PT88614B - Processo para a preparacao de antagonistas do factor activador de plaquetas di-hidropiridinicos - Google Patents
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Description
Este invento relaciona-se com di-hidro piridinas, especificamente com certas 4-ari1-5-carbamoil-l,4-di-hidropiridinas que são úteis no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias em seres humanos e em animais.
Descreveu-se anteriormente um certo número de 1,4-di-hidropiridinas como agentes antiisquémicos e anti-hipertensores. Estes compostos são capazes de inibir o movimento do cálcio para o interior das células sendo assim activos no tratamento ou prevenção de uma série de situações cardíacas ou como agentes anti-hipertensores.(Ver por exemplo EP-A-100189). Contudo os compostos do presente invento são antagonistas potentes e selectivos do factor activador das plaquetas e como tal apresentam utilidade clínica em campos bastante diferentes, nomeadamente no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias tais como a asma e a artrite respectivamente.
factor activador das plaquetas (PAF) (FAP) 1-0-alqui1-2-aceti1-sn-gliceri1-3-fosforiicolina) ê um éter fosfolipídico cuja estrutura foi primeiro escalarecida em 1979. E produzido por, libertado a partir de, e interactua com muitas células pro-inflamatórias, plaquetas e o rim.Para além da potente actividade agregadora das plaquetas, PAF apresenta um amplo espectro de actividades biológicas desencadeadas quer directamente quer por meio da libertação de outros mediadores potentes tais como o tromboxano A2 ou os leucotrienos. In Vitro, o PAF estimula o movimento e a agregação dos neutrófilos e a libertação a partir deles de enzimas lesivos dos tecidos e de radicais de oxigénio. Estas actividades contribuem para as acções do PAF in vivo consistentes com o seu papel importante desempenhado em respostas inflamatórias e alérgicas. Assim, verificou-se que o PAF intradêrmico induz uma resposta inflamatória, com dor associada, acumulação de células inflamatórias e permeabilidade vascular aumentada, comparável à reacção alérgica da pele que se segue à exposição ao alergeno. De um modo semelhante,
-4Jx tanto a broncoconstrição aguda como as reacções inflamatórias crónicas desencadeadas pelos alergenos na asma podem ser imitados (reproduzidos) pela administração intratraqueal da PAF. Conformemente agentes que antagonizam as acções de PAF, e consequentemente evitam também a libertação do mediador pelo PAF, apresentam utilidade clínica no tratamento de uma série de situações alérgicas, inflamatórias e hipersecretórias tais como asma, artrite, rinite, bronquite e urticãria.
Para além do que foi atrás referido, considerou-se que o PAF se encontrava relacionado com uma série de outras situações médicas, (clinicas).Assim no choque circulatório, o qual ê caracterizado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar e permeabilidade vascular do pulmão aumentada, os sintomas podem ser imitados (reproduzidos) pela infusão de PAF. Este facto ligado a evidência que demonstra que os níveis circulatórios de PAF são aumentados por infusão de endotoxina indica que o PAF ê um factor primordial (principal) em certas formas de choque. A infusão intravenosa de PAF em doses de 20-200 pmol kg^min^ a ratos resulta na formação de extensas erosõeshemorrágicas na mucosa gástrica e deste modo o PAF ê o agente ulcerogénico gástrico mais potente já descrito cuja libertação endógena pode estar na base ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica. A psoriase é uma doença inflamatória e proliferativa caracterizada por lesões da pele. 0 PAF ê prô-inflamatôrio e foi isolado a partir da lesões escamosas dos doentes com psoriase indicando que o PAF desempenha um papel na doença psoriase. E finalmente, dados cada vez mais evidentes apoiam a existência de um potencial papel fisiopatolôgico do PAF nas doenças cardiovasculares.Assim estudos recentes em doentes com angina revelam que ê libertado PAF durante o pacing auricular. A injecção intracoronária de PAF em porcos induz uma diminuição prolongada no fluxo coronário, e, em corações de cobaias, induz shunting (derivação) regional e isquêmia. Além disso verificou-se que o PAF inicia a formação de trombo numa preparação de artéria mesentêrica, tanto quando adminis-
-5trado exôgenamente como quando libertado endôgenamente. Mais recentemente verificou-se que o FAP desempenha um papel na isquêmia cerebral induzida em modelos animais de acidente vascular cerebral.
Assim os compostos do invento, em virtude da sua capacidade para antagonizar as acções do PAF, parecem ser importantes no tratamento de qualquer uma das situações atrãs referidas.
Os nossos requerimentos de patentes publicadas EP-A-258033 e EP-A-266989 apresatam 4-ari1-5-carbamoi1-1,4-di-hidropiridinas como antagonistas do PAF.
De acordo com o presente invento proporcionam-se compostos com a fórmula (I):
(I) em que R é fenilo ou fenilo substituído por um ou mais substj.
tuintes seleccionados independentemente entre nitro, halo, Cj-C4 alquilo, Cj-C^alcoxi, ari1(Cj-C^)a 1coxi, fluoro (Cj-C^Jalcoxi, Cj-C4alqui1 tio, C^-C^alquilsulfo nilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano, ou ê fenilo fundido com um anel dioxolano;
2
R e R são cada um deles independentemente H ou 1 2
Cj-C^alquilo, ou R e R em conjunto completam um grupo pirrolidinilo, p'iperidino, morfolino, piperazinilo,
N-(Cj-C^alqui 1 )piperazini 1 ou N-^-C^alcanoil )-piperazin ilo;
1 ou R ê H ou C^-C^alquilo e R ê um grupo CN, C^-C^cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou Cj-C^alquilo, sendo o referido grupo Cj-C^alquilo de substituido por um ou mais substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre C^-C^cicloalquilo, Cj-C^alcoxicarbonilo, arilo e heteroarilo; Z ê seleccionado entre Cj-Cgalcoxi, aril (Cj-C^Jalcoxi, hidroxi, e
-NR^rS em qUe cada um de entre e ê independente4 5 mente H ou Cj-Cgalquilo, ou R e R em conjunto completam um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-(Cj-C^alqui1)piperazinilo;
Y ê 1,4 fenileno ou piridina - 2,5-dii1 o; e X ê um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos de azoto no seu anel; anel esse que pode ser fundido facultativamente a um anel benzeno ou a um outro anel heterociclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos de azoto, contendo também facultativamente pelo menos um dos referidos aneis heterociclicos um átomo de oxigénio ou de enxofre e sendo substituido facultativamente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente entre Cj-C^alquilo, Cj-C^alcoxi, halo, CFg e CN;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um aspecto do invento, proporcionam-se compostos com a fórmula (Ia):
X em que R ê fenilo ou fenilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre nitro, halo, Cj-C^alquilo, Cj-C^alcoxi, ariKCj-C^Jalcoxi, Cj-C^alquiltio, Cj-C^alquilsulfonilo, hidroxi, trifluorometilo, e ciano;
2
R e R são cada um deles independentemente H ou
Cj-Cgalquilo, os dois grupos podem ser reunidos entre si para formarem um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinil N-(C-C^alqui1)piperazini1 ou
N-(C9-CAalcanoil)piperazinilo;
? ά ί ou R é H ou CpC^alquilo e R é um grupo CN, C^-C? cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou Cj-C^alquilo substituido por um ou mais susbstituintes seleccionados entre C^-Cycicloalquilo, C|-C^alcoxicarbonilo, arilo ou heteroarilo;
R ê Cj-Cgalquilo ou ari1(Cj-C^)alquilo;
Y ê um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos de azoto; o qual pode ser fundido facultativamente com um anel benzeno ou com um outro grupo heterociclico aromático com 6 membros contendo um ou mais átomos de azoto; e que pode ser substituido facultativamente com um ou mais substituintes seleccionados entre Cj-C^alquilo, Cj-C^alcoxi, halo, CFg e CN;
e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto do invento, são proporcionados compostos com a formula (Ia) atrás referida em que
R ê fenilo ou fenilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre nitro, halo, Cj-C^alquilo, C^-C^alcoxi, aril (C1-C4)alcoxi, Cy-C^alqui ltio, Cj-C^alquH sulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano;
2
R e R são cada um deles independentemente H ou Ci-Cθa 1qui1 o, ou os dois grupos podem ser reunidos entre si
para formarem um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, N(Cj-C4a1qui1)piperazini1 o ou N-(C2-C1caηoi1) -piperazinilo; ou
1
R ê H ou Cj-C^alquilo e R ê um grupo CN, Cg-Cycicloalquilo, arilo, heteroarilo ou Cj-C^alquilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre Cg-Cycicloalquilo, Cj-C^alcoxicarbonilo, arilo ou heteroarilo;
R3 ê Cj-Cgalquilo ou ari 1 (Cj-C4)a 1quílo;
X é um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais ãtomos de azoto no seu anel; anel esse que pode ser fundido facultativamente com um anel benzeno ou com um outro anel heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos de azoto, pelo menos um dos referidos aneis heterociclicos contendo também um átomo de oxigénio ou de enxofre; e que pode ser substituido facultativamente com um ou mais substituintes seleccionados entre Cj-C^alquilo, Cj-C^alcoxi, halo, CF3 e CN; e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com um outro aspecto do invento, proporcionam-se compostos com a fórmula (lb):
-91 2 em que R, R , R e X são tal como foram atrás definidos;e 4· 5 cada um de entre R e R é independentemente H ou Cj-Cgalquilo, ou os dois grupos podem ser reunidos entre si para formarem com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-(Cj-C^alquil)piperazinilo.
Nas definições aqui proporcionadas, a expressão halo significa fluor, clero, bromo ou iodo.Os grupos alquilo e alcoxi com 3 ou mais átomos de carbono, e grupos C^alcanoilo, podem ter uma cadeia linear ou ramificada.
arilo usado na definição de R1, e Z significa fenilo ou fenilo substituido por um ou mais (de preferencia 1 ou 2) substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre halo, trifluorometilo, Cj-C^ alquilo, hidroxi, Cj-C^alcoxi, (Cj-C^aleoxi)carbonilo, sulfamoilo e CN.
heteroarilo usado na definição de r! significa um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos cada um deles selecci onado independentemente entre N, 0 e S o qual pode ser fundido facultativamente com um anel benzeno e que pode ser subs_ tituido facultativamente em pelo menos um dos aneis benzeno heterocíclico e fundido por um ou mais substituintes seleccio nados independentemente entre Cj-C^alquilo, Cj-C^alcoxi e halo.
Exemplos de grupos heteroarilo apropriados incluem piridilo, tiazolilo, tiadiazol i lo, oxazolilo e imidazolilo, podendo qualquer um deles ser facultativamente benzofundido e facultativamente substituido nos aneis benzeno heterocíclico e fundido por Cj-C^alquilo, alcoxi ou halo.Assim, exerplos particulares de R^ como heteroarilo incluem pirid-2-ilo, 4- e 6-metilpirid-2-ilo, tiazol-10®533Ε
1.
-2-ilo, 4- e 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiadiazol-2-ilo, tia. zol-2-ilo, 4- e 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiadiazol-2-ilo, 5-metiloxadiazol-3-ilo, 5-metilti1isoxazol-3-ilo, benzotiazol-2-ilo e 5-etoxi-benzotiazol-2-ilo, e 1-meti1imidazol-2-ilo.
1
De preferencia R ê H e R ê H, Cj-C^alquilo, piridilo (com a maior preferencia 2-piridilo), tiazolilo (com a maior preferencia 2-tiazolilo) ou l-(fenil) etilo.
Num aspecto preferido do invento Z ê anel etoxi, metoxi, ou benziloxi substituido por halo(isto é,
R ê anel etilo, metilo ou benzilo-substituido por halo).R ê de preferencia 2-clorofenilo, 2-trifluorometoxifenílo, 2,4-difluorofenilo, 4-cianofenilo ou 1,3-benzodioxol-4-ilo.
X pode ser um grupo 1,2,4-triazolilo substituido facultativamente com um ou dois grupos Cj-C4 alquilo, ou um grupo imidazolilo substituido facultativamente com atê três grupos C^-C^alquilo ou substituido facultativamente com um grupo C^-C^alquá lo ou CFg e fundido com um anel benzeno ou piridina ou pirimidina o qual pode ser substituido com pelo menos um grupo Cj-C^alquilo ou Cj-C^alcoxi. X pode ser alternativamente um grupo piridilo substituido facultativamente com de um a três grupos Cj-C^alquilo ou CFg.
Alternativamente, X pode ser um grupo oxazolilo ou tiazolilo substituido facultativamente com atê dois grupos C^-C^alquilo, ou um grupo imidazolilo substituido facultativamente com um grupo Cj-C^alquilo ou CFg e fundido com um anel oxazolilo ou tiazolilo.
