CZ20003976A3 - Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003976A3 CZ20003976A3 CZ20003976A CZ20003976A CZ20003976A3 CZ 20003976 A3 CZ20003976 A3 CZ 20003976A3 CZ 20003976 A CZ20003976 A CZ 20003976A CZ 20003976 A CZ20003976 A CZ 20003976A CZ 20003976 A3 CZ20003976 A3 CZ 20003976A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- acid
- formula
- group
- chloro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I
kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal nebo
R1 a R2 spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku , skupinu -0-CH2-CH2- , -CH2-O-CH2- ,
-O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 nebo
R6 ,
R4 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH2jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CH-,
R5 skupinu cykloalkýlovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R6 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2 , CONHA, CON(A>2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky vhodných solí.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo VO 93/06104.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti .
Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy CPDE V).
Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 <1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).
• ·
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W.J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (batch-způsob), který popsali W.J. Thompson a M.M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).
Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavernosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších • · · · · a léčivě působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli.
Způsob přípravy derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde X má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxy1ovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III h2n
(111;
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu a a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7 , X a L mají ·· ·· · ·· · · · · • *· · · · · ··«· ···· · · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·· · • ·· ··· ···· ···· ·· ··· · · ·· ·· u obecných vzorcfi I. II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomfi uhlíku a především to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, Isobutylová, sek.-butylová nebo terč.-butylová, avšak také n-pentylová, neopenty1ová, isopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 nebo R6.
Symbol R4 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, isopropylenovou, butylenovou, isobutylenovou, sek.-butylenovou, pentylenová, 1-, 2- nebo 3methylbutylenovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylenovou, 1-ethy1propylenovou, hexylenovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-diraethylbutylenovou, 1- nebo 2-ethy1butylenovou, 1-ethyl-l-methylpropylenovou, 1-ethy1-2-methylpropylenovou, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylenovou, lineární nebo rozvětvenou heptylenovou, oktylenovou, nonylenovou nebo decylenovou skupinu. Symbol R4 znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou- Především znamená R4 skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.
Symbol R5 znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, zvláště například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou. Symbol R5 znamená také cyk1oa1ky1ovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku, například skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo rflzné a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propy1enovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2 , C0N<CH3)2, CONHCH3 nebo CN.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
la X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, lb R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinou COOH. COOA, CONH2, CONA2. CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou,
Ic R1. R2
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A. OA nebo Hal.
spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-. -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinou COOH. COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4. fenylovou nebo fenylmethylovou,
Id R1. R2
R1 a R2
R7
A
Hal na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A. OA nebo Hal, spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, jednou skupinou R7 substituovanou skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo feny1methylovou skupinu, skupinu COOH nebo COOA, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1, R2, R4, R5, R6, R7 a X shora uvedený význam, zvláště shora uvede-
ný výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterIfikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovyt sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby .
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným z odpovídajících hydroxypyrimidinů, které jsou připraveny z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenaci derivátů tetrahydrobenzthienopyrimidinu nebo cyklizaci derivátů 2aminobenzthiofen-3-karboxylové kyseliny aldehydy nebo nitrily běžnou pro přípravu derivátů pyrimidinu (například Houben-Veyl E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obec-
ného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 C, s výhodou 20 až 100 C.
Mfiže být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku. nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin. dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminosložky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol: ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glýko1ethery jako ethylenglýkolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamld, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje za získání skupiny COOH.
Esterové skupiny se mohou například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, ve směšsi vody a tetrahydro-
• · · · • · · · • · · · furanu nebo vody a dioxanu zmýdelKovat při teplotě □ až 100 C.
Karboxylové kyseliny se mohou například thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylových kyselin, které se mohou převádět na amidy karboxylových kyselin. Odětěpením vody o sobě známým způsobem se z nich získají karbonitrilyKyselina obecného vzorce I se působením zásady může převádět na adiční sůl kyseliny, například reakcí ekvimolárního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zásady, které vytvářejí fyziologicky přijatelné soli.
