JP5422782B1 - 脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための新規化合物 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素又はハロゲンであり;
環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり;
環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され:
【化2】
;
式(ii)において、Raは、アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され;かつ
【化3】
は、二重結合又は三重結合を表す。上記化合物は、脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための分子プローブとして使用することができる。
【選択図】なし
Description
今後の研究において、生きているヒトの脳とマウスの脳の比較評価することによって、タウオパチーにおける線維性タウタンパク質の神経毒性を病理学的に明らかにすることが必要である。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素又はハロゲンであり;
環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり;
環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され:
式(ii)において、Raは、アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され;かつ
一実施態様において、式(I)の化合物中、1個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である。
用語「アルキル」とは、脂肪族飽和炭化水素の水素原子1個が失われて生じる1価の基を意味する。アルキルは、例えば、1〜15個の炭素原子、典型的には、1〜10個、1〜8個、1〜6個、1〜5個、1〜4個、1〜3個、1〜2個、又は2〜6個の炭素原子を有する。アルキルは、直鎖若しくは分枝状であってもよい。アルキルの例を挙げると、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルなどがある。アルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシ基(-OH)で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキルの例を挙げると、限定されないが、ヒドロキシメチル(-CH2OH)、2-ヒドロキシエチル(-CH2CH2OH)、1-ヒドロキシエチル(-CH(OH)CH3)、3-ヒドロキシプロピル(-CH2CH2CH2OH)、2-ヒドロキシプロピル(-CH2CH(OH)CH3)、及び1-ヒドロキシプロピル(-CH(OH)CH2CH3)などがある。ヒドロキシアルキルは、さらに適当な置換基によって置換されてもよい。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ(-F)、クロロ(-Cl)、ブロモ(-Br)、及びヨード(-I)を意味する。
用語「アミノ」とは、-NH2を意味する。
用語「アミノアルキル」とは、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。アミノアルキルの例を挙げると、限定されないが、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、アミノヘキシル、及びアミノオクチルなどがある。
用語「水和物」とは、非共有結合性分子間力によって拘束された化学量論的又は非化学量論的量の水をさらに含む化合物又はその塩を意味する。水和物は、例えば、一水和物、二水和物、三水和物、及び四水和物などを含む。
用語「予防」とは、所定の疾患又は状態を獲得する又は進行させる危険の低減、或いは、所定の疾患又は条件の1つ又は複数の症状の再発、開始、又は進行の低減又は抑制を意味する。
本発明は、下記式(I)で表される化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を提供する。
R1及びR2は、それぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アシル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R3は、水素又はハロゲンであり;
環Aは、ベンゼン環又はピリジン環であり;
環Bは、下記式(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)からなる群から選択され:
式(ii)において、Raは、アルキルであり;
R4及びR5は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロヒドロキシアルコキシ、及びアミノアルキルからなる群から選択され;かつ
一実施態様において、R1及びR2は、それぞれ独立に、水素又はアルキル、特にC1-8アルキル、好ましくはメチルである。他の実施態様において、R1は、水素であり、R2は、アルキル、特にC1-6アルキル、好ましくはメチルである。さらに他の実施態様において、R1及びR2は、いずれもアルキル、特にC1-6アルキル、好ましくはメチルである。
一実施態様において、R4及びR5は、いずれも水素である。
一実施態様において、R4及びR5は、それぞれ独立に、水素又はヒドロキシである。他の実施態様において、R4は、ヒドロキシであり、R5は、水素である。また他の実施態様において、R4は、水素であり、R5は、ヒドロキシである。さらに他の実施態様において、R4及びR5は、いずれもヒドロキシである。
(合成例1)
本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム1に従って製造することができる。
R1が水素でなく、R2が水素である、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム3に従って製造することができる。
上記スキーム3を参照して、本発明の化合物の製造方法は、式(I-i)の化合物をR1Xと反応させることにより、式(I-ii)の化合物(式(I)中、R1≠H及びR2=Hである化合物)を得る工程1を含むことができる。
R1が水素でなく、R2が水素である、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム4に従って製造してもよい。
R1及びR2が水素でない、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム5に従って製造することができる。
R3がハロゲンである、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム6に従って製造することができる。
R4がアルコキシである、本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム7に従って製造してもよい。
R4がハロヒドロキシアルコキシである本発明の式(I)の化合物は、下記スキーム8に従って製造してもよい。
本発明は、本発明の式(I)の化合物を合成するための中間体を提供する。好ましくは、当該中間体は、下記からなる群から選択される。
前記スキーム2における式(I-i)(式中、R4はヒドロキシである。);
前記スキーム3における式(I-ii)、式(I-i)保護体1、式(I-i)保護体2;
前記スキーム5における式(I-ii)保護体;
前記スキーム6における(a6)及び(a6)保護体;
前記スキーム7における(a7)保護体;
前記スキーム8における(a8-1)及び(a8-2)。
本発明は、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を含む、タウイメージング用組成物を提供する。また、当該イメージングは、インビトロ、エキソビボ、及びインビボイメージングを含む。該組成物は、医薬として許容し得る担体を含むことができる。当該医薬として許容し得る担体の例を挙げると、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水(PBS)、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張性デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース、及び乳酸リンゲル注射液などがある。
本発明の化合物は、タウイメージングのための分子プローブ、すなわち、哺乳動物の脳内に蓄積したタウタンパク質をイメージングするための分子プローブとして使用することができる。したがって、本発明は、哺乳動物に、式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与することを含む、タウイメージング方法を提供する。他の実施態様において、本発明は、(a) 哺乳動物に、有効量の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物を投与する工程、及び(b) 該哺乳動物の脳をイメージングする工程を含む、タウイメージング方法を提供する。
以下に本発明の実施例を記載する。当該実施例は、本発明の特許請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
(合成実施例1)
(4-((1E,3E)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N,N-ジメチルアニリン(PBB1)の合成)
PBB1を下記合成スキームに従って合成した。
PBB1:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.80 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.80 Hz, 7.80 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 4H), 6.89-6.98 (m, 3H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H)
(2-((1E,3E)-4-(4-(メチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール(PBB2)の合成)
PBB2を下記合成スキームに従って合成した。
2-メチル-ベンゾチアゾール-6-オール(3.27 g, 19.8 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(150 ml)溶液に、トリエチルアミン(6.58 ml, 47.5 mmol)、及び二炭酸ジ-tert-ブチル(10.8 g, 49.5 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(48 ml)溶液を加えた。反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(酢酸エチル/ヘキサン= 1:3)。所望の生成物を、淡褐色固体として、99%(5.23 g)の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3 H), 1.57 (s, 9 H)
カルボン酸tert-ブチルエステル2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イルエステル (1) (947 mg, 3.57 mmol)のジメチルホルムアミド(15 ml)溶液に、微粉状の水酸化ナトリウム(892 mg, 22.3 mmol)を加えた。溶液を10分間、撹拌し、その後、4-N-Boc-4-N-メチル-シンナムアルデヒド(933 mg, 3.57 mmol)のジメチルホルムアミド(6.2 ml)溶液を、滴下添加した。反応混合物を、3.5時間、撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を、酢酸エチルで5回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した(酢酸エチル/ヘキサン= 1:3 → 1:2)。所望の生成物を、鮮黄色固体として、76%(1.12 g)の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.33 (bs, 1 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=8.5, Hz, 2H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.08 (dd, J= 15.4, 10.5 Hz, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.84 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.90-6.78 (m, 1H), 6.71 (dd, J= 15.2, 10.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J=15.5 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)
(なお、4-N-Boc-4-N-メチル-シンナムアルデヒドは、日本国公開特許公報第2007-106755号に記載された方法に従って合成した。)
カルボン酸2-{4-[4-(tert-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-フェニル]-ブタ-1,3-ジエニル}-ベンゾチアゾール-6-イルエステルtert-ブチルエステル (2)(1.07 g, 26.3 mmol)を、ジクロロメタン(15.8 ml)中に懸濁化した。トリフルオロ酢酸(15.8 ml)を加え、赤色溶液を2時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。生成物が沈殿し、それを水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄した。所望の生成物を、赤茶色固体として、72%(587 mg)の収率で得た。
PBB2:1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 9.56 (bs, 1 H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.6, Hz, 2H), 7.28 (dd, J= 15.5, 8.9 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.95-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J=15.4, Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.65 (bs, 1H), 2.83 (s, 3H)
ESI-MS: m/z 309 [M+H]+
(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (PBB3)の合成)
PBB3を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、化合物(9)(30.45g, 150.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(450 mL)に、3,3-ジエトキシ-1-プロペン(58.58g, 450.0mmol)、塩化カリウム(11.18g, 150.0mmol) 、酢酸テトラブチルアンモニウム(13.57g, 45.0mmol) 、炭酸カリウム(31.10g, 225.0mmol)及び酢酸パラジウム(1.68g, 7.5mmol)を加え100℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液をろ過し、酢酸エチル及び1N塩酸を加え攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、有機層を酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム)で精製することにより標題化合物(10)を3.31g得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(6)(5.98g, 18.96mmol)のテトラヒドロフラン溶液(166mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 758mg, 18.96mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、化合物(10)(2.94g, 16.50mmol)を添加した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し、沈殿物をろ取した。ろ物にトルエンを加え溶媒を減圧下留去し、トルエンで懸濁洗浄した。沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物(11)を4.06g得た。
