JP7664201B2 - アミロイド標的剤及びその使用方法 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体として及び全ての目的のために、内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許商標庁に２０１４年３月１９日に出願された米国仮出願第６１／９５５，３６６号の優先権の利益を主張する。
脳におけるアミロイド斑の蓄積は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ダウン症、及びクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含む多くの神経変性障害の顕著な特徴である。これらの疾患の進行を臨床的に診断及び監視するアプローチは、小分子造影剤でアミロイド沈着物を標的とすることを含む。従って、アミロイドをイメージングする蛍光ベースの小分子は、アミロイド沈着物の検出のための、低コストで利用しやすい非放射性手法である。神経組織中で、輝度、分光学的特性、及びアミロイドに結合するための特異性を維持し、かつ、生理学的に関連する溶液中で、優れた化学的安定性／加水分解安定性を示す、蛍光性化合物が、本明細書で開示される。このような化合物の安定性の強化は、生体系で、アミロイド沈着物を標識化することに有用である。
式Ｉ：
Figure 0007664201000001
 の化合物が、本明細書で開示される。式Ｉの一部の態様では、
Figure 0007664201000002
 ＥＤＧは、電子供与基であり；各Ａｒは独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ１と任意に置換され；各Ｒ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ８４は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；ＥＷＧは、電子求引基であり；ＷＳＧは、水溶性基であり；Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；Ｙは、ＮＨまたはＳであり；各ｘは独立して、０～１０の整数であり；各ｗは独立して、１～５の整数であり；各ｙは独立して、０～１０の整数であり；ｚは、１～１０の整数である。
式Ｉの一部の化合物では、置換基Ｒ８４は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８４は、水素である。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８４は、メチルである。
式Ｉの一部の化合物では、置換基ＥＤＧは、任意の電子供与基であり、例えば、ＥＤＧは、－ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＲ１２、－ＰＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ１７と任意に置換され；各Ｒ１７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ２１と任意に置換され、Ｒ１０及びＲ１１は、任意に互いに結合して、Ｒ２１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ２１のそれぞれは独立して、ハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ２５と任意に置換され；Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ２５は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式Ｉの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000003
 からなる群から選択される。
式Ｉの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000004
 である。
式Ｉの置換基ＥＷＧは、任意の電子求引基である。式Ｉの一部の化合物では、ＥＷＧは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ２６Ｒ２７Ｒ２８、－ＣＯＲ２９、または－ＣＯＯＲ３０であり、
各Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ２９は、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３１と任意に置換され；Ｒ３０は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３２と任意に置換され；各Ｒ３１及びＲ３２は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式Ｉの一部の化合物では、ＥＷＧは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される。式Ｉの一部の化合物では、ＥＷＧは、－ＣＮである。
式Ｉの置換基ＷＳＧは、一部の場合では、水溶性基である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３３と任意に置換され；
各Ｒ３３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；
各Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３８、－ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式Ｉの置換基ＷＳＧは、一部の場合では、水溶性基である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３３と任意に置換され；
各Ｒ３３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；
各Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３８、－ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000005
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000006
 であり、ｎは、１～５０の整数であり、Ｒ８１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８１は、メチルまたは－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000007
 であり、ｎは、１～５０の整数であり、Ｒ８１は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８１は、メチルである。式Ｉの一部の化合物では、変数ｎは、１～１０の整数である。式Ｉの一部の化合物では、ｎは、３または６である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000008
 である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000009
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000010
 である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000011
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、トリアゾールである。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、トリアゾールであり、Ｒ３７は、
Figure 0007664201000012
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000013
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000014
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000015
 であり、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000016
 であり、ｐは、３である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000017
 であり、Ｒ３３は、トリアゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000018
 であり、Ｒ３３は、トリアゾールであり、Ｒ３７は、
Figure 0007664201000019
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000020
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000021
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 0007664201000022
 の化合物である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 0007664201000023
 の化合物である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 0007664201000024
 の化合物である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000025
Figure 0007664201000026
からなる群から選択され、ｎは、整数、例えば、１～１０の値の整数である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000027
Figure 0007664201000028
から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000029
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000030
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000031
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000032
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000033
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｒ，Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｒ，Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000034
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000035
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000036
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000037
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000038
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000039
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（５－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）チオフェン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（５－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）チオフェン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000040
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（５－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）フラン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（５－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）フラン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000041
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（１－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（１－メチル－５－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000042
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000043
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000044
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000045
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000046
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000047
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000048
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000049
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000050
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ブタ－２－エンアミドである。
本開示は、式ＩＩ：
Figure 0007664201000051
 の化合物を提供する。式ＩＩの一部の態様では、ＥＤＧは、電子供与基であり；Ａｒ２及び各Ａｒ１は独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ４１と任意に置換され；各Ｒ４１は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ４２、－ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ４４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；各Ｒ４５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ４６、－ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、及びＲ４８は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；ＥＷＧは、電子求引基であり；Ｙは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；ＷＳＧは、水素または水溶性基であり；ｘは、０～１０の整数であり；ｙは、０～１０の整数であり；ｚは、１～１０の整数である。
式ＩＩの置換基ＥＤＧは、一部の場合では、電子供与基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、－ＯＲ４９、－ＮＲ５０Ｒ５１、－ＳＲ５２、－ＰＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ５７と任意に置換され；各Ｒ５７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ５８、－ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｒ５９、及びＲ６０のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ６１と任意に置換され、Ｒ５０及びＲ５１は、任意に互いに結合して、Ｒ６１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ６１のそれぞれは独立して、ハロゲン、－ＯＲ６２、－ＮＲ６３Ｒ６４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ６５と任意に置換され；Ｒ６２、Ｒ６３、及びＲ６４のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ６５は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000052
 からなる群から選択される。
式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000053
 である。
式ＩＩの置換基ＥＷＧは、一部の態様では、電子求引基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＥＷＧは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ６６Ｒ６７Ｒ６８、－ＣＯＲ６９、または－ＣＯＯＲ７０であり、各Ｒ６６、Ｒ６７、及びＲ６８は独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ６９は、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７１と任意に置換され；Ｒ７０は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７２と任意に置換され；各Ｒ７１及びＲ７２は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＥＷＧは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される。式ＩＩの一部の化合物では、ＥＷＧは、－ＣＮである。
式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、またはＳである。式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは、存在しない。式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは、Ｏ、ＮＨ、またはＳである。
式ＩＩの置換基ＷＳＧは、一部の場合では、水溶性基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７３と任意に置換され；各Ｒ７３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７４、－ＮＲ７５Ｒ７６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７４、Ｒ７５、及びＲ７６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ３７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７８、－ＮＲ７９Ｒ８０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ７８、Ｒ７９、及びＲ８０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式ＩＩの置換基ＷＳＧは、一部の場合では、水溶性基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７３と任意に置換され；各Ｒ７３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７４、－ＮＲ７５Ｒ７６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７４、Ｒ７５、及びＲ７６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７８、－ＮＲ７９Ｒ８０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ７８、Ｒ７９、及びＲ８０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000054
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000055
 であり、ｎは、０～５０の整数であり、Ｒ８１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000056
 であり、Ｒ８１は、水素である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000057
 であり、Ｒ８１は、メチルである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000058
 であり、Ｒ８１は、エチルである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000059
 であり、Ｒ８１は、ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000060
 であり、変数ｎは、０～１０の値の任意の整数である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000061
 であり、ｎは、０、３、または６である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000062
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000063
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000064
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000065
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、トリアゾールである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、トリアゾールであり、Ｒ７７は、
Figure 0007664201000066
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000067
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000068
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000069
 であり、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。式ＩＩの一部の化合物では、ｐは、６より大きい。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000070
 であり、ｐは、３である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000071
 であり、Ｒ７３は、トリアゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000072
 であり、Ｒ７３は、トリアゾールであり、Ｒ７７は、
Figure 0007664201000073
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000074
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000075
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ１のそれぞれは独立して、ナフチレンまたはフェニレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ２は、ナフチレン、フェニレン、またはピリジルである。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ２は、ナフチレンまたはフェニレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ２は、ピリジルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000076
Figure 0007664201000077
（式中、ｎは整数、例えば、０～１０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１０より大きい。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000078
Figure 0007664201000079
からなる群から選択される。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000080
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000081
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000082
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ピリジン－３，５－ジカルボニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000083
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ピリジン－３，５－ジカルボニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000084
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000085
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000086
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000087
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２－（２－（２－（２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）ニコチノニトリルである。
一部の実施形態では、本開示は、式Ｉ若しくは式ＩＩまたは式Ｉ及び式ＩＩの化合物、を含む医薬組成物を提供する。一部の場合では、医薬組成物は、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤をさらに含む。一部の場合では、添加剤、担体、または賦形剤は、エタノール、ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンＥ、ポリソルベート、ソルトール（ｓｏｌｕｔｏｌ）及び胆汁酸からなる群から選択される。
一部の実施形態では、本開示は、本開示による化合物（式Ｉまたは式ＩＩ）及びアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含む組成物を提供する。一部の場合では、アミロイド様タンパク質は、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。
一部の実施形態では、本開示は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する方法を提供する。方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、式Ｉまたは式ＩＩによる化合物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、検出可能な複合体の形成の検出は、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される。一部の場合では、シグナルは、電磁シグナル、例えば、蛍光シグナルである。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質は、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質は、アミロイドβ（１－４２）（Ａβ（１－４２））である。一部の場合では、検出は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物をサンプルとの接触から、約１秒、約５秒、約１分、約１０分、約３０分、または約６０分以内に実施される。一部の場合では、検出は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物との接触から、約１～５分以内に実施される。
一部の実施形態では、本開示は、対象の１つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法を提供する。一部の場合では、疾患または状態は、タンパク質の凝集またはタンパク質のミスフォールディングを特徴とする疾患または状態である。一部の態様では、方法は、有効量の式Ｉ若しくは式ＩＩによる化合物またはその医薬組成物を対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体を検出すること、を含む。一部の場合では、疾患または状態は、対象におけるアミロイドの蓄積を特徴とするアミロイド系疾患または状態である。一部の場合では、疾患または状態は、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質を伴う。一部の場合では、疾患または状態は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症である。一部の場合では、疾患または状態は、アルツハイマー病である。一部の場合では、疾患または状態は、プリオン疾患または状態、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、である。一部の場合では、投与は、全身または局所である。一部の場合では、化合物は、対象の眼に投与される。一部の場合では、検出は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の対象への投与から、約１秒、約５秒、約１分、約１０分、約３０分、または約６０分以内に実施される。一部の場合では、検出は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の対象への投与から、約１～５分以内である。一部の場合では、検出可能な複合体の形成の検出は、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される。一部の場合では、シグナルは、電磁シグナルである。一部の場合では、シグナルは、蛍光シグナルである。一部の場合では、有効量の化合物は、成体対象当たり約５０～５００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇ、の化合物に相当する。
一部の実施形態では、本開示は、対象において、１つ以上の疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。一部の場合では、方法は、有効量の式Ｉ若しくは式ＩＩによる化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む。一部の場合では、疾患または状態は、タンパク質の凝集体会合またはタンパク質のミスフォールディングを特徴とする。一部の場合では、疾患または状態は、アミロイド疾患または状態である。一部の場合では、本開示の化合物により治療される疾患または状態の非限定例としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症が挙げられる。一部の場合では、疾患または状態は、アルツハイマー病である。一部の場合では、疾患または状態は、プリオン疾患または状態、例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、である。一部の場合では、化合物の有効量は、約５０～５００ｍｇに相当する。
一部の実施形態では、本開示は、スクリーニング法を提供する。方法は、有効量の式Ｉ若しくは式ＩＩによる化合物またはその医薬組成物を対象に投与することを含み、一部の場合では、式Ｉまたは式ＩＩによる化合物の投与は、検出可能な複合体の形成をもたらす。一部の場合では、スクリーニング法は、対象に投与された式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、及び／または、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物により形成された検出可能な複合体、により生じるシグナルを測定することをさらに含む。一部の場合では、方法は、測定されたシグナルに基づいて、臨床判断を行うことを含む。一部の場合では、シグナルは、電磁シグナルである。一部の場合では、シグナルは、蛍光シグナルである。一部の場合では、投与は、全身投与または局所投与である。一部の場合では、投与は、対象の眼になされる。
別の態様では、本開示は、式Ｉまたは式ＩＩによる化合物を含むキットを提供する。一部の場合では、キットは、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するための、使用説明書をさらに含む。一部の場合では、キットは、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、検出可能な複合体の存在量の経時的な変化が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在量の経時的な変化と関連しているような検出可能な複合体の存在量の経時的な変化を検出するための、使用説明書をさらに含む。一部の場合では、キットは、検出可能な複合体の存在量の変化を、疾患の進行の監視に関連づけるための使用説明書をさらに含む。一部の場合では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、滅菌液体製剤として１つ以上の容器に含まれる。一部の場合では、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、滅菌フリーズドライ製剤として１つ以上の容器に含まれる。一部の場合では、容器は、バイアルである。一部の場合では、バイアルは、アンバーバイアルである。一部の場合では、容器はまた、感光性化合物または製剤を保護できる。
参照による組み込み
本明細書に記載される全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれることが具体的及び個別的に示されるような程度と同程度に本明細書に参照により組み込まれる。
本発明の新規の特徴は、添付の特許請求の範囲で詳細に記載される。本発明の特徴及び利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態、及び、添付の図面を記載する次の詳述される記載を参照することにより得られるであろう。
図１Ａは、化合物１の合成に対する合成戦略を示す。 図１Ｂは、化合物１の構造を示す。 図２Ａは、５％のＤＭＳＯ水中の４μＭの化合物１及び５μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物１の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図２Ｂは、凝集したＡβ（１－４２）ペプチドの存在下での、蛍光強度対化合物１の濃度のプロットを示す。 化合物２の合成に対する合成戦略を示す。 ５％のＤＭＳＯ水中の４μＭの化合物２及び５μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物２の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 化合物３の合成に対する合成戦略を示す。 図６Ａは、５％のＤＭＳＯ水中の４μＭの化合物３及び５μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物３の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図６Ｂは、化合物３による、マウスのＡＤ神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物５の合成に対する合成戦略を示す。 図８Ａは、５％のＤＭＳＯ水中の４μＭの化合物５及び５μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物５の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図８Ｂは、化合物５による、マウスのＡＤ神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物１７の合成に対する合成戦略を示す。 ５％のＤＭＳＯ水中の４μＭの化合物１７及び５μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物１７の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 化合物１８の合成に対する合成戦略を示す。 ５％のＤＭＳＯ水中の４μＭの化合物１８及び５μＭまたは１０μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物１８の蛍光励起及び発光プロファイルを示す。 図１３Ａは、化合物１を使用した、アルツハイマー病のためのモデルマウス由来の海馬脳切片におけるアミロイド沈着物の蛍光標識化を示す代表的な蛍光顕微鏡写真を示す。 図１３Ｂは、化合物２を使用した、アルツハイマー病のためのモデルマウス由来の海馬脳切片におけるアミロイド沈着物の蛍光標識化を示す代表的な蛍光顕微鏡写真を示す。 化合物１９の合成に対する合成戦略を示す。 図１５Ａは、％のＤＭＳＯ水中５の４μＭの化合物１９及び５μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物１９の蛍光発光プロファイルを示す。 図１５Ｂは、化合物１９による、マウスのＡＤ神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物２０の合成に対する合成戦略を示す。 図１７Ａは、５％のＤＭＳＯ水中の４μＭの化合物２０及び５μＭのＡβ（１－４２）を使用して測定された、化合物２０の蛍光発光プロファイルを示す。 図１７Ｂは、化合物２０による、マウスのＡＤ神経組織におけるアミロイド沈着物の染色を示す。 化合物１のソルバトクロミック特性を使用して、アミロイドβ、α－シヌクレイン、またはプリオンタンパク質の外挿された誘電率値（ε０）を示す。 図１９Ａは、ＰＢＳ中の化合物１の加水分解データを示す。 図１９Ｂは、水中の化合物１の溶解度対ｐＨのグラフを示す。 図１９Ｃは、５０ｍＭのクエン酸中の化合物１の溶解度対ｐＨのグラフを示す。 図２０Ａは、化合物１をインビボで注射されたＪ２０ｔｇマウス由来の、フラットマウントされた完全な網膜組織の蛍光共焦点顕微鏡写真の連続的なＺスタックスライスから組み立てられた３Ｄレンダリングを示す。化合物１で染色された明るい物体を示すＪ２０マウス由来の網膜の断面イメージ。 図２０Ｂは、化合物１をインビボで注射されたＪ２０ｔｇマウス由来の、フラットマウントされた完全な網膜組織の蛍光共焦点顕微鏡写真の連続的なＺスタックスライスから組み立てられた３Ｄレンダリングを示し、抗Ａβで染色された明るい物体を矢印で単に示す。 図２１Ａは、（化合物１を予め注射された）麻酔されたｗｔマウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図２１Ｂは、（化合物１を予め注射された）麻酔されたプリオン接種マウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図２１Ｃは、化合物１を後で注射されたｗｔマウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図２１Ｄは、化合物１を後で注射されたプリオン接種マウスの網膜の明視野の網膜像を示す。 図２２Ａ及び図２２Ｂは、化合物１を腹腔内注射したプリオン接種マウスの網膜のインビボ及びエクスビボのイメージングの比較を示す。図２２Ａは、化合物１を投薬した生きたプリオン接種マウスの蛍光イメージを示す。 図２２Ａ及び図２２Ｂは、化合物１を腹腔内注射したプリオン接種マウスの網膜のインビボ及びエクスビボのイメージングの比較を示す。図２２Ｂは、図２２Ａで示されるものと同じ眼由来の同じ網膜（切開されて、フラットマウントされた）のエクスビボのイメージを示す。 プリオン接種マウス（１５６日）の網膜の神経細胞層に沈着し、化合物１でインビボ染色されたプリオン斑のフルカラー蛍光顕微鏡写真を示す。スケールバー＝５０μｍ。 図２４Ａは、化合物１対化合物１－ＨＣｌ塩の質量分析を示す。 図２４Ｂは、化合物１対化合物１－ＨＣｌ塩の１Ｈ－ＮＭＲ分析を示す。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書で示され、記載されているが、このような実施形態が単なる例として提供されることは当業者らにとって明らかであろう。ここで、本発明を逸脱しない、多数の変形、変更、及び置換は、当業者らの頭に浮かぶであろう。本明細書に記載される、本発明の実施形態の種々の代替物が、本発明の実施に用いられても良いことを理解すべきである。次の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、ならびに、これらの特許請求の範囲及びその均等物の範囲内の方法及び構造がそれによりカバーされること、が意図される。
定義
本明細書で使用される略称は、化学及び生物学の技術分野内の従来の意味を有する。本明細書に記載される化学構造及び式は、当該化学分野で既知の化学価の標準規則に従って作図される。
置換基が、左から右へ書かれた従来の化学式で明記される場合、それらは同時に、結果的に右から左へ書くことになる化学的に同一な置換基を包含し、例えば、－ＣＨ２Ｏ－は、－ＯＣＨ２－と等しい。
単独または別の置換基の一部としての用語「アルキル」は、完全に飽和、一価不飽和、または多価不飽和であり得、二価ラジカル及び多価ラジカルを含む可能性があり、所定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０の炭素原子を意味する）、直鎖（すなわち、非分枝鎖）若しくは分枝鎖またはそれらの組み合わせを表す。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、（シクロヘキシル）メチル、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、及び同類のものの同族体及び異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。
単独のまたは別の用語と組み合わせた用語「ヘテロアルキル」は、別途記載のない限り、少なくとも１つの炭素原子及び、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのへテロ原子からなる、安定した直鎖若しくは分枝鎖または環状の炭化水素ラジカル、あるいはそれらの組み合わせを意味し、窒素及びイオウ原子は任意に酸化されても良く、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されても良い。へテロ原子（複数可）であるＯ、Ｎ、Ｐ、及びＳならびにＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部の位置、または、アルキル基が分子の残部に結合される位置、に配置されても良い。例としては、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、及び－ＣＮが挙げられるが、これらに限定されない。２つ以上のヘテロ原子はまた、連続していても良い。