Tak se může kyselina obecného vzorce I zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství zásady (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající sůl s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu také organické zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli, jako například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralIfatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, pro• · · · • » » » · · « • · • · pionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glúkonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fysiologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfodiesterázy V.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fysiologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro pa12 «· « • · · renterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo Implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitam i ny.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování nemocí oběhového systému srdce a k ošetřování poruch potence.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění- Výhodné je orálni podáván i.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
• ·
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie CMS): El Celektronový ráz-ionizace)M+
FftB Cbombardování rychlým atomem) <M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methy1ester 3-C4-ch1orbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y 1) propionové kyseliny [získatelný cyklizací methylesteru 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylově kyseliny methylesterem 3-kyanpropionové kyseliny, dehydrogenací sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin] a
3-chlor-4-methoxybenzylamin Cft) v N-methylpyrrolidonu se mío chá po dobu pěti hodin při teplotě 110 C. Rozpouštědlo se odstraní a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se methylester
3-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)benzoth ieno-[2,3-d] pyrim idin-2-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
Obdobně se získá reakcí (“fl) s methylesterem 2-C4-chlorbenzothieno-12,3-dlpyrimidin-2-y 1)-octové kyseliny methy1es ter 2-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 3-C4-chlorbenzothieno-C2,3-d]pyrimidin-2-y 1)-propionové kyseliny methy1es ter 3-14-C3.4-methy1end i oxybenzylamino)benzoth i eno14
-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]propionové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí CA) s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1) -máselné kyseliny methy1ester 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y11máselné kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-12,3-dlpyrimidin-2-y1)
-máselné kyseliny methy1ester 4-14-(3,4-methy1endioxybenzylamino)benzoth1eno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]máselné kyseliny.
Obdobně se získá reakcí CA) s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-t2,3-d]pyrimidin-2-y1) -va1erové kysel iny methy1ester 5-14-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no)benzoth i eno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]valerové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3.4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1)
-valerové kyseliny methy1ester 5-14-(3,4-methy1end i oxybenzy1am i no)benzoth i eno-12,3-d]pyrimidin-2-y1]valerové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí CA) s methylesterem 7-C4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1) -heptanové kyseliny methy1ester 7-14-(3-ch1or-4-methoxybenzylamí no)benzoth ieno-12,3d]pyrimidin-2-y1]heptanové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylamlnu s methylesterem 7-(4-chlorbenzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-yl)
-heptanové kyseliny methylester 7-14-(3,4-methy1 end i oxybenzylamino)benzoth i eno-12,3-d]pyrimidin-2-yllheptanové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí (A) s methylesterem 2-14-(4-chlorbenzothieno-12,3-d]-pyrimidin-2-y1-cyklohexyl-1-y1]octové kyseliny methy1ester 2-<4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno-12,3-d]pyrimidin-2-yllcyklohexyl-1-y1)octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 2-14-(4-chlorbenzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1)cyklohexy1-1-y1] octové kyseliny methylester 2-(4-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl)octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl-propionové kyseliny methylester 3-(4-benzylamino)benzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1)propionové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-t2,3-d]pyrimidin-2-y1-máselné kysel iny methylester 4-(4-benzy1amino)benzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1)máselné kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-t2,3-d]pyriraidin-2-y1-va1erové kysel i ny methy1ester 5-(4-benzylamí no)benzoth i eno-12,3-d]-pyr im i din-2-y1)valerové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí (A) s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-t2,3-d]pyrimidin-2-y1-cyk1ohexankarboxy1ové kyšelíny methy1ester 4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo-th i eno-12,3-d]pyr im i d i n-2-y1]cyk1ohexankarboxy1ové kyšelíny a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu methylester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dlpyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Příklad 2
Methy1ester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl) propionové kyseliny se rozpustí v ethylenglýkolmonomethyletheru a po přidání 32¾ roztoku hydo roxidu sodného se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 C. Po přidání 20¾ kyseliny chlorovodíkové se extrahuje dichlormethanem. Přísadou petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y11 propionová kyselina o teplotě támí 218 C.
Vysrážené krystaly se rozpustí v isopropanolu a smísí se s ethanolaminem. Po vykrystalování se získá ethanolaminová sůl
3- 14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimi din-2-y11propionové kyseliny.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzoth i eno-[2,3-dlpyrimio
-din-2-y1]máselná kyselina o teplotě tání 225 C,
5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzy1amino)benzothieno-12,3-d]pyrimio
-din-2-yllvalerová kyselina o teplotě tání 210 C, hydroch1or id 4-14-(3,4-methy1end i oxybenzylamí no)benzoth i eno-12,3-d]pyrimidin-2-y1Imáselné kyseliny o teplotě tání 245 o
c.
