-1-基)吡啶-2-胺(Core2-14)的合成)
在5(0.2g,0.589mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(0.148g,1.47mmol)以及烯丙基溴(0.18g,1.47mmol)。將反應混合液於室溫攪拌1小時。將反應混合液以水稀釋，並用二氯甲烷萃取。將合併起來的有機相濃縮，藉由製備型HPLC來精製，獲得Core2-14(0.03g,12%)。
Core2-14：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16(d,J=2.5Hz,1H),7.93-7.85(m,1H),7.61(s,1H),7.47(s,1H),7.26(dd,J=15.3,10.6Hz,1H),7.04(dd,J=15.5,10.6Hz,1H),6.95-6.69(m,3H),5.86(m,2H),5.21-5.13(m,4H),4.16(d,J=5.2Hz,4H),3.84(d,J=1.8Hz,6H)
(合成實施例20-1) (1-氟-2-(2-((1E,3E)-4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-羥基甲基-乙烷(F0-PBB3類似物)的合成)
依照下列合成流程圖合成F0-PBB3類似物。
(步驟1：化合物(30)的合成)
氬氣氛下，在化合物(23)(819mg,2.86mmol)中加入四丁基氟化銨(1.0M四氫呋喃溶液，3.15mL,3.15mmol)並加熱回流。將反應液冷卻至室溫並加入水用乙醚萃取。用水洗淨有機層，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將乙醚餾去。在殘渣中加入甲醇(4.3mL)並冰浴，加入4N鹽酸/二烷(1.4mL)昇溫至室溫後，攪拌過夜。在減壓下將反應液餾去，在反應液中加入四氫呋喃(4.0mL)以及咪唑(131mg,1.92mmol)並冰浴。在反應液中加入三級丁基二甲基氯矽烷(247mg,1.64mmol)並將反應液昇溫至室溫後，攪拌過夜。在反應液中加入水並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=20/1→10/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(30)199mg。
(步驟2：化合物(31)的合成)
氬氣氛下，在化合物(28)(140mg,0.43mmol)的四氫呋喃溶液(4.3mL)中加入化合物(30)(180mg,0.86mmol)以及三苯膦(226mg,0.86mmol)並冰浴。在反應液中滴下偶氮二羧酸二異丙酯(174mg,0.86mmol)。將反應液於室溫昇溫，並攪拌過夜後，在減壓下將反應液餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=5/1→1/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(31)200mg。
(步驟3：化合物(6)的合成)
在化合物(31)(196mg,0.38mmol)的四氫呋喃溶液(5.7mL)中加入4N鹽酸/二烷(1.9mL)並攪拌。原料消失後，將反應液冰浴，用碳酸氫鈉水溶液中和後，用乙酸乙酯萃取反應液。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=2/1→1/4)將殘渣精製而獲得標題化合物(6)117mg。
化合物(6)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.20(d,J=2.29Hz,1H),7.80(dd,J=9.16Hz,1.83Hz,2H),7.72(d,J=2.29Hz,1H),7.30(dd,J=15.57Hz,10.08Hz,1H),7.14(dd,J=8.70Hz,2.29Hz,1H),7.01(dd,J=15.11Hz,10.53Hz,1H),6.91(d,J=15.57Hz,1H),6.88(d,J=15.57Hz,1H),6.70(d,J=9.16Hz,1H),5.07(t,J=5.50Hz,1H),4.55-4.85(m,3H),3.63-3.68(m,2H),3.07(s,6H)
(合成實施例20-2) (1-氟-3-(2-((1E,3E)-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)丙-2-醇(F0-PBB3)的合成)
能夠藉由與上述合成實施例20-1同樣的方法來合成。
(合成實施例21) ((E)-1-氟-3-(2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)丙-2-醇(F0-PBB3.2)的合成)
能夠藉由與上述合成實施例20-1同樣的方法來合成。
(合成實施例22) (2-((1E,3E)-4-(2-氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(F1-PBB3)的合成)
能夠藉由與上述合成實施例20-1類似的方法來合成。
(合成實施例23) ((E)-2-(4-(2-氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇(F1-PBB3.2)的合成)
能夠藉由與上述合成實施例20-1類似的方法來合成。
(合成實施例24) (2-((1E,3E)-4-(2-氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并呋喃-5-醇(F1-PBBf3)的合成)
能夠藉由與上述合成實施例20-1類似的方法來合成。
(合成實施例25) ((E)-2-(4-(2-氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并呋喃-5-醇(F1-PBBf3.2)的合成)
能夠藉由與上述合成實施例20-1類似的方法來合成。
(合成實施例26) (2-((1E,3E)-4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)喹 啉-6-醇(PBQ3.0)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBQ3.0。
(步驟1：化合物(21)的合成)
氬氣氛下，將化合物(18)(1213mg,4.00mmol)的四氫呋喃溶液(80mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，960mg,24.00mmol)。將反應液昇溫至室溫，攪拌30分鐘後，添加碘甲烷(3407mg,24.00mmol)。將反應液加到水中攪拌，用氯仿萃取。用飽和食鹽水將有機層洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=97/3)將殘渣精製而獲得標題化合物(21)804mg。
(步驟2：PBQ3.0的合成)
氬氣氛下，將化合物(21)(800mg,2.41mmol)的二氯甲烷溶液(80mL)冷卻至-40℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，12.1mL,12.10mmol)。將反應液昇溫至5℃，並攪拌過夜。將氫氧化鈉水溶液在冰浴下加入到反應液中進行中和後，用氯仿萃取有機層。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=19/1)將殘渣精製。在精製物中加入 甲醇並懸浮濁洗淨，濾取沈澱物。藉由將過濾物在減壓下乾燥而獲得PBQ3.0 110mg。
PBQ3.0：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.96(s,1H),8.19(d,J=2.29Hz,1H),8.05(d,J=8.69Hz,1H),7.79(dd,J=9.15Hz,2.29Hz,1H),7.77(d,J=9.15Hz,1H),7.62(d,J=8.69Hz,1H),7.47(dd,J=15.10Hz,10.52Hz,1H),7.26(dd,J=9.15Hz,2.75Hz,1H),7.09(d,J=2.29Hz,1H),6.99(dd,J=15.10Hz,10.52Hz,1H),6.78(d,J=15.55Hz,1H),6.77(d,J=15.10Hz,1H),6.68(d,J=8.69Hz,1H),3.06(s,6H)
(合成實施例27) (2-((1E,3E)-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)喹啉-6-醇(PBQ3)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBQ3。
(步驟1：化合物(17)的合成)
氬氣氛下，將化合物(8)(17,60g,56.9mmol)的四氫呋喃溶液(200mL)冰浴後，滴下三級丁基鋰(1.61M己烷溶液，38.9mL,62.6mmol)。將反應液攪拌60分鐘後，滴下化合物(16)(10.14g,56.9mmol)的四氫呋喃溶液(100mL)。將反應液昇溫至室溫且原料消失後，在反應液中加入水，並用氯仿萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/乙酸乙酯=19/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(17)5.60g。
(步驟2：化合物(18)的合成)
在化合物(17)(5.00g,15.00mmol)的乙醇溶液(500mL)中，加入乙酸(250mL)、鐵(3.94g,70.5mmol)以及12N鹽酸(21mL)。將反應液昇溫至70℃，確認到原料消失後冰浴。在反應液中滴下氫氧化鈉水溶液，且加入氯仿後，將反應液進行矽藻土過濾。將濾液用氯仿萃取，在減壓下將有機層餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=50/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(18)3.01g。
(步驟3：化合物(19)的合成)
在化合物(18)(1402mg,4.62mmol)的四氫呋喃溶液(40mL)中加入三級丁醇(200mL)以及二碳酸二-三級丁酯(1109mg,5.08mmol)並昇溫至35℃攪拌過夜。在減壓下將反應液餾去，藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=24/1)將殘渣精 製而獲得標題化合物(19)1078mg。
(步驟4：化合物(20)的合成)
氬氣氛下，將化合物(19)(1074mg,2.66mmol)的四氫呋喃溶液(133mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，319mg,7.99mmol)。將反應液昇溫至室溫，攪拌30分鐘後添加碘甲烷(1133mg,7.99mmol)。將反應液加到水中攪拌，並用氯仿萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，並用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=97/3)將殘渣精製而獲得標題化合物(20)701mg。
(步驟5：PBQ3的合成)
氬氣氛下，將化合物(20)(670mg,1.60mmol)的二氯甲烷溶液(60mL)冷卻至-40℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，8.02mL,8.02mmol)。將反應液昇溫至0℃，攪拌過夜。將反應液昇溫至10℃，攪拌60分鐘。將甲醇以及碳酸氫鈉在冰浴下加入到反應液中進行中和後，用二氯甲烷萃取有機層。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。以管柱層析(展開劑：氯仿/甲醇=99/1→9/1)將殘渣精製。在精製物中加入甲醇懸浮洗淨，並濾取沈澱物。藉由將過濾物在減壓下乾燥而獲得PBQ3 120mg。
PBQ3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.95(s,1H),8.08(d,J=2.29Hz,1H),8.04(d,J=8.69Hz,1H),7.77(d,J=9.15Hz,1H),7.69(dd,J=8.69Hz,2.29Hz,1H),7.62(d,J=8.69Hz,1H),7.46(dd,J=15.56Hz,10.98Hz,1H),7.26(dd, J=9.15Hz,2.75Hz,1H),7.08(d,J=2.75Hz,1H),6.92(dd,J=15.56Hz,10.98Hz,1H),6.81(q,J=5.03Hz,1H),6.75(d,J=15.55Hz,1H),6.74(d,J=15.10Hz,1H),6.47(d,J=9.15Hz,1H),2.80(d,J=5.03Hz,3H)
(合成實施例28) ((E)-2-(4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)喹啉-6-醇(PBQ3.1)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBQ3.1。
(步驟1：化合物(12)的合成)
氬氣氛下，將5-碘-2-胺基吡啶(11)(2200mg,10.0mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(20mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，1200mg,30.0mmol)。將反應液昇溫至室溫攪拌30分鐘。將反應液冰浴，添加碘甲烷(4258mg,30.0mmol)後，將反應液昇溫至室溫。原料消失後，將反應液加到水中攪拌，將有機層用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸 鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=99/1→24/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(12)2086mg。