X ê com maior preferencia 2-meti 1 imidazo /4,5-cJpirid-1-i1 o, imidazo1-1-ilo, benzimidazol-l-ilo, 2-metilbenzimidazol-l-ilo, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-ilo, 2-trifluorometi1imidazo/4,5-c7pirid-l-ilo, 2-buti1imidazo£4,5-c7pirid-l-ilo, 2-metilimidazo/4,5-c/pirid-3-ilo, 2-meti1imidazo
-11ZJ., 2-a7pirid-3-i lo, 2-e t i 1 im i d azo/4,5 - c7p i r i d -1 - i 1 o, 7-metoxi-2-meti 1 imidazo/4,5-d7pirimid-3-ilo, 2-metil imidazoZ~4,5 - d7 p i r i m i d - 3 - i 1 o, 2-metilimidazo/?4,5-c7pirid-3-ilo, 2,4,
6-trimeti1 imidazo/'4,5-c7pirid-l-i lo, 2,4-dimeti 1 imidazol-1-ilo, 2-meti1imidazol-1-ilo, 2,4,5-trimetί1imidazol-1-ilo,
4-meti1imidazol-1-ilo, 2-metilpirid-3-ilo, 2,6-dimetilpirid-3-ilo, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-ilo, 4-metiloxazol-5-ilo,
2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 6-metilimidazo£l,2-b7tiazol-5-ilo, ou 4-metiltiazol-5-ilo.
Compostos individuais particularmente preferidos são 4-(2-clorofenil)-l,4-dihidro-3-etoxicarboni 1-6-met i 1 - 2-Z?4- (2-met i 1 imidazo/4,5-cJpirid-l-il)feniO-5-ZN-(2-piridil)carbamoil7piridina; 4 - (2-clorofeni1) -1,4-dih i dro-3-et oxi -carboni 1-6-met i 1-2-/74-( 2-met i 1 imidazoíl ,2-a7piri d - 3 - i 1) f e n i Ij - 5 - ZN - (2 - p i r i d i 1) c a r b amo i 17p i r i d i n a; 4- (2-clorofeni 1 )-l , 4-d i hidro-3-et oxi carboni 1-6-meti 1-2-/“4-(2,4,6-trimeti 1 imidazoM, 5-c7pirid-l - i 1) feni 17 -5-/11 -(2-piridil)carbamoi 17-piridina e 4-(2-clorofenil)-l,4-dihidro-3-etoxicarbonil-6-metil-2-Z'2-(2-metilimidazo/'4,5-c7pirid“l-il)pirid-5-il7-5-£N-(2-piridil)-carbamoi IJ piridina.
Outros compostos individuais particularmente preferidos são aqueles cuja preparação também ê descrita aqui a seguir nos Exemplos.
Os compostos com a formula (I) con têm pelo menos um centro assimétrico e existirão assim como um ou mais pares de enantiómeros, e esses pares de isómeros individuais podem ser separáveis por métodos fisicos, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia dos compostos afins ou de um seu sal ou derivado apropriado. Alternativamente, podem ser preparados isómeros particulares usando os isómeros ópticos correspondentes dos precursores usados na preparação de compostos do invento.0 invento inclui todos os enantiómeros dos compostos com a formula (I) quer
-12separados ou não.
Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a -formula (I) são os formados a partir de ácidos que formam sais de adição de ácido não-tóxicos, por exemplo o clorohidreto, bromohidreto, sulfato ou bi-sulfato, fosfato, ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartrato, metanossulfonato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.
Compostos do invento em que Z ê Cj-Cgalcoxi ou aril(Cj-C4)-alcoxi podem ser preparados por meio da síntese de Hantzsch de acordo com o esquema de reacção que se segue:
,co2rj + RCHO + :h.
ch3 nh2 (II)
Υ— X (III)
3 em que R, R , R , R , Y e X são tal como foram préviamente definidos.
Num processo tipico, a aminocrotonamida (II), o cetoester (III) e aldeido são aquecidos num solvente orgânico apropriado, por exemplo um Cj-C^alcanol tal como etanol, a 60°-13Q°C, de preferencia sob refluxo, até a reacção ficar essencialmente completa, tipicamente ao
fim de 24 horas ou menos. Facultativamente uma pequena quantidade de um ácido alcanoico inferior tal como ácido acético está presente a fim de neutralizar a solução. 0 produto com a fórmula (I) pode então ser isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo por divisão, recristalização ou por cromatografia.
Num processo alternativo, o ceto-êster com a formula (III) e o aldeido são feitos reagir entre si, tipicamente agitando um ligeiro excesso de cetoester com o aldeido à temperatura ambiente durante 48 horas num solvente orgânico apropriado, por exemplo álcool isopropílico contendo piperidina como um catalisador, para dar origem a um composto intermediário com a formula (IV):
o
Se desejado, o composto intermediário pode ser separado, por exemplo evaporando a mistura da reacção para produzir um óleo, triturando o óleo com água e purificando o produto por filtração e recristalização a partir de acetato de etilo. 0 composto com a formula (IV) po de então ser feito reagir com amino-crotonamida (II), por exemplo aquecendo os compostos em conjunto num solvente alcoólico a 60-130°C e de preferencia sob refluxo, para produzir o composto com a formula (I):0 composto assim produzido pode ser separado por métodos convencionais.
Os ceto ésteres com a fórmula(III)
-14ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados pelos métodos que se seguem:(i) Os ceto ésteres com a formula (III) podem ser preparados por meio de uma reacção de Blaise baseada numa modificação do método da bibliografia de acordo com S.M.Hannick, Y, Kishi, J.Org.Chem., 1983, 48, 3833 porneio da sequencia de reacções que se segue:
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X (III) composto ciano ê adicionado a uma suspensão de poeira de zinco e o acetato de bromo apropriado num solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, sob azoto. Adicionam-se outras quantidades do acetato de bromo apropri^ do, sob refluxo, seguindo-se a adição de carbonato de potássio aquoso apôs arrefecimento. Após filtração o filtrado ê hidrolisado por refluxo durante várias horas com ãcido clorídrico diluido ou por agitação com ácido trifluoroacético aquoso a 20% num solvente tal como diclorometano.
A mistura da reacção ê então neutralizada e o ceto éster com a formula (III) ê isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo por divisão, recristalização ou cromatografia.
Os compostos ciano ou são compostos conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecidos de acordo com a bibliografia precedente tal como é aqui ilustracb.
-15\
V \\
(ii) Um método alternativo para a preparação de certos ceto ésteres com a formula (III) ê constituído pela condensa ção de éster de Goldberg and Claisen de acordo com a sequência de reacções que se seljue:
(III)
A p-bromoacetofenona pode ser substituída pelo correspondente composto de fluor, cloro ou iodo e pode-se adicionar um catalisador cobre/brometo cuproso (de cobre) no primeiro estãdio desta sequência.
Num processo tipico, uma mistura de um composto XH, p-bromoacetofenona, bronze de cobre, brometo cuproso e carbonato de potássio anidro num solvente tal como N-metilpirrolidinona ê aquecida sob uma atmosfera inerte durante atê 8 horas. 0 solvente ê então ranovido e a cetona intermediária ê isolada e purificada por processos convencionais.
A cetona intermediária é adicionada a uma suspensão de hidreto de sódio em solvente seco, tal como tetrahidrofurano, sob azoto. Adiciona-se o carbonato de dialquilo apropriado e a mistura resultante é submetida a refluxo durante cerca de 18 horas. Alternativamente, o carbonato de dialquilo pode ele proprio ser usado como o sol vente. 0 ceto éster com a formula (III) ê isolado e purificado por processos convencionais.
As amino-crotonamidas (II) ou são compostos conhecidos ou podem ser preparadas por processos convercionais, por exemplo a partir da cetoamida por reacção com amónia.
De um modo semelhante os aldeídos RCHO ou são conhecidos ou podem ser preparados por métodos conhecudos de acordo com a bibliografia precedente.
Num método alternativo para a produção de compostos com a formula (I) em que Z ê C^-Cgalcoxi ou aril (C,-C/alcoxi, um ácido carboxílico com a formula (V) ê i R· , ρ feito reagir com amónia ou com uma amina com a formula NHR R, 1 2 3 em que R, R , R , R , X e Y são tal como foram atrás definidos :
(V)
Num processo tipico o composto com a formula (V) ê agitado em diclorometano contendo cloreto de
2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfonilo e 4-(Ν,N-dimetilamino) piridina à temperatura ambiente e a amónia ou amina ê então adicionada. 0 composto com a formula (I) obtido ê separado por evaporação da solução, extracção com ácido aquoso, neutralização da fase aquosa, extracção da fase aquosa com diclorometano e cromatografia luminosa do extracto.
corffposto com a formula (V) pode ser
-17obtido por hidrólise de um composto com a formula (VI):
A hidrólise pode ser realizada usando hidróxido de sódio aquoso e um solvente tal como dioxano.
composto com a fórmula (Vl)pode ser preparado por uma síntese de Hantzsch usando o ceto-éster apropriado com a 'formula (III), um aldeído com a formula RCHO e 2-cianoetil 3-aminobut -2-enoato.
A preparação do composto com a formula (I) usando o composto com a fórmula (VI) tal como foi atrás descrito permite obter isômeros ôpticos particulares de compostos com a fórmula (I). A sintese de Itntzsch produzirá uma mistura de isômeros (+) e (-) do composto (VI) mas estes podem ser separados por formação de um sal. Num processo o éster cianoetilo não separado com a formula(VI) ê dissolvido numa solução quente de um solvente alcoólico tal como metanol e tratado com um isomero óptico de 4-(2,4-diclorofenil)-5,5-dimetil-2-hidroxi-l,3,2-dioxafosforinano-2-óxido para formar uma solução de sais diastereomêricos (um método descrito por W. den Hoeve, H. Wynberg,J.Org.Chem., (1985 ) 50, 4508).A recristalização fraccionada do sal produz um sal de éster diastereocianoeti1ico.O éster cianoetilico livre pode ser recuperado por tratamento deste sal com uma base tal como carbonato de sódio.
Os ésteres ciaroeti1icos separados podem ser convertidos em compostos separados com a formula (I) pelo processo atrás descrito.
Os compostos com a formula (I) em
5 que Z é OH ou -NR R são convenientemenfe obtidos por meio de reacções de simples transformação química. Assim por exemplo compostos com a formula (I) em que Z ê benziloxi podem ser submetidos a uma hidrogenação catalítica convencional para proporcionar os correspondentes compostos em que Z é OH. 0 produto ácido, ou um seu derivado tal como um cloreto ácido, pode ser convertido no composto correspondente em
5 4 5 que Z é -NR R por reacção com amónia ou uma amina R R NH em condições apropriadas. Os reagentes e as condições apropriados para estas transformações são bem conhecidos pelos especialistas desta técnica.
A actividade dos compostos do invento ê revelada pela sua capacidade para inibir a actividade agregadora das plaquetas do PAF in vitro.0 teste ê realizado como se segue:
São colhidas amostras de sangue quer do coelho quer do homem para 0,1 vol de tampão ãcido tetraacêtico etilenodiamina de di-sódio e as amostras são centrifugadas durante 15 minutos para se obter plasma rico em plaquetas. 0 plasma ê ainda centrifugado para dar origem a uma pilula de plaquetas a qual ê lavada com uma solução tampão (KHgPO^ 4mM, Na2HP0^ 6mM, NaCl 100 mM, 0,1% de glucose e 0,1% de albumina do soro bovina, pH 7,25) e finalmente suspen
O so de novo numa solução tampão até uma concentração de 2 x 10 plaquetas/ml. Uma amostra (0,5 ml) ê prê-incubada durante dois minutos a 37°C num agregómetro de Paton com agitação, quer apenas com veiculo, ou com veiculo contendo 0 particular composto a ser testado. 0 PAF é adicionado com uma concentração suficiente para dar origem a uma resposta de agregação
-198 9 máxima na ausência do composto do teste (10 a 10 molar), e a agregação das plaquetas ê medida seguindo o aumento da transmissão da luz da solução. A experiência ê repetida na presença do composto do teste com uma série de concentrações e a concentração do composto requerida para reduzir a resposta atê 50% do seu valor máximo é registada como o valor IC^q.
A actividade dos compostos com a formula (I) ê também demonstrada in vivo pela sua capacidade para proteger os ratinhos do efeito letal de uma injeçção de PAF. Uma mistura de PAF (50 ug/kg) e DL-propanolol (5 mg/kg) em cloreto de sódio a 0,9% p/v ê injectada (0,2ml) pela veia da cauda aos ratinhos. Os compostos a serem testados ou são injectados na veia da cauda imediatamente antes da injeçção de PAF/propranolol ou são administrados oralmente por introdução até ao estomago duas horas antes. Os compostos são testados com várias doses em grupos de 5 ratinhos e a dose que reduz a mortalidade atê 50% ê registada como o valor
Os compostos são também testados quanto â sua capacidade para reduzir a broncoconstrição em cobaias anestesiadas. Neste teste a resistência das vias aéreas e a deformação dinâmica do pulmão são calculadas a partir de registos do fluxo aéreo e pressão transpleural e calculo do volume do ar respirado é determinada, a broncoconstrição induzida por PAF (100 ng/kg) . Uma hora após a dose inicial de PAF o composto a ser testado ê administrado e repete-se o teste. A capacidade do composto para reduzir o efeito broncoconstritor do PAF ê registado como uma taxa.
