JPWO2003035653A1 - ピリドチエノピリミジン化合物およびその塩 - Google Patents
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Abstract
本発明は、医薬として特にｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として有用な式（１）で表される新規なチエノピリミジン化合物である。［式中、Ａは、置換されていてもよいピリジル基、または、ピラゾリル基を表し、Ｂは、アミジノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、または式：−Ｙ−Ｇで表される基を表す。（ここで、Ｙは、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ｇは、置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。）］
Description
技術分野：
本発明は、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）阻害剤として有用なピリドチエノピリミジン化合物およびその塩並びにそれらの製造法に関する。
背景技術：
ｃＧＭＰは、生体内の情報伝達経路におけるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を担う物質であり、その分解酵素であるｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、細胞内のｃＧＭＰ濃度を上昇し、例えば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動脈硬化，ＰＴＣＡ後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不全，緑内症またはインポテンツ等の予防および／または治療に有用である。
一方、従来、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格を有するｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として、ＷＯ９８／０６７２２号，ＥＰ７２８７５９号に、下記式で表される化合物が報告されている。
ここで、Ｘは、置換基を有していてもよい、シクロアルキル基、フェニル基もしくはヘテロ環基である。
さらに、ＷＯ９８／１７６６８号、ＷＯ９９／２８３２５号およびＷＯ９９／５５７０８号には下記一般式で表される化合物が報告されている。
ここで、Ｘは、カルボン酸、カルボン酸アミド等で置換された、アルキレン、シクロアルキル等を表す。
また、ＷＯ００／５９９１２には本発明化合物に類似のピリドチエノピリミジン化合物が記載されているが、本発明化合物は記載されてない。
発明の開示：
本発明は、医薬として特にｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として有用な新規なチエノピリミジン化合物を提供する。
即ち本発明は、式（１）
［式中、Ａは、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基、または、ピラゾリル基を表し、
Ｂは、アミジノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、または式：−Ｙ−Ｇで表される基を表す。
（ここで、Ｙは、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ｇは、Ｒで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表す。）］で表されるチエノピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩であり、好ましくは、前記式（１）において、
Ｂが、アミジノ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルスルファモイル基、−ＣＯＧ１、−Ｙ−Ｇ２または、−Ｙ−Ｇ３である化合物およびその薬学的に許容される塩である。
［ここで、Ｙは前記と同じ意味を表し、Ｇ１は、下記に示す何れかの基を表し、
（ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２または、Ｎ−Ｒ３を表し、Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ホルミル基、アセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
Ｇ２は、下記に示す何れかの基を表し、
（ここで、Ｒ２は、水素原子、メチル、ホルミル基、アセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
Ｇ３は、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、メチル基でモノ、もしくはジ置換されていてもよいピラゾリル基を表す。〕
前記式（１）で表される本発明化合物において、
Ａは、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、ピラゾリル基を表し、より具体的には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、３−ピラゾリル等が挙げられる。
Ｂは、アミジノ基；ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジＣ１−６アルキルカルバモイル基；ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のジＣ１−６アルキルスルファモイル基；式：−Ｙ−Ｇ（ここで、Ｙは、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ｇは、Ｒで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。
前記ヘテロ環基としては、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられ、これらのヘテロ環基は、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；オキソ；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−４アルキル基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基等のＣ１−４アルキルカルボニル基またはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
