JPH01113367A - 治療用薬剤 - Google Patents

治療用薬剤

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JPH01113367A
JPH01113367A JP63247281A JP24728188A JPH01113367A JP H01113367 A JPH01113367 A JP H01113367A JP 63247281 A JP63247281 A JP 63247281A JP 24728188 A JP24728188 A JP 24728188A JP H01113367 A JPH01113367 A JP H01113367A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はジヒドロピリジン類に関する。さらに詳細には
、本発明は、人間や動物におけるアレルギー性疾患およ
び炎症性疾患の治療に有効なある特定の４−アリール−
５−カルバモイル−１，４−ジヒドロピリジン類に関す
る。
（従来の技術） １．４−ジヒドロピリジン類の多くは、従来より抗虚血
薬および抗高血圧薬として知られている。
これらの化合物はカルシウムが細胞中に入り込むのを抑
制することができ、従って種々の心臓疾患の治療および
予防に有効、すなわち抗高血圧薬として効果がある。（
例えばＥ　Ｐ　−Ａ−１００１８９を参照）しかしなが
ら、本発明の化合物は血小板活性化因子に対する強力で
選択的な拮抗剤であり、全くことなる分野（すなわち、
喘息のようなアレルギー性疾患および関節炎のような炎
症性疾患の治療）において臨床治療用として有用である
。
血小板活性化因子（ＰＡＦ）（Ｉ−０−アルキル−２−
アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリン）
はエーテル燐脂質であり、１９７９年にその構造が初め
て解明された。ＰＡＦは炎症を起こす前の多くの細胞、
血小板、および腎臓から造り出され、放出され、そして
相互作用する。
ＰＡＦは、強力な血小板凝集作用に加えて、直接または
他の強力なメゾイエイタ（例えば、トロンボキサンＡ２
やロイコトリエンなど）の放出によって導き出される広
範囲の生物学的活性を示す、生体外において、ＰＡＦは
好中球の運動と１ｉ集、並びに組織に損傷を与える酵素
と酸素ラジカルの好中球からの放出を促す、こうした活
性により、炎症反応およびアレルギー反応においてＰＡ
Ｆが重要な役割を果たし、この活性が生体内におけるＰ
ＡＦの作用に寄与することとなる。従って皮肉ＰＡＦは
、痛みを伴った炎症反応、炎症性細胞の蓄積、および血
管透過性の増大を引き起こし、これはアレルゲンに暴露
された後に起こるアレルギー性スキン反応に相当する。
同様に、ＰＡＦの気管内（ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ
）投与によって、喘息の際にアレルゲンによって引き起
こされる急性気管支収縮および慢性炎症反応によく似た
状態にすることができる。従って、ＰＡＦの作用に拮抗
する薬物、つまりＰＡＦによるメゾイエイタの放出を防
ぐ薬物は、喘息、関節炎、鼻炎、気管支炎、および尋麻
疹のような、種々のアレルギー性、炎症性、および過分
泌性疾患の治療に対して臨床面の有効性を示すであろう
。
上記の点に加えて、ＰＡＦは他の多くの内科疾患にも関
与していると考えられる。すなわち、循環系の冠血栓（
全身性の低血圧症が現れることを特徴とする）、原性高
血圧症、および肺血管透過性の増大等に関しては、ＰＡ
Ｆを注入することによってこれらによく似た症状をつく
り出すことができる。この点は、エンドトキシンを注入
することによって循環ＰＡＦレベルが増大するという事
実と相まって、ＰＡＦがある形態の冠血栓における主た
るメゾイエイタとなっていることを示している。２０〜
２０Ｏｐｍｏｌ　　ｋＦＩ−’請ｉｎ−’の投与量でＰ
ＡＦをラットに静脈内注射すると、胃粘膜にひどい出血
性びらんが生じる。従ってＰＡＦは、その内因性放出が
ある形態の胃潰瘍形晟の基礎となるか、あるいは原因と
なりうるような、最も強力な胃潰瘍誘発剤であると言え
る。乾病は、皮膚傷害を特徴とする炎症性および増殖性
疾患である。
ＰＡＦは炎症を起こす可能性のある物質で、転置患者の
かさぶたから単離されており、従ってＰＡＦが乾田疾患
において何らかの役割を果たし　１ていることがわかる
。そして最後に心臓血管疾患において、ＰＡＦが異常病
態生理学的な役割を果たしている可能性を示す証拠が次
々と見出されつつある。すなわち、アンギナ患者に関す
る最近の研究から、心房のベーシングの間にＰＡＦが放
出されることが明らかとなっている。ＰＡＦを豚に冠動
脈的注入すると冠動脈疾患が長引き、またモルモットの
心臓に注入すると局所的短絡および虚血を誘発する。さ
らに、ＰＡＦは腸間膜に形成させた血管において、外来
的に投与されても、また内因的に放出されても血栓の形
成を開始することが明らかとなっている。さらに最近で
は、動物モデルの脳卒中にて引き起こされる脳虚血にお
いて、ＰＡＦが何らかの役割を果たしていることがわか
っている。
従って本発明の化合物は、ＰＡＦの作用に拮抗すること
のでき、る能力があることにより、上記疾患のいずれの
治療に対しても効能があるものと思われる。
発明者らのヨーロッパ特許出願ＥＰ−Ａ−２５８０３３
およびＥＰ−Ａ−２６６９８９では、ＰＡＦの拮抗薬と
して４−アリール−５−力ルバモイル−１，４−ジヒド
ロビリ゛ジン類を開示して本発明によれば、 という式（Ｉ）の化合物 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、ｃｌ−Ｃ，ア
ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アリール（ＣＩ　　Ｃ
４）アルコキシ、フルオロ（ＣＩ　　Ｃ４）アルコキシ
、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ＣｌＣ４アルキルスルホニ
ル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、およびシアノか
らなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基によっ
て置換されたフェニル、またはジオキソラン環と縮合し
たフェニルであり；Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立していて
ＨもしくはＣＩ　　Ｃ６アルキルであるが、あるいはＲ
１とＲ２が合わさってピロリジニル、ピペリジノ、モル
ホリノ、ピペラジニル、Ｎ　　（ＣＩ　　Ｃ＜アルキル
）ピペラジニル、もしくはＮ　　（Ｃ２Ｃ４アルカノイ
ル）−ピペラジニルとなっており；または Ｒ２がＨもしくはＣ，−Ｃ４アルキルで、Ｒ１がＣＮ、
Ｃ，−Ｃアシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
、もしくはｃ　、’−ｃ　、アルキルであって、このと
きＲ１のＣＩ　　Ｃ４アルキルはＣｙ　−Ｃｔシクロア
ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシカルボニル、アリール、
およびヘテロアリールからなる群から独立して選ばれる
１つ以上の置換基によって置換されており； ＺはＣＩ　　Ｃｓアルコキシ、アリール（ｃｌ−０４）
アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＮＲ’Ｒ５からなる
群から選ばれるものであり、このときＲ４とＲ５はそれ
ぞれ独立していてＨもしくはＣ，−Ｃ。
アルキルであり、あるいはＲ４とＲ５が合わさってピロ
リジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、も
しくはＮ　　（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）ピペラジニルと
なっており： Ｙは１，４−フェニレンもしくはピリジン−２，５−ジ
イルであり；そして Ｘは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは
６員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環は
必要に応じてベンゼン環と縮合していても、あるいはま
た１つ以上の窒素原子を含有した別の５員もしくは６真
の芳香族複素環と縮合していてもよく、前記各複素環の
少なくとも１つは必要に応じて酸素原子もしくはイオウ
原子を含み、また必要に応じてＣＩ　　Ｃ４アルキル、
ＣＩ−Ｃ，アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ、、およびＣＮ
からなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基によ
って置換されている）および医薬用として許容しうる式
（Ｉ）の化合物の塩が提供される。
本発明の他の態様によれば、 というＨａ）の化合物 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ，ア
ルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、アリール（ｃｌ−Ｃ１
＞アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ＣＩ　　Ｃ４
アルキルスルホニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル
、およびシアノからなる群から独立して選ばれる１つ以
上の置換基によって置換されたフェニルであり； Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ，−Ｃ
ａアルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２が合わさって
ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル
、Ｎ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ピペラジニル、もしくは
Ｎ−（Ｃ２−Ｃ，アルカノイル）−ピペラジニルとなっ
ており；または Ｒ２がＨもしくはＣｌＣ４アルキルで、Ｒ１がＣＮ、Ｃ
ｆｆ−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール
、もしくはＣｌＣ４アルキルであって、このときＲ１の
ＣＩ−Ｃ，アルキルはＣ）　　Ｃ７シクロアルキル、Ｃ
Ｉ　　Ｃ＜アルコキシカルボニル、アリール、およびヘ
テロアリールからなる群から選ばれる１つ以上の置換基
によって置換されており； ＲコはＣ，−Ｃ，アルキルもしくはアリール（ＣＩ−Ｃ
４）アルキルであり； Ｘは１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６員の
芳香族複素環基であって、このとき前記複素環はベンゼ
ン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の窒素原
子を含有した別の６員の芳香族複素環と縮合していても
よく、また必要に応じてＣ，−Ｃ，アルキル、ＣＩ　　
Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ、、およびＣＮからな
る群から選ばれる１つ以上の置換基によって置換されて
いてもよい〉および医薬用として許容しうる式（Ｉ　ａ
）の化合物の塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、上記式（Ｉ，）の化
合物 （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、ＣＩ−Ｃ，ア
ルキル、ＣｌＣ４アルコキシ、アリール（ＣＩ−Ｃ４）
アルコキシ、ＣＩ　　Ｃ４アルキルチオ、ＣｌＣ４アル
キルスルホニル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、お
よびシアノからなる群から運ばれる１つ以上の置換基に
よって置換されたフェニル； Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立していてＨもしくはＣＴＣ６
アルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２が合わさってピ
ロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニル、
Ｎ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ピペラジニル、もしくはＮ
　　（Ｃ２Ｃ４アルカノイル）−ピペラジニルとなって
おり；または Ｒ２がＩ」もしくはＣ，−Ｃ，アルキルで、Ｒ１がＣＮ
　、　Ｃ３Ｃ７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリ
ール、もしくはＣＩ　　Ｃ４アルキルであって、このと
きＲ１のＣｌＣ４アルキルはＣｙＣ，シクロアルキル、
ＣｌＣ４アルコキシカルボニル、アリール、およびヘテ
ロアリールからなる群から選ばれる１つ以上の置換基に
よって置換されており； Ｒ３はＣＩ−Ｃ６アルキルもしくはアリール（Ｃ。
−Ｃ４）アルキルであり；そして Ｘは１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６員の
芳香族複素環基であって、このとき前記香族複素環と縮
合していてもよく、前記複素環の少なくとも１つは酸素
原子もしくはイオウ原子を含み、また必要に応じてＣ，
−Ｃ，アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ、、およびＣＮからなる群から選ばれる１つ以上の置
換基によって置換されていてもよい）および医薬用とし
て許容しうる式（Ｉａ）の化合物の塩が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、 という式（Ｉｂ）の化合物 （式中、 式中、Ｒ，Ｒ’、およびＲ２およびＸは上記に定めた通
りであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立していてＨも
しくはＣ，−Ｃ，アルキルであるか、あるいはＲ４とＲ
５がこれら２つの基が結合している窒素原子と合わさっ
てピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニ
ル、もしくはＮ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）ピペラジニル
となっている）が提供される。
明細書に記載の用語の定義に関して、“ハロゲン”とい
う用語はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表
す、炭素数が３以上のアルキル基およびアルコキシ基、
並びにＣ，アルカノイル基は直鎖であっても枝分かれ鎖
であってもよい。
ＲＩとＺの定義において使用されている“アリール゛と
いう用言吾は、フェニル、またはハロゲン、トリフル第
１ロメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキル、ヒドロキシ、ＣｌＣ
４アルコキシ、（ＣＩ　　Ｃ４アルコキシ）カルボニル
、スルファモイル、およびＣＮからなる群から独立して
選ばれる１つ以上く好ましくは１つまたは２つ）の置換
基によって置換されているフェニルを表す。
ＲＩの定義において使用されている“ヘテロアリール゛
という用語は、Ｎ、Ｏ，およびＳからなる群から独立し
て選ばれる１つ以上のへテロ原子を含有した５員もしく
は６員の芳香族複素環基を表し、このとき複素環は必要
に応じてベンゼン環と縮合していても、あるいはまた複
素環および縮合ベンゼン環の少なくとも１つがＣｌＣ４
アルキル、ＣＩ　　Ｃ−アルコキシおよびハロからなる
群から独立して選ばれる１つ以上の置換基により必要に
応じて置換されていてもよい。
好適なヘテロアリール基の例としては、ピリジル、チア
ゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、およびイミダ
ゾリル等があり、これらはいずれも必要に応じてベンゼ
ン環と縮合していても、また複素環および縮合ベンゼン
環が必要に応じてＣ９Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコ
キシ、またはハロゲンによって置換されていてもよい。
従ってヘテロアリールとしてのＲ１の特定の例としては
、ピリド−２−イル、４−および６−メチルピリド−２
−イル、チアゾール−２−イル、４−および５−メチル
チアゾール−２−イル、５−メチルチアジアゾール−２
−イル、５−メチルオキサジアゾール−３−イル、５−
メチルイソオキサゾール−３−イル、ベンゾチアゾール
−２−イル、５−エトキシ−ベンゾチアゾール−２−イ
ル、および１−メチルイミダゾール−２−イル等がある
。
