CZ2002736A3

CZ2002736A3 - Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ2002736A3
Application number: CZ2002736A
Authority: CZ
Inventors: Rochus Jonas; Hans-Michael Eggenweiler; Pierre Schelling; Maria Christadler; Norbert Beier
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1999-09-06
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2002-05-15
Also published as: NO20021083L; PL353366A1; DE50001191D1; EP1210349A2; AU7279300A; CA2384037C; WO2001018004A2; ZA200202653B; CN1377357A; CZ294587B6; CN1145627C; MXPA02002383A; JP2003508534A; NO20021083D0; JP4975921B2; AR025569A1; US6777419B1; EP1210349B1; HUP0202624A2; AU773878B2

Description

Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů thienopyrimidinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, hydroxylovou skupinu nebo Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atoray uhlíku, -0-CH₂-CH₂-, -Clfe-O-Cftž-, -0-CH₂-0- nebo -0-CH₂-CH₂-0-, r3 , R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X jednou skupinou R⁸ substituovanou skupinu R⁵, R⁶ nebo

R⁷,

R⁵ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH₂- nahrazeny skupinami -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo skupinou SO,

00 0 • 0 · · · 0 0 0 ···· · »· ···· 00 0000

R⁶ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁷ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁸ skupinu COOH, COOA, C0NH₂, CONHA, C0N<A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo Jodu a a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl.

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo VO 93/06104.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy CPDE V).

Chinazoliny s cGMT-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 <1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 <1994).

• · 9·Φ Φ

9* Φφ Φφ ΦΦ

Φ Φ · * Φ φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦ

ΦΦ ΦφΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo VO 93/06104.

Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (”batch-způsob), který popsali W.J. Thompson a M.M. Appleman CBiochem. 18, str. 5228, 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí k ošetřování nemocí krevního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (erektilní dysfunkce).

Používání substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo VO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Toto biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmqulst a kol.,(J. Urol- 150, str. 1310 až 1315, 1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších • fc ·· fcfc fcfc » fcfc · fc fcfc · » · · « · · » · · 9 · fc fc » · · fcfcfc • fc fcfcfcfc fcfc ··«· léčivově působících účinných látek.

Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I. kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se

a) sloučenina obecného vzorce II

(II)

R⁴ kde R³ , R⁴ a X mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

(III) kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.

Solváty se míní adiční produkty sloučenin obecného vzorce I s molekulami inertních rozpouštědel, které se vytvářejí v dů5 •· ftftftft • · •ft ·· ftft • ft · ftftftft · ft ft • · ftftft ftftft •ftft · ·· ftftftft ftft ftftftft sleku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydráty nebo dihydráty nebo alkoholáty.

Jednotlivé symboly R¹ , R² , R³, R4, R⁵ , R⁶ , R⁷. R⁸, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a s výhodou to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropy1ová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terč-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená jednou skupinou R⁸ substituovanou skupinu R⁵ , R⁶ nebo R⁷.

Symbol R⁵ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku , přičemž je touto alkylenovou skupinou s výhodou například methylenová, ethylenová, propylenová, isopropylenová, butylenová, isobutylenová, sek-butylenová, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenová, 1,1-, 1,2nebo 2,2-dimethylpropylenová, 1-ethylpropylenová, hexylenová, 1-, 2-, 3- nebo 4- methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3- 2,2-,

2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenová, 1- nebo 2-ethylbutylenová,

1-ethyl-l-methylpropylenová, 1- ethyl- 2- methylpropylenová, 1,1,2- nebo 1,2,2-třímethylpropylenová, lineární nebo rozvětvená heptylenová, oktylenová, nonylenová nebo decylenová skupina. Symbol R⁵ znamená dále skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. S výhodou mfiže být jedna CH2-skupina nahrazena ve skupině R⁵ atomem kyslíku. Zcela významně znamená však R⁵ skupinu ethylenovou, propylenovou, butylenovou nebo -CH2-O-CH2- skupinu.