前記のヘテロ環が２以上の置換基を有する場合には、同一でも異なっていてもよい。
また、薬学的に許容される塩としては、一般式（１）で表される化合物の塩酸，硫酸，硝酸，燐酸等の無機酸の塩や、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，サリチル酸，ニコチン酸，ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
また、原料化合物及び本発明の化合物（１）には光学異性体が存在するが、ラセミ体だけでなく光学活性体も本発明化合物に含まれる。
本発明化合物は、ｃ−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するが、特に以下の化合物が優れたＰＤＥ選択性および抗狭心症作用を示し、医薬として有望である。即ち、Ｂが、アミジノ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルスルファモイル基、−ＣＯＧ１、−Ｙ−Ｇ２または、−Ｙ−Ｇ３である化合物である。
ここで、Ｇ１は、下記に示す何れかの基を表す。
（ここで、Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２または、Ｎ−Ｒ３を表し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ホルミル基、アセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
Ｇ２は、下記に示す何れかの基を表す。
（ここで、Ｒ２は、水素原子、メチル、ホルミル基、アセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
Ｇ３は、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、メチル基でモノもしくはジ置換されていてもよいピラゾリル基を表す。
次に、本発明の製造法および中間体等となる新規化合物の製造法を説明する。
製造法１
前記一般式（１）において、Ｂが−ＣＯ−Ｇ’（Ｇ’は前記Ｇ１またはＧ２と同じ意味を表す。）である化合物（１ａ）は、下記式に従って製造することができる。
（式中、ＡおよびＧ’は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１ａ）は、化合物（２）と化合物Ｇ’−ＣＯＯＨとを、常法で脱水縮合することにより得ることができる。
脱水縮合反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、縮合剤を用いる方法が好ましい。
縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド，２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を用いることができる。
なお、この反応において、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を共存させると、反応がより速やかに進行する。
溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ピリジン等を用いることができる。
反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃である。
製造法２
前記一般式（１）において、Ｂが−Ｙ−Ｇ”（Ｇ”は前記Ｇ２またはＧ３と同じ意味を表す。）である化合物は、下記式に従って製造することができる。
（式中、Ａ、Ｙ、Ｇ”は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１ｂ）は、化合物（２）と化合物Ｇ”−Ｙ−Ｃｌとを、常法で縮合することでも製造することができる。
縮合反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、塩基を共存させることで反応をより速やかに進行させることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン，ピリジン等のアミン類を用いることができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ等を用いることができる。
反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは、０〜８０℃である。
製造法３
前記一般式（１）において、Ｂがアミジノ基（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）である化合物は、下記式に従って製造することができる。
（式中、Ａは前記と同じ意味を表す。）
化合物（１ｃ）は、化合物（２）と化合物（ｃ）とを、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中室温〜溶媒の沸点程度、好ましくは５０〜１２０℃で反応させることにより得ることができる。
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳ等から決定した。
発明の実施の最良の形態：
次に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（３−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンの製造（化合物番号８）
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）ピリド〔４′，３′ ４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン３ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を１．６ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩１．１ｇ、トリエチルアミン０．８ｇ、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸０．９ｇを加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水で洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、目的化合物２．６ｇを得た。融点２０１−２０５℃
実施例２