(步驟2：化合物(13)的合成)
氬氣氛下，在化合物(12)(2077mg,8.37mmol)的三乙胺溶液(8.17mL,58.61mmol)中，添加碘化亞銅(191mg,1.00mmol)、2-丙炔-1-醇(939mg,16.75mmol)以及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(118mg,0.17mmol)並攪拌。確認原料消失後，過濾反應液，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=19/1→1/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(13)1340mg。
(步驟3：化合物(14)的合成)
氬氣氛下，在化合物(13)(1337mg,7.59mmol)的二甲亞碸溶液(37.9mL)中，加入三乙胺(2534mg,25.04mmol)以及三氧化硫吡啶錯合物(3623mg,22.76mmol)並攪拌。確認原料消失後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=24/1→5/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(14)849mg。
(步驟4：化合物(15)的合成)
氬氣氛下，將化合物(8)(928mg,3.00mmol)的四氫呋喃 溶液(30mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，144mg,3.60mmol)。將反應液昇溫至室溫並攪拌30分鐘後，添加化合物(14)(784mg,4.50mmol)。將反應液昇溫至40℃且原料消失後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=50/1)將殘渣精製。在精製物中加入甲醇懸浮洗淨，並濾取沈澱物。藉由將過濾物在減壓下乾燥而獲得標題化合物(15)583mg。
(步驟5：PBQ3.1的合成)
氬氣氛下，將化合物(15)(329mg,1.00mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)冷卻至-40℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，5.00mL,5.00mmol)。將反應液昇溫至5℃，並攪拌過夜。將1N氫氧化鈉水溶液以及碳酸氫鈉在冰浴下加入到反應液中進行中和後，用乙酸乙酯萃取有機層。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。以管柱層析(展開劑：氯仿/甲醇=99/1→17/1)將殘渣精製。在精製物中加入甲醇懸浮洗淨，並濾取沈澱物。藉由將過濾物在減壓下乾燥而獲得PBQ3.1 147mg。
PBQ3.1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：10.09(s,1H),8.26(d,J=1.83Hz,1H),8.12(d,J=8.70Hz,1H),7.82(d,J=9.16Hz,1H),7.66(d,J=8.70Hz,1H),7.61(dd,J=9.16Hz,2.29Hz,1H),7.30(dd,J=9.16Hz,2.75Hz,1H),7.13(d,J=16.03Hz,1H),7.12(d,J=2.75Hz,1H),7.05(d,J=16.03Hz, 1H),6.67(d,J=8.70Hz,1H),3.07(s,6H)
(合成實施例29) ((E)-2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)喹啉-6-醇(PBQ3.2)的合成)
依照下列合成流程圖合成PBQ3.2。
(步驟1：化合物(8)的合成)
氬氣氛下，將6-甲氧基-2-甲基喹啉(7)(43.0g,248mmol)的四氫呋喃溶液(600mL)冷卻至-70℃後，滴下三級丁基鋰(1.61M己烷溶液，200mL,322mmol)。將反應液攪拌1小時，並滴下氯磷酸二乙酯(59.9g,347mmol)。將反應液攪拌1小時，加入水並攪拌過夜後，用乙酸乙酯萃取反應液。用飽和食鹽水將有機層洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：乙酸乙酯→乙酸乙酯/甲醇=19/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(8)27.2g。
(步驟2：化合物(10)的合成)
氬氣氛下，將化合物(8)(928mg,3.00mmol)的四氫呋喃 溶液(30mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，144mg,3.60mmol)。將反應液昇溫至室溫並攪拌30分鐘後，添加化合物(9)(937mg,3.60mmol)。將反應液昇溫至40℃，原料消失後，在反應液中加入水並用乙酸乙酯萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=7/1→3/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(10)580mg。
(步驟3：PBQ3.2的合成)
氬氣氛下，將化合物(10)(575mg,1.38mmol)的二氯甲烷溶液(7.0mL)冷卻至-40℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，11.1mL,11.1mmol)。將反應液昇溫至5℃並攪拌過夜。將1N氫氧化鈉水溶液以及碳酸氫鈉水溶液在冰浴下加入到反應液中進行中和後，濾取沈澱物。以管柱層析(展開劑：氯仿/甲醇=99/1→19/1)將過濾物精製。在精製物中加入甲醇懸浮洗淨，並濾取沈澱物。藉由將過濾物在減壓下乾燥而獲得PBQ3.2 110mg。
PBQ3.2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：10.09(s,1H),8.18(d,J=2.29Hz,1H),8.11(d,J=8.70Hz,1H),7.82(d,J=9.16Hz,1H),7.66(d,J=8.70Hz,1H),7.48(dd,J=8.70Hz,2.29Hz,1H),7.30(dd,J=9.16Hz,2.75Hz,1H),7.12(d,J=2.75Hz,1H),7.11(d,J=16.03Hz,1H),7.02-7.07(m,1H),7.04(d,J=16.03Hz,1H),6.47(d,J=8.70Hz,1H),2.80(d,J=4.58Hz,3H)
(合成實施例30) (2-((1E,3E)-4-(4-胺基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(pre2)的合成)
依照下列合成流程圖合成pre2。
(步驟1：化合物(6)的合成)
氬氣氛下，將二異丙基胺(5.06g,50.0mmol)的四氫呋喃溶液(75mL)冷卻至-50℃後，滴下正丁基鋰(1.6M己烷溶液，31.2mL,50.0mmol)。將反應液冷卻至-65℃，滴下6-甲氧基-2-甲基苯并噻唑(5)(4.48g,25.0mmol)的四氫呋喃(25mL)溶液。在反應液中滴下氯磷酸二乙酯(4.31g,25.0mmol)。原料消失後，將反應液加到100mL的1M氯化氫溶液中並用氯仿萃取有機層。將有機層用硫酸鈉酐乾燥，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿)將殘渣精製而獲得標題化合物(6)6.30g。
(步驟2：化合物(7)的合成)
氬氣氛下，將化合物(6)(380mg,1.21mmol)的四氫呋喃溶液(10mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，48mg,1.20mmol)。將反應液昇溫至室溫並攪拌30分鐘後，添加4-硝基肉桂醛(180mg,1.02mmol)。原料消失後，將反應液加到水中攪拌，並濾取沈澱物。在過濾物中加入甲苯並在減壓下將溶劑餾去，且用氯仿懸浮洗淨。藉由濾取沈澱物並在減壓下乾燥而獲得標題化合物(7)275mg。
(步驟3：化合物(8)的合成)
在化合物(7)(271mg,0.80mmol)的乙醇溶液(5.1mL)中，加入乙酸(5.1mL)、鐵(212mg,3.80mmol)以及12N鹽酸(1.1mL)攪拌過夜。在冰浴下將反應液滴下到氫氧化鈉水溶液中，加入氯仿後過濾反應液。用氯仿萃取濾液，將有機層用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿)將殘渣精製而獲得標題化合物(8)165mg。
(步驟4：2-((1E,3E)-4-(4-胺基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(pre2)的合成)
氬氣氛下，將化合物(8)(160mg,0.52mmol)的二氯甲烷溶液(2.6mL)冷卻至-78℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，2.60mL,2.60mmol)。將反應液昇溫至室溫，攪拌過夜。將1N氫氧化鈉水溶液在冰浴下加入到反應液中成為鹼性後過濾。將1N鹽酸以及碳酸氫鈉加入到濾液中進行中和，並濾取 沈澱物。在過濾物中加入氯仿懸浮洗淨，並濾取沈澱物。在過濾物中加入甲醇懸浮洗淨，並濾取沈澱物。藉由將過濾物在減壓下乾燥而獲得標題化合物120mg。
pre2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.80(s,1H),7.69(d,J=8.70Hz,1H),7.31(d,J=2.29Hz,1H),7.25(d,J=8.70Hz,2H),7.20(dd,J=16.03Hz,9.16Hz,1H),6.92(dd,J=8.70Hz,2.29Hz,1H),6.81-6.91(m,2H),6.81(d,J=16.03Hz,1H),6.56(d,J=8.70Hz,2H),5.52(s,2H)
(合成實施例31) (5-((1E,3E)-4-(6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-胺(pre3)的合成)
依照下列合成流程圖合成pre3。
(步驟1：化合物(14)的合成)
氬氣氛下，將化合物(12)(184mg,0.57mmol)的二氯甲烷溶液(2.9mL)冷卻至-78℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，2.85mL,2.85mmol)。將反應液昇溫至室溫，攪拌過夜。將1N氫氧化鈉水溶液以及碳酸氫鈉在冰浴下加入到反應液中進行中和，在減壓下將溶劑餾去。用水將殘渣懸浮洗淨。 藉由濾取沈澱物並在減壓下乾燥而獲得標題化合物(14)154mg。
(步驟2：5-((1E,3E)-4-(6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-胺(pre3)的合成)
氬氣氛下，在化合物(14)(90.0mg,0.305mmol)的二甲亞碸溶液(2.58mL)中，添加咪唑(72.6mg,1.066mmol)以及三級丁基二甲基氯矽烷(73.5mg,0.489mmol)並攪拌過夜。在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=100/7)將殘渣精製而獲得標題化合物52mg。
pre3：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.04(d,J=2.29Hz,1H),7.77(d,J=8.07Hz,1H),7.68(dd,J=8.70Hz,2.29Hz,1H),7.53(d,J=2.29Hz,1H),7.28(dd,J=15.57Hz,10.08Hz,1H),6.99(dd,J=8.70Hz,2.75Hz,1H),6.88-6.96(m,1H),6.86(d,J=15.57Hz,1H),6.85(d,J=15.57Hz,1H),6.47(d,J=8.70Hz,1H),6.35(s,2H),0.98(s,9H),0.23(s,6H)
(合成實施例32) (2-((1E,3E)-4-(4-(二甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)-3-乙基-6-羥基苯并[d]噻唑-3-鎓(pre6)的合成)
用與上述合成實施例5以及PBB5的合成方法類似的方法來合成。
(合成實施例33) ((E)-5-(4-(6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔基)吡啶-2-胺(pre11)的合成)
依照下列合成流程圖合成pre11。
(步驟1：6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-羧酸乙酯(8)的合成)
在6-羥基苯并噻唑-2-羧酸乙酯(1.27g,5.69mmol)以及咪唑(0.5g,7.34mmol)的DMF(10mL)溶液中加入三級丁 基二甲基氯矽烷(0.94g,6.2mmol)的DMF(3mL)溶液，於室溫攪拌16小時後加入水，並用乙酸乙酯萃取。將萃取液水洗後用硫酸鈉酐乾燥，將溶劑減壓餾去。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析精製，獲得作為褐色液體的6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-羧酸乙酯(0.97g,2.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.8Hz,2.4Hz),4.54(q,J=7.2Hz,2H),1.48(t,J=7.2Hz,3H),1.01(s,9H),0.25(s,6H)