化合物(11)(3.96g, 11.67mmol)のエタノール溶液(76mL)に、酢酸(76mL)、鉄(3.06g, 54.79mmol)及び12N塩酸(16mL)を加え終夜攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に氷冷下にて滴下し、沈殿物をろ取した。ろ物にメタノールを加え攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 20/1)で精製することにより標題化合物(12)を1.29g得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(12)(1284mg, 4.15mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(21mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 183mg, 4.57mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、ヨウ化メチル(556mg, 3.92mmol)を添加した。反応液を水に加えて攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 97/3)で精製することにより標題化合物(13)を188mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(13)(184mg, 0.57mmol)のジクロロメタン溶液(2.9mL)を-78℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 2.85mL, 2.85mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、沈殿物をろ取した。ろ物を水及びジエチルエーテルで洗浄し、メタノールを加え攪拌した後、ろ過した。ろ液を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール = 97/3 → 19/1)で精製することにより標題化合物を120mg得た。
PBB3:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.83 (s, 1H), 8.09(d, J=2.29Hz, 1H), 7.71(d, J=8.70Hz, 1H),7.69 (dd, J=9.16Hz, 2.29Hz, 1H), 7.32(d, J=2.75Hz, 1H), 7.22 (dd, J=15.57Hz, 10.53Hz, 1H), 6.87-7.00 (m, 3H), 6.84 (d, J=15.57Hz, 1H), 6.83 (d, J=15.11Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.70Hz, 1H), 2.80 (d, J=5.04Hz, 3H)
(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-5,6-ジオール(PBB4)の合成)
PBB4を下記合成スキームに従って合成した。
2-メチル-ベンゾチアゾール-5,6-ジオール(6.22 g, 34.3 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(260 ml)溶液に、トリエチルアミン(23.2 ml, 172 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(37.4 g, 172 mmol)の無水ジメチルホルムアミド(48 ml)溶液、及び4-ジメチルアミノピリジン(838mg, 6.86 mmol)を加えた。反応混合物を4時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した(酢酸エチル/ヘキサン= 1:4)。所望の生成物を、淡褐色固体として、93%(12.26 g)の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 2.82 (s, 3 H), 1.564 (s, 9 H), 1.558 (s, 9 H)
6-tert-ブトキシカルボニルオキシ-2-メチル-ベンゾチアゾール-5-イルエステルtert-ブチルエステル (4) (2.17 g, 5.7 mmol)のジメチルホルムアミド(30 ml)溶液に、微粉状の水酸化ナトリウム(1.42 g, 35.6 mmol)を加えた。溶液を10分間、撹拌し、その後、4-N-Boc-4-N-メチル-シンナムアルデヒド(1.5 g, 5.74 mmol)のジメチルホルムアミド(4.2 ml)溶液を滴下添加した。反応混合物を4.5時間、撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水相を、酢酸エチルで5回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した(酢酸エチル/ヘキサン= 1:1)。所望の生成物を、橙-黄色固体として、27% (667 mg)の収率で得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 9.51 (bs, 1 H), 9.42 (bs, 1 H), 7.51 (d, J=8.5, Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.3, Hz, 2H), 7.285 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.10 (m, 2H), 6.95 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=15.1 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
{4-[4-(5,6-ジヒドロキシ-ベンゾチアゾール-2-イル)-ブタ-1,3-ジエニル]-フェニル}-メチル-カルバミン酸tert-ブチルエステル (5) (614 mg, 1.45 mmol)を、ジクロロメタン(8 ml)に懸濁化した。トリフルオロ酢酸(8 ml)を加え、赤色溶液を2時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により中和した。生成物が沈殿し、それを水で3回、ジエチルエーテルで3回洗浄した。所望の生成物を、茶色固体として、58%収率(276 mg)で得た。
PBB4:1H NMR (400 MHz, DMF-d7) δ ppm 9.60 (bs, 2 H), 7.52-7.29 (m, 4 H), 7.27 (dd, J=15.2, 10.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 6.91-6.81 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.06 (d, J=4.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J=4.3 Hz, 3H)
ESI-MS: m/z 325 [M+H]+
(2-((1E,3E)-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-3-エチル-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3-イウム(mPBB5)の合成)
PBB5の合成方法と類似の方法により、合成した。
((E)-2-(4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール(PBB2.1)の合成)
下記合成実施例10と類似の方法により、合成した。
((E)-2-(4-(4-(メチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール(PBB2.2)の合成)
下記合成実施例10と類似の方法により、合成した。
((E)-2-(4-(4-アミノフェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール(PBB2.3)の合成)
下記合成実施例10と類似の方法により、合成した。
((E)-2-(4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール(PBB3.1)の合成)
下記合成実施例10と類似の方法により、合成した。
((E)-2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール (PBB3.2)の合成)
PBB3.2を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、2-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-5-ヨードピリジン(15)(640mg, 2.00mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.9mL)を氷冷した後、炭酸セシウム(1088mg, 3.34mmol)及びヨウ化メチル(497mg, 3.50mmol)を添加し攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 50/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 10/1)で精製することにより標題化合物(16)を575mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(16)(568mg, 1.70mmol)のトリエチルアミン溶液(1.66mL, 11.90mmol)に、ヨウ化銅(39mg, 0.20mmol)、2-プロピン-1-オール(191mg, 3.41mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(24mg,0.03mmol)を添加し攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 4/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 3/2)で精製することにより標題化合物(17)を400mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(17)(393mg, 1.50mmol)のジメチルスルホキシド溶液(7.50mL)に、トリエチルアミン(501mg, 4.95mmol)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(716mg,4.50mmol)を加え攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 20/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 10/1)で精製することにより標題化合物(18)を315mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(6)(315mg, 1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 48mg, 1.20mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、化合物(18)(312mg, 1.20mmol)を添加した。原料の消失後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 10/1 → ヘプタン/酢酸エチル = 5/1)で精製することにより標題化合物(18)を340mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(18)(336mg, 0.80mmol)のジクロロメタン溶液(4.0mL)を-50℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 6.38mL, 6.38mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、沈殿物をろ取した。ろ物を水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ物にメタノールを加え攪拌した後、沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物(4)を130mg得た。
PBB3.2:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 8.19(d, J=2.29Hz, 1H), 7.78(d, J=8.07Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.36(d, J=2.29Hz, 1H), 7.18(d, J=16.03Hz, 1H), 7.13 (q, J=4.58Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 6.85(d, J=15.57Hz, 1H), 6.48(d, J=8.07Hz, 1H), 2.81 (d, J=4.58Hz, 3H)
((E)-5-(4-(6-(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-N-メチルピリジン-2-アミン(PBB3.2N)の合成)
PBB3.2Nを下記合成スキームに従って合成した。
5-ヨードピリジン-2-アミンを出発物質とし、類似物質の合成法を記載した文献を参考に合成した(N-Boc化及びメチル化:WO2010/024769、エチニル化:C.B.Aarkeroy et al., Dalton Trans.,2006, 1627)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.47(d, J=2.0Hz, 1H), 7.75(d, J=8.8Hz, 1H), 7.68(dd, J=8.8Hz, 2.0Hz, 1H), 3.41(s, 3H), 3.15(s, 1H), 1.53(s, 9H)
なお、出発物質である2-アミノ-5-エチニルピリジンは、文献(C.B.Aarkeroy et al., Dalton Trans., 2006, 1627)を参照して合成した。
四塩化炭素(34mL)中、6-メチルベンゾチアゾール-2-カルボニトリル(CAS No. 39785-48-3)(1.18g, 6.77mmol)、N-ブロモスクシンイミド(1.22g, 6.85mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル(0.14g, 0.85mmol)を還流下1 時間反応させたのち減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を黄白色固体として得た(1.17g, 4.62mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 8.20(d, J=8.4Hz, 1H), 8.01(d, J=1.6Hz, 1H), 7.68(dd,J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 4.64(s, 2H)
イミノジカルボン酸tert-ブチルメチル(0.48g, 2.8mmol)のDMF(6mL)溶液を氷冷し、60%水素化ナトリウム(0.11g, 2.8mmol)を加えて30 分撹拌した。次いで6-(ブロモメチル)ベンゾチアゾール-2-カルボニトリル(0.58g, 2.3mmol)のDMF(6mL)溶液を加え、室温で30 分撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物をほぼ無色の液体として得た(0.71g, 2.0mmol)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm:8.17(d, J=8.4Hz, 1H), 7.92(d, J=1.6Hz, 1H), 7.60(dd,J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 5.01(s, 2H), 3.85(s, 3H), 1.45(s, 9H)
N-(2-シアノベンゾチアゾール-6-イルメチル)イミノジカルボン酸tert-ブチルメチル(0.71g, 2.0mmol)のメタノール(19mL)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(2.05mL、10.25mmol)を加え室温で4 日間撹拌した。希塩酸で中和後、水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール(25mL)に溶解し、1M 塩酸(1.04mL、1.04mmol)を加えて室温で30 分撹拌した。さらに1M 塩酸(1.04mL、1.04mmol)を加えて室温で30 分撹拌し、酢酸エチルで希釈したのち水洗、乾燥、減圧濃縮して標題化合物をほぼ白色の固体として得た(0.62g, 2.0mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.50(d, J=8.4Hz, 1H), 5.0(br, 1H), 4.49(br d, J=5.2Hz, 2H), 4.09(s, 3H), 1.48(s, 9H)
