DK170376B1 - I 2-stillingen heterocyclisk substituerede 4-aryl-5-carbamoyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-forbindelser, forbindelserne til medicinsk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt 2-acyl-3-aryl-propensyreestere til anvendelse som mellemprod - Google Patents
I 2-stillingen heterocyclisk substituerede 4-aryl-5-carbamoyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-forbindelser, forbindelserne til medicinsk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt 2-acyl-3-aryl-propensyreestere til anvendelse som mellemprod Download PDFInfo
- Publication number
- DK170376B1 DK170376B1 DK544588A DK544588A DK170376B1 DK 170376 B1 DK170376 B1 DK 170376B1 DK 544588 A DK544588 A DK 544588A DK 544588 A DK544588 A DK 544588A DK 170376 B1 DK170376 B1 DK 170376B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alkyl
- compounds
- pyrid
- aryl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i DK 170376 B1
Denne opfindelse - angår hidtil ukendte i 2-stillingen he-terocyclisk substituerede 4-aryl-5-carbamoyl-6-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-forbindelser, som er * nyttige til behandling af allergiske og inflammatoriske 5 tilstande hos mennesker og dyr. Opfindelsen angår også forbindelserne til medicinsk anvendelse og deres anvendelse til fremstilling af et lægemiddel til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser. Desuden 10 angår opfindelsen hidtil ukendte 2-acyl-3-aryl-propen-syreestere som defineret i krav 16 til anvendelse som mellemprodukt ved fremstilling af de omhandlede 1,4-dihy-dropyridin-forbindelser.
15 Et antal 1,4-dihydropyridiner er tidligere blevet beskrevet som antiiskæmiske og antihypertensive midler. Disse forbindelser er i stand til at inhibere bevægelsen af calcium ind i cellerne og er således aktive til behandling eller forhindring af en række forskellige hjertetil-20 stande eller som antihypertensive midler (se f.eks. EP-A-100189). Imidlertid er forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse kraftige og selektive antagonister for blodpladeaktiverende faktor, og som sådanne har de klinisk anvendelighed inden for et helt forskelligt område, 25 nemlig til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, såsom henholdsvis astma og arthritis.
Blodpladeaktiverende faktor (PAF), l-0-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-phosphorylcholin, er et etherphospholipid, 30 hvis struktur først blev opklaret i 1979. Den produceres af, frigøres fra og samvirker med mange proinflammatoris-ke celler, blodplader og nyren. Foruden blodpladeaggrege-rende aktivitet udøver PAF et bredt spektrum af biologiske aktiviteter udløst enten direkte eller via frigørelsen 35 af andre kraftige mediatorer, såsom thromboxan A2 eller leukotrienerne. In vitro stimulerer PAF bevægelsen og aggregationen af neutrofile celler og frigørelsen derfra af 2 DK 170376 B1 vævsbeskadigende enzymer og oxygenradikaler. Disse aktiviteter medvirker til virkninger af PAF in vivo overensstemmende med, at den spiller en væsentlig rolle i inflammatoriske og allergiske responser. Således er intra-5 dermal PAF blev vist at inducere et inflammatorisk respons med ledsagende smerte, akkumulation- af inflammatoriske celler og forøget vaskulær permeabilitet, der er sammenlignelig med den allergiske hudreaktion, som følger på udsættelse for allergen. På lignende måde kan både den 10 akutte bronchokonstriktion og de kroniske inflammatoriske reaktioner, som udløses af allergener ved astma, efterlignes ved intratracheal indgivning af PAF. I overensstemmelse hermed vil midler, som antagonerer virkningerne af PAF og dermed også forhindrer mediatorfrigørelse på 15 grund af PAF, have klinisk anvendelighed ved behandlingen af en række forskellige allergiske og inflammatoriske tilstande, såsom henholdsvis astma og arthritis.
Foruden de ovenstående er PAF blevet impliceret som væ-20 rende involveret i et antal andre medicinske tilstande. Således kan symptomerne ved cirkulatorisk shock, der er karakteriseret ved systemisk hypotension, pulmonær hypertension og forøget lungevaskulær permeabilitet, efterlignes ved infusion af PAF. Dette koblet med vidnesbyrd, som 25 viser at cirkulerende PAF-niveauer forøges ved endotoxin-infusion, viser at PAF er en hovedmediator ved visse former for shock. Intravenøs infusion af PAF i doser på 20-200 pmol kg”1 min-1 i rotter resulterer i dannelsen af udstrakte hæmorrhagiske erosioner i maveslimhinden, og 30 således er PAF det kraftigste gastriske ulcerogen, som endnu er beskrevet, hvis endogene frigørelse kan ligge til grund for eller medvirke til visse former af gastrisk ulceration. Psoriasis er en inflammatorisk og proliferate sygdom karakteriseret af hudlæsioner. PAF er proin-35 flammatorisk og er blevet isoleret fra læsionsskæl hos psoriasispatienter, hvilket viser at PAF spiller en rolle i sygdommen psoriasis. Og endelig tyder flere og flere 3 DK 170376 B1 vidnesbyrd på en potentiel patofysiologisk rolle for PAF i cardiovaskulær sygdom. Således viser nylige undersøgelser hos anginapatienter, at PAF frigøres under atrial pa- ? cing. Intracoronar injektion af PAF i svin inducerer en 5 langvarig sænkning i coronar strømning, og i marsvine- < hjerter inducerer den regional shunting og iskæmi. PAF er også blevet vist at starte