単独のまたは他の用語と組み合わせた用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」はそれぞれ、別途記載のない限り、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環式バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、へテロ原子は、複素環が分子の残部に結合される位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１－シクロヘキセニル、３－シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラン、１－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジル）、１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－モルホリニル、３－モルホリニル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチエン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉｅｎ）－２－イル、テトラヒドロチエン－３－イル、１－ピペラジニル、２－ピペラジニル、及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、グロース、イドース、ガラクトース、及びタロースが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、
Figure 0007664201000088
 及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
単独のまたは別の置換基の一部としての用語「ハロ」または「ハロゲン」は、別途記載のない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを包含することを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル」は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、及び同類のものを包含するがこれらに限定されないことを意味する。
用語「アリール」は、別途記載のない限り、多価不飽和、芳香族、炭化水素置換基を意味し、これらは、互いに縮合された（すなわち、縮合環アリール）または共有結合された単環または多環（好ましくは１～３の環）である可能性がある。縮合環アリールは、少なくとも１つの縮合環がアリール環である、互いに縮合された多環を指す。
用語「ヘテロアリール」は、窒素及びイオウ原子が、任意に酸化され、窒素原子（複数可）が任意に四級化された、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指す。従って、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、少なくとも１つの縮合環が芳香族複素環である、互いに縮合された多環）を含む。５，６－縮合環ヘテロアリーレンは、１つの環が５員を有し、かつ残りの環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合された２つの環を指す。同様に、６，６－縮合環ヘテロアリーレンは、１つの環が６員を有し、かつ残りの環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合された２つの環を指す。そして、６，５－縮合環ヘテロアリーレンは、１つの環が６員を有し、かつ残りの環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、互いに縮合された２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはへテロ原子を介して分子の残部に結合できる。アリール及びヘテロアリール基の非限定例としては、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－ビフェニル、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル、３－ピラゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピラジニル、２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、２－フェニル－４－オキサゾリル、５－オキサゾリル、３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル、２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル、２－フリル、３－フリル、２－チエニル、３－チエニル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、２－ピリミジル、４－ピリミジル、５－ベンゾチアゾリル、プリニル、２－ベンズイミダゾリル、５－インドリル、１－イソキノリル、５－イソキノリル、２－キノキサリニル、５－キノキサリニル、３－キノリル、及び６－キノリルが挙げられる。上記の置換基アリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載される許容される置換基からなる群から選択される。
単独のまたは別の置換基の一部としての「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」はそれぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導される二価のラジカルを意味する。
簡潔にするために、用語「アリール」は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、上で定義されたようなアリール及びヘテロアリール環を含む。従って、用語「アリールアルキル」は、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば酸素原子（例えば、フェノキシメチル、２－ピリジルオキシメチル、３－（１－ナフチルオキシ）プロピル、及び同類のもの）で置換されているアルキル基を含む、アリール基がアルキル基に結合するラジカル（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、及び同類のもの）を包含することを意味する。
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」、及び「ヘテロアリール」）のそれぞれは、置換形態及び非置換形態の両方の示されたラジカルを包含することを意味する。各タイプのラジカルに対する好ましい置換基は、以下に提供される。
本明細書で使用される場合、用語「へテロ原子」または「環へテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）、リン（Ｐ）、及びケイ素（Ｓｉ）を包含することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「約」数または数の範囲は、その数の１０％をプラスまたはマイナスした数、または、範囲の最小の列挙されたメンバーの１０％をマイナスし、範囲の最大の列挙されたメンバーの１０％をプラスした数の範囲、を指す。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載される化合物に見出される特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を包含することを意味する。本開示の化合物が、比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、無溶媒でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の塩基と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、若しくはマグネシウム塩、または類似の塩が挙げられる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、無溶媒でまたは好適な不活性溶媒中のいずれかで、中性形態のこのような化合物を十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ ａｃｉｄｓ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄｓ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄｓ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄｓ）、ヨウ水素酸、またはリン酸などのような無機酸から誘導された塩、ならびに、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸から誘導された塩、が挙げられる。アルギン酸などのアミノ酸の塩、及び、グルクロン酸またはグラクツノリック酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄｓ）などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １－１９）。本開示の特定の具体的な化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに転化することが可能な塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
一部の場合では、本開示の化合物は、例えば、薬学的に許容される酸との塩として存在する。本開示は、このような塩を検討する。このような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、または、ラセミ混合物を含むそれらの混合物）コハク酸塩、安息香酸塩、及び、グルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。一部の場合では、これらの塩は、例えば、当業者らに既知の方法で調製される。
中性形態の化合物は好ましくは、塩を塩基または酸に接触させることにより再生され、従来の方式で親化合物を分離する。一部の場合では、親形態の化合物は、一部の場合では、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理的特性において種々の塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を受けて、本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボの環境で化学的または生化学的方法により、本開示の化合物に転化できる。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学薬剤と経皮パッチリザーバに入れた場合、本開示の化合物に徐々に転化できる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態、及び、水和形態を含む溶媒和形態、で存在できる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲に包含される。一部の場合では、本開示の特定の化合物は、多結晶性形態または非晶形態で存在する。一般に、本開示により検討される使用に対する全ての物理的形態は、等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、及び個々の異性体は、本開示の範囲に包含される。一部の実施形態では、合成及び／または分離するには不安定すぎることが当該技術分野で知られている化合物は除外される。
一部の場合では、本開示の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上で非天然の割合の原子同位体を含有する。一部の場合では、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識される。本開示の化合物の全ての同位体的バリエーションは、放射性かどうかに関わらず、本開示の範囲に包含される。
用語「治療すること」または「治療」は、緩解；寛解；症状の減少、または、外傷、病状、若しくは状態を患者にとってより耐えられるものにすること；変性または衰弱の速度を減速させること；変性の最終点を衰弱させないようにすること；患者の物理的または精神的健康の改善、などの任意の客観的または主観的なパラメータを含む、傷害、病状、または状態の治療または改善における任意の成功の証を指す。症状の治療または改善は、身体検査、神経精神医学的検査、及び／または、精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。例えば、本明細書で提示される特定の方法は、癌の発生率を減少させること、癌の成長を阻害すること、及び／または、癌の寛解を引き起こすこと、により癌を効率よく治療する。
「有効量」は、化合物が存在しない場合と比較して、症状若しくは疾患の症状、の治療、予防、若しくは低減することに寄与すること、または、アミロイドの効果を阻害すること、に十分な本明細書に記載される化合物の有効量である。疾患治療に関して引用される一部の場合では、「有効量」は、「治療的有効量」とも称される。症状または症状（複数）（及びこの語句の文法的な等価物）の「低減」は、症状（複数可）の重症度若しくは頻度の減少、または、症状（複数可）の排除、を意味する。薬物の「予防的有効量」は、対象に投与される場合に、意図される予防効果、例えば、疾患の発症（若しくは再発）を予防若しくは遅延させること、または、疾患若しくはその症状の発症（若しくは再発）の可能性を低減させること、を有することになる薬物の量である。一部の場合では、完全な予防効果は、１用量の投与により必ずしも発生せず、一連の用量の投与後にのみ発生する。一部の場合では、予防的有効量は、１回以上の投与で投与される。本明細書で使用される「活性減少量」は、アンタゴニストのない場合と比較して、酵素の活性を減少させるのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能破壊量」は、アンタゴニストのない場合と比較して、破骨細胞または白血球の機能を破壊するのに必要とされるアンタゴニストの量を指す。
一部の場合では、本開示の化合物で治療される疾患または状態は、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質を伴う疾患または状態、及び、異常なタンパク質構造の形成、タンパク質凝集、またはタンパク質ミスフォールディングと関連する疾患または状態、を含む。一部の場合では、異常なタンパク質構造は、タンパク質またはペプチドが、それが健康な個体で一般的に採用される３次元構造から、病的状態に関連する異なる３次元構造にリフォールディングする時に、生じるタンパク質構造である。一部の場合では、本開示の化合物で治療される疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する疾患または状態である。一部の場合では、このような疾患は、アミロイド系疾患または状態と称される。アミロイド系疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と関連する任意の疾患または状態を含み、部分的には、アミロイドまたはアミロイド様物質の細胞外沈着物の蓄積を特徴とする。本開示との関係では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質を伴う、疾患または状態も含む。これらの疾患としては、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経障害、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）、レビー小体認知症、ダウン症、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）などの認知記憶能力の喪失を特徴とする疾患または状態；グアム型パーキンソン認知症複合、が挙げられるが、これらに限定されない。アミロイド様タンパク質に基づくまたは関連する他の疾患は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症；クロイツフェルト・ヤコブ病、パーキンソン病、ＨＩＶ関連認知症、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症糖尿病；老人性心アミロイドーシス；内分泌腫瘍、ならびに、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害を含む視覚野；緑内障を含む前房及び視神経；β－アミロイド沈着に起因する白内障を含むレンズ；眼アミロイドーシスを含む硝子体；原発性網膜変性及び黄斑変性症、特に、加齢関連黄斑変性症、を含む網膜；視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、を含む視神経；ならびに、格子状ジストロフィーを含む角膜、を標的とするアミロイド関連眼疾患を含む他の疾患、である。
用語「アミロイドタンパク質」は、それ自体が線維、斑、及び／若しくは、アミロイド沈着物の一部であること、または、線維、斑、及び／若しくは、アミロイド沈着物の形成をもたらす生合成経路の一部であること、のいずれかにより、線維、斑、及び／またはアミロイド沈着物の形成に関与するタンパク質を表すことが意図される。本文脈では、用語「タンパク質」は、２～１０個のアミノ酸残基の短ペプチド、１１～１００個のアミノ酸残基からのオリゴペプチド、１００個を超えるアミノ酸残基のポリペプチド、及び完全長タンパク質の両方を意味することが意図される。用語は、例えば、構造変異体などのアミロイドタンパク質と実質的な類似性を有するペプチドも包含する。一部の場合では、タンパク質は、自然に発生するか、または合成的に作成される。用語「アミロイドタンパク質」または「アミロイド様タンパク質」は、アミロイド形成タンパク質、及び、アミロイド様形態構造を生じるタンパク質、も含む。
用語「実質的な類似性」は、２つのペプチド配列が、最適に配列された時に、少なくとも５０％配列同一性、または少なくとも６０％配列同一性、または少なくとも７０％配列同一性、または少なくと８０％配列同一性、または少なくとも９０％配列同一性、または少なくとも９５％配列同一性、またはそれ以上（例えば、９９％の配列同一性）、を共有することを意味する。好ましくは、同一ではない残基の位置は、保存的なアミノ酸置換により異なる。保存的なアミノ酸置換は、類似の側鎖を有する残基の互換性を指す。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンであり、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群は、セリン及びスレオニンであり、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の群は、アスパラギン及びグルタミンであり、芳香族側鎖を有するアミノ酸の群は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンであり、塩基性側鎖を有するアミノ酸の群は、リシン、アルギニン、及びヒスチジンであり、イオウ含有側鎖を有するアミノ酸の群は、システイン及びメチオニンである。好ましい保存的なアミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、及びアスパラギン－グルタミンである。一部の場合では、同一ではない残基の位置はまた、非天然アミノ酸またはその誘導体を含むペプチド類似体で構成される。類似体は通常、多くの場合保存的置換であるがゆえに、１つ、２つ、またはいくつかの位置で、天然のペプチドとは異なる。一部の類似体は、１つ、２つ、若しくはいくつかの位置に、非天然アミノ酸、または、Ｎ末端若しくはＣ末端変性アミノ酸も含む。非天然アミノ酸の例は、Ｄ－アミノ酸、α，α－二置換アミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸、乳酸、４－ヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタミン酸、ε－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルリジン、ε－Ｎ－アセチルリジン、Ｏ－ホスホセリン、Ｎ－アセチルセリン、Ｎ－ホルミルメチオニン、３－メチルヒスチジン、５－ヒドロキシリジン、ω－Ｎ－メチルアルギニン、及びイソアスパラギン酸である。
概要
一部の場合では、本開示は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングと関連する疾患または状態の検出、診断、治療、及び監視に用いられる新規化合物を提供する。一部の場合では、本開示の化合物はまた、アミロイド系疾患または状態の検出、診断、治療、及び監視に用いられる。本開示は、これら化合物を含む医薬組成物、及び、このような疾患または状態の治療のための薬品を調製するためのこれら化合物の使用、をさらに提供する。
本開示の化合物は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で検出可能な複合体を形成させるように設計される。一部の場合では、本明細書で開示される化合物は、分子ローター蛍光体に分類される。化合物は、共役π系（例えば、芳香族πネットワーク）に共有結合される電子リッチな供与体部分を含み、π系のどこかに共役結合される電子プアな受容体部分に電子共役する。化合物は、目的の範囲の温度での環境標準的な熱制御下で自由に回転できる、供与体と受容体との間の１つ以上の単結合も含む。単結合の回転は、タンパク質への結合がない状態で、供与体及び受容体を実質的に離れたままにすることが可能であり、従って、化合物は、不十分な蛍光シグナルを示す。しかし、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、これらの化合物は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合することがある。従って、回転可能な単結合は、実質的に凍結されることになり、供与体と受容体との間の電子カップリングは、実質的に強化されることがある。一部の場合では、それは、適切な波長の光で照射する際に、強い蛍光シグナルをもたらす。一部の場合では、溶液中の遊離化合物との比較における、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質と結合する際のこれらの化合物の強い蛍光強化は、優れた信号対雑音比をもたらし、高感度で、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質をイメージングすることを可能にする。
アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するための方法も、本明細書で提供される。方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、本開示の化合物またはその医薬組成物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、本開示の方法における検出可能な複合体の検出は、適切な波長の光でサンプルを照明すること、及び、サンプルから受けた光を検出すること、を含む。一部の場合では、照明光の波長は変動し、検出可能な複合体の蛍光励起及び発光スペクトルに従って選択される。一部の場合では、検出可能な複合体は、３５０～５００ｎｍの範囲の蛍光励起ピークを有し、検出可能な複合体の蛍光発光スペクトルは、５００～５５０ｎｍの範囲にある。一部の場合では、照明光は、３５０～４５０ｎｍ（例えば、４００ｎｍ）の波長を有する。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質またはペプチドは、本開示の方法で検出される。一部の場合では、方法は、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼ、の有無を検出するために使用される。
本開示は、対象の１つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法も提供する。方法は、有効量の本開示の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、方法は、検出可能な複合体の量を、通常の対照値と比較することを含み、通常の対照値との比較における、検出可能な複合体の量の増加は、該患者が疾患または状態に罹患しているか、またはこれを発症する危険性があることを示す。対象の疾患または状態の症状を治療、予防、または軽減する方法も、本明細書で提供される。方法は、有効量の本開示の化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む。一部の場合では、対象は、哺乳動物である。一部の場合では、対象は、霊長類（例えば、ヒト）、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、及び同類のものである。
一部の場合では、疾患または状態は、タンパク質凝集またはミスフォールディングを特徴とする疾患または状態である。一部の場合では、疾患または状態はまた、アミロイド系疾患または状態である。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在、例えば、アミロイド斑または他のアミロイド凝集体の存在、の増加または減少と関連する任意の疾患または状態である。一部の場合では、疾患は、神経疾患である。一部の場合では、疾患は、アミロイドβペプチド、オリゴマー、線維、または斑、が関与する神経疾患である。一部の場合では、疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症である。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、視覚系の組織における病理学的異常／変化と関連する眼疾患、特に、例えば、神経変性などの、視覚系の組織におけるアミロイドβ関連の病理学的異常／変化と関連する眼疾患、も含む。一部の場合では、病理学的異常は、例えば、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害をもたらす視覚野；緑内障をもたらす前房及び視神経；アミロイドβ沈着に起因する白内障をもたらすレンズ；眼アミロイドーシスをもたらす硝子体；原発性網膜変性及び黄斑変性症をもたらす網膜；視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、をもたらす視神経；ならびに、格子状ジストロフィーをもたらす角膜、において起こる。
一部の場合では、本開示の化合物及び方法はまた、本開示による化合物または混合物で治療した後に、患者の微小残存病変を監視するために使用される。一部の場合では、アミロイド抗原を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位は、本開示の化合物と接触し、化合物は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合させられ、検出可能な複合体を形成する。一部の場合では、検出可能な複合体の形成が検出され、その有無が、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関する。一部の場合では、該検出可能な複合体の量は、通常の対照値と比較され、通常の対照値との比較における、該検出可能な複合体の量の増加は、患者が依然として微小残存病変に罹患することがあることを示す。
一部の場合では、本明細書で開示される化合物及び方法は、患者の治療への反応性を予測することに有用である。一部の場合では、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物がアミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するような本開示の化合物と接触させられる。一部の場合では、検出可能な複合体の形成が検出され、検出可能な複合体の有無は、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関する。一部の場合では、治療の開始の前後の検出可能な複合体の量が比較され、その結果、検出可能な複合体の量の減少は、患者が治療に反応していることを示す。
化合物
一態様では、本開示は、式Ｉ：
Figure 0007664201000089
 の化合物を提供する。
式ＩのＡｒは独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ１と任意に置換され；各Ｒ１は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式ＩのＲ８４は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８４は、水素である。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８４は、Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８４は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルである。式Ｉの一部の化合物では、Ｒ８４は、メチルである。
式Ｉの置換基ＥＤＧは、当技術分野で既知の通り、電子供与基である。式Ｉの一部の化合物では、ＥＤＧは、電子密度の一部を共役π系に供与して、それにより、π系をより求核的にすることができる任意の原子または官能基である。式Ｉの一部の化合物では、ＥＤＧは、－ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＲ１２、－ＰＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ１７と任意に置換され；各Ｒ１７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ２１と任意に置換され、Ｒ１０及びＲ１１は、任意に互いに結合して、Ｒ２１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ２１のそれぞれは独立して、ハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ２５と任意に置換され；Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ２５は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式Ｉの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000090
 からなる群から選択される。
式Ｉの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000091
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000092
 である。
ＥＷＧは、電子求引基である。式Ｉの一部の化合物では、本明細書で使用される電子求引基は、共鳴または誘導効果のいずれかにより、電子密度を隣接する原子からそれ自体に引き寄せることができる任意の原子または基である。式Ｉの一部の化合物では、ＥＷＧは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ２６Ｒ２７Ｒ２８、－ＣＯＲ２９、または－ＣＯＯＲ３０であり；各Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８は独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ２９は、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３１と任意に置換され；Ｒ３０は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３２と任意に置換され；各Ｒ３１及びＲ３２は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式Ｉの一部の化合物では、ＥＷＧは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される。式Ｉの一部の化合物では、ＥＷＧは、－Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。式Ｉの一部の化合物では、ＥＷＧは、－ＣＮである。
ＷＳＧは、水溶性基である。式Ｉの一部の化合物では、式ＩのＷＳＧ基は、水溶液系における式Ｉの化合物の溶解性を変更するのに役立つ。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３３と任意に置換され；各Ｒ３３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３８、－ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
ＷＳＧは、水溶性基である。式ＩのＷＳＧ基は、水溶液系における式Ｉの化合物の溶解性を変更するのに役立つ。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３３と任意に置換され；
各Ｒ３３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ３８、－ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000093
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000094
 であり、ｎは、１～５０の整数であり、Ｒ８１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000095
 であり、Ｒ８１は、水素である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000096
 であり、Ｒ８１は、メチルである。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000097
 であり、Ｒ８１は、エチルである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000098
 であり、Ｒ８１は、ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000099
 であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000100
 であり、ｎは、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、３０～４０、３０～５０、または４０～５０の値の整数である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000101
 であり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000102
 であり、ｎは、３または６である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000103
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000104
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000105
 であり、各Ｒ８２は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８２は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000106
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000107
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000108
 であり、各Ｒ８３は、水素、またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８３は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000109
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000110
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、トリアゾール、イミダゾールで、またはピラゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、トリアゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，４－トリアゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラン誘導体である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、
Figure 0007664201000111
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000112
 であり、各Ｒ８７は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素またはメチルである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、メチルまたはアセテートである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000113
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000114
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７である。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000115
 であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０である。
式Ｉの一部の化合物では、ｐは、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、３０～４０、３０～５０、または４０～５０の値の整数である。
式Ｉの一部の化合物では、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
式Ｉの一部の化合物では、ｐは、３または６である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000116
 であり、ｐは、３である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000117
 であり、Ｒ３３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000118
 であり、Ｒ３３は、Ｃ５ヘテロアリーレンである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000119
 であり、Ｒ３３は、トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000120
 であり、Ｒ３３は、トリアゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000121
 であり、Ｒ３３は、１，２，４－トリアゾールである。式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000122
 であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000123
 であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、ｐは、３である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000124
 であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000125
 であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、－（Ｃ１アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000126
 であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、テトラヒドロピラン誘導体である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000127
 であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、
Figure 0007664201000128
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000129
 であり、Ｒ３３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ３７は、
Figure 0007664201000130
 であり、ｐは３である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000131
 であり、各Ｒ８７は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素またはメチルである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、メチルまたはアセテートである。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000132
 である。
式Ｉの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000133
 である。
式Ｉの一部の化合物では、Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２である。式Ｉの一部の化合物では、Ｘは、Ｃ＝Ｏである。式Ｉの一部の化合物では、Ｘは、ＳＯ２である。
式Ｉの一部の化合物では、Ｙは、ＮＨまたはＳである。式Ｉの一部の化合物では、Ｙは、ＮＨである。式Ｉの一部の化合物では、Ｙは、Ｓである。
式Ｉの変数ｗは、１～５の整数である。式Ｉの一部の化合物では、ｗは、１である。式Ｉの一部の化合物では、ｗは、２である。式Ｉの一部の化合物では、ｗは、３である。式Ｉの一部の化合物では、ｗは、４である。式Ｉの一部の化合物では、ｗは、５である。
式Ｉの変数ｘは、０～１０の整数である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、０である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、１である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、２である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、３である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、４である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、５である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、６である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、７である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、８である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、９である。式Ｉの一部の化合物では、ｘは、１０である。