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−７−モルホリノスルホニル−２−（４−ピリジル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンの製造（化合物番号４０）
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン０．３ｇとトリエチルアミン０．２ｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、室温でモルホリノスルホニルクロリド０．４ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水で洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、目的化合物０．３ｇを得た。融点２６５−２６７℃
実施例３
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−カルボキサミジンの製造（化合物番号４８）
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン０．３ｇと３，５−ジメチルピラゾール−１−カルボキサミジン硝酸塩０．３ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、１００℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、析出した結晶を濾別し、水で洗浄した。得られた結晶を乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、目的化合物０．０８ｇを得た。融点２４７℃ Ｄｅｃ．
上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第１表に示す。また、ＮＭＲデータを第２表に示す。
表中、Ａｃはアセチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
産業上の利用可能性：
次に、本発明化合物の薬理活性を示す。
薬理試験例１ ホスホジエステラーゼの阻害作用
ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥ５）はヒト血小板からＴｈｏｍｐｓｏｎら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０，６９−９２，１９７９）の方法に準じ、ＤＥＡＥ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラムクロマトグラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＤＥ−５２、φ３．２×１３ｃｍ）上、７０〜１０００ｍＭ酢酸ナトリウムの濃度勾配法で溶出させて分離精製した。Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥ６）はウシ網膜の桿体細胞外節より調製した。ＰＤＥ活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの方法を一部改変して測定した。すなわち、１μＭ（ＰＤＥ５の場合）あるいは１００μＭ（ＰＤＥ６の場合）の［３Ｈ］−ｃＧＭＰをＰＤＥで分解し、生成した５’−ＧＭＰをヘビ毒（Ｓｉｇｍａ Ｖ７０００）によって、ｇｕａｎｏｓｉｎｅに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、ＡＧ１−Ｘ８）に添加し、未吸着のｇｕａｎｏｓｉｎｅを液体シンチレーションカウンターによって計測した。濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を第３表に示す。
薬理試験例２ 抗狭心症作用
ラット（雄性Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット、日本チャールス・リバー）を用いた抗狭心症作用は、Ｓａｋａｉら（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５，３２５，１９８１）の方法を一部改変して以下のように行った。ラットをウレタン麻酔下背位に固定した後、気管を露出させ気管カニューレを挿入した。右内頸動脈より１００Ｕ／ｍｌヘパリン生理食塩水を満たしたポリエチレンカニューレ（ＳＰ−２８，夏目製作所）を大動脈弁近傍にある冠動脈開口部付近に留置し、狭心症誘発物質であるメタコリン（Ａ−２２５１，Ｓｉｇｍａ）の冠動脈投与用とした。血圧測定用カニューレを右大腿動脈より挿入し留置し、他端は圧トランスデューサに接続した。被験薬物投与のために右大腿静脈に生理食塩水を満たしたカニューレ（ＰＥ−５０，クレイアダムス）を留置した。
四肢に取り付けた電極を介して生体電気用アンプにて第二誘導心電図を導出し、そのＲ波から心拍数を計測した。心電図のＳＴ変化をサーマルレコーダ上に５０ｍｍ／ｍＶの感度で高速描画（５０ｍｍ／秒）するかデータ収録・解析システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ、バイオリサーチセンター）に収録し解析した。また、心電図、心拍数および血圧波形をポリグラフ（日本光電）を介して熱書きレコーダ上に描画させた。
術後、血圧および心拍数等が安定した後、メタコリン２〜６μｇを数回投与し、安定した心電図のＳＴ上昇が得られた位置でカニューレを固定した。被験物質（１００μｇ／ｋｇ）投与前約１０分および投与後２，１０および３０分にメタコリンを冠動脈内に投与してメタコリン投与前の心電図と比較した。メタコリン投与直前のベースラインからのＳ波大きさとメタコリン投与後Ｓ波の上昇が最大となった時点でのＳ波大きさの差をもってＳ波の増加分とした。ＳＴ増加分が少ない（おおよそＳＴ増加分が０．２ｍＶ以下の場合）個体は実験に供しなかった。抗狭心症作用の評価は、以下の式より算出したＳＴ増加分の変化率とした。その結果を第４表に示す。
各時点でのＳＴ変化率（％）＝
（各時点でのＳＴ増加分−被験物質投与前のＳＴ増加分）
／（被験物質投与前のＳＴ増加分）×１００
上記のように本発明化合物は、ＰＤＥ５阻害強度が強く、かつＰＤＥ５選択性の高いｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）阻害作用、抗狭心症作用を有し、たとえば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動脈硬化，ＰＴＣＡ後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不全，緑内症またはインポテンツ等の予防および／または治療に有用である。