Para utilização terapêutica os compostos com a formula (I) serão geralmente administrados misturados com um veiculo farmacêutico seleccionado em relação com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica padrão. Por exemplo, podem ser administrados oral-20-
mente sob a forma de comprimidos contendo excipientes tais como amido ou lactose*, ou em cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo agentes de aromatização ou de coloração. Podem ser injectados parentêricamente, por exemplo intravenosamente, intramuscularmente ou subcutâneamente. Para administração parentérica, são mais bem usados sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substancias, por exemplo sais ou glucose suficientes para tornar a solução isotônica em relação ao sangue.
Para administração ao ser humano no tratamento curativo ou profilático das situações de bronquj^ te alérgica e de artrite, as doses orais dos compostos variarão geralmente entre 2-1.000 mg por dia para um doente médio (70 kg). Assim para um doente adulto típico, os comprimidos ou cápsulas individuais contêm entre 1 e 500 mg do composto activo, num veiculo ou excipiente apropriado farmaceuticamente aceitável. As dosagens (posologias) para administração intravenosa variarão tipicamente entre 1 e 10 mg por cada dose tal como seja requerida. Para o tratamento de situações alérgicas e bronquicas hiperreactivas, a inalação por meio de um nebulizador ou aerosol pode constituir a via de administração preferida da droga. Os niveis da dose por esta via devem variar entre 0,1 e 50 mg para cada dose tal como seja requerido. Na prática o médico deverá determinar a dosagem real mais apropriada para um determinado doente que variará de acordo com a idade, peso e resposta desse mesmo doente. As doses atrás referidas são exemplos dos casos médios mas podem, evidentemente apresentar-se doses individuais que necessitem de taxas de dosagem mais elevadas ou mais baixas, casos esses que se situam no âmbito deste invento.
Assim num outro aspecto o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente
-21aceitável, juntamente com um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
invento também inclui um composto com a formula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para utilização em medicina, em particular no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias no ser humano.
A preparação dos compostos com a formula (I) ê ainda ilustrada pelos Exemplos que se seguem.
EXEMPLO 1
4-(2-Clorofenil)-l,4-dihidro-3-etoxicarboni1-6-meti 1-2-/4-(2 metil imidazo/4,5-cJpirid-l-i 1 )fenil_7-5-/N-(2-piridi 1 ) carbamoiljpiridina
Uma mistura de 4'-(2-metilimidazo Z4,5-c7pirid-l-il)benzoilacetato de etilo (475 mg, l,47mmol) N-(2-piridil)-3-amino-crotonamida (260 mg, 1,47 mmol) e 2-clorobenzaldeido (207 mg, 1,47 mmol) em etanol absoluto foi aquecida sob azoto sob refluxo durante 8 horas.Deixou-se a solução arrefecer, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia lumin£ sa(eluição gradiente com 5% de dietilamina/acetato de etilo e metanol)e as fracções contendo o produto foram concentradas.
produto sólido foi ainda purificado por trituração com éter dieti1ico/acetato de etilo, seguindo-se filtração e secagem do sólido in vacuo para dar origem ao composto do titulo (280 mg, 31%). p.f.
226-228°C.
-22Análise
Encontrados: C, 66,86; H, 4,76; N, 13,72;
Calculados(para hemihidrato):C, 66,50; H, 4,92; N, 13,68.
EXEMPLOS 2-28
Outros compostos com a formula geral (Ia) foram preparados de acordo com o método do Exemplo 1 usando o aldeído apropriado, o éster benzoilacético substituido em 4' e crotonamida substituída em N:
Os compostos são indicados no
Quadro 1.
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ácido para-toluenossulfônico.
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EXEMPLO 29
4-(2-C lorofen i 1) -1,4 - d i h i d r o - 2 - /4 - (3, 5-d imeti 1 -1,2,4-triazol-l-i1 )feni1?-3-etoxicarboni1-6-metil-5-fN-(2-piridi1)-carbamoiljpiridina (a) Etil 2-/41-(3,5-dimeti1-1,2,4-triazol-l-i1)benzoi1J-3-(21 clorofeni1)propenoato
Uma mistura de 4'-(3,5-dimeti1-1,2,
4-triazol-l-i1)benzoi1 acetato de etilo (618 mg, 2,15 mmol), 2-clorobenzaldeido (302 mg, 2,15 mmol) e piperidina (2 gotas) em isopropanol (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas.Os constituintes voláteis da mistura foram removidos por evaporação e o residuo foi purificado por cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com acetato de etilo) para produzir o composto do titulo (600 mg, rendimento de 68%).
(b) 4-(2-Clorofeni1)-l,4-dihidro-2-/4-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-i 1 )f eni 1.7-3-etoxi carboni 1)-6-met í l-5-/N-(2-piridi 1) carbamoiljpiridina
Uma mistura do produto do passo(a) (566 mg, 1,38 mol) e N-(2-piridi1)-3-aminocrotonamida (245 mg, 1,38 mmol) em etanol (10 ml) foi aquecida sob refluxo sob azoto durante 8 horas. 0 solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com 2% de dietilamina em acetato de etilo) para proporcionar o composto do titulo (50 mg, 6%) sob a forma de um sólido branco, p.f. 130°C.
-34Anà1ise%:Encontrados:
Calculados:
C, 63,36; H,5,43; N,13,96;
C, 63,42; H, 50,1; N, 14,32.
Foi também produzido por este método o composto do Exemplo 1, usando 41 - (2-met i 1 im idazo/4,5-c_Zpi rid-l-il )benzoil acetato de etilo em vez de 4'-(3,5-dimetil-1,2,4-triazol-l-il)benzoil acetato de etilo, A Anãlise do produto foi idêntica à indicada no; Exemplo 1.
EXEMPLO 30
4-(2-Clcrofeni 1) -1,4-dihidro-3-etoxicarbonil-6-metil-2-f4-(4-meti l-oxazol-5-i 1 )feni 1J-5-/'N-(2-p ir idi 1 )carbamoi ljpiridina
Uma mistura de 4'-(4-metiloxazol-5-il)benzoil acetato de etilo (260 mg, l,0mmol), N-(2-piridil)-3-aminocrotonamida (160 mg, 1,1 mmol) e 2-clorobenzaldeido (160 mg, 1,1 mmol) em etanol (10 ml) contendo 1 gota de ácido acético foi aquecida sob azoto sob refluxo durante 16 horas. Deixou-se a solução arrefecer, e todos os materiais voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. 0 residuo foi purificado por cromatografia sobre gel de silica (fazendo-se a eluição com acetato de etilo) para proporcionar um ôleo amarelo claro. A trituração com êter dietilico anidro proporcionou o composto do titulo sob a forma de um solido branco (24 mg, 5%), p.f. 176-179°C.
Anãlise Enccntrados: C, 66,56; H, 5,22; N,9,29.
Calculados(para hemieterato): C, 66,90; H, 5,42; N,9,46.
-35EXEMPLOS 31-33
Foram comparados outros compostos com a fórmula que se segue de acordo com o método do Exemplo 30 usando 2-clorobenz-aldeido e o apropriado acetato de benzoilo substituído era 4'.
Os compostos são indicados no Quadro 2.
Quadro
-37ot.
EXEMPLO 34
a) (+)-4-(2-ClorofeniI)-5-(2-cianoetoxicarboni1)-l,4-dihidro-3-etoxi carboni 1-6-meti 1 - 2-/4 - (2-meti 1 imidazo£4,5-c7pirid-liljfenil)piridina
Os elementos numa mistuta de 4'-(2-meti1imidazo/4,5-cJpirid-1-i1)benzoilacetato de etilo (7,50 gm, 23,1 mmol), 2-clorobenzaldeido(3,255 g, 23,lmmol) e 3-aminobut-2-enoato de 2-cianoetilo (3,557 g, 23,lmmol) em etanol (60 ml) foram feitos reagir entre si tal como foi descrito no Exemplo 1. A purificação do produto crú por cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com acetato de etilo/dietilamina, 19:1), seguindo-se trituração com éter deu origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido esbranquiçado (5,875 g, 44%), p.f. 177-179°C.
Análise %:Encontrados: C, 65,59; H, 4,81; N, 11,89.
C32H28CIN5O4 requere: C, 66,03; H, 4,85; N, 12,03%.
b) Separação por meio de sal com 2-óxido de 4-(2,4-diclorofeni1)-5,5-dimeti1-2-bidroxi-1,3,2-dioxafosforinan0
Uma solução do éster (+)-cianoetilico preparado tal como foi atrás descrito(2,340 g, 4,02 mmol) em 20 ml de metanol quente foi tratada com 2-ôxido de (-)4-(2,4-diclorofeni1)-5,5-dimeti1-2-hidroxi-l,3,2-dioxafosforinano (W.den Hoeve, H. Wynberg, J.Qrg.Chem.,(1985),
50, 4508) (1,250 g, 4,02 mmol) para formar uma solução de sais diastereomêricos. 0 solvente foi evaporado e a cristalização foi induzida por trituração com acetato de etilo e arrefecimento.
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Os sais resultantes foram recristalizados a partir de metanol/tolueno para dar origem ao sal éster (-)-cianoeti1ico (207 mg).Os líquidos mãe(originais) foram concentrados sob pressão reduzida e recristalizados a partir de diclorometano/acetato de etilo para dar origem ainda a 350 mg do sal êster(-)cianoetilico, p.f.141-144°C, £* 7436 = -36’9°(c= °’52’ etanol).
RMN (500 Mhz, CDC13)reve1 ou que a taxa diastereomêrica era de 92%.
Análise %:Encontrados: C, 56,91; H, 4,70; N, 7,72;
^43^41^^3^5^8^^2^ requere: C, 56,68; H, 4,76; N, 7,69%.
tratamento deste sal com base (NazOO^) e a extracção com diclorometano deu origem à base livre éster (-)cianoetilico (271 mg).p.f. 177-179°C(EtOAc), = -38,2°(c= 0,28 etanol).
Análise %:Encontrados: C,65,75; H, 4,86; N, 12,02;
CnoHpp requere: C, 66,03; H, 4,85; N, 12,03%.
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De um modo semelhante, o éster (+)-cianoeti1ico (3,4£g, 6,0 mmol) foi tratado com 2-ôxido de (+)-4-(2,4-diclorofeni1)-5,5-dimeti1-2-hidroxi-1,3,2-dioxafosforinano(1,866 g, 6,0 mmol), e os sais resultantes foram recristalizados a partir de metanol/tolueno e em seguida a partir de diclorometano/acetato de etilo para dar origem ao sal éster (+)-cianoeti1ico ôpticamente puro (2,30g).0sal
-39foi decomposto tal como foi atrãs descrito para proporcionar a base livre éster (+)-cianoeti1ico (735 mg), apôs recristalização a partir de acetato de etilo, p.f. 177-179°C, = +33 590(c= o,27, etanol).
Análise
Encontrados: C, 66,02; H, 4,94; N,12,20.
(c) Acido (-)4-(2-clorofenil)-l,4-dihidro-3-etoxicarbonil-6-meti 1-2-/4-( 2-meti 1 imidazoZ4,5-c2pirid-l- i 1 )feni ljpiridina-5-carboxi1ico
Uma mistura de éster (-)cianoetilico a partir de (b), atrás referido, (271 mg, 0,566 mmol) e hidróxido de sódio aquoso (2,54 ml, 0,55 M, 1,40 mmol) em dioxano (7,5 ml) foi agitada â temperatura ambiente sob azoto durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota ácido cloridrico (1,40 ml, IM, 1,40 mmol), e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. 0 sólido amarelo resultante foi suspenso em água, separado por filtração, e seco in vacuo, para dar origem ao composto do título, (200 mg, 81%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 0,8 (3H, t, J 7Hz), 2,28 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,71 (2H, q, J 7Hz), 5,37 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 6Hz), 7,15 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,53 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 8,34 (1H, d, J 6Hz), 8,93 (1H, s), 9,09 (1H, s)..
ί.