式Ｉの変数ｙは、０～１０の整数である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、０である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、１である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、２である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、３である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、４である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、５である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、６である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、７である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、８である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、９である。式Ｉの一部の化合物では、ｙは、１０である。
式Ｉの変数ｚは、１～１０の整数である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、１である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、２である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、３である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、４である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、５である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、６である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、７である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、８である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、９である。式Ｉの一部の化合物では、ｚは、１０である。
式Ｉの一部の化合物では、ｘは０であり、ｗは１であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＮＨである。
式Ｉの一部の化合物では、ｘは０であり、ｗは１であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＳＯ２であり、ＹはＮＨである。
式Ｉの一部の化合物では、ｘは０であり、ｗは２であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＣ＝Ｏであり、ＹはＮＨである。
式Ｉの一部の化合物では、ｘは０であり、ｗは２であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＸはＳＯ２であり、ＹはＮＨである。
一態様では、本開示は、式Ｉａ：
Figure 0007664201000134
 （式中、ＥＤＧ、Ａｒ、Ｒ８４、ｘ、ｗ、ｙ、ｚ、ＥＷＧ、及びＷＳＧは、式Ｉに対し上記のように定義される）の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉｂ：
Figure 0007664201000135
 （式中、ＥＤＧ、Ａｒ、Ｒ８４、ｘ、ｗ、ｙ、ｚ、ＥＷＧ、及びＷＳＧは、式Ｉに対し上記のように定義される）の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉｃ：
Figure 0007664201000136
 （式中、ＥＤＧ、Ａｒ、Ｒ８４、Ｘ、Ｙ、ＥＷＧ、及びＷＳＧは、式Ｉに対し上記のように定義される）の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉｄ：
Figure 0007664201000137
 （式中、ＥＤＧ、Ｒ８４、Ａｒ、ＥＷＧ、及びＷＳＧは、式Ｉに対し上記のように定義される）の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式Ｉｅ：
Figure 0007664201000138
 （式中、ＥＤＧ、Ｒ８４、Ａｒ、ＥＷＧ、及びＷＳＧは、式Ｉに対し上記のように定義される）の化合物を提供する。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000139
Figure 0007664201000140
（式中、ｎは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
他の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000141
Figure 0007664201000142
Figure 0007664201000143
からなる群から選択される。
他の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000144
Figure 0007664201000145
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000146
Figure 0007664201000147
Figure 0007664201000148
（式中、ｐは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｐは、１～１０値の整数であり、例えば、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000149
Figure 0007664201000150
Figure 0007664201000151
（式中、ｎは、１～５０の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
他の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000152
Figure 0007664201000153
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000154
Figure 0007664201000155
Figure 0007664201000156
からなる群から選択される。
他の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000157
Figure 0007664201000158
Figure 0007664201000159
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000160
Figure 0007664201000161
Figure 0007664201000162
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000163
 （式中、ｎは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000164
 （式中、ｎは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000165
 （式中、ｎは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000166
Figure 0007664201000167
（式中、ｎは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000168
Figure 0007664201000169
（式中、ｎは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000170
 （式中、ｎは、１～５０の値の整数である）からなる群から選択される。一部の場合では、ｎは、１～１０値の整数であり、例えば、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000171
 からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000172
Figure 0007664201000173
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000174
Figure 0007664201000175
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000176
 からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000177
 からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000178
Figure 0007664201000179
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000180
Figure 0007664201000181
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000182
Figure 0007664201000183
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000184
Figure 0007664201000185
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000186
Figure 0007664201000187
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000188
Figure 0007664201000189
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000190
 からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000191
 からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000192
Figure 0007664201000193
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000194
Figure 0007664201000195
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000196
Figure 0007664201000197
からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000198
 からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000199
 からなる群から選択される。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000200
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000201
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000202
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000203
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－１－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000204
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000205
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－１－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000206
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000207
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）プロパ－１－エン－１－スルホンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）プロパ－１－エン－１－スルホンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000208
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000209
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）プロパ－１－エン－１－スルホンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－１－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）プロパ－１－エン－１－スルホンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000210
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ブタ－２－エンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000211
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）プロパ－１－エン－１－スルホンアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－１－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）プロパ－１－エン－１－スルホンアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000212
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｒ，Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｒ，Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000213
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３，４，５，６－テトラヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000214
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000215
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－２，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－イル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000216
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000217
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000218
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、
Figure 0007664201000219
 である。
一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。一部の場合では、式Ｉの化合物は、（Ｚ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミドである。
本開示は、式ＩＩ：
Figure 0007664201000220
 （式中、Ａｒ２及び各Ａｒ１は独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ４１と任意に置換され；各Ｒ４１は独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ４２、－ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；各Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ４４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；各Ｒ４５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ４６、－ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、及びＲ４８は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである）の化合物も提供する。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ１は独立して、置換若しくは非置換のナフチレン、または、置換若しくは非置換のフェニレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ２は、置換若しくは非置換のナフチレン、または、置換若しくは非置換のフェニレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ２は、置換若しくは非置換ピリジル、置換若しくは非置換ピリミジル、置換若しくは非置換ピラジニル、または、置換若しくは非置換ピラジジニル（ｐｙｒａｄｉｚｉｎｙｌ）である。
式ＩＩの一部の化合物では、Ａｒ２は、置換若しくは非置換ピリジルである。
式ＩＩの置換基ＥＤＧは、電子供与基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、当該技術分野で既知の任意の電子供与基である。一部の場合では、それは、共鳴または誘導電子求引により電子密度の一部を共役π系に供与して、それによりπ系をより求核的にすることができる任意の原子または官能基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、－ＯＲ４９、－ＮＲ５０Ｒ５１、－ＳＲ５２、－ＰＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ５７と任意に置換され；各Ｒ５７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ５８、－ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｒ５９、及びＲ６０のそれぞれは独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ６１と任意に置換され、Ｒ５０及びＲ５１は、任意に互いに結合して、Ｒ６１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ６１のそれぞれは独立して、ハロゲン、－ＯＲ６２、－ＮＲ６３Ｒ６４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ６５と任意に置換され；Ｒ６２、Ｒ６３、及びＲ６４のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ６５は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000221
 からなる群から選択される。
式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000222
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＥＤＧは、
Figure 0007664201000223
 である。
式ＩＩの置換基ＥＷＧは、電子求引基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＥＷＧは、共鳴または誘導効果のいずれかにより、電子密度を隣接する原子からそれ自体に引き寄せることができ得る任意の原子または基であって良い。式ＩＩの一部の化合物では、ＥＷＧは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ６６Ｒ６７Ｒ６８、－ＣＯＲ６９、または－ＣＯＯＲ７０であり；各Ｒ６６、Ｒ６７、及びＲ６８は独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ６９は、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７１と任意に置換され；Ｒ７０は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７２と任意に置換され；各Ｒ７１及びＲ７２は独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
一部の場合では、ＥＷＧは、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される。一部の場合では、ＥＷＧは、Ｆ、－Ｃｌ、または－Ｂｒである。一部の場合では、ＥＷＧは、－ＣＮである。
式ＩＩの置換基ＷＳＧは、一部の場合では、水溶性基である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７３と任意に置換され；各Ｒ７３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７４、－ＮＲ７５Ｒ７６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７４、Ｒ７５、及びＲ７６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７８、－ＮＲ７９Ｒ８０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ７８、Ｒ７９、及びＲ８０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式ＩＩの置換基ＷＳＧは、水溶性基である。一部の化合物では、ＷＳＧ基は、水溶液系における式ＩＩの化合物の溶解性を変更するのに役立つ。一部の場合では、ＷＳＧは、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７３と任意に置換され；
各Ｒ７３は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７４、－ＮＲ７５Ｒ７６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７４、Ｒ７５、及びＲ７６は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７７は独立して、ハロゲン、－ＯＲ７８、－ＮＲ７９Ｒ８０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ７８、Ｒ７９、及びＲ８０のそれぞれは独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、水素である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000224
 である。
式ＩＩの他の化合物では、ＷＳＧは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000225
 であり、ｎは、０～５０の整数であり、Ｒ８１は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれは、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される。式ＩＩの一部の化合物では、Ｒ８１は、水素である。式ＩＩの一部の化合物では、Ｒ８１は、メチルである。式ＩＩの一部の化合物では、Ｒ８１は、エチルである。式ＩＩの一部の化合物では、Ｒ８１は、－ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである。式ＩＩの一部の化合物では、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０である。式ＩＩの一部の化合物では、ｎは、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、３０～４０、３０～５０、または４０～５０の値の整数である。式ＩＩの一部の化合物では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。式ＩＩの一部の化合物では、ｎは、０、３または６である。
一部の場合では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000226
 であり、各Ｒ８２は、水素、またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。一部の場合では、各Ｒ８２は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
一部の場合では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000227
 である。
一部の場合では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000228
 である。
一部の場合では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000229
 であり、各Ｒ８３は、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである。一部の場合では、各Ｒ８３は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
一部の場合では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000230
 である。
一部の場合では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000231
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、トリアゾール、イミダゾールで、またはピラゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、トリアゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、１，２，４－トリアゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）であり、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキルは、テトラヒドロピラン誘導体である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－ＣＨ３－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、
Figure 0007664201000232
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000233
 であり、各Ｒ８７は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。式ＩＩの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式ＩＩの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素またはメチルである。式Ｉの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、メチルまたはアセテートである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000234
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000235
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７である。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ７３－Ｒ７７であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000236
 であり、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０である。
式ＩＩの一部の化合物では、ｐは、１～１０、１～２０、１～３０、１～４０、１～５０、１０～２０、１０～３０、１０～４０、１０～５０、２０～３０、２０～４０、２０～５０、３０～４０、３０～５０、または４０～５０の値の整数である。
式ＩＩの一部の化合物では、ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
式ＩＩの一部の化合物では、ｐは、１、２、３、４、５、または６である。式ＩＩの一部の化合物では、ｐは、３または６である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000237
 であり、ｐは、３である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000238
 であり、Ｒ７３は、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000239
 であり、Ｒ７３は、Ｃ５ヘテロアリーレンである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000240
 であり、Ｒ７３は、トリアゾール、イミダゾール、またはピラゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000241
 であり、Ｒ７３は、トリアゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000242
 であり、Ｒ７３は、１，２，４－トリアゾールである。式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000243
 であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000244
 であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、ｐは３である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000245
 であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000246
 であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、－（Ｃ１アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000247
 であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、テトラヒドロピラン誘導体である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000248
 であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、
Figure 0007664201000249
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000250
 であり、Ｒ７３は、１，２，３－トリアゾールであり、Ｒ７７は、
Figure 0007664201000251
 であり、ｐは、３である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000252
 であり、各Ｒ８７は、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～Ｃ１０アルキルである。式ＩＩの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、アセテート、プロピオネート、またはブチレートである。式ＩＩの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、水素またはメチルである。式ＩＩの一部の化合物では、各Ｒ８７は独立して、メチルまたはアセテートである。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000253
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、ＷＳＧは、
Figure 0007664201000254
 である。
式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは存在しない、Ｏ、ＮＨまたはＳである。式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは、存在しない（すなわち、Ｙは、結合である）。式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは、Ｏである。式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは、ＮＨである。式ＩＩの一部の化合物では、Ｙは、Ｓである。
式ＩＩの変数ｘは、０～１０の整数である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、０である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、１である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、２である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、３である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、４である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、５である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、６である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、７である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、８である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、９である。式ＩＩの一部の化合物では、ｘは、１０である。
式ＩＩの変数ｙは、０～１０の整数である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、０である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、１である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、２である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、３である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、４である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、５である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、６である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、７である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、８である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、９である。式ＩＩの一部の化合物では、ｙは、１０である。
式ＩＩの変数ｚは、１～１０の整数である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、１である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、２である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、３である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、４である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、５である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、６である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、７である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、８である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、９である。式ＩＩの一部の化合物では、ｚは、１０である。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＹはＯである。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＹはＳである。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、ＹはＮＨである。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは１であり、Ｙは、存在しない。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、ＹはＯである。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、ＹはＳである。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、ＹはＮＨである。
式ＩＩの一部の化合物では、ｘは０であり、ｙは０であり、ｚは２であり、Ｙは、存在しない。
一態様では、本開示は、式ＩＩａ：
Figure 0007664201000255
 （式中、ＥＤＧ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｙ、ＥＷＧ、及びＷＳＧは、式ＩＩに対し上記のように定義される）の化合物を提供する。
一態様では、本開示は、式ＩＩｂ：
Figure 0007664201000256
 （式中、ＥＤＧ、Ａｒ１、Ａｒ２、ＥＷＧ、及びＷＳＧは、式ＩＩに対し上記のように定義される）の化合物を提供する。
一部の場合では、式ＩＩによる化合物は、
Figure 0007664201000257
Figure 0007664201000258
（式中、ｎは、０～５０の値の整数である）からなる群から選択される。式ＩＩの一部の化合物では、ｎは、０～１０値の整数であり、例えば、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000259
Figure 0007664201000260
からなる群から選択される。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000261
Figure 0007664201000262
（式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮである）からなる群から選択される。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000263
Figure 0007664201000264
（式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮであり、Ｒ８６は、
Figure 0007664201000265
 であり、ｎは、０～５０の値の整数である）からなる群から選択される。式ＩＩの一部の化合物では、ｎは、０～１０の値の整数であり、例えば、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000266
Figure 0007664201000267
（式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮ、Ｒ８６は、Ｈである）からなる群から選択される。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000268
Figure 0007664201000269
（式中、Ｒ８５は、ＨまたはＣＮであり、Ｒ８６は、
Figure 0007664201000270
 であり、ｎは、０～５０の値の整数である）からなる群から選択される。式ＩＩの一部の化合物では、ｎは、０～１０の値の整数であり、例えば、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000271
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルである。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、
Figure 0007664201000272
 である。
一部の場合では、式ＩＩの化合物は、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルである。
投与経路
一部の場合では、本開示の製剤は、多くの好適な投与様式を利用する。一部の場合では、送達は、局所投与または全身投与のいずれかにより、達成される。好適な投与経路は、経口、静脈内、経直腸、エアゾール、非経口、点眼、経肺、経粘膜、経皮、膣内、点耳、経鼻、及び局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、単なる例として、非経口送達は、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、リンパ管内注射、及び鼻腔内注射を含む。一部の場合では、本開示の化合物は、全身方式で投与される。一部の場合では、投与は、非経口である。一部の場合では、投与は、静脈内である。一部の場合では、投与は、経皮である。一部の場合では、投与は、筋肉内である。一部の場合では、投与は、髄腔内である。投与は、経腸投与（消化管を経た薬物の吸収）、または、非経口投与、例えば、注射、注入、またはインプラントによるもの、で行うことができる。一部の場合では、投与は、経粘膜、例えば、経口、口内、舌下、経鼻、経肺、または経直腸、である。一部の場合では、投与は、経口である。一部の場合では、投与は、口内である。一部の場合では、投与は、舌下である。一部の場合では、投与は、経鼻である。一部の場合では、投与は、経肺である。一部の場合では、投与は、経直腸である。一部の場合では、投与は、経皮である。一部の場合では、投与は、皮内である。一部の場合では、投与は、局所である。一部の場合では、投与は、眼局所である。