6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸メチル(1.02g, 3.16mmol)のメタノール(52mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(359 mg, 9.49mmol)を加え室温で1 時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物を淡黄白色の固体として得た(0.93g, 3.16mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 7.92(d, J=8.4Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.38(d, J=8.4Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 5.0(br, 1H), 4.44(br d, J=6.0Hz, 2H), 2.97(br, 1H), 1.47(s, 9H)
(6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-イル)メタノール(1.65g, 5.61mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液にデス・マーチン試薬(2.52g, 5.94mmol)を加え、室温で16 時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色固体として得た(1.43g, 4.89mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:10.16(s, 1H), 8.20(d, J=8.4Hz, 1H), 7.93(d, J=1.6Hz, 1H), 7.54(dd, J=8.4Hz, 1.6Hz, 1H), 5.0(br, 1H), 4.50(br d, J=6.0Hz, 2H), 1.48(s, 9H)
臭化(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウム(2.70g, 6.19mmol)をTHF(27.5mL)に懸濁し、−78℃に冷却してカリウムtert-ブトキシド(703.5mg, 6.27mmol)のTHF(21mL)溶液を−55℃以下で加え、1 時間撹拌した。次いで6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒド(1.43g, 4.89mmol)のTHF(24.5mL)溶液を加え、−78℃で約3.5 時間撹拌した。反応液を0℃付近にしたのち飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、次いで水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を乾燥し、減圧下濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物を白色固体として得た(0.64g, 1.73mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:7.95(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.40(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.395(d, J=14Hz, 1H), 7.388(d, J=14Hz, 1H), 4.9(br, 1H), 4.43(br d, J=6.0Hz, 2H), 1.47(s, 9H)
2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルアミノ)-5-エチニルピリジン(0.83g, 3.57mmol)と2-((E)-2-ブロモエテニル)- 6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール(0.64g, 1.73mmol)から、下記合成実施例33の工程5と同様の手順で標題化合物を得た(0.68g, 1.31mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.49(d, J=1.6Hz, 1H), 7.96(d, J=8.4Hz, 1H), 7.81(d, J=8.8Hz, 1H), 7.78(br s, 1H), 7.70(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.40(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.25(d, J=16.0Hz, 1H), 6.84(d, J=16.0Hz, 1H), 4.95(br, 1H), 4.45(br d, J=5.2Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 1.54(s, 9H), 1.48(s, 9H)
(E)-5-(4-(6-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ベンゾチアゾール-2-イル)-3-ブテン-1-イニル)-2-(N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル)アミノピリジン(0.28g, 0.54mmol)をジクロロメタン(4.4mL)とトリフルオロ酢酸(4.4mL)の混合液に加え、室温で3.5 時間撹拌後減圧濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、しばらく撹拌後固体を濾取し、数回水洗後25℃で減圧乾燥して標題化合物を橙色粉末固体として得た(168.5mg, 0.527mmol)。
PBB3.2N:1H-NMR(400MHz,CD3OD) δ ppm:8.13(d, J=1.6Hz, 1H), 7.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.89(d, J=8.4Hz, 1H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.16(d, J=16.0Hz, 1H), 6.94(d, J=16.0Hz, 1H), 6.50(dd, J=8.8Hz, 0.4Hz, 1H), 3.94(s, 2H), 2.89(s, 3H)
1 (15 g, 73.8 mmol)のDMF (150 mL)溶液に、K2CO3 (30.5 g, 221 mmol)及び臭化ベンジル (18.9 g, 171 mmol)を加え、100℃で2時間、撹拌した。水を加えることにより、反応を終了させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製して、2 (17.6 g, 86%)を得た。
2 (6.73 g, 24 mmol)を、-10℃で、濃HNO3 (20 mL, 418 mmol)の氷酢酸(96 mL)溶液に加え、2時間、撹拌した。懸濁化固体を濾過し、乾燥し、3 (7.6 g, 97%)を得た。
3 (8 g, 23.7 mmol)のエタノール(200 mL)及び水(20 mL)溶液に、0℃で、濃HCl (5 mL)を滴下添加した。これに、鉄粉(7.95 g, 142 mmol)を、0℃で加え、2時間、室温で撹拌した。反応塊をセライトベッドを通して濾過し、濾液を10 N NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製して、4 (5.1 g, 70%)を得た。
4 (5.1 g, 16.56 mmol)のピリジン (30 mL)溶液に、0℃で、無水酢酸 (1.56 mL,16.56 mmol)を加え、室温で1時間、撹拌した。反応塊を、減圧下で濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製し、5 (5.0 g, 86%)を得た。
5 (5.0 g, 14.3 mmol)のトルエン(50 mL)撹拌溶液に、ピリジン (2.5 mL, 28.5 mmol)、ローソン試薬 (7.5 g, 18.6 mmol)を加え、反応混合物を、120 °Cで2時間、撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。その後、水を加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を精製し、6 (3.2 g, 61%)を得た。
6 (2.9 g, 7.9 mmol)のNMP (200 mL)溶液に、室温で、NaH (0.286 g, 1.2 mmol)を加えた。反応混合物を、150℃で2時間、撹拌した。その後、反応を室温に冷却し、氷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製し、7 (1.5 g, 66%)を得た。
7 (0.92 g, 3.22 mmol)及びジメチルアニリン (2.49 g, 20.9 mmol)のジクロロメタン (35 mL)溶液に、-5℃ で、AlCl3 (2.36 g, 17.7 mmol)を加えた。反応物を、-5℃で10分間、撹拌し、その後、氷水を加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、8 (0.52 g, 82%)を得た。
8 (0.52g, mmol)のDMF (5 mL)溶液に、0℃で、イミダゾール(0.583g, 8.6 mmol)を加えた。反応液を、0℃で10分間、撹拌し、その後、TBDMSCl (0.95 g, 6.3 mmol)を加えた。反応混合物を2.5時間、室温で撹拌した。水を加えることにより、反応を終了させ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、9 (0.55 g, 66 %)を得た。
9 (1 g, 3.23 mmol)のCCl4 (10 mL)溶液に、室温で、NBS (0.690 g, 3.88 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、10 (0.55 g, 44%)を得た。
10 (0.55 g, 1.4 mmol)及び亜リン酸トリエチル (0.23 g, 1.4 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、11 (0.31 g, 65%)を得た。
11 (0.33 g, 0.99 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.1 g, 1.86 mmol)を加え、30分間、同じ温度で撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.11 g, 0.62 mmol)を加え、30分間、撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固し、12 (210 mg)を得た。精製することなく、次の工程に用いた。
12 (0.55 g, 1.6 mmol)、鉄粉 (0.73 g, 12.8 mmol)、及び飽和NH4Cl溶液(2 mL)のEtOH (10 mL)混合液を、80℃に1時間、加熱した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機相を濃縮乾固し、450 mg のCore1-4を得た。そのうち180 mgを分取HPLCにかけ、Core1-4(73 mg)を得た。
Core1-4:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.04 - 6.77 (m, 5H), 4.8 (bs, 1H) 3.94 (s, 3H)
(N-(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニル)アセトアミド (Core1-5)の合成)
Core1-5を下記合成スキームに従って合成した。
4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃〜-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
5 (0.05 g, 0.15 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.037g, 0.37 mmol)及び無水酢酸 (0.029 g, 0.37 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-5 (0.02 g, 36%)を得た。
Core1-5:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60-6.74 (m, 10H), 3.98 (s, 6H), 2.21 (s, 3H)
(3-(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニルアミノ)プロパン-1-オール(Core1-11)の合成)
Core1-11を下記合成スキームに従って合成した。
4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃〜-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
5 (0.3 g, 0.88 mmol)のジクロロメタン (10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.22g, 2.21 mmol)及び3-ブロモ-1-プロパノール (0.3 g, 2.21 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-11 (0.06 g, 17%)を得た。
Core1-11:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 3H), 6.91 - 6.79 (m, 3H), 6.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 2.0 Hz, 6H), 3.50 (t, J = 6.2, 6.2 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.0, 7.0 Hz, 2H), 1.70 (m, 2H)
(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-イソプロピルアニリン(Core1-15)の合成)
Core1-15を下記合成スキームに従って合成した。
4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃〜-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
5 (0.05 g, 0.15 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.037g, 0.37 mmol)及び2-ブロモプロパン (0.045 g, 0.37 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-15 (0.023 g, 41%)を得た。
Core1-15:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 7.17 (m, 7H), 7.10 6.55 (m, 6H), 5.76 (s, 1H), 3.84 (s, 6H), 1.23 (m,1H) 1.16 (dd, J = 6.1, 3.3 Hz, 6H)
(4-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-(ヘプタ-1,6-ジエン-4-イル)アニリン(Core1-20)の合成)
Core1-20を下記合成スキームに従って合成した。
4-ニトロベンズアルデヒド (25 g, 165 mmol)及びアセトアルデヒド (50 mL, 900 mmol)の混合液に、0℃〜-5℃で、20%水酸化カリウムMeOH溶液(6 mL)を、アルカリ性反応が得られるまで、滴下して加えた。反応液を、反応混合物が固化するまで、同じ温度で撹拌した。これに、無水酢酸 (80 mL)を加え、混合物を、30分間、100℃で加熱した。その後、溶液を、温水(500 mL)に注ぎ、濃HCl (32 mL)を加えた。得られた混合物を、100℃で20分間加熱した。一晩、静置し、濾過により結晶を収集し、水で洗浄して、B (20 g, 68%)を得た。
1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 溶液(50 mL)に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W*ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル(2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