Obdobně se získají z esterů uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:
2-[4-(3-ch1or-4-methoxybenzy1am i nolbenzoth i eno-[2,3-dlpyrim i-din-2-yl1octová kyselina,
2-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dlpyrimi-din-2-y1]propionová kyselina,
5-[4-C3,4-methylendioxybenzylamino)benzothleno-[2,3-dl pyriml-din-2-y11valerová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzy1am i no)benzoth i eno-[2,3-dlpyrim i -din-2-y11heptanová kyselina,
7-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-12,3-dl pyrlml-din-2-yl]heptanová kyselina,
2-<4-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dl -pyrimidin-2-yllcyklohexyl-l-ylloctová kyselina,
2- Í4-E4-C3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dl -pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl>octová kyselina,
3- C4-benzylaminobenzothieno-t2,3-dlpyrimidin-2-y1)propionová kyselina,
4- C4-benzy1am i nobenzoth i eno-[2,3-dlpyr ím i d i n-2-y1)máse1ná kyselina,
5- C4-benzylaminobenzothieno-[2,3-dlpyrlmidin-2-y1)valerová kyselina,
4-[4-< 3-ch1or-4-methoxybenzy1am i no ) benzoth i eno-[2,3-dl -pyrlmidin-2-yllcyklohexankarboxylová kyselina a
4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y11cyklohexankarboxylová kyselina.
··«· ·· ··· * · » · ··
Příklad 3
Směs 1,5 g methylesteru 4-(4-chlorbenzothieno)-12,3-d]pyrimidin-2-yl)feny1karboxy1ové kyseliny (B), připraveného dehydrogenací odpovídajícího 5,6,7,8-tetrahydrobenzthieno -12,3-d]-pyrimidinového derivátu sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin, a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolIdonu se udržuje po doo bu ctyr hodiny na teplotě 110 C- Po vychladnutí se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,6 g methylesteru 4-[4-(3-chlor4-methoxybenzylamino)-[1]benzothieno-12,3-dlpyrimidin-2-y11ben o
zoové kyseliny o teplotě tání 203 až 204 C.
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-ll]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl1 benzoové kyseliny o teplotě tání 189 až 190 *C.
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z (B) a ze 3,4methy1end i oxybenzylaminu methylester 4-C4-C3,4-methylendioxybenzylamino)-!1]benzothle-no-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny a z něho hydrolýzou esteru sodná sfll 4-14-(3,4-methylendloxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y11 benzoové kyseliny o teplotě tání vyšší než 260 C.
Obdobně se získá ethanolaminová sfll 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[1]ben-zothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctové kyseliny o teplotě tání 202 C a
4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-!1]benzothleno-[2,3d]pyri-midin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Příklad 4
Jeden ekvivalent 3-[4-C3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dlpyrimidin-2-yl]propionové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thionylchloridu se míchají po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se chlorid 3[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dlpyrimidin2- yllpropionové kyseliny. Produkt se převede do vodného amoniaku, míchá se po dobu jedné hodiny a po obvyklém zpracování se získá amid 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yllpropionové kyseliny.
Příklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpustí při teplotě 0 C v acetonitrilu. Přidá se 1 ekvivalent amidu 3-[4-<3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dl-pyrimidin-2-yllpropionové kyseliny a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 3-[4-(3-chlor-4methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dlpyrimidin-2-y11propionitri1.
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladech 1, 2 a 3 se získají reakcí odpovídajících chlorpyrimidinových derivátů s 3,4-ethylendioxybenzy1aminem následující karboxylové kyseliny:
4-[4-(3,4-ethy1endioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dlpyrimi-din-2-yllmáselná kyselina,
3- [4-(3,4-ethy1end1oxybenzylamino)benzoth i eno-12,3-d]pyr imi-din-2-y11propionová kyselina,
5-[4-(3,4-ethy1end i oxybenzylamino)benzoth i eno-[2,3-dlpyr i m i20 ·«· «··· «·*« ···· · · · · · · ·
-din-2-y13valerová kyselina,
7-14-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-l2,3-dl pyrimi-din-2-yllheptanová kyselina,
2- (4-14-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-I2,3-d] -pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl)octová kyselina,
4-14-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-12,3-d] pyrimi-din-2-y11cyklohexankarboxylová kyselina,
4-14-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-11]benzothieno-12,3-d] -pyrimidin-2-y11 benzoová kyselina o teplotě tání 220 až 230 C za rozkladu,
4-14-(3,4-ethylend1oxybenzylamino)-!Ubenzothieno-Í 2,3-dl -pyrimidin-2-y11fenyloctová kyselina.