特定の場合では、本明細書に記載されるような化合物は、全身方式よりはむしろ局所方式で、例えば、化合物を臓器に直接的に注射することにより、多くの場合、デポー製剤または持続性製剤で、投与される。具体的な場合では、長時間作用型製剤は、インプラント（例えば、皮下若しくは筋肉内）、または筋肉注射により投与される。さらに、他の場合では、薬物は、標的薬物送達システム、例えば、臓器特異性抗体でコーティングされるリポソーム、で送達される。このような場合では、リポソームは、臓器を標的とし、それにより選択的に取り込まれる。さらに他の場合では、本明細書に記載されるような化合物は、速放性製剤の形態、徐放性製剤の形態、または、中間体放出製剤の形態、で提供される。さらに他の場合では、本明細書に記載される化合物は、局所投与される。
一部の場合では、化合物は、眼に投与される。一部の場合では、眼に投与される本開示の医薬組成物は、網膜、眼内空間、接眼面、相互接続神経支配、結膜、涙腺、またはマイボーム腺に送達される。一部の場合では、化合物は、眼に局所投与される。一部の場合では、化合物は、点眼として投与される。
本開示による化合物は、広い投薬量の範囲にわたって有効である。一部の場合では、成人ヒトの治療において、投薬量は、１日当たり０．０１～１０００ｍｇ、１日当たり０．５～１００ｍｇ、１日当たり１～５０ｍｇ、１日当たり５～４０ｍｇであり、これは、使用される投薬量の例である。例示的投薬量は、１日当たり１０～３０ｍｇである。一部の場合では、有効量の化合物は、成体対象当たり、約５０～５００ｍｇの化合物に相当する。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療されることになる対象、治療されることになる対象の体重、ならびに主治医の希望及び経験により決まるであろう。
一部の場合では、有効量の化合物は、投薬量当たり、成人ヒト対象当たり、約０．０１～１０００ｍｇの化合物に相当する。一部の場合では、有効量の化合物は、投薬量当たり、成体ヒト当たり、５０～５００ｍｇである。一部の場合では、有効量は、投薬量当たり、成人ヒト当たり、約０．０１～１００ｍｇ、０．０１～２００ｍｇ、０．０１～３００ｍｇ、０．０１～４００ｍｇ、０．０１～５００ｍｇ、０．０１～６００ｍｇ、０．０１～７００ｍｇ、０．０１～８００ｍｇ、０．０１～９００ｍｇ、０．０１～１０００ｍｇ、０．１～１００ｍｇ、０．１～２００ｍｇ、０．１～３００ｍｇ、０．１～４００、０．１～５００ｍｇ、０．１～６００ｍｇ、０．１～７００ｍｇ、０．１～８００ｍｇ、０．１～９００ｍｇ、０．１～１０００ｍｇ、１～１００ｍｇ、１～２００ｍｇ、１～３００ｍｇ、１～４００ｍｇ、１～５００ｍｇ、１～６００ｍｇ、１～７００ｍｇ、１～８００ｍｇ、１～９００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、１００～６００ｍｇ、１００～７００ｍｇ、１００～８００ｍｇ、１００～９００ｍｇ、１００～１０００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２００～５００ｍｇ、２００～６００ｍｇ、２００～７００ｍｇ、２００～８００ｍｇ、２００～９００ｍｇ、２００～１０００ｍｇ、３００～４００ｍｇ、３００～５００ｍｇ、３００～６００ｍｇ、３００～７００ｍｇ、３００～８００ｍｇ、３００～９００ｍｇ、３００～１０００ｍｇ、４００～５００ｍｇ、４００～６００ｍｇ、４００～７００ｍｇ、４００～８００ｍｇ、４００～９００ｍｇ、４００～１０００ｍｇ、５００～６００ｍｇ、５００～７００ｍｇ、５００～８００ｍｇ、５００～９００ｍｇ、５００～１０００ｍｇ、６００～７００ｍｇ、６００～８００ｍｇ、６００～９００ｍｇ、６００～１０００ｍｇ、７００～８００ｍｇ、７００～９００ｍｇ、７００～１０００ｍｇ、８００～９００ｍｇ、８００～１０００ｍｇ、または約９００～１０００ｍｇに相当する。一部の場合では、有効量は、投薬量当たり、成人ヒト当たり、約５０～１００ｍｇ、５０～４００ｍｇ、５０～５００ｍｇ、１００～２００ｍｇ、１００～３００ｍｇ、１００～４００ｍｇ、１００～５００ｍｇ、２００～３００ｍｇ、２００～４００ｍｇ、２００～５００、３００～４００ｍｇ、３００～５００ｍｇ、または４００～５００ｍｇに相当する。正確な投薬量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療されることになる対象、治療されることになる対象の体重、ならびに主治医の希望及び経験により決まるであろう。
一部の場合では、本開示の化合物は、単回投与で投与される。一部の場合では、本開示の化合物は、複数回投与で投与される。一部の場合では、投薬は、１日当たり、約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回を超えるものである。一部の場合では、投薬は、１ヶ月に約１回、２週に１回、１週に１回、または１日おきに１回である。別の場合では、本開示の化合物及び別の薬剤は、１日当たり約１回～１日当たり約６回、共に投与される。一部の場合では、本開示の化合物及び薬剤の投与は、約７日未満の間継続する。さらに別の場合では、投与は、約６、１０、１４、２８日、２ヶ月、６ヶ月、または１年を超える間継続する。一部の場合では、連続的な投薬が、行われ、必要な限り維持される。
一部の場合では、本開示の化合物の投与は、必要な限り継続する。一部の場合では、本開示の化合物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日を超える間投与される。一部の場合では、本開示の化合物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日未満の間投与される。一部の場合では、本開示の化合物は、例えば、慢性影響の治療のために、継続的に長期投与される。
一部の場合では、眼への投与の場合、化合物は、眼当たり、１日に数回投与される。一部の場合では、化合物は、１日に、１～１０回、１～４回、または１回、投与される。一部の場合では、化合物は、１日に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回投与される。一部の場合では、投与される滴剤のサイズは、約１０～１００μＬ、約１０～９０μＬ、約１０～８０μＬ、約１０～７０μＬ、約１０～６０μＬ、約１０～５０μＬ、約１０～４０μＬ、約１０～３０μＬ、約２０～１００μＬ、約２０～９０μＬ、約２０～８０μＬ、約２０～７０μＬ、約２０～６０μＬ、約２０～５０μＬ、約２０～４０μＬ、または約２０～３０μＬの範囲である。本開示の一例にでは、約１０～約３０μＬの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約１０～約１００μＬの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約２０～約５０μＬの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約２０～約４０μＬの範囲の滴剤が投与される。本開示の一例にでは、約１０～約６０μＬの範囲の滴剤が投与される。一部の場合では、本開示の眼の製剤は、１回当たり数滴、例えば、１回当たり１～３滴、１回当たり１～４滴、１回当たり１～５滴、１回当たり１～６滴、１回当たり１～７滴、１回当たり１～８滴、１回当たり１～９滴、１回当たり１～１０滴、１回当たり３～４滴、１回当たり３～５滴、１回当たり３～６滴、１回当たり３～７滴、１回当たり３～８滴、１回当たり３～９滴、１回当たり３～１０滴、１回当たり５～６滴、１回当たり５～７滴、１回当たり５～８滴、１回当たり５～９滴、１回当たり５～１０滴、１回当たり７～８滴、１回当たり７～９滴、または１回当たり９～１０滴投与される。一例では、本開示の製剤は、１回当たり約１滴、かつ１日当たり１～６回投与される。
一部の場合では、本開示の化合物は、投薬量で投与される。化合物の薬物動態における対象間の変動性故に、投薬レジメンの個別化が、最適な治療のために必要とされることは、当該技術分野で知られている。一部の場合では、本開示の化合物に対する投薬は、本開示に照らして、所定の実験により求められる。
医薬組成物／製剤
一部の場合では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。一部の場合では、医薬組成物は、薬学的に使用できる活性化合物を製剤に加工することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用する従来方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存している。任意の薬学的に許容される手法、担体、及び賦形剤は、本明細書に記載される医薬組成物を製剤化するために好適なものとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， 第１９版（Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ， Ｌ．，編， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；ならびにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， 第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
式Ｉまたは式ＩＩの化合物、及び、薬学的に許容される希釈剤（複数可）、賦形剤（複数可）、または担体（複数可）を含む医薬組成物は、本明細書で提供される。特定の場合では、記載される化合物は、併用療法のような、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物が他の活性成分と混合される医薬組成物として投与される。具体的な場合では、医薬組成物は、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの１つ以上の化合物を含む。
本明細書で使用される医薬組成物は、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物の、他の化学構成成分、例えば、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／または賦形剤、との混合物を指す。特定の場合では、医薬組成物は、化合物の生体への投与を容易にする。一部の場合では、本明細書で提供される治療または使用方法を実施する時、本明細書で提供される式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの治療的有効量の化合物は、検出、診断、または治療されることになる疾患または状態を有する哺乳類に、医薬組成物で投与される。具体的な場合では、哺乳類は、ヒトである。特定の場合では、治療的有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、ならびに他の因子に応じて変動する。本明細書に記載される化合物は、単独または混合物の成分としての１つ以上の治療薬と組み合わせて使用される。
一部の場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの、１つ以上の化合物は、水溶液中で製剤化される。具体的な場合では、水溶液は、単なる例として、生理学的に適合性のある緩衝液、例えば、ハンクス液、リンガー液、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、または生理食塩水緩衝液から選択される。
他の場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの、１つ以上の化合物は、経粘膜投与用に製剤化される。具体的な場合では、経粘膜製剤は、浸透されることになるバリアに適切な浸透剤を含む。本明細書に記載される化合物が、他の非経口注射用に製剤化される、さらに他の場合では、適切な製剤は、水性または非水性溶液を含む。具体的な場合では、このような溶液は、生理学的に適合性のある緩衝液及び／または賦形剤を含む。
一部の場合では、本明細書に記載される化合物は、眼投与用に製剤化される。一部の場合では、眼製剤は、液剤（溶液、懸濁液、再構成用の粉末、ゾル－ゲル系の形態）、半固形剤（軟膏及びゲル）、固形剤（眼インサート）、ならびに眼内剤形（注射剤、灌流液、及びインプラント）である。
別の場合では、本明細書に記載される化合物は、経口投与用に製剤化される。式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物を含む、本明細書に記載される化合物は、活性化合物を、例えば、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることにより、製剤化される。種々の場合では、本明細書に記載される化合物は、単なる例として、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、及び同類のものを含む経口剤形に製剤化される。
特定の場合では、経口使用のための医薬製剤は、１つ以上の固体賦形剤を、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上と混合させること、得られた混合物を任意に粉砕すること、及び、好適な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、所望される場合、錠剤または糖衣錠コアを得ること、により得られる。好適な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；あるいは、他のもの、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ若しくはポビドン）またはリン酸カルシウム、である。具体的な場合では、崩壊剤は、任意に添加される。崩壊剤は、単なる例として、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸若しくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、を含む。
一部の場合では、糖衣錠コア及び錠剤などの剤形は、１つ以上の好適なコーティングを伴って提供される。具体的な場合では、濃縮糖溶液は、剤形をコーティングするために使用される。糖溶液は、追加の構成成分、例えば、単なる例として、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物、を任意に含有する。染料及び／または顔料はまた、識別目的のためのコーティングに任意に添加される。さらに、染料及び／または顔料は、活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために任意に利用される。
特定の場合では、本明細書に記載される治療的有効量の化合物のうちの少なくとも１つは、他の経口剤形に製剤化される。経口剤形は、ゼラチンで作製される押し込み型カプセル剤、ならびに、ゼラチン及び可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトール、で作製される密封軟カプセル剤、を含む。具体的な場合では、密封軟カプセル剤は、１つ以上の充填剤との混合体中に活性成分を含有する。充填剤は、単なる例として、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、及び／または、滑沢剤、例えば、タルク若しくはステアリン酸マグネシウム、ならびに任意に安定剤を含む。他の場合では、軟カプセル剤は、好適な液体に溶解または懸濁される１つ以上の活性化合物を含有する。好適な液体は、単なる例として、１つ以上の脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールを含む。加えて、安定剤は、任意に添加される。
他の場合では、治療的有効量の、本明細書に記載される化合物のうちの少なくとも１つは、口内または舌下投与用に製剤化される。口内または舌下投与に適する製剤は、単なる例として、錠剤、トローチ剤、またはゲル剤を含む。さらに他の場合では、本明細書に記載される化合物は、ボーラス注射または連続注入に適する製剤を含む、非経口注射用に製剤化される。具体的な場合では、注射用の製剤は、単位剤形（例えば、アンプル）または複数用量容器で提供される。防腐剤が、注射製剤に任意に添加される。さらに他の場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの医薬組成物は、油または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、またはエマルションとして、非経口注射に適する形態に製剤化される。非経口注射製剤は、製剤化剤、例えば、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤、を任意に含有する。具体的な場合では、非経口投与用の医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらなる場合では、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製される。本明細書に記載される医薬組成物に使用される好適な親油性溶媒またはビヒクルは、単なる例として、ゴマ油などの脂肪油、またはエチルオレエート若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。特定の具体的な場合では、水性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストラン、を含有する。必要に応じて、懸濁液は、高濃縮溶液の調製を可能にするために、好適な安定剤または化合物の溶解性を増加させる薬剤を含有する。あるいは、他の場合では、活性成分は、好適なビヒクル、例えば、発熱性物質を含まない滅菌水、と使用前に構成するための粉末形態をとる。
さらに他の場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物は、局所投与される。本明細書に記載される化合物は、種々の局所投与可能な組成物、例えば、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、パスタ、薬用スティック、バルム、クリーム、または軟膏、に製剤化される。このような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張性増強剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、緩衝液、及び防腐剤を任意に含有する。
さらに他の場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物は、経皮投与用に製剤化される。具体的な場合では、経皮製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いるので、ポリマーまたは接着剤中に溶解及び／または分散された親油性エマルションまたは緩衝水溶液であることができる。種々の場合では、このようなパッチは、薬学的薬剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達用に構成される。さらなる場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどの手段により達成される。特定の場合では、経皮パッチは、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物の制御された送達を提供する。具体的な場合では、吸収速度は、速度制御膜を使用することにより、または、ポリマーマトリックス若しくはゲル内に化合物をトラップすることにより、遅くなる。代替的な場合では、吸収促進剤が、吸収を増加させるために使用される。吸収促進剤または担体は、皮膚への通過を助ける、吸収可能な薬学的に許容される溶媒を含む。一部の場合では、経皮デバイスは、バッキング部材；担体を任意に伴う化合物を含有するリザーバ；任意に、長時間にわたって、制御された速度及び所定の速度で、化合物をホストの皮膚に送達する速度制御バリア；ならびに、デバイスを皮膚に固定する手段、を含むバンデージの形態をとる。
他の場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物は、吸入による投与用に製剤化される。吸入による投与に好適な種々の形態は、エアゾール剤、噴霧剤、または散剤を含むが、これらに限定されない。式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの医薬組成物は、好適な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適な気体）を使用した加圧パックまたはネブライザーからのエアゾールスプレープレゼンテーション（ａｅｒｏｓｏｌ ｓｐｒａｙ ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）の形態で都合良く送達される。具体的な場合では、加圧エアゾール剤の投薬量単位は、計量された量を送達するバルブを提供することにより決定される。特定の場合では、例えば、単なる例として、吸入器または注入器で使用するためのゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤が、製剤化され、これらは、化合物、及び、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤、の粉末混合物を含有する。
さらに他の場合には、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオ脂または他のグリセリド、ならびに、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ、及び同類のもの、を含有する直腸用組成物、例えば、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用泡剤、直腸用エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤、に製剤化される。坐薬形態の組成物では、低融点ワックス、例えば、限定されるものではないが、脂肪酸グリセリドのカカオ脂と任意に組み合わせた混合物、は最初に融解する。
特定の場合では、医薬組成物は、薬学的に使用できる活性化合物を製剤に加工することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用する任意の従来方式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存している。任意の薬学的に許容される手法、担体、及び賦形剤は、適切なように任意に使用される。式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物を含む医薬組成物は、従来方式、例えば、単なる例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、すり潰し（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入、または圧縮プロセスによるもの、で製造される。
医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤、及び、活性成分としての本明細書に記載される式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの、少なくとも１つの化合物、を含む。活性成分は、遊離酸若しくは遊離塩基の形態、または、薬学的に許容される塩の形態、をとる。加えて、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても知られている）、及び、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物、の使用を含む。本明細書に記載される化合物の互変異性体は、本明細書で提示される化合物の範囲に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態、ならびに、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール、及び同類のもの、との溶媒和形態を包含する。本明細書で提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書で開示されていると考えられる。加えて、医薬組成物は、他の医療薬剤または薬学的薬剤；担体；補助薬、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤；溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）；浸透圧を調節するための塩；緩衝液；及び／または他の治療上の有用な物質、を任意に含む。
本明細書に記載される化合物を含む組成物の調製のための方法は、化合物を、１つ以上の不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体と製剤化して、固形剤、半固形剤、液剤を形成することを含む。固体組成物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤を含むが、これらに限定されない。液体組成物は、化合物が溶解される溶液、化合物を含むエマルション、または、本明細書で開示されるような化合物を含む、リポソーム、ミセル、若しくはナノ粒子を含有する溶液、を含むが、これらに限定されない。半固体の組成物は、ゲル、懸濁液、及びクリームを含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物の形態は、液体溶液若しくは懸濁液、使用前の、溶液若しくは液体中の懸濁液に適する固体形態、またはエマルションのようなものを含む。これらの組成物は、少量の無毒の補助物質、例えば、湿潤剤若しくは乳化剤、ｐＨ緩衝液なども任意に含有する。
一部の場合では、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの、少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、試薬が、溶液、懸濁液、またはその両方中に存在する液体形態を例証的にとる。通常は、組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、薬剤の第１の部分は、溶液中に存在し、薬剤の第２の部分は、液体マトリックス中に浮遊状態の微粒子形態で存在する。一部の場合では、液体組成物は、ゲル製剤を含む。他の場合では、液体組成物は、水性である。
特定の場合では、有用な水性懸濁液は、懸濁剤として、１つ以上のポリマーを含有する。有用なポリマーは、水溶性ポリマー、例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び非水溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシル含有ポリマー、を含む。本明細書に記載される特定の医薬組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
有用な医薬組成物は、式Ｉまたは式ＩＩのいずれかの化合物の溶解性を促進する可溶化剤も任意に含む。用語「可溶化剤」は、薬剤のミセル溶液または真溶液の形成をもたらす薬剤を一般に含む。特定の許容される非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０、は可溶化剤として有用であり、眼科的に許容されるグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、及びグリコールエーテルも、可溶化剤として有用である可能性がある。
さらに、有用な医薬組成物は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、及び塩酸などの酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、及びトリスヒドロキシメチルアミノメタンなどの塩基；ならびに、クエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、及び塩化アンモニウムなどの緩衝液、を含む１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝液を任意に含む。このような酸、塩基、及び緩衝液は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要とされる量で含まれる。
さらに、有用な組成物は、組成物の浸透圧を許容される範囲にさせるのに必要とされる量の１つ以上の塩も任意に含む。このような塩は、ナトリウム、カリウム、またはアンモニウムカチオン、及び、塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸、硫酸、チオ硫酸、または亜硫酸水素アニオンを有する塩を含み、好適な塩は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、及び硫酸アンモニウムを含む。
他の有用な医薬組成物は、微生物の活性を阻害する１つ以上の防腐剤を任意に含む。好適な防腐剤は、水銀含有物質、例えば、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）及びチオメルサール；安定した二酸化塩素；ならびに、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアミン、及び塩化セチルピリジウム、を含む。
さらなる他の有用な医薬組成物は、物理的安定性を強化するための、または、他の目的のための、１つ以上の界面活性剤を含む。安定した非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド及び植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油；ならびに、ポリオキシエチレンアルキルエーテル及びアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０、を含む。
さらに他の有用な組成物は、要求される場合、化学的安定性を強化する１つ以上の酸化防止剤を含む。好適な酸化防止剤は、単なる例として、アスコルビン酸及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。
一部の場合では、本開示の製剤は、複数回投与形態または単回投与単位にパッケージ化される。一部の場合では、製剤は、複数回投与形態にパッケージ化される。一部の場合では、製剤は、単回投与形態としてパッケージ化される。本開示の一部の場合では、製剤の単回投与パッケージは、投薬制御、患者コンプライアンスの増加、製品ラベル付けの改善、及び偽造の低減を含む、複数回投与パッケージに優るいくつかの利点を提供できる。種々の場合では、本開示の製剤の単回投与量パッケージは、バイアル、アンプル、チューブ、ボトル、パウチ、パケット、シリンジ、またはブリスターパックの形態をとることができる。
代替的な場合では、疎水性医薬品化合物のための他の送達システムが用いられる。リポソーム及びエマルションは、本明細書で有用な送達ビヒクルまたは担体の例である。特定の場合では、Ｎ－メチルピロリドンなどの有機溶媒も用いられる。さらなる場合では、本明細書に記載される化合物は、持続放出システム、例えば、治療薬を含有する半透性マトリックスの固体疎水性ポリマーを使用して送達される。種々の持続放出材料は、本明細書で有用である。一部の場合では、持続放出カプセル剤は、数週から１００日を超えるまでの間、化合物を放出する。治療用薬剤の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる戦略が用いられる。
特定の場合では、本明細書に記載される製剤は、１つ以上の酸化防止剤、金属キレート剤、チオール含有化合物、及び／または他の一般的な安定剤を含む。このような安定剤の例としては、（ａ）約０．５％～約２％ｗ／ｖのグリセロール、（ｂ）約０．１％～約１％ｗ／ｖのメチオニン、（ｃ）約０．１％～約２％ｗ／ｖのモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ～約１０ｍＭのＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％～約２％ｗ／ｖのアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％～約０．０２％ｗ／ｖのポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％～約０．０５％ｗ／ｖのポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリサルフェート及び他のヘパリノイド、（ｍ）マグネシウム及び亜鉛などの二価のカチオン、または（ｎ）それらの組み合わせ、が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の場合では、本開示の医薬組成物で提供された１つ以上の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ未満である。
一部の場合では、本開示の１つ以上の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％、１９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％、１８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％、１７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％、１６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％、１５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％、１４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％、１３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％、１２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％、１１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％、１０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％、９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％、８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％、７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％、６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％、５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１．２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖより大きい。
一部の場合では、本開示の１つ以上の化合物の濃度は、約０．０００１％～約５０％、約０．００１％～約４０％、約０．０１％～約３０％、約０．０２％～約２９％、約０．０３％～約２８％、約０．０４％～約２７％、約０．０５％～約２６％、約０．０６％～約２５％、約０．０７％～約２４％、約０．０８％～約２３％、約０．０９％～約２２％、約０．１％～約２１％、約０．２％～約２０％、約０．３％～約１９％、約０．４％～約１８％、約０．５％～約１７％、約０．６％～約１６％、約０．７％～約１５％、約０．８％～約１４％、約０．９％～約１２％、または約１％～約１０％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲である。
一部の場合では、本開示の１つ以上の化合物の濃度は、約０．００１％～約１０％、約０．０１％～約５％、約０．０２％～約４．５％、約０．０３％～約４％、約０．０４％～約３．５％、約０．０５％～約３％、約０．０６％～約２．５％、約０．０７％～約２％、約０．０８％～約１．５％、約０．０９％～約１％、約０．１％～約０．９％ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖの範囲である。
一部の場合では、本開示の１つ以上の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、または０．０００１ｇ以下である。
一部の場合では、本開示の１つ以上の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇより大きい。
一部の場合では、本開示の１つ以上の化合物の量は、０．０００１～１０ｇ、０．０００５～９ｇ、０．００１～８ｇ、０．００５～７ｇ、０．０１～６ｇ、０．０５～５ｇ、０．１～４ｇ、０．５～４ｇ、または１～３ｇの範囲である。
キット／製造物品
本開示は、本開示による化合物を含むキットも提供する。一部の場合では、本開示の化合物は、製剤として容器に含まれる。一部の場合では、キットは、滅菌液体製剤として容器に含まれる本開示の化合物を含む。一部の場合では、化合物はまた、滅菌フリーズドライ製剤として容器に入れられる。一部の場合では、容器は、バイアルである。一部の場合では、容器は、アンバーバイアルである。一部の場合では、容器はまた、感光性化合物または製剤を保護できる。
一部の場合では、このようなキットは、１つ以上の容器、例えば、バイアル、チューブ、及び同類のもの、を入れるために区分化されている、キャリア、パッケージ、または容器を含み、１つ以上の容器（複数可）は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成される。一部の場合では、容器は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の光への露出を保護、制限、または最小限にするために選択される。一部の場合では、容器は、アンバーバイアルである。
本明細書で提供される製造物品は、パッケージ材料を含有する。医薬品のパッケージ化に使用されるパッケージ材料は、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号に見出されるものを含む。医薬品パッケージ材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ボトル、及び選択される製剤ならびに意図される投与及び治療様式に適する任意のパッケージ材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器（複数可）は、本明細書で開示されるように、必要に応じて、組成物中に、または、別の薬剤と組み合わせて、本明細書に記載される１つ以上の化合物を含む。容器（複数可）は、滅菌アクセスポートを任意に有する（例えば、容器は、皮下注射針で貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルである）。このようなキットは、特定の記載若しくはラベルを有する化合物、または、本明細書に記載される方法での使用に関連する使用説明書、を任意に含む。
一部の場合では、キットは通常、１つ以上のさらなる容器を含み、それぞれの容器は、本明細書に記載される化合物の使用のために、商業的観点及び使用者の観点から望ましい種々の材料（例えば、必要に応じて濃縮形態である試薬、及び／または、デバイス）のうちの１つ以上を有する。このような材料の非限定例としては、緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、シリンジ；内容物及び／または使用のための使用説明書を記載するキャリア、パッケージ、容器、バイアル、及び／またはチューブラベル、ならびに、使用のための使用説明書を記載した添付文書、が挙げられるが、これらに制限されない。使用説明書のセットも、通常は含まれることになる。ラベルは、必要に応じて、容器上にあるか、または容器に付属する。例えば、ラベルは、ラベルを形成する文字、数字、または他の文字が容器自体に取付けられ、成形され、またはエッチングされた場合に、容器上にある。ラベルは、容器をさらに保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合に、例えば、添付文書として容器に付属する。加えて、ラベルは、内容物が具体的な治療用途に対し使用されるべきであることを示すために使用される。加えて、ラベルは、内容物の使用に対する指示、例えば、本明細書に記載される方法での指示、を示す。特定の場合では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサーデバイスで提供される。パックは、例えば、金属またはプラスチックホイル、例えば、ブリスターパック、を含有する。あるいは、パックまたはディスペンサーデバイスは、投与のための使用説明書が添付される。あるいは、パックまたはディスペンサーは、医薬の製造、使用、または販売を規制する政府機関により規定された形式の、容器に付属する注意書きを伴い、この注意書きは、ヒトまたは獣医学的投与に対する薬物の形態の、機関による承認を反映している。このような注意書きは、例えば、処方薬に対する米食品医薬品局により承認されたラベル付け、または承認された製品添付である。一部の場合では、適合性のある薬学的担体中で製剤化される本明細書で提供される化合物を含有する組成物は、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の治療のためにラベル付けされる。
使用方法
一態様では、本開示は、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するための方法を提供し、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、式Ｉ若しくは式ＩＩのいずれか１つによる化合物またはその医薬組成物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。
一部の場合では、本開示の化合物は、高感度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するために使用される。一部の場合では、化合物は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を超える感度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える感度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。一部の場合では、化合物は、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％を超える感度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。
一部の場合では、本開示の化合物は、高特異度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するために使用される。一部の場合では、化合物は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を超える特異度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える特異度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。一部の場合では、化合物は、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％を超える特異度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。