Acido (+)-4-(2-clorofenil)-1,4-dihidro-3-etoxicarboni1-6-memeti1-2-£4-(2-meti1imidazoA.õ-cJpirid-l-i ljf eni 1 )piridina-5-carboxi1ico éster (+)-cianoeti1ico de (B), atrás referido, (531 mg, 0,91 mmol) foi convertido no ácido (+)-5-carboxilico pelo método atrás descrito para o ácido (-)-5-carboxi1ico.0 produto foi um sólido amarelo(340 mg,71%), ^^589 = +96’9°(c= 0.295, etanol).
(d) ( + )- 4-(2-Clorofeni1)-1,4-dihidro-3-etoxicarboni1-6-meti1-2-£4- (2-meti 1 imidazoA,5-c7pirid-l- i 1 )feni 1) - 5- (N-/2-piridi lj -carbamoi1)piridina ácido (-)-5-carboxi1ico (200 mg, 0,378 mmol), tal como foi atrás preparado, foi suspenso em diclorometano seco (10 ml) sob azoto à temperatura ambiente. Adicionou-se 4-(N,N-dimetilamino)piridina (115 mg, 0,945 mmol) seguindo-se cloreto de 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfonilo (286 mg, 0,945 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 1/2 horas para formar uma solução amarela. Adicionou-se 2-aminopiridina (355 mg, 3,78 mmol), e a mistura foi agitada durante mais 4 1/2 horas. A solução foi concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em ácido cloridrico aquoso 0,1 N, e lavada com êter (30 ml).A solução aquosa foi tornada básica pela adição de bicarbonato aquoso saturado, e o produto foi extraido para diclorometano(4x30ml). Os extractos foram combinados, secos (MgSO^),concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com acetato de etilo:dietilamina,19:1) para dar origem a uma goma amarela, (105 mg).Este material foi suspenso em êter, sonicado para formar um pó, o qual foi separado por filtração e seco in vacuo, p.f. 223-225°C.
^^589 = +62,0°(c= 0,25, etanol).
1H NMR (300 MHz, CDCl^) 1^02 (3H, t, J 7Hz), 2?32 (3H, s) , 2,63 (3H, s), 3,94 (2H, q, J 7Hz), 5,65 (IH, s), 5,94 (IH, br's), 7^03 (IH, dd, J 5 and 7 Hz), 7,15 (IH, d, J 6Hz), 7;2O (IH, t, J 8Hz), 7,33 (2H, m), 7,45 (2H, d, J 8Hz), 7,68 (4H, m), 8,09 (IH, br s), 8,19 (IH, d, J 8 Hz), 8,29 (IH, d, J 5Hz), 8,38 (IH,. d, J 6Hz), 9,09 (IH, s).
Pelo mesmo método, o ãcido (+)-5-carboxi1ico (250 mg, 0,473 mmol) foi convertido nã (-)-5-/N-(2-piridiI/amida (76 mg), p.f. 217-219°C, ^°*-^589 = -55’3°(c = θ»215, etanol).
EXEMPLO 35
4-(2-Clorofenil)-l,4-dihidro-3-etoxicarbonil-6-metil-2-/‘2-(2-meti 1 imidazo/~4,5-c7pirid-l-il)pirid-5-i 17-5-/11-(2-piridil) -carbamoi ljpiridina
Uma solução de 2-(2-meti1imidazo/4,5-c_7p i ri d-1 - i 1) p i rid-5-ο i 1 acetato de etilo (324 mg,
1,0 mmol), 3-amino-N-(2-piridi1)-but-2-enamida (178,mg, 1,0 mmol) e 2-clorobenzaldeido(140 mg, l,0mmol) em etanol (4ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas sob azoto. A solução foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida.0 residuo foi purificado por cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com acetato de et i lo rrrretanol, 6:1), seguindo-se sonicação de uma suspensão do produto eluido em éter/acetato de etilo,
3:1 durante 45 minutos.Ο produto sólido esbranquiçado foi separado por filtração e seco in vacuo para dar origem ao composto do titulo, 140 mg (23%), p.f. 242-3°C.
Anãlise %:Encontrados: C, 64,11; H, 4,56; N, 15,52:
C33H2gC1NyOg.3/4 H20 requere: C, 63,96; H, 4,79; N, 15,82%.
As preparações que se seguem relacionam-se com intermediários uteis na preparação de compostoí com a formula (I).
Preparação 1
4'-(2-Metilbenzimidazol-l-il)benzoilacetato de etilo
Uma suspensão de poeira de zinco activada (994 mg, 15,2 mmol) em THF seco (10 ml) sob azoto foi sonicada durante 10 minutos, sendo então adicionadas três gotas de bromoacetato de etilo. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 10 minutos, sendo então adicionado l-(4-cianofenil)-2-metilbenzimidazole(708 mg, 3,04 mmol) numa porção.
Uma solução de bromoacetato de etilo (1,35 ml, 12,1 mmol) em THF seco (4 ml) foi adicionada gota a gota sob refluxo durante 1 hora, e após mais 10 minutos, a mistura foi arrefecida à temperatura ambiente e diluida com THF (19,5 ml).Adicionou-se carbonato de potássio aquoso a 50% (4ml), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos.A solução orgânica foi filtrada através do auxiliar de filtração,
Arbocel (Marca Registada), e os sais inorgânicos e a camada do filtro foram lavados com THF (90 ml).Adicionou-se ãcido cloridrieo diluido (10 ml) às soluções orgânicas combinadas e a mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas.A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e concentrada sob pressão reduzida.0
residuo foi dividido entre solução salina e diclorometano, a camada orgânica foi seca (MgSO^) e concentrada para dar origem a um óleo amarelo.A purificação do produto crú por cromatografia luminosa (Et^O/EtOAc, 1:1) deu origem ao composto do titulo (526 mg), sob a forma de um sólido amarelo claro.
Preparações 2-20
Outros ceto ésteres com a fórmula (III) foram preparados de acordo com o método geral da Preparação 1 a partir dos nitrilos correspondentes.Contudo, o passo da hidrólise, envolveu a agitação de uma mistura bifásica de uma solução do produto crú em diclorometano com ãcido trifluoroacético aquoso a 20% à temperatura ambiente durante 15 a 20 minutos.
(III)
Os compostos são indicado^ no Quadro 3.
Quadro
8Hz), 8,25 (2Η, d, J 8Hz), 8,52 (IH, d, J 6Hz) (IH. s).
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-51Preparação 52
4-(4-Metilimidazol-l-il)benzoilacetato de etilo (a) 41 -(4-Meti1imidazol-l-il)acetofenona (
Uma mistura de 4'-fluoroacetofenona (13,8 g, 100 mmol), 4-meti1imidazole(8,2 g, 100 ml), e carbonato de potássio (20,7 g, 150 mmol) e em dimetilformamida seca (190 ml) foi aquecida a 150°C durante 23 horas.A maior parte do solvente foi evaporada sob pressão reduzida e o resi duo foi dividido entre acetato de etilo e solução salina.A camada orgânica foi lavada (3 x) com solução salina, seca (sulfato de magnésio) e evaporada para dar origem a um sólido viscoso que foi purificado por cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com 5% de dietilamina em acetato de etilo).
A recristalização a partir de acetato de etilo/hexano proporcionou o composto do titulo (rendimento 4 g, 20%), p.f,100°C.
(b) Cetoéster do titulo produto de (a) (2g, 10 mmol) foi adicionado lentaiente a uma suspensão sob refluxo de hidreto de sódio (0,44 g de uma dispersão a 60% em óleo mineral - lavada com hexano seco)em carbonato de dietilo (12 ml).Apôs aquecimento sob refluxo durante 1 hora, adicionou-se uma outra porção de hidreto de sódio (500 mg) e submetendo-se a refluxo durante mais duas horas.0 hidreto de sódio em excesso foi destruido por adição de etanol e a mistura foi evaporada atê â secura.0 residuo foi dissolvido na quantidade mínima de ácido cloridrieo 2M, sendo então dividido entre ácetato de etilo e bicarbonato de sódio aquoso saturado.0 extracto orgânico foi seco (sulfato de magnésio) e evaporado até se formar uma goma. A cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com acetato de etilo) proporcionou o composto do titulo sob a forma de um sólido branco(rendimento de 400 mg,15%).
1HNMR (CDC13): 1,30 (3H, t, J = 6Hz), 2,33 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6Hz), 7,11 (IH, s), 7,52 (2H, d, J = 9Hz); 7,90 (IH, s), 8,11 (2H, d, J = 9Hz).
Preparação 22
4-(3,5-Diroeti1-1,2,4-triazol-l-i1)benzoilacetato de etilo processo da Preparação 21 foi seguido mas utilizando a quantidade apropriada de 3,5-dimetil-1,2,4-triazole em vez de 4-meti1imidazole.O passo (a) produziu 41-(3,5-dimeti1-1,2,4-triazol-1 -i1)acetofenona com um rendimento de 42%.0 passo (b) produziu 4-(3,5-dímeti1-1,2,4-triazol-l-il)benzoil acetato de etilo com um rendimentb de 63%,
RMN(CDC12) do cetoêster do titulo: 1,30 (3H, t, J =Hz),2,47 e 2,60 (cada 3H, s), 4,04 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = Hz),7,66 e 8,11 (cada 2H, d, J = 9Hz).
Preparação 23
41-(1-Benzimidazoli1)benzoilacetato de etilo (a) 4l-(l-benzimidazolil)acetofenona
Uma mistura de p-bromoacetofenona (3,98 g, 20 mmol), benzimidazole (4,72 g, 40 mmol), bronze de cobre(l,27 g, 20 mmol), carbonato de potássio anidro (,52 g, 40 mmol) e brometo cuproso ( 290 mg, 2 mmol) em N-metil pirrolidinona seca (60 ml) foi aquecida sob azoto a 160°C durante 8 horas.A maior parte do solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e o residuo foi diluido com
diclorometano(500 ml) e hidróxido de sódio 2N (200 ml).A camada orgânica foi lavada com água (300 ml), seca (MgSO^) e concentrada para dar origem a um óleo castanho escuro.A purificação por.cromatografia luminosa (fazendo-se a eluição com acetato de etilo deu origem a 41-(1-benzimidazoli1)acetofenona, 3,085 sob a forma de um sólido amarelo, p.f.
133-135°C.
1HNMR (CDClg): 2,73 (3H, s), 7,46 (2H, (2H, d, J 8Hz), 7,94 (IH, m), 8,21 (IH,
m), 7,65 (IH, m), 7;69 s), 8j23 (2H, d, J 8Hz).
(b) 41 - 1-Benzimidazoli1)benzoilacetato de etilo composto do título foi preparado por uma adaptação do método da Patente dos E.U.A. No.4.353.905. Hidreto de sódio (132 mg, dispersão em óleo a 80%, 4,4mmol) foi lavado com pentano seco e suspenso em THF seco(lOml) sob azoto e adicionou-se gota a gota uma solução de 4'-(l-benzimidazoli1)acetofenona (944 mg, 4,0 mmol) em THF seco (20 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e adicionou-se carbonato de dietilo (1,21 ml, mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 18 horas, arrefecida e filtrada.0 sólido foi suspenso em ãgua, acidificado com ácido acético e extraido com diclorometano.
Os extractos foram secos (MgSO^)e concentrados.A purificação do residuo por cromatografia liminosa (eluição com acetato de etilo:hexano, 4:l)deu origem a 4'-(1-benzimidazoli1)benzoilacetato de etilo, 449 mg sob a forma de um sólido incolor, p.f. 69-71°C.
^HNMR (CDClg) 1,32 (3H, t, J 6Hz), 4,08 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,41 (2H, m), 7,63 (IH, m), 7,71 (2H, m), 7, 94 (IH, ra), 8;22 (3H, m).
Foi preparado 4’-imicTazo 1 -1 -i 1)benzo i 1 acetato de metilo pelo método da Patente dos E.U.A.
No.4.353.905.
Preparação 24 l-(4-Cianofenil)-2-metilbenzimidazole (a) N-(4-Iodofenil)-2-nitroanilina
De acordo com o método de V.P. Chernetskii, A.I.Kiprianov, Zh. Obsch. Khim, 1955, 26^,3456, uma mistura de 2-fluoronitrobenzeno (14,0 g, 100 mmol), p-iodo anilina (10,95 g, 50 mmol) e trietilamina (13,9 ml, 100 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 42 horas.A mistura foi arrefecida, diluida com acetato de etilo(300 ml) lavada consecutivamente com ãgua (100 ml), hidróxido de sódio 2N (100 ml) e solução salina (100 ml). A camada orgânica foi seca (MgSO^), concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi recristalizado a partir de acetato de etilo para dar origem a N-(4-iodofenil)-2-nitroanilina, 10,03 g, sob a forma de agulhas côr de laranja brilhantes, p.f. 171-2°C.