(步驟2：[6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-基]甲醇(9)的合成)
將氫化鋁鋰(87mg,2.3mmol)的THF(20mL)溶液冷卻於-15℃，滴下6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-羧酸乙酯(0.77g,2.3mmol)的THF(10mL)溶液。於同溫度攪拌約1小時後加入氫化鋁鋰(72.5mg,1.91mmol)，並且攪拌30分鐘。加入水(0.16mL)並短暫攪拌後加入5M氫氧化鈉水溶液(0.16mL)接著加入水(0.48mL)，攪拌後使用矽藻土將不溶物濾去。將濾液在減壓下濃縮，以矽膠管柱層析將殘渣精製，獲得作為褐色液體的[6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-基]甲醇(0.22g,0.74mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.01(dd,J=8.8Hz,2.4Hz),5.05(br s,2H)2.78(br s,1H),1.03(s,9H),0.25(s,6H)
(步驟3：6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-羧醛(6)的合成)
在[6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-基]甲醇(0.22g,0.74mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入二氧化錳粉末(1.2g)於40℃攪拌2.5小時，於室溫攪拌16小時。使用矽藻土濾去不溶物，將濾液在減壓下濃縮。以矽膠管柱層析將獲得之殘渣精製，獲得作為褐色液體的6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-羧醛(71.0mg,0.242mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：10.11(s,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=8.8Hz,2.4Hz),1.01(s,9H),0.27(s,6H)
(步驟4：2-[(E)-2-溴乙烯基]-6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑(7)的合成)
將溴化(溴甲基)三苯基鏻(48.2mg,0.11mmol)懸浮於THF(含有作為安定劑的BHT。3mL)，冷卻於-78℃加入正丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.15mL)，並攪拌1小時。其次加入6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-羧醛(20.2mg,0.0688mmol)的THF(2mL)溶液，於-78℃攪拌約30分鐘，於0℃攪拌約1.5小時。在反應液中加入飽和氯化銨水溶液(3mL)攪拌10分鐘，加入水、乙酸乙酯並分液。將有機層用飽和食鹽水洗淨後用硫酸鈉酐乾燥，在減壓下濃縮後以矽膠管柱層析精製而獲得作為黃色液體的2-[(E)-2-溴乙烯基]-6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑與BHT的混合物 (7.0mg)。若由1H-NMR的信號強度比算出BHT與標題化合物的含量，則推測標題化合物含有約5.5mg(0.015mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.35(d,J=14.0Hz,1H),7.29(d,J=14.0Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.00(dd,J=8.8Hz,2.4Hz),1.00(s,9H),0.26(s,6H)
(步驟5：(E)-5-(4-(6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑-2-基)-3-丁烯-1-炔基)吡啶-2-胺(1)的合成)
將2-[(E)-2-溴乙烯基]-6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑與BHT的混合物(18.1mg，含有2-[(E)-2-溴乙烯基]-6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并噻唑13.5mg)、2-胺基-5-乙炔基吡啶(8.7mg,0.074mmol)、碘化亞銅(0.7mg)以及二氯雙(三苯膦)鈀(2mg)加入到THF(1mL)與三乙胺(1mL)的混合液中，於70℃攪拌4小時。加入乙酸乙酯後將不溶物濾去，將濾液在減壓下濃縮後以矽膠管柱層析精製而獲得作為黃褐色非晶形固體的標題化合物與其(Z)-異構體之混合物(9.4mg)。E/Z=約85/15(1H-NMR)。
pre11：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.24(br d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=8.4Hz,2.0Hz),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.16(d,J=16.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.8Hz,2.4Hz),6.73(d,J=16.0Hz,1H),6.47(dd,J=8.4Hz,0.4Hz),4.70(s,2H),1.01(s,9H),0.23(s,6H)
(合成實施例34) ((E)-三級丁基(2-(4-(6-胺基吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-基)胺甲酸甲酯(pre12)的合成)
依照下列合成流程圖合成pre12。
由2-胺基-5-碘吡啶，如上述流程圖所示地合成2-胺基-5-乙炔基吡啶(化合物A)。
由2-胺基-5-乙炔基吡啶(化合物A)(0.14g,1.2mmol)與2-((E)-2-溴乙烯基)-6-((三級丁氧基羰基胺基)甲基)苯并噻唑(0.22g,0.60mmol)，以與上述合成實施例33之步驟5同樣的程序獲得標題化合物(181.7mg,0.447mmol)。
Pre12：1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.25(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.77(br s,1H),7.53(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz,1H),7.39(br d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=16.0Hz,1H),6.83(d,J=16.0Hz,1H),6.47(dd,J=8.8Hz,0.8Hz,1H),4.9(br,1H),4.66(s,2H),4.44(br d,J=6.4Hz,2H),1.47(s,9H)
(合成實施例35-1) (2-(2-((1E,3E)-4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-羥基甲基-乙基-4-甲基苯磺酸酯的合成)
(步驟1：化合物(23)的合成)
氬氣氛下，在2,2-二甲基-1,3-二氧五圜-4-甲醇(22)(1322mg,10.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入吡啶(7910mg,100.0mmol)並冰浴後，加入對甲苯磺醯基氯(2860mg, 15.0mmol)以及N,N-二甲基胺基吡啶(12mg,0.10mmol)攪拌。原料消失後，在反應液中加入水，並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，藉由在減壓下將溶劑餾去而獲得標題化合物(23)2560mg。
(步驟2：化合物(24)的合成)
在化合物(23)(1432mg,5.00mmol)的甲醇溶液(7.5mL)中加入4N鹽酸/二烷(2.5mL)攪拌。原料消失後，將反應液在減壓下餾去，藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=1/4→乙酸乙酯)將殘渣精製而獲得標題化合物(24)1027mg。
(步驟3：化合物(25)的合成)
氬氣氛下，在化合物(24)(985mg,4.00mmol)的四氫呋喃溶液(4.0mL)中加入咪唑(272mg,4.00mmol)冰浴。在反應液中滴下三級丁基二甲基氯矽烷(603mg,4.00mmol)的四氫呋喃溶液(4.0mL)。原料消失後，在反應液中加入水並用乙酸乙酯萃取有機層萃取。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=7/1→4/1)將殘渣精製而獲得標題化合物(25)1182mg。
(步驟4：化合物(27)的合成)
氬氣氛下，將化合物(26)(以前次的試製報告書合成) (696mg,2.25mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液(11mL)冰浴後，添加氫化鈉(60%油，360mg,9.00mmol)。將反應液昇溫至室溫攪拌30分鐘。將反應液冰浴，並添加碘甲烷(1277mg,9.00mmol)後，將反應液昇溫至室溫。原料消失後，將反應液加入到水中攪拌並濾取沈澱物。藉由以管柱層析(展開劑：氯仿→氯仿/甲醇=99/1)將過濾物精製而獲得標題化合物(27)554mg。
(步驟5：化合物(28)的合成)
氬氣氛下，將化合物(27)(550mg,1.63mmol)的二氯甲烷溶液(13mL)冷卻至-70℃後，滴下三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，16.3mL,16.30mmol)。將反應液昇溫至9℃，並攪拌過夜。將反應液冰浴，並加入氫氧化鈉水溶液進行中和後，在減壓下將有機層餾去。藉由濾取沈澱物並用水洗淨後，在減壓下乾燥而獲得標題化合物(28)484mg。
(步驟6：化合物(29)的合成)
氬氣氛下，在化合物(28)(323mg,1.00mmol)的四氫呋喃溶液(10.0mL)中加入化合物(25)(721mg,2.00mmol)以及三苯膦(525mg,2.00mmol)並冰浴。在反應液中滴下偶氮二羧酸二異丙酯(404mg,2.00mmol)。將反應液於室溫昇溫，攪拌過夜後，在減壓下將反應液餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=3/1→1/2)將殘渣精製而獲得標題化合物(29)270mg。
(步驟7：化合物(5)的合成)
在化合物(29)(200mg,0.30mmol)的四氫呋喃溶液(4.5mL)中加入4N鹽酸/二烷(1.5mL)並攪拌。原料消失後，將反應液冰浴，用碳酸氫鈉水溶液進行中和後，用乙酸乙酯萃取反應液。將有機層用水以及飽和食鹽水洗淨，用硫酸鈉酐乾燥後，在減壓下將溶劑餾去。藉由以管柱層析(展開劑：庚烷/乙酸乙酯=1/1→1/4)將殘渣精製而獲得標題化合物(5)134mg。
化合物(5)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.21(d,J=2.29Hz,1H),7.79(dd,J=9.16Hz,2.29Hz,1H),7.75(d,J=9.16Hz,1H),7.73(d,J=8.24Hz,2H),7.52(d,J=2.75Hz,1H),7.39(d,J=8.24Hz,2H),7.31(dd,J=14.78Hz,10.08Hz,1H),6.85-7.06(m,4H),6.70(d,J=9.16Hz,1H),5.07(t,J=5.50Hz,1H),4.53-4.60(m,1H),4.20-4.35(m,2H),3.52-3.63(m,2H),3.07(s,6H),2.35(s,3H)
(合成實施例35-2)
3-(2-((1E,3E)-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(pre21)的合成
能夠藉由與上述合成實施例35-1同樣的方法來合成pre21。
(合成實施例36)
(E)-3-(2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯(pre22)的合成
能夠藉由與上述合成實施例22~25類似的方法來合成。
(合成實施例37)
三級丁基5-((1E,3E)-4-(6-(乙氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)-6-硝基吡啶-2-基(甲基)胺甲酸酯(pre23)的合成
能夠藉由與上述合成實施例22~25類似的方法來合成。
(合成實施例38)
(E)-三級丁基5-(4-(6-(乙氧基甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔基)-6-硝基吡啶-2-基(甲基)胺甲酸酯(pre24)的合成
能夠藉由與上述合成實施例22~25類似的方法來合成。
(合成實施例39)