一部の場合では、本開示の化合物はまた、高感度及び高特異度の両方で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出するために使用される。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える感度、及び、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える特異度で、１つ以上のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出できる。
本開示は、有効量の式Ｉ若しくは式ＩＩのいずれか１つによる化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む、１つ以上の疾患または状態を治療または予防するための方法も提供する。一部の場合では、本開示の化合物は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、疾患または状態は、アミロイド系疾患または状態である。
一部の場合では、本開示の化合物は、高感度で、疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、化合物は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を超える感度で、疾患または状態を治療または予防する。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える感度で、疾患または状態を治療または予防できる。一部の場合では、化合物は、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％を超える感度で、疾患または状態を治療または予防できる。
一部の場合では、本開示の化合物は、高特異度で、疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、化合物は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を超える特異度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える特異度で、診断できる。一部の場合では、化合物は、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％を超える特異度で、診断できる。
一部の場合では、本開示の化合物はまた、高感度及び高特異度の両方で、疾患または状態を治療または予防するために使用される。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える感度、及び、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える特異度で、診断できる。
対象の１つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法は、本明細書でさらに提供され、有効量の式Ｉ若しくは式ＩＩのいずれか１つによる化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む。一部の場合では、本開示の化合物は、１つ以上のアミロイド系疾患または状態の有無を判定するために、使用され、アミロイド系疾患または状態の存在下で、投与される化合物は、検出可能な複合体を形成し、さらに、検出可能な複合体の有無がアミロイド系疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するために、使用される。一部の場合では、本開示の化合物は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、１つ以上の疾患または状態の有無を判定するために使用される。
一部の場合では、方法は、検出可能な複合体の量を、通常の対照値と比較することを含み、通常の対照値との比較における、複合体の量の増加は、該患者が疾患または状態に罹患している、またはこれを発症する危険性があることを示す。
一部の場合では、本開示の化合物の単回投与は、対象の複数の疾患または状態の有無を判定するために使用される。一部の場合では、単回投与は、対象の、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の疾患の有無を検出するために使用される。一部の場合では、単回投与は、１、２、３、４、または５の疾患または状態の存在を判定するために使用される。
一部の場合では、本開示の化合物は、高感度で診断するために使用される。一部の場合では、化合物は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を超える感度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える感度で、診断できる。一部の場合では、化合物は、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％を超える感度で、診断できる。
一部の場合では、本開示の化合物は、高特異度で、診断するために使用される。一部の場合では、化合物は、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を超える特異度で、疾患の有無を予測する。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える特異度で、診断できる。一部の場合では、化合物は、９９．５％、９９．６％、９９．７％、９９．８％、または９９．９％を超える特異度で、診断できる。
一部の場合では、本開示の化合物はまた、高感度及び高特異度の両方で、診断するために使用される。一部の場合では、化合物は、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える感度、及び、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％を超える特異度で、診断できる。
本開示による化合物または混合物で治療した後に、患者の微小残存病変を監視する方法も、本明細書で提供される。方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位を、本開示の化合物と接触させること、化合物を、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合させて、検出可能な複合体を形成させること、検出可能な複合体の形成を検出すること、及び、検出可能な複合体の有無を、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と関連づけること、を含む。一部の場合では、方法は、該検出可能な複合体の量を通常の対照値と比較することを含み、通常の対照値との比較における、該検出可能な複合体の量の増加は、患者が依然として微小残存病変に罹患していることを示す。
患者の治療に対する反応性を予測する方法も、本明細書で提供され、方法は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含有すると推測されるサンプルまたは具体的な身体部分若しくは身体部位を、本開示の化合物と接触させること、化合物を、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合させて、検出可能な複合体を形成させること、検出可能な複合体の形成を検出すること、及び、検出可能な複合体の有無を、サンプルまたは具体的な身体部分若しくは部位のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と関連づけること、を含む。一部の場合では、方法は、治療の開始の前後で、検出可能な複合体の量を比較することを任意に含み、検出可能な複合体の量の減少は、患者が治療に反応していることを示す。
スクリーニング法も、本明細書で提供され、方法は、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはそれらの医薬組成物を、対象に投与することを含む。一部の場合では、投与の際、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、検出可能な複合体を形成する。一部の場合では、方法は、対象への投与の際の式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物、または、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物により形成される検出可能な複合体、により生じるシグナルを測定することをさらに含む。一部の場合では、方法は、測定されたシグナルに基づいて、臨床判断を行うことも含む。
一部の場合では、本開示の検出可能な複合体の検出は、検出可能な複合体の蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光でサンプルを照射すること、及び、検出可能な複合体の蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の、サンプルから受ける光を検出すること、を含む。一部の場合では、検出可能な複合体は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質との複合体である。一部の場合では、励起スペクトルは、約２００ｎｍ、２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ、２４０ｎｍ、２５０ｎｍ、２６０ｎｍ、２７０ｎｍ、２８０ｎｍ、２９０ｎｍ、３００ｎｍ、３１０ｎｍ、３２０ｎｍ、３３０ｎｍ、３４０ｎｍ、３５０ｎｍ、３６０ｎｍ、３７０ｎｍ、３８０ｎｍ、３９０ｎｍ、４００ｎｍ、４１０ｎｍ、４２０ｎｍ、４３０ｎｍ、４４０ｎｍ、４５０ｎｍ、４６０ｎｍ、４７０ｎｍ、４８０ｎ、４９０ｎｍ、５００ｎｍ、５１０ｎｍ、５２０ｎｍ、５３０ｎｍ、５４０ｎｍ、５６０ｎｍ、５７０ｎｍ、５８０ｎｍ、５９０ｎｍ、６００ｎｍ、６１０ｎｍ、６２０ｎｍ、６３０ｎｍ、６４０ｎｍ、６５０ｎｍ、６６０ｎｍ、６７０ｎｍ、６８０ｎｍ、６９０ｎｍ、７００ｎｍ、７１０ｎｍ、７２０ｎｍ、７３０ｎｍ、７４０ｎｍ、７５０ｎｍ、７６０ｎｍ、７７０ｎｍ、７８０ｎｍ、７９０ｎｍ、８００ｎｍ、８１０ｎｍ、８２０ｎｍ、８３０ｎｍ、８４０ｎｍ、８５０ｎｍ、８６０ｎｍ、８７０ｎｍ、８８０ｎｍ、８９０ｎｍ、または９００ｎｍにピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の蛍光励起スペクトルは、約３５０～４００、３５０～４５０ｎｍ、３５０～５００ｎｍ、３５０～５５０ｎｍ、３５０～６００ｎｍ、４００～４５０ｎｍ、４００～５００、４００～５５０ｎｍ、４００～６００ｎｍ、４５０～５００ｎｍ、４５０～５５０ｎｍ、４５０～６００ｎｍ、５００～５５０、または５５０～６００ｎｍにピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の蛍光励起スペクトルは、約３５０～４００ｎｍ、４００～５００ｎｍ、または４５０～５００ｎｍにピークを有する。一部の場合では、サンプルの照明は、励起スペクトルのピークから、プラスまたはマイナス約１００ｎｍ、９０ｎｍ、８０ｎｍ、７０ｎｍ、６０ｎｍ、５０ｎｍ、４０ｎｍ、３０ｎｍ、２０ｎｍ、１０ｎｍ、または０ｎｍの範囲内の波長である。一部の場合では、照明光は、３００～５００ｎｍ、３５０～４５０ｎｍ、４００～５００ｎｍの波長を有する。一部の場合では、照明光は、４００ｎｍの波長を有する。
一部の場合では、発光スペクトルは、約２００ｎｍ、２１０ｎｍ、２２０ｎｍ、２３０ｎｍ、２４０ｎｍ、２５０ｎｍ、２６０ｎｍ、２７０ｎｍ、２８０ｎｍ、２９０ｎｍ、３００ｎｍ、３１０ｎｍ、３２０ｎｍ、３３０ｎｍ、３４０ｎｍ、３５０ｎｍ、３６０ｎｍ、３７０ｎｍ、３８０ｎｍ、３９０ｎｍ、４００ｎｍ、４１０ｎｍ、４２０ｎｍ、４３０ｎｍ、４４０ｎｍ、４５０ｎｍ、４６０ｎｍ、４７０ｎｍ、４８０ｎ、４９０ｎｍ、５００ｎｍ、５１０ｎｍ、５２０ｎｍ、５３０ｎｍ、５４０ｎｍ、５６０ｎｍ、５７０ｎｍ、５８０ｎｍ、５９０ｎｍ、６００ｎｍ、６１０ｎｍ、６２０ｎｍ、６３０ｎｍ、６４０ｎｍ、６５０ｎｍ、６６０ｎｍ、６７０ｎｍ、６８０ｎｍ、６９０ｎｍ、７００ｎｍ、７１０ｎｍ、７２０ｎｍ、７３０ｎｍ、７４０ｎｍ、７５０ｎｍ、７６０ｎｍ、７７０ｎｍ、７８０ｎｍ、７９０ｎｍ、８００ｎｍ、８１０ｎｍ、８２０ｎｍ、８３０ｎｍ、８４０ｎｍ、８５０ｎｍ、８６０ｎｍ、８７０ｎｍ、８８０ｎｍ、８９０ｎｍ、または９００ｎｍのピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の発光スペクトルは、約５００～５５０ｎｍに、一部の場合では、約５１０～５４０ｎｍにピークを有する。一部の場合では、検出可能な複合体の発光スペクトルは、約５２０ｎｍ、５２１ｎｍ、５２２ｎｍ、５２３ｎｍ、５２４ｎｍ、５２５ｎｍ、５２６ｎｍ、５２７ｎｍ、５２８ｎｍ、５２９ｎｍ、５３０ｎｍ、５３１ｎｍ、５３２ｎｍ、５３３ｎｍ、５３４ｎｍ、５３５ｎｍ、５３６ｎｍ、５３７ｎｍ、５３８ｎｍ、５３９ｎｍ、または５４０ｎｍにピークを有する。一部の場合では、サンプルから受けた光の検出は、発光スペクトルのピークから、プラスまたはマイナス約１００ｎｍ、９０ｎｍ、８０ｎｍ、７０ｎｍ、６０ｎｍ、５０ｎｍ、４０ｎｍ、３０ｎｍ、２０ｎｍ、１０ｎｍ、または０ｎｍの範囲内の波長である。
一部の場合では、用語アミロイド系疾患または状態は、任意の疾患または状態を指す。用語は、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする任意の疾患または状態も含む。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質またはペプチドの存在、例えば、アミロイド斑の存在、の増加または減少と関連する任意の疾患または状態である。一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、アミロイドβペプチド、オリゴマー、線維、または斑が関与する、神経疾患または状態、例えば、神経変性疾患である。アミロイド系神経変性疾患の非限定例としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症、及び海綿状脳症、例えば、牛海綿状脳症（狂牛病）、クールー病、クロイツフェルト・ヤコブ病、及び致死性家族性不眠症、が挙げられる。一部の場合では、本開示の方法で検出、治療、または予防される他のアミロイド系疾患としては、反応性全身性アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＡＡ）、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）、プリオン病、冠状動脈性心臓病、アテローム性動脈硬化症、脳出血、ＡＬアミロイドーシス、２型糖尿病、認知記憶能力の喪失を特徴とする疾患または状態、例えば、軽度認知障害（ＭＣＩ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、遺伝性アミロイド性脳出血（オランダ型）、及びグアム型パーキンソン認知症複合、が挙げられる。アミロイド様タンパク質に基づく、またはこれらと関連する他の疾患は、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、ＨＩＶ関連認知症、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、成人発症糖尿病；内分泌腫瘍、ならびに、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害を含む視覚野；緑内障を含む前房及び視神経；アミロイドβ沈着に起因する白内障を含むレンズ；眼アミロイドーシスを含む硝子体；原発性網膜変性及び黄斑変性症、特に、加齢関連黄斑変性症、を含む網膜；視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、を含む視神経；ならびに、格子状ジストロフィーを含む角膜、を標的にするアミロイド関連眼疾患を含む他の疾患、である。
一部の場合では、本開示の化合物は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症の治療のために用いることができる。一部の場合では、本開示の化合物は、アルツハイマー病の検出、診断、治療、及び監視のために用いることができる。または、本開示の化合物は、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）の検出、診断、治療、及び監視のために用いることができる。
一部の場合では、アミロイド系疾患または状態は、視覚系の組織における病理学的異常／変化と関連する眼疾患、特に、視覚系の組織におけるアミロイドβ関連の病理学的異常／変化と関連する眼疾患、例えば、神経変性、も含む。一部の場合では、該病理学的異常は、眼の種々の組織、例えば、皮質視覚障害をもたらす視覚野、緑内障をもたらす前房及び視神経；アミロイドβ沈着に起因する白内障をもたらすレンズ；眼アミロイドーシスをもたらす硝子体；原発性網膜変性及び黄斑変性症、例えば、加齢関連黄斑変性症、をもたらす網膜；視神経ドルーゼン、視神経症、及び視神経炎、をもたらす視神経；ならびに、格子状ジストロフィーをもたらす角膜、で発生する。
一部の場合では、本開示の方法を使用して検出される、アミロイド若しくはアミロイド様タンパク質及び／またはペプチドとしては、アミロイドβペプチド（Ａβ）、プリオンペプチド（ＰｒＰ）、α－シヌクレイン、ＩＡＰＰ（アミリン）、ハンチンチン、カルシトニン（ＡＣａｌ）、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＡＮＦ）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ１）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）、メディン（ＡＭｅｄ）、プロラクチン（ＡＰｒｏ）、トランスサイレチン（ＡＴＴＲ）、リゾチーム（ＡＬｙｓ）、β２ミクログロブリン（Ａβ２Ｍ）、ゲルゾリン（ＡＧｅｌ）、ケラトエピセリン（Ａｋｅｒ）、シスタチン（ＡＣｙｓ）、免疫グロブリン軽鎖ＡＬ（ＡＬ）、Ｓ－ＩＢＭ、またはスーパーオキシドジスムターゼが挙げられる。一部の場合では、本開示の方法により検出されるアミロイドペプチドは、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである。
一部の場合では、本開示の方法のための対象は、任意の哺乳動物である。一部の場合では、対象は、霊長類（例えば、ヒト）、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、及び同類のものである。一部の場合では、アミロイド関連疾患若しくは状態に対する素因を診断するための、または、患者の微小残存病変を監視するための、あるいは、本開示による、及び、前に本明細書に記載されるような、化合物若しくは組成物または混合物での治療への反応性を予測するための、アミロイド関連疾患または状態の診断に使用される生物学的サンプルは、例えば、体液、例えば、血清、血漿、唾液、胃液分泌、粘液、脳脊髄液、リンパ液、及び同類のもの、または、生体から得られる組織若しくは細胞サンプル、例えば、神経、脳、心臓若しくは血管組織、である。サンプル中のアミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無を判定するために、当業者らに知られている任意の免疫測定法、例えば、検出のための二次試薬を使用する間接的な検出方法を利用するアッセイ、ＥＬＩＳＡ、ならびに免疫沈降法及び凝集アッセイ、が使用されても良い。
実施形態
本明細書で開示される主題の具体的な実施形態は、次の実施形態に記載される。
実施形態Ｐ１。式Ｉ：
Figure 0007664201000273
 （式中、ＥＤＧは、電子供与基であり；各Ａｒは独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ１と任意に置換され；各Ｒ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ８４は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；ＥＷＧは、電子求引基であり；ＷＳＧは、水溶性基であり；Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；Ｙは、ＮＨまたはＳであり；各ｗは独立して、１～５の整数であり；各ｘは独立して、０～１０の整数であり；各ｙは独立して、０～１０の整数であり；ｚは、１～１０の整数である）の化合物。
実施形態Ｐ２。ＥＤＧが、－ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＲ１２、－ＰＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ１７と任意に置換され；各Ｒ１７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０のそれぞれが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、１つ以上のＲ２１と任意に置換され、Ｒ１０及びＲ１１が、任意に互いに結合して、Ｒ２１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ２１のそれぞれが独立して、ハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ２５と任意に置換され；Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ２５が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000274
 からなる群から選択される、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ４。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000275
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ５。ＥＷＧが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ２６Ｒ２７Ｒ２８、－ＣＯＲ２９、または－ＣＯＯＲ３０であり；各Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８が独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ２９が、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３１と任意に置換され；Ｒ３０が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３２と任意に置換され；各Ｒ３１及びＲ３２が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ６。ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ７。ＥＷＧが、－ＣＮである、実施形態Ｐ６に記載の化合物。
実施形態Ｐ８。ＷＳＧが、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３３と任意に置換され；各Ｒ３３が独立して、ハロゲン、－ＯＲ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６が独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ３８、－ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；
Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ９。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000276
 である、実施形態Ｐ８に記載の化合物。
実施形態Ｐ１０。ＷＳＧが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体を含む、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ１１。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000277
 であり、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態Ｐ１０に記載の化合物。
実施形態Ｐ１２。Ｒ８１がメチルである、実施形態Ｐ１１に記載の化合物。
実施形態Ｐ１３。Ｒ８１がＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである、実施形態Ｐ１１に記載の化合物。
実施形態Ｐ１４。ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態Ｐ１１に記載の化合物。
実施形態Ｐ１５。ｎが、３または６である、実施形態Ｐ１１に記載の化合物。
実施形態Ｐ１６。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000278
 である、実施形態Ｐ８に記載の化合物。
実施形態Ｐ１７。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000279
 である、実施形態Ｐ１６に記載の化合物。
実施形態Ｐ１８。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000280
 である、実施形態Ｐ８に記載の化合物。
実施形態Ｐ１９。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000281
 である、実施形態Ｐ１８に記載の化合物。
実施形態Ｐ２０。Ｒ８４が、水素である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２１。Ｒ８４が、メチルである、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２２。化合物が、
Figure 0007664201000282
Figure 0007664201000283
Figure 0007664201000284
（式中、ｎは、１～１０の整数である）からなる群から選択される、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２３。化合物が、
Figure 0007664201000285
Figure 0007664201000286
からなる群から選択される、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２４。化合物が、
Figure 0007664201000287
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２５。化合物が、
Figure 0007664201000288
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２６。化合物が、
Figure 0007664201000289
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２７。化合物が、
Figure 0007664201000290
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２８。化合物が、
Figure 0007664201000291
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ２９。化合物が、
Figure 0007664201000292
 である、実施形態Ｐ２８に記載の化合物。
実施形態Ｐ３０。化合物が、
Figure 0007664201000293
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３１。化合物が、
Figure 0007664201000294
 である、実施形態Ｐ３０に記載の化合物。
実施形態Ｐ３２。化合物が、
Figure 0007664201000295
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３３。化合物が、
Figure 0007664201000296
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３４。化合物が、
Figure 0007664201000297
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３５。化合物が、
Figure 0007664201000298
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３６。化合物が、
Figure 0007664201000299
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３７。化合物が、
Figure 0007664201000300
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３８。化合物が、
Figure 0007664201000301
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ３９。化合物が、
Figure 0007664201000302
 である、実施形態Ｐ１に記載の化合物。
実施形態Ｐ４０。式ＩＩ：
Figure 0007664201000303
 （式中、ＥＤＧは、電子供与基であり；Ａｒ２及び各Ａｒ１は独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ４１と任意に置換され；各Ｒ４１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ４２、－ＣＮ、－ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；各Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ４４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；各Ｒ４５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ４６、－ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、及びＲ４８は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；ＥＷＧは、電子求引基であり；Ｙは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；ＷＳＧは、水素または水溶性基であり；ｘは、０～１０の整数であり；ｙは、０～１０の整数であり；ｚは、１～１０の整数である）の化合物。
実施形態Ｐ４１。ＥＤＧが、－ＯＲ４９、－ＮＲ５０Ｒ５１、－ＳＲ５２、－ＰＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ５７と任意に置換され；各Ｒ５７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ５８、－ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｒ５９、及びＲ６０のそれぞれが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、１つ以上のＲ６１と任意に置換され、Ｒ５０及びＲ５１が、任意に互いに結合して、Ｒ６１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ６１のそれぞれが独立して、ハロゲン、－ＯＲ６２、－ＮＲ６３Ｒ６４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ６５と任意に置換され；Ｒ６２、Ｒ６３、及びＲ６４のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ６５が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ４２。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000304
 である、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ４３。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000305
 である、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ４４。ＥＷＧが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ６６Ｒ６７Ｒ６８、－ＣＯＲ６９、または－ＣＯＯＲ７０であり；各Ｒ６６、Ｒ６７、及びＲ６８が独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ６９が、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７１と任意に置換され；Ｒ７０が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７２と任意に置換され；各Ｒ７１及びＲ７２が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ４５。ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ４６。ＥＷＧが、－ＣＮである、実施形態Ｐ４５に記載の化合物。
実施形態Ｐ４７。Ｙが、存在しない、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ４８。ＷＳＧが、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７３と任意に置換され；各Ｒ７３が独立して、ハロゲン、－ＯＲ７４、－ＮＲ７５Ｒ７６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７４、Ｒ７５、及びＲ７６が独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ７８、－ＮＲ７９Ｒ８０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ７８、Ｒ７９、及びＲ８０のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ４９。ＷＳＧが、水素である、実施形態Ｐ４８に記載の化合物。
実施形態Ｐ５０。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000306
 である、実施形態Ｐ４８に記載の化合物。
実施形態Ｐ５１。ＷＳＧが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ５２。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000307
 であり、ｎが、０～５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態Ｐ５１に記載の化合物。
実施形態Ｐ５３。Ｒ８１が、メチルである、実施形態Ｐ５２に記載の化合物。
実施形態Ｐ５４。Ｒ８１が、ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである、実施形態Ｐ５２に記載の化合物。
実施形態Ｐ５５。ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態Ｐ５２に記載の化合物。
実施形態Ｐ５６。ｎが、３または６である、実施形態Ｐ５２に記載の化合物。
実施形態Ｐ５７。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000308
 である、実施形態Ｐ４８に記載の化合物。
実施形態Ｐ５８。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000309
 である、実施形態Ｐ５７に記載の化合物。
実施形態Ｐ５９。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000310
 である、実施形態Ｐ４８に記載の化合物。
実施形態Ｐ６０。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000311
 である、実施形態Ｐ５９に記載の化合物。
実施形態Ｐ６１。Ａｒ１のそれぞれが独立して、ナフタレンまたはフェニレンである、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ６２。Ａｒ２が、ナフタレンまたはフェニレンである、実施形態のＰ４０化合物。
実施形態Ｐ６３。化合物が、
Figure 0007664201000312
Figure 0007664201000313
（式中、ｎは、０～１０の整数である）からなる群から選択される、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ６４。化合物が、
Figure 0007664201000314
Figure 0007664201000315
からなる群から選択される、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ６５。化合物が、
Figure 0007664201000316
 である、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ６６。化合物が、
Figure 0007664201000317
 である、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ６７。化合物が、
Figure 0007664201000318
 である、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ６８。化合物が、
Figure 0007664201000319
 である、実施形態Ｐ４０に記載の化合物。
実施形態Ｐ６９。実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
実施形態Ｐ７０。エタノール、ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンＥ、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、１つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤、をさらに含む、実施形態Ｐ６９に記載の医薬組成物。
実施形態Ｐ７１。実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物、及び、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質、を含む組成物。
実施形態Ｐ７２。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質がＡβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態Ｐ７１に記載の組成物。
実施形態Ｐ７３。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する方法であって、ａ）アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、ｂ）検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態Ｐ７４。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態Ｐ３の方法。
実施形態Ｐ７５。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態Ｐ７４に記載の方法。
実施形態Ｐ７６。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態Ｐ７４に記載の方法。
実施形態Ｐ７７。蛍光シグナルが、４５０～６５０ｎｍの波長で測定される、実施形態Ｐ７６に記載の方法。
実施形態Ｐ７８。蛍光シグナルが、５２０～５４０ｎｍの波長で測定される、実施形態Ｐ７６に記載の方法。
実施形態Ｐ７９。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質がＡβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態Ｐ７３に記載の方法。
実施形態Ｐ８０。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、アミロイドβ（１－４２）（Ａβ（１－４２））である、実施形態Ｐ７３に記載の方法。
実施形態Ｐ８１。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約１秒、約５秒、約１分、約１０分、約３０分、または約６０分以内に実施される、実施形態Ｐ７３に記載の方法。
実施形態Ｐ８２。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約１～５分以内に実施される、実施形態Ｐ７３に記載の方法。
実施形態Ｐ８３。対象の１つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法であって、ａ）実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、ｂ）検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態Ｐ８４。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ８５。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ８６。疾患または状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症である、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ８７。疾患または状態が、アルツハイマー病である、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ８８。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ８９。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）である、実施形態Ｐ８８に記載の方法。
実施形態Ｐ９０。投与が、対象の眼に対するものである、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ９１。投与が、全身または局所投与である、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ９２。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物の対象への投与から、約１秒、約５秒、約１分、約１０分、約３０分、または約６０分以内に実施される、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ９３。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物の対象への投与から、約１～５分以内に実施される、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ９４。有効量の化合物が、成人ヒト対象当たり、約５０～５００ｍｇの化合物に相当する、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ９５。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態Ｐ８３に記載の方法。
実施形態Ｐ９６。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態Ｐ９５に記載の方法。
実施形態Ｐ９７。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態Ｐ９６に記載の方法。