(b) N-(4-Iodofeni1)1,2-diaminobenzeno
De acordo com o método de Chem.Abs., 1962, 57, 9840a, adicionou-se uma solução de ditionito de sódio (85%, 24,74 g, 121 mmol) em água (120 ml) a uma suspensão de (4-iodofeni1)-2-nitroani1ina em etanol(500ml) .A mistura foi aquecida sob refluxo durante 45 minutos, arrefecida, tratada com 300 ml de amónia aquosa diluida, e concentrada sob pressão reduzida. A pasta branca resultante foi tratada com 200 ml de amónia aquosa diluida, filtrada e lavada com água (200 ml). 0 sólido foi seco num secador sob vacuo à temperatura ambiente para dar origem a N-(4-iodofeni1)1,2-diaminobenzeno, 8,91 g, o qual escureceu gradualmen-55-
te por exposição à luz, p.f. 122-123°C.
(CDCl,) 3,81 (2H, br s), 5,21 (IH, br s). 6,54 (2H, d, J 8 Hz), 6,82 (2H, m), 7,09 (2H, »>, 7,48 (2H, d, J 8 Hz).
(c) 1-(4-Iodofenil)-2-metilbenzimidazole
Clorohidreto acetimidato de etilo (6,757 g, 54,9 mmol) foi adicionado a uma suspensão de N-(4-iodofenil)-l,2-diaminobenzeno (6,812 g, 22,0 mmol) em etanol absoluto (30 ml) à temperatura ambiente. Apôs 2 horas, adicionaram-se 50 ml de hidroxido de sódio aquoso 2N arrefecido pelo gelo e o produto foi extraido para acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos foram lavados com ãgua ¢3 x 100 ml), secos (MgS04)e concentrados sob pressão reduzida para dar origem a l-(4-iodofeni1)-2-metilbenzimidazole,
6,695 g sob a forma de um sólido branco, p.f. 136-7°C.
1HNMR (CDCl ): 2,55 (3H, s), 7,14 (IH, d, J 8Hz), 7Z17 (2H, d, J
8Bz, 7,25 (IH, t, J 8Hz), 7,31 (IH, t, J 8Hz), 7,93 (IH, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz).
(d) 1-(4-Cianofeni1)-2-meti1benz im idazole
Adicionou-se cianeto cuproso (8,323 g, 93 mmol) a uma mistura de l-(4-iodofeni1)-2-metiIbenzimidazole (5,184 g, 15,5 mmol) e acetato de paládio (II) (170mg) em N,N'-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidona (15 ml) e a solução resultante foi aquecida sob azoto a 100°C durante 15 horas.A mistura foi arrefecida, mergulhada em amónia aquo
sa saturada (150 ml)e agitada para dissolver os sais de cobre.A mistura foi extraida com êter (3 x 150 ml), e os extractos combinados foram lavados consecutivamente com água (3 x 150 ml), solução salina (150 ml), e em seguida seca (MgSO^) e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a l-(4-cianofeni1)-2-metilbenzimidazole, 941 mg, sob a forma de um sólido branco.
LHNMR (CDC1 ): 2,58 (3K, s), 7,17 (1H, d, J 8Hz), 7,27 (1H, t, J 8Hz), 7,34 (1H, t, J 8Hz), 7;58 (2H, d, J SHz), 7,79 (1H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz).
Preparação 25
4-(4-Cianofenil)-3,5-dimeti1-1,2,4-triazole
Adicionou-se gota a gota hidrato de hidrazina (1,64 ml, 34 mmol) a uma solução de p-cianotioacetanilida preparada de acordo com J. Pharm.Soc.Jpn., 1952,
72, 739 (5,43 gm, 30,9 mmol) em THF (50 ml) à temperatura ambiente.Após 30 minutos, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi tratado com ortoacetato de trietilo(40 ml). A mistura foi aquecida a 80°C durante 30 minutos arrefecida e o reagente em excesso foi removido sob pressão reduzida.0 residuo foi tratado com amónia aquosa (100 ml) diluída arrefecida pelo gelo e o produto foi separado por filtração, lavado com ãgua e seco in vacuo.0 triazole do título (4,85 g) obteve-se sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. >230°C.
1HNMR (CDC13): 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, J 8Hz), 7,92 (2H, d, J
8Hz).
-57Preparação 26 l-(4-Cianofenil)-2-metilimidazo/4,5-cj piridina (a) N-(4-Cianofeni1)-4-amino-3-nitropiridina (£32£5iSíra=s3sisS
De acordo com o método de J.C.S.Perkin Trans. I, 1979, 135, adicionou-se p-cianoani 1 ina (6,8¾ g,
58,4 mmol) a uma solução de 4-cloro-3-nitropiridina(9,26 g, 58,4 mmol) em etanol (200 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão amarela resultante foi mergulhada em 500 ml de amónia diluida arrefecida pelo gelo e filtrada.0 sólido foi tratado com 150 ml de etanol em ebulição, arrefecido em gelo, e filtrado para dar origem a N-(4-cianofenil)-4-amino-3-nitropiridina,
12,15 g, sob a forma de um pô amarelo vivo (brilhante), p.f. 210-211°C.
__HNMR (CDC13): 7,15 (1¾. d, J 6Hz), 7,45 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (2H, d, J 9Hz), 8;43 (IH, d, J 6 Hz), 9,36 (IH, s), 9,80 (IH, br s).
(b) 3-Amino-4-(4' -cianofenil )aninopiridina
De acordo com uma modificação do método de Pharm. Helv.Acta, 1975, 50, 188., adicionou-se dicloreto de estanho dihidrato (56,4 g, 250 mmol) a uma suspensão de N-(4-cianofenil)-4-amino~3-nitropiridina (12,0, mmol) em ácido clorídrico aquoso 2N (35 ml), água (150 ml) e etanol (75 ml) e a mistura resultante foi aquecida atê refluxo durante 10 minutos sob azoto. A mistura foi aquecida em gelo, mergulhada em hidróxido de sódio aquoso (400 ml) arrefecido pelo gelo e filtrada. 0 sólido de côr creme foi lavado com hidróxido de sódio aquoso 2N e água, sendo então
seco num secador de vácuo.0 produto, 3-amina-4-(4'-cianofenil)aminopiridina, 9,31 g, apresentou gradualmente um côr castanho avermelhado ao ser exposto à luz e ao ar.
1HNMR (CDC13) 3,52 (2H, br s), 6,04 (IH, br s), 7,03 (2H, d, J 9 Hz), 7,59 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (IH, m), 8,20 (IH, s).
(c) 1-(4-Cianofeni1)-2-meti1imidazo/^,5-çjpiridina
Uma mistura de 3-amino-4-(4‘-cianofenil)aminopiridina (9,31 g, 44,3 mmol), ortoacetato de trietilo (40 ml) e anidrido acético (30 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas sob azoto, arrefecida, sendo então concentrada sob pressão reduzida.0 residuo castanho foi dissolvido em ácido clorídrico 1M e lavado com acetato de'etilo (200 ml).A camada aquosa foi tornada básica com amónia aquosa saturada e extraida com diclorometano(3 x 200 ml).Os extractos combinados foram lavados com água, secos (MgSO^) e concentrados para dar origem a l-(4-cianofenil)-2-metilimidazoZÃ,5-c7piridina, 6,5 g, sob a forma de um sólido castanho.
5« (CDC13): 2,61 (3IÍ,
9Hz), 7,98 (2H, d, J 9Hz),
s), 7,13 (IH, d, J 6Hz), 7,58 (2H, 8,45 (IH, d, J 6Hz), 9,11 (IH, s).
d,
Preparação 27
1-(4-Cianofeni1)-2-trifluorometi 1imidazoZ4,5-c7piridina
Uma mistura de 3-amino-4-(4'-cianofeni1)aminopiridina (420 mg, 2,0 mmol) (preparado como anteriormente), hidrato de trifluoroacetaldeido (232 mg, 2,0mmol),
-59337 mg.
(2H, d, J &Hz), 7,99 (1H s).
e metabissulfito de sódio (475 mg, 2,5 mmol) em N,N-dimetila ctamida (10 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. Depois de ser arrefecida, a mistura foi diluída com acetato de etilo(200 ml), lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado (50 ml) e água (5 x 50 ml). A camada orgânica foi seca (MgS04) e concentrada sob pressão reduzida.0 residuo foi purificado por cromatografia luminosa (fazendo-se a elui ção com acetato de etilo) para dar origem a 1 -(4-cianofeni1) -2-trifluorometi IimidazoZ”4,5-cJpiridina, ^HNMR (CDClg): 7.17 (1H, d, J 5Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 8,62 (1H, d, J 5Hz), 9,35 Preparação 28
2-Buti1-1-(4-cianofeni1)imidazof4,5-c7piridina
Uma mistura de 3-amino-4-(41-cia nofeni1)aminopiridina (Preparação 26(b) (1,26 g, 6,0 mmol) e de anidrido valêrico (10 ml) foi aquecida, mergulhada em hidroxido de sódio aquoso 2N (100 ml) e deixada durante 15 minutos.A solução foi extraída com diclorometano(3 x 70ml), e os extractos foram secos (MgSO^) e concentrados sob presspao reduzida.A purificação por cromatografia luminosa(eluição com acetato de etilo/metanol, 9:1) deu origem ao composto do titulo, 947 mg, sob a forma de um sólido castanho.
^HNMR (CDC13): 0,93 (3H, t, J 8Hz), 1,4 (2H, p, J 8Hz), 1,86 (2H, p, J 8Hz), 2,84 (2H, t, J 8Hz), 7,10 (1H, d, J 5Hz), 7,56 (2H, d,
J 8Hz), 7r97 (2H, d, J 8Hz), 8/6 (1H, d, J 5Hz), 9,13 (1H, s).
Preparação 29 l-(4-Cianofenil)-2-etilimidazo/'4,5-c7piridina
Os elementos da mistura de 3-amino-4-(41-cianofeni1)aminopiridina (Preparação 26(b)) (2,00 g, 9,5 mmol) e de anidrido propiónico (12,2 ml,95 mmol) foram aquecidos em conjunto sob azoto sob refluxo durante 17 horas.A solução resultante foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso em excesso e o produto foi extraído para diclorometano (3 x 150 ml).Os extarctos combinados foram secos (MgS04), conoaitrados sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia luminosa (eluição em gradiente com acetato de etilo/metanol) para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um solido castanho(510 mg,22%).
XH NMR <300 MHz, CDCip 1,45 (3H, t, J 7Hz), 2,87 (2H, q, J 7Hz), 7,10 (IH, d, J 5 Hz), 7,55 (2H, d, J 8 Hz), 7,96 (2H, d, J 8Hz), 8,44 (IH, d, J 5Hz), 9,13 (IH, s).
Preparação 30
9-(4-Cianofenil)-6-metoxi-8-meti1purina (a) 5-Amino-6-cloro-4-(4-cianofeni1)am inop iriro idlna
Uma solução de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (7,00 g, 42,7 mmol) e 4-aminobenzonitrilo(5,04 g, 42,7 mmol) em n-butanol (130 ml) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas.Apôs arrefecimento da mistura o sólido que se precipitou foi separado por filtração, e dividido entre diclorometano (500 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado.A fase orgânica foi seca (MgSO.) e concentrada sob pressão rediâda para dar origem ao composto do titulo(6,31 g, 60%).
NMR (300 MHz, MeOH-d4) 7,72 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,02 (IH, s).
(b) 4-(Aceti1-/4-cianofen i ljamino)-6-cloro-5-diacetilaminopirimidina
Uma mistura de 5-amino-6-cloro-4-(4-cianofeni1)aminopirimidina (6,31 g, 25,7 mmol) e de anidrido acético (105 ml) foi aquecida até 120°C durante 6 horas, sendo então deixada durante 16 horas a 2O°C.O excesso de reagente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi recristalizado a partir de metanol para dar origem ao composto do titulo(4,62 g, 51%) sob a forma de um sólido branco.
1H NMR (300 MHZ, DMSO-dg) 2^15 (3H, s), 2;38 (6H, s) , 7y40 (2H, d, J 8Hz), 7,80 (2H, d, J 8Hz), 8;87 (IH, s).
(c) 6-Cloro-9-(4-cianofenil)-8-metilpurina
4-(N-Aceti 1-N-f4-c ianof eni ljamino)-6-cloro-5-(N,N'-diacetilamino)pirimidina(2,50 g, 6,73 mmol) foi aquecida até 240°C a 50 mmHg durante 2 horas.A reacção fundida foi arrefecida e purificada por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com acetato de etilo: diclorometano, 3:1, para dar origem ao composto do titulo (1,10 g, 61%).