三級丁基5-((1E,3E)-4-(5-(乙氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)丁-1,3-二烯基)-6-硝基吡啶-2-基(甲基)胺甲酸酯(pre25)的合成
能夠藉由與上述合成實施例22~25類似的方法來合成。
(合成實施例40)
(E)-三級丁基5-(4-(5-(乙氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)丁-3-烯-1-炔基)-6-硝基吡啶-2-基(甲基)胺甲酸酯(pre26)的合成
能夠藉由與上述合成實施例22~25類似的方法來合成。
(放射性同位素標識化化合物的合成) (合成實施例41) (4-((1E,3E)-4-(苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)-N-[11C]甲基-N-甲基苯胺([11C]PBB1)的合成)
藉由與下述合成實施例42以及43所示之同樣的方法來合成[11C]PBB1。
(合成實施例42) (2-((1E,3E)-4-(4-([11C]甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇([11C]PBB2)的合成)
將三氟甲磺酸[11C]甲酯於室溫加入到含有2-((1E,3E)-4-(4-胺基苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇(pre2)(0.5~0.8mg)的丙酮(500mL)溶液中。氮氣氛下，於80 ℃除去丙酮並加入70%乙腈水溶液(800μL)。將混合液移至HPLC精製用容器(HPLC：CAPCELL PAK C18管柱，10mm×250mm,SHISEIDO；移動相，乙腈/水/三乙胺=700/300/1,6mL/分鐘)。將相當於[11C]PBB2的部份(fraction)，回收至乙醇(300μL)中含有25%抗壞血酸(100μL)以及Tween80(75μL)的燒瓶中，在減壓下將溶劑餾去。作為注射溶液，將殘渣溶解於生理食鹽水(3mL,pH7.4)而獲得[11C]PBB2(640-1340GBq)。
(合成實施例43) (2-((1E,3E)-4-(6-([11C]甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇([11C]PBB3)的合成)
將碘[11C]甲烷於室溫加到含有5-((1E,3E)-4-(6-(三級丁基二甲基矽氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-胺(pre3)(1.5~2mg)以及氫氧化鉀(10mg)的DMSO(300μL)溶液中。將反應混合液加熱到125℃並維持5分鐘。將反應容器冷卻後，加入四正丁基氟化銨水合物(5mg)的水溶液(600μL)，除去保護基。之後，加入HPLC溶劑(500μL)。將混合液移至HPLC精製用容器中(HPLC：CAPCELL PAK C18管 柱，10mm×250mm，乙腈/50mM甲酸銨=4/6,6mL/分鐘)。將相當於[11C]PBB3的部份，回收至乙醇(300μL)中含有25%抗壞血酸(100μL)以及Tween80(75μL)的燒瓶中，在減壓下將溶劑餾去。作為注射溶液，將殘渣溶解於生理食鹽水(3mL,pH7.4)而獲得[11C]PBB3(970-1990GBq)。
(合成實施例44) (2-((1E,3E)-4-(4-([11C]甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-5,6-二醇([11C]PBB4)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法來合成[11C]PBB4。
(合成實施例45) (2-((1E,3E)-4-(4-(二甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)-3-乙基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-3-鎓([11C]mPBB5)的合成)
將碘[11C]甲烷於-15℃加到含有2-((1E,3E)-4-(4-(二甲基胺基)苯基)丁-1,3-二烯基)-3-乙基-6-羥基苯并[d]噻唑-3-鎓(pre6)(0.8~0.9mg)以及氫化鈉(0.3mg)的DMF(300μL)溶液中。將反應混合液加熱到80℃並維持5分鐘。加入60%甲醇 水溶液(800μL)，移至HPLC精製用容器中(HPLC：CAPCELL PAK C18管柱，10mm×250mm，移動層，甲醇/水/三氟乙酸=600/400/0.1,4mL/分鐘)。將相當於[11C]mPBB5的部份，回收至乙醇(300μL)中含有25%抗壞血酸(100μL)以及Tween80(75μL)的燒瓶中，在減壓下將溶劑餾去。作為注射溶液，將殘渣溶解於生理食鹽水(3mL,pH7.4)而獲得[11C]mPBB5(300-560GBq)。
(合成實施例46) ((E)-2-(4-(4-(N-[11C]甲基-N-甲基胺基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇([11C]PBB2.1)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法，由Pre7合成[11C]PBB2.1。
(合成實施例47) ((E)-2-(4-(4-([11C]甲基胺基)苯基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇([11C]PBB2.2)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法，由Pre8合成[11C]PBB2.2。
(合成實施例48) ((E)-2-(4-(6-(N-[11C]甲基-N-甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇([11C]PBB3.1)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法來 合成[11C]PBB3.1。
(合成實施例49) ((E)-2-(4-(6-([11C]甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇([11C]PBB3.2)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法，由Pre11合成[11C]PBB3.2。
(合成實施例50) ((E)-5-(4-(6-(胺甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-3-烯-1-炔基)-N-[11C]甲基吡啶-2-胺([11C]PBB3.2N)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法，由Pre12合成[11C]PBB3.2N。
(合成實施例51) (2-((1E,3E)-4-(4-胺基苯基)丁-1,3-二烯基)-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-5-醇([11C]Core1-4)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成[11C]Core1-4。
(合成實施例52) (N-(4-((1E,3E)-4-(5-甲氧基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯基)乙醯胺([11C]Core1-5)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成 [11C]Core1-5。
(合成實施例53) (3-(4-((1E,3E)-4-(5-甲氧基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)苯基胺基)丙-1-醇([11C]Core1-11)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成[11C]Core1-11。
(合成實施例54) (4-((1E,3E)-4-(5-甲氧基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)-N-異丙基苯胺([11C]Core1-15)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成[11C]Core1-15。
(合成實施例55) (4-((1E,3E)-4-(5-甲氧基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)-N-(庚-1,6-二烯-4-基)苯胺([11C]Core1-20)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成[11C]Core1-20。
(合成實施例56) (N-(5-((1E,3E)-4-(5-甲氧基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-基)乙醯胺([11C]Core2-9)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成[11C]Core2-9。
(合成實施例57) (3-(5-((1E,3E)-4-(5-甲氧基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-基胺基)丙-1-醇([11C]Core2-10)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成[11C]Core2-10。
(合成實施例58) (N,N-二烯丙基-5-((1E,3E)-4-(5-甲氧基-6-[11C]甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1,3-二烯基)吡啶-2-胺([11C]Core2-14)的合成)
藉由與上述合成實施例45所示之同樣的方法來合成[11C]Core2-14。
(合成實施例59-1) (1-[18F]氟-2-(2-((1E,3E)-4-(6-(二甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)-羥基甲基-乙烷([18F]F0-PBB3類似物)的合成)
能夠由F0-PBB3類似物的合成中間產物(參照表2)來合成[18F]F0-PBB3類似物。
(合成實施例59-2) (1-[18F]氟-3-(2-((1E,3E)-4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)丙-2-醇([18F]F0-PBB3)的合成)
能夠由Pre21合成[18F]F0-PBB3。
(合成實施例60) ((E)-1-[18F]氟-3-(2-(4-(6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)丙-2-醇([18F]F0-PBB3.2)的合成)
能夠由Pre22合成[18F]F0-PBB3.2。
(合成實施例61) (2-((1E,3E)-4-(2-[18F]氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并[d]噻唑-6-醇([18F]F1-PBB3)的合成)
能夠由Pre23合成[18F]F0-PBB3.2。
(合成實施例62) ((E)-2-(4-(2-[18F]氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并[d]噻唑-6-醇([18F]F1-PBB3.2)的合成)
能夠由Pre24合成[18F]F1-PBB3.2。
(合成實施例63) (2-((1E,3E)-4-(2-[18F]氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)苯并呋喃-5-醇([18F]F1-PBBf3)的合成)
能夠由Pre25合成[18F]F1-PBBf3。
(合成實施例64) ((E)-2-(4-(2-[18F]氟-6-(甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)苯并呋喃-5-醇([18F]F1-PBBf3.2)的合成)
能夠由Pre26合成[18F]F1-PBBf3.2。
(合成實施例65) (2-((1E,3E)-4-(6-(N-[11C]甲基-N-甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)喹啉-6-醇([11C]PBQ3.0)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法來合成[11C]PBQ3.0。
(合成實施例66) (2-((1E,3E)-4-(6-([11C]甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1,3-二烯基)喹啉-6-醇([11C]PBQ3)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法來合成[11C]PBQ3。
(合成實施例67) ((E)-2-(4-(6-(N-[11C]甲基-N-甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)喹啉-6-醇([11C]PBQ3.1)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法來合成[11C]PBQ3.1。
(合成實施例68) ((E)-2-(4-(6-([11C]甲基胺基)吡啶-3-基)丁-1-烯-3-炔基)喹啉-6-醇([11C]PBQ3.2)的合成)