好ましくは、Ｒ２はＨであり、Ｒ１はＨ，Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル、ピリジル（最も好才しくは２−ピリジル）、チ
アゾリル（ｉも好ましくは２−チアゾリル）、または１
−（フェニル）エチルである。
本発明の好ましい態様においては、Ｚはエトキシ、メト
キシ、またはハロゲンで環置換されたベンジルオキシで
ある（すなわち、Ｒ３がエチル、メチル、またはハロゲ
ンで環置換されたベンジルである）。Ｒは好ましくは２
−クロロフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル
、２．４−ジフルオロフェニル、４−シアノフェニル、
または１．３−ベンゾジオキソール−４−イルである。
Ｘは必要に応じて１つもしくは２つのＣｌＣ４アルキル
基で置換された１、２．４−）リアゾリル基、または必
要に応じて最大３つまでのＣ，−Ｃ。
アルキル基で置換された、あるいは必要に応じて１つの
Ｃ，−Ｃ，アルキル基もしくはＣＦ、基で置換されたイ
ミダゾリル基であってもよく、さらにＸはベンゼン環、
ピリジン環、またはピリミジン環と縮合していてもよく
、そしてこれらの環は少なくとも１つのＣ，−Ｃ，アル
キル基またはＣ２−Ｃ，アルコキシ基で置換されていて
もよい。またこれとは別に、Ｘは必要に応じて１〜３つ
のＣ８Ｃ４アルキル基またはＣＦ、基で置換されたピリ
ジル基であってもよい。
またこれとは別に、Ｘは必要に応じて最大２つまでのＣ
，−Ｃ，アルキル基で置換されたオキサゾリル基もしく
はチアゾリル基、または必要に応じて１つのＣＩ　　Ｃ
４アルキル基もしくはＣＦ　３基で置換されたイミダゾ
リル基であっても良く、さらにこのイミダゾリル基はオ
キサゾリル環もしくはチアゾリル環と縮合していてもよ
い。
Ｘは、さらに好ましくは、２−メチルイミダゾ［４，５
−ｃ］ピリド−１−イル、イミダゾール−１−イル、ベ
ンズイミダゾール−１−イル、２−メチルベンズイミダ
ゾール−１−イル、３，５−ジメチル−１，２，４−ト
リアゾール−４−イル、２−トリフルオロメチルイミダ
ゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、２−ブチルイミダ
ゾ［４，５−ｅｌピリド−１−イル、２−メチルイミダ
ゾ［４，５−ｂ］ピリド−３−イル、２−メチルイミダ
ゾ［１，２−ミピリド−−３−イル、２−エチルイミダ
ゾ［４，５−Ｃ］ピリド−１−イル、７−メトキシ−２
−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］ピリド−３−イル、２
−メチルイミダゾ［４，５−ｅ］ピリド−３−イル、２
．４．６−　）リメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド
−１−イル、２．４−ジメチルイミダゾール−１−イル
、２−メチルイミダゾール−１−イル、２．４．５−）
ジメチルイミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾ
ール−１−イル、２−メチルピリド−３−イル、２，６
−シメチルピリドー３−イル、３．５−ジメチル−１，
２，４−トリアゾール−１−イル、４−メチルオキサゾ
ール−５−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イ
ル、６−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］チアゾール−５
−イル、または４−メチルチアゾール−５−イルである
。
特に好ましい個々の化合物としては、４−（２−クロロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニ
ル−６−メチル−２−［４−（２−メチルイミダゾ［４
，５−ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］−５−［Ｎ−
（２−ピリジル）カルバモイルコピリジン；４−（２−
クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシカ
ルボニル−６−メチル−２−［４−（２−メチルイミダ
ゾ［１，２−ａピリド−−３−イル）フェニルコー５−
［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイルコピリジン；４−
（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エト
キシカルボニル−６−メチル−２−［４−（２，４，６
−ドリメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル
）フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイ
ルコピリジン；および４−（２−クロロフェニル）−１
，４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル
−２−［２−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌピリ
ド−１−イル）ピリド−５−イル］−５−［Ｎ−（２−
ピリジル）カルバモイルコピリジンなどがある。
他の特に好ましい個々の化合物としては、後述の実施例
においてその合成法を記載した化合物がある。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つの不斉中心を含み、
従って１対以上の対の鏡像異性体として存在するが、こ
うした個々の異性体の対は、物理的方法（例えば、出発
化合物、その適切な塩、またはその誘導体に対する分別
結晶やクロマトグラフィー）によって分離することがで
きる。またこれとは別に、本発明の化合物を合成するの
に使用される前駆体の対応する光学異性体を使用して、
特定の異性体を合成することができる０本発明は、分離
されようとされまいと、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体
を全て含む。
医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は
、無毒の酸付加塩を形成するような酸から作製される塩
（例えば、塩酸塩、臭化水酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸
塩、リン酸塩もしくは酸性リン酸塩、酢酸塩、クエン酸
塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、およびｐ−）ルエンスルホン酸塩な
と）である。
ＺがＣ＋　　Ｃａアルコキシまたはアリール（Ｃ＋−Ｃ
４）アルコキシであるような本発明の化合物は、ハンチ
の合成法により、以下のような反応式に従って合成する
ことができる： 式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ２，Ｒコ、Ｙ！３よびＸは前述にて
定めな通りである。
代表的な方法によれば、アミノク口トンアミド（ＩＩ＞
、ケトエステル（ＩＩＩ）、およびアルデヒドを、反応
が実質的に終了するまで（通常は２４時間以下）適切な
有機溶媒（例えば、エタノールのようなＣｌＣ４アルカ
ノール）中にて、６０〜１３０℃（好ましくは還流下）
で加熱する。溶液を中性にするために、必要に応じて酢
酸のような低級アルカン酸を少量存在させる。こうして
得られる式（Ｉ）の生成物は、従来法（ＰＡえば、分配
、膜結晶、才たけクフマｉ−グラフィーなど）によって
単離・精製することができる。
これとは別の方法によれば、アルデヒドとやや過剰の式
（Ｉ［［）ケトエステルとを、例えばイソプロピルアル
コールのような適切な有機溶媒中、触媒としてピペリジ
ンを存在させて室温で４８時間撹拌することによって反
応させ、式（ＩＶ）の中間体化金物を生成させる： （ＩＶ） 必要であれば、例えば、反応混合物から溶媒を蒸発除去
して油状物とし、得られた油状物を水ですりつぶし、濾
過した後酢酸エチルから再結晶して精製することによっ
て、この中間体化合物を分離することができる０次いで
、例えば、アルコール性溶媒中６０〜１３０℃（好まし
くは還流下）で、式（ＩＶ）の化合物とアミノ−クロト
ンアミド（ＩＩ）とを加熱することによって反応させて
式（Ｉンの化合物を生成させる。このようにして得た化
合物は従来法によって分離することができる。
式（Ｉ［［）のケトエステルは公知の化合物であるが、
あるいは以下のような方法によって合成することのでき
る化合物である： （ｉ）　　式（Ｉ［［）のケトエステルは、“Ｓ、Ｍ、
ハンニツク、Ｙ、キシ、ｌニーΩご■工３ン恒堕ユ、１
９８３゜４８．３８３３”による方法を若干変形したプ
レース（Ｂ　１ａｉｓｅ）反応により、次のような反応
シーケンスに従って合成することができる： テトラヒドロフランのような不活性溶媒中に亜鉛粉末と
適切なブロモアセテートを懸濁させて得られる懸濁液に
、窒素気流下でシアン化合物を加える。還流下でさらに
ブロモアセテートを加え、冷却してから炭酸カリウム水
溶液を加える。濾過した後、ｒ液を希釈塩酸とともに数
時間還流することによって、あるいはジクロロメタンの
ような溶媒中にてトリフルオロ酢酸の２０％水溶液とと
もに撹拌することによって加水分解させる。
次いで反応混合物を中和した後、式（Ｉ［［）のケトエ
ステルを単離し、従来法（例えば、分配、再結晶、また
はクロマトグラフィー）によって精製する。
シアノ化合物は公知の化合物であるか、あるいは前述の
文献による公知の方法によって合成することができる化
合物である： 式（Ｉ［［）のある特定のケトエステルを合成するため
の別の方法としては、ゴールドバーブおよびクライゼン
によるエステル縮合があり、次のような反応シーケンス
に従って合成される： ｐ−ブロモアセトフェノンは対応するフッ素化合物、塩
素化合物、またはヨウ素化合物で置き換えてもよく、臭
化第二銅／臭化第一銅触媒を本反応シーゲンスの最初の
段階で加えてもよい。
典型的な方法によれば、化合物ＸＨ，，−ブロモアセト
フェノン、銅ブロンズ、臭化第一銅、および無水炭酸カ
リウムからなる混合物を、乾燥したＮ−メチルピロリジ
ノンのような溶媒中にて、不活性雰囲気下で最大８時間
加熱する。次いで溶媒を除去してから中間体ケトンを単
離し、従来法によって精製する。
テトラヒドロフランのような乾燥溶媒中に水素化ナトリ
ウムを懸濁して得られる懸濁液に、窒素雰囲気下で中間
体ゲトンを加える。適切なジアルキルカーボネートを加
え、この混合物を約１８時間還流する。またこれとは別
に、ジアルキルカーボネート自体を溶媒として使用する
こともできる。
式（ｌＩ［）のケトエステルを単離し、従来法によって
精製する。
アミノ−クロトンアミド（ＩＩ）は公知の化合物である
か、あるいは従来法（例えば、ケトアミドとアンモニア
とを反応させる）によって合成することができる化合物
である。
同様に、アルデヒドＲＣＨＯも公知の化合物である、あ
るいは前述の文献による公知の方法で合成することので
きる化合物である。
ＺがＣ，−Ｃ，アルコキシまたはアリール（Ｃ１−Ｃ１
）アルコキシであるような式（Ｉ）の化合物を作製する
別の方法によれば、式（Ｖ）のカルボン酸をアンモニア
もしくは式ＮＨＲ’Ｒ２のアミン（このとき、Ｒ，Ｒ１
，Ｒ２，Ｒコ、Ｘ、およびＹは前述にて定めた通りであ
る）と反応させる： 典型的な方法によれば、２．４．６−　）ツーイソ１０
ビルベンゼンスルホニルクロライドと４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ）ピリジンを仕込んだジクロロメタン溶液
に式（Ｖ）の化合物を加えて室温で撹拌し、次いでこの
溶液にアンモニアまたはアミンを加える。こうして得ら
れる式（Ｉ）の化合物は、溶媒を蒸発除去し、酸水溶液
により抽出し、水相を中和し、ジクロロメタンにより水
相から抽出し、そして抽出物のフラッシュクロマトグラ
フィーを行うことによって分離することができる。
式（Ｖ）の化合物は式（■）の化合物の加水分解によっ
て得ることができる： ■ （Ｖｌ） 加水分解は、水酸化ナトリウム水溶液やジオキサンのよ
うな溶媒を使用して行うことができる。
式（Ｖｌ）の化合物は、式（Ｉｆｆ）の適切なケトエス
テル、式ＲＣＨＯのアルデヒド、および２−シアノエチ
ル−３−アミノ−２−ブテノエート（２−ｃｙａｎｏｅ
ｔｈｙｌ　−３−ａｍｉｎｏｂｕｔ　−２−ｅｎｏａｔ
ｅ）を使用して、パンチ合成により作製することができ
る。
上述した式（Ｖ［）の化合物を使用して式（Ｉ）の化金
物を合成すると、式（Ｉ）の化合物の特定の光学異性体
を得ることができる。ハンチの合成法では、化合物（■
）の（＋）異性体と（−）異性体の混合物が得られるが
、これらは塩を形成させることによりて分割することが
できる。ある一つの方法によれば、式（Ｗ）の未分割１
シアノエチルエステルをメタノールのようなアルコール
性溶媒の高温溶液に溶解し、４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３
，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシドの適切な光
学異性体で処理してジアステレオマーの塩の溶液を形成
させる（Ｗ、デン・ヘーベ、Ｈ，ウィンバーグ。
Ｊ、Ｏｒ　、Ｃｈｅｍ、＜１９８５）５０．４５０８に
記載の方法）。塩の分別再結晶を行うと、ある１つのジ
アステレオシアノエチルエステル塩が得られる。遊離の
シアンエチルエステルは、上記エステル塩を炭酸ナトリ
ウムのような塩基で処理することによって回収すること
ができる。
分割されたシアンエチルエステルは、上述した方法によ
って式（Ｉ）の分割された化合物に変化させることがで
きる。
ＺがＯＨまたは−ＮＲ’Ｒ５であるような式（Ｉ）の化
合物は、単純な化学変換反応によって得られる。従って
、例えば、Ｚがベンジルオキシの式（Ｉ）の化合物に従
来の接触水素化反応を施して、ＺがＯＨの対応する化合
物を生成させることができる、酸生成物または酸塩化物
のような誘導体は、適切な条件下でアンモニアもしくは
アミンＲ’Ｒ’ＮＨと反応させることによってＺが−Ｎ
Ｒ’Ｒ’の対応する化合物に変化させることができる。
これらの変換反応を起こさせるための好適な試薬および
反応条件は当接術者には公知であろう。
本発明の化合物の有効性は、生体外においてＰＡＦの血
小板凝集作用を抑制する能力があるという点で明らかで
ある。試験は次のように行われる： ウサギまたは人間から血液サンプルを０．１容量のエチ
レンジアミン四酢酸二ナトリウムｗＬ衝液中に採り、１
５分間遠心分離にかけ血小板の多い血漿を得る。血漿を
さらに遠心分離にかけて血小板のペレットを作製し、こ
のペレットを緩衝液（４１１Ｍ　　ＫＨ２ＰＯ４，６１
１１Ｍ　　Ｎａ２ＨＰＣ）、、１００ｍＭ　　ＮｈＣｌ
、０．１Ｚグル：２−ス、および０．１ｚ牛血清アルブ
ミン、ｐＨ７，２５）で洗浄し、そして最後に再び！ｆ
Ｉ液中に懸濁させて２×１０”血小板／ｍｌの濃度にす
る。サンプル（０，５ｍＮ）をバトンアブレボメーター
（Ｐ　ａｔｏｎａｇｇｒｅＨｏｍｅｔｅｒ）中にて、ビ
ヒクル単独またはビヒクル中に試験すべき特定の化合物
を含有させて、撹拌しながら３７℃で２分間予備インキ
ュベーションを行う、ＰＡＦを十分な濃度（Ｉ０−＠〜
１０−ｔモル／１）となるよう加えて、試験化合物が存
在しない状態で最大凝集レスポンスが得られるようにし
、そして溶液の光透過度の増加を追跡して調べることに
よって血小板の′ａ集の荘 程度を測定する。試験化合物βある範囲の濃度で存在さ
せて本実験を繰り返し、レスポンスをその最大値の５０
％にまで減少させるのに必要な化合物の濃度をＩＣ，。
値として記録する。
式（Ｉ）の化合物の有効性は、マウスにＰＡＦを注入し
たときにマウスが致死に至るのを阻止することができる
という能力によって、生体内においても実証される。Ｐ
ＡＦ（５０μｇ／　ｋｇ）とＤＬ−ブローラノロール（
５＋＊ｇ／ｋｇ）の混合物を０．９＄　ｌｌｌ／ｖの塩
化ナトリウム溶液中に溶かし、これを尾の静脈からマウ
スに注入（０，２＋＊１）する、試験すべき化金物は、
ＰＡＦ／プロプラノロールを注入する直前に尾の静脈に
注入するか、あるいは胃管栄養法により２時間前に経口
投与する。５匹のマウス群に対して数回投与して化合物
の試験を行い、死亡率が５０％に減少するときの投与量
をＰＤ、。値として記録する。
麻酔をかけたモルモットに対し、ＰＡＦによって誘発さ
れる気管支収縮を減少させることができるか否かについ
ても、本発明の化合物を試験する。
この試験においては、気道抵抗および原動的コンプライ
アンスは、気道圧力と経胸膜圧力の記録値並びに１回呼
吸量の計算値から算出される。これによりＰ　Ａ　Ｆ　
（Ｉ００ｎｇ／ｋｇ＞によって気管支収縮が引き起こさ
れるか否かが決定される。ＰＡＦを最初に投与してから
１時間後に試験すべき化合物を投与し、本試験を繰り返
す、ＰＡＦによって誘発される気管支収縮を減少させる
ことができるという本発明の化合物の能力を比率（ｒａ
ｔｉｏ）として記録する。
治療用として使用するために、式（Ｉ）の化合物は通常
、意図する投与経路および標準的な医薬仕様を考慮して
選定された医薬用キャリヤーと混合して投与される。例