(d) 9-(4-C ianofen il)-6-metoxi-8-metilpurina
Deixou-se que metal sódio (160 mg,
-626,96 mmol) reagisse com metanol seco (5 ml) sob azoto atê cessar a libertação de hidrogénio, Adicionou-se de uma só vez 6-cloro-9-(4-cianofeni1)-8-metilpurina (1,03 g, 3,82 mmol) e a pasta resultante foi aquecida sob refluxo durante 90 minutos.0 solvente foi removido sob pressão reduzida e a goma residual foi dissolvida em diclorometano(50 ml).A solução foi lavada com solução salina (20 ml), seca (MgS04)e concentrada sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo, (840 mg, 83%)
NMR (300 MHz, CDCip. 2,63 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (IH, s).
Preparação 31
3-(4-Cianofeni1)-2-meti1imidazof4,5-c/piridina (a) 2-Metilimidazo£4,5-c7piridina
Uma mistura de 3,4-diaminopiridina (20,0 g, 183 mmol) e anidrido acético (360 ml) foi aquecida a 100°C dirante 16 horas.0 reagente em excesso foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com acetato de etilo:metanol, 3:1.0 produto obtido foi um sólido castanho, (15,5 g, 64%).
H NMR (300 MHz, MeOH-d,). 2,68 (3H, „), 7;58 (IH, d, J 6 Hz), 8,31 (IH, d, J 6Hz), 8,80 (IH, s).
-63(b) 2-Meti 1imidazo/4,5-cjpiridina-N-ôxido
Seguindo o método de Chem.Pharm.Bul1., 12, 866 (1964), uma solução de 2-meti1imidazo/4,5-c/piridina (5,65 g, 42,5 mmol) em peróxido de hidrogénio aquoso a 30% (15 ml) e ácido acético glacial foi agitada a 60°C durante 6 dias. Os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em etanol e tratado com carbonato de potássio anidro sólido.0 sólido foi separado por filtração, lavado com etanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 produto crú foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com 10-30% de água em acetona.As fracções contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida, dissolvidas de novo em isopropanol/tolueno, 1:1 (200 ml) e re-evaporadas para dar origem ao composto do título, sob a forma de um sólido higroscópico (2,94 g, 46%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 2,69 (3H, s), 7,69 (2H, d, J 6Hz), 8,23 (IH, d, J 6Hz), 8.72 (IH, s).
(C) 3-(4-Cianofenil)-2-metilimidazo/4,5-c7piridina
Uma mistura de 2-metilimidazo/4,5-c7 piridina-N-ôxido (2,06 g, 13,8 mmol), 4-fluorobenzonitrilo (1,67 g, 13,8 mmol), e carbonato de potássio anidro(13,8mmol) em dimetilformamida seca (35 ml) foi aquecida sob azoto a 140°C durante 16 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar origem a uma mistura de 1- e 3-(4-cianofeni 1)-2-meti 1 imidazo-/4,5-c/piridina-N-óxidos.
Esta mistura foi dissolvida em ãcido acético glacial (40 ml), e adicionou-se pó de ferro, (1,16g, 20,7 mmol).A mistura foi aquecida a 100°C durante 30 minutos, arrefecida, e fi ltrada'através de um auxiliar de fil-64-
tração Arbacel.O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi misturado com diclorometano(150 ml) e lava do com bicarbonato de sódio aquoso.A fase orgânica foi seca (MgSO^Je concentrada sob pressão reduzida.0 produto crú resultante foi purificado por cromatografia luminosa, fazendo-se a eluição com acetato de etilo:metanol, 0:1 para dar origem a três fracções.Foi primeiro eluida 3-(4-cianofenil)-2-meti1imidazo/4,5-c7piridina (415 mg, 13%).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 2,64 (3H, s), 7,62 (2H, d, J 8Hz), 7,70 (1H, d, J 5Hz), 7,98 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (1H, d, J 5Hz),'8,59 (1H, s).
Foi eluida em segundo lugar uma mistura de 3- e l-(4-cianofenil)-2-metilimidazoÍ4,5-c7piridinas (410 mg, 13%) e o terceiro produto eluido foi a 1-(4-cianofeni1)-2-meti1imidazo Z’4,5-c2piridina pura (350 mg, 11%).
Preparação 32
1-(4-Cianofeni1)-2,4,6-trimeti 1imidazof4,5-c7piridina (a) 2,6-Dimetil-3-nitro-4-piridona
2,6-Dimeti1-4-piridona (Chem.Abs., 84, 4811x, (1976) (52,56 g, 0,427 mol) foi dissolvida em água (100 ml) a 50°C, e adicionou-se ácido nitrico fumegante (40 ml) gota a gota.A mistura foi arrefecida em gelo durante 45 minutos, sendo então separados por filtração cristais amarelos claros, que foram lavados com uma pequena porção de água, e secos por sucção para dar origem ao sal nitrato de 2,6-dimeti1-4-piridona, (46,79 g, 59%).Este material foi adicionado fraccionadamente a uma mistura de ácido sulfúrico fumegante (23 ml) e ácido nitrico fumegante (31 ml) â temperatura ambiente, e a mistura foi aquecida atê 100°C e mantida a essa temperatura durante 5 1/2 horas.A mistura foi mer-65-
gulhada em gelo e neutralizada com carbonato' de potássio aquoso saturado. 0 sólido amarelo claro que precipitou foi separado por filtração e colocado num extractor Soxhlet e extraído com isopropanol em ebulição.0 isopropanol foi removido sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título, (26,5 g, 63%).
1H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 2?38 (3H, s), 2;45 (3H, s), 6;39 (IH, s). ' (b) 4-Cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina
Pelo método de Yakugaku Zasshi,87,
387 ( 1967), 2,6-dimetil-3-nitro-4-piridona (11,23 g , 66,8mmol) e oxicloreto fosforoso (57 ml) foram aquecidos em conjunto atê refluxo durante 1 1/2 horas.0 reagente em excesso foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi dissolvido em diclorometano (150 ml).Esta solução foi tratada com bicarbonato de sódio aquoso até a camada aquosa atingir um pH 7, sendo então a fase orgânica separada, seca (MgSO^) e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a um sólido amarelo, (9,8 g, 79%).Precaução:(Cuidado):pensa-se que este composto ê um poderoso irritante da pele TH NMR (300 MHz, CDC13) 2,58 (3H, s), 2^61 (3H, s), 7^22 (IH, s).
(c) 4-(4-Cianofenil)amino-2,6-dimetil-3-nitropiridina
Uma soluçãode 4-cloro-2,6-dimetil-3-nitropiridina (9,80 g, 52,5 mmol) e 4-aminobenzonitrilo (6,20 g, 52,5 mmol) em etanol (160 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas.0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em diclorometano (200 ml), e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado
(100 ml).A fase orgânica foi seca (MgSO^) e concentrada sob pressão reduzida para dar origem a uma goma a qual foi cristalizada adicionando éter (100 ml) e sonicando durante 5 minutos.0 sólido amarelo (9,80 g, 70%) foi separado por filtra ção e seco in vacuo, p.f. 171-172°C.
^«(300 HHz.CDC^ 2,49 (3H. =),2,76 (3H, s),6;96 (1H. 7.35 (2H, 3.3 3^).7,74 <2H, d, 3 8Hz), 8,69 (IH, (d) 3-Amino-4-(4-cianofeni1)amino-2,6-dimeti1piridina
Uma solução de 4-(4-cianofeni1)ami no-2,6-dimeti1-3-nitropiridina (5,00 g, 18,6 mmol) numa mistura de diclorometano (20 ml) e etanol (100 ml) foi hidrogena. da a 20°C sobre 10% de paládio sobre carvão (500 mg) a Ί38 KPa(20 libras por polegada quadrada (p.s.i.)durante 3 horas.0 catalisador foi separado por filtração e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para dar origem ao composto do titulo sob a forma de um sólido castanho(4,20 g, 94%).
XH NMR (300 MHz, MeOH-d4) 2;39 (3H, s), 2,62 (3H, s), 6;98 (IH, . s), 7,11 (2H, d, J 8Hz), 7;62 (2H, d, J 8Hz).
(e) 1-(4-C ianofen i 1 )-2,4,6-trimeti 1 imidazoZ~4,5-cjpiridina
Uma mistura de 3-amino-4-(4-cianofeni1)amino-2,6-dimeti1 piridina (4,20 g, 17,6 mmol), anidrido acético (12,6 ml) e ácido acético (12,6 ml) foi agitada a 100°C durante 16 horas.0 excesso de reagente foi removido sob. pressão reduzida, e a goma residual foi dissolvida em água e a solução foi tornada básica pela adição de amónia aquosa concentrada.0 sólido branc'o que se precipitou foi separado
por filtração e seco in vacuo para dar origem ao composto do titulo (4,06 g, 88%), p.f. 260-262°C.
1H NMR (300 MHz, CDC13) 2j60 (3H, s), 2^65 (3H, s), 2;90 (3H, s), 6^81 (IH, s), 7^55 (2H, d, J 8Hz), 7;96 (2H, d, J 8Hz).
Análise %:Encontrados: C, 73,57; H, 5,37; N, 21,53;
^16^14^4 Γθ0υδΓ6: θ’ 73,26; Η, 5,38; Ν, 21.36%.
Preparação 33 (llS)-N-(l-Feniletil)-3-amino-but-2-enamida (11S)-Nz(fenileti1)-3-cetobutanamida (J.Chem. Eng.Data., 1954, 29, 229) (4,20 g, 20,5mmol) foi dissolvida à temperatura ambiente em etanol (20ml). Foi então feito borbulhar gás amónia através da solução durante 6 horas.0 solvente foi removido sob pressão reduzida para dar origem ao composto do título sob a forma de um óleo castanho dourado (4,00 g, 95%), o qual pode ser usado directamente na reacção de Hantzsch sem purificação posterior.
Preparação 34
4-(2,4-dimetilimidazol-l-il)benzonitrilo
Uma mistura de 4-fluorobenzonitrilo (3 g, 25 mmol), cloreto de 2,4-dimeti1imidazolium (3 g, 25 mmol) e carbonato de potássio (7,2 g, 52 mmol) em dimetilformamida (50 ml) foi aqueciúa a 145°C durante 16 horas.A maior
parte do solvente foi evaporada in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etilo e solução salina.A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio) e evaporada obtendo-se um sólido amarelo.A cristalização a partir de hexano/êter proporcionou um sólido amarelo claro(2,6 g,57%).
híNMR, CDClg (inter alia): 2,25 e 2,41 (cada3H, .s), 6,78 (IH, s), 7,43 e 7,80 faada 2H, d, J = 9Hz). '
Preparação 35 4-(2-Metilimidazol-l-il)benzonitrilo
Foi seguida o processo da Preparação 34 mas usando 25 mmol de cloreto de 2-meti1imidazolium em vez de cloreto de 2,4-dimeti1imidazolium. 0 nitrilo do título foi obtido com um rendimento de 22%.
^NMR, CDClg (inter alia): 2,44 (3H, s), 7,09 e 7,48 (cada 2H, d, J = 9Hz), 7,84 (2H, d, J = 8Hz).
Preparação 36
4-(2,4,5-trimetilimidazol-l-il)benzonitrilo
Foi seguido o processo da Prepara, ção 34 mas usando 25 mmol de cloreto de 2,4,5-trimeti1imidazo lium em vez de cloreto de 2,4-dimeti1imidazolium.0 nitrilo do titulo foi obtido com um rendimento de 7%.
1HNMR, CDC13 (inter alia): 1;96, 2,18 e 2;23 £:ada 3H, s), 7;34 e 7,84 (cada 2H, d, J = 9Hz).
Preparação 37
3-(4-Cianofeníl)-2-metilpiridina t-Butillitio (1,8 molar em pentano) (18,1 ml, 32,6 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 4-bromobenzonitrilo(2,81 g, 15,4 mmol) em tetrahidrofurano anidro (100 ml) sob uma atmosfera de azoto a -60°+5°C.
Após agitação durante 20 minutos a esta temperatura adicionou-se por meio de uma cânula uma solução de cloreto de zinco seco (4,62 g, 33,8 mmol) em tetrahidrofurano anidro (55 ml) e a solução agitada foi aquecida atê +10°C durante 10 minutos, adicionando-se em seguida tetra kis (trifenilfosfina) paládio (0,5 g, 0,43 mmol) e 3-bromo-2-metilpiridina (3,19 g, 18,5 mmol).A solução vermelha, transparente, foi então agitada sob refluxo durante 5,5 horas.
Ao ser arrefecida atê à temperatura ambiente, a mistura da reacção fòi concentrada até cerca de 50 ml sob pressão reduzida e o residuo foi dividido entre cloreto de metileno(300 ml) e uma solução de sal dissódico de ácido tetraacêtico diamina etileno (8 g) e carbonato de sódio (10 g) em água (500 ml).O extracto orgânico foi separado, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado atê se obter um óleo escuro sob pressão reduzida.