藉由與上述合成實施例42以及43所示之同樣的方法來合成[11C]PBQ3.2。
(生物學的實施例) (化合物以及試劑)
由Doujindo公司購入BSB以及FSB。由ABX公司購入PIB以及FDDNP。由Sigma-Aldrich公司購入二甲基胺基-苯乙烯基-苯并噻唑以及硫代黃素-T。由Waldeck公司購入硫代黃素-S。BF-227、BF-158、THK523以及BF-189(N-甲基-4-[6-(喹啉-2-基)己-1,3,5-三烯基]苯胺)則是接受由東北大學的提供。由Sigma-Aldrich公司購入包含有PBB5、BTA-1、BF-170以及薑黃素的其他β摺疊鍵結化合物。商業性購入包含有花青(cyanine)、吡啶、吡啶陽離子、苯并噻唑、、噻嚀以及多酚的潛在性類澱粉蛋白配位體。由Sigma-Aldrich公司購入二甲亞碸(DMSO)。商業性購入其他化學試劑。
(動物模型)
藉由小鼠普里昂蛋白質啟動子(PrP)所驅動，且具有FTDP-17 P301S變異之人類T34(具有1個N-末端插入的4重複Tau同型異構物)的異型合子Tg小鼠(亦稱為PS19小 鼠)是接受由賓夕法尼亞大學的提供。將PS19小鼠與C57BL/6背景品系回交。PS19小鼠請參照Yoshiyama,Y.et al.Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model.Neuron 53,337-351(2007).。將全部的小鼠依照「National Research Council’s Guide for the Care and Use of Laboratory Animals」以及本案發明人等的施設指南來進行管理以及處理。本動物實驗操作程序為經由放射線醫學綜合研究所之動物實驗委員會(Animal Ethics Committees)所認證。
(解剖腦組織)
由對阿茲海默症(AD)患者、尼曼匹克症患者、進行性核上眼神經麻痺症患者、大腦皮質基底核退化症患者、以及具有泛素陽性Tau陰性包涵體之額顳葉退化症患者進行剖檢而獲得死後人腦。將組織在10%中性緩衝甲醛中固定，埋入石蠟塊裡。又，從小鼠採取腦，在含有4%多聚甲醛的磷酸緩衝液中固定。將該組織樣品用含有30%蔗糖的磷酸緩衝液來凍結保護，在冷凍切片機(HM560；Carl Zeiss)內切片。
(生物學的實施例1) (試管內螢光定量的結合分析法)
藉由將合成胜肽(Peptide Institute)於37℃培養72小時而獲得A β 40纖維。將重組T40蛋白質，藉由與0.1mg/ml肝素一起於37℃培養72小時而纖維化。將合成A β胜肽 (Peptide Institute)在磷酸緩衝生理食鹽水(PBS；pH7.4)中，以最終濃度成為100μM的方式溶解，並於37℃培養72小時。將獲得之溶液稀釋到50μM，加入等量的化合物(0~0.5mM，含有1% DMSO的PBS)。於37℃加以反應1小時後，將樣品用微量盤分光計(Safire；Tecan)評價。將人類T40表現於大腸菌DE3株並精製，以30mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.5)進行透析。將以逆相HPLC而分離的重組Tau蛋白質(1mg/ml)，在含有肝素(0.1mg/ml)的30mM Tris-HCl緩衝液中，於37℃自行聚合72小時。之後，將Tau纖維(1μM)與等量的本案發明化合物加以反應，與對A β 40之結合分析同樣地評價。使用Prism軟體(GraphPad)來進行關於螢光定量數據的結合飽和曲線以及參數估測法。
(結果)
PBB1以及PBB5對於Tau病變的高親和性，藉由使用試管內所構築的A β以及Tau纖維絲的螢光分析而明朗化。
表中，λex以及λem為在結合於A β 40以及T40(由441個胺基酸殘基所構成最長的Tau同型異構物)聚合物的化合物之螢光顯微鏡測定中，各自的最佳激發以及檢測波長。EC50(平均±SE)為飽和點中表示最大螢光強度減半之化合物的有效濃度。A β 40原纖維之EC50對T40原纖維之EC50的比，表示於表中最右側的欄位。
(生物學的實施例2) (試管內以及活體外螢光顯微鏡測定、以及活體外多光子成像)
將來自患者腦的6μm石蠟切片以及小鼠腦的20μm冷凍切片，於室溫1小時，以溶解於50%乙醇的10-3%化合物(PIB、BF-158、FDDNP、BF-227、PBB1、PBB2、PBB3、PBB4、PBB5、薑黃素、FSB、硫代黃素-S、或是BF-189)染色。使用非雷射(BZ-9000；Keyence Japan)以及共焦雷射(FV-1000；Olympus)顯微鏡，取得來自此等化合物的螢光信號之成像圖像。在共焦成像中，將激發/發光波長(nm)針對各化合物，如下來進行最佳化：405/420-520(PBB3、FSB、PIB、BF-227、BF-158、FDDNP、硫代黃素-S)、488/520-580(PBB2、PBB4)、515/530-630(PBB1、薑黃素)、以及635/645-720(PBB5、BF-189、DM-POTEB)。接著，為了抗原活性化，將試驗樣品以及鄰接的切片以高壓釜處理，以AT8(Endogen)以及抗AβN3(pE)(焦麩胺醯化A β 3-x)多株抗體進行免疫染色，並用該顯微鏡來解析。為了活體外成像，將10~12月齡的PS19 以及非Tg WT小鼠，用1.5%(v/v)異氟烷(isoflurane)麻醉，將1mg/kg PBB1~4、0.1mg/kg PBB5或是10mg/kg FSB投予尾靜脈。在投予60分鐘後將該小鼠斷頭。將腦以及脊髓組織進行取樣，在冷凍切片機(HM560)內切成10μm厚度的薄片。將該切片使用顯微鏡成像化，用FSB或是AT8標識，再用顯微鏡獲得圖像。
如以下的方式來進行活體外多光子成像。將溶解於含有20% DMSO的100μl生理食鹽水中的1mg/kg PBB2以及PBB4，對PS19小鼠進行靜脈內注射，投予60分鐘後摘出腦以及脊髓。之後，將脊髓樣品，使用多光子雷射感光成像系統，藉由來自脈衝雷射(Mai Tai；Spectra-Physics)以800nm激發而產生的2光子螢光來進行試驗。檢測波長設定在540~590nm。
(結果)
第1圖以及第2圖中，表示包含老人斑以及Tau病變的AD腦，以及具有Tau凝集所致之特徴但缺乏老人斑的非ADTau病變腦切片之螢光圖像。在AD腦中，PBB1~5強烈標識了NFT、神經纖維串連(neuropil threads)、以及老人斑周圍的神經突起(plaque neurite)(第1圖)，且亦強烈標識了尼曼匹克症中的匹克體(Pick bodies)和進行性核上眼神經麻痺症(PSP)以及大腦皮質基底核退化症(CBD)中的神經以及膠質原纖維病變等之非AD Tau病變的Tau聚集體(第2圖)。另一方面，PBB1~5以外的化合物，該等標識並不夠充分(第1 圖以及第2圖)。另外，習知的類澱粉蛋白色素硫代黃素-S以及FSB，已知不易通過血腦障壁(Zhuang,Z.P.等之文獻.Radioiodinated styrylbenzenes and thioflavins as probes for amyloid aggregates.J.Med.Chem.44,1905-1914(2001).)。
第3A圖中，表示經使用PBB1~5之PS19小鼠中的NFT狀Tau包涵體之試管內以及活體外標識的結果。與非AD Tau病變腦之Tau病變的螢光標識結果相同，PS19小鼠之腦幹以及脊髓中的NFT狀包涵體，雖然經由PBB1~5明確地辨識，但至今在PET成像所使用的其他化合物並無法辨識(第3A圖之a)。在活體外的標識中，FSB雖然可見對於PS19小鼠之Tau蓄積物的結合(第3A圖之b)，但為此必須要高量的投予量。與此等的觀察結果一致，活體外樣品之2光子雷射掃描螢光顯微鏡檢查的結果，顯示PS19小鼠之脊髓區塊受到PBB2以及PBB4標識(第3A圖之b最底下)。於上述所示的此等結果，表示PBB化合物可充分通過血腦障壁以及細胞膜。
針對其他化合物，亦進行與上述說明對PBB1~5所進行的實驗同樣的試管內實驗，得到同樣的結果。該結果顯示於第3B圖。
(生物學的實施例3) (小鼠活體中的Tau蓄積之非侵入性近紅外線螢光成像) (活體內以及活體外脈衝雷射掃描成像)
使用小動物用螢光成像裝置(small animal-dedicated optical imager(eXplore Optix；ART))來進行用異氟烷麻醉的12月齡非Tg WT以及Tau Tg小鼠之非侵入性掃描。藉由635-nm脈衝雷射二極體(雷射輸出為25~125mW，依各實驗調節；雷射重複比例為80MHz；脈衝寬度為~100ps)來產生螢光，用650-nm長波通濾光片以及高速回應光電倍增管來檢測。在每次各個實驗，藉由底座的精密垂直移動以及側面照相機來將頭部上面與檢測器之間的距離保持一定。將溶解於含有20% DMSO的100μl中的0.1mg/kg PBB5，對小鼠進行靜脈內注射，以1.0mm的步長以及每掃描位置0.1~0.3秒的TPSF積分時間(每次各別掃描進行最佳化)掃描小鼠頭部。動態成像是經過240分鐘來實施，以在基線(投予前)、以及注射後5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、以及360分鐘的多次掃描而構成。螢光強度為依雷射輸出以及積分時間，在各次掃描間進行標準化。對各掃描位置，獲得TPSF曲線，估算適合於指數曲線的時間常數。又，對相當於前頭葉、腦幹、以及頸髓的頭部進行基於感興趣區的分析(ROI-based analysis)。將此等動物的腦，在活體內分析法後摘出，用4%多聚甲醛固定，將20μm厚的冷凍切片用FSB以及AT8來染色。
(結果)
第4a圖表示活體內雷射近紅外線螢光圖像。將基準的自發螢光信號(中央圖表)，重疊在已剃毛的非Tg WT小鼠頭 部的可視光(左圖表)圖像上。在額葉皮質(FC)、腦幹(BS)、以及頸髓(SC)的位置設定橢圓形感興趣區(ROI)(右圖表)。第4b圖表示12月齡的WT小鼠(上段)以及PS19小鼠(下段)中，在PBB5(0.1mg/kg)的靜脈內投予前、30分鐘後、以及240分鐘後的螢光強度地圖。強度地圖是以PBB5注射30後的FC ROI值來標準化。近紅外線螢光在PBB5的投予後馬上顯著地增加，於30分鐘時，在PS19小鼠的腦幹以及脊髓ROI中的螢光強度超過在WT小鼠中的強度。又，即使於240分鐘以上，在PS19小鼠的腦幹以及脊髓中，仍觀察到PBB5的信號。
第4c~e圖表示WT小鼠(白：n=7)以及PS19小鼠(黒：n=7)之相對於FC的BS(c)以及SC(d)ROI的螢光強度比值。此比值，在PS19小鼠比起WT小鼠有意義地大得多(第4c以及d圖：2-way,repeated-measures ANOVA(時間，F(11,132)=17.6,p<0.001；區域，F(1,12)=29.9,p<0.001；基因型，F(1,12)=23.6,p<0.001；第4e圖：＊,p<0.05；＊ ＊,p<0.01；Bonferroni’s post hoc analysis)。第4f圖表示對於Tau Tg小鼠的20-μm組織切片每單位面積之FSB陽性NFT狀病變數量，在240分鐘之SC以及BS對FC比值的散布圖。對於在240分鐘之PS19小鼠的SC對FC比值，與藉由腦的FSB染色而評價的NFT狀Tau病變有著有意義的相互關係(第4f圖)。這成為該比值作為Tau蓄積的活體內指標能夠使用於光學性測定的根據。
第4g圖表示11月齡的WT小鼠(上段)以及PS19 小鼠(下段)中，PPB5的靜脈內注射120分鐘後之螢光強度(左)以及螢光生命期(右)地圖。Tau Tg小鼠的BS以及SC ROI與WT小鼠比較之下，顯示螢光生命期的延長(箭頭)。在WT以及Tg小鼠的FC ROI中，螢光強度雖然顯著地增加，但此螢光生命期並無太大的變化。第4h圖表示11月齡WT小鼠以及Tg小鼠的注射120分鐘後之SC以及FC亮點的TPSF曲線。與WT數據比較之下，在Tg SC中觀察到螢光衰減的明顯延遲。
第4i圖表示WT小鼠(白；n=7)以及Tg小鼠(黒；n=7)之注射120分鐘後在FC、BS、以及SC ROI中的平均螢光生命期(＊：p<0.05；2-way repeated-measures ANOVA with Bonferroni’s post hoc analysis)。第4j圖表示相對於在Tg小鼠之20μm厚的組織切片中每單位面積之FSB陽性NFT狀病變的數量，注射120分鐘後之BS以及SC ROI中的螢光生命期時間之散布圖。PS19小鼠的腦幹以及脊髓中的平均螢光生命期，與非Tg WT小鼠的比較之下是有意義地增加，且在BS以及SC ROI中，與NFT病變的數量有著有意義的相互關係。因為認為TPSF曲線是由具有未結合以及非特異性結合的短螢光生命期化合物、以及具有依賴原纖維的成長而延長之螢光生命期的Tau病變結合化合物之信號所構成，以合乎此曲線之指數函數而獲得的時間常數，作為對於Tau聚集體蓄積量之妥適的指標為有用。
(生物學的實施例4) (活體內2光子雷射掃描螢光顯微鏡檢查)
將12月齡的WT以及PS19小鼠用1.5%(v/v)異氟烷麻醉，將胸椎進行椎弓切除。將蓋玻片置於脊髓組織上，用Narishige STS-A脊髓夾以及MA-6N頭部固定連接器固定脊柱。將12mg/kg的磺基若丹明101(MP Biomedicals)投予腹腔內，在15分鐘後將1mg/kg PBB3投予靜脈內，進行活體2光子螢光成像。對PBB3以及磺基若丹明101的檢測波長，個別設定在500~550nm以及573~648nm。
(結果)
於第5圖中表示即時2光子雷射掃描圖像。自PBB3注射3秒以內，PBB3的信號出現於預先用磺基若丹明101所標識的血管內，在接下來的5分鐘，該信號由血管擴散到脊髓組織(第5a~f圖)。之後，擴散的PBB3，未結合者由脊髓組織排出，但在同時顯示出對Tau包涵體明確的結合(第5g以及h圖之楔形記號)。另一方面，於WT小鼠中並未觀察到來自如此結合化合物的信號。此結果表示PBB3通過血腦障壁，並迅速地標識腦內的Tau沉積物。
(生物學的實施例5) (利用放射性標識化合物之PS19小鼠中Tau病變的自動放射線攝影法以及PET成像) (試管內自動放射線攝影法)