• · ·* ·*«· »4 ·4 «« • 4 · * · · 4 9 • · *·· ·*· 9999 9 9» 9999 99 9999

Symbol R⁶ znamená cykloalkylaikylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, s výhodou například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexyImethylenovou, cyklohexy1ethylenovou, cyklohexy 1 propy lenovou nebo cyklohexylbutylenovou skupinu. Symbol R⁶znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku například skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou s výhdou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, skupinu hydroxylovou, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo penty1enovou, dále také ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, jako například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

Symbol R⁸ znamená s výhodou například skupinu COOH, COOA, například COOCH3 nebo COOC2H5, CONH2, CONCCH3>2, CONHCH3 nebo CN, zvláště skupinu COOH nebo COOA.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až lf, kde zvlášt neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

• fl flflflfl flfl flfl flfl flfl • flflfl flflflfl » · flflfl fl flflfl flflfl flfl flflflfl flfl flflflfl

Ia X skupinou COOH. COOA, C0NH₂, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;

Ib R¹ a R² lc R¹ a R²

R¹ a R²

Id R¹ a R²

R¹ a R²

R³

R⁴

R⁸

A

Hal spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmet-hylovou skupinu;

na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁵, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu;

na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinou R⁸ substituovanou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;

Ie R¹ a R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH

OA

9» 9999

99 99 «9 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 99 9999 99 9999

R¹ a R²

R³

R⁴

X

If R¹ a R²

R¹ a R²

R³

R⁴

X

R⁸ nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-Í -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-.

alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

skupinu -CCH2)2-5-R⁸, 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R⁸-fenylovou nebo 4-CR⁸-methy1)fenylovou skupinu:

na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal, nebo spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, alkylovou skupinu s í až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu -CCH2 >2-5-R⁸ , přičemž jedna CH2~skupina je popřípadě nahrazena atomem kyslíku, 4-R⁸-cyklohexylovou, 4-R⁸-fenylovou nebo 4-CR⁸-methyl)fenylovou skupinu, skupinu COOH nebo COOA.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R¹, R², R³ , R⁴ a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou ·« 000·

00 0· >0

0 0 0 0 0 V000 • 0 000 000 • 000 0 00 0000 00 0000 skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku Czvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu)Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet In šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známé, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat způsoby popsanými v literatuře například ze 4-amino-3-alkoxykarbonylpyrazolů cyklizaci s nitrily a následnou reakcí produktů cyklizace s oxychloridem fosforečným (Houben Veyl E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou 20 až 100 C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin ·« ···· ·« ·· ·· ·· ·· · · · » · « · € » • ™ · · «·· · * · 9·· ·«·· · • · >» « · ··· ···· » ·· ···» ·· ··»· nebo chinolin nebo použití nadbytku aminové složky.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran CTHF1 nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether Cmethylglykol nebo ethylglykol), ethylenglýko1dimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethy lacetamid, N-methylpyrrolidon, dimethylformamid CDMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid CDMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné, ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X, například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Esterová skupina se může například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, v systému voda-tetrahydroo furan nebo voda-dioxan zmýdelňovat při teplotě O až 100 C.

Karboxylové kyseliny se mohou například reakcí s thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylové kyseliny, které lze převádět na amidy kyselin. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z těchto amidů získají karbanítrilyKyselina obecného vzorce I se může zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady poskytující fyziologicky přijatelné soli.

• · · · • ·

Tak se mohou kyseliny obecného vzorce I převádět zásadou (například hydroxidem nebo uhličitanem sodným nebo draselným) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli š alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště také organické zásady, poskytující fyziologicky přijatelné soli například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sfll s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfarnínová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátfl, se může používat k Izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou • · · ·

• · · · · • · ···· ·· ···· a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdiče fosfodiesterázy V.

Podstatou vynálezu jsou také farmaceutických prostředky obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicině. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovátelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vítám i ny.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přija13 • · · · • · · · · telné soli se mohou používat k ošetřování nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu CcGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné k ošetřování nemocí krevního oběhu a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti- Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podáváníVynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalIzáci.