えば、澱粉や乳糖のような賦形剤を含有したタブレット
の形態で、あるいは単独もしくは賦形剤と混合してカプ
セルすなわち罪状の形態で、または風味剤や着色剤を含
有したエリキシルもしくはサスペンションの形態で、式
（Ｉ）の化合物を経口投与することができる。さらに式
（Ｉ）の化合物は、非経口的に、例えば、静脈注射、筋
肉注射、または皮下注射によって投与することができる
。非経口投与の場合、式（Ｉ）の化合物は殺菌処理して
水溶液の形態で使用するのが最もよく、このとき本水溶
液は溶液を血と等張性にするための他の物質、例えば十
分な塩またはグルコースを含有してもよい。
アレルギー性気管支疾患および関節炎の治療処置並びに
予防処置のため人間に投与する場合、本化合物の経口投
与は、平均的な成人患者（７０ｋｇ）に対して通常２〜
１０００ｍｇ／日の範囲で行われる。従って典型的な成
人患者の場合、個々のタブレッドまたはカプセルには、
医薬用として許容しうる適切なビヒクルもしくはキャリ
ヤーとともに、１〜５００ａ＊ｙの活性化合物が含有さ
れている。静脈注射の場合の投与量は、通常必要に応じ
て１回の投与当たり１〜１０ｕの範囲内である。アレル
ギー性気管支疾患の治療に対しては、ネブライザーまた
はエアゾールによる吸入が好ましい薬物投与経路である
。本経路による投与量は、必要に応じて１回の投与当た
り０．１〜５０ｍｇの範囲内である。
実際に使用する場合、医師が個々の患者に最も適した投
与量を決めるが、年令、体重、および個々の患者の反応
の仕方によって投与量が変わる。上記の投与量は平均的
なケースの１つの例であるが、より高い投与量範囲もし
くはより低い投与量範囲の方が好ましいようなそれぞれ
のケースがあることは当然であり、こうした投与量範囲
も本発明の範囲内である。
従って更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合
物もしくは医薬用として許容しうる式（Ｉ）の化合物の
塩、および医薬用として許容しうる希釈剤もしくはキャ
リヤーからなる医薬用組成物を提供する。
さらに本発明は、医薬用、特に人間のアレルギー性疾患
および炎症性疾患を治療するための医薬用として、式（
Ｉ）の化合物または医薬用として許容しうる式Ｈ）の化
合物の塩を含む。
以下の実施例により、式（Ｉ）の化合物の合成について
説明する。
４°−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１
−イル）ベンゾイルアセテート（４７５ｆｆｉ！？、１
．４７＋＊ｍｏｌ）、Ｎ　　（２−ピリジル）−３−ア
ミノクロトンアミド（２６０ｍＬｌ、４７ｍｍｏｌ）、
および２−りり。
ベンズアルデヒド（２０７ｍｙ、１．４７ｕ＋ｍｏｌ）
を無水エタノールに溶解し、本混合物を窒素雰囲気下で
８時間加熱還流した。溶液を冷却し、減圧で溶媒を蒸発
除去した。フラッシュ・クロマトグラフィー（５％ジエ
チルアミン／エチルアセテートおよびメタノールを使用
してグラジェント溶Ｍ）により残留物を精製し、生成物
を含んだフラクションを濃縮した。さらに、固体生成物
をジエチルエーテル／エチルアセテートですりつぶして
生成し、これを濾過した後減圧乾燥すると表記化き物が
得られた（２８０Ｂ、収率３１％、ｅｓ、　ｐ、　２２
６−２２８℃）。
反乱た九じ■ 実測値：　　Ｃ，６６，８６；　Ｈ，４，７６；　Ｎ、
１３．７２計算値：　　Ｃ，６６，５０，Ｈ，４，９２
，Ｎ、１３．６８（半水化物に対する計算値） 夾１涯ｉヱｌ比 適切なアルデヒド、適切な４′−置換ベンゾイル酢酸エ
ステル、および適切なＮ−ｉ換りロトンアミドを使用し
、実施例１に記載の方法に従って、−最大（Ｉ　ｎ＞の
化合物を合成した：これらの化合物を第１表に示す。
＊　半水化物として算出； 壬　１／２　　Ｅ　ｔｏ　Ａ　ｃ、　１／２　Ｈ２０溶
媒和物として算で算出； Δ　３／４　　Ｈ，Ｏとして算出； ＋　水和物として算出； ＋＋　　１／４　ＥｔＯＡｃとして算出；〃ｌジアステ
レオマーの１！１混合物に対する’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（Ｃ
Ｄ　Ｃｊ！ｓ）、０．９６（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ）　。
０．９７（３８，七、Ｊ７Ｈｚ）、１．４４（２Ｈ，ｄ
、Ｊ）Ｈｚ）、１．４５（２Ｈ。
ｄ、Ｊ７Ｈｚ）　、２．２６（３Ｈ，ｓ）　、２．３４
（３Ｈ，ｓ）　、２．６１（６Ｈ，ｓ）　。
３．９０（４Ｈ，ｍ）　、５．０８（２Ｈ，ｍ）　、５
．４５（ＩＨ，ｓ）　、５．４８（ＩＨ。
ｓ）　、５．７４（ＩＨ，ｓ）　、５．７６（ＩＨ，ｓ
）　、６．０３（２Ｈ，ｍ）　、７．０３−７．６９（
３２８，ｃｏｍｐｌｅｘ）　、８．３９（２Ｈ，ｄ、Ｊ
７Ｈｚ）　、９．０９（２８，ｓ）。
１２　１８　　ＮＭＲ（ＣＤ（Ｉ！３）１．００（３Ｈ
，ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）、２．６１（
３Ｈ，ｓ）。
３．９フ（２Ｈ２肩）、５．２３（ＬＨ，ｓ）、６．４
２（２Ｈ，ｓ）、７．０３（ＩＨ。
ｄ、Ｊ６Ｈｚ）　、７．１０（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ）　
、７．４２（２Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）　。
７．６０（２Ｈ，ｄ、Ｊ７１１ｚ）、７．６６（４ＦＩ
））、７．９０（ＩＨ，ｓ）。
８．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ）Ｈｚ＞、８．２４（ＩＨ，ｄ
、Ｊ６Ｈｚ）、８．２９（ＩＨ。
ｃｌ、Ｊ５Ｈｚ）、９．０４（ＩＨ，ｓ）　。
木本　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！３）：１．００
（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．
９３（２８））、５．６３（ＩＨ，ｓ）、５．９９（Ｉ
Ｏ，ｓ）。
７．０２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ６　ａｎｄ　７Ｈｚ）、７．
２１（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３７（３Ｈ，ｍ）、
７．５１（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ＞、７．６３（ＩＨ，ｍ
）。
７．６６（２Ｈ、ｄ　、Ｊ９Ｈｚ）　、８．１５（２Ｈ
、ｍ）　、８．２８（ＩＢ　、ｓ＋）　。
８．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、９．３１（Ｉ８，ｂ
ｒ　ｓ）。
■　化合物はパンチ合成により共有結合水和物として単
離、ｐ−）ルエンスルホン酸の存在下、トルエン中で加
熱還流することによってジヒドロピリジンに変化させた
。
φ　５／４　Ｈ２Ｏとして算出。
１、ニル−−メ　ルー　−Ｎ−２−ピージルルバモイル
ビ１ジン エチル−４’＜３．５−ジメチル−１，２，４−７−リ
アゾール−１−イル）ベンゾイルアセテート（６１８Ｂ
、２．１５ｍ餉ｏ１）、２−クロロベンズアルデヒド（
３０２ｍｙ、２．１５ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（
２滴）をイソプロパツール（Ｉ０社）に溶解し、本混合
物を室温で７２時間撹拌した。混合物の揮発性成分を薫
発除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（
酢酸エチルで溶離させる）によって精製すると表記化合
物が得られた（６００Ｂ、収率６８％）。
工程（ａ）からの生成物（５６６Ｂ、１．３８ｍｍｏｌ
）およびＮ−（２−ピリジル）−３−アミノクロトンア
ミド（２４５ｍｙ、１．３８ｍｍｏｌ）をエタノール（
Ｉ０＋ｍｊりに溶解し、本混合物を窒素雰囲気下で８時
間加熱還流した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィー（２％ジエチルアミン／　ｉ！ｉｆ
：　ｉ’ｆｆｆ工。
チルの混合溶媒で溶層させる）によりＷＩ製すると表記
化合物が白色固体として得られた（５０ｍｇ、収率６％
、融点１３０℃）。
反ｌた１１℃ 実測値、　Ｃ，６３，３６，Ｈ，５，４３，Ｎ、１３．
９６計算［：　Ｃ，６３，４２；　Ｈ，５，０１：　Ｎ
、１４．３２４°−（３，５−ジメチル−１，２，４−
トリアゾール−１−イル）ベンゾイルアセテートの代わ
りにエチル４°−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］
ピリド−１−イル）ベンゾイルアセテートを使用して、
本方法によっても実施例１の化合物を作製した。本方法
で得られた生成物の分析値は、実施例１で得られた生成
物の分析値と同じであった。
夫１１１止 ４−２−クロロフェニル−１４−ジヒドロ−３−エト　
シ　ルボニル−６−メチル−２−４エチル４　’　−（
４−メチルオキサゾール−５−イＩし）ペンシイフレア
セテート（２６０ｍｙ、１．０ａ＋ｎｏｌ）、Ｎ−（２
〜ピリジル）−３−アミノクロトンアミド（Ｉ６０Ｂ１
．１ｍｍｏｌ）、および２−クロロベンズアルデヒド（
Ｉ６０ｍ１９，１．１＋＊ｍｏｌ）を１滴の酢酸を含有
したエタノール（Ｉ０ｍｌ）に溶解し、本混合物を窒素
雰囲気下で１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、揮発
性成分を減圧で蒸発除去した。シリカゲルを使用したク
ロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離させる）により残
留物を精製すると淡黄色油状物が得られた。この油状物
を無水ジエチルエーテルで擦りつぶすと表記化合物が白
色固体として得られた（２４納ｇ、収率５％、融点１７
６−１７９℃）。
元ＩＪ」月「Ｖ 実測値：　Ｃ，６６，５６，Ｈ，５，２２，Ｎ、９．２
９計算値：　Ｃ，６６，９０，Ｈ，５，４２，Ｎ、９．
４６（半エーテル化物として） −３１〜３３ ２−クロロベンズアルデヒドと適切な４゛−置換ベンゾ
イルアセテートを使用し、実施例３０の方法に従ってさ
らに以下の化学式の化合物を合成した。
合成した化合物を第２表に示す。
大月１乞 エチル４°−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ベンゾイルアセテート（７，５０ｍｙ。
２３．１ｍ＊ｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（３
，２５５ｇ。
２３．１ｍｍｏｌ）、および２−シアノエチル３−アミ
ノブドー２−エノエート（２−ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌ　
　３−ａｍｉｎｏｂｕＬ　−２−ｅｎｏａｔｅ）（３，
５５７ｇ、２３．１＋ａｍｏｌ）をエタノール（６０ｍ
ｔ’）に溶解し、本混合物を実施例］に記載したように
反応させた。フラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エ
チル／ジエチルアミン（Ｉ９：１）混合溶媒で溶離させ
る）により粗製物を精製した後、エーテルで擦りつぶす
と表記化合物がオフホワイト色の固体として得られた（
５．８７５１？、収率４４％、融点１７７−１７９℃）
」 元１す辷折１じ（ 実測値：　　　　Ｃ，６５，５９，■、４．８１．　Ｎ
、１１．８９Ｃｓ２Ｈｚ＊ＣｌＮ５Ｏ４Ｃ，６６，０３
；　ＩＩ、４．８５；　Ｎ、１２．０３乳 上記のように合成した（±）−シアノエチルエステル（
２，３４０ｇ、４．０２ｍ＋＊ｏｌ）を２０社の加温メ
タノールに溶かし、本溶液を（−）−４−（２，４−ジ
クロロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ
−１，３，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（
Ｉ，２５０ｙ、４．０２ｍｍｏｌ）（Ｗ　、デン・ヘー
ベ、Ｈ，ウィンバーグ、Ｊ工ｐ」Ｌ−Ω上Ｑユ、（Ｉ９
８５）、１更。
４５０８）で処理してジアステレオマーの塩の溶液を形
成させた。溶媒を蒸発除去し、残留物を酢酸エチルで擦
りつぶした後冷却することによって結晶化させた。
こうして得られた塩をメタノール／トルエン混合溶媒か
ら再結晶すると（−）−シアノエチルエステル塩（２０
７Ｂ）が得られた。母液を減圧で濃縮し、ジクロロメタ
ン／酢酸エチル混合溶媒から再結晶すると、さらに３５
０＋ｙの（−）−シアノエチルエステル塩が得られた。
（融点１４１−１４４℃汀α］”　　＝−３６，９°）
（ｃ＝０．５２．エタノール）。
’ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）によると、ジ
アステレオマー比率は９２％であった。
反孔光証作笈 実測値：　　　　　　Ｃ，５６，９１，Ｈ，４，７０，
Ｎ、７．７２Ｃ，、Ｈ，、ＣＩｌ、Ｎ、０．Ｐ、１Ｉ２
０　　Ｃ，５６，１３８；　ＩＩ、４．７６：　Ｎ、７
．６９＄この塩の塩基（Ｎ　ａｚｃ　Ｏ３）で処理して
からジクロロメタンで抽出すると、（＝）−シアノエチ
ルエステル遊間塩基が得られた（２７１１＃ｌＦ、融点
１７７−１７９°Ｃ（Ｅ　ｔｏ　Ａ　ｃ）　、）［α］
２５＝−３８，２°）（ｃ＝０．２８．エタノール）。
厄Ａ廻毘乳℃ 実測値：　　　　Ｃ，６５，，７５：　Ｈ，４，８６，
Ｎ、１２．０２Ｃｓｚｔ１２ｇＣｅＮ、０４Ｃ，６６，
０３；　ＩＩ、４．８５：　Ｎ、１２．０３同様の手順
で、く士）−シアノエチルエステル（３，４９２ｇ、６
．０ｍ＋＊ｏｌ）を（＋）−４−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３
，２−ジオキサホスホリナン−２−オキシド（Ｉ，８６
６ｙ、６．０＋＋ｕ＋＋ｏｌ）で処理し、得られた塩を
メタノール／トルエン混合溶媒から、次いでジクロロメ
タン／酢酸エチル混合溶媒から再結晶すると、光学的に
純粋な（＋）−シアノエチルエステル塩が得られた（２
．３０ｇ）、この塩を上記したように処理するとく＋）
−シアノエチルエステル遊離塩基（７３５ｍｇ）が得ら
れたく酢酸エチルから再結晶した後の融点。
１７７−１７９℃、［ａ　］”　　□＋３８．９°）（
ｃ＝０．２７゜エタノール）。
元皇Ｊ」口Ｅ穎 実測：　　　　Ｃ，６６，０２；Ｈ，４，９４，Ｎ、１
２．２０敢− 上記工程（ｂ）からのく−）−シアノエチルエステル（
２７１Ｂ、０．５６６ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリ
ウム水溶液＜２．５４ｍ１，０．５５Ｍ、１．４０ｍｍ
ｏｌ）をジオキサン（７，５＋ａＮ）に溶解し、本混合
物を窒素雰囲気下にて室温で１時間撹拌した。塩酸（Ｉ
，４０輸ｆ、１Ｍ、１．４０Ｈｍｏｌ）を滴下し、減圧
で混合物を濃縮した。得られた黄色固体を水中に懸濁さ
せて濾過し、減圧乾燥すると、表記化合物が得られたく
２００す、収率８０％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−１ｇ）　０．８
（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ）。
２．２８（３Ｈ，ｓ）　、２．５０（３）１．ｓ）　、
２．７１（２Ｈ，ｑ、Ｊ７Ｈｚ）　、５．３７（ｌｔｌ
、ｓ）、７．１１（ＩＨ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）、７．１５（
ＩＨ，ｍ）、７．２８（２１１゜ｍ）、７．４９（ＩＨ
，論）、７．５３（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）　、７．６３
（２Ｈ，ｄ。
Ｊ８Ｈｚ）　、８．３４（ＩＨ、ｄ　、Ｊ６Ｈｚ）８．
９３（ＩＨ、ｓ）　、９０．９（ＩＨ、ｓ）　。
全 （−）−５−カルボン酸について説明した上記方法に従
って、上記工程（ｂ）からの（＋）−シアノエチルエス
テル（５３１ｍｇ、０．９０ｎＩｎｏｌ）を（＋）−５
−カルボン酸に変化させた。生成物は黄色固体でああっ
な（３４０ｍｇ、収率７１％、［α］２５　　・＋９６
．９°）（ｃ＝０．２９５．エタノール）。
上記のようにき成した（−）−５−カルボン酸（２００
Ｂ、０．３７８＋ａｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で
乾燥ジクロロ、メタン（Ｉ０ｎ１）中に懸濁させた。４
−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（Ｉ１５ｍ＋？
。
０．９４５＋＊ｍｏｌ）を加え、次いで２，４．６−）
−リーイソブロビルベンゼンスルホニルクロライド（２
８６隋ｇ　、　０　、９４５＋＊ｍｏ　Ｉ　）を加え、
そして得られた混合物を室温で２１７２時間撹拌して黄
色溶液を形成させた。
２−アミノピリジン〈３５５す、３．７８ｍｍｏｌ）を
加え、混合物をさらに４ワ２時間撹拌した。減圧して溶
液を濃縮し、残留物を０．１規定塩酸に溶解した後、エ
ーテル（３０社）で洗浄した。重炭酸塩の飽和水溶液を