將12~15月齡的非Tg WT以及PS19小鼠斷頭，將腦冷 凍並於冷凍切片機(HM560)內切成厚度20μm的切片。將該切片載置於載玻片(Matsunami Glass)上，到分析前保存於-80℃。同樣地，由AD患者的腦取得大腦皮質切片。將組織切片，在含有20%乙醇以及[11C]PBB2、或是10%乙醇以及[11C]PBB3(37MBq/L,~1nM)的250mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中，於室溫培養60分鐘。於10μM之非放射性配位體的存在下檢測非特異性結合。將樣品與[11C]PBB2或是[11C]PBB3進行反應，分別用含有20%或是10%乙醇的冰浴Tris-HCl緩衝液洗淨2次2分鐘，並浸入冰水10秒。之後，將切片在溫風下乾燥，置於影像板(Fuji Film)。將影像板用BAS500系統(Fuji Film)掃描，獲得自動放射線攝影圖(第6A圖之a)。
(活體外自動放射線攝影法)
藉由1~1.5%(v/v)異氟烷混合氣的麻醉下(流量2ml/分)，於12~15月齡的非Tg WT以及PS19小鼠的尾靜脈，注射[11C]PBB2或是[11C]PBB3(~37MBq)。在注射45分鐘後，將小鼠斷頭立刻摘出腦，並用粉末乾冰冷凍。將冷凍的腦組織，藉由低溫管切成厚度20μm的切片。之後，獲得自動放射線攝影圖(第6A圖之b)。又，將自動放射線攝影法後的PS19小鼠腦切片用FBS染色。
(小鼠之活體內PET(正子放射斷層攝影法)成像)
使用microPET Focus 220動物掃描器(Siemens Medical Solutions)來進行PET掃描，該動物掃描器提供以0.851mm厚度(中心距離)95枚的切片，19.0cm前後側視野(FOV)，以及7.6cm剖面內FOV。在掃描前，將9~15月齡的PS19以及非Tg WT小鼠用1.5%(v/v)異氟烷麻醉。在[11C]PBB2(28.3±10.3MBq)、[11C]PBB3(29.7±9.3MBq)、或是[11C]mPBB5(32.8±5.9MBq)的靜脈內注射後，立刻以90分鐘、3D列表模式(list-mode)、能量窗350-750keV來進行發射掃描。放射性化合物之注射以及掃描，為避免該化合物的光消旋化而在昏暗下進行。將全部的列表模式數據依照3D正弦圖分類，之後，藉由Fourier-rebinning變換為2D正弦圖(視框：10×1、6×5、和5×10分鐘)。根據最大事後機率估計法的重建(maximum a posteriori reconstruction)藉此獲得在放射性化合物注射後30~60分鐘以及60~90分鐘的加總平均成像。又，使用0.5-mm翰林濾波器(hanning filter)，藉由濾波反投影法重建動態成像。參照MRI模板，在包含腦幹以及紋狀體的多數解剖學結構上，使用PMOD成像分析軟體(PMOD Technologies)設定感興趣體積(volume of interest(VOI))。對進行[11C]PBB3-PET掃描的12月齡PS19 Tg小鼠子群，於[11C]Ac5216(34.6±8.8MBq)之靜脈內注射後經過90分鐘，進行TSPO之動態PET成像。[11C]Ac5216-PET掃描，在[11C]PBB3-PET掃描的1週以內進行。(第6A圖之c)
(結果)
第6A圖之a表示PS19以及非Tg WT小鼠的小腦腦幹部 以及AD額葉皮質之試管內自動放射線攝影圖。藉由[11C]PBB2以及[11C]PBB3，小鼠腦幹以及AD灰質中的纖維凝集體病變受到強烈放射標識。又，[11C]PBB3的結合，由於非放射性PPB3的添加(10μM)而受到阻礙。第6A圖之b表示PS19以及非Tg WT小鼠的活體外自動放射線攝影圖、以及PS19腦切片之FBS染色成像圖。箭頭表示含有大量Tau包涵體的腦幹。藉由[11C]PBB2以及[11C]PBB3，PS19小鼠的腦幹以及脊髓所含有的Tau包涵體受到放射標識。[11C]PBB3更選擇性地放射標識該Tau包涵體。
第6A圖之c表示將[11C]PBB3之靜脈內投予60~90分鐘後的動態掃描數據取平均而得的矢狀面以及冠狀面PET圖像、以及MRI圖像。箭頭以及星號分別表示腦幹以及紋狀體，楔形記號表示PS19小鼠之內側腦幹內的強烈放射標識。第6B圖之a以及b表示將[11C]PBB2投予60~90分鐘後的動態掃描數據取平均而得的矢狀剖PET圖像。成功將PS19小鼠之Tau病變在活體內進行可視化。
第6A圖之d表示在PET掃描後由PS19小鼠摘出的腦切片之FSB染色圖像(矢狀面(左圖)以及冠狀面(中央圖)之圖像、以及纖維性Tau包涵體之高倍率像(右圖))。PET信號與PS19小鼠之NFT狀Tau包涵體的位置顯示為一致。
第6A圖之e表示PS19小鼠以及WT小鼠的紋狀體(ST)以及腦幹(BS)中，時間-放射能曲線(左圖)、和放射能之BS對ST比(右圖)(各別n=5)。靜脈內注射後， [11C]PBB3迅速地通過血腦障壁，未結合以及非特異性結合的[11C]PBB3半衰期約10分鐘，且立即從腦排出。又，12月齡的PS19小鼠腦幹中的[11C]PBB3信號，經過攝影時間(90分鐘)仍維持著，這是與同月齡的非Tg WT小鼠之結果顯著地不同(第6A圖之e，左圖)。將缺乏Tau病變的紋狀體(ST)作為參照區域，相對於該參照區域之標的腦幹(BS)的比約在70分鐘達到最大值(第6A圖之e，右圖)。另一方面，在WT小鼠中，經過60分鐘仍持續減少。45~90分鐘之平均比，與12月齡的WT小鼠比較之下，在同月齡的PS19小鼠增加了40%。
第6B圖之c以及d，表示於第6B圖之a以及b所示之小鼠活體外自動放射線攝影法圖像。圖中的箭頭，表示PS19小鼠中的放射性標識的增大。第6B圖之e以及f，表示使用與獲得自動放射線攝影法圖像之樣品同樣的樣品，其FSB染色圖像。第6B圖之g表示WT小鼠之許多腦組織中的時間-放射能曲線。第6B圖之h表示經過PS19小鼠(圖中1)以及WT小鼠(圖中2)(n=5)的攝影時間，腦幹對紋狀體的放射能比。
第7圖表示注射[11C]mPBB5之WT小鼠(左圖)以及PS19 Tg小鼠(右圖)腦內中的冠狀面PET圖像。該圖像是藉由將注射30~90分鐘後的動態數據取平均而得，並重疊於MRI樣板上。該PET圖像顯示出與WT小鼠比較之下，在PS小鼠腦幹中保持著多量的[11C]mPBB5。
(生物學的實施例6) (包含人類海馬體之AD腦的試管內自動放射線攝影法)
用以比較[11C]PBB3以及[11C]PIB之對人類腦內Tau病變豐富的區域之結合，使用包含海馬體之AD腦切片而獲得試管內自動放射線攝影圖。
(人類活體內PET成像)
用以本研究而採用認知機能正常的受試者2人(72歲以及75歲；平均73.5歲)，以及AD患者3人(64歲、75歲以及77歲；平均72歲)。全部的受試者為男性，全部的AD患者是根據國立神經疾病、溝通障礙以及腦中風/阿茲海默症相關疾病協會(National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke/Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association)(NINCDS-ADRDA)之基準來診斷。將臨床失智評量表(Clinical Dementia Rating scale)在正常的受試者的雙方設為0、在AD患者中設在1~2的範圍。將他們的認知機能藉由簡易智能狀態測驗(Mini-Mental State Examination(MMSE))來評價。根據MRI並沒有腦有異常的受試者。另一方面，AD患者中，可見新皮質以及海馬的萎縮。本臨床研究，是經由放射線醫學綜合研究所之倫理以及放射線安全委員會所認可。知情同意，是得自該受試者或是其家族。PET分析法是用前後側FOV155mm、63枚之連續性2.46mm厚切片、以及剖面內分辨率5.6mm而具有前後側解像度5.4mm的Siemens ECAT EXACT HR+掃描器(CTI PET Systems)進行。為了測定組織衰減，進行10分鐘的穿透掃描，在[11C]PIB(350±50MBq)的靜脈內注射後經過70分鐘，以3D模式收集動態發射掃描數據。由該動態掃描獲得多數的影像視框(3×20以及3×40秒、和1×1、2×3、5×6以及3×10分鐘)。同樣地，對相同的個人，在[11C]PIB-PET結束約2.5小時後開始使用[11C]PBB3之第二PET時段。將[11C]PBB3(370±50MBq)花費60秒注射到靜脈內，以70分鐘獲得發射數據(視框：3×20以及3×40秒、和1×1、2×3、5×6以及3×10分鐘)。[11C]PBB-PET掃描期間，在注射後10、20、30、40、50、60、70、80、90、100以及110秒、和2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、40、50、60以及70分鐘取得動脈血液樣品，測定血漿中的放射活性量。用3、10、20、30以及60分鐘的樣品，藉由HPLC來測定相當於未被代謝之血漿中[11C]PBB3的放射活性(Waters mBondapak C18管柱，7.8mm×300mm；乙腈/甲酸銨移動相，勾配溶離=40/60(0分鐘)、52/48(6分鐘)、80/20(7分鐘)、80/20(8分鐘)、40/60(9分鐘)以及40/60(15分鐘)；流速6ml/分鐘)。放射性化合物之注射以及持續掃描、和血漿分析法，以避免該化合物的光外消旋化的方式在昏暗下進行。
將各個MRI數據，使用PMOD套裝軟體(PMOD Technologies)與PET圖像同時記錄。將VOI設定於同時記錄的MR圖像中，移到PET圖像上。定義小腦皮質、海馬旁回以及包含海馬的顳葉內側、額葉皮質的基部側、頂葉皮質的楔前葉、和半卵中心中的VOI。各VOI包含3個鄰接切片， 將數據結合，針對全VOI獲得平均放射活性濃度。由以注射用量/體重而標準化的時間積分局部放射能濃度(time-integrated regional radioactivity concentration)來計算標準攝取值(standardized uptake value(SUV))。積分區間是對30~70分鐘之數據來進行。由於小腦可作為參照腦領域來利用，針對各標的VOI，將小腦的SUV比(SUVR)作為老人斑或是Tau沉積的指標來測定。
(結果)
第8a圖表示用了10nM之[11C]PBB3(左)以及[11C]PIB(中央)的AD患者腦切片之自動放射線攝影法。該切片包含海馬(Hi)、海馬傍回(PH)、梭狀回(FF)以及白質(星號)。[11C]PBB3以及[11C]PIB的全結合(Total)，分別由於非放射性PBB5(100μM)以及硫代黃素-S(10μM)的添加，在除了以[11C]PIB標識化的白質之外顯著地被取代(NS)。於海馬CA1區域以及海馬脚，雖然顯示強烈[11C]PBB3信號，但未顯示[11C]PIB信號。又，於側副溝側面之皮質區域(黑圓點)中的[11C]PBB3結合，與[11C]PIB之結合比較之下較多。該切片中的類澱粉蛋白原纖維之FSB染色，顯示在CAI以及海馬支腳(Sub)NFT是病變的活體，而在梭狀回(FF)多為老人斑(右圖)。這教示了[11C]PBB3與AD腦內NFT的強烈反應性。
第8b圖表示對相同的AD(上段)以及正常控制組(NC；下段)受試者進行MRI(左)，和使用[11C]PBB3(中央)以及[11C]PIB(右)的PET成像。冠狀剖面圖像包含海馬體(楔 形記號)。與NC比較之下，在AD患者的海馬體中，雖然[11C]PBB3信號有增加，但在[11C]PIB信號幾乎沒有變化。由此表示，[11C]PBB3與[11C]PIB並不相同，並且會與AD患者海馬的NFT強烈結合。
(略稱)
AD：阿茲海默症
AIBN：偶氮二異丁腈
AT8：抗磷酸化Tau抗體(anti-phospho-tau antibody)
BF-158：2-[(4-甲基胺基)苯基]喹啉
BF-170：2-(4-胺基苯基)喹啉
BF-189：N-甲基-4-[6-(喹啉-2-基)己-1,3,5-三烯基]苯胺
BF-227：2-(2-[2-二甲基胺基噻唑-5-基]乙烯基)-6-(2-[氟]乙氧基)苯并唑
BSB：(E,E)-1-溴-2,5-雙(3-羥基羰基-4-羥基)苯乙烯基苯
BTA-1：2-(4-甲基胺基苯基)苯并噻唑
DM-POTEB：2-[8-(4-二甲基胺基苯基)辛-1,3,5,7-四烯基]-3-乙基苯并噻唑-3-鎓
FDDNP：2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)胺基]-2-萘基}亞乙基)丙二腈
FSB：(E,E)-1-氟-2,5-雙(3-羥基羰基-4-羥基)苯乙烯基苯
FTDP-17：因第17對染色體異常導致的額顳葉型失智症伴隨巴金森症
MRI：核磁共振造影法
NFT：神經原纖維纏結(neurofibrillary tangle)
NBS：N-溴琥珀醯亞胺
PET：正子放射斷層攝影法
PIB：匹茲堡化合物B
T40：由441個胺基酸殘基所構成最長的Tau同型異構物
TBDMSCl：三級丁基二甲基氯矽烷
Tg：基因轉殖
THK523：2-(4-胺基苯基)-6-(2-氟乙氧基)喹啉
TSPO：轉位因子蛋白
WT：野生型
[產業上之可利用性]
本發明之化合物能夠用於闡明阿茲海默症、額顳葉退化症、失智症、以及其他神經退化性Tau病變等疾病患者之腦內所蓄積的Tau蛋白質之生成機制。又，藉由使用本發明之化合物，能夠進行前述疾病的診斷、發病預測、以及前述疾病之治療用候補化合物的篩選。並且，藉由使用本發明之化合物，能夠制定前述疾病的治療戰略。

Claims (25)

  1. 一種化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，係以下列式(I)所表示： (式中，R1以及R2為各自獨立選自由氫、烷基、烯基、醯基以及羥烷基所成群組；R3為氫或是鹵素；環A為吡啶環；環B為選自由下列式(i)、(ii)、(iii)以及(iv)所成群組： ；式(ii)中，Ra為烷基；R4以及R5為各自獨立選自由氫、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、鹵羥烷氧基以及胺烷基所成群組；並且 表示雙鍵或是三鍵)。