Hmotová spektrometrie CMS): El Celektronový ráz-ionizace) M⁺FftB Cbombardování rychlým atomem) (M+H)⁺ toto·· • · to ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Míchají se 3 g methylesteru 3-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolo[4,3-d3pyrimidin-5-ylJpropionové kyseliny a 1,9 g 3-chlor-4-methoxybenzylamin u CA) v 50 ml dimethylfořme

CDMF) v přítomnosti uhličitanu draselného po dobu 12 hodin při o

teplotě 60 C. Rozpouštědlo se odfiltruje a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 4,6 g methylesteru 3-[7-<3-chlor-4-methoxybenzy1am1no)-1-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl3propionové kyseliny jakožto bezbarvý olej.

Podobně se získá reakcí A“ s methylesterem 2-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrlmidin-5-yl3octové kyseliny methy1ester 2-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-y11 octové kyseliny:

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 3-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y13propionové kyseliny methy1ester 3-[7-C 3,4-methy1end i oxybenzylamí no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d3 pyrimidln-5-yl3 propionové kysellny;

Podobně se získá reakcí A“ s methylesterem 4-[7-chlor-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dl pyrimldin-5-yl3máselné kyseliny methylester 4-[7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidln-5-y13máselné kyseliny;

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-C7-chlor-l-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y13máselné kyseliny methy1ester 4-E7-C3.4-methy1end i oxybenzylamino)-!-methy1-315 • · • · • · · · · » ·· ···· φ. ····

-propy1-lH-pyrazolot4,3-d] pyrimidin-5-y 1] másel né kysel iny

Podobně se získá reakcí A s methylesterem 5-17-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4.3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny methy1ester 5-17-(3-chlor-4-methoxybenzylamí no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazalo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerové kyseliny;

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 5-17-chlor-l-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolo14.3- d]pyrimidin-5-yl]valerové kysellny methy1ester 5-[7-( 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimIdin-5-yl]valerové kyseliny;

Podobně se získá reakcí A s methylesterem 7-17-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo14.3- d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyseliny methy1ester 7-17-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptanové kyseliny;

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 7-I7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyseliny methylester 7-17-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolol4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyseliny;

Podobně se získá reakcí A s methylesterem 2-14-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo14.3- dlpyrimidin-5-yl)cyklohex-i-yl]octové kyseliny methy1ester 2-(4-17-(3-ch1or-4-methoxybenzy1ami no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-y11octové kyseliny;

Podobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 2-I4-(7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo- 16 • · · · · · • · · · · · • · · · · ···· · ·· ···· [4,3-dlpyrimidin-5-y1]cyklohex-l-yl}octové kysellny methy1ester 2-í 4-[7-C 3,4-methy1end ioxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4.3-d]pyrlraidin-5-yl]cyklohex-1-yl}octové kyseliny;

Podobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 3-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrlmidin-5-y11propionové kyseliny methylester 3-[7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4.3-d]pyrimidin-5-y11propionové kyseliny;

s methylesterem 4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yllmáselné kyseliny methylester 4-[7-benzy1am i no-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo lo[4,3-dlpyrimidin-5-yllmáselné kyseliny;

s methylesterem 5-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloC4.3-dlpyrimidin-5-yl]valerové kyseliny methy1ester 5-17-benzy1am i no-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazoΙοί 4.3-d] pyrlmidln-5-yl]valerové kyseliny;

Podobně se získá reakcí A“ s methylesterem 4-[7-chlor-l-raethyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohexankarboxylové kyseliny methy1ester 4-[7-C3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4, 3-dlpyrimidin-5-y11cyklohexankarboxylové kyseliny methy1ester 4-E7-C3.4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1 -methy 1 -3 propy1-ΙΗ-pyrazolo[4.3-d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1ové • · · · • ·

kyseliny.

Příklad 2

Rozpustí se 4,3 g methylesteru 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5 y11propionové kyseliny ve 30 ml tetrahydrofuranu (THF) a po přidání 10 ml 10% hydroxidu sodného se míchá po teplotě 60 C. Po přidání 10% kyseliny chlorovodíkové se vypadlé krystaly oddělí a překrystalují se z methanolu. Získá se 3,7 g 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyllH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny o teplotě tání 178 C.