加えることによって溶液を塩基性にし、生成物をジクロ
ロメタン（４Ｘ　３０　ｍｆ）中に抽出した。
抽出液を合わせて無水Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、減圧
して濃縮し、そしてフラッシュ・クロマトグラフィー（
酢酸エチル／ジエチルアミン（Ｉ９：１）混合溶媒で溶
離させる）で精製すると黄色のガム状物（Ｉ０５ｍｇ）
が得られた０本物質をエーテル中に懸濁し、超音波処理
して粉末を形成させた。この粉末を濾過し減圧乾燥した
（融点２２３−２２５℃。
［α］２５　　＝　ｆ　（６２，０°）（ｃ４゜２５．
エタノール）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！、＞　１．０２
（３Ｈ，ｔ、Ｊ７Ｈｚ）。
２．３２（３１１、ｓ）　、２．６３（３Ｈ、ｓ＞　、
３．９４　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ７Ｈｚ）　、５．６５（Ｌ
Ｈ，ｓ＞、５．９４（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、７．０３（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ５およびも ７Ｈｚ）　、７．１５（ｌｔｌ　、ｄ　、Ｊ６Ｈｚ＞　
、７．２０（ＬＨ、ｔＩ、Ｊ８１１ｚ）　、７．３３（
２１１，Ｉ＋＋）、７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８）１ｚ）
、７．６８（４Ｈ，ｎ）、８．０９（ＩＨ。
ｂｒ、ｓ）、８．１９（ＩＨ，ｄ、Ｊ８１１ｚ）、８．
２９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ５Ｈ２）。
８．３８（ＩＨ、ｄ　、Ｊ６Ｈｚ）　、９．０９（ＩＨ
、ｓ）同じ方法に従って、（＋）−５−カルボン酸’　
　　（２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を（−）−５
−［Ｎ−（２−とリジル）アミド（７６ｍｇ＞に変化さ
せたく融点２１７−２１９℃、［α］２５＝−５５，３
”　）（ｃ−０，２１５，エタノール）。
エチル２−（２−メチルイミダゾ［，１，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ピリド−５−オイルアセテート（３２４
ｍｇ、１．０ｎｎｏｌ）、３−アミノ−Ｎ−（２−ピリ
ジル）−ブドー２−エンアミド（３−ａ釉ｉｎｏ　−Ｎ
−（２ｐｙｒｉｄｙｌ）　−ｂｕｔ　　２−ｅｎａｍｉ
ｄｅ）（Ｉ７８ｍｌ？。
１．０＋＊ｍｏｌ）、および２−クロロベンズアルデヒ
ド（Ｉ４０ｍｇ、１．０Ｈｍｏｌ）をエタノール（４ｎ
１）に溶解し、本混合物を窒素雰囲気下で５時間加熱還
流した。
溶液を冷却し、減圧で濃縮な。残留物をフラッシュ・ク
ロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール（６：１）
混合溶媒で溶離させる）で精製し、次いで溶離した生成
物をエーテル／酢酸エチル（３：１）混合溶媒中に懸濁
させ、これを４５分間超音波処理した。オフホワイト色
の固体生成物を濾過し、減圧乾燥すると表記化合物が得
られた（Ｉ４０ｍｇ。
収率２３％、融点２４２−２４３℃）。
反ｊｊＩＬ在％− 実測値：　　　　　　　Ｃ，６４，１１、Ｈ，４，５６
，Ｎ、１５．５２Ｃ，、ｌＩ□、ｃＩＮ、Ｏ，，３／４
＋１２０：　Ｃ，６３，９６，Ｈ，４，７９，Ｎ、１５
．８２以下に記載する合成は式（Ｉ）の化合物を合成す
るのに有用な中間体化合物に関するものである。
活性化亜鉛粉末（９９４Ｂ、１５．２＋ｓｍｏｌ）を乾
燥ＴＨＦ（Ｉ０＋＋ｆｆ１）巾に懸濁させて得た懸濁液
を窒素雰囲気下で１０分間超音波処理した後、ブロモ酢
酸エチルを３滴加えた。混合物を１０分間加熱還流した
後、１−（４−シアノフェニル）−２−メチルベンズイ
ミダゾール（７０８Ｂ、３．０４１＋ａｏｌ）を少しず
つ加えた。還流しながら、ブロモ酢酸エチル（Ｉ，３５
ｍ／、１２．１ｍｍｏｌ）を乾燥Ｔ　ＨＦ　（４Ｉｔ’
）に溶解した溶液を１時間で滴下し、さらに１０分間還
流した後、混合物を室温まで冷却してＴ　ＨＦ　（Ｉ９
，５ｍ／）で希釈した。炭酸カリウムの５０％水溶液（
４ｍＮ’）を加え、混合物を３０分か激しく撹拌した。
アルボセル（Ａｒｂｏｃｅｌ）（登録商標）濾過助剤を
通して有機溶液を濾過し、無機塩と濾過パッドをＴＨＦ
（９０ｓ１）で洗浄した。合わせた有機溶液に希Ｊ塩酸
（Ｉｏｎ／）を加え、この二相混合物を室温で１４時間
撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で
中和し、減圧で濃縮した。残留物を塩水とジクロロメタ
ンとで分配し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、濃縮すると黄色油状物が得られた。この￥ＴＩ製
物をフラッシュ・クロマトグラフィ（Ｅ　ｔｚｏ　／　
Ｅ　ｔｏ　Ａｃ、　１　：　１　＞でＭ製することによ
って、表記１ヒ合物を淡黄色固体として得た（５２６す
）。
’ＨＮＭＲ＜ＣＤＣｌ５＞：　　１．３３（３ｆｌ、ｔ
、Ｊ７Ｈｚ）、２．５９（３１１、ｓ）　、４．１　（
２１１、ｓ＞　、４．２９（２１１、ｑ　、Ｊ７１１ｚ
）　、　７．１５−７．３５（３）１．ｍ）　、７．５
６（２８，ｄ、Ｊ９１（ｚ）、７．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ
８ｆｌｚ）。
８．２０（２Ｈ，ｄ、Ｊ９１１ｚ） 金運しと二」コと さらに、合成１の一般法に従って、対応するニトリルか
ら式（ＩＩＩ）のケトエステルを合成した。しかしなが
ら、加水分解工程においては、粗製物をジクロロメタン
に溶かした溶液とトリフルオロ酢酸の２０％水溶液から
なる二相混合物を室温で１５〜２０分間撹拌した。
合成した化合物を第３表に示す。
金製じしＬ ４゛−フルオロアセトフェノン（Ｉ３，８ｇ　、　１０
０＋＊ｓｏ　ｌ　）　。
４−メチルイミダゾール（８，２ｆＩ、１００＠ｅ）　
、および炭酸カリウム（２０，７ｙ、１５０＋＊＋＊ｏ
ｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド（Ｉ９０ｔ１）中で混
合し、本混合物を１５０℃で２３時間加熱した。殆どの
溶媒を減圧で蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと塩水と
で分配した。有機層を塩水で洗浄しく３×　）、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発除去すると粘稠な
固体が得られ、これをフラッシュ・クロマトグラフィー
（５％ジエチルアミン／酢酸エチルの混合溶媒で溶離さ
せる）で精製した。酢酸エチル／ヘキサン混合溶媒から
再結晶して表記化合物を得た（４１．収率２０％１Ｍ点
１００℃）。
（ｂ）守の　　エスール 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液の０．４４１？
−乾燥ヘキサンで洗浄）をジエチルカーボネート（Ｉ２
ｍｉ’）中に懸濁させて還流し、これに＜ａ）の生成物
（２ｇ、　１０　ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。１時間加
熱速流した後、さらに水素化ナトリウム（５００す）を
加えて２時間還流した。エタノールを加えて過剰の水素
化ナトリウムを分解し、混会物から溶媒を蒸発除去した
。残留物を必要最小限の２Ｍ塩酸中に溶解してから、酢
酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とで分配した
。有機層抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸
発除去するとガム状物が得られた。これをフラッシュ・
クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離させる）により
精製すると、表記化合物が白色固体として得られた（４
００ｍｇ、収率１５％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！ｓ）：１．３０（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝６１１ｚ）　、２．３３（３Ｆｌ　、ｓ）　
、４．０５（２ＦＩ　、ｓ）　、４．２５　（２１、ａ
　、Ｊ＝６ｔｌｚ）　、７．１１　（ｉｆｆ　。
ｓ）　、７．５２（２Ｈ、ｄ　、Ｊ：９ＦＩｚ）　、７
．９０（ＩＩＩ　、　ｓ）　、８．１１　（２ｔｌ　、
ｄ　、Ｊ：９Ｈｚ） １１えエ エ　ル４−３５−ジメ　ルー１　２　４−ト１ゾール−
１−イル）ペンゾイルアセーート合成２１の手順に従っ
て行った。但し、４−メチルイミダゾールの代わりに適
切な量の３．５−ジメチル−１，２，１−）リアゾール
を使用した。
工程（、）では、４°−（３，５−ジメチル−１，２，
４−トリアゾール−１−イル）アセトフェノンが４２％
の収率で、また工程（ｂ）では、エチル４−（３，５−
ジメチル−１，２，４４リアゾール−１−イル）ベンゾ
イルアセテートが６３％の収率で得られた。
表記ケトエステルの’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｉ！コ）：１．
３０（３ｔｌ、ｔ、Ｊ＝Ｈｚ）　、２．４７および２．
６０（それぞれ３Ｈ，ｓ）。
４．０２（２１１，ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝Ｈ
ｚ）、７．６６および８．１１（それぞれ２Ｈ，ｄ、Ｊ
・９ｔｌｚ） Ｌ乙 ｐ−ブロモアセトフェノン（３，９８ｙ、２０＋ｕ自０
１）、ベンズイミダゾール（４，７２ｇ、４０端鴫０１
）、銅ブロンズ（ｃｏｐｐｅｒ　　ｂｒｏｎｚｅ）（Ｉ
，２７ｇ、２０ｍ＋＊ｏｌ）無水炭酸カリウム（５，５
２１Ｆ　、　４０ｗｍｏ　Ｉ　）　、および臭化第一銅
（２９０ｍｇ。
２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（６０ｉｊり中に
て混合し、窒素雰囲気下、１６０℃で８時間加熱した。
減圧にて殆どの溶媒を蒸発除去し、残留物をジクロロメ
タン（５００ｗ＋１）と２Ｎ水酸化ナトリウム（２００
ｎｌ）で希釈した。有ｆｉ層を水（３００ｎ＋４りで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してから濃縮すると、暗
褐色の油状物が得られた。これをフラッシュ・クロマト
グラフィー（酢酸エチルで溶離させる）で精製すると、
４’−（Ｉ−ベンズイミダゾリル）アセトフェノンが淡
黄色固体として得られた（３．０８５ｇ、融点１３３−
１３５℃）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｚ）：２．７３（３Ｈ，
ｓ）　、７．４６（２Ｈ，ｎ）　。
７．６５（ＩＨ、ｍ）　、７．６９（２Ｈ、ｄ　、Ｊ８
Ｈｚ）　、　７．９４　（ｌｔｌ　、ｍ）　、８．２１
（ＩＨ，ｓ＞　、８．２３（２１（、ｄ、Ｊ８１１ｚ）
表記化合物は米国特許第４，３５３，９０５号に記載の
方法に従って合成した６水素化ナトリウム（Ｉ３２す２
鉱油中８０％分散、４．４１ｏｌ）を乾燥ペンタンで洗
浄し、これを窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（Ｉ０ｍｆ）中
に懸濁しておき、４’−（Ｉ−ベンズイミダゾリル）ア
セトフェノン（９４４ａ＋ｙ、４．０＋ａ＋＊ｏｌ）を
乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶かした溶液を懸濁液に滴
下した。本混合物を室温で１時間撹拌した後、ジエチル
カーボネート（Ｉ，２１ｍ１．１０ｍｍｏ　Ｉ　）を加
えた。本混合物を１８時間還流してから冷却し、そして
濾過した。得られた固体を水中に懸濁し、酢酸で酸性に
し、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を硫酸マグネシラノ、で乾燥した後濃縮した。
残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン（４：１）混合溶媒で溶離させる〉で７１１
製すると、４’−（Ｉ−ベンズイミダゾリル）ベンゾイ
ルアセテートが無色固体として得られた（４４９１＾２
．融点６　９−７　１　℃）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ）：１．３２（３Ｈ，ｔ
、Ｊ６Ｈｚ）　、４．０８（２ｔｌ　、　ｓ）　、　４
．２８（２Ｈ、ｑ　、Ｊ６１１ｚ）７．４１　（２Ｈ、
ｎ）　、　７．８３＜ｉｆｆ　。
ｍ）　、７．７Ｈ２１１，餉）、７．９４（Ｉ８，ｎ＋
）　、８．２２（３１１，ｍ）メチル４′−（イミダゾ
ール−１−イル）ベンゾイルアセテートは米国特許第４
，３５３，９０５号に記載の方法に従って合成した。
ミダゾール （ａ）　　Ｎ−４−ヨードフェニル−２−ニトロアニリ
ン ”ｖ、ｐ、チェルネツキー、Ａ、１．キプリアノフ。
Ｚｈ、　０ｂｓｃｈ、　Ｋｈｉｍ、１９５６．２６　３
４６５”に記載の方法に従って、２−フルオロニトロベ
ンゼン（Ｉ４，０ｆＩ、１００ｍｍｏｌ）、ｐ−ヨード
アニリン（Ｉ０，９ｈ。
５０ｍｍｏ　ｌ　）　、およびトリエチルアミン（Ｉ３
，９ｍｉ’、１００ｍｍｏ　Ｉ　）の混合物を４２時間
加熱還流した。温き物を冷却して酢酸エチル（３００ｎ
ｌ）で希釈し、水（Ｉ００ｍＺ）、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム（Ｉ００ｍｆ）、および塩水（Ｉ００ｎｌ）で逐次洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧で濃
縮し、そして残留物を酢酸エチルから再結晶すると、Ｎ
−（４−ヨードフェニル）−２−ニトロアニリンが明橙
色の針状結晶として得られた（Ｉ０．０３ｇ、＠点１７
１−１’７２℃）。
（ｂ）　Ｎ−４−ヨードフェニル−１２−ジアミノベン
ゼン ”Ｃｈｅｍ、Ａｂｓ、、１９６２．５７　９８４０ａ″
に記載の方法に従い、（４−ヨードフェニル）−２＝ニ
トロアニリンをエタノール（５００Ｔ＠１）中に懸濁さ
せた懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム（８５％、２４
．７４ｇ、１２１１Ｉｕｎｏｌ）を水（Ｉ２０社）中に
溶かした溶液を加えた。混合物を４５分間加熱還流した
後冷却し、３００ｍ４の希薄アンモニア水溶液で処理し
て、減圧で濃縮した。得られた白色スラリーを２００ｍ
／の希薄アンモニラ水溶液で処理し、濾過してから水（
２００＋＊１）洗浄した。この固体を真空デシケータ−
中で室温で乾燥すると、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−
１，２−ジアミノベンゼン（８，９ｈ、融点１２２−１
２３°Ｃ）が得られ、これは光にさらされると徐々に黒
変した。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｓ）：３．８１（２Ｈ，
ｂｒ、ｓ）　、５．２１（ＩＨ。
ｂｒ、ｓ）　、６．５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）　、６
；８２（２Ｈ，ｍ）　、７．０９（２Ｈ。
ｍ）　　、７．４８（２１，ｄ、Ｊ８Ｈｚ＞Ｎ−（４−
ヨードフェニル）−１，２−ジアミノベンゼン（６，８
１２ｙ、２２．０＋＋＊ｏｌ）を無水エタノール（３０
ｎｌ）中に懸濁させた懸濁液に、エチルアセトイミデー
ト塩酸塩（ｅｔｈｙｌ　　ａｃｅｔｉｎ＋１ｄａｔｅｈ
ｙｄｒｏｃｈ１ｏｒｉｄｅ）（６，７５７ｙ、５４．９
ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間後、５０ｍ１の水冷
した２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸
エチル（２×１０Ｏｎ＋４り中に抽出した。抽出液を水
（３Ｘ　１００ｍｆ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧で濃縮すると、１−（４−ヨードフェニル）
−２−メチルベンズイミダゾールが白色固体として得ら
れた（６．８９５ｙ、融点１３６−１３７℃）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ）　：Ｚ、５５（３Ｆｌ
、ｓ）　、７．１４（ＩＨ，ｄ。
Ｊ８Ｈｚ）　、７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．
２５（ＩＨ，ｔ、Ｊ８Ｈｚ）　、７．３１（ＩＨ、ｔ　
、Ｊ８Ｈｚ）　、７．９３（ＬＨ、ｄ　、Ｊ８１１ｚ）
　、７．９５　（２Ｈ、ｄ　、Ｊ８Ｈｚ）（ｃｌ）　　
、Ｌ＝１！−シ　ノフェニルー２−メ　ルベンズ　々　
１−ル １−（４−ヨードフェニル）−２−メチルベンズイミダ
ゾール（５，１８４ｙ、１５．５＋ｍｍｏｌ）および酢
酸パラジウム（ＩＩ）（Ｉ７０ＩＩＩｙ＞をＮ、Ｎ’−