3 (0.30 g, 0.85 mmol)のDMF (3 mL)撹拌溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド (0.085g, 1.6 mmol)を加え、同じ温度で30分間撹拌した。これに、(4-ニトロフェニル)アクリルアルデヒド (0.14 g, 0.79 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合液を、EtOAcで抽出し、あわせた有機相を濃縮し、カラムにより精製し、4 (0.21 g, 65%)を得た。
4 (0.05 g, 0.13 mmol)のEtOH (1 mL)溶液に、鉄粉(0.06 g, 1.1 mmol)、及び飽和塩化アンモニウム水溶液(1 mL)を加えた。反応混合物を、30分間、還流した。その後、反応塊を冷却し、セライトベッド(celite bed)を通して濾過した。濾液を濃縮乾固し、5 (40 mg, 88 %)を得た。
5 (0.05 g, 0.15 mmol)のジクロロメタン (2 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.037g, 0.37 mmol)及び臭化アリル (0.044 g, 0.37 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core1-20 (0.026 g, 41.2%)を得た。
Core1-20:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 7.18 (m, 5H), 6.93 - 6.81 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.86 (m, 2H), 5.24 - 5.06 (m, 4H), 3.97 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 2.1 Hz, 6H)
(N-(5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(Core2-9)の合成)
Core2-9を下記合成スキームに従って合成した。
2,5-ジブロモピリジン (2.37 g, 10 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、室温で、2-プロピルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 5 mL, 10 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、1時間、撹拌し、その後、0℃に冷却した。3-ジメチルアミノアクロレイン (1.3 mL, 12.36 mmol)を加え、混合物を室温に暖め、2時間、撹拌した。反応を、0℃で氷を加えることにより終了させ、2N HClで酸性化した。その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、B (0.45 g, 21 %)を得た。
1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 (50 mL)溶液に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
3 (0.50 g, 1.44 mmol)のDMF (5 mL)撹拌溶液に、0℃ で、ナトリウムメトキシド (0.10g, 1.96 mmol)を加え、同じ温度で30分間、撹拌した。これに、B (0.27g, 1.3 mmol)を加え、30分間、撹拌し、反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、カラムにより精製して、4 (0.512 g, 85%)を得た。
密封管内に、4 (0.5 g, 1.24 mmol)及びアンモニア水(10 mL)の混合物を加え、反応混合物を4時間、還流した。反応混合物を濃縮し、カラムにより精製し、5 (0.2 g, 47.6%)を得た。
5 (0.2 g, 0.589 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.148g, 1.47 mmol)及び無水酢酸 (0.15 g, 1.47 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core2-9 (0.04 g, 18%)を得た。
Core2-9:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38-7.16 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 2.10 (s, 3H)
(3-(5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-1-オール(Core2-10)の合成)
Core2-10を下記合成スキームに従って合成した。
2,5-ジブロモピリジン (2.37 g, 10 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、室温で、2-プロピルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 5 mL, 10 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、1時間、撹拌し、その後、0℃に冷却した。3-ジメチルアミノアクロレイン (1.3 mL, 12.36 mmol)を加え、混合物を室温に暖め、2時間、撹拌した。反応を、0℃で氷を加えることにより終了させ、2N HClで酸性化した。その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、B (0.45 g, 21 %)を得た。
1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 (50 mL)溶液に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
3 (0.50 g, 1.44 mmol)のDMF (5 mL)撹拌溶液に、0℃ で、ナトリウムメトキシド (0.10g, 1.96 mmol)を加え、同じ温度で30分間、撹拌した。これに、B (0.27g, 1.3 mmol)を加え、30分間、撹拌し、反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、カラムにより精製して、4 (0.512 g, 85%)を得た。
密封管内で、4 (0.2 g, 0.49 mmol)、3-アミノプロパノール (0.3 g, 4.96 mmol)、トリエチルアミン (0.25 g, 0.2.48 mmol)のDMF (5 mL)混合液を、120℃で16時間、撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCで精製し、Core2-10 (0.04 g, 20%)を得た。
Core2-10:1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.87 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.66 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 2.5 Hz, 6H), 3.82 (t, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 1.97 (m, 2H)
(N,N-ジアリル-5-((1E,3E)-4-(5,6-ジメトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン(Core2-14)の合成)
Core2-14を下記合成スキームに従って合成した。
2,5-ジブロモピリジン (2.37 g, 10 mmol)のTHF (5 mL)溶液に、室温で、2-プロピルマグネシウムクロリド (THF中2.0 M, 5 mL, 10 mmol)を加えた。得られた懸濁液を、1時間、撹拌し、その後、0℃に冷却した。3-ジメチルアミノアクロレイン (1.3 mL, 12.36 mmol)を加え、混合物を室温に暖め、2時間、撹拌した。反応を、0℃で氷を加えることにより終了させ、2N HClで酸性化した。その後、EtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、B (0.45 g, 21 %)を得た。
1 (5 g, 23.9 mmol)のCCl4 (50 mL)溶液に、室温で、NBS (5.11 g, 28.7 mmol)及び触媒量のAIBNを加えた。Philips *IR 250 W* ランプを、還流を維持するように、反応フラスコから一定の距離に置いた。反応混合物を、2時間、還流し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮した。粗生成物を精製し、2 (3.0 g, 43 %)を得た。
2 (3 g, 10.46 mmol)及び亜リン酸トリエチル (2 g, 11.45 mmol)の混合物を、100℃に2時間、加熱した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、3 (3.3 g, 92 %)を得た。
3 (0.50 g, 1.44 mmol)のDMF (5 mL)撹拌溶液に、0℃ で、ナトリウムメトキシド (0.10g, 1.96 mmol)を加え、同じ温度で30分間、撹拌した。これに、B (0.27g, 1.3 mmol)を加え、30分間、撹拌し、反応を水でクエンチし、クエン酸で酸性化した。その後、反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮し、カラムにより精製して、4 (0.512 g, 85%)を得た。
密封管内に、4 (0.5 g, 1.24 mmol)及びアンモニア水(10 mL)の混合物を加え、反応混合物を4時間、還流した。反応混合物を濃縮し、カラムにより精製し、5 (0.2 g, 47.6%)を得た。
5 (0.2 g, 0.589 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、トリエチルアミン (0.148g, 1.47 mmol)及び臭化アリル (0.18 g, 1.47 mmol)を加えた。反応混合液を、室温で1時間、撹拌した。反応混合液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCにより精製し、Core2-14 (0.03 g, 12%)を得た。
Core2-14:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 15.3, 10.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 15.5, 10.6 Hz, 1H), 6.95-6.69 (m, 3H), 5.86 (m, 2H), 5.21-5.13 (m, 4H), 4.16 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.84 (d, J = 1.8 Hz, 6H)
(1-フルオロ-2-(2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-エタン(F0-PBB3類似体)の合成)
F0-PBB3類似体を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、化合物(23)(819mg, 2.86mmol)にテトラブチルアンモニウムフロリド(1.0Mテトラヒドロフラン溶液, 3.15mL, 3.15mmol)を加え加熱還流した。反応液を室温まで冷却し水を加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ジエチルエーテルを減圧下留去した。残渣にメタノール(4.3mL)を加え氷冷し、4N塩酸/ジオキサン(1.4mL)を加え室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応液を減圧下留去し、反応液にテトラヒドロフラン(4.0mL)及びイミダゾール(131mg, 1.92mmol)を加え氷冷した。反応液にt-ブチルジメチルクロロシラン(247mg, 1.64mmol)を加え反応液を室温まで昇温した後、終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 20/1 → 10/1)で精製することにより標題化合物(30)を199mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(28)(140mg, 0.43mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.3mL)に化合物(30)(180mg, 0.86mmol)及びトリフェニルホスフィン(226mg, 0.86mmol)を加え氷冷した。反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(174mg, 0.86mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温し、終夜攪拌した後、反応液を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 5/1 → 1/1)で精製することにより標題化合物(31)を200mg得た。
化合物(31)(196mg, 0.38mmol)のテトラヒドロフラン溶液(5.7mL)に4N塩酸/ジオキサン(1.9mL)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液を氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 2/1 → 1/4)で精製することにより標題化合物(6)を117mg得た。
化合物(6):1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.20(d, J=2.29Hz, 1H), 7.80 (dd, J=9.16Hz, 1.83Hz, 2H), 7.72(d, J=2.29Hz, 1H), 7.30 (dd, J=15.57Hz, 10.08Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.01 (dd, J=15.11Hz, 10.53Hz, 1H), 6.91 (d, J=15.57Hz, 1H), 6.88 (d, J=15.57Hz, 1H), 6.70 (d, J=9.16Hz, 1H), 5.07 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.55-4.85 (m, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 3.07 (s, 6H)
(1-フルオロ-3-(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール(F0-PBB3)の合成)
上記合成実施例20−1と同様の方法により合成することができる。
((E)-1-フルオロ-3-(2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール(F0-PBB3.2)の合成)
上記合成実施例20−1と同様の方法により合成することができる。
(2-((1E,3E)-4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール(F1-PBB3)の合成)
上記合成実施例20−1と類似の方法により合成することができる。
((E)-2-(4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール(F1-PBB3.2)の合成)
上記合成実施例20−1と類似の方法により合成することができる。
(2-((1E,3E)-4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾフラン-5-オール(F1-PBBf3)の合成)
上記合成実施例20−1と類似の方法により合成することができる。
((E)-2-(4-(2-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾフラン-5-オール(F1-PBBf3.2)の合成)
上記合成実施例20−1と類似の方法により合成することができる。
(2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール(PBQ3.0)の合成)