Este óleo foi cromatografado sobre Merck 60 Kieselgel (Marca Registada), fazendo^se a eluição com 0%—>100% êter êter em hexano.As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para dar
70origem ao composto do titulo sob a forma de um ôleo (0,6g, 20%) o qual solidificou ao repousar.
1HNMR (CDCl^), inter alia: 2f52 (3H, s) , 7^26 (IH, m), 7,48 (2H, d, J = 9Hz), 7;53 (IH, π.), 7.78 (2H, d, J = 9Hz), 8;58 (IH, m). '
Preparação 38
Síntese de 3-(4-cianofenil)-2,6-dimetilpiridina
Uma solução de 3-bromo-2,6-dimeti1 piridina (5,58 g, 30 mmol) em tetrahidrofurano anidro(20ml) foi adicionada a uma suspensão agitada de rotações de magnésio (0,8 g, 33 mmol) e um cristal único de iodo em tetrahidrofurano anidro(15 ml) sob uma atmosfera de azoto â temperatura de refluxo.A agitação foi mantida sob refluxo durante mais uma hora.
Ao arrefecer atê à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de cloreto de zinco seco (4,1 g, 30 mmol) em tetrahidrofurano anidro (40 ml) à mistura da reacção agitada por meio de uma cânula, seguindo-se a adição de tetrakis trifenilfosfina-paládio (0,2 g,17mmolj ede uma solução de 4-bromobenzonitrilo (2,34 g, 13 mmol) em tetrahidrofurano anidro(5 ml). A mistura da reacção foi agitada sob refluxo durante 1 hora.
Ao arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura da reacção foi dividida entre cloreto de metileno (200 ml) e uma solução de sal dissôdico de ácido etilenodiaminotetraacêtico (8 g) e carbonato de sódio(lOg) em água (500 ml).O extarçto orgânico foi separado, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida
-7ΐ-
Este ôleo foi submetido a cromatografia 'luminosa' sobre Merck 60 Kieselgel, fazendo-se a elui ção com êter:hexano:dietilamina (25:75:2).
As fracções contendo o produto foram combinadas e concentradas atê ca. de 10 ml.O precipitado cristalino subsequente foi filtrado, lavado com êter e seco ao ar para dar origem ao composto do título (1,2 g,44%).
^NMR (CDCip inter alia: 2^50 e 2,62 fada 3H, s) , 7,12 e 7,43 (cadalH, d, J = 8Hz), 7,47 e 7,77 (cada 2H, d, J = 9Hz).,
Preparação 39
5-(4-Cianofeni1)-4-metiloxazole
Uma mistura em duas fases, agitada, de formamida (0,6 ml, 15 mmol) e 4-(l-bromo-2-oxopropi1)benzonitrilo (0,8 g, 3,4 mmol) foi aquecida atê 120° durante 2 horas.Após arrefecimento, adicionaram-se diclorometano!15ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), a fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar 0,4 g de um sílido amarelo amorfo.0 produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, fazendo-se a eluição com dicloro metano para proporcionar o composto do titulo(0,29 g, 47%) sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 120-121°C.
Preparação 40
5-(4-Cianofeni1)-6-meti1imidazo/l·,l-bjtiazole
Uma solução de 4-(1-bromo-2-oxopro-72pi 1 )benzonitrilo (1 g, 4 mmol em £-butanol (3 ml) foi adicionada numa única porção a uma solução agitada', quente (110°C) de 2-aminotiazole em n-butanol (3 ml). Após refluxo durante 2 horas, adicionou-se trietilamina (0,5 ml, 4 mmol) e reatou-se o aquecimento durante mais 2 horas.Todos os produtos voláteis foram evaporados e o residuo foi cromatografado sobre gel de silica, fazendo-se a eluição com acetato de etilo:hexano:dietilamina (5:14:1) para proporcionar um sólido esbraii quiçado (0,34 g, 35%), p.f. 88-91°C. .
Preparação 41
5-(4-C ianofeni1) - 2,4-dimetiltiazole
Uma solução de 4-(l-bromo-2-oxopropi1) benzonitrilo (0,9 g, 3,83 mmol) em tolueno (2 ml) foi tratada com tioacetamida (0,6 g, 8 mmol) seguindo-se piridina (0,45 ml).A mistura foi aquecida até 100°C durante 1 hora, sendo então dividida entre acetato de etilo e solução salina.A camada orgânica foi seca (MgSO^) e evaporada até se obter um óleo amarelo. A cromatografia sobre gel de silica, fazendo-se a eluição com 5% de éter em diclorometano, proporcionou um óleo amarelo claro o qual cristalizou (0,52 g,
64%), p.f. 108-110°C.
Preparação 42
5-(4-C ianofeni1)-4-meti11iazole (a) 5-(4-Cianofeni1)-4-metiltiazol-2-tiol
Uma solução de 4-(l-bromo-2-oxopropi1 )benzonitrilo (4,65 g, 0,02 mol) em etanol absoluto(20ml) foi adicionada durante 10 minutos a uma suspensão agitada de ditiocarbamato de amónio (2,2 g, 0,02 mol) em etanol absoluto(20 ml) à temperatura ambiente e a mistura da reacção foi agitada durante mais 24 horas.A mistura da reacção foi então
diluida com 1^0(50 ml), a massa do etanol foi evaporada sob pressão reduzida e o produto foi extraído com acetato de etilo.0 extracto orgânico foi seco (MgSO^), filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo.A trituração do residuo com etanol e a filtração deram origem ao produto do titulo(l,2 g, 26%).
(b) 5-(4-Cianofenil)-4-metiltiazole
Adicionou-se Níquel de Raney (1 g) a uma solução do produto (a) (1,2 g, 5 mmol) em etanol absoluto (120 ml) e os reagentes foram aquecidos a 80°C numa autoclave durante 18 horas.Após arrefecimento atê a temperatura ambiente, adicionou-se mais Níquel de Raney (1 g) à mistura da reacção e os reagentes foram aquecidos a 80°C numa au toclave durante mais 6 horas. A mistura da reacção foi então filtrada através de Arbocel e o filtrado foi evaporado atê à secura.0 resíduo foi submetido a cromatografia luminosa (Merck 60 Kieselgel-acetato de etilo:hexano:dietilamina, 25:75:2) para dar origem ao produto do titulo sob a forma de uma goma a qual solidificou ao repousar (0,36 g, 35%), e foi usado directamente na Preparação 19.
Preparação 43
2-(2-Metilimidazo/4,5-c7pirid-l-il)pirid-5-oil acetato de etilo (a) 4-Cloro-l-(5-etoxicarbonilpirid-2-i 1)-2-meti1imidazo/4,5-c7piridina
4-Cloro-2-metil imidazoZ?4,5-c7piridina descrita em C.A. 79, 105515f mas produzida pelo método de Chem.Pharm.Buli, 12 (8) 866-872 (1964) (3,34 g, 20 mmol), e
6-cloronicotinato de etilo (3,71 g, 26,2 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (42 ml).Adicionou-se carbona-74-
to de potássio (2,76 g, 20 mmol) e a reacção foi submetida a refluxo durante a noite.A mistura da reacção foi arrefecida, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto crú foi purificado por cromatografia luminosa fazendo-se a eluição com acetato de etilo.As fraeções contendo o produto foram evaporadas e a espuma resultante foi triturada com éter. 0 sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida proporcionando o composto do titulo sob a forma de um sólido amare lo (3, 2 g, 51%).
1H NMR (300 MHz, CDCl^ 1,47 (3H, t, J 6Hz), 2,.84 (3H, s), 4,56 (2H, q, J 6Hz), 7,38 (IH, d, J 4Hz), 7,59 (IH, d, J 6Hz), 8,25 (IH, d, J 4Hz), 8,63 (IH, d, J 6Hz), 9,36 (IH, s).
(b) l-(5-Etoxicarbonilpirid-2-il)-2-metilimidazoZ‘4,5-c_7pirid ina
Uma solução de 4-cloro-l-(5-etoxicarbonilpirid-2-il )-2-metilimidazoZ”4,5-c7piridina em etanol (100 ml) foi hidrogenada sobre 30% de paládio sobre carbono (3 g) e Óxido de magnésio (0,8 g) a 50 libras por polegada quadrada (p.s.i.) (345 kPa) durante 30 horas. A mistura foi filtrada através de um auxiliar de filtração Arbocel e a massa filtrada foi lavada com etanol em ebulição (6x50ml). 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida proporcionai! do o composto do titulo sob a forma de uma espuma branca, (2,75 g, 96%).
1H NMR (300 MHZ,metanol -d4) 1 51 (3H, t, J 6Hz), 2,83 (3H, s), 4,53 (2H, q, J 6Hz), 7,70 (IH, d, J 4Hz), 7,92 (1K, d, J 6Hz),
8,43 (IH, d, J 4Hz), 8,72 (IH, d, J 6Hz), 8,97 (IH, s), 9,32 (IH, s).
(c) Acido-6-(2-meti1imidazof4,5-c7pirid-l-il)piridina-3-carboxi1ico l-(5-Etoxicarbonilpirid-2-il)-2-meti 1 imidazo/4,5-c7piridina (2,75 g, 9,75 mmol) foi dissolvida em etanol (15 ml) e adicionou-se hidróxido de sódio aquoso 2N (5,8 ml).A mistura foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente sendo então o solvente removido sob pressão reduzida.0 residuo foi neutralizado (pH6) com ácido clorídrico diluido, e o precipitado resultante foi separado por filtração e seco in vacuo. 0 composto do titulo foi obtido sob a forma de um sólido branco (1,70 g, 69%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-dg) 2,70 (3H, s), 7;58 (IH, d, J 4Hz), 7,93 (IH, d, J 6Hz), 8^36 (IH, d, J 4Hz), 8,58 (IH, d, J 6Hz), 8^96 (IH, s), 9,18 (IH, s).
(d) 2-(2-Metil imidazo/?4,5-c7pirid-l-il )pirid-5-oi 1 acetato de etilo
Acido 6-(2-metilimidazof4,5-c7pirid-l-i1)piridina-3-carboxi1ico (50 mg) foi suspenso em diclo rometano seco (1 ml) e cloreto de oxalilo (29 mg) e adicionou-se Ν,Ν-dimetilformamida β.,5 mg7.A mistura foi sonicada â temperatura ambiente durante 1 hora proporcionando uma suspensão de cloreto de 6-(2-meti1imidazo/4,5-c7pirid-1-i1) pirid-3-oilo em diclorometano.
Malonato de potássio eti1ico(57mg) foi suspenso em tetrahidrofurano seco (1 ml) e cloreto de magnésio isopropílico 2M em THF (170 /jl )adicionou-se.A suspeii são foi sonicada durante 1/2 hora dando origem a uma solução homogénea.Esta foi adicionada com agitação à suspensão
X de cloreto de 6-(2-metilimidazo/4,5-c7pirid-l-il) p i r i d - 3-o i 1 o
-76· em diclorometano. A Mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1/2 hora. A mistura foi então mergulhada em ãcido clorídrico IN, agitada durante 15 minutos e ajustada atê pH 8 com bicarbonato de sódio saturado.A fase aquosa foi extraida com diclorometano (2 x 10 ml). Os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio e o solvente foi removido sob pressão reduzida proporcionando o composto do titulo sob a forma de um óleo vermelho claro (40 mg, 63%) /sob a forma de uma mistura 1:1 de tautomeros enol e cetol.
^NMR CDC13: 1,40 (3H, m); 2,78 and 2,80 (3H, 2 x s) 4,10 (IH, s); 4,30 (2H, m); 5,80 (¼ H, s); 7,40 (IH, m); 7,57 (¾ H, d, J = 5Hz); 7,62 (¾ H, d, J = 5Hz); 8,37 (¾ H, d, J = 5Hz); 8,42 (IH, m); 8,57 Ví H, d, J = 5Hz); 9,10 (1½ H, s); 9,25 (¾ H, s); 12,87 (½ H, Br).
Preparação 44
5-(4-Cianofeni1)-4-meti1imidazofl ,2-a7piridina (a) 4-(1-Bromo-2-oxopropil)benzonitrilo
Bromo (5,28 g)em diclorometano (80 ml) foi adicionado gota a gota a 25°C durante 1 hora a 4-(2-oxopropil)benzonitrilo em diclorometano(85 ml).A mis tura da reacção foi agitada durante 1/2 hora após a adição ficar completa. A mistura foi lavada com solução salina (50 ml), seca sobre sulfato movido sob pressão reduzida do titulo sob a forma de um 1HNMR (CDC13): 2,41 (s, '3H); 7,73 (d, J = 4Hz, 2H).
de magnésio e o solvente foi repara proporcionar o composto óleo vermelho claro(7,55 g,96%).