ジメチル−１，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミ
ドン（Ｉ５輸１）中にて混合した混合物に、シアン化第
−銅（８，３２３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた
溶液を窒素雰囲気下、１００℃で１５分間加熱した。混
合物を冷却し、アンモニア飽和水溶液（Ｉ５０＋＊ｌ）
中に注ぎ、振とうして銅塩を溶解させた。混合物をエー
テル（３Ｘ　１５０ｎ１）で抽出し、合わせた抽出液を
水（３Ｘ　１５０ｍｊりおよび塩水（Ｉ５０ＩＮ）で逐
次洗浄し、硫酸マグオ・シウムで乾燥した後、減圧で濃
縮すると、１−（４−シアノフェニル）−２−メチルベ
ンズイミダゾールが白色固体として得られた（９４１　
ｍｇ）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　：２．５８（３ｈ
、ｓ）、７．１７（ＩＨ，ｄ。
Ｊ８Ｈｚ）　、７．２７（ＩＨ，ｔ、Ｊ８Ｈｚ）７．３
４（ＩＨ，ｔ、Ｊ８Ｈｚ）　、７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ
８Ｈｚ）　、７．７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、７．７
９（ＩＩＩ、ｄ。
Ｊ８Ｈｚ）　、７．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ＞１犬２
５ ４−４−シアノフェニル−３５−ジメ　ルーｐ−シアノ
チオアセトアニリド（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ。
望竺ユ去註工、１９５２．７え、７３つに記載の方法に
従って合成）（５，４３Ｂ、３０．９１ｏｌ）をＴＨＦ
（５０社）に溶かした溶液に、ヒドラジン水和物（Ｉ，
６４ｍ１．３４ｍｍ＋ｏｌ）を室温で滴下した。３０分
後、減圧で溶液と濃縮し、座−残留物をトリエチルオル
トアセテート（４０ｎｌ）で処理した。混合物を８０℃
で３０分加熱した後冷却し、過剰の試薬を減圧で除去し
た。残留物を水冷した希薄アンモニア水溶液（Ｉ００Ｉ
Ｎ）で処理し、生成物を沢過した後、水で洗浄してから
減圧で乾燥した０表記のトリアゾールはオフホワイト色
の固体であった（４．８５ｇ、融点〉２３０℃）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）：２．３２（６Ｈ、
ｓ）　、７．４２（２Ｈ、ｄ　。
Ｊ８Ｈｚ）　、７．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）４５−
ｃピ１ジン （ａ）　Ｎ−４−シアノフェニル）−４−アミノ−１３
５，に記載の方法に従い、４−クロロ−３−二トロビリ
ジン（９，２６ｙ、５８．４＋＊ｍｏｌ）をエタノール
＜２００℃ｍｌ）に溶かした溶液に、ｐ−シアノアニリ
ン（６，８９４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を加え、本混合
物を室温で１８時間撹拌した。得られた黄色懸濁液を５
００ｍ１の水冷希薄アンモニア水溶液中に注ぎ、そして
濾過した。固体物を１５０ｎｊ！の沸騰エタノールで処
理してから水冷し、濾過すると、Ｎ−（４−シアノフェ
ニル）−４−アミノ−３−ニトロピリジンが明黄色粉末
として得られた（Ｉ２．１５９．融点２１０−２１１℃
）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｐ）ニア、１５（ＬＨ，
ｄ、Ｊ６Ｈｚ）　、７．４５（２１１，ｄ、Ｊ９Ｈｚ＞
　、７．７９（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）　、８．４３（Ｉ
Ｈ，ｄ。
Ｊ６１１ｚ）　、９．３６（ＩＨ，ｓ）　、９．８０（
ＬＨ，ｂｒ、ｓ）旦ｌげｍ、Ｈｅ土５ＬヱＤ工１９７５
．Σｌ１１８８．。
に記載の方法に従い、２Ｎ塩酸（３５＋ｍｌ）、水（Ｉ
５０ｍ４）、およびエタノール（７５鋤ｌりからなる混
合物中にＮ−（４−シアノフェニル）−４−アミノ−３
−ニトロピリジン（Ｉ２，０ｙ、５０＋ｖ＋ｏｌ）を懸
濁させた懸濁液に、二塩化スズニ水和物（５６，４１Ｆ
、２５０＋＊ｍｏｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下で
１０分間加熱還流した。混合物を氷で冷却し、水冷した
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００＋＊ｆ）中に注ぎ
込み、そして濾過した。クリーム色の固体を２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液と水で洗浄し、次いで真空デシケータ
−中で乾燥した。生成物である３−アミノ−４−（４°
−シアノフェニル〜）アミノピリジン（９，３１ｇ）は
、光および空気にさらされると赤褐色に変化した。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣム）：３．５２（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）
　、６．０４（ＩＨ。
ｂｒ、ｓ＞７．０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ＞　、７．５
９（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）　、８．０７（ＩＩＩ、ｍ）
　、８．２０（ｉｌｌ、５）３−アミノ−４−（４’−
シアノフェニル）アミノピリジン（９，３１１Ｆ、４４
．３ｍ＋＊ｏｌ）、）リエチルーオルｔ・アセテート（
４０ｍｉ’）、および無水酢酸（３０ｄ）からなる混合
物を窒素雰囲気下で２時間加熱還流した後、冷却し、減
圧で濃縮した。褐色の残留物を１Ｍ塩酸に溶解し、酢酸
エチル（２００ｍｌ）で洗浄した。飽和アンモニア水溶
液で水層を塩基性にし、ジクロロメタン（３Ｘ　２００
ｍ１）で抽出した。
合わせた抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮すると、１−（４−シアノフェニル）−
２−メチルイミダゾ［４，５−ｃｌピリジンが褐色固体
として６．５１得られた。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｊ！ｓ）：２．６１　（３
ｈ　、ｓ）　、７．１３（ｉｌｌ　、ｄ。
Ｊ６Ｈｚ）　、７．５８（２Ｈ，ｃｌ、Ｊ９Ｈｚ＞　、
７．９８（２ｔｌ、ｄ、Ｊ９Ｈｚ）　、８．４５（ｉｌ
ｌ、ｄ、Ｊ６Ｈｚ）　、９．１１（ｉｌｌ、５）３−ア
ミノ−４−（４°−シアノフェニル）アミノピリジン（
４２０ｗ、ｇ、２．０−一０１）（上述のように合成）
、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（２３２ｍｙ、
２．０ｍ＊ｏｌ）、およびメタ重亜硫酸ソーダ（４７５
鰺Ｌ２．５請５ｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
（Ｉ０鋤ｌ）中にて混合し、本混合物を１６時間加熱還
流した。混合物を冷却した後、酢酸エチル（２００ｍｌ
）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０鋤ｌ）
および水（５Ｘ　５０ｍ１）で洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮した。残留物を
フラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離さ
せる）で精製すると、１−（４−シアノフェニル）−２
−）リフルオロメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
が３３７＋＊ｇ得られた。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＬ）ニア、１７（ＩＬｄ、
Ｊ５１１ｚ）　、７．６３（２Ｈ、ｄ　、Ｊ８Ｈｚ）　
、　７．９９（２Ｈ、ｄ　、　Ｊ８ｔｌｚ）８．６２（
Ｉｌｌ　、ｄ　、　Ｊ５１１ｚ）　。
９．３５（ＩＩＩ、ｓ＞ ３−アミノ−４−（４’−シアノフェニル）アミノピリ
ジン（合成２６　（ｂ））（Ｉ，２６ｙ、６．０ｍｍｏ
ｌ）と無水バレリアン酸（Ｉ０鋤ｌ）の混合物を、窒素
雰囲気下で１６時間加熱還流した。混合物含冷却した後
、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（Ｉ００ｍｌ）中に注ぎ
込み、１５分間静置した。溶液をジクロロメタン（３×
７０ｍ１）で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
してから、減圧で濃縮した。残留物をフラッシュ・クロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール（９：　１　
）混合溶媒で溶離させる）により精製すると、表記化合
物が褐色固体として９４７ｍｙ得られた。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌｖ＞：０．９３（３８、
ｔ　、Ｊ８ｔｌｚ）　、　１．４（２Ｈ。
ｐ　、Ｊ８ｔｌｚ）　、　１．８６（２１１、ｐ　、Ｊ
８）Ｉｚ）　、２．８４（２Ｈ、ｄ　、Ｊ８ｔｌｚ）　
。
７．１０（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ５１１２）　、７．５６（
２ｔｌ　、ｄ　、Ｊ８１１ｚ）　、７．９７（２ｔｌ　
、ｄ　。
Ｊ８１１ｚ）、８．４６（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ５ｔｌｚ）、
９．１３（０１，５）３−アミノ−４−（４’−シアノ
フェニル）アミノピリジン（合成２６　（ｂ））（２，
ＯＯｙ、９．５Ｈｍｏｌ）と無水プロピオン酸（Ｉ２，
２ｎｌ、９５ｍｏｌ）の温き物を、窒素雰囲気下で１７
時間加熱還流した。混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水
溶液で処理し、生成物をジクロロメタン（３Ｘ　１５０
ｍ＆）中に抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧で濃縮した後、残留物をフラッシュ・
クロマトグラフィーく酢酸エチル／メタノール混合溶媒
で溶離させる）により精製すると、表記化合物が褐色固
体として得られた（５１０ＭＩＦ、収率２２％）。
’　　ＨＮ　　Ｍ　　Ｒ（３００Ｍ　　Ｈｚ、ＣＤ　　
Ｃ１３）：１．４５（３１１，ｔ。
Ｊ７Ｈｚ）　、２．８７（２ｆｌ　、ｑ　、Ｊ７１１ｚ
）　、７．１０（ｌｔｌ　、ｄ　、Ｊ５Ｈｚ）　、７．
５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８１１ｚ）　、７．９６（２１１，
ｄ、Ｊ８Ｈｚ）　、８．４４（ｉｌｌ、＋Ｊ。
Ｊ５１１ｚ）　、９．１３（ＩＨ，５）５−アミノ−４
，６−ジクロロピリミジン（７，００ｙ、４２．７ｍ＋
＊ｏｌ）および４−アミノベンゾニトリル（５，０４ｇ
、４２．７ｍｍｏｌ）をローブタノール（Ｉ３０ｍｌ）
に溶かした溶液を、１６時間加熱還流した。混合物を冷
却した後、析出した固体を沢過して除き、ジクロロメタ
ン（５００ｍｆ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液との間
で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
で濃縮すると表記化合物が得られた（６．３１ｇ、収率
６０％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ、　ＭｅＯＨｃＬ）
ニア、７２（２１１゜ｄ、Ｊ８）１ｚ）　、７．９９（
２Ｈ，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．０２（Ｉ８，ｓ）ジン ５−アミノ−６−クロロ−４−（４−シアノフェニル）
アミノピリミジン（５，３１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）と
無水＃酸（Ｉ０５ｎ１）の混合物を１２０℃で６時間加
熱した後、２０℃で１６時間静置した。過剰の試薬を減
圧で除去し、残留物をメタノールから再結晶すると、表
記化合物が白色固体として得られた（４．６２ｇ、収率
５１％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）：２．１５
（３１１、ｓ）　、　２．３８（６Ｈ、ｓ）　、　７．
４０（２８、ｄ　、Ｊ８Ｈｚ）　、７．８０（２Ｈ。
ｄ、Ｊ８１１ｚ）　、８．８７（ｌｔｌ、ｓ＞（ｃ）６
−　クロー９−４−シ　ノフェニルー８−メ　ホブ１ン ４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−［４−シアノフェニルコアミ
ノ）−６−クロロ−５−（Ｎ、Ｎ’−ジアセチルアミン
）ピリミジン（２，５０ｇ、６．７３ｎｎｏｌ）を、２
４０℃、５０ＩＩＩＩＨｇで２時間加熱した。溶融液を
冷却し、フラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル
／ジクロロメタン（３：１）混合溶媒で溶離させる）に
より精製すると、表記化合物が得られた（Ｉ．ｉｏ、、
。
収率６１％）。
金属ナトリウム（Ｉ６０ｍｙ、６．９６ｍｍｏｌ）を、
水素の発生が止むまで、窒素雰囲気下で乾燥メタノール
（５ｍｌ）と反応させた。６−クロロ−９−（４−シア
ノフェニル）−８−メチルプリン（Ｉ，０ｈ、３．８２
ｍ＋ａｏｌ）を少しずつ加え、生成したスラリーを９０
分加熱還流した。減圧で溶媒を除去し、残留したガム状
物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解した。溶液を塩
水（２０ｔ１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして減圧で濃縮すると表記化合物が得られな（８４０
１１１１？、収率８３％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ　、　ＣＤ　Ｃ１ｓ
）：２．６３（３Ｈ，ｓ）　。
４．２６（３Ｈ、ｓ）　、　７．６３（２Ｈ、ｄ　、Ｊ
８Ｈｚ）　、　７．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ＞　。
８．５２（ｉｌｌ、ｓ） ３．４−ジアミノピリジン（２０，Ｏｙ、１８３ｎ＋ｍ
ｏｌ）と無水酢酸（３６０ｍ４）の混合物を１００℃で
１６時間加熱した。過剰の試薬を減圧で除去し、フラッ
シュ・クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール（
３：１）混合溶媒で溶離させる）により残留物を精製し
た。生成物は褐色固体であった（Ｉ５．５ｇ。
収率６４％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨｄ４）：２．６８
（３１１，ｓ）　、７．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ＞　
、８．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ６Ｈｚ）　。
８．８０（ＩＨ，５） （ｂ）２−メ　ルイミ　ゾ４５−Ｃビ１ジン−±二ｔと
Ｚ丘 Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ＋、Ｂｕｌ！、、１２，８６６（
Ｉ９６４）に記載の方法に従い、２−メチルイミダゾ［
４，５−ｃ］ピリジン（５，６５ｇ、４２．５Ｈｍｏｌ
）を３０％過酸化水素水溶液（Ｉ５ｍｌ）と氷酢酸に溶
かした溶液を６０℃で６日間撹拌した。揮発性物質を減
圧で除去し、残留物をエタノールに溶解し、そして固体
無水炭酸カリウムで処理した。固体物をｒ別し、エタノ
ールで洗浄し、そしてＰ液を減圧で濃縮した。粗製物を
フラッシュ・クロマトグラフィー（アセトン中、水１０
〜３０％の混合溶媒系で溶離させる）で精製した。生成
物を含有したフラクションを減圧で濃縮し、インプロパ
ツール／トルエン（Ｉ：１）混合溶媒（２００ｍｌ）に
再び溶解し、再度溶媒を蒸発除去すると、表記化合物が
吸湿性固体として得られた（２．９４ｇ、収率４６％）
。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｍｅ’０Ｈ−ｄ、）：２．
６９（３Ｈ，ｓ）、７．６９（２１（、ｄ、Ｊ６１１ｚ
）、８．２３（ＩＮ、ｄ、Ｊ６）１ｚン。
８．７２（ＩＨ，５） （ｃ）−４−シ　ノフェニルー２−メ　ルミダシ４５−
ｃビ１ジン ２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキ
シド（２，０６ｙ、１３．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロ
ベンゾニトリル（Ｉ６，７１？、１３．８＋ａｍｏｌ）