PBQ3.0を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、化合物(18)(1213mg, 4.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(80mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 960mg, 24.00mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、ヨウ化メチル(3407mg, 24.00mmol)を添加した。反応液を水に加えて攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 97/3)で精製することにより標題化合物(21)を804mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(21)(800mg, 2.41mmol)のジクロロメタン溶液(80mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 12.1mL, 12.10mmol)を滴下した。反応液を5℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下にて加え中和した後、有機層をクロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 19/1)で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3.0を110mg得た。
PBQ3.0:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.96 (s, 1H), 8.19(d, J=2.29Hz, 1H), 8.05(d, J=8.69Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.15Hz, 2.29Hz, 1H), 7.77(d, J=9.15Hz, 1H), 7.62(d, J=8.69Hz, 1H), 7.47 (dd, J=15.10Hz, 10.52Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.15Hz, 2.75Hz, 1H), 7.09 (d, J=2.29Hz, 1H), 6.99 (dd, J=15.10Hz, 10.52Hz, 1H), 6.78(d, J=15.55Hz, 1H), 6.77(d, J=15.10Hz, 1H), 6.68(d, J=8.69Hz, 1H), 3.06 (s, 6H)
(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール(PBQ3)の合成)
PBQ3を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、化合物(8)(17,60g, 56.9mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200mL)を氷冷した後、tert-ブチルリチウム(1.61Mヘキサン溶液, 38.9mL, 62.6mmol)を滴下した。反応液を60分攪拌した後、化合物(16) (10.14g, 56.9mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100mL)を滴下した。反応液を室温まで昇温し原料の消失後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム → クロロホルム/酢酸エチル = 19/1)で精製することにより標題化合物(17)を5.60g得た。
化合物(17)(5.00g, 15.00mmol)のエタノール溶液(500mL)に、酢酸(250mL)、鉄(3.94g, 70.5mmol)及び12N塩酸(21mL)を加えた。反応液を70℃まで昇温し、原料の消失を確認した後、氷冷した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、クロロホルムを加えた後、反応液をセライトろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 50/1)で精製することにより標題化合物(18)を3.01g得た。
化合物(18)(1402mg, 4.62mmol)のテトラヒドロフラン溶液(40mL)にt-ブチルアルコール(200mL)及び二炭酸ジ-t-ブチル(1109mg, 5.08mmol)を加え35℃まで昇温し終夜攪拌した。反応液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→ クロロホルム/メタノール = 24/1)で精製することにより標題化合物(19)を1078mg得た。
(工程4:化合物(20)の合成)
アルゴン雰囲気下、化合物(19)(1074mg, 2.66mmol)のテトラヒドロフラン溶液(133mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 319mg, 7.99mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し、30分攪拌した後、ヨウ化メチル(1133mg, 7.99mmol)を添加した。反応液を水に加えて攪拌し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→ クロロホルム/メタノール = 97/3)で精製することにより標題化合物(20)を701mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(20)(670mg, 1.60mmol)のジクロロメタン溶液(60mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 8.02mL, 8.02mmol)を滴下した。反応液を0℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を10℃まで昇温し、60分攪拌した。反応液にメタノール及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、有機層をジクロロメタンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール = 99/1 → 9/1)で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3を120mg得た。
PBQ3:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.95 (s, 1H), 8.08(d, J=2.29Hz, 1H), 8.04(d, J=8.69Hz, 1H), 7.77(d, J=9.15Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.69Hz, 2.29Hz, 1H), 7.62(d, J=8.69Hz, 1H), 7.46 (dd, J=15.56Hz, 10.98Hz, 1H), 7.26 (dd, J=9.15Hz, 2.75Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.75Hz, 1H), 6.92 (dd, J=15.56Hz, 10.98Hz, 1H), 6.81(q, J=5.03Hz, 1H), 6.75(d, J=15.55Hz, 1H), 6.74(d, J=15.10Hz, 1H), 6.47(d, J=9.15Hz, 1H), 2.80 (d, J=5.03Hz, 3H)
((E)-2-(4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール(PBQ3.1)の合成)
PBQ3.1を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、5-ヨード-2-アミノピリジン(11)(2200mg, 10.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 1200mg, 30.0mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチル(4258mg, 30.0mmol)を添加した後、反応液を室温まで昇温した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し、酢酸エチルで有機層を抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 99/1 → 24/1)で精製することにより標題化合物(12)を2086mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(12)(2077mg, 8.37mmol)のトリエチルアミン溶液(8.17mL, 58.61mmol)に、ヨウ化銅(191mg, 1.00mmol)、2-プロピン-1-オール(939mg, 16.75mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(118mg,0.17mmol)を添加し攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 19/1 → 1/1)で精製することにより標題化合物(13)を1340mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(13)(1337mg, 7.59mmol)のジメチルスルホキシド溶液(37.9mL)に、トリエチルアミン(2534mg, 25.04mmol)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(3623mg,22.76mmol)を加え攪拌した。原料の消失を確認した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 24/1 → 5/1)で精製することにより標題化合物(14)を849mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(8)(928mg, 3.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 144mg, 3.60mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、化合物(14) (784mg, 4.50mmol)を添加した。反応液を40℃まで昇温し原料の消失後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム → クロロホルム/メタノール = 50/1)で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することにより標題化合物(15)を583mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(15)(329mg, 1.00mmol)のジクロロメタン溶液(5.0mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 5.00mL, 5.00mmol)を滴下した。反応液を5℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和した後、有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール = 99/1 → 17/1)で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3.1を147mg得た。
PBQ3.1:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.26(d, J=1.83Hz, 1H), 8.12(d, J=8.70Hz, 1H), 7.82(d, J=9.16Hz, 1H), 7.66(d, J=8.70Hz, 1H), 7.61 (dd, J=9.16Hz, 2.29Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.16Hz, 2.75Hz, 1H), 7.13(d, J=16.03Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.75Hz, 1H), 7.05(d, J=16.03Hz, 1H), 6.67(d, J=8.70Hz, 1H), 3.07 (s, 6H)
((E)-2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール(PBQ3.2)の合成)
PBQ3.2を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、6-メトキシ-2-メチルキノリン(7)(43.0g, 248mmol)のテトラヒドロフラン溶液(600mL)を-70℃まで冷却した後、tert-ブチルリチウム(1.61Mヘキサン溶液, 200mL, 322mmol)を滴下した。反応液を1時間攪拌し、クロロリン酸ジエチル(59.9g, 347mmol)を滴下した。反応液を1時間攪拌し、水を加えて終夜攪拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル→ 酢酸エチル/メタノール = 19/1)で精製することにより標題化合物(8)を27.2g得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(8)(928mg, 3.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 144mg, 3.60mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、化合物(9) (937mg, 3.60mmol)を添加した。反応液を40℃まで昇温し、原料の消失後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 7/1 → 3/1)で精製することにより標題化合物(10)を580mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(10)(575mg, 1.38mmol)のジクロロメタン溶液(7.0mL)を-40℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 11.1mL, 11.1mmol)を滴下した。反応液を5℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下にて加え中和した後、沈殿物をろ取した。ろ物をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール = 99/1 → 19/1)で精製した。精製物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することによりPBQ3.2を110mg得た。
PBQ3.2:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.09 (s, 1H), 8.18(d, J=2.29Hz, 1H), 8.11(d, J=8.70Hz, 1H), 7.82(d, J=9.16Hz, 1H), 7.66(d, J=8.70Hz, 1H),7.48 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.30 (dd, J=9.16Hz, 2.75Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.75Hz, 1H), 7.11(d, J=16.03Hz, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.04(d, J=16.03Hz, 1H), 6.47(d, J=8.70Hz, 1H), 2.80 (d, J=4.58Hz, 3H)
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(5.06g, 50.0mmol)のテトラヒドロフラン溶液(75mL)を-50℃まで冷却した後、n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液, 31.2mL, 50.0mmol)を滴下した。反応液を-65℃まで冷却し、6-メトキシ-2-メチルベンゾチアゾール(5)(4.48g, 25.0mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を滴下した。反応液にクロロリン酸ジエチル(4.31g, 25.0mmol)を滴下した。原料の消失後、反応液を100mLの1M塩化水素溶液に加えて有機層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム)で精製することにより標題化合物(6)を6.30g得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(6)(380mg, 1.21mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 48mg, 1.20mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した後、4-ニトロシンナムアルデヒド(180mg, 1.02mmol)を添加した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し、沈殿物をろ取した。ろ物にトルエンを加え溶媒を減圧下留去し、クロロホルムで懸濁洗浄した。沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物(7)を275mg得た。