  2. 如請求項1所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中，環B為式(i)或是(ii)。
  3. 如請求項2所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中，環B為式(i)，且以下列式(II)表示： (式中，R1~R5以及 為如請求項1所定義者)。
  4. 如請求項3所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中， 表示雙鍵。
  5. 如請求項3所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中， 表示三鍵。
  6. 如請求項1所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中，環B為式(iii)。
  7. 如請求項6所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其以下列式(V)表示： (式中，R1~R5以及 為如請求項1所定義者)。
  8. 如請求項7所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中， 表示雙鍵。
  9. 如請求項7所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中， 表示三鍵。
  10. 如請求項1所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、 或是其溶劑合物，其中，環B為式(iv)。
  11. 如請求項10所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，以下列式(VI)表示： (式中，R1~R5以及 為如請求項1所定義者)。
  12. 如請求項11所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中， 表示雙鍵。
  13. 如請求項11所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中， 表示三鍵。
  14. 如請求項1所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、 或是其溶劑合物，係選自下列的群組： 。
  15. 如請求項1~14中任一項所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物，其中，1個或是1個以上之原子為該原子的放射性同位素。
  16. 一種組成物，其含有如請求項1~15中任一項所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物。
  17. 一種Tau成像用組成物，其含有如請求項1~15中任一項所述之化合物、及其可容許作為醫藥品的鹽、或是其溶劑合物。
  18. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之式(I)化合物，係以下述表示： (式中，A、B、R3、R4、R5以及 為如請求項1所定義者)。
  19. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之式(I)化合物，係以下述表示： (式中，A、B、R1、R3、R4、R5以及 為如請求項1所定義者)。
  20. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之式(I)化合物，係以下述表示： (式中，A、B、R3、R5以及 為如請求項1所定義者)。
  21. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之式(I)化合物，係以下述式表示： (式中，A、B、R3、R5以及 為如請求項1所定義者)。
  22. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之式(I)化合物，係以下述式表示： (式中，A、B、R1、R5以及 為如請求項1所定義者)。
  23. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之以式(I)表 示之化合物，係以下述式表示： (式中，A、B、R1~R3、R5以及 為如請求項1所定義者)。
  24. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之以式(I)表示之化合物，係以下述式表示：；或是 (式中，A、B、R1~R3、R5以及 為如請求項1所定義者，Alk為烷基)。
  25. 一種中間產物，其用於合成如請求項1所述之化合物，係選自下列的群組： 。
TW102147556A 2012-12-21 2013-12-20 用於對腦內所蓄積的Ｔａｕ蛋白質進行成像之新穎化合物 TWI627166B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2012/083286 WO2014097474A1 (ja) 2012-12-21 2012-12-21 脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201441214A true TW201441214A (zh) 2014-11-01
TWI627166B TWI627166B (zh) 2018-06-21

Family

ID=50287280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW102147556A TWI627166B (zh) 2012-12-21 2013-12-20 用於對腦內所蓄積的Ｔａｕ蛋白質進行成像之新穎化合物

Country Status (12)

Country Link
US (4) US10604516B2 (zh)
EP (1) EP2767532B1 (zh)
JP (1) JP5422782B1 (zh)
KR (2) KR102053484B1 (zh)
CN (2) CN107412788B (zh)
AU (2) AU2012397435B2 (zh)
CA (1) CA2894994C (zh)
DK (1) DK2767532T3 (zh)
HK (1) HK1208672A1 (zh)
SG (1) SG11201504901PA (zh)
TW (1) TWI627166B (zh)
WO (1) WO2014097474A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107412788B (zh) 2012-12-21 2021-06-18 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物
KR102005068B1 (ko) * 2015-03-27 2019-07-30 주식회사 휴엔 1,2 나프토퀴논 유도체 및 이의 제조방법
CN105985299B (zh) * 2015-11-10 2018-10-12 济南大学 一种高选择性超灵敏分析二价铁离子的荧光探针
CN106008374B (zh) * 2016-06-07 2018-07-27 四川大学 吡嗪类化合物及其在医药上的用途
CN106632139A (zh) * 2016-12-13 2017-05-10 青岛科技大学 苯并噻唑‑2‑甲醛及其衍生物合成的新方法
JP7008299B2 (ja) * 2017-03-10 2022-01-25 国立大学法人滋賀医科大学 神経難病の画像診断薬及び体外診断薬
JPWO2019026797A1 (ja) * 2017-07-31 2020-06-18 国立大学法人静岡大学 凝集タンパク質の検出に適した化合物
GB201712567D0 (en) 2017-08-04 2017-09-20 Karin & Sten Mortstedt Cbd Solutions Ab Selective ligands for tau aggregates
JP6831802B2 (ja) * 2018-01-12 2021-02-17 上海富吉医療器械有限公司Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈａｒｔｗｅｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 放射性核種標識化合物及びこれを含有するイメージング剤
US12116364B2 (en) 2018-05-09 2024-10-15 Aprinoia Therapeutics Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP7460176B2 (ja) * 2019-02-27 2024-04-02 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 αシヌクレイン凝集体結合剤及びイメージング方法
CA3161455A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Aprinoia Therapeutics Limited Compounds for degrading tau protein aggregates and uses thereof
KR102344676B1 (ko) * 2020-02-12 2021-12-30 한국과학기술연구원 타우 응집체에 선택적으로 결합하는 근적외선 형광 탐침자로서 유효한 신규 화합물 및 이의 제조방법
AU2021236643A1 (en) * 2020-03-18 2022-10-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted degraders of aberrant tau based on the pet tracer PBB3
CA3190550A1 (en) 2020-08-25 2022-03-03 Makoto Higuchi Novel compound, .alpha.-synuclein aggregate binder, and use thereof
WO2023163033A1 (ja) 2022-02-24 2023-08-31 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 新規化合物、αシヌクレイン凝集体結合剤及びその利用
CN115894384A (zh) * 2022-08-30 2023-04-04 同济大学 喹喔啉类荧光探针、方法及应用
CN115353498B (zh) * 2022-09-01 2023-08-08 坛墨质检科技股份有限公司 一种苯并噻唑类锌离子荧光探针及其制备方法

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3833863A (en) * 1971-12-27 1974-09-03 Eastman Kodak Co Styryl and arylbutadienyl dye lasers
JPS5553333A (en) 1978-10-16 1980-04-18 Hitachi Ltd Composite type electrophotographic plate
JPS61275836A (ja) 1985-05-31 1986-12-05 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真乳剤
GB8921116D0 (en) * 1989-09-18 1989-11-01 Du Pont Improvements in or relating to radiation sensitive compositions
US5264329A (en) 1989-09-18 1993-11-23 Dupont (U.K.) Limited Radiation sensitive compositions
JP5022554B2 (ja) 2000-08-24 2012-09-12 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション アルツハイマー病の生前診断ならびにアミロイド沈着物のインビボ画像化および予防に用いるためのチオフラビン誘導体
EP1574500A1 (en) * 2002-12-16 2005-09-14 BF Research Institute, Inc. Quinoline derivative as diagnostic probe for disease with tau protein accumulation
SI1638551T1 (sl) 2003-05-19 2012-04-30 Irm Llc Imunosupresivne spojine in sestavki
AU2004265174A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Bf Research Institute, Inc. Probe for diseases in which amyloid accumulates, agents for staining amyloid, drugs for treatment and prophylaxis of diseases with accumulated amyloid, and probes for diagnosis of neurofibrillary tangles and agents for staining neurofibrillary tangles.