、および無水炭酸カリウム（Ｉ３、３ｙｎｍｏ　ｌ　）
を乾燥ジメチルホルムアミド＜３５ａ１）中にて混合し
た混合物を、窒素雰囲気下、１４０℃で１６時間加熱し
な、混合物を濾過した後、Ｐ液を減圧で濃縮すると、１
−および３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミ
ダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−Ｎ−オキシドの混合物
が得られた。
本混合物を氷酢酸（４０ｎ＋１）に溶解し、鉄粉（Ｉ，
１６ｉ？、２０．７＋ａｍｏｌ）を加えた。本混合物を
１００℃で３０分間加熱した後冷却し、アルバセル濾過
助剤を通して濾過した。Ｐ液を減圧で濃縮して残留物を
ジクロロメタン（Ｉ５０ｎｔりに溶解し、重炭酸ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧で濃縮した。この粗製物をフラッシュ・
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール（９：１
）混合溶媒で溶離させる）により精製すると、３つのフ
ラクションが得られた。最初に溶離されたのは３−（４
−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ
］ピリジン（４１５Ｂ、１３％）であった。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ＆’＊）：２．６４
（３Ｆｌ、ｓ）。
７．６２（２８，ｄ、Ｊ８Ｈｚ）　、７．７０（Ｉ）１
．ｄ、Ｊ５Ｈｚ）、７．９８（２）１．ｃｊ。
Ｊ８）１ｚ）　、８．５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ５Ｈｚ＞　、
８．５９（ＩＨ，ｓ）２番目に溶離されたのは３−およ
び１−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［
４，５−ｃｌピリジンの混合物（４１０Ｂ、　１３％）
であり、３番目に溶離されたのは１−（４−シアノフェ
ニル）−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（
３５０ｍｇ。
１１％）であった。
２．６−シメチルー４−ピリドン（Ｃｈｅ消。
Ａｂｓ、、８４．４８１１　ｘ、（Ｉ９７６）＞（５２
，５６ｙ。
０．４２７ｍｍｏｌ）を５０℃にて水（Ｉ００ｎ１）に
溶解し、発煙硝酸（４０ｍｊりを滴下した。本混合物を
４５分間水中にて冷却し、淡黄褐色の結晶をＰ別し、少
量の水で洗浄した後、減圧乾燥すると２．６−シメチル
ー４−ピリドン硝酸塩が得られた（４６．７９ｇ。
収率５９％）。発煙硫酸（２３社）と発煙硝酸（３１ｍ
ｌ）の混合物に本物質を室温で少しずつ加えた後、本混
合物を１００℃に加熱し、５１八時間１００℃に保持し
た。本混合物を水中に注ぎ込み、炭酸カリウム飽和水溶
液で中和した。析出した淡黄色固体をＰ別し、ソックス
レー抽出器中に入れ、沸騰イソプロパツールで抽出した
。減圧でイソプロパツールを除去すると、表記化合物が
得られた（２６．ｈ、収率６３％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ、）：２．３
Ｂ（３１１，ｓ）　、２．４５（３■、ｓ）　、８．３
９（ＩＨ，ｓ）゛１隻１１．亀７，３８７（Ｉ９６７＞
”に記載の方法に従い、２．６−シメチルー３−二トロ
ー４−ピリドン（Ｉ１，２３ｙ、６６．８ｍ＋ｍｏｌ）
とオキシ塩化リン（５７ｍｊりの混合物をｌｌ７２時間
加熱還流した。過剰の試薬を減圧除去し、残留物をジク
ロロメタン（Ｉ５０社）に溶解した０本溶液を重炭酸ナ
トリウム希薄水溶液で、水層のｐＨが７になるまで処理
した後、有機層を分離し、硫酸マグネシウムて乾燥し、
そして減圧で濃縮すると、淡黄色固体が得られた（９．
８ｇ、収率７９％）。注意二本化合物は皮膚刺激性が強
いようである。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ、　ＣＤ　ＣＮｚ）
：２．５８（３Ｈ，ｓ＞　。
２．６１（３１１，ｓ）　、７．２２（Ｉ■、５）４−
クロロ−２，６−シメチルー３−二トロビリジン（９，
８０ｇ、５２．５論論０１）と４−アミノベンゾニトリ
ル（６，２０ｙ、５２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（Ｉ
６０社）に溶かした溶液を、室温で１６時間撹拌した。
減圧で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン（２００
Ｉ１１１）に溶解し、そして重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（Ｉ００＋＋＋ｊりで洗浄した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧で濃縮するとガム状物が得られた
。これにエーテル（Ｌｏｏｍｌ）を加えて結晶化させ、
そして５分間超音波処理した。得られた黄色固体をｒ別
し、減圧乾燥した（９．８０９．収率７０％、融点１７
１−１７２℃）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣも）：２．４９（３
Ｂ、ｓ）。
２．７６（３Ｈ，ｓ）　、６．９６（ＩＨ，ｓ）　、７
．３５（２Ｈ，ｄ、Ｊ８ｔｌｚ）　、７．７４（２■、
ｄ、Ｊ８Ｈｚ）、８．６９（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）ジクロロ
メタン（２０＋１）とエタノール（Ｉ００ｍｊｌ’）の
混合物に４−（４−シアノフェニル）アミノ−２，６−
シメチルー３−二トロビリジン（５，ＯＯｇ。
１８．６ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を、活性炭担持１０
％パラジウム（５００ｍｇ）上にて、圧力を１３８ｋＰ
ａ（２０ｐ、ｓ、ｉ、）、温度２０℃で３時間水素化し
た。
触媒を濾過して除き、減圧でｒ液から溶媒を除去すると
、表記化合物が褐色固体として得られたく４゜２０２、
収率９４％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨｄ＜＞：２．３９
（３Ｌｓ）　、２．６２（３Ｈ，ｓ）　、６．９８（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、７．１１（２Ｈ，ｄ。
Ｊ８ＦＩｚ）　、７．６２（２８，ｄ、Ｊ８）Ｉｚ）３
−アミノ−４−（４−シアノフェニル）アミノ−２，６
−シフチルピリジン（４，２０１Ｆ、１７．６１ｏｌ＞
、無水酸Ｆｉ（Ｉ２，６ｖｊり、および酢酸（Ｉ２，６
ｍｌ＞からなる混合物を、１００℃で１６時間撹拌した
。過剰の試薬を減圧で除去し、残留したガム状物を水に
溶解し、そして濃厚アンモニア水溶液を加えることによ
って本溶液を塩基性にした。析出した白色固体を炉別し
て減圧乾燥すると、表記化合物が得られた（４．０６１
？、収率８８％、融点２６０−２６２℃）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！ｓ）：２．６０
＜３１１．ｓ）。
２．６５（３８，ｓ）　、２．９０（３Ｈ，ｓ）　、６
．８１（ＩＨ，ｓ）　、７．５５（２■、ｄ。
Ｊ８Ｈｚ＞　、７．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ８１１ｚ）反ｉ
主１」簾 実測値　：　　Ｃ，７３，５７，Ｆｌ、５．３７．　Ｎ
、２１．５３Ｃ＋５ＨｚＮ４：　　Ｃ，７３，２６；　
ｔｌ、５．３８：　Ｎ、２１．３６１°Ｓ　　−Ｎ−１
−フェニルエ　ルー３−アミノーブドー２−エンアミド （Ｉ’５）−Ｎ−（Ｉ−フェニルエチル）−３−ケトブ
タンアミド（Ｊ　、　Ｃｈｅｗ、　Ｅｎ　、　Ｄａｔａ
、、１９５４゜２９　、２２９　）（４，２０ＦＩ、２
０．５１ｏｌ）を室温でエタノール（２０＋ａｊりに溶
解した０本溶液中にアンモニアガスを６時間吹き込んだ
、減圧で溶媒を除去すると、表記化合物が金色がかった
褐色油状物として得られ（４，ＯＯｇ、収率９５％）、
本物質はさらに精製しなくても、直接ハンチ反応に使用
することができた。
４−フルオロベンゾニトリル（３ｇ、　２５　ｍ＋＊ｏ
ｌ）、２．４−ジメチルイミダゾリウムクロライド（３
ｇ。
２５＋ｕｎｏｌ）および炭酸カリウム（７，２ｆＩ、５
２ｕ＋ｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０社）中に
て混合した混合物を１４５℃で４６時間加熱した。殆ど
の溶媒を減圧で蒸発除去し、残留物を酢酸エチルと塩水
との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を蒸発除去すると、黄色固体が得られた。これを
ヘキサン／エーテル混合溶媒から再結晶すると、淡黄色
固体が得られた＜２．６ｇ、収率５７％）。
’ＨＮＭＲ，ＣＤ（Ｊ３（特に（ｉｎｔｅｒ　　ａｌｉ
ａ＞）：２．２５および２．４１（それぞれ３１１．ｓ
）　、６．７８（ＩＨ，ｓ）　、７．４３および７．８
０（それぞれ２１１．ｄ、Ｊ９）１２）合成３４に記載
の手順に従って合成した。但し、２．４−ジメチルイミ
ダゾリウムクロライドの代わりに２５ｍｍｏｌの２−メ
チルイミダゾリウムクロライドを使用した。表記のニト
リル化合物が２２％の収率で得られた。
’ＨＮＭＲ，ＣＤＣｊ！３（特に）：２．４４（３Ｈ，
ｓ）　、７．０９および７．４８（それぞれ２Ｈ，ｄ、
Ｊ：９Ｈｚ）　、７．８４（２Ｈ，ｄ、に８Ｈｚ＞合成
３４に記載の手順に従って合成した。但し、２．４−ジ
メチルイミダゾリウムクロライドの代わりに２５１１Ｉ
Ｉ＠ｏ１の２．４．５−トリメチルイミダゾリウムクロ
ライドを使用した０表記のニトリル化合物が７％の収率
で得られた。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ、ＣＤ　Ｃ１ｓ　（特に）：１．９６
，２．１８および２．３３（それぞれ３Ｈ，ｓ）　、７
．３４および７．８４（それぞれ２Ｈ。
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ４−ブロモベンゾニトリル（２，８１ｇ、１５．４ｎ＋
＠ｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（Ｉ００ｖｌ）中に
溶かした溶液を撹拌しておき、これにｔ−ブチルリチウ
ム（ペンタン中１．８モル濃度）（Ｉ８，１ｍｊ！、３
２．６ｍ＋＊ｏｌ）を、窒素雰囲気下、−６０±５℃で
滴下した。
この温度で２０分間撹拌した後、無水テトラしドロフラ
ン（５５Ｔ＠１）中に乾燥塩化亜鉛（４，６２ｇ。
３３．８＋＋＋ｍｏｌ）を溶かした溶液をカニユーレで
加え、撹拌しながら１０分以上かけて＋１０℃に加温し
、このときテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０，５ｙ、０．４３ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−
２−メチルビリジン（３、１９ｇ、　１８．５ｍｍｏ　
Ｉ　）を加えた。こうして得られた赤色透明溶液を５．
５時間撹拌しながら加熱還流した。
周囲温度に冷却し、反応混合物を減圧で約５０１まで濃
縮し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（８ｇ）
と炭酸ナトリウム（Ｉ０ｙ）を水（５００社）巾に溶か
した溶液と塩化メチレン（３００ｒ＃ｊりとの間で残留
物を分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧で濃縮すると暗色油状物が得られた。
この油状物をメルク６０キーゼルゲル （Ｋ　ｉｅｓｅｌｇｅｌ）（登録商標）でクロマトグラ
フ処理し、エーテル／ヘキサン混合溶媒においてエーテ
ルを０％→１００％に変えて溶離させた。生成物を含有
したフラクションを自わせ、減圧で濃縮すると、表記化
合物が油状物として得られ（０，６ｇ、収率２０％）、
これは静置後固化した。
’ＨＮＭＲ，（ＣＤＣ１，）特に：２．５２（３Ｈ、ｓ
）　、７．２６（Ｉ８，ｍ）、７．４８（２１１，ｄ、
Ｊ＝９１１ｚ）、７．５３（ＬＨ，＋ｓ）、７．７８（
２Ｈ。
ｄ、Ｊ：９Ｈｚ）　、８．５８（ＩＨ，ｍ）金ｊＪＬも 削りくず状のマグネシウム（０，８ｇ、３３ｍｍｏｌ）
とヨウ素の単結晶を無水テトラヒドロフラン（Ｉ５社）
中に懸濁させた液を撹拌しておき、３−ブロモ−２，６
−シフチルビリジン（５，５８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無
水テトラヒドロフラン（２０ｍｊりに溶かした溶液を、
窒素雰囲気下にて、還流温度でこの懸濁液に加えた。さ
らに１時間、還流しながら撹拌を続けた。
周囲温度に冷却し、乾燥塩化亜鉛（４、１ｇ　、　３０
ｎｍｏ　Ｉ　）を無水テトラヒドロフラン（４０＋＊ｆ
ｆ１）に溶かした溶液をカニユーレにより反応混合物に
加え、次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジ
ウム（０，２ｇ、１７＋＋＋ｍｏｌ）を、そして４−ブ
ロモベンゾニトリル＜２．３４Ｌｉ、１３ｍ餉ｏ１）を
無水テトラヒドロフラン（５ｕ＋Ｚ）に溶かした溶液を
加えた。本反応混合物を１時間撹拌還流した。
周囲温度に冷却し、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウ
ム塩（８ｇ）および炭酸ナトリウム（Ｉ０ｙ）を水（５
００ｗ＋Ｎ）に溶かした溶液と塩化メチレン（２００ａ
＋／）との間で反応混合物を分配した。有機層を分離し
、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧で濃縮すると油
状物が得られた。
メルク６０キーゼルゲルを使用して本油状物をフラッシ
ュ・クロマトグラフィー処理し、エーテル／ヘキサン／
ジエチルアミン（２５ニア　５　：２）混合溶媒で溶離
させた。生成物を含有したフラクションを合わせ、これ
を約１０社に′ａｍした。析出物を涙過し、エーテルで
洗浄し、そして風乾すると表記化合物が得られた（Ｉ．
２１Ｆ、収率４４％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ、（ＣＤ　Ｃｌ１ｚ）特に：２．５０
および２．６（それぞれ３ｔｌ、ｓ）、７．１２および
７．４３（それぞれｉｌｌ、ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ＞　、７．４７および７．７７（それぞれ２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）二胆 ホルムアミド（０，６ｍｊ！、１５ｍｍｏｌ）と４−（
Ｉ−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニトリル（ｏ
、ｓｇ。
３．４ｍｍｏｌ）の二相混合物を、撹拌しながら１２０
℃で２時間加熱した。冷却後、ジクロロメタン（Ｉ５ｍ
ｌ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（Ｉ０＋ｆ）を加え
、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
減圧で溶媒を除去すると、非晶質の黄色固体が０．４．
、得られた。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ジ
クロロメタンで溶離させる）で精製すると、表記化合物
が淡黄色固体として得られた（０．２９ｇ、収率４７％
、融点１２０−１２１℃）。
２−アミノチアゾールをｎ−ブタノール（３社）を溶か
した溶液を高温（Ｉ１０℃）に撹拌しておき、４−（Ｉ
−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニトリル（ｌｙ
、４ｎｕ自０１）をｎ−ブタノール（３＋典！りに溶か
した溶液をこの高温溶液に加えた。２時間還流した後、
トリエチルアミン（０，５ｍ１．４＋ｍｍｏｌ）を加え
、さらに２時間加熱を続けた。揮発性物質を蒸発除去し
、シリカゲルにより残留物をクロマトグラフィー処理（
酢酸エチル／ヘキサン／ジエチルアミン（５：１４：１
）混合溶媒で溶層させる）すると、オフホワイト色の固
体が得られた（０．３４ｇ、収率３５％、融点８８−９
１℃）。
アゾール ４−（Ｉ−ブロモ−２−オキソプロピル）ベンゾニトリ
ル（０，９ｇ、３．８３ｍ＋＊ｏｌ）をトルエン（２ｍ
／）に溶かした溶液をチオアセトアミド（０，６Ｆ！、
８ｍ１ｏｌ）で処理し、次いでピリジン（０，４５社）
で処理した。混合物を１００℃で１時間加温し、酢酸エ
チルと塩水との間で分配した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を蒸発除去すると黄色油状物が得られ
た。
シリカゲルによりクロマトグラフィー処理（エーテル／
ジクロロメタン（５：９５）混合溶媒で溶離させる）す
ると、淡黄色油状物が得られ、これを再結晶した（０．