本発明は、ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）阻害剤として有用なピリドチエノピリミジン化合物およびその塩並びにそれらの製造法に関する。
背景技術：
ｃＧＭＰは、生体内の情報伝達経路におけるセカンドメッセンジャーとして重要な役割を担う物質であり、その分解酵素であるｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤は、細胞内のｃＧＭＰ濃度を上昇し、例えば、高血圧，心不全，心筋梗塞，狭心症，動脈硬化，ＰＴＣＡ後再狭窄，心臓浮腫，肺高血圧症，腎不全，腎浮腫，肝浮腫，喘息，気管支炎，痴呆，免疫不全，緑内症またはインポテンツ等の予防および／または治療に有用である。
一方、従来、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン骨格を有するｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として、ＷＯ９８／０６７２２号，ＥＰ７２８７５９号に、下記式で表される化合物が報告されている。
さらに、ＷＯ９８／１７６６８号、ＷＯ９９／２８３２５号およびＷＯ９９／５５７０８号には下記一般式で表される化合物が報告されている。
また、ＷＯ００／５９９１２には本発明化合物に類似のピリドチエノピリミジン化合物が記載されているが、本発明化合物は記載されてない。
発明の開示：
本発明は、医薬として特にｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として有用な新規なチエノピリミジン化合物を提供する。
即ち本発明は、式（１）
Ｂは、アミジノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、または式：−Ｙ−Ｇで表される基を表す。
（ここで、Ｙは、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ｇは、Ｒで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表す。）］で表されるチエノピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩であり、好ましくは、前記式（１）において、
Ｂが、アミジノ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルスルファモイル基、−ＣＯＧ１、−Ｙ−Ｇ２または、−Ｙ−Ｇ３である化合物およびその薬学的に許容される塩である。
［ここで、Ｙは前記と同じ意味を表し、Ｇ１は、下記に示す何れかの基を表し、
Ｇ２は、下記に示す何れかの基を表し、
Ｇ３は、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、メチル基でモノ、もしくはジ置換されていてもよいピラゾリル基を表す。〕
前記式（１）で表される本発明化合物において、
Ａは、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、ピラゾリル基を表し、より具体的には、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−クロロ−５−ピリジル、２−ヒドロキシ−５−ピリジル、３−ピラゾリル等が挙げられる。
Ｂは、アミジノ基；ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジＣ１−６アルキルカルバモイル基；ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のジＣ１−６アルキルスルファモイル基；式：−Ｙ−Ｇ（ここで、Ｙは、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ｇは、Ｒで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。
前記ヘテロ環基としては、ピリジル、ピラゾリル、ピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられ、これらのヘテロ環基は、フルオロ、クロロ、ブロモ等のハロゲン原子；ヒドロキシル基；オキソ；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−４アルキル基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基等のＣ１−４アルキルカルボニル基またはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−４アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
前記のヘテロ環が２以上の置換基を有する場合には、同一でも異なっていてもよい。
また、薬学的に許容される塩としては、一般式（１）で表される化合物の塩酸，硫酸，硝酸，燐酸等の無機酸の塩や、酢酸，プロピオン酸，乳酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，安息香酸，サリチル酸，ニコチン酸，ヘプタグルコン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。
また、原料化合物及び本発明の化合物（１）には光学異性体が存在するが、ラセミ体だけでなく光学活性体も本発明化合物に含まれる。
本発明化合物は、ｃ−ＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ阻害作用を有するが、特に以下の化合物が優れたＰＤＥ選択性および抗狭心症作用を示し、医薬として有望である。即ち、Ｂが、アミジノ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルスルファモイル基、−ＣＯＧ１、−Ｙ−Ｇ２または、−Ｙ−Ｇ３である化合物である。
ここで、Ｇ１は、下記に示す何れかの基を表す。
Ｇ２は、下記に示す何れかの基を表す。
Ｇ３は、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、メチル基でモノもしくはジ置換されていてもよいピラゾリル基を表す。
次に、本発明の製造法および中間体等となる新規化合物の製造法を説明する。
製造法１
前記一般式（１）において、Ｂが−ＣＯ−Ｇ’（Ｇ’は前記Ｇ１またはＧ２と同じ意味を表す。）である化合物（１ａ）は、下記式に従って製造することができる。
化合物（１ａ）は、化合物（２）と化合物Ｇ’−ＣＯＯＨとを、常法で脱水縮合することにより得ることができる。
脱水縮合反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、縮合剤を用いる方法が好ましい。