AU2003304416A1 (en) * 2003-08-13 2005-03-07 Bf Research Institute, Inc. Probe for disease with amyloid deposit, amyloid-staining agent, remedy and preventive for disease with amyloid deposit and diagnostic probe and staining agent for neurofibril change
WO2005058374A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Tongji Medical Center Methods and compositions for modulating tau in vivo
CA2599321A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Radioactive halogen-labeled phenyloxyaniline derivatives
JP2007106755A (ja) 2005-09-13 2007-04-26 Japan Health Science Foundation アミロイドイメージング用プローブ
WO2007034282A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists
BRPI0619251A2 (pt) 2005-12-01 2016-09-06 Univ Pittsburgh compostos de ligação amilóide, composição farmacêutica e métodos de detecção de depósito(s) amilóides (s) in vivo, in vitro, de distinção de cérebro da doença de alzheimer de cérebro normal, de detecção e medição de depósitos amilóides em tecido de biópsia ou post-mortem humano ou animal, de ligação seletiva de composto de ligação amilóide, de identificação de paciente como prodrômico para doença associada com a deposição amilóide e de determinação da eficácia da terapia no tratamento da amiloidose
TW201018678A (en) * 2006-01-27 2010-05-16 Astrazeneca Ab Novel heteroaryl substituted benzothiazoles
US7678819B2 (en) * 2006-12-07 2010-03-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Acetylene derivatives and their use for binding and imaging amyloid plaques
US7910579B2 (en) 2006-12-25 2011-03-22 Tohoku University Benzoxazole derivatives
CN101293878B (zh) * 2007-04-25 2010-12-15 中国科学院上海应用物理研究所 苯并噻唑苯胺类化合物及其制备方法和应用
LT2247558T (lt) 2008-02-14 2022-04-11 Eli Lilly And Company Nauji vizualizavimo agentai neurologinės disfunkcijos aptikimui
US8557222B2 (en) 2008-04-04 2013-10-15 Avid Radiopharmaceuticals, Inc. Radiopharmaceutical imaging of neurodegenerative diseases
JP2011529086A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド Ａｄ病変を同定するために有用な造影剤
US20110208064A1 (en) * 2008-07-31 2011-08-25 Ran Chongzhao Curcumin Derivatives for Amyloid-Beta Plaque Imaging
US8193363B2 (en) 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
AU2009295701B2 (en) * 2008-09-23 2014-07-24 Wista Laboratories Ltd. Ligands for aggregated tau molecules
WO2010087315A1 (ja) * 2009-01-29 2010-08-05 株式会社林原生物化学研究所 抗アルツハイマー病剤
US20120035187A1 (en) 2009-01-29 2012-02-09 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Anti-neurodegenerative disease agent
US8691187B2 (en) 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
CN102438660A (zh) * 2009-03-23 2012-05-02 美国西门子医疗解决公司 用于检测神经障碍的显像剂
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011045415A2 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Guerbet New imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
KR101116234B1 (ko) * 2009-10-29 2014-03-06 (주)퓨쳐켐 (3-플루오로-2-히드록시)프로필 작용기가 도입된 아릴 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
US9133343B2 (en) * 2009-11-30 2015-09-15 Enzo Biochem, Inc. Dyes and compositions, and processes for using same in analysis of protein aggregation and other applications
WO2012148926A2 (en) * 2011-04-26 2012-11-01 Retrotope, Inc. Neurodegenerative disorders and muscle diseases implicating pufas
CN107412788B (zh) 2012-12-21 2021-06-18 国立研究开发法人量子科学技术研究开发机构 用于对脑内所蓄积的Tau蛋白质进行成像的新的化合物
US9447054B2 (en) 2014-01-15 2016-09-20 Korea Institute Of Radiological & Medical Sciences Anticancer supplement agent including benzo[D]oxazol derivative as effective ingredient
WO2015188368A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolo[2,3-c]pyridines as imaging agents for neurofibrilary tangles
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
EP3260451A4 (en) 2015-02-19 2018-07-18 JNC Corporation Liquid crystalline compound having benzothiophene, liquid crystal composition and liquid crystal display element
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
TW201722957A (zh) 2015-09-15 2017-07-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化學化合物
TW201722958A (zh) 2015-09-15 2017-07-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 化學化合物
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
US10059878B2 (en) 2016-02-17 2018-08-28 Jnc Corporation Liquid crystal composition and liquid crystal display device
JP6696312B2 (ja) 2016-06-15 2020-05-20 Jnc株式会社 液晶組成物および液晶表示素子
DK3484916T3 (da) 2016-07-12 2021-04-06 H Lundbeck As Antistoffer specifikke for hyperphosphoryleret tau og fremgangsmåder til anvendelse deraf
EP3487524A4 (en) 2016-07-20 2020-03-25 Anahit Ghochikyan HUMANIZED ANTI-TAU ANTIBODIES, COMPOSITIONS AND MANUFACTURING METHODS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT, DIAGNOSIS AND MONITORING OF TAUOPATHIES
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
JP2020504741A (ja) 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
US20210154184A1 (en) 2017-07-12 2021-05-27 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds for tau protein degradation
US12116364B2 (en) 2018-05-09 2024-10-15 Aprinoia Therapeutics Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US11530219B2 (en) 2018-06-29 2022-12-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Ligands to cereblon (CRBN)
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
WO2021011913A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017204357B2 (en) 2019-04-18
US20200262829A1 (en) 2020-08-20
SG11201504901PA (en) 2015-07-30
EP2767532A4 (en) 2014-09-10
DK2767532T3 (en) 2016-09-12
CA2894994A1 (en) 2014-06-26
HK1208672A1 (zh) 2016-03-11
CN107412788A (zh) 2017-12-01
US11667628B2 (en) 2023-06-06
CN107412788B (zh) 2021-06-18
JPWO2014097474A1 (ja) 2017-01-12
US20150239878A1 (en) 2015-08-27
CN104736524B (zh) 2017-06-23
US20240083893A1 (en) 2024-03-14
AU2017204357A1 (en) 2017-08-10
CA2894994C (en) 2019-11-12
WO2014097474A1 (ja) 2014-06-26
TWI627166B (zh) 2018-06-21
KR102053484B1 (ko) 2019-12-06
EP2767532B1 (en) 2016-07-13
JP5422782B1 (ja) 2014-02-19
US20220056020A1 (en) 2022-02-24
EP2767532A1 (en) 2014-08-20
KR20190136125A (ko) 2019-12-09
KR20150095610A (ko) 2015-08-21
AU2012397435B2 (en) 2017-03-30
CN104736524A (zh) 2015-06-24
US10604516B2 (en) 2020-03-31
AU2012397435A1 (en) 2015-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI627166B (zh) 用於對腦內所蓄積的Ｔａｕ蛋白質進行成像之新穎化合物
KR101123178B1 (ko) 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
JP2020143086A (ja) アミロイド標的剤及びその使用方法
CN111039939A (zh) 用作蛋白质聚集抑制剂的杂芳基酰胺
WO2007148755A1 (ja) 新規アミロイド親和性化合物
JP7460176B2 (ja) αシヌクレイン凝集体結合剤及びイメージング方法
KR20190031312A (ko) 타우 단백질 응집체를 이미징하기 위한 화합물
JP5954737B2 (ja) 放射性フッ素標識キノキサリン化合物
JP5182747B2 (ja) 神経難病の画像診断薬
KR101101977B1 (ko) 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
JP2009067762A (ja) 神経難病の画像診断薬
AU2015101580A4 (en) Novel compound for imaging tau protein accumulated in the brain
WO2023163033A1 (ja) 新規化合物、αシヌクレイン凝集体結合剤及びその利用
KR20110123714A (ko) 2-아릴나프탈렌, 2-아릴퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물