実施形態Ｐ９８。蛍光シグナルが、４５０～６５０ｎｍの波長で測定される、実施形態Ｐ９７に記載の方法。
実施形態Ｐ９９。蛍光シグナルが、５２０～５４０ｎｍの波長で測定される、実施形態Ｐ９７に記載の方法。
実施形態Ｐ１００。実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、治療の必要な対象に投与することを含む、１つ以上の疾患または状態を治療または予防する方法。
実施形態Ｐ１０１。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態Ｐ１００に記載の方法。
実施形態Ｐ１０２。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態Ｐ１００に記載の方法。
実施形態Ｐ１０３。疾患または状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症である、実施形態Ｐ１００に記載の方法。
実施形態Ｐ１０４。神経障害が、アルツハイマー病である、実施形態Ｐ１０３に記載の方法。
実施形態Ｐ１０５。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態Ｐ１００に記載の方法。
実施形態Ｐ１０６。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病である、実施形態Ｐ１０５に記載の方法。
実施形態Ｐ１０７。化合物の有効量が、約５０～５００ｍｇに相当する、実施形態Ｐ１００に記載の方法。
実施形態Ｐ１０８。スクリーニング法であって、実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、投与の際に、実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物が、検出可能な複合体を形成し得る、スクリーニング法。
実施形態Ｐ１０９。検出可能な複合体または対象に投与された実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物、により生じるシグナルを測定することをさらに含む、実施形態Ｐ１０８に記載のスクリーニング法。
実施形態Ｐ１１０。測定されたシグナルに基づく臨床判断を行うこと、をさらに含む、実施形態Ｐ１０９に記載のスクリーニング法。
実施形態Ｐ１１１。シグナルが、電磁シグナルである、実施形態Ｐ１０９に記載のスクリーニング法。
実施形態Ｐ１１２。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態Ｐ１１１に記載のスクリーニング法。
実施形態Ｐ１１３。蛍光シグナルが、４５０～６５０ｎｍの波長で測定される、実施形態Ｐ１１２に記載の方法。
実施形態Ｐ１１４。蛍光シグナルが、５２０～５４０ｎｍの波長で測定される、実施形態Ｐ１１２に記載の方法。
実施形態Ｐ１１５。該投与が、対象の眼に対するものである、実施形態Ｐ１０８に記載のスクリーニング法。
実施形態Ｐ１１６。該投与が、全身または局所投与である、実施形態Ｐ１０８に記載のスクリーニング法。
実施形態Ｐ１１７。実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物を含む、キット。
実施形態Ｐ１１８。ａ）アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、ｂ）検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態Ｐ１１７に記載のキット。
実施形態Ｐ１１９。ａ）アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、ｂ）検出可能な複合体の存在量の経時的な変化が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在量の経時的な変化と関連しているような検出可能な複合体の存在量の経時的な変化を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態Ｐ１１７に記載のキット。
実施形態Ｐ１２０。検出可能な複合体の存在量の変化を、疾患の進行の監視に関連づけるための使用説明書をさらに含む、実施形態Ｐ１１９に記載のキット。
実施形態Ｐ１２１。実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物が、滅菌液体製剤として容器に含まれる、実施形態Ｐ１１７に記載のキット。
実施形態Ｐ１２２。実施形態Ｐ１～Ｐ６６のいずれか１つに記載の化合物が、滅菌フリーズドライ製剤として容器に含まれる、実施形態Ｐ１１７に記載のキット。
実施形態Ｐ１２３。容器が、バイアル、例えば、アンバーバイアル、である、実施形態Ｐ１２０またはＰ１２２に記載のキット。
実施形態Ｐ１２４。容器が、感光性化合物または製剤を保護できる、実施形態Ｐ１２０またはＰ１２２に記載のキット。
さらなる実施形態が、次のとおり提供される。
実施形態１。式Ｉ：
Figure 0007664201000320
 （式中、ＥＤＧは、電子供与基であり；各Ａｒは独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ１と任意に置換され；各Ｒ１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ２、－ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；各Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ５と任意に置換され；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ６、－ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ８４は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；ＥＷＧは、電子求引基であり；ＷＳＧは、水溶性基であり；Ｘは、Ｃ＝ＯまたはＳＯ２であり；Ｙは、ＮＨまたはＳであり；各ｗは独立して、１～５の整数であり；各ｘは独立して、０～１０の整数であり；各ｙは独立して、０～１０の整数であり；ｚは、１～１０の整数である）の化合物。
実施形態２。ＥＤＧが、－ＯＲ９、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＳＲ１２、－ＰＲ１３Ｒ１４、－ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ１７と任意に置換され；各Ｒ１７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０のそれぞれが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、１つ以上のＲ２１と任意に置換され、Ｒ１０及びＲ１１が、任意に互いに結合して、Ｒ２１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ２１のそれぞれが独立して、ハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ２５と任意に置換され；Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ２５が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態３。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000321
 からなる群から選択される、実施形態１または２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態４。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000322
 である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態５。ＥＷＧが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ２６Ｒ２７Ｒ２８、－ＣＯＲ２９、または－ＣＯＯＲ３０であり；各Ｒ２６、Ｒ２７、及びＲ２８が独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ２９が、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３１と任意に置換され；Ｒ３０が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３２と任意に置換され；各Ｒ３１及びＲ３２が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６。ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７。ＥＷＧが、－ＣＮである、実施形態６に記載の化合物。
実施形態８。ＷＳＧが、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３３と任意に置換され；各Ｒ３３が独立して、ハロゲン、－ＯＲ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６が独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ３８、－ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態９。ＷＳＧが、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３３と任意に置換され；各Ｒ３３が独立して、ハロゲン、－ＯＲ３４、－ＮＲ３５Ｒ３６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３４、Ｒ３５、及びＲ３６が独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ３７と任意に置換され；各Ｒ３７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ３８、－ＮＲ３９Ｒ４０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ３８、Ｒ３９、及びＲ４０のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１０。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000323
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１１。ＷＳＧが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１２。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000324
 であり、ｎが、１～５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態１３。Ｒ８１が、メチルである、実施形態１１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１４。Ｒ８１が、ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである、実施形態１１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１５。ｎが、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態１１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１６。ｎが、３または６である、実施形態１１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１７。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000325
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態１８。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000326
 である、実施形態１７に記載の化合物。
実施形態１９。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000327
 である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２０。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000328
 である、実施形態１９に記載の化合物。
実施形態２１。ＷＳＧが、－（Ｃ１～Ｃ１０アルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３が、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２２。ＷＳＧが、－ＣＨ３－Ｒ３３－Ｒ３７である、実施形態２１に記載の化合物。
実施形態２３。Ｒ３３が、トリアゾールである、実施形態２１または２２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２４。Ｒ３７が、
Figure 0007664201000329
 である、実施形態２１～２３のいずれかに記載の化合物。
実施形態２５。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000330
 である、実施形態８に記載の化合物。
実施形態２６。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000331
 である、実施形態２５に記載の化合物。
実施形態２７。ＷＳＧが、－（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル）－Ｒ３３－Ｒ３７であり、Ｒ３３が、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、Ｒ３７が、－（Ｃ１～Ｃ６アルキル）（Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル）である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態２８。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000332
 であり、ｐが、１、２、３、４、５、または６である、実施形態２７に記載の化合物。
実施形態２９。ｐが３である、実施形態２８に記載の化合物。
実施形態３０。Ｒ３３が、トリアゾールである、実施形態２７～２９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３１。Ｒ３７が、
Figure 0007664201000333
 である、実施形態２７～３０のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３２。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000334
 である、実施形態２７～３１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３３。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000335
 である、実施形態３２に記載の化合物。
実施形態３４。Ｒ８４が、水素である、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３５。Ｒ８４が、メチルである、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３６。式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｃ）：
Figure 0007664201000336
 のものである、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３７。式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｄ）：
Figure 0007664201000337
 のものである、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３８。式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｅ）：
Figure 0007664201000338
 のものである、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態３９。化合物が、
Figure 0007664201000339
Figure 0007664201000340
（式中、ｎは、１～１０の値を有する整数である）からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４０。化合物が、
Figure 0007664201000341
Figure 0007664201000342
からなる群から選択される、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４１。化合物が、
Figure 0007664201000343
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４２。化合物が、
Figure 0007664201000344
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４３。化合物が、
Figure 0007664201000345
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４４。化合物が、
Figure 0007664201000346
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４５。化合物が、
Figure 0007664201000347
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４６。化合物が、
Figure 0007664201000348
 である、実施形態４５に記載の化合物。
実施形態４７。化合物が、
Figure 0007664201000349
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４８。化合物が、
Figure 0007664201000350
 である、実施形態４７に記載の化合物。
実施形態４９。化合物が、
Figure 0007664201000351
 である、実施形態１１に記載の化合物。
実施形態５０。化合物が、
Figure 0007664201000352
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５１。化合物が、
Figure 0007664201000353
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５２。化合物が、
Figure 0007664201000354
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５３。化合物が、
Figure 0007664201000355
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５４。化合物が、
Figure 0007664201000356
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５５。化合物が、
Figure 0007664201000357
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５６。化合物が、
Figure 0007664201000358
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５７。化合物が、
Figure 0007664201000359
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５８。化合物が、
Figure 0007664201000360
 である、実施形態５７に記載の化合物。
実施形態５９。化合物が、
Figure 0007664201000361
 である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態６０。化合物が、
Figure 0007664201000362
 である、実施形態５９に記載の化合物。
実施形態６１。式ＩＩ：
Figure 0007664201000363
 （式中、ＥＤＧは、電子供与基であり；Ａｒ２及び各Ａｒ１は独立して、Ｃ１～Ｃ１４アリーレンまたはＣ１～Ｃ１４ヘテロアリーレンであり、それぞれは、１つ以上のＲ４１と任意に置換され；各Ｒ４１は独立して、ハロゲン、－ＯＲ４２、－ＣＮ、－ＮＲ４３Ｒ４４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；各Ｒ４２、Ｒ４３、及びＲ４４は独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ４５と任意に置換され；各Ｒ４５は独立して、ハロゲン、－ＯＲ４６、－ＮＲ４７Ｒ４８、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、及びＲ４８は独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；ＥＷＧは、電子求引基であり；Ｙは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり；ＷＳＧは、水素または水溶性基であり；ｘは、０～１０の整数であり；ｙは、０～１０の整数であり；ｚは、１～１０の整数である）の化合物。
実施形態６２。ＥＤＧが、－ＯＲ４９、－ＮＲ５０Ｒ５１、－ＳＲ５２、－ＰＲ５３Ｒ５４、－ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｒ５６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ５７と任意に置換され；各Ｒ５７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ５８、－ＮＲ５９Ｒ６０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｒ５９、及びＲ６０のそれぞれが独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、水素を除くこれらのそれぞれが、１つ以上のＲ６１と任意に置換され、Ｒ５０及びＲ５１が、任意に互いに結合して、Ｒ６１と任意に置換されたヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成し；Ｒ６１のそれぞれが独立して、ハロゲン、－ＯＲ６２、－ＮＲ６３Ｒ６４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ６５と任意に置換され；Ｒ６２、Ｒ６３、及びＲ６４のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；各Ｒ６５が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態６３。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000364
 である、実施形態６１または６２のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６４。ＥＤＧが、
Figure 0007664201000365
 である、実施形態６１～６３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６５。ＥＷＧが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＲ６６Ｒ６７Ｒ６８、－ＣＯＲ６９、または－ＣＯＯＲ７０であり、各Ｒ６６、Ｒ６７、及びＲ６８が独立して、水素またはハロゲンであり；Ｒ６９が、ハロゲン、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７１と任意に置換され；Ｒ７０が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７２と任意に置換され；各Ｒ７１及びＲ７２が独立して、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンである、実施形態６１～６４のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６６。ＥＷＧが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ＝Ｏ、－ＮＯ２、－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＳＯ３、及び－ＣＮからなる群から選択される、実施形態６１～６５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６７。ＥＷＧが、－ＣＮである、実施形態６６に記載の化合物。
実施形態６８。Ｙが、存在しない、実施形態６１～６７のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態６９。ＷＳＧが、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７３と任意に置換され；各Ｒ７３が独立して、ハロゲン、－ＯＲ７４、－ＮＲ７５Ｒ７６、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７４、Ｒ７５、及びＲ７６が独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリーレン、またはヘテロアリーレンが、１つ以上のＲ７７と任意に置換され；各Ｒ７７が独立して、ハロゲン、－ＯＲ７８、－ＮＲ７９Ｒ８０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンであり；Ｒ７８、Ｒ７９、及びＲ８０のそれぞれが独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルである、実施形態６１～６８のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７０。ＷＳＧが、水素である、実施形態６１～６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７１。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000366
 である、実施形態６１～６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７２。ＷＳＧが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールのコポリマー、またはそれらのアルコキシ誘導体である、実施形態６１～６９に記載の化合物。
実施形態７３。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000367
 である、ｎが、０～５０の整数であり、Ｒ８１が、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０アルケニル、またはＣ１～Ｃ１０アルキニルであり、アルキル、アルケニル、またはアルキニルのそれぞれが、１つ以上のＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～Ｃ１０アリーレン、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアリーレンと任意に置換される、実施形態７２に記載の化合物。
実施形態７４。Ｒ８１が、メチルである、実施形態７２または７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７５。Ｒ８１が、ＣＨ２－Ｃ≡ＣＨである、実施形態７２または７３のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７６。ｎが、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、実施形態７２～７５のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７７。ｎが、３または６である、実施形態７２～７６のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７８。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000368
 である、実施形態６１～６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態７９。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000369
 である、実施形態７８に記載の化合物。
実施形態８０。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000370
 である、実施形態６１～６９のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８１。ＷＳＧが、
Figure 0007664201000371
 である、実施形態８０に記載の化合物。
実施形態８２。Ａｒ１のそれぞれが独立して、ナフチレンまたはフェニレンである、実施形態６１～８１のいずれか１つに記載の化合物。
実施形態８３。Ａｒ２が、ナフチレン、フェニレン、またはピリジルである、実施形態６１～８２に記載の化合物。
実施形態８４。Ａｒ２が、ナフチレンまたはフェニレンである、実施形態８３に記載の化合物。
実施形態８５。Ａｒ２が、ピリジルである、実施形態８３に記載の化合物。
実施形態８６。化合物が、
Figure 0007664201000372
Figure 0007664201000373
（式中、ｎは、０～１０の整数である）からなる群から選択される、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態８７。化合物が、
Figure 0007664201000374
Figure 0007664201000375
からなる群から選択される、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態８８。化合物が、
Figure 0007664201000376
 である、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態８９。化合物が、
Figure 0007664201000377
 である、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態９０。化合物が、
Figure 0007664201000378
 である、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態９１。化合物が、
Figure 0007664201000379
 である、実施形態６１に記載の化合物。
実施形態９２。実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
実施形態９３。エタノール、ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンＥ、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、１つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤、をさらに含む、実施形態９２に記載の医薬組成物。
実施形態９４。薬品として使用するための、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物を含む組成物。
実施形態９５。エタノール、ＤＭＳＯ、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンＥ、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、１つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤、をさらに含む、実施形態９２に記載の薬品として使用するための組成物。
実施形態９６。実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物、及び、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質、を含む組成物。
実施形態９７。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態９６に記載の組成物。
実施形態９８。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を検出する方法であって、ａ）アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を潜在的に含むサンプルと、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物を接触させること、を含み、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、ｂ）検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態９９。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１００。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態９９に記載の方法。
実施形態１０１。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態９９に記載の方法。
実施形態１０２。蛍光シグナルが、４５０～６５０ｎｍの波長で測定される、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３。蛍光シグナルが、５２０～５４０ｎｍの波長で測定される、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０４。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０５。アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、アミロイドβ（１－４２）（Ａβ（１－４２））である、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０６。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約１秒、約５秒、約１分、約１０分、約３０分、または約６０分以内に実施される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０７。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物のサンプルとの接触から、約１～５分以内に実施される、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１０８。対象の１つ以上の疾患または状態の有無を判定する方法であって、ａ）実施形態１～９１のいずれか１つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与すること、を含み、疾患または状態の存在下で、投与される化合物が、検出可能な複合体を形成し、さらに、ｂ）検出可能な複合体の有無が疾患または状態の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出すること、を含む方法。
実施形態１０９。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１０。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１１。疾患または状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１２。疾患または状態が、アルツハイマー病である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１３。化合物が、
Figure 0007664201000380
 である、実施形態１１２に記載の方法。
実施形態１１４。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１５。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）である、実施形態１１４に記載の方法。
実施形態１１６。投与が、対象の眼に対するものである、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１７。投与が、非経口である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１８。投与が、静脈内である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１１９。投与が、皮下である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２０。投与が、筋肉内である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２１。投与が、髄腔内である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２２。投与が、経粘膜である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２３。投与が、経口である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２４。投与が、口内である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２５。投与が、舌下である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２６。投与が、経鼻である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２７。投与が、経肺である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２８。投与が、経直腸である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１２９。投与が、局所である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３０。投与が、眼内である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３１。投与が、経皮である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３２。投与が、皮内である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３３。投与が、全身である、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３４。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物の対象への投与から、約１秒、約５秒、約１分、約１０分、約３０分、または約６０分以内に実施される、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３５。検出可能な複合体の形成の検出が、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物の対象への投与から、約１～５分以内に実施される、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３６。有効量の化合物が、成人ヒト対象当たり、約５０～５００ｍｇの化合物に相当する、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３７。検出可能な複合体の形成の検出が、検出可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより実施される、実施形態１０８に記載の方法。
実施形態１３８。検出可能な複合体により生じるシグナルが、電磁シグナルである、実施形態１３７に記載の方法。
実施形態１３９。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態１３８に記載の方法。
実施形態１４０。蛍光シグナルが、４５０～６５０ｎｍの波長で測定される、実施形態１３９に記載の方法。
実施形態１４１。蛍光シグナルが、５２０～５４０ｎｍの波長で測定される、実施形態１３９に記載の方法。
実施形態１４２。少なくとも１つの疾患または状態を治療するための、それらの症状を改善するための、またはそれらを予防するための、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の治療的有効量の化合物を含有する組成物の使用。
実施形態１４３。疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、実施形態１４２に記載の使用。
実施形態１４４。疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、実施形態１４２または１４３のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１４５。疾患または状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、レビー小体認知症（ＬＢＤ）、またはダウン症である、実施形態１４２～１４４のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１４６。疾患が、アルツハイマー病である、実施形態１４５に記載の使用。
実施形態１４７。化合物が、
Figure 0007664201000381
 である、実施形態１４２～１４６のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１４８。疾患または状態が、プリオン疾患または状態である、実施形態１４２に記載の使用。
実施形態１４９。プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病である、実施形態１４８に記載の使用。
実施形態１５０。治療的有効量が、約５０～５００ｍｇに相当する、実施形態１４２～１４９のいずれか１つに記載の使用。
実施形態１５１。スクリーニング法であって、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の有効量の化合物またはその医薬組成物を、対象に投与することを含み、投与の際に、実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物が、検出可能な複合体を形成する、スクリーニング法。
実施形態１５２。検出可能な複合体または対象に投与された実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物、により生じるシグナルを測定することをさらに含む、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１５３。測定されたシグナルに基づく臨床判断を行うことをさらに含む、実施形態１５２に記載のスクリーニング法。