Obdobně se získají reakcí s 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny:
4- 14-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-12,3-dlpyrimidin-2-yl1máselná kyselina,
3- 14-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-yl1propionová kyselina,
5- 14-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-12,3-d]pyrimidin-2-y11valerová kyselina,
7-14-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-I2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2-(4-14-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-12,3-dl pyrimidin-2-yllcyklohexyl-l-yl)octová kyselina,
4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]cyk1ohexankarboxy1ová kysel i na,
4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[1]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-C3,4-dichlorbenzylamino)-[13 benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]feny1octová kyselina.
Obdobně se získají reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem následující sloučeniny:
4- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-12,3-d]pyrimidin -2-y1Imáselná kyselina,
3- [4-C3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin -2-yl]propionová kyselina,
5- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin -2-yl]valerová kyselina,
7-14-C3-chlor-4-ethoxybenzylaminolbenzothieno-[2.3-d]pyrimidin -2-yl]heptanová kyselina,
2-Í4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-dl -pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-y1)octová kysel ina,
4- C4-C3-chlor-4-ethoxybenzylamino5benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-y1]cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,
4-14-¢3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-[11benzothieno-[2,3-d]pyri -midin-2-yl]benzoová kyselina o teplotě tání 185 až 187 C,
4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-[13 benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobně se získají reakcí s 3-chlor-4-isopropoxybenzy1aminem následující sloučeniny:
4- I4-(3-ch1or-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-í 2,3-dl -pyrimidin-2-yllmáselná kyselina,
3- 14-C 3-ch1or-4-i sopropoxybenzylamino)benzoth i eno-[2,3-dl -pyrimidin-2-y13 propionové kyselina,
5- 14-C3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-í2,3-d] -pyrimidin-2-y11valerová kyselina,
7-[4-C3-chlor-4-isopropoxybenzy1amino)benzothieno-12,3-dl -pyrimidin-2-yllheptanová kyselina,
2-<4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-t2,3-d]-pyrimidin-2-y11cyklohexy1-1-y1)octová kyselina,
4- [4-C3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-t2,3-d]-pyrimidin-2-y11cyklohexankarboxylová kyselina,
4-!4-C3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-!1]benzothieno-í 2,3-d]-pyrimidin-2-y11 benzoová kyselina o teplotě tání 240 až 241 o
c,
4-í4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-!11benzothieno-í2,3-dl -pyrimidin-2-y13feny1octová kyselina.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad ft. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenf osf á tu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavrou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu nátriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H- Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se mflže stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Prflmyslová využitelnost
Derivát thienopyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.
Claims (9)
- NÁROKY1. Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamenáR1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal neboR1 a R2 spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku , skupinu -O-CH2-CH2- , -CH2-O-CH2- ,-O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 neboR6 ,R4 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až10 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CH-,R5 skupinu cykloalkýlovou nebo cykloalkylaikylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,R6 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, C0N(A)2 nebo CN, • · alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aHal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky vhodné soli.
- 2. Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícíhoa) 3-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yllpropionovou kysel inu,b) 4-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzol4,5]thleno-12,3-d]pyrimidin-2-yUmáselnou kysel inu, c ) 7-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,51thieno-12,3-dlpyrimidin-2-y1]heptanovou kysel inu,d) 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzot4,53 thieno-12,3-dlpyrimidin-2-yl]heptanovou kysel inu,e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzol4,5]thieno-12,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kyselinu, f ) 2-<4-14-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexy1-1-yl)octovou kysel inu, g ) 4-14-(3,4-methy1endioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1]cyklohexankarboxylovou kysel inu,h) 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-y1]benzoovou kysel inu, i ) 4-14-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzol4,5]thieno-12,3-d]pyrimidin-2-y1]fenyloctovou kysel inu a jejich faziologicky přijatelné soli.
- 3. Způsob přípravy derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho solí, vyznačující se tím, žea) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II ( II ) kde X má shora uvedený význam a kde znamenáL atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupnu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebob) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu a a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.
- 4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačují se t i m, že se sloučenina vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou
- 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky přijatelné soli.
- 6- Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.
- 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdič fosfodiesterázy V
- 8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků .
- 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro potírání nemocí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19819023A DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Thienopyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003976A3 true CZ20003976A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ291109B6 CZ291109B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=7866082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003976A CZ291109B6 (cs) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495557B1 (cs) |
| EP (1) | EP1084125B1 (cs) |
| JP (1) | JP4242561B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010042628A (cs) |
| CN (1) | CN1142936C (cs) |
| AR (1) | AR016233A1 (cs) |
| AT (1) | ATE314374T1 (cs) |
| AU (1) | AU743230B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910032A (cs) |
| CA (1) | CA2328280C (cs) |
| CO (1) | CO5011050A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291109B6 (cs) |
| DE (2) | DE19819023A1 (cs) |
| ES (1) | ES2255754T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0101832A3 (cs) |
| ID (1) | ID27049A (cs) |
| MY (1) | MY121864A (cs) |
| NO (1) | NO20005434D0 (cs) |
| PL (1) | PL343637A1 (cs) |
| RU (1) | RU2224760C2 (cs) |
| SK (1) | SK15972000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003144T2 (cs) |
| TW (1) | TWI232220B (cs) |
| UA (1) | UA66856C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999055708A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006994B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19928146A1 (de) * | 1999-06-19 | 2000-12-21 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19943815A1 (de) * | 1999-09-14 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| DE19944604A1 (de) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| AU2001228454A1 (en) * | 2000-01-13 | 2001-07-24 | Merck Patent G.M.B.H | Pharmaceutical preparations containing 2-pyrrolidone as the dissolving intermediary |
| DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
| DE10017947A1 (de) * | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| CN1481243A (zh) * | 2000-12-19 | 2004-03-10 | Ĭ��ר���ɷ�����˾ | 含噻吩并嘧啶和抗血栓形成药、钙拮抗剂、前列腺素或前列腺素衍生物的药物制剂(2) |
| DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
| JP2004517940A (ja) * | 2001-01-31 | 2004-06-17 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジンおよびニトレートまたはチエノピリミジンおよびニトレートを含む医薬製剤 |
| DE10107261B4 (de) * | 2001-02-16 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10148883A1 (de) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| JPWO2003035653A1 (ja) * | 2001-10-26 | 2005-02-10 | 日本曹達株式会社 | ピリドチエノピリミジン化合物およびその塩 |
| CA2577664A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Novel heterocycles |
| ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| KR101358479B1 (ko) | 2005-04-19 | 2014-02-06 | 다케다 게엠베하 | 폐고혈압 치료용 로플루밀라스트 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| PH31122A (en) * | 1993-03-31 | 1998-02-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds. |
| GB9301192D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| DK0640599T3 (da) | 1993-08-26 | 1998-09-28 | Ono Pharmaceutical Co | 4-Aminopyrimidin-derivater |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) * | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1998
- 1998-04-29 DE DE19819023A patent/DE19819023A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-23 WO PCT/EP1999/002738 patent/WO1999055708A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-04-23 SK SK1597-2000A patent/SK15972000A3/sk unknown
- 1999-04-23 CZ CZ20003976A patent/CZ291109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CA CA002328280A patent/CA2328280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 ES ES99919263T patent/ES2255754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 TR TR2000/03144T patent/TR200003144T2/xx unknown
- 1999-04-23 DE DE59912986T patent/DE59912986D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 CN CNB998054569A patent/CN1142936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 JP JP2000545867A patent/JP4242561B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 US US09/674,269 patent/US6495557B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 BR BR9910032-0A patent/BR9910032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 EP EP99919263A patent/EP1084125B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 KR KR1020007011314A patent/KR20010042628A/ko not_active Ceased
- 1999-04-23 ID IDW20002463A patent/ID27049A/id unknown
- 1999-04-23 AT AT99919263T patent/ATE314374T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 UA UA2000116687A patent/UA66856C2/uk unknown
- 1999-04-23 HU HU0101832A patent/HUP0101832A3/hu unknown
- 1999-04-23 AU AU37098/99A patent/AU743230B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 RU RU2000129659/04A patent/RU2224760C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 PL PL99343637A patent/PL343637A1/xx unknown
- 1999-04-27 MY MYPI99001670A patent/MY121864A/en unknown
- 1999-04-28 AR ARP990101960A patent/AR016233A1/es unknown
- 1999-04-29 TW TW088106948A patent/TWI232220B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-04-29 CO CO99025993A patent/CO5011050A1/es unknown
-
2000
- 2000-10-27 NO NO20005434A patent/NO20005434D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 ZA ZA200006994A patent/ZA200006994B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| CZ20003976A3 (cs) | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| SK18222001A3 (sk) | Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| CZ2002817A3 (cs) | Derivát aminu | |
| SK3372003A3 (en) | Thienopyrimidine derivative, method for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060423 |