Po odpaření ekvivalentního množství methanolového draselného louhu se získá draselná sůl kyseliny v podobě amorfního prášku.

Podobně se získají z esterfi uvedených v příkladu 1 následující sloučeniny:

2- C7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]octová kysel ina,

3- [7-(3,4-methy1end i oxybenzylamino)-l-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionová kyselina,

4- [7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina, teplota tání 152 °C,

4- C 7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylJmáselná kyselina, teplota tání 172 °C,

5- C 7-(3-ch1or-4-methoxybenzylamino)-!-methy1-3-propy1-1H18 • · · · · · « · • fcfc · • · fc • · « • fcfc • · fcfcfcfc

-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina, teplota tání 159 *C.

5-[7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl3valerová kyselina, ethanolo aminová sůl teplota tání 160 C,

7-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-raethy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13 heptanová kysel ina,

7-17-(3,4-me thy 1 end i oxy benzy 1 am i no ) -1 -methy 1 -3 -propy 1 -1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidln-5-yl]heptanová kyselina,

2-<4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazoloC4,3-dlpyrimidin-5-y13cyklohex-l-yl)octová kyseliny;

2- <4-[7-C3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidih-5-y13cyklohex-l-yl)octová kyselina,

3- [7-benzylamino-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dl-pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,

4- [7-benzylamino-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl3máselná kyselina,

5- [7-benzylamino-l-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-dlo

-pyrimidin-5-yl]valerová kyselina, teplota tání 185 C,

4-[7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y11 cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[7-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1Hpyrazolo[4,3-dlpyr imidin-5-y13 cyklohexankarboxylová kyselina.

• · ·· · · • ·

Podobně se získají následující sloučeniny:

5-[7-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-i s opropy1-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yl]valerová kyselina, cyklohexylo aminová sfll, teplota tání 148 C,

4-[7-C3-chlor-4-methoxybenzy1amino)-l-methy1-3-ethy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrlmidln-5-yl]máselná kyselina, teplota tání

176 *C.

4-Í7-C3.4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-ethy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yUmáselná kyselina, teplota tání 187 “c,

4-[7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-ethy1-3-methy1-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl3máselná kyselina, teplota tání 206 *C.

4-[7-C 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-ethy1-3-methy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1Imáselná kyselina, teplota tání

177 °C.

4-17-benzylamí no-1-methy1-3-ethy1-lH-pyrazolo[4,3-d]o

-pyrimidin-5-yl3máselná kyselina, teplota tání 208 C,

4-[7-C 3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-methy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrlmidin-5-yUmáselná kyselina, teplota tání 250 *C,

4-t7-<3,4-methylendioxybenzylamino)-l-methyl-3-methyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidln-5-yUmáselná kyselina, teplota tání 225 °C.

4-C7-benzylamino-l-methyl-3-methyl-lH-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidin-5-yl]máselná kyselina, teplota tání 201 C,

0 0 0 0 0 • 0 »· 0000

5-[7-<4-methoxybenzylamino)-l-methyl -3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyriraidin-5-yl]valerová kyselina, teplota tání 160 C,

- [ 7 - < 3-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-yl3valerová kyselina, teplota tání 141 C,

5-[7-<4-chlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloC4,3-dl pyrimldin-5-y1]valerová kyselina, teplota tání 148 C,

5-[7-<3-chIorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloC4,3-dlpyrlmidln-5-yl]valerová kyselina, teplota tání 151 C.

Příklad 3

Směs 1,8 g methylesteru 4-[7-chlor-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]fenylkarboxylové kyseliny <“B), a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylamlnu ve 20 ml N-methylpyrrolldonu se zahříváním udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě 110 °C. Po ochlazení se zbytek zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,2 g methylesteru 4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamlno)-lmethyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]benzoové kyseliny.

Podobně jako podle příkladu 2 se získá z 1,2 g esteru 1,0 g 4-[7-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoové kyseliny, ethanolaminová sůl o teplotě tání 139 C.

Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí B“ a 3,4-methy1end i oxybenzylaminu methylester 4 - [ 7 - < 3 ,4-methy1end i oxybenzy1am1no)-1-methy1-3propyl-lH-pyrazoloC4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoové kyseliny a z něho esterolýzou

4-C7-C3.4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazoloC4,3-d]pyrlmldln-5-y13benzoová kyselina.

• · · · • · · · • · · •99 • 99 *« ·*· ·

Podobně se získají

4-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylaraino)-l-methyl -3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y13fenyloctová kyselina, glukaminoo vá sfil o teplotě tání 114 C.

4-[7-C 3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazol ot4,3-d]pyrimidin-5-y1]fenyloctová kysellna.

Příklad 4

Míchá se 1 ekvivalent 3-[7-(3-chlor-4-raethoxybenzylamino)-i-methy1-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thionylchloridu po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se chlorid 3-[7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazoloC4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionové kyseliny- Sloučenina se přenese do vodného amoniaku, směs se míchá po dobu jedné hodiny a obvyklým zpracováním se získá amid 3-Í7-C3ch 1 or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1o[4,3-d]pyrimidin-5-y1]propionové kysellny.

Příklad 5

Rozpustí se 1 ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent o

oxalylchloridu při teplotě O C v acetonitrilu. Přidá se 1 ekvivalent amidu 3-t7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo[4,3-d]pyr im i din-5-yl]prop i onové kyše1 i ny. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny. Obvyklým zpracováním se získá 3-[7-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidxn-5-y1]propionitri 1.

Příklad 6

Podobně jako podle příkladu 1, 2 a 3 se získají reakcí *· ·»·· • · • · odpovídajícího chlorpyrimidinového derivátu s 3,4-ethylendioxybenzylaminem následující karboxylové kyseliny¹

4- 17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no) -1-methyl-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y1]máselná kyselina,

3- 17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-IH-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,

5- 17-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina,

7-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-y1]heptanová kyselina,

2- (4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo!4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-1-yl)octová kyselina,

4- 17-(3,4-ethy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-17-(3,4-ethy1end i oxybenzylamino)-l-methy1-3-propy1-1Hpyrazolo!4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová kyselina,

4-17-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1-1Hpyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yllfenyloctová kyselina.

Podobně se získají reakcí 3,4-dichlorbenzylaminu následující sloučeniny:

4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazoloo

14,3-d3pyrimidin-5-yl3máselná kyselina, teplota tání 209 C,

3- f7-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methyl-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-y11propionová kyselina, »♦ ·«·· ♦ · »» ·· ·· • · · · • · * • · · • · · *· ·»··

• ·» · · • · » · • · · ·♦ ·♦··

5-17-(3,4-dichlorbenzy1am i no) -1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1 o[4,3-dlpyrimidin-5-yl]valerová kysel ina,

7-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo14,3 -d ]pyrimidin-5-yllheptanová kyšelina,

2-(4-17-(3,4-dichlorbenzylamino)-1-methy1-3-propy1-lH-pýrazolo[4,3-dl pyrimidin-5-y11cyklohex-l-y1)octová kysel ina,

4-17-(3,4-d i ch1orbenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazolo14.3- d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-17-(3,4-d i ch1orbenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-ΙΗ-pyrazo1o14.3- d]pyrimidin-5-y1]benzoová kysel ina,

4-17-(3,4-dich1orbenzylamino)-í-methyl-3-propy1-íH-pyrazolo14.3- d]pyrimidin-5-y1]feny1octová kysel ina.

Podobně se získají reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem následující sloučeniny:

4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina,

3-17-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolo!4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,

5-17-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-1-methyl-3-propy1-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]valerová kyselina,

7-17-(3-chlor-4-ethoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolot4,3-d]pyr im idin-5-yl]heptanová kysel i na,

2-f4-17-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-1-methy1-3-propy1-1H-pyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohex-l-yl)octová kyselina, «» *···

4-[7-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[7-<3-ch1or-4-ethoxybenzy1amino)-1-methy1-3-propy1-IHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]benzoová kysellna,

4-[7-C3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-l-methy1-3-propyl-1Hpyrazolot4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina.