実施形態１５４。シグナルが、電磁シグナルである、実施形態１５２に記載のスクリーニング法。
実施形態１５５。電磁シグナルが、蛍光シグナルである、実施形態１５４に記載のスクリーニング法。
実施形態１５６。蛍光シグナルが、４５０～６５０ｎｍの波長で測定される、実施形態１５５に記載の方法。
実施形態１５７。蛍光シグナルが、５２０～５４０ｎｍの波長で測定される、実施形態１５５に記載の方法。
実施形態１５８。投与が、対象の眼に対するものである、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１５９。投与が、非経口である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６０。投与が、静脈内である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６１。投与が、皮下である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６２。投与が、筋肉内である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６３。投与が、髄腔内である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６４。投与が、経粘膜である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６５。投与が、経口である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６６。投与が、口内である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６７。投与が、舌下である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６８。投与が、経鼻である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１６９。投与が、経肺である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１７０。投与が、経直腸である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１７１。投与が、局所である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１７２。投与が、眼内である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１７３。投与が、経皮である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１７４。投与が、皮内である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１７５。該投与が、全身である、実施形態１５１に記載のスクリーニング法。
実施形態１７６。実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物を含むキット。
実施形態１７７。ａ）アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、ｂ）検出可能な複合体の有無が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関性があるような検出可能な複合体の形成を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態１７６に記載のキット。
実施形態１７８。ａ）アミロイドまたはアミロイド様タンパク質に結合して、検出可能な複合体を形成するための化合物を使用するための、及び、ｂ）検出可能な複合体の存在量の経時的な変化が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在量の経時的な変化と関連しているような検出可能な複合体の存在量の経時的な変化を検出するための、使用説明書をさらに含む、実施形態１７６に記載のキット。
実施形態１７９。検出可能な複合体の存在量の変化を、疾患の進行の監視に関連づけるための使用説明書をさらに含む、実施形態１７８に記載のキット。
実施形態１８０。実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物が、滅菌液体製剤として容器に含まれる、実施形態１７６に記載のキット。
実施形態１８１。実施形態１～９１のいずれか１つに記載の化合物が、滅菌フリーズドライ製剤として容器に含まれる、実施形態１７６に記載のキット。
実施形態１８２。容器が、アンバーバイアルである、実施形態１７６に記載のキット。
実施形態１８３。容器が、感光性化合物または製剤を保護できる、実施形態１７６に記載のキット。
次の実施例は、開示される実施形態を例示するものであるが、これを制限するものではない。
実施例１：（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（化合物１）
合成スキームのための図１Ａを参照のこと。
Figure 0007664201000382
ステップ１：２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ａ１）の調製
Figure 0007664201000383
乾燥ピリジン（４９ｍＬ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１５２ｍＬ）溶液に、市販のトリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＴＥＧＭｅ）（２０ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃まで冷却し、これに、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２７．９ｇ、０．１４６ｍｏｌ）を撹拌しながら一度に加えた。反応物を、２４時間にわたって室温（室温）まで撹拌させ、この直後に、反応物を減圧下で濃縮した。得られた黄色の油を、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）で再懸濁し、濾過し、濃縮して乾燥させた。油を、シリカゲルクロマトグラフィー（２：８ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製して、収率５３％で、透明油として、２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートＡ１を得た。
ステップ２：２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（Ａ２）の調製
Figure 0007664201000384
２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネートの（Ａ１、１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１２５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（５１０ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら一度に加えた。溶液を、アルゴンでフラッシュし、１２時間６７℃で還流させ、この直後に、反応物を室温まで冷却し、氷冷した水（１２５ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で抽出した。有機洗浄を組み合わせて、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で、部分的に乾燥するまで濃縮して、透明油としてアジド－ＴＥＧＭｅを得た。
アジド（３．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（６３０ｍＬ）に溶解させて、撹拌しながら、０℃まで冷却した。反応物に、トリフェニルホスフィン（５．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を、２４時間にわたり撹拌させ、次に、これに、水（２００ｍＬ）を加え、さらに１２時間撹拌させた。最終的にトルエン（１５０ｍＬ）を加え、水層を抽出し、トルエンで洗浄し、減圧下で濃縮して、収率７０％で、黄色の油として、２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミンＡ２を得た。
ステップ３：２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ａ３）の調製
Figure 0007664201000385
シアノ酢酸（６２１ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却した。それとは別に、ヒドロキシベンゾチアゾール（ＨＯＢｔ）（１．４８ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（Ａ２、１．７９ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を調製し、次に、この溶液を、シアノ酢酸の冷却溶液に滴下した。得られた溶液を、０℃で１０分間撹拌させ、これに、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（２．１ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を１２時間、０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。次に、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、収率８３％で、黄色の油として、２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミドＡ３を得た。
ステップ４：６－ブロモ－２－ナフトアルデヒド（Ａ５）の調製
Figure 0007664201000386
市販の６－ブロモ－２－ナフトエ酸メチル（Ａ４、３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（７０ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下で０℃まで冷却し、これに、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ）のＴＨＦ（１５．８ｍｍｏｌ）溶液を、撹拌しながら、５分間にわたって滴下した。反応物を、一晩室温まで撹拌させ、この直後に、それをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液（５０ｍＬ）で急冷した。次に、溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、白色固体として対応するアルコールを得た。
次に、アルコール（１．３ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら、窒素雰囲気下で、無水ＤＣＭ（２８ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、塩化クロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１．４ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた褐色溶液を、窒素雰囲気下、６０℃で還流させた。６時間後、得られた黒色溶液を室温まで冷却し、氷冷したＥｔ２Ｏに注ぎ、シリカパッド上のセライトに通して濾過し、黄色固体になるまで濃縮し、最終的にシリカゲルクロマトグラフィー（８：２ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率９５％で、白色固体として、６－ブロモ－２－ナフトアルデヒドＡ５を得た。
ステップ５：６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（Ａ６）の調製
Figure 0007664201000387
６－ブロモ－２－ナフトアルデヒド（Ａ５、１．５ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．１７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３．２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥脱気トルエン（１６ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌させ、これに、トリ－ｔ－ホスフィン（２．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、橙色溶液をさらに１０分間撹拌させた。次に、ピペリジン（０．７５ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を、３日間１１０℃で還流させた。次に、反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、収率７０％で、黄色固体として、６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒドＡ６を得た。
ステップ６：（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（化合物１）の調製
Figure 0007664201000388
６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（Ａ６、１５０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）及び２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（１１５ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶解させた。この反応物に、ピペリジン（０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に加熱し、黄色から橙色への反応色の変化が観察された。１２時間の加熱の後、反応物を冷却し、油になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のアセトン／トルエン）で精製し、収率６１％で、黄色固体として、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドを得た。Ｒｆ ＝ ０．２５ （５ ％ アセトン／トルエン）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００－８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６１．２， １５２．９， １５１．６， １３７．２， １３３．８， １３０．３， １２７．２， １２６．６， １２６．１， １２５．７， １１９．４， １１７．８， １０８．６， １００．５， ７１．９， ７０．６， ７０．６， ７０．５， ６９．４， ５９．０， ４９．５， ４０．２， ２５．５， ２４．３； ＥＳＩによるＨＲＭＳ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値４７４．２３６３， 実測値４７４．２３６３．
実施例２：（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミド（化合物２）合成スキームのための図３を参照のこと。
Figure 0007664201000389
ステップ１：シアノメタンスルホニルクロリド（Ｂ４）の調製
Figure 0007664201000390
クロロアセトニトリル（Ｂ３、５．０ｇ、４１．６８ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（５．３ｇ、４１．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を、１時間室温で撹拌し、これから、水を、減圧下で除去し、得られた固体を９８％エタノール（ＥｔＯＨ）で再結晶させた。粗再結晶生成物（３．０ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）を、塩化ホスホリル（７．３５ｍＬ）及び粉末五塩化リン（４．４ｇ、２０．９７ｍｍｏｌ）に懸濁させ、溶液を、水分を除去しながら、アルゴン雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した。次に、反応物を濾過し、過剰の塩化ホスホリルを、減圧により除去し、次に、粗油を蒸留し、シアノメタンスルホニルクロリドＢ４を、収率１３％で、透明黄色の油として、単離した。
ステップ２：１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）メタンスルホンアミド（Ｂ５）の調製
Figure 0007664201000391
シアノメタンスルホニルクロリドは、空気中で比較的不安定であることが判明し、シアノメタンスルホニルクロリド（３．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で、予め合成した２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エタンアミン（Ａ２、５．４１ｍｍｏｌ）と直接反応させた。ＨＯＢｔ（５．４３ｍｍｏｌ）を、一旦０℃まで冷却した反応混合物に滴下し、続いて、ＥＤＣ（５．４３ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応物を、０℃で６時間撹拌させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、透明な油として、８６％の収率で、１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）メタンスルホンアミドＢ５を得た。
ステップ３：（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミド（化合物２）の調製
Figure 0007664201000392
６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（Ａ６、２２．４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）メタンスルホンアミド（Ｂ５、２０．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（０．３８ｍＬ）に溶解させた。この反応物に、ピペリジン（０．００９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に加熱した。５時間の加熱の後、反応物を冷却し、油になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）で精製し、収率７３％で、橙色の油として、（Ｅ）－１－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）－２－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）エテンスルホンアミドを得た。Ｒｆ ＝ ０．５ （１００％ ｄｉｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｄ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８－８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４－７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４－７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９－７．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．６４－３．６８ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５３－３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９－３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．３５ １０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ｄ １６１．２， １５２．９， １５１．６， １３７．２， １３３．８， １３０．３， １２７．２， １２６．６， １２６．１， １２５．７， １１９．４， １１７．８， １０８．６， １００．５， ７１．９， ７０．６， ７０．６， ７０．５， ６９．４， ５９．０， ４９．５， ４０．２， ２５．５， ２４．３； ＥＳＩによるＨＲＭＳ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ５ＳＮａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値５１０．２０３３， 実測値５１０．２０３５．
実施例３：（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（化合物３）
合成スキームのための図５を参照のこと。
Figure 0007664201000393
ステップ１：２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－オールの調製
Figure 0007664201000394
２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ａ１、１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、トリエチレングリコール（２．１０ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）に撹拌しながら加えた。水酸化カリウム（５１０ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を、粉末へと粉砕し、反応物に加え、混合物を、１２時間１００℃で還流させ、この直後に、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を混ぜ合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、収率６９％で、黄色の油として、２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－オールを得た。
ステップ２：２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｃ２）の調製
Figure 0007664201000395
２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－オール（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５ｍＬ）に撹拌しながら溶解させた。次に、トリエチルアミン（２．８２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を０℃まで冷却し、これに、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３．８６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を、一度に加えた。次に、反応混合物２４時間室温まで撹拌し、次に減圧下で濃縮して、油を得た。油をＥｔＯＡｃに再懸濁し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン～５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７７％で、黄色の油として、２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネートＣ２を得た。
ステップ３：２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－アミン（Ｃ３）の調製
Figure 0007664201000396
２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｃ２、１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら一度に加えた。溶液をアルゴンでフラッシュし、１２時間７０℃で還流させ、この直後に、反応物を室温まで冷却し、氷冷した水（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機洗浄液を組み合わせて、水及び食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、収率９１％で、透明な油として、アジドヘキサエチレングリコールモノメチルエーテルを得た。
アジドヘキサエチレングリコールモノメチルエーテル（１３０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、無水エタノールに溶解させ、１５％の活性化パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を加えた。反応混合物を、５０～６０ＰＳＩで４時間、高圧水素化にかけた。完了時に、反応混合物をＭｅＯＨで濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、２ステップで、収率４５％で、透明な油として、２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－アミンＣ３を得た。
ステップ４：２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）アセトアミド（Ｃ４）の調製
Figure 0007664201000397
０℃まで冷却した、２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－アミン（Ｃ３、５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸（９．６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（０．４０ｍＬ）溶液としてのＨＯＢｔ（３８．８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、ＥＤＣ（４０ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を、一度に加え、反応物を、１２時間０℃で撹拌させ、この直後に、これを、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン～１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率８０％で、透明な油として、２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）アセトアミドＣ４を得た。
ステップ５：（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（化合物３）の調製
Figure 0007664201000398
６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（Ａ６、１２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）アセトアミド（Ｃ４、１５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させた。この反応物に、ピペリジン（０．００５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃に加熱した。１２時間の加熱の後、反応物を冷却し、油になるまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、収率６２％で、橙色の油として、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，５，８，１１，１４，１７－ヘキサオキサノナデカン－１９－イル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドを得た。Ｒｆ ＝ ０．３５ （３％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， δ， ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）： １．６８ （ｍ， ６Ｈ）； ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）； ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）； ３．４６ （ｔ， ２Ｈ）； ３．５３－３．６２ （ｍ， ２０Ｈ）； ６．８３ （ｂｓ， １Ｈ）； ６．９９ （ｄ， ２Ｈ）； ７．２２－７．２４ （ｄｄ， １Ｈ）； ７．５９ （ｄ， １Ｈ）； ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， δ， ｐｐｍ， ＣＤＣｌ３）： １３６．４， １３２．９， １２９．５， １２６．４， １２５．８， １２５．２， １２４．９， １１８．６， １１６．９， １０７．８， ９９．７， ７１．０， ６９．７， ６９．６， ６９．５， ６８．６， ５８．１， ５１．９， ４８．７， ３９．３， ２８．８， ２４．７， ２３．５， ７．２； ＥＳＩによるＨＲＭＳ：Ｃ３２Ｈ４５Ｎ３Ｏ７： ［Ｍ＋Ｎａ］＋ に対する計算値６０６．３１５０， 実測値６０６．３１５１．
実施例４：（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド
合成スキームのための図７を参照のこと。
Figure 0007664201000399
ステップ１：２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミド（Ｄ３）の調製
Figure 0007664201000400
３－アミノ－１，２－プロパンジオール（Ｄ２、４５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルシアノアセテート（Ｄ１、４５７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加えた。混合物を、室温で一晩撹拌させ、この直後に、反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率６５％で、白色固体として、２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミドＤ３を得た。
ステップ２：２－シアノ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アセトアミド（Ｄ４）の調製
Figure 0007664201000401
２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）アセトアミド（Ｄ３、１２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、アセトン（３ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２時間還流させ、この直後に、粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、収率５３％で、白色固体として、２－シアノ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アセトアミドＤ４を得た。
ステップ３：（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（Ｄ８）の調製
Figure 0007664201000402
無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（Ａ６、１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び２－シアノ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）アセトアミド（Ｄ４、１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（０．００５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１２時間還流させた。次に、反応物を、減圧下で油になるまで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、収率７２％で、赤色固体として、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドＤ８を得た。
ステップ４：（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（化合物５）の調製
Figure 0007664201000403
（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド（Ｄ８、５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、１２時間の還流により、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１Ｎの塩酸（ＨＣｌ）で加水分解した。次に、反応物を減圧下で濃縮し、粗残留物を、１：２ ＭｅＯＨ：ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ（ＤＭＳＯ）の混合物に溶解させた。次に、溶液を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）（グラジエント溶離、水中５～９０％のアセトニトリル、２０分）で精製して、収率３３％で、赤色固体として、（Ｅ）－２－シアノ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．７５ （ｍ， ６Ｈ）． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）： ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ３ ＋に対する計算値： ３８０．１９６９； 実測値： ３８０．１９８８．
実施例５：２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物１７）
合成スキームのための図９を参照のこと。
Figure 0007664201000404
ステップ１：６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｇ２）の調製
Figure 0007664201000405
６－ブロモナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートＧ１（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ－ブトキシド（１７６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、脱気トルエン（１３ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌させ、これに、トリ－ｔ－ブチルホスフィン（０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液をさらに１０分間撹拌させた。次に、ピペリジン（０．１７ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を、３日間１１０℃で還流させた。次に、反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して赤色の油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０～８％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、収率６１％で、白色固体として、６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートＧ２を得た。
ステップ２：２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチノニトリル（Ｇ４）の調製
Figure 0007664201000406
２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（ＴＭＰ）（１．０７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で－７８℃まで冷却し、これに、ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ）（７．２２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１５分にわたり滴下した。次に、２－クロロニコチノニトリルＧ３（５００ｍｇ、３．６０９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．３ｍＬ）溶液を、１５分間にわたって、撹拌しながら、滴下した。最終的に、ホウ酸トリイソプロピル（１．４３ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液を、１５分間にわたって滴下した。反応物を、３０分間撹拌させ、次に、室温まで温め、水（５０ｍＬ）で急冷し、塩酸（ＨＣｌ）でわずかに酸性化させた。次に、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して、ボロン酸を得た。
ボロン酸（２６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ピナコール（１７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、及び硫酸マグネシウム（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１ｍＬ）に溶解させ、反応物を、１２時間撹拌させ、この直後に、それを濾過し、得られた溶液を、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、収率１７％で、２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチノニトリルＧ４を得た。
ステップ３：２－クロロ－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリル（Ｇ５）の調製
Figure 0007664201000407
２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ニコチノニトリルＧ４（２５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートＧ２（１７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（３．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、標準圧力で３時間、９０℃に加熱した。次に、反応物を、ＤＣＭ及び水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（０～１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、収率７１％で、２－クロロ－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルＧ５を得た。
ステップ４：２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物１７）の調製
Figure 0007664201000408
トリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＴＥＧＭｅ）（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（０．０２５ｍＬ）と撹拌し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、２－クロロ－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルＧ５（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．０４ｍＬ）溶液を、徐々に加えた。反応物を、１２時間、６０℃に加熱し、この直後に、それを取り出し、減圧下で濃縮した。次に、残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（０～５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、収率７０％で、濃黄色の油として、２－（２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルを得た。Ｒｆ ＝ ０．４０ （５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）； １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２９－８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３－７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６３－４．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９３－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．７６ （ｂｓ， ４Ｈ）， １．６４ （ｂｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．１６， １５５．８９， １５０．３８， １３２．７１， １２９．０３， １２８．８０， １２８．５１， １２８．２９， １２６．５２， １２５．２３， １２３．６７， １２１．３４， １１７．６１， １１５．１９， １０９．４３， ９５．４１， ７２．０３， ７１．１３， ７０８４， ７０．７０， ６９．２９， ６７．１４， ５９．２０， ５３．０７， ３２．０８， ２９．８３； ＥＳＩによるＨＲＭＳ Ｃ２８Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｎａ ［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値４９８．２３６１， 実測値４９８．２３６３．
実施例６：４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物１８）
合成スキームのための図１１を参照のこと。
Figure 0007664201000409
ステップ１：６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－オール（Ｈ２）の調製
Figure 0007664201000410