縮合剤としては、例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド，２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン等を用いることができる。
なお、この反応において、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド，１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を共存させると、反応がより速やかに進行する。
溶媒としては、反応に不活性なものであれば、特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、ＤＭＦ，ＤＭＳＯ，ピリジン等を用いることができる。
反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは０〜８０℃である。
製造法２
前記一般式（１）において、Ｂが−Ｙ−Ｇ”（Ｇ”は前記Ｇ２またはＧ３と同じ意味を表す。）である化合物は、下記式に従って製造することができる。
化合物（１ｂ）は、化合物（２）と化合物Ｇ”−Ｙ−Ｃｌとを、常法で縮合することでも製造することができる。
縮合反応は、通常行われる方法であれば、特に限定はないが、塩基を共存させることで反応をより速やかに進行させることができる。
塩基としては、炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン，ピリジン等のアミン類を用いることができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル，ＴＨＦ，１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン，トルエン，キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン，クロロホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル，ＤＭＦ，ＤＭＳＯ等を用いることができる。
反応温度は、−１５℃〜溶媒の沸点程度、好ましくは、０〜８０℃である。
製造法３
前記一般式（１）において、Ｂがアミジノ基（−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２）である化合物は、下記式に従って製造することができる。
化合物（１ｃ）は、化合物（２）と化合物（ｃ）とを、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の溶媒中室温〜溶媒の沸点程度、好ましくは５０〜１２０℃で反応させることにより得ることができる。
本発明において、反応終了後は、通常の後処理を行うことにより目的物を得ることができる。
本発明化合物の構造は、ＩＲ，ＮＭＲおよびＭＳ等から決定した。
発明の実施の最良の形態：
次に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（３−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンの製造（化合物番号８）
実施例２
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−７−モルホリノスルホニル−２−（４−ピリジル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンの製造（化合物番号４０）
実施例３
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−カルボキサミジンの製造（化合物番号４８）
上記実施例を含め、本発明化合物の代表例を第１表に示す。また、ＮＭＲデータを第２表に示す。
表中、Ａｃはアセチル基、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。
次に、本発明化合物の薬理活性を示す。
薬理試験例１ ホスホジエステラーゼの阻害作用
ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥ５）はヒト血小板からＴｈｏｍｐｓｏｎら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｗ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０，６９−９２，１９７９）の方法に準じ、ＤＥＡＥ−ｃｅｌｌｕｌｏｓｅカラムクロマトグラフィー（Ｗｈａｔｍａｎ社、ＤＥ−５２、φ３．２×１３ｃｍ）上、７０〜１０００ｍＭ酢酸ナトリウムの濃度勾配法で溶出させて分離精製した。Ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（以下ＰＤＥ６）はウシ網膜の桿体細胞外節より調製した。ＰＤＥ活性は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎらの方法を一部改変して測定した。すなわち、１μＭ（ＰＤＥ５の場合）あるいは１００μＭ（ＰＤＥ６の場合）の［３Ｈ］−ｃＧＭＰをＰＤＥで分解し、生成した５’−ＧＭＰをヘビ毒（Ｓｉｇｍａ Ｖ７０００）によって、ｇｕａｎｏｓｉｎｅに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ社、ＡＧ１−Ｘ８）に添加し、未吸着のｇｕａｎｏｓｉｎｅを液体シンチレーションカウンターによって計測した。濃度阻害曲線から酵素活性を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を第３表に示す。
ラット（雄性Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳラット、日本チャールス・リバー）を用いた抗狭心症作用は、Ｓａｋａｉら（Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，５，３２５，１９８１）の方法を一部改変して以下のように行った。ラットをウレタン麻酔下背位に固定した後、気管を露出させ気管カニューレを挿入した。右内頸動脈より１００Ｕ／ｍｌヘパリン生理食塩水を満たしたポリエチレンカニューレ（ＳＰ−２８，夏目製作所）を大動脈弁近傍にある冠動脈開口部付近に留置し、狭心症誘発物質であるメタコリン（Ａ−２２５１，Ｓｉｇｍａ）の冠動脈投与用とした。血圧測定用カニューレを右大腿動脈より挿入し留置し、他端は圧トランスデューサに接続した。被験薬物投与のために右大腿静脈に生理食塩水を満たしたカニューレ（ＰＥ−５０，クレイアダムス）を留置した。