化合物(7)(271mg, 0.80mmol)のエタノール溶液(5.1mL)に、酢酸(5.1mL)、鉄(212mg, 3.80mmol)及び12N塩酸(1.1mL)を加え終夜攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液に氷冷下にて滴下し、クロロホルムを加えた後、反応液をろ過した。ろ液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム)で精製することにより標題化合物(8)を165mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(8)(160mg, 0.52mmol)のジクロロメタン溶液(2.6mL)を-78℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 2.60mL, 2.60mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下にて加えアルカリ性にした後、ろ過した。ろ液に1N塩酸及び炭酸水素ナトリウムを加え中和し、沈殿物をろ取した。ろ物にクロロホルムを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物にメタノールを加え懸濁洗浄し、沈殿物をろ取した。ろ物を減圧下乾燥することにより標題化合物を120mg得た。
pre2:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9.80 (s, 1H), 7.69(d, J=8.70Hz, 1H), 7.31(d, J= 2.29Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.70Hz, 2H), 7.20 (dd, J=16.03Hz, 9.16Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H),6.81-6.91 (m, 2H), 6.81 (d, J=16.03Hz, 1H),6.56 (d, J=8.70Hz, 2H), 5.52 (s, 2H)
(5-((1E,3E)-4-(6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン(pre3)の合成)
pre3を下記合成スキームに従って合成した。
アルゴン雰囲気下、化合物(12)(184mg, 0.57mmol)のジクロロメタン溶液(2.9mL)を-78℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 2.85mL, 2.85mmol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウムを氷冷下にて加え中和し、溶媒を減圧下留去した。残渣を水で懸濁洗浄した。沈殿物をろ取し減圧下乾燥することにより標題化合物(14)を154mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(14)(90.0mg, 0.305mmol)のジメチルスルホキシド溶液(2.58mL)に、イミダゾール(72.6mg, 1.066mmol)及びt-ブチルジメチルクロロシラン(73.5mg, 0.489mmol)を添加し終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 100/7)で精製することにより標題化合物を52mg得た。
pre3:1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.04(d, J=2.29Hz, 1H), 7.77(d, J=8.07Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.70Hz, 2.29Hz, 1H), 7.53(d, J=2.29Hz, 1H), 7.28 (dd, J=15.57Hz, 10.08Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.70Hz, 2.75Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 1H), 6.86(d, J=15.57Hz, 1H), 6.85(d, J=15.57Hz, 1H), 6.47(d, J=8.70Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)
(2-((1E,3E)-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-3-エチル-6-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-3-イウム(pre6)の合成)
上記合成実施例5及びPBB5の合成方法と類似の方法で、合成した。
((E)-5-(4-(6-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)ピリジン-2-アミン(pre11)の合成)
pre11を下記合成スキームに従って合成した。
6-ヒドロキシベンゾチアゾール-2-カルボン酸エチル(1.27g, 5.69mmol)及びイミダゾール(0.5g, 7.34mmol)のDMF(10mL)溶液にt-ブチルジメチルクロロシラン(0.94g, 6.2mmol)のDMF(3mL)溶液を加え、室温で16時間撹拌したのち水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸エチルを褐色の液体として得た(0.97g, 2.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm: 8.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(d, J=2.4Hz, 1H), 7.09(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 4.54(q, J=7.2Hz, 2H), 1.48(t, J=7.2Hz, 3H), 1.01(s, 9H), 0.25(s, 6H)
水素化アルミニウムリチウム(87mg, 2.3mmol)のTHF(20mL)溶液を-15℃に冷却し、6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボン酸エチル(0.77g, 2.3mmol)のTHF(10mL)溶液を滴下した。同温度で約1 時間撹拌したのち水素化アルミニウムリチウム(72.5mg, 1.91mmol)を加え、さらに30分撹拌した。水(0.16mL)を加えてしばらく撹拌したのち5M 水酸化ナトリウム水溶液(0.16mL)、次いで水(0.48mL)を加え、撹拌後セライトを用いて不溶物を濾去した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、[6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-イル]メタノールを褐色の液体として得た(0.22g, 0.74mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.33(d, J=2.4Hz, 1H), 7.01(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 5.05(br s, 2H) 2.78(br s, 1H), 1.03(s, 9H), 0.25(s, 6H)
[6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-イル]メタノール(0.22g, 0.74mmol)のジクロロメタン(30mL)溶液に二酸化マンガン粉末(1.2g)を加え40℃で2.5 時間、室温で16時間撹拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒドを褐色の液体として得た(71.0mg, 0.242mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:10.11(s, 1H), 8.09(d, J=8.8Hz, 1H), 7.37(d, J=2.4Hz, 1H), 7.13(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 1.01(s, 9H), 0.27(s, 6H)
臭化(ブロモメチル)トリフェニルホスホニウム(48.2mg, 0.11mmol)をTHF(安定剤としてBHTを含む。3mL)に懸濁し、−78℃に冷却してn-ブチルリチウム(1.6M ヘキサン溶液、0.15mL)を加え、1 時間撹拌した。次いで6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール-2-カルボアルデヒド(20.2mg, 0.0688mmol)のTHF(2mL)溶液を加え、-78℃で約30 分、0℃で約1.5 時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(3mL)を加え10 分撹拌し、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して2-[(E)-2-ブロモエテニル]- 6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾールとBHT の混合物を黄色の液体として得た(7.0mg)。1H-NMRのシグナルの強度比からBHTと標題化合物の含有量を算出すると、標題化合物は約5.5mg(0.015mmol)含まれていると推測される。
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.35(d, J=14.0Hz, 1H), 7.29(d, J=14.0Hz, 1H), 7.25(d, J=2.4Hz, 1H), 7.00(dd,J=8.8Hz, 2.4Hz), 1.00(s, 9H), 0.26(s, 6H)
2-[(E)-2-ブロモエテニル]-6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾールとBHT の混合物(18.1mg, 2-[(E)-2-ブロモエテニル]-6-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾチアゾール13.5mg を含む)、2-アミノ-5-エチニルピリジン(8.7mg, 0.074mmol)、ヨウ化第1銅(0.7mg)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2mg)をTHF(1mL)とトリエチルアミン(1mL)の混合液に加え、70℃で4 時間撹拌した。酢酸エチルを加えたのち不溶物を濾去し、ろ液を減圧下で濃縮したのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して標題化合物とその(Z)-異性体の混合物を黄褐色アモルファス固体として得た(9.4mg)。E/Z=約85/15(1H-NMR)。
pre11:1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.24(br d, J=2.0Hz, 1H), 7.84(d, J=8.8Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz), 7.26(d, J=2.4Hz, 1H), 7.16(d, J=16.0Hz, 1H), 6.98(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz), 6.73(d, J=16.0Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.4Hz, 0.4Hz), 4.70(s, 2H), 1.01(s, 9H), 0.23(s, 6H)
((E)-tert-ブチル (2-(4-(6-アミノピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)メチルカルバマート(pre12)の合成)
pre12を下記合成スキームに従って合成した。
Pre12:1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm:8.25(d, J=1.6Hz, 1H), 7.94(d, J=8.4Hz, 1H), 7.77(br s, 1H), 7.53(dd, J=8.8Hz, 2.4Hz, 1H), 7.39(br d, J=8.4Hz, 1H), 7.17(d, J=16.0Hz, 1H), 6.83(d, J=16.0Hz, 1H), 6.47(dd, J=8.8Hz, 0.8Hz, 1H), 4.9(br, 1H), 4.66(s, 2H), 4.44(br d, J=6.4Hz, 2H), 1.47(s, 9H)
(2-(2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-ヒドロキシメチル-エチル 4-メチルベンゼンスルホナートの合成)
アルゴン雰囲気下、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-メタノール(22)(1322mg, 10.0mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)にピリジン(7910mg, 100.0mmol)を加え氷冷した後、p-トルエンスルホニルクロリド(2860mg, 15.0mmol)及びN,N-ジメチルアミノピリジン(12mg, 0.10mmol)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去することにより標題化合物(23)を2560mg得た。
化合物(23)(1432mg, 5.00mmol)のメタノール溶液(7.5mL)に4N塩酸/ジオキサン(2.5mL)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/4 → 酢酸エチル)で精製することにより標題化合物(24)を1027mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(24)(985mg, 4.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)にイミダゾール(272mg, 4.00mmol)を加え氷冷した。反応液にt-ブチルジメチルクロロシラン(603mg, 4.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.0mL)を滴下した。原料の消失後、反応液に水を加え酢酸エチルで有機層を抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 7/1 → 4/1)で精製することにより標題化合物(25)を1182mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(26)(前回の試製報告書で合成) (696mg, 2.25mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(11mL)を氷冷した後、水素化ナトリウム(60%オイル, 360mg, 9.00mmol)を添加した。反応液を室温まで昇温し30分攪拌した。反応液を氷冷し、ヨウ化メチル(1277mg, 9.00mmol)を添加した後、反応液を室温まで昇温した。原料の消失後、反応液を水に加えて攪拌し沈殿物をろ取した。ろ物をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム→クロロホルム/メタノール = 99/1)で精製することにより標題化合物(27)を554mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(27)(550mg, 1.63mmol)のジクロロメタン溶液(13mL)を-70℃まで冷却した後、三臭化ホウ素(1.0Mジクロロメタン溶液, 16.3mL, 16.30mmol)を滴下した。反応液を9℃まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を氷冷し、水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した後、有機層を減圧下留去した。沈殿物をろ取し、水で洗浄した後、減圧下乾燥することにより標題化合物(28)を484mg得た。
アルゴン雰囲気下、化合物(28)(323mg, 1.00mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10.0mL)に化合物(25)(721mg, 2.00mmol)及びトリフェニルホスフィン(525mg, 2.00mmol)を加え氷冷した。反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(404mg, 2.00mmol)を滴下した。反応液を室温に昇温し、終夜攪拌した後、反応液を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 3/1 → 1/2)で精製することにより標題化合物(29)を270mg得た。