５２ｙ、収率６４％、融点１０８−１１０℃）。
ｔｌ先１ ５−４−シ　ノフェニルー４−メ　ル　　ゾー（ａ）　
５−４−シアノフェニル−４−、メ　ルアンモニウムジ
チオカルバメート（２，２ｇ、０．０２ｍ＋ａｏ　Ｉ　
）を無水エタノール（２０ｍｊり中に懸濁させた液を撹
拌しておき、４−（Ｉ−ブロモ−２−オキソプロピル）
ベンゾニトリル（４，６５ｇ、０．０２ｗ＋ｍｏｌ）を
無水エタノール（２Ｏｎ＋１）に溶かした溶液を周囲温
度でこの懸濁液に加え、本反応混合物をさらに２４時間
撹拌した０反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、大部
分のエタノールを減圧で蒸発除去し、そして生成物を酢
酸エチルで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥した後濾過し、ｒ液を減圧で濃縮した。残留物をエ
タノールで擦りつぶし、これをヂ遇すると表記化合物が
得られた（Ｉ．２ｇ、収率２６％）。
（、）の生成物（Ｉ，２ｇ、５１ｏｌ）を無水エタノー
ル（Ｉ２０ｍｆｆｉ）に溶かした溶液にラネーニッケル
（Ｉｇ）を加え、本反応混合物をオートクレーブ中に、
８０℃で１８時間加熱した０周囲温度に冷却した後、反
応混合物にさらにラネーニッケル（Ｉ９）を加え、オー
トクレーブ中、８０℃でさらに６時間加熱した。アルボ
セル濾過助剤を通して反応混合物を濾過し、Ｐ液から溶
媒を蒸発除去した。残留物をフラッシュ・クロマトグラ
フィー（メルク６０キーゼルゲルー酢酸エチル／ヘキサ
ン／ジエチルアミン（２５ニア　５　：２＞混合溶媒）
によって精製すると、表記化き物がガム状物として得ら
れ（０，３６ｇ、収率３５％）、これは静置後固化し、
合成１つに直接使用することができた。
４−クロロ−２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジ
ン（Ｃ，Ａ、υ−、１０５５１５ｆに記載；但し、ＣＩ
＋ｅｍ。
ＰＩ＋ａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、１２（８）８６６　、８
７２（Ｉ９６４）に記載の方法によって合成）（３，３
４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびエチル６−クロロニコチネ
ート（３，７１ｇ、２６．２ｍｍｏ　Ｉ　）をＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド（４２ｍｆｆｉ）に溶解した。炭
酸カリウム（２，７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応
混合物を一晩還流した０反応混合物を冷却し、減圧で溶
媒を除去し、そして■製物をフラッシュ・クロマトグラ
フィー（酢酸エチルで温順させる）により精製した。生
成物を含有したフラクションの溶媒を蒸発除去し、得ら
れた泡状物をエーテルと共に擦りつぶした。固体物を濾
過し、減圧乾燥すると、表記化合物が黄色固体として得
られた（３．２ｇ、収１ｚ　５１　％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ、ＣＤ　Ｃｆｆｉ：
＋）：１．４７（３Ｈ，ｔ。
Ｊ６１１ｚ）　、　２．８４（３ｔｌ　、ｓ）　、４．
５６　（２１１、ｑ　、Ｊ６Ｈｚ）　、７．３８（ＩＩ
Ｉ　、ｄ　。
Ｊ４１１ｚ）　、　７．５９　（ｉｌｌ　、　ｄ　、　
Ｊ６１１ｚ）　、８．２５　（ＩＩＩ　、ｄ　、　Ｊ４
Ｈｚ）　、８．６３（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ６１１ｚ）　、９
，３６（ｉｌｌ、５）４−クロロ−１−（５−エトキシ
カルボニルピリド−２−イル）−２−メチルイミダゾ［
４，５−ｅ］ピリジンをエタノール（Ｉ００ｍ４）に溶
かした溶液を、活性炭担持３０％パラジウム（３３）お
よび酸化マグネシウム（０，８ｙ）上にて、圧力５０　
ｐ、ｓ、ｉ。
（３４５ｋＰａ）で３０時間水素化した。アルボセル濾
過助剤を通して混合物をＰ遇し、濾過ケークを沸騰エタ
ノール（６Ｘ　５０社）で洗浄した。ｒ液を減圧で？ａ
縮すると、表記化合物が白色泡状物として得られた（２
．７５ｇ、収率９６％）。
’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ、）：１．５
１（３）１゜ｔ　、Ｊ６１１２）　、２．８３（３８、
！３）　、４．５３（２Ｈ、Ｑ　、Ｊ６１１Ｚ）　、　
７．７０　（ＩＨ。
ｃｌ、Ｊ４１１ｚ）　、７．９２（ｌｔｌ、ｄ、Ｊ６Ｈ
ｚ）　、８．４３（ｉｆｔ、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）　。
８．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ６１１ｚ）　、８．９７（ｉｌ
ｌ、ｓ）　、９．３２（ｉｌｌ、５）１−（５−エトキ
シカルボニルピリド−２−イル）−２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃ］ピリジン（２，７５ｇ、９．７５ｎｍｏ
ｌ）をエタノール（Ｉ５ｎ１）に溶解し、２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（５，８＋＊ｊ）を加えた０本混き物を
室温で３日間撹拌し、減圧で溶媒を除去した。残留物を
希塩酸で中和（、ｐＨ６）Ｌ、生成した析出物をｒ別し
、これを減圧で乾燥すると、表記化合物が白色固体とし
て得られた（Ｉ．７０ｇ、収率６９％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（３００Ｍ　Ｈｚ、　Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ
ｄ６）：２．７０（３Ｈ。
ｓ＞　、７．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ４１１ｚ）　、７．９
３（ｉｌｌ、ｃｌ、Ｊ６）１ｚ）　、８．３６（Ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ４１１ｚ）、８．５８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ６Ｈｚ
）　、８．９６（ＩＨ，ｓ）　。
９．１８（ｉｌｌ、ｓ） ニし ６−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃピリド−−１−
イル）ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｙ）を乾燥ジ
クロロメタン（Ｉ＋合１）中に懸濁し、この懸濁液に塩
化オキサリル（２９ａ＋ｙ）と、Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（Ｉ，５＋ａｇ）を加えた。水温合物を室温で
１時間超音波処理して、塩化６−（２−メチルイミダゾ
［４，５−ｃｌピリド−１−イル）ピリド−３−オイル
のジクロロメタン中懸濁液を生成させた。
マロン酸エチルカリウム（５７ｍｙ）を乾燥テトラヒド
ロフラン（Ｉｍｌ）中に懸濁し、ＴＨＦ中２Ｍ濃度の塩
化イソプロピルマグネシウム溶液（Ｉ７０μｌ）を加え
た。この懸濁液を０．５時間超音波処理して、均一な溶
液にした。塩化６−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ
］ピリド−１−イル）ピリド−３−オイルのジクロロメ
タン中懸濁液に、撹拌しながらこの溶液を加えた０水温
合物を室温で０，５時間撹拌した。次いで混合物をＩＮ
塩酸中に注ぎ込んで１５分間撹拌し、重炭酸ナトリウム
飽和水溶液でｐＨ８に調節した。ジクロロメタン（２Ｘ
１０社）で抽出し、抽出液を合わせて硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして減圧で溶媒を除去すると、表記化な物
が淡赤色の油状物として得られた（４０「ｏ３．収率６
３％）（エノールおよびケト互変異性体の１ｚ１混合物
）。
’ＨＮＭＲＣＤＣ１ｙ：　　１．４０（３１１，ｎ）、
２．７８および２．８０（３■、２ｘ　ｓ）、４．１０
（Ｉ■、ｓ）、４．３０（２８，ｍ）、５．８０（’／
２Ｈ，ｓ）　、７．４０（Ｉ０，ｍ）　、７．５７（’
／Ｊ、ｄ、に５Ｈｚ）　。
７．６２（ＩへＩｆ、ｄ、Ｊ＝５１Ｔｚ）　、８．３７
（’／２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、８．４２（ｉｌｌ、
ｍ）　、８．５７（’へＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、９．１
０（Ｉ’／２１１．ｓ）　。
９．２５（’／２＋１．Ｓ）　、１２．８７（’／Ｊ、
ｄ、Ｂｒ）ンヅレ弘ト因ルー ４−（２−オキソプロピル）ベンゾニトリルをジクロロ
メタン（８５＋＊１）に溶かした溶液に、臭素（５，２
８ｇ＞をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶かした溶液を
、２５℃にて１時間で滴下した。滴下終了後、反応混合
物を０．５時間撹拌した。混合物を塩水（５０ｍｆ）で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧で溶媒
を除去すると、表記化合物が淡赤色の油状物として得ら
れた（７．５５ｇ、収率９６％）。
’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）：　２．４１（Ｓ、
３Ｈ）　、５．２４（ｓ。
１ｌｌ）、７．６１（ｄ、Ｊ：４１１ｚ、２１１）、７
．７３（ｄ、Ｊ＝４１１ｚ、２１１）２−アミノピリジ
ン（Ｉ７８Ｂ）と４−（Ｉ−ブロモ−２−オキソプロピ
ル）ベンゾニトリル（４５０Ｔ＠ｇ）の混合物をエタノ
ール（２社）中にて５時間撹拌還流した。ジクロロメタ
ン（Ｉ５ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（Ｉ０ｍ
ｆ）を加え、有ｖ１層を分離して硫酸マグネシウムで０
２燥し、そして減圧で溶媒を除去した。残留物をシリカ
ゲルによるフラッシュ・クロマトグラフィー（酢酸エチ
ルで溶離させる）で精製すると、表記化き物が白色固体
として得られた（Ｉ８０ｍｙ、収率４１％）。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）：　２．４７（ｓ、３１１
）、６．８４（ｔ、Ｊ＝４１１ｚ　、　ｉｎ）　、７．
２５（ｄ　、Ｊ＝４１１ｚ　、　ＩＩＩ）　、　７．６
２（ｄ　、Ｊ＝５１１ｚ　、　２１１）　。
７．８６（ｄ、Ｊ−４１１ｚ、２■）、８．１７（ｄ、
Ｊ：４Ｈｚ、Ｉｔｌ）二に エチル４’−（２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリ
ド−１−イル）ベンゾイルアセテート（３２０＋ｅｇ。
１ｍｍｏｌ）と２−クロロベンジルアルコール（７１０
１１ｇ、　５　ｓ＋＋＊ｏｌ）をトルエン（５ｍ／）中
にて混合した混合物を、２０時間加熱還流した。溶媒を
蒸発除去し、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー
（メタノール／酢酸エチル（Ｉ：９）混合溶媒で溶層さ
せる）により精製すると、無色泡状物が得られた（３０
０ｍｙ、収率７２％ＩＷ＆点く４０℃）。０．５１１２
０に対する分析結果は次の通りである。
１１１１匹℃ 実測値　　　：　Ｃ，６４，１４，１１，４，３８，Ｎ
、９．５５半水和物として：　Ｃ，６４，４１，ＩＩ、
４．４７；　Ｎ、９．８０ｐ−シアノアニリン（ｚ、ａ
ｅｌ？）と２−クロロ−３−二トロビリジン（３，１７
ｆＩ）をエタノール（６０ｍｊり中にて混合した混合物
を、３日間加熱還流した。生成した固体物を炉別し、ジ
クロロメタン（５０社）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液
（３０ｎ＋１）との間で分配した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮すると黄色固体が得られ、これを
酢酸エチルから再結晶した。収量２．７０ｇ。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１，）：　７．０３（Ｉ■、ｄｄ、
Ｊ４１１ｚおよび８Ｈｚ）　、７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ
９Ｈｚ）、７．９２（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ＞　。
８．５９（Ｉ■、ｄ、Ｊ４１１ｚ）　、８．６２（Ｉｌ
ｌ、ｄ、Ｊ８Ｈｚ）　、１０．３９（ＩＩＩ。
ｂｒ、ｓ）　’ き成２６の（ｂ）と（ｅ）に類似の方法で、本生成物を
３−（４−シアノフェニル）−２−メチルイミダゾ［４
，５−ｂ］ピリジンに変化させた。
’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　６．９２（ＩＩ、ｄｄ、
Ｊ４Ｈｚおよび８１１ｚ）　、７．１９（ＩＩＩ　、ｄ
　、Ｊ８［ｈ）　、　７．４５　（２１１、ｄ　、Ｊ９
Ｈｚ）　、７．５８（２Ｈ，ｄ、Ｊ９Ｈｚ）　、７．６
９（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ４Ｈｚ）’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＬ）：
２．６６（３１Ｌｓ）、７．３１（ｉｌｌ、ｄｄ。
Ｊ５Ｈｚおよび８１１ｚ）　、７．６６（２Ｈ，ｄ、Ｊ
９Ｈｚ）　、７．９４（２Ｈ，ｄ。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、アリール（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、フルオロ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
    ）アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−
    Ｃ＿４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、トリフルオロ
    メチル、およびシアノからなる群から独立して選ばれる
    １つ以上の置換基によって置換されたフェニル、または
    ジオキソラン環と縮合したフェニルであり；Ｒ＾１とＲ
    ＾２はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ＿１−Ｃ＿５
    アルキルであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２が合わさっ
    てピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジニ
    ル、Ｎ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ピペラジニル、も
    しくはＮ−（Ｃ＿２−Ｃ＿４アルカノイル）−ピペラジ
    ニルとなっており；または Ｒ＾２がＨもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルで、Ｒ＾１
    がＣＮ、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであっ
    て、このときＲ＾１のＣ＿１−Ｃ＿４アルキルはＣ＿３
    −Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカ
    ルボニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群
    から独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置換さ
    れており； ＺはＣ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、アリール（Ｃ＿１−Ｃ
    ＿４）アルコキシ、ヒドロキシ、および−ＮＲ＾４Ｒ＾
    ５からなる群から選ばれるものであり、このときＲ＾４
    とＲ＾５はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ＿１−Ｃ
    ＿６アルキルであり、あるいはＲ＾４とＲ＾５が合わさ
    ってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジ
    ニル、もしくはＮ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ピペラ
    ジニルとなっており； Ｙは１，４−フェニレンもしくはピリジン−２，５−ジ
    イルであり；そして Ｘは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは
    ６員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環は
    ベンゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の
    窒素原子を含有した別の５員もしくは６員の芳香族複素
    環と縮合していてもよく、前記複素環の少なくとも１つ
    は必要に応じて酸素原子もしくはイオウ原子を含み、ま
    た必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿３、およびＣＮからな
    る群から独立して選ばれる１つ以上の置換基によって置
    換されている）で表される化合物および医薬用として許
    容しうる式（ I ）の化合物の塩であつて、このとき “アリール”がフェニル、またはハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルコキシ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）
    カルボニル、スルファモイル、およびＣＮからなる群か
    ら選ばれる１つ以上の置換基によって置換されているフ
    ェニルを表し； Ｒ＾１の定義における“ヘテロアリール”がＮ、Ｏ、お
    よびＳからなる群から独立して選ばれる１つ以上のヘテ
    ロ原子を含有した５員もしくは６員の芳香族複素環基を
    表し、このとき複素環は必要に応じてベンゼン環と縮合
    していても、あるいはまた複素環および縮合ベンゼン環
    の少なくとも１つがＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシおよびハ
    ロからなる群から独立して選ばれる１つ以上の置換基に
    より必要に応じて置換されていてもよく；そして “ハロゲン”がフルオロ、クロロ、ブロモ、もしくはヨ
    ードを表すような、式（ I ）の化合物および医薬用と
    して許容しうる式（ I ）の化合物の塩。 ２、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、アリール（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチ
    オ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から独立
    して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されたフェ
    ニル； Ｒ＾１とＲ＾２はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ＿
    １−Ｃ＿６アルキルであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２
    が合わさってピロリジニル、ビペリジノ、モルホリノ、
    ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ピペラ
    ジニル、もしくはＮ−（Ｃ＿２−Ｃ＿４アルカノイル）
    −ピペラジニルとなっており；または Ｒ＾２がＨもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルで、Ｒ＾１
    がＣＮ、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであっ
    て、このときＲ＾１のＣ＿１−Ｃ＿４アルキルはＣ＿３
    −Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカ
    ルボニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群
    から選ばれる１つ以上の置換基によって置換されており
    ； Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルもしくはアリール（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり； Ｘは１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは６員の
    芳香族複素環基であって、このとき前記複素環はベンゼ
    ン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の窒素原
    子を含有した別の６員の芳香族複素環と縮合していても
    よく、また必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿
    １−Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ＿３およびＣＮ
    からなる群から選ばれる１つ以上の置換基によって置換
    されていてもよい）で表される請求項第１項に記載の化
    合物および医薬用として許容しうる式（ I ａ）の化合
    物の塩。 ３、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） （式中、 Ｒはフェニル、またはニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿
    ４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ、アリール（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルコキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルチ
    オ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホニル、ヒドロキシ、
    トリフルオロメチル、およびシアノからなる群から独立
    して選ばれる１つ以上の置換基によって置換されたフェ
    ニル； Ｒ＾１とＲ＾２はそれぞれ独立していてＨもしくはＣ＿
    １−Ｃ＿６アルキルであるか、あるいはＲ＾１とＲ＾２
    が合わさってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、
    ピペラジニル、Ｎ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ピペラ
    ジニル、もしくはＮ−（Ｃ＿２−Ｃ＿４アルカノイル）
    −ピペラジニルとなっており；または Ｒ＾２がＨもしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルで、Ｒ＾１
    がＣＮ、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、アリール、ヘ
    テロアリール、もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであっ
    て、このときＲ＾１のＣ＿１−Ｃ＿４アルキルはＣ＿３
    −Ｃ＿７シクロアルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシカ
    ルボニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群
    から選ばれる１つ以上の置換基によって置換されており
    ； Ｒ＾３はＣ＿１−Ｃ＿６アルキルもしくはアリール（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿４）アルキルであり； Ｘは環内に１つ以上の窒素原子を含有した５員もしくは
    ６員の芳香族複素環基であって、このとき前記複素環は
    ベンゼン環と縮合していても、あるいはまた１つ以上の
    窒素原子を含有した別の５員もしくは６員の芳香族複素
    環と縮合していてもよく、前記複素環の少なくとも１つ
    は酸素原子もしくはイオウ原子を含み、また必要に応じ
    てＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ
    、ハロゲン、ＣＦ＿３、およびＣ＿Ｎからなる群から選
    ばれる１つ以上の置換基によって置換されていてもよい
    ）で表される請求項第１項に記載の化合物および医薬用
    として許容しうる式（ I ａ）の化合物の塩。 ４、式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） （式中、Ｒ、Ｒ＾１、およびＲ＾２は請求項第３項に定
    めた通りであり；Ｒ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独立し
    ていてＨもしくはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルであるか、あ
    るいはＲ＾４とＲ＾５は両者が結合している窒素原子と
    合わさってピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ピ
    ペラジニル、もしくはＮ−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）
    ピペラジニルとなっており；そしてＸは請求項第２項ま
    たは第３項に定めた通りである）で表される請求項第１
    項に記載の化合物。 ５、Ｚがエトキシ、メトキシ、またはハロゲンによって
    環置換されたベンジルオキシである、請求項第１項に記
    載の化合物。 ６、Ｒが２−クロロフェニル、２−トリフルオロメトキ
    シフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−シアノ
    フェニル、または１，３−ベンゾジオキソール−４−イ
    ルである、請求項第１〜５項のいずれか１項に記載の化
    合物。 ７、Ｒ＾１がピリド−２−イル、４−もしくは６−チメ
    ルピリド−２−イル、チアゾール−２−イル、４−もし
    くは５−メチルチアゾール−２−イル、５−メチルチア
    ジアゾール−２−イル、５−メチルオキサジアゾール−
    ３−イル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、ベ
    ンゾチアゾール−２−イル、５−エトキシベンゾチアゾ
    ール−２−イル、または１−メチルイミダゾール−２−
    イルである、請求項第１〜６項のいずれか１項に記載の
    化合物。 ８、Ｒ＾２がＨであり、Ｒ＾１がＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキル、ピリジル、チアゾリル、または１−（フェニル
    ）エチルである、請求項第１〜６項のいずれか１項に記
    載の化合物。 ９、Ｘが必要に応じて最高２つまでのＣ＿１−Ｃ＿４ア
    ルキル基で置換されたオキサゾリル基もしくはチアゾリ
    ル基であるか、または必要に応じてＣ＿１−Ｃ＿４アル
    キル基もしくはＣＦ＿３基で置換されていてオキサゾリ
    ル環もしくはチアゾリル環と縮合したイミダゾリル基で
    ある、請求項第１〜８項のいずれか１項に記載の化合物
    。 １０、Ｘが必要に応じて１つもしくは２つのＣ＿１−Ｃ
    ＿４アルキル基で置換された１，２，４−トリアゾリル
    基、または必要に応じて最高３つまでのＣ＿１−Ｃ＿４
    アルキル基で置換されたイミダゾリル基あるいは必要に
    応じてＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基もしくはＣＦ＿３基で
    置換されていて少なくとも１つのＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル基もしくはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基で置換されて
    いてもよいベンゼン環もしくはピリジン環もしくはピリ
    ミジン環と縮合したイミダゾリル基、または必要に応じ
    てＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基もしくはＣＦ＿３基で置換
    されたピリジル基である、請求項第１〜８項のいずれか
    １項に記載の化合物。 １１、Ｘが２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−
    １−イル、イミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾー
    ル−１−イル、２−メチルベンズイミダゾール−１−イ
    ル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリアゾール−４
    −イル、２−トリフルオロメチルイミダゾ［４，５−ｃ
    ］ピリド−１−イル、２−ブチルイミダゾ［４，５−ｃ
    ］ピリド−１−イル、２−メチルイミダゾ［４，５−ｂ
    ］ピリド−３−イル、２−メチルイミダゾ［１、２−ａ
    ］ピリド−３−イル、２−エチルイミダゾ［４，５−ｃ
    ］ピリド−１−イル、７−メトキシ−２−メチルイミダ
    ゾ［４，５−ｄ］ピリミド−３−イル、２−メチルイミ
    ダゾ［４，５−ｃ］ピリド−３−イル、２，４，６−ト
    リメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル、２
    ，４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−メチルイ
    ミダゾール−１−イル、２，４，５−トリメチルイミダ
    ゾール−１−イル、４−メチルイミダゾール−１−イル
    、２−メチルピリド−３−イル、２，６−ジメチルピリ
    ド−３−イル、３，５−ジメチル−１，２，４−トリア
    ゾール−１−イル、４−メチルオキサゾール−５−イル
    、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、６−メチル
    イミダゾ［１、２−ｂ］チアゾール−５−イル、または
    ４−メチルチアゾール−５−イルである、請求項第９項
    または１０項に記載の化合物。 １２、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ
    −３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［４−（
    ２−メチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）
    フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル
    ］ピリジン、４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジ
    ヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−２−［
    ４−（２−メチルイミダゾ［１、２−ａ］ピリド−３−
    イル）フェニル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバ
    モイル］ピリジン、４−（２−クロロフェニル）−１，
    ４−ジヒドロ−３−エトキシカルボニル−６−メチル−
    ２−［４−（２，４，６−トリメチルイミダゾ［４，５
    −ｃ］ピリド−１−イル）フェニル］−５−［Ｎ−（２
    −ピリジル）カルバモイル］ピリジン、または４−（２
    −クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−３−エトキシ
    カルボニル−６−メチル−２−［２−（２−メチルイミ
    ダゾ［４，５−ｃ］ピリド−１−イル）ピリド−５−イ
    ル］−５−［Ｎ−（２−ピリジル）カルバモイル］ピリ
    ジンである、請求項第１項に記載の化合物。 １３、請求項第１〜１２項のいずれか１項に記載の化合
    物の分割された光学異性体。 １４、請求項第１〜１２項のいずれか１項に記載の化合
    物、および医薬用として許容しうる希釈剤またはキャリ
    ヤーからなるアレルギー性疾患および炎症性疾患治療用
    の医薬組成物。 １５、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｙは１，４−フェニレンもしくはピリジン−２
    ，５−ジイルであり；Ｒ、Ｒ＾３およびＸは請求項第２
    項または３項に定めた通りである）で表される化合物。
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