Podobně se získají reakcí s 3-chlor-4-isopropoxyybenzylamlnem následující sloučeniny4- [7-<3-chlor-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1 -1H -pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]máselná kyselina,

3- [7-<3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]propionová kyselina,

5- [7-C 3-ch1or-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1 -1H -pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]valerová kyselina,

7-C7-C3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]heptanové kyselina,

2-<4-[7-<3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-ÍH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-y1]cyklohex-l-yl)octová kyselina,

4- [7-C 3-ch1or-4-i sopropoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1Hpyrazo1 o[ 4,3 -d]pyr imidin-5-yl]cyk1ohexankarboxy1ová kysel i na,

4-[7-C3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-1-methy1-3-propyl-lHpyrazo1o[4,3-dlpyrim i d i n-5-y1]benzoová kysel i na,

4-[7-<3-ch1or-4-isopropoxybenzy1amino)-1-methy1-3-propy1-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]fenyloctová kyselina.

Příklad 7

Podobně jako podle příkladu 1 a 2 se získá ·» »··· * · · *· « · Β • · • * · • ·

·* *··· •· *♦ * · · · • · · • Φ » • · · ·· ··»· [7-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octová kyselina, ethanolaminová sůl, teplota tání 138 C,

Následující příklady blíže objasňují, nijak však neomezují farmaceutické prostředky podle vynálezu¹

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového leclthinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkonlumchlo26 • ·

ridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapekPříklad D

Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Smés 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu horečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad F

Dražé

Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kapsle

Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.

Příklad H • ·

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do aiapulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I

Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se mflže stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

Prflmyslová využitelnost

Použití derivátu thienopyrimidinu a jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro výrobu farmaceutických prostředkfi k ošetřování nemocí krevního oběhového systému a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I

R¹

Cl) kde znamená

R¹ , R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, hydroxylovou skupinu nebo Hal, nebo

R¹ a R² spolu dohromady také skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo

-O-CH2-CH2-o-,

R³, R⁴ na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu A,

X jednou skupinou R⁸ substituovanou skupinu R⁵, R⁶ nebo

R⁷,

R⁵

R⁶ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jsou popřípadě jedna nebo dvě skupiny CH2- nahrazeny skupinami -CH=CH-, atomem kyslíku, síry nebo skupinou SO, skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

R7 skupinu fenylovou nebo fenyImethylovou, • · • · · · • · · ♦ ··· · • · · « · · · · ···· · ·· ·«·· ·· ····

R⁸ skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0NCA>2 nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

a) 5-[7-C 3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kysel inu,

b) 4-[7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-1-raethyl-3-propy1-1Hpyrazolo[4,3-dlpyrimidin-5-yllbenzoovou kyšelinu,

c) 4-E7-C3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)-1-methy1-3-propy1-1Hpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yllmáselnou kysel inu,

d) 5-[7-Cbenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]pentanovou kysel inu,

e) [7-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)-l-methyl-3-propyl-lHpyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-ylmethoxy]octovou kyselinu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich solí vyznačující se tím, že se

a) sloučenina obecného vzorce II ·· ···· ·· ·· ·· ·· (II) kde R³, L atom nebo nechává

R⁴

R⁴ a X mají shora uvedený význam a kde znamená chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) se ve sloučenině obecného vzorce I skupina X převádí na jinou skupinu X, přičemž se například esterová skupina hydrolyzuje na COOH-skupinu nebo se COOH-skupina převádí na amidovou nebo kyanoskupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na svoji sůl.
4. Způsob výroby farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl zpracovává s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a solváty.
6. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty k ošetřování nemocí • · · 9 · · φ »·*· • « 9 9 · · 9 · • 9 · · · 9 · 9 9 · • · · · *99

99 9 9 9 99 ·«·· ·· 999 9 krevního oběhového systému a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.
7. Léčivo obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto brzdič fosfodiesterázy.
8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátfl pro výrobu léčiva.
9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky vhodných solí a solvátfl pro výrobu léčiva k ošetřování nemocí krevního oběhového systému a k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.