化合物(29)(200mg, 0.30mmol)のテトラヒドロフラン溶液(4.5mL)に4N塩酸/ジオキサン(1.5mL)を加え攪拌した。原料の消失後、反応液を氷冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘプタン/酢酸エチル = 1/1 → 1/4)で精製することにより標題化合物(5)を134mg得た。
化合物(5):1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.21(d, J=2.29Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9.16Hz, 2.29Hz, 1H), 7.75(d, J=9.16Hz, 1H), 7.73(d, J=8.24Hz, 2H), 7.52(d, J=2.75Hz, 1H), 7.39(d, J=8.24Hz, 2H), 7.31 (dd, J=14.78Hz, 10.08Hz, 1H), 6.85-7.06 (m, 4H), 6.70 (d, J=9.16Hz, 1H), 5.07 (t, J=5.50Hz, 1H), 4.53-4.60 (m, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 3.52-3.63 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.35 (s, 3H)
3-(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート(pre21)の合成
上記合成実施例35−1と同様の方法により、pre21を合成することができる。
(E)-3-(2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート(pre22)の合成
上記合成実施例22〜25と類似の方法により、合成することができる。
tert-ブチル 5-((1E,3E)-4-(6-(エトキシメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート(pre23)の合成
上記合成実施例22〜25と類似の方法により、合成することができる。
(E)-tert-ブチル 5-(4-(6-(エトキシメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート(pre24)の合成
上記合成実施例22〜25と類似の方法により、合成することができる。
tert-ブチル 5-((1E,3E)-4-(5-(エトキシメトキシ)ベンゾフラン-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート(pre25)の合成
上記合成実施例22〜25と類似の方法により、合成することができる。
(E)-tert-ブチル 5-(4-(5-(エトキシメトキシ)ベンゾフラン-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-6-ニトロピリジン-2-イル(メチル)カルバマート(pre26)の合成
上記合成実施例22〜25と類似の方法により、合成することができる。
(合成実施例41)
(4-((1E,3E)-4-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-[11C]メチル-N-メチルアニリン([11C]PBB1)の合成)
下記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、[11C]PBB1を合成した。
(2-((1E,3E)-4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-5,6-ジオール([11C]PBB4)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、[11C]PBB4を合成した。
(2-((1E,3E)-4-(4-(ジメチルアミノ)フェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-3-エチル-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-3-イウム ([11C]mPBB5)の合成)
((E)-2-(4-(4-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール([11C]PBB2.1)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、Pre7から[11C]PBB2.1を合成した。
((E)-2-(4-(4-([11C]メチルアミノ)フェニル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール([11C]PBB2.2)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、Pre8から[11C]PBB2.2を合成した。
((E)-2-(4-(6-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール([11C]PBB3.1)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、[11C]PBB3.1を合成した。
((E)-2-(4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール([11C]PBB3.2)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、Pre11から[11C]PBB3.2を合成した。
((E)-5-(4-(6-(アミノメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-3-エン-1-イニル)-N-[11C]メチルピリジン-2-アミン([11C]PBB3.2N)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、Pre12から[11C]PBB3.2Nを合成した。
(2-((1E,3E)-4-(4-アミノフェニル)ブタ-1,3-ジエニル)-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-5-オール([11C]Core1-4)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-4を合成した。
(N-(4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニル)アセトアミド([11C]Core1-5)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-5を合成した。
(3-(4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)フェニルアミノ)プロパン-1-オール([11C]Core1-11)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-11を合成した。
(4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-イソプロピルアニリン([11C]Core1-15)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-15を合成した。
(4-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)-N-(ヘプタ-1,6-ジエン-4-イル)アニリン([11C]Core1-20)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core1-20を合成した。
(N-(5-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド([11C]Core2-9)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core2-9を合成した。
(3-(5-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-イルアミノ)プロパン-1-オール([11C]Core2-10)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core2-10を合成した。
(N,N-ジアリル-5-((1E,3E)-4-(5-メトキシ-6-[11C]メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ピリジン-2-アミン([11C]Core2-14)の合成)
上記合成実施例45に示す方法と同様の方法により、[11C]Core2-14を合成した。
(1-[18F]フルオロ-2-(2-((1E,3E)-4-(6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)-ヒドロキシメチル-エタン([18F]F0-PBB3類似体)の合成)
F0-PBB3類似体の合成中間体(表2参照)から、[18F]F0-PBB3類似体を合成することができる。
(1-[18F]フルオロ-3-(2-((1E,3E)-4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール([18F]F0-PBB3)の合成)
Pre21から、[18F]F0-PBB3を合成することができる。
((E)-1-[18F]フルオロ-3-(2-(4-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-オール([18F]F0-PBB3.2)の合成)
Pre22から、[18F]F0-PBB3.2を合成することができる。
(2-((1E,3E)-4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール([18F]F1-PBB3)の合成)
Pre23から、[18F]F0-PBB3.2を合成することができる。
((E)-2-(4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾ[d]チアゾール-6-オール([18F]F1-PBB3.2)の合成)
Pre24から、[18F]F1-PBB3.2を合成することができる。
(2-((1E,3E)-4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)ベンゾフラン-5-オール([18F]F1-PBBf3)の合成)
Pre25から、[18F]F1-PBBf3を合成することができる。
((E)-2-(4-(2-[18F]フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)ベンゾフラン-5-オール([18F]F1-PBBf3.2)の合成)
Pre26から、[18F]F1-PBBf3.2を合成することができる。
(2-((1E,3E)-4-(6-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール([11C]PBQ3.0)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3.0を合成した。
(2-((1E,3E)-4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1,3-ジエニル)キノリン-6-オール([11C]PBQ3)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3を合成した。
(E)-2-(4-(6-(N-[11C]メチル-N-メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール([11C]PBQ3.1)の合成
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3.1を合成した。
((E)-2-(4-(6-([11C]メチルアミノ)ピリジン-3-イル)ブタ-1-エン-3-イニル)キノリン-6-オール([11C]PBQ3.2)の合成)
上記合成実施例42及び43に示す方法と同様の方法により、[11C]PBQ3.2を合成した。
(化合物及び試薬)
BSB及びFSBを、Doujindo社から購入した。PIB及びFDDNPを、ABX社から購入した。ジメチルアミノ-スチリル-ベンゾチアゾール及びチオフラビン-Tを、Sigma-Aldrich社から購入した。チオフラビン-Sを、Waldeck社から購入した。BF-227、BF-158、THK523、及びBF-189 (N-メチル-4-[6-(キノリン-2-イル)ヘキサ-1,3,5-トリエニル]アニリン)は、東北大学から提供を受けた。PBB5、BTA-1、BF-170、及びクルクミンを含む他のβシート結合化合物を、Sigma-Aldrich社から購入した。シアニン、ピリジン、ピリジニウム、ベンゾチアゾール、オキサジン、チオニン、及びポリフェノールを含む潜在的アミロイドリガンドを、商業的に購入した。ジメチルスルホキシド(DMSO)を、Sigma-Aldrich社から購入した。他の化学試薬を商業的に購入した。
マウスプリオンタンパク質プロモーター(PrP)により駆動される、FTDP-17 P301S変異を有する、ヒトT34(N-末端挿入1個を有する4リピートタウアイソフォーム)ヘテロTgマウス(PS19マウスともいう)を、ペンシルバニア大学から提供を受けた。、PS19マウスをC57BL/6バックグラウンドに戻し交配した。PS19マウスは、Yoshiyama, Y. et al. Synapse loss and microglial activation precede tangles in a P301S tauopathy mouse model. Neuron 53, 337-351 (2007).を参照されたい。全てのマウスを、「National Research Council's Guide for the Care and Use of Laboratory Animals」及び本発明者らの施設ガイドラインに従って管理及び取扱いを行った。本動物実験プロトコルは、放射線医学総合研究所の動物実験委員会(Animal Ethics Committees)により認証されている。
死後ヒト脳を、アルツハイマー病(AD)患者、ピック病患者、進行性核上性麻痺患者、大脳皮質基底核変性症患者、及びユビキチン陽性タウ陰性封入体を有する前頭側頭葉変性症患者に対して行われた剖検から得た。組織を10%中性緩衝ホルマリンに固定し、パラフィンブロックに埋め込んだ。また、マウスから脳を採取し、4%パラホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝液に固定した。当該組織サンプルを、30%スクロースを含むリン酸緩衝液で凍結保護し、クリオスタット(HM560; Carl Zeiss)内でスライスした。
(インビトロにおける蛍光定量的結合アッセイ)
Aβ40線維を、合成ペプチド(Peptide Institute)を37℃で72時間インキュベートすることにより得た。組換えT40タンパク質を、0.1 mg/mlヘパリンとともに、37℃で72時間インキュベートすることにより繊維化した。合成Aβペプチド(Peptide Institute)を、リン酸緩衝生理食塩水(PBS; pH 7.4)に、最終濃度が100μMとなるように溶解し、37℃で72時間インキュベートした。得られた溶液を、50μMに希釈し、等量の化合物(0〜0.5mM、1% DMSOを含むPBS)を加えた。37℃で1時間反応させた後、サンプルを、マイクロプレート分光計(Safire; Tecan)で評価した。ヒトT40を、大腸菌DE3株に発現させ、精製し、30 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.5)に対して透析した。逆相HPLCにより分離した組換えタウタンパク質(1 mg/ml)を、ヘパリン(0.1 mg/ml)を含む30 mM Tris-HCl緩衝液中、37℃で72時間、自己重合させた。その後、タウ線維(1μM)を、等量の本願発明の化合物と反応させ、Aβ40への結合分析と同様に評価した。蛍光定量的データについての結合飽和曲線及びパラメーター推定法を、Prismソフトウェア(GraphPad)を用いて行った。
タウ病変に対するPBB1及びPBB 5の高い親和性は、試験チューブ内に構築したAβ及びタウフィラメントを用いる蛍光分析により明らかにされた。
(インビトロ及びエキソビボ蛍光顕微鏡測定、並びにエキソビボ多光子イメージング)