６－ブロモナフタレン－２－オール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１１．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で乾燥脱気トルエン（３ｍＬ）に加え、室温で３０分間撹拌させ、これに、トリ－ｔ－ブチルホスフィン（０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液をさらに１０分間撹拌させた。次に、ピペリジン（０．１２３ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を３日間１１０℃で還流させた。次に、反応物を冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、赤色の油を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％のＤＣＭ／ヘキサン）で精製して、収率３３％で、白色固体として、６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－オールＨ２を得た。
ステップ２：６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｈ３）の調製
Figure 0007664201000411
６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－オール（Ｈ２、２３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、ピリジン（０．０５ｍＬ）を加え、反応物を０℃に冷却した。次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）（３３．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間室温で撹拌し、この直後に、それを減圧下で濃縮し、未精製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、収率４４％で、白色固体として、６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネートＨ３を得た。
ステップ３：４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリル（化合物１８）の調製
Figure 0007664201000412
６－（ピペリジン－１－イル）－ナフタレン－２－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｈ３、１３．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、３－シアノピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（実施例５のステップ２による、２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５．４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、脱気無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に加え、反応物を、１２時間還流させた。次に、混合物を、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗油を得、次に、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４％のアセトン／ＤＣＭ）で精製して、収率４６％で、黄色固体として、４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）ニコチノニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．４， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ４Ｈ）， １．７８ （ｓ， ４Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ１９Ｎ３に対する計算値： ３１３．１６； 実測値： ３１４．４１． ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＨＲＭＳ （ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ）： ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２０Ｎ３ ＋に対する計算値： ３１４．１６５２；実測値： ３１４．１６６４．
実施例７：（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミド
合成スキームのための図１４を参照のこと。
Figure 0007664201000413
ステップ１：２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタノール（Ｅ１）の調製
Figure 0007664201000414
２－［２－（２－クロロエトキシ）エトキシ］エタノール（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（３５０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）、及びＴＢＡＩ（６６．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）に加えた。混合物を、７０℃に加熱し、一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製して、２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタノールＥ１（２６８ｍｇ、８５％）を得た。
ステップ２：３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパ－１－イン（Ｅ２）の調製
Figure 0007664201000415
２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エタノール（Ｅ１、１４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（１９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及びＮａＨ（２３ｍｇ、０９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に加えた。混合物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：４）で精製して、３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパ－１－インＥ２（１０６ｍｇ、６２％）を得た。
ステップ３：２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（Ｅ３）の調製
Figure 0007664201000416
３－（２－（２－（２－アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロパ－１－イン（Ｅ２、３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に加えた。混合物を、２時間室温で撹拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を加え、反応物を、一晩室温で撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝１００：２：１）で精製して、２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミンＥ３（１３ｍｇ、５０％）を得た。
ステップ４：２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｅ４）の調製
Figure 0007664201000417
シアノ酢酸（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（Ｅ３、３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物を、撹拌し、０℃に冷却した。混合物を、室温まで温めさせ、５時間撹拌した。溶液を、減圧下で濃縮し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミドＥ４（２２ｍｇ、８８％）を得た。
ステップ５：（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｅ５）の調製
Figure 0007664201000418
メチルα－Ｄ－グルコピラノシド（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下で０℃に冷却した。ｐ－トルエンスルホニルクロリド（０．３ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、一晩撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製して、（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネートＥ５（０．２８ｇ、５２％）を得た。
ステップ６：２－メトキシ－６－（トシルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ６）の調製
Figure 0007664201000419
（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（Ｅ５、０．６ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（４ｍＬ）溶液に、無水酢酸（２ｍＬ）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。完了時に、ＭｅＯＨを加え、次に、濃縮した。次に、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２－メトキシ－６－（トシルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートＥ６（０．７７ｇ、９４％）を得た。
ステップ７：２－（アジドメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ７）の調製
Figure 0007664201000420
２－メトキシ－６－（トシルオキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ６、１．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０．８８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩８０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２に加え、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１０）で精製して、２－（アジドメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートＥ７（０．７５ｇ、８０％）を得た。
ステップ８：２－（（４－（１３－シアノ－１２－オキソ－２，５，８－トリオキサ－１１－アザトリデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ８）の調製
Figure 0007664201000421
２－（アジドメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ７、４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－シアノ－Ｎ－（２－（２－（２－（プロパ－２－イニルオキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（Ｅ４、３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１：２、３ｍＬ）に溶解させた。アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、４時間撹拌した。反応後、溶媒を、減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、２－（（４－（１３－シアノ－１２－オキソ－２，５，８－トリオキサ－１１－アザトリデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートＥ８（５０ｍｇ、７０％）を得た。
ステップ９：（Ｅ）－２－（（４－（１３－シアノ－１２－オキソ－１４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２，５，８－トリオキサ－１１－アザテトラデカ－１３－エニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ１２）の調製
Figure 0007664201000422
表題化合物を、出発物質として、２－（（４－（１３－シアノ－１２－オキソ－２，５，８－トリオキサ－１１－アザトリデシル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ８）及び６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（Ａ６）を使用して、実施例１のステップ６に記載されるように合成した。
ステップ１０：（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミド（化合物１９）
Figure 0007664201000423
（Ｅ）－２－（（４－（１３－シアノ－１２－オキソ－１４－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－２，５，８－トリオキサ－１１－アザテトラデカ－１３－エニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ１２、３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｋ２ＣＯ３（０．２Ｍ、０．５ｍＬ）溶液を、０℃で加えた。混合物を、０．５時間室温で撹拌した。反応後、残留物を、減圧下で濃縮し、次に、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）（グラジエント溶離、水中５～９０％のアセトニトリル、３０分）で精製して、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（２－（２－（２－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アクリルアミド（１２ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ５００ ＭＨｚ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， １０Ｈ）， ３．６１－３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．８４ （ｂｒｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ５００ ＭＨｚ） δ １６１．９， １５０．６， １４４．３， １４３．１， １３５．０， １３２．３， １３１．７， １３０．７， １２８．９， １２８．８， １２６．４， １２５．２， １１９．４， １１８．３， １１５．８， １０６．０， ９９．８， ７３．５， ７１．９， ７１．５， ７０．３， ７０．２， ７０．１， ６９．９， ６９．３， ６８．８， ６３．５， ５５．７， ５４．１， ５１．０， ３９．９， ２３．８， ２１．３； ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ Ｃ３５Ｈ４６Ｎ６Ｏ９Ｎａ＋：［Ｍ＋Ｎａ］＋に対する計算値：７１７．３３， 実測値７１７．４４．
実施例８：（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミド
合成スキームのための図１６を参照のこと。
Figure 0007664201000424
ステップ１：２－シアノ－Ｎ－（プロパ－２－イニル）アセトアミド（Ｆ５）の調製
Figure 0007664201000425
メチルシアノアセテート（２１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアミン（１２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩室温で撹拌した。反応後、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：１）で精製して、２－シアノ－Ｎ－（プロパ－２－イニル）アセトアミドＦ５（２２０ｍｇ、８２％）を得た。
ステップ２：２－（（４－（（２－シアノアセトアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｆ６）の調製
Figure 0007664201000426
２－（アジドメチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｅ７、４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び２－シアノ－Ｎ－（プロパ－２－イニル）アセトアミド（Ｆ５、１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１：１、２ｍＬ）に溶解させた。アスコルビン酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を、２時間撹拌した。反応後、溶媒を、減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、２－（（４－（（２－シアノアセトアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートＦ６（４５ｍｇ、８０％）を得た。
ステップ３：（Ｅ）－２－（（４－（（２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｆ１０）の調製
Figure 0007664201000427
６－（ピペリジン－１－イル）－２－ナフトアルデヒド（Ａ６、１０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及び２－（（４－（（２－シアノアセトアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｆ６、２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を含む丸底フラスコに、ピペリジン（５０μＬ）を加え、混合物を１時間還流させた。粗混合物を減圧下で濃縮し、生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：１）で精製して、（Ｅ）－２－（（４－（（２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテートＦ１０（１８ｍｇ、６２％）を得た。
ステップ４：（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミド（化合物２０）の調製
Figure 0007664201000428
（Ｅ）－２－（（４－（（２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリルアミド）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリイルトリアセテート（Ｆ１０、１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｋ２ＣＯ３（０．３Ｍ、０．２ｍＬ）溶液を、０℃で加えた。混合物を、０．５時間室温で撹拌した。反応後、残留物を、減圧下で濃縮し、次に、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）（グラジエント溶離、水中５～９０％のアセトニトリル、３０分）で精製して、（Ｅ）－２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）－Ｎ－（（１－（（３，４，５－トリヒドロキシ－６－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）アクリルアミド（４．５ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ５００ ＭＨｚ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｂｒｓ， ４Ｈ）， １．７９ （ｂｒｓ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ５００ ＭＨｚ） δ １６３．７， １５２．９， １４５．９， １３７．６， １３４．３， １３４．３， １３２．２， １３０．７， １２９．７， １２９．３， １２７．１， １２５．８， １２０．８， １１７．５， １１４．９， １０４．９， １０１．３， ７４．９， ７３．３， ７２．９， ７１．８， ７１．７， ５５．７， ５５．６， ５３．９， ５２．５， ３６．５， ２５．９， ２４．１； ＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３５Ｎ６Ｏ６ ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋に対する計算値５６３．２６、実測値５６３．３５．
実施例９：インビトロアミロイド結合及び組織染色の研究
広範なインビトロ研究により、化合物１（図１３Ａ）が、アミロイドに選択的に結合する能力の観点から、特権的な特性を示し、アルツハイマー病関連アミロイドに結合する際に、特徴的な蛍光を発光することが、実証された。図２Ａ及び図２Ｂは、溶液中で遊離する化合物１の吸光及び発光プロファイル（実線）、ならびに、凝集したアルツハイマー関連ペプチド（Ａβ４２）に結合した化合物１の吸光及び発光プロファイル（破線）を示す。図２Ｃは、凝集したＡβ（１－４２）ペプチドの存在下での、蛍光強度対化合物１の濃度のプロットを示す。１０μＭの最終濃度（モノマーの分子量に基づく）で凝集したＡβ（１－４２）を、５％のＤＭＳＯのＰＢＳ中の増加する濃度の化合物１（０、０．２５、０．５、１、２、４、８μＭ）と混合した。データを、１部位特異的結合アルゴリズム：Ｙ＝Ｂｍａｘ・Ｘ／（Ｋｄ＋Ｘ）、（式中、Ｘはプローブの濃度であり、Ｙは特異的結合蛍光強度であり、Ｂｍａｘは、プローブが凝集したＡβ（１－４２）ペプチドに結合する際の、見かけの最大の観察可能な蛍光に相当する）にフィッティングさせることにより、Ｋｄを決定した。
化合物１が、疾患の原因に基づいて、アミロイドを識別できるかどうかを試験するために、アミロイドβ（アルツハイマー病と関連する）、ＰｒＰ（ＣＪＤと関連する）、及びα－シヌクレイン（パーキンソン病と関連する）に由来するアミロイドに結合する時の、化合物１の分光学的特性を検査した。図１８は、化合物１が、異なる疾患の原因のアミロイドの間で、発光色に基づいて、区別できることを示す。これらの結果は、任意の他の疾患の原因に対し、ＡＤ患者由来のアミロイド沈着物を最終的に特定するために、化合物１が有することができる潜在的な特異度を実証する。
実施例１０：化合物１に対する安定性及び溶解性の研究
ＨＰＬＣによる、２５℃での、（溶解性を促進する５％のＤＭＳＯを入れた）ＰＢＳ中の、化合物１の加水分解速度を検査した。図１９Ａは、２４時間にわたる、化合物１の相対的な存在量を示す。これらの研究は、化合物１が、１５０時間までの、加水分解に対するｔ１／２を有することを表す。比較のために、ＡＮＣＡ－１１（（Ｅ）－２－（２－（２－メトキシエトキシ）エトキシ）エチル２－シアノ－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ナフタレン－２－イル）アクリレート）は、同じ条件下で、１１時間までの加水分解に対するｔ１／２を示した。特定のインビボの環境（特に、高ｐＨ若しくは低ｐＨ、または、エステラーゼの存在下）では、ＡＮＣＡ－１１は、そのエステル官能基の不十分な安定性のために、非常に速く分解すると予想される。化合物１のアミド官能基は、ＡＮＣＡ－１１に特有の加水分解不安定性の問題を軽減する。
一部の最初の溶解度研究は、化合物１において実施されている（表１）。化合物１は、全ての試験された油（ヒマシ油（トウゴマ油）、ヒマシ油（エトキシル化）、トウモロコシ油、綿実油、ゴマ油、大豆油、及び落花生油）に、＞５ｍｇ／ｍＬの濃度で、可溶性があった。
Figure 0007664201000429
さらに、溶解度を、水混和性溶媒、例えば、ベンジルアルコール、ＰＥＧ－４００、エチレングリコール、ポリソルベート２０、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、１０％の水性ポロキサマー１８８、グリセロール、１０％の水性ポロキサマー４０７、ポロキサマー１２４、中で試験した。化合物１は、＞５ｍｇ／ｍＬの濃度に対し、アルコール、例えば、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、ポリソルベート、及びＰＥＧｓ、に非常に可溶性があった。記載された他のものの場合、溶解度は、２～３ｍｇ／ｍｌであった。
さらに、溶解度を、界面活性剤、例えば、ツイーン２０、ツイーン８０、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、ＮＥＯＢＥＥ Ｍ－５、中で試験した。これらの溶媒中で、化合物１は、＞５ｍｇ／ｍＬの濃度に対し、非常に可溶性があった。
水中の化合物１の溶解度は、ｐＨを、ｐＨ＜５に下げるにつれて、増加した（図１９Ｂを参照のこと）。
ＡＤ患者のアミロイドの網膜イメージングのためのプローブの経静脈投与（ＩＶ）または局所投与のための好適な製剤の開発を支援する、これらのデータは、非常に重要である。
化合物１の種々の酸中での溶解度
化合物１の溶解度を、ＨＣｌ、酢酸、クエン酸、コハク酸、及び乳酸緩衝液（２０～５０ｍＭ）中で、かつｐＨ２～６で試験した。より低いｐＨ及びより高い緩衝液濃度で、溶解度は、３μｇ／ｍＬである水に対し、３５０μｇ／ｍＬまで増加し、１００倍の増加に相当する。クエン酸緩衝液に対する代表例を、図１９Ｃに示す。
表２は、より低いｐＨ及びより高い酸性緩衝強度で、化合物１の溶解度は、６ｍｇ／ｍＬを超えるまで増加できることを示す。化合物１のＨＣｌ塩は、水及びリン酸緩衝液中で、塩基よりも可溶性がある。リン酸緩衝液は、ＨＣｌ塩の溶解度を減少させる傾向がある。
Figure 0007664201000430
実施例１１：化合物１の塩の調製及び安定性
ＨＣｌ塩の調製：
化合物１は、０℃の３モル当量のメタノール性ＨＣｌに溶解し、２７℃で４時間撹拌した。メタノールを除去し、固体を乾燥エチルエーテル（５×１０ｍＬ）で粉末にし、一晩高真空で乾燥した。構造及び純度を、分析用ＨＰＬＣ（標準物質に対する保持時間を比較する）、プロトンＮＭＲ、及び質量分光分析により決定した。化合物１対化合物１－ＨＣｌ塩の質量分析：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４５２（図２４Ａ）。化合物１－ＨＣｌ塩の１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）分析：プロトンＮＭＲにより、ＮＭＲスペクトルにおけるシフトを分析することによって、ピペラジンのプロトン化を確認した。
化合物１． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．００－８．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０－７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４－７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６２－３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２－３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）
化合物１－ＨＣｌ： １Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４－６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．６８ （ｍ， １１Ｈ）， ３．５５－３．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｂｄ． ｓ， ４Ｈ）， １．８３ （ｂｄ， ｍ， ２Ｈ）
クエン酸塩の調製：
化合物１を、１．２モル当量のクエン酸を加えたエタノールに溶解させた。混合物を、溶解させるために超音波処理し、２時間室温で撹拌し、－４℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、冷えたエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。サンプルを、分析用ＨＰＬＣで分析し、保持時間を、元の化合物の保持時間であると確認して、塩の同一性を立証した。
クエン酸塩の溶解度
クエン酸塩の溶解度は、０．２５ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨ３．５の水に対して１４０倍の増加である。比較により、化合物１のＨＣｌ塩は、１．９６ｍｇ／ｍｌの水溶性を有する。
実施例１２：エクスビボ研究
アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のスウェーデン及びインディアナ変異型を過剰発現させ、ヒトアミロイドβを産生するトランスジェニックマウス（Ｊ２０）は、アルツハイマー病の病因をもつ便利なマウスモデルとして役立つ。繁殖されて２１ヶ月齢の６匹のＪ２０マウス（及び６匹のｗｔの同腹子対照）に、化合物１（試験製剤：インビボ注射のための５００μＭの化合物１の８０％プロピレングリコール／２０％ＤＭＳＯ溶液を１００～１５０μＬ）、または、単独のビヒクル、を（尾静脈より）全身投薬した。注射後、全てのマウスを、３０分間ケージ内で自由にさせた。次に、マウスを死亡させ、網膜組織を採取して、化合物１の染色により可視化した。
網膜のエクスビボ分析の場合、化合物１または単独のビヒクルを注射された、Ｊ２０またはｗｔマウスの眼を、死後１分以内にマウスから取り出して、氷の上に置いた。次に、死後１時間以内に、眼を解剖して網膜を取り出した。次に、網膜を、短い５分のメタノール脱水／固定ステップにかけ、次に、ＤＡＰＩ（核染色）、赤色蛍光レクチン（血管染色）、及び抗Ａβ抗体、（続いて、蛍光標識二次抗体）とインキュベーションした。次に、網膜を、ガラスカバースリップ上にフラットマウントし、共焦点顕微鏡でイメージングした。
図２０Ａ及び図２０Ｂは、死亡の３０分前に化合物１を注射されたＪ２０マウスの網膜の３次元Ｚスタックの再構築を示す。図２０Ａの白矢印は、化合物１で染色された網膜のニューロン層内のいくつかの明るい物体を強調する。ＡＤに罹患するｔｇマウス及びヒトの網膜のアミロイド沈着物は、疾患進行に応じてニューロン層内に出現すると報告されている（Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２０１１、５４、Ｓ２０４－Ｓ２１７）。図２０Ｂは、図２０Ａで示されるものと同じ網膜のイメージであるが、抗Ａβ抗体（続いて、蛍光標識二次抗体）により染色されたアミロイド沈着物の場所（白矢印）のみを強調する。抗Ａβ抗体（図２０Ｂにおいて白矢印で強調される）、及び、化合物１（図２０Ａにおいて白矢印で強調される）は、網膜に共局在化し、化合物１が、血液網膜関門を通過でき、インビボでの全身投与後に網膜中のアミロイドを特異的に染色する、という非常に強力な証拠を提供した。
実施例１３：生きた動物における、アミロイド沈着物のイメージング
組織の採取及びエクスビボイメージングによるアミロイド沈着物の可視化に加えて、最近の取り組みにより、生きた動物のアミロイド沈着物をイメージングする技量が示されている。３匹のトランスジェニックＡＤマウス（ｈＡＰＰ／ＰＳ１、Ｊ２０、及び５ＸＦＡＤマウス）は、イメージングのために繁殖されて年をとっている。これらのＡＤｔｇマウスモデルが年をとるのに対し、アミロイド沈着物の蓄積のための、はるかに短いタイムラインを有するＣＪＤの動物モデルが、化合物１のＩＰ投与後の網膜のアミロイド蓄積をライブイメージングするために研究されている。マウスを、ケタミンで麻酔し、３７℃に加熱したパッドが取付けられたステージに置いた。基準イメージを確立するために、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＬａｂｏｒａｔｏｒｙのＭｉｃｒｏｎ ＩＶ齧歯類用網膜顕微鏡を使用して、網膜を、明視野及び蛍光でメージングした。
ＰｒＰのＧＰＩのアンカーレス株を接種されたマウスは、クロイツフェルト・ヤコブ病に対する初期の便利な動物モデルとしての役割を果たし、化合物１のＩＰ投与後の網膜のアミロイド蓄積をライブイメージングするために研究されている。この実証のために、腹腔内注射により投薬される化合物１（製剤：１０ｍｇ／ｍＬの化合物１の２０％のＤＭＳＯ／８０％のプロピレングリコール溶液を２００μＬ）は、網膜のアミロイド沈着物の可視化を可能にした。
図２１Ａは、麻酔されたｗｔマウスの明視野像を示す。図２１Ｂは、麻酔されたプリオン感染（ＧＰＩアンカーレスＰｒＰに感染後１５６日）マウスの網膜の明視野像を示す（Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ２０１１， ８５， １４８４－１４９４）。図２１Ａ及び図２１Ｂに示される２つの異なるマウスの明視野像は、病気のマウスに対して健康なマウスを区別するほど十分な違いはない（各イメージ内の暗い領域は、これらの生きたマウスの網膜イメージを得るために使用される齧歯類用顕微鏡［Ｐｈｏｅｎｉｘ ｌａｂｓのＭｉｃｒｏｎ ＩＶ齧歯類用網膜顕微鏡］の対物レンズのアーチファクトである）。図２１Ｃは、化合物１のＩＰ注射直後のｗｔマウスの網膜（図２１Ａに示されるものと同じマウスの網膜）の蛍光イメージを示す。図２１Ｃの観察可能な弱いバックグラウンド蛍光、及び、網膜脈管構造に見られるわずかに明るい緑色蛍光により、化合物１が、ＩＰ注射後に、血液中及び網膜組織に直ちに蓄積することを実証した。この弱いバックグラウンド蛍光は、化合物１がマウスから消失するにつれて、経時的に薄くなると予想される。図２１Ｄは、化合物１のＩＰ注射直後のプリオン感染マウスの網膜（図２１Ｂに示されるものと同じマウスの網膜）の蛍光イメージを示す。図２１Ｄは、非常に明るい物体（化合物１での染色による）が、網膜全体に位置する（白矢印で強調される）ことを表す。ＧＰＩアンカーレスＰｒＰが接種されたマウスの網膜に蓄積することが以前に報告されている（Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．， ２０１１， ８５， １４８４－１４９４）プリオンアミロイド沈着物に、これらの物体が合致する。
図２２Ａ及び図２２Ｂは、化合物１を注射された生きたプリオン感染マウスの網膜、及び、死亡後に網膜を取り出し、共焦点顕微鏡によりエクスビボで検査した、同じマウスの網膜の蛍光イメージの比較を示す。図２２Ａは、図２１Ｄと同じものである。図２２Ｂは、化合物１でインビボ染色された多くの明るい蛍光物体（白矢印で強調される）を表す。さらなる処理（すなわち、化合物１でのさらなる染色）を、網膜組織で実施せずに、図２２Ｂの蛍光イメージを得た。総合すると、図２１Ａ～Ｄ及び図２２Ａ～Ｂに示される結果は、化合物１が、疾患の指標としてのアミロイド沈着物のインビボ網膜イメージングのために迅速かつ容易に使用できるという、強力な証拠を提供する。
図２３は、図２２に示されるものと同じ眼由来の個々のプリオン斑の拡大フルカラー顕微鏡写真を示す。このアミロイド沈着物に結合された化合物１の分光調査は、脳内に見出されるプリオン斑と結合した化合物１の発光波長と正確に一致する、λｍａｘ（Ｅｍ）＝５５４ｎｍを表す。この結果は、種々の疾患の原因からのアミロイド沈着物を特定及び識別するための化合物１の分光特異性が、脳の他の部分で実証されているような類似の仕方で、網膜内で達成出来ることを実証する。

Claims (24)

  1. 式：
    Figure 0007664201000431
     （式中、
    ＥＤＧは、
    Figure 0007664201000432
     であり、ＥＤＧは、１つ以上のＲ１７で任意に置換され、
    Ｒ１７は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ１８、－ＮＲ１９Ｒ２０、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、またはＣ１～Ｃ１０ヘテロアルキルであり；
    Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、または最大で炭素原子が１０個のシクロアルキルであり、水素を除くこれらのそれぞれは、１つ以上のＲ２１と任意に置換され；
    Ｒ２１は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ２２、－ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ１０ヘテロアルキル、最大で炭素原子が１０個のシクロアルキル、最大で炭素原子が１０個のヘテロシクロアルキル、最大で炭素原子が１０個のアリーレン、または最大で炭素原子が１０個のヘテロアリーレンであり；
    Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１～Ｃ１０アルキルであり；
    ｎは、２～１０の整数であり、
    Ｒ８１は、水素、メチル、または
    Figure 0007664201000433
     であり、
    Ｒ８４は、非置換のＣ１～Ｃ１０アルキルである。）
    の化合物、またはその塩若しくは溶媒和物
    （ただし、前記化合物は、以下の化合物：
    Figure 0007664201000434
     または、以下の化合物：
    Figure 0007664201000435
     ではない。）。
  2. Ｒ８４は、非置換のメチルである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＥＤＧが、
    Figure 0007664201000436
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ８１が、
    Figure 0007664201000437
     である、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ８１が、メチルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ８１が、水素である、請求項１に記載の化合物。
  7. ｎが、３または６である、請求項１に記載の化合物。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物；または、
    任意に、さらに、エタノール、ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水性酢酸緩衝液、水性クエン酸緩衝液、水性リン酸緩衝液、水性炭酸緩衝液、シクロデキストリン、トウモロコシ油、ビタミンＥ、ポリソルベート、ソルトール、及び胆汁酸からなる群から選択される、１つ以上の薬学的に許容される添加剤、担体、または賦形剤を含む、医薬組成物。
  9. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、及び、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含む、組成物。
  10. アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、請求項９に記載の組成物。
  11. アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を測定する方法において使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物を含有する組成物であって、
    前記方法が、
    （ａ）前記化合物を、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質を含む可能性のあるサンプルと接触させるステップであって、前記化合物が、アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の存在下で、測定可能な複合体を形成する、ステップ、及び、
    （ｂ）前記測定可能な複合体の有無が、前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質の有無と相関する、前記測定可能な複合体の形成を測定するステップ
    を含む、組成物。
  12. 前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、Ａβペプチド、プリオンペプチド、α－シヌクレイン、またはスーパーオキシドジスムターゼである、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記アミロイドまたはアミロイド様タンパク質が、アミロイドβ（１－４２）である、請求項１１に記載の組成物。
  14. 対象における１つ以上の疾患または状態の有無を判定するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物の測定可能な複合体を測定する方法において使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物を含有する組成物であって、
    前記方法が、
    （ａ）有効量の前記化合物またはその医薬組成物が投与された対象において、測定可能な複合体を形成するステップ；及び
    （ｂ）前記測定可能な複合体により生じるシグナルを測定することにより、前記測定可能な複合体の形成を測定するステップ；
    を含み、
    測定可能な複合体の有無が、前記疾患または状態の有無と相関性がある、組成物。
  15. ステップ（ｂ）が、エキスビボでシグナルを測定することを含む、請求項１４に記載の組成物。
  16. 前記測定可能な複合体により生じる前記シグナルが、電磁シグナルである、請求項１４に記載の組成物。
  17. 前記電磁シグナルが、蛍光シグナルである、請求項１６に記載の組成物。
  18. 前記蛍光シグナルが、４５０～６５０ｎｍの波長で測定される、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記測定可能な複合体の形成の測定が、前記化合物の接触、または前記化合物若しくはその医薬組成物の投与から、１秒、５秒、１分、１０分、３０分または６０分以内に実施される、請求項１４に記載の組成物。
  20. 少なくとも１つの疾患若しくは状態を治療するための、少なくとも１つの疾患若しくは状態の症状を改善するための、または少なくとも１つの疾患若しくは状態を予防するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の治療有効量の化合物を含有する組成物。
  21. 前記疾患または状態が、タンパク質凝集またはタンパク質ミスフォールディングを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
  22. 前記疾患または状態が、アミロイド系疾患または状態である、請求項２０に記載の組成物。
  23. 前記疾患または状態が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体認知症、またはダウン症である、請求項２０に記載の組成物。
  24. 前記疾患または状態が、プリオン疾患または状態であり、任意に、前記プリオン疾患または状態が、クロイツフェルト・ヤコブ病である、請求項２０に記載の組成物。
JP2022127739A 2014-03-19 2022-08-10 アミロイド標的剤及びその使用方法 Active JP7664201B2 (ja)

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