四肢に取り付けた電極を介して生体電気用アンプにて第二誘導心電図を導出し、そのＲ波から心拍数を計測した。心電図のＳＴ変化をサーマルレコーダ上に５０ｍｍ／ｍＶの感度で高速描画（５０ｍｍ／秒）するかデータ収録・解析システム（ＰｏｗｅｒＬａｂ、バイオリサーチセンター）に収録し解析した。また、心電図、心拍数および血圧波形をポリグラフ（日本光電）を介して熱書きレコーダ上に描画させた。
術後、血圧および心拍数等が安定した後、メタコリン２〜６μｇを数回投与し、安定した心電図のＳＴ上昇が得られた位置でカニューレを固定した。被験物質（１００μｇ／ｋｇ）投与前約１０分および投与後２，１０および３０分にメタコリンを冠動脈内に投与してメタコリン投与前の心電図と比較した。メタコリン投与直前のベースラインからのＳ波大きさとメタコリン投与後Ｓ波の上昇が最大となった時点でのＳ波大きさの差をもってＳ波の増加分とした。ＳＴ増加分が少ない（おおよそＳＴ増加分が０．２ｍＶ以下の場合）個体は実験に供しなかった。抗狭心症作用の評価は、以下の式より算出したＳＴ増加分の変化率とした。その結果を第４表に示す。
各時点でのＳＴ変化率（％）＝
（各時点でのＳＴ増加分−被験物質投与前のＳＴ増加分）
／（被験物質投与前のＳＴ増加分）×１００
Claims (4)
- 式（１）
［式中、Ａは、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、メチル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表し、
Ｂは、アミジノ基、ジＣ１−６アルキルカルバモイル基、ジＣ１−６アルキルスルファモイル基、または式：−Ｙ−Ｇで表される基を表す。
（ここで、Ｙは、カルボニル基またはスルホニル基を表し、Ｇは、Ｒで置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を１〜３個含む５〜６員の飽和もしくは不飽和のヘテロ環基を表す。Ｒはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−４アルキル基、ホルミル基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基またはＣ１−４アルコキシカルボニル基を表す。）］で表されるチエノピリミジン化合物およびその薬学的に許容される塩。 - 式（１）において、
Ｂが、アミジノ基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルスルファモイル基、−ＣＯＧ１、−Ｙ−Ｇ２または、−Ｙ−Ｇ３である請求項１に記載の化合物。
［式中、Ｇ１は、下記に示す何れかの基を表す。
（ここで、Ｒ１は、水素原子またはヒドロキシル基を表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２または、Ｎ−Ｒ３を表し、Ｒ３は、水素原子、メチル基、ホルミル基、アセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
Ｇ２は、下記に示す何れかの基を表す。
（ここで、Ｒ２は、水素原子、メチル、ホルミル基、アセチル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
Ｇ３は、ヒドロキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいピリジル基または、メチル基で置換されていてもよいピラゾリル基を表す。〕 - Ｂが、ＣＯ−Ｇ１（ここで、Ｇ１は請求項２と同じ意味を表す。）である請求項１または２記載の化合物。
- 下記リストから選ばれる、請求項１乃至３項のいずれかに記載の化合物。
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（３−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（２−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（４−ピリジルカルボニル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（３−ピリジルカルボニル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（４−ヒドロキシ−２−ピロリジニルカルボニル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−ジメチルカルバモイルピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−モルホリノカルボニルピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−モルホリノスルホニルピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（２−オキソ−５−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（４−ピリジル）−７−（２−オキソ−５−ピロリジンカルボニル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（３−ピリジル）−７−ジメチルカルバモイルピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（３−ピラゾリル）−７−（２−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（３−ピラゾリル）−７−（３−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（３−ピラゾリル）−７−ジメチルカルバモイルピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（３−ピラゾリル）−７−モルホリノカルボニルピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（３−ピラゾリル）−７−ジメチルスルファモイルピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４−〔（３−クロロ−４−メトキシ）ベンジルアミノ〕−２−（３−ピラゾリル）−７−（２−オキソ−５−テトラヒドロフロイル）ピリド〔４′，３′：４，５〕チエノ〔２，３−ｄ〕ピリミジン
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| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20060110 |