患者脳からの6μmのパラフィン切片、及びマウス脳の20μmの凍結切片を、室温で1時間、50%エタノールに溶解した10-3%の化合物(PIB、BF-158、FDDNP、BF-227、PBB1、PBB2、PBB3、PBB4、PBB5、クルクミン、FSB、チオフラビン-S、又はBF-189)で染色した。これらの化合物からの蛍光シグナルのイメージ画像を、非レーザー(BZ-9000; Keyence Japan)及び共焦点レーザー(FV-1000; Olympus)顕微鏡を用いて取り込んだ。共焦点イメージングにおいて、励起/発光波長(nm)を、各化合物について、次のように最適化した:405/420-520(PBB3, FSB, PIB, BF-227, BF-158, FDDNP, チオフラビン-S)、488/520-580 (PBB2, PBB4)、515/530-630 (PBB1、クルクミン)、及び635/645-720 (PBB5, BF-189, DM-POTEB)。続いて、試験サンプル及び隣接する切片を、抗原賦活化のためにオートクレーブで処理し、AT8 (Endogen)、及び抗AβN3(pE)(ピログルタミル化Aβ3-x)ポリクローナル抗体で免疫染色し、該顕微鏡を用いて解析した。エキソビボイメージングのために、10〜12月齢のPS19及び非Tg WTマウスを、1.5% (v/v)イソフルランで麻酔し、1 mg/kg PBB1〜4、0.1 mg/kg PBB5、又は10mg/kg FSBを、尾静脈に投与した。投与60分後に該マウスを断頭した。脳及び脊髄組織をサンプリングし、クリオスタット(HM560)内で10μm厚さの薄片にカットした。該切片を顕微鏡を用いてイメージ化し、FSB又はAT8で標識して、再び顕微鏡で画像を得た。
図1及び図2に、老人斑及びタウ病変を含むAD脳、及びタウ凝集により特徴付けられるが老人斑を欠く非ADタウオパチー脳切片の蛍光画像を示す。PBB1〜5は、AD脳において、NFT、neuropil threads、及び老人斑周囲の神経突起(plaque neurite)を強く標識し(図1)、かつピック病におけるピック球(Pick bodies)並びに進行性核上性麻痺(PSP)及び大脳皮質基底核変性症(CBD)における神経及びグリア線維性病変などの非ADタウオパチーのタウ凝集体も強く標識した(図2)。一方で、PBB1〜5以外の化合物では、それらの標識は不十分であった(図1及び図2)。なお、従来のアミロイド色素チオフラビン-S及びFSBは、血液脳関門を通過することが困難であることが知られている(Zhuang, Z.P.らの文献. Radioiodinated styrylbenzenes and thioflavins as probes for amyloid aggregates. J. Med. Chem. 44, 1905-1914 (2001).)。
他の化合物についても、上記で説明したPBB1〜5に対して行った実験と同様のインビトロ実験を行い、同じ結果を得た。当該結果を図3Bに示す。
(マウス生体におけるタウ蓄積の非侵襲的近赤外蛍光イメージング)
イソフルランで麻酔した12月齢の非Tg WT及びタウTgマウスの非侵襲的スキャンを、小動物用蛍光イメージング装置(small animal-dedicated optical imager (eXplore Optix; ART))を用いて行った。蛍光を、635-nmパルスレーザーダイオード(レーザー出力, 25〜125 mW、各実験により調節;レーザー繰り返し割合, 80 MHz;パルス幅 〜100 ps)により生じさせ、650-nmロングパスフィルター及び高速応答光電子増倍管で検出した。各実験毎に、頭部上面と検出器との間の距離を、土台の精密垂直移動及び側面カメラにより一定に保持した。マウスに、20% DMSOを含む100 μlに溶解した0.1 mg/kg PBB5を静脈内注射し、マウス頭部を、1.0 mmのステップ幅及びスキャン位置あたり0.1〜0.3秒のTPSF積分時間(各スキャン毎に最適化)でスキャンした。ダイナミックイメージは、240分に渡って実施し、ベースライン(投与前)、及び注射後5、10、15、30、45、60、90、120、180、240、300、及び360分での複数スキャンで構成される。蛍光強度は、レーザー出力及び積分時間により、各スキャン間で標準化した。各スキャン位置に対し、TPSF曲線を得て、指数曲線に適合する時間定数を見積もった。また、ROI-ベース分析を、前頭葉、脳幹、及び頚髄に相当する頭部において行った。これらの動物の脳を、インビボアッセイ後に摘出し、4%パラホルムアルデヒドで固定し、20μm厚の凍結切片を、FSB及びAT8で染色した。
図4aは、インビボレーザー近赤外蛍光画像を示す。基準自己蛍光シグナル(中央パネル)を、剃毛した非Tg WTマウス頭部の可視光(左パネル)画像上に重ねた。前頭皮質 (FC)、脳幹 (BS)、及び頚髄 (SC)の位置に楕円形関心領域(ROI)を設定した(右パネル)。図4bは、12月齢のWTマウス(上段)及びPS19マウス(下段)における、PBB5 (0.1 mg/kg)の静脈内投与前、30分後、及び240分後の蛍光強度マップを示す。強度マップは、PBB5注射30後のFC ROI値により標準化した。近赤外蛍光は、PBB5の投与直後に顕著に増加し、30分で、PS19マウスの脳幹及び脊髄ROIにおける蛍光強度は、WTマウスにおける強度を超えた。また、240分以上でも、PS19マウスの脳幹及び脊髄に、PBB5シグナルが観察された。
(インビボ2光子レーザースキャニング蛍光顕微鏡検査)
12月齢のWT及びPS19マウスを、1.5% (v/v)イソフルランで麻酔し、胸椎を椎弓切除した。カバーガラスを脊髄組織上に置き、脊柱をNarishige STS-A脊髄クランプ及びMA-6N頭部固定アダプターで固定した。12 mg/kgのスルホローダミン101 (MP Biomedicals)を、腹腔内投与し、15分後に、1 mg/kg PBB3を静脈内投与し、生体2光子蛍光イメージングを行った。PBB3及びスルホローダミン101に対する検出波長を、それぞれ、500〜550 nm及び573〜648 nmとした。
図5に、リアルタイム2光子レーザースキャニング画像を示す。PBB3注射から3秒以内に、PBB3のシグナルが、スルホローダミン101であらかじめ標識した血管内に現れ、次の5分で、当該シグナルは、血管から脊髄組織に拡散した(図5a〜f)。その後、拡散されたPBB3は、未結合のものは脊髄組織から排出されたが、同時にタウ封入体に対する明確な結合を示していた(図5g及びh、くさび形印)。一方で、WTマウスにおいては、このような結合化合物由来のシグナルは観察されなかった。この結果は、PBB3が、血液脳関門を通って、脳内のタウ沈着物を迅速に標識することを示している。
(放射性標識化化合物によるPS19マウスにおけるタウ病変のオートラジオグラフィー及びPETイメージング)
(インビトロオートラジオグラフィー)
12〜15月齢の非Tg WT及びPS19マウスを断頭し、脳を凍結させ、クリオスタット(HM560)内で厚さ20μmの切片にスライスした。該切片を、スライドガラス(Matsunami Glass)上に載せ、分析まで-80°Cで保存した。同様に、大脳皮質切片を、AD患者の脳から得た。組織切片を、20%エタノール及び[11C]PBB2、又は10%エタノール及び[11C]PBB3(37 MBq/L, 〜1 nM)を含む250 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.4)中、室温で60分間、インキュベートした。非特異的結合を、10 μMの非放射性リガンドの存在下で検出した。サンプルを[11C]PBB2又は[11C]PBB3と反応させ、それぞれ、20%又は10%エタノールを含む氷冷Tris-HCl緩衝液で、2分間、2回洗浄し、10秒間、氷水に浸した。その後、切片を温風下で乾燥させ、イメージングプレートに置いた(Fuji Film)。イメージングプレートを、BAS500システム(Fuji Film)でスキャンし、オートラジオグラムを得た(図6Aのa)。
1〜1.5% (v/v)イソフルラン混合気による麻酔下(流量2 ml/分)、12〜15月齢の非Tg WT及びPS19マウスの尾静脈に、[11C]PBB2又は[11C]PBB3 (〜37 MBq)を注射した。注射45分後に、マウスを断頭し、すぐに脳を摘出し、粉末ドライアイスで凍結させた。凍結させた脳組織を、クライオトロンにより厚さ20μmの切片に切った。その後、オートラジオグラムを得た(図6Aのb)。また、オートラジオグラフィー後のPS19マウス脳切片を、FBSで染色した。
PETスキャンは、0.851 mm厚で(中心間)95枚のスライス、19.0cm体軸方向視野(FOV)、及び7.6cm断面内FOVを提供する、microPET Focus 220動物スキャナー(Siemens Medical Solutions)を用いて行った。スキャン前に、9〜15月齢のPS19及び非Tg WTマウスを、1.5% (v/v)イソフルランで麻酔した。エミッションスキャンは、[11C]PBB2 (28.3±10.3 MBq)、[11C]PBB3 (29.7±9.3 MBq)、又は[11C]mPBB5 (32.8±5.9 MBq)の静脈内注射直後に、90分間、3Dリストモード、エネルギーウィンドウ350-750 keVで行った。放射性化合物の注射及びスキャンは、該化合物の光ラセミ化を避けるように薄暗下で行った。全てのリストモードデータを、3Dサイノグラムにソートし、その後、Fourier-rebiningにより2Dサイノグラムに変換した(フレーム: 10 × 1, 6 × 5, and 5 × 10 分)。放射性化合物の注射後、30〜60分、及び60〜90分での加算平均イメージを、最大事後確率推定法による再構成(maximum a posteriori reconstruction)により得た。また、ダイナミックイメージを、0.5-mmハニングフィルターを用いて、フィルター補正逆投影法により再構成した。関心体積(Volume of interest (VOI))を、MRIテンプレートを参照して、脳幹及び線条体を含む複数の解剖学的構造に、PMODイメージ分析ソフトウェア(PMOD Technologies)を用いて設定した。[11C]PBB3-PETスキャンを行った12月齢PS19 Tgマウスのサブグループに対して、[11C]Ac5216 (34.6±8.8 MBq)の静脈内注射後90分に渡って、TSPOのダイナミックPETイメージングを行った。[11C]Ac5216-PETスキャンは、[11C]PBB3-PETスキャンの1週間以内に行った。(図6Aのc)
図6Aのaは、PS19及び非Tg WTマウスの小脳脳幹部及びAD前頭皮質のインビトロオートラジオグラムを示す。[11C]PBB2及び[11C]PBB3により、マウス脳幹及びAD灰白質における線維凝集体病変が、強く放射標識された。また、[11C]PBB3の結合は、非放射性PPB3の添加(10 μM)により、阻害された。図6Aのbは、PS19及び非Tg WTマウスのエキソビボオートラジオグラム、及びPS19脳切片のFBS染色イメージ図を示す。矢印は、多くのタウ封入体を含む脳幹を示す。[11C]PBB2及び[11C]PBB3により、PS19マウスの脳幹及び脊髄に含まれるタウ封入体が放射標識された。[11C]PBB3は、より選択的に当該タウ封入体を放射標識した。
(ヒト海馬体を含むAD脳のインビトロオートラジオグラフィー)
[11C]PBB3及び[11C]PIBのヒト脳内のタウ病変が豊富な領域への結合を比較するために、インビトロオートラジオグラムを、海馬体を含むAD脳切片を用いて得た。
2人の認知機能正常な被験者(72歳及び75歳;平均73.5歳)、及び3人のAD患者(64歳、75歳及び77歳;平均72歳)を、本研究のために採用した。全ての被験者は男性であり、全てのAD患者は、国立神経疾患・伝達障害及び脳卒中/アルツハイマー疾患・関連疾病協会(National Institute of Neurological and Communicative Diseases and Stroke/Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)(NINCDS-ADRDA)の基準に従って診断された。臨床的認知症尺度(Clinical Dementia Rating scale)を、正常な被験者の双方において0とし、AD患者において1〜2の範囲とした。彼らの認知機能を、ミニメンタルステート検査(Mini-Mental State Examination (MMSE))により評価した。MRIに基づく脳の異常を有する被験者はいなかった。一方で、AD患者においては、新皮質及び海馬の萎縮が見られた。本臨床研究は、放射線医学総合研究所の倫理及び放射線安全委員会により認可された。インフォームドコンセントは、該被験者又はその家族から得た。PETアッセイは、体軸方向FOV155 mm、63枚の連続的2.46 mm厚スライス、及び断面内分解能5.6 mmで体軸方向解像度5.4 mmを有する、Siemens ECAT EXACT HR+スキャナー(CTI PET Systems)で行った。組織減衰を測定するために、10分のトランスミッションスキャンを行い、ダイナミックエミッションスキャンデータを、[11C]PIB (350±50 MBq)の静脈内注射直後に70分に渡って、3Dモードで収集した。複数のイメージフレーム(3×20、及び3×40秒、並びに1×1、2×3、5×6、及び3×10分)を、当該ダイナミックスキャンから得た。同様に、同じ個人に対して、[11C]PBB3を用いる第二のPETセッションを、[11C]PIB-PETの終了約2.5時間後に開始した。[11C]PBB3 (370±50 MBq)を、60秒かけて静脈内に注射し、エミッションデータを、70分間で得た(フレーム:3×20、及び3×40秒、並びに1×1、2×3、5×6、及び3×10分)。[11C]PBB-PETスキャンの間、動脈血液サンプルを、注射後10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、及び110秒、並びに2、2.5、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20、25、30、40、50、60及び70分で得て、血漿中の放射活性量を測定した。代謝されていない血漿中[11C]PBB3に相当する放射活性を、3、10、20、30及び60分のサンプルで、HPLCにより測定した(Waters mBondapak C18カラム, 7.8 mm×300 mm;アセトニトリル/ギ酸アンモニウム移動相、勾配溶離 = 40/60(0分)、52/48(6分)、80/20(7分)、80/20(8分)、40/60(9分)及び40/60(15分);流速, 6 ml/分)。放射性化合物の注射及び続くスキャン、並びに血漿アッセイは、該化合物の光ラセミ化を避けるように薄暗下で行った。
図8aは、10 nMの[11C]PBB3 (左)及び[11C]PIB (中央)を用いたAD患者の脳切片のオートラジオグラフィーを示す。該切片は、海馬(Hi)、海馬傍回(PH)、紡錘状回(FF)、及び白質(アスタリスク)を含む。[11C]PBB3及び[11C]PIBの全結合(Total)は、それぞれ、非放射性PBB5 (100 μM)及びチオフラビン-S (10 μM)の添加により、[11C]PIBで標識化された白質を除いて顕著に破棄された(NS)。海馬CA1領域及び海馬脚において、強い[11C]PBB3シグナルが示されたが、[11C]PIBシグナルは示されなかった。また、側副溝側面の皮質領域(黒丸)における[11C]PBB3の結合は、[11C]PIBの結合と比較して多かった。該切片におけるアミロイド原線維のFSB染色は、CAI及び海馬台(Sub)ではNFTが病変の生体で、紡錘状回(FF)では老人斑が多いことを示した(右パネル)。これは、[11C]PBB3のAD脳内NFTとの強い反応性を示唆している。
AD:アルツハイマー病
AIBN:アゾビスイソブチロニトリル
AT8:抗リン酸化タウ抗体(anti-phospho-tau antibody)
BF-158:2-[(4-メチルアミノ)フェニル]キノリン
BF-170:2-(4-アミノフェニル)キノリン
BF-189:N-メチル-4-[6-(キノリン-2-イル)ヘキサ-1,3,5-トリエニル]アニリン
BF-227:2-(2-[2-ジメチルアミノチアゾール-5-イル]エテニル)-6-(2-[フルオロ]エトキシ)ベンゾオキサゾール
BSB:(E,E)-1-ブロモ-2,5-ビス(3-ヒドロキシカルボニル-4-ヒドロキシ)スチリルベンゼン
BTA-1:2-(4-メチルアミノフェニル)ベンゾチアゾール
DM-POTEB:2-[8-(4-ジメチルアミノフェニル)オクタ-1,3,5,7-テトラエニル]-3-エチルベンゾチアゾール-3-イウム
FDDNP:2-(1-{6-[(2-フロロエチル)(メチル)アミノ]-2-ナルトリル}エチリジン)マロノニトリル
FSB:(E,E)-1-フルオロ-2,5-ビス(3-ヒドロキシカルボニル-4-ヒドロキシ)スチリルベンゼン
FTDP-17:17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症
MRI:核磁気共鳴画像法
NFT:神経原線維変化(neurofibrillary tangle)
NBS:N-ブロモスクシンイミド
PET:ポジトロン断層撮影法
PIB:ピッツバーグ化合物B
T40:441アミノ酸残基からなる最も長いタウアイソフォーム
TBDMSCl:tert-ブチルジメチルクロロシラン
Tg:トランスジェニック
THK523:2-(4-アミノフェニル)-6-(2-フロロエトキシ)キノリン
TSPO:トランスロケータータンパク
WT:野生型
Claims (25)
- 環Bが、式(i)又は(ii)である、請求項1記載の化合物。
- 環Bが、式(iii)である、請求項1記載の化合物。
- 環Bが、式(iv)である、請求項1記載の化合物。
- 1個又はそれ以上の原子が該原子の放射性同位体である、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を含む、組成物。
- 請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物、その医薬として許容し得る塩、又はその溶媒和物を含む、タウイメージング用組成物。
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