5,24 (s, IH); 7,61 (d, J = 4Hz, 2H);
(b) 5-(4-Cianofeni1)-4-meti1 imidazo/Ί ,2-aJpiridina
Uma mistura de 2-aminopiridina (178 mg) e 4-(1-bromo-2-oxopropi1)benzonitrilo (450 mg) foi agitada em etanol sob refluxo (2 ml) durante 5 horas sendo então o etanol removido sob pressão reduzida. Adicionaram-se diclorometano (15 ml) e bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 ml), a fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi removido sob pressão reduzida.0 produto foi purificado por cromatografia luminosa sobre gel de silica fazendo-seca eluição com acetato de etilo para proporcionar o composto do titulo (180 mg, 41%) sob a forma de um sólido branco.
1HNMR (CDCLj): 2,47 (s, 3H); 6,84 (t, J = 4H, IH); 7;25 (d, J = 4Hz, IH); 7,62 (d, J = 5Hz, 2H); 7,86 (d, J = 4Hz, 2H); 8,17 (d, J = 4Hz, IH).
Preparação 45
41 - (2-Meti 1 imidazo/4,5-ç/pirid-1-i 1 )benzoi lacetato de 2-clorobenzilo
Uma mistura de 41-(2-meti1imidazo Z.4,5-c7pirid-l-i 1 )benzoilacetato de etilo (320 mg, 1 mmol) e álcool 2-clorobenzi1ico (710 mg, 5 mmol) em tolueno(5 ml) foi aquecida sob refluxo durante 20 horas.A solução foi evaporada e o residuo foi purificado por cromatografia luminosa (eluição com 10% de metanol em acetato de etilo) para proporcionar uma espuma incolor (300 mg, 72%)p.f. 40°C.
Anãlise %:Encontrado: Requere:
C, 64,14; H, 4,38; N,9,55; C, 64,41; H, 4,47; N, 9,80.
Claims (18)
- lâ. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I):(I) em que R ê fenilo ou fenilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados independentemente entre nitro, halo, C|-C4alquilo, Cj-C/lcoxi, ari1(C|-C4)alcoxi, fluoro(C|-C4) alcoxi, Cj-C4alquiItio, Cj-C/lquilsulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano, ou fenilo condensado com um anel dioxo1 2 le; R e R são cada um deles independentemente H ou Cj-ϋθ alquilo, ou R^ e R^ em conjunto completam um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazini lo, N/Cj-C/lqui 1 )-piperazinilo ou alcanoi 1 )-piperazini lo; ou R^é H ou Cj-C4alquilo e R^ê um grupo CN, Cg-C,cicloalquilo, arilo, heteroarilo ou C^-C/lquilo, sendo o referido grupo C^-C/lquilo de R^ substituido por um ou mais substituintes cada um deles seleccionado independentemente entre C3-C?cic1oa1quilo, CpC/lcoxicarbonilo, arilo ou heteroarilo; Z ê seleccionado entre Cj-Cgalcoxi e ari1-(Cj-C4)alcoxi, Y ê 1,4-fenileno ou piridiηo-2,5-di-i1 ο, X ê um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomos de azoto no seu anel; anel esse que pode ser condensado com um anel benzeno ou com um outro anel heterociclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais átomo$ de azoto, pelo menos um dos aneis heterociclicos referidos facultativamente contendo também um
- 2 -79,1ΜΙΜ«3Ι».·Τ.âtomo de oxigénio ou de enxofre, e sendo facultativamente substituido com um ou mais substituintes seleccionados independentemente entre Cj-C^alquilo, Cj-C^alcoxi, halo, CFg e CN; e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que arilo significa fenilo ou fenilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre halo, trifluorometilo,Ci-C^a1qui1o, hidroxi, C^-C^alcoxi, (Cj-C^Jalcoxi)carbonilo, sulfamoílo e CN, heteroarilo na definição de significa um grupo heterociclico aromático com 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados independentemente entre N, 0 e S e que pode ser condensado com um anel benzeno e que pode ser substituido facultativamente em pelo menos um dos aneis heterociclico e benzeno condensado por um ou mais substituintes seleccionados entre Cj-C^alcoxi e halo e halo significa fluoro, cloro, bromo, ou iodo, caracterizado por se fazer reagir, conjuntamente, um composto com a formula RCHO, um composto com a formula (II) e um cetoester com a formula (III) de modo a formarem o composto com a formula(I) (XII) em que R ê Cj-Cgalquilo ou ari1-(C-C4)alquilo.2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto com a formula RCHO, o composto com a formula (II) e o cetoester (III) serem aquecidos conjuntamente a>60-130°C num solvente orgânico.
- 3â. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula (I), tal como foi definido na reivindicação 1, caracterizado por se fazer reagir um composto com a formula (IV):em que R, X e Y são tal como foram definidos na reivindicação 1 e R é Cj-Cgalquilo ou aril (Cj-C^)alquilo, com um composto com a formula (II) tal como foi definido na reivin dicação 1.
- 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto com a formula (IV) ser preparado fazendo reagir um composto com a formula RCHO e um cetoester com a formula (III) tal como foi definido na reivindicação 1 e isolando o composto com a formula (IV):
- 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto com a formula RCHO e o cetoester com a formula (III) serem agitados com álcool isopropílico e piperidina à temperatura ambiente, a mistura da reacção ser evaporada e o óleo resultante ser triturado com ãgua, filtrado e recristalizado a partir de acetato de etilo para proporcionar o composto com a formula (IV), e o composto com a formula (IV) ser quecido com o composto com a formula (II) num solvente para produzir um composto com a formula (I) o qual ê recuperado por filtração, lavagem e secagem sob um vãcuo.
- 6§. - Processo para a preparação de um composto com a formulaCO2HY— X em que R, Rj, R£, Y e X são tal como foram definidos na reivindicação 1, caracterizado por compreender a redução de um composto com a formula (I) tal como foi definido na reivindj_ cação 1 em que Z é benziloxi com hidrogénio na presença de um cataiisador.
- 7â. - Processo para a preparação de um composto com a formula (Ib):em que R, R,, R9, Y e X são tal como foram definidos na rei1 c 4 5 vindicação 1 e cada um de„entre R e R ê independentemente H ou -Cg alquilo, ou R^ e R^ em conjunto completam um grupo pirrolídinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo ou N-ÍC^-fy) alquil piperazinilo, caracterizado por compreender a reacção do ácido correspondente com a formula definida na reivindicação 6, ou de um derivado reactivo do ácido tal como um cloreto4 5 de ácido, com amoníaco ou uma amina com a formula NHR R .
- 8â. - Processo para a preparação de umccomposto com a formula (I) tal como ê indicado na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto com a formula (V) r (V)1 2 com um composto com a formula HNR R em que R, Rj, R2, X e Y são tal como foram definidos na reivindicação 1 e R^é Cj-Cg alquilo ou ari1(C^-C^)alquilo.
- 9â. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por 0 composto com a formula(V) ser preparado por hidrólise de um composto com a formula(VI) C02R (VI)103. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto com a formula(VI) ser preparado por reacção conjunta de um composto com a formula R-CHO tal como foi definido na reivindicação 1, um ceto-éster com a formula (III) tal como foi definido na reivindicação 1 e 3-aminobut-2-enoato de 2-cianoetilo.llã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 10, caracterizado por o cetoester com a formula (III) ser preparado por reacção de um composto com a formula:NC-Y-X com zinco e com um composto com a formula BrCl^COZ em que X,Y e Z são tal como foram definidos na reivindicação 1.
- 12â. - Processo de acordo com a rei vindicação 1, 2, 4, 5 ou 11, caracterizado por o cetoester com a formula (III) ser preparado por reacção de um composto com a formula XH com uma p-haloacetofenona na presença de carbonato de potássio num solvente anidro para proporcionar um composto com a fórmula x-y-coch3 o qual ê então feito reagir com um composto com a formula (Z2)C0 na presença de hidrato de sódio, em que Y ê 1,4-fenileno e, X, Z e halo são tal como foram definidos na reivindicação 1.
- 13â. - Processo de acordo com qual quer uma das reivindicações 1 a 5 ou 8 a 12, caracterizado por Z ser etoxi, metoxi ou benziloxi substituido facultativamente por halo, \\
- 149. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R ser 2-clorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2,4-difluorofenilo, 4-cianofeni lo ou 1,3-benzodioxol-4-ilo.
- 159. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R^ ser pirid-2-ilo, 4- ou 6-metilpirid-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4ou 5-metiltiazol-2-ilo, 5-metiltiadiazol-2-ilo, 5-metil-oxadiazol-3-ilo, 5-meti1isoxazol-3-ilo, benzotiazol-2-ilo ou 5-etoxibenzotiazol-2-ilo, ou 1-metilimidazol-2-ilo.
- 169. - Processo de acordo com qual2 quer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por R ser H e r! ser H; Cj-C^alquilo, piridilo, tiazolilo ou l-(fenil) etilo.
- 179. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por X ser um grupo oxazolilo ou tiazolilo substituído facultativamente com até dois grupos C^-C^alquilo, ou um grupo imidazolilo substituído facultativamente com um grupo Cj-C^alquilo ou um grupo CFq e condensado com um anel oxazolilo ou tiazolilo.
- 18â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por X ser um grupo 1,2,4-triazolilo substituído facultativamente com um ou dois grupos Cj-C^alquilo, ou um grupo imidazolilo substituído facultativamente com atê três grupos Cj-C^alquilo, ou substituído facultativamente com um grupo Cj-C^alquilo ou CFg e condensado com um anel benzeno ou piridina ou pirimidina o qual pode ser substituído com pelo menos um grupo Cj-C^alquilo ou um grupo Cj-C^alcoxi; ou um grupo piridilo substituído facultativamente com um grupo Cj-C^alquilo OU CFg.
- 19â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado por X ser 2-meti1imidazo/4,5-c/pirid-l-ilo, imidazol-l-ilo, benzj_ midazol-l-ilo, 2-metilbenzimidazol-l-ilo, 3,5-dimeti1-1,2,4-tri azo 1-4-ilo, 2-tr if luoromet i 1 imidazo/~4,5-ç7pirid-l-ilo, 2-butilimidazo-Z4,5-cJpirid-l-ilo, 2-meti limidazo/4,5-cJpirid-l-ilo, 2-metilimidazo-/T4,5-b7piridi-3-ilo, 2-metil-imidazo/jl, 2-a/?pirid-3-i 1 o, 2-etilimidazo/4,5-c7pirid-l-ilo,7-metoxi - 2-met i limidazo/~4,5-d7pirimid-3-ilo, 2-meti 1 im idazo /'4,5-e7pirid-3-ilo, 2,4,6-trimetili m i d a z ο/Γ4,5 - cj p i r i d -1 - ilo, 2,4-dimeti1imidazol-l-ilo, 2-metilimidazol-l-ilo, 2,4,5-trimetilimidazol-l-ilo, 4-metilimida.zol-l-ilo, 2-meti lpirid-3-ilo, 2,6-dimeti1pirid-3-ilo, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-ilo, 4-metiloxazol-5-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 6-metilimidazo/j,2-b/tiazol-5-ilo ou 4-metiltiazol-5-ilo.203. _ processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 8, 9 ou 10, caracterizado por se preparar um composto com a formula (I) que ê 4-(2-clorofenil)-l,4-di-hidro-3-etoxicarbònil-6-metil-2-Z?4-(2-clorofenil)-l,4-di-hidro-3-etoxicarbonil-6-metil-2-Z’4-(2-metilimidazoZ’4,5-c7pirid-l-il)fenil7-5-/h-(2-piridil)-carbamoiljpiridina, 4-(2-clorofenil)-l,4-di-hidro-3-etoxicarbonil -6 -meti 1-2- £4- (2 -meti 1 im idazo/Ί ,2-a7p ir id-3-i 1 )feni 17 -5-/N-(2-piridil)carbamoil7piridina, 4-(2-clorofeni1)-1,4-di-hidro-3-etoxicarboni1-6-meti1-2-Γ4-(2,4,6-trimeti1imidazo /4,5 -cjp i r i d-1 - i 1) f en i 17-5-/N- (2-p i r i d i 1) ca r bamo i 17 p i r i dina, ou 4-(2-clorofenil)-l,4-di-hidro-3-etoxicarbonil-6-met i 1 -2-/2- (2-met i 1 im i d azo£4,5 -c7 p i r i d -1 - i 1) p i r i d -5 - i 17-5-/N-(2-piridil)carbamoil7piridina.
- 21â. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por se tratar o composto de formula (VI) com um isomero óptico de 4-(2,4-diclorofeni1)-5,5-dimeti1-2-hidroxi-l,3,2-dioxafosforiano-2-óxido em solução, para formar uma solução de sais de éster cianoetí-86lico diasteriomêrico, se separar um dos sais diastereomêricos a partir da solução por recristalização fraccionada e se recuperar um isómero óptico resolvido do composto de fór mula (VI) a partir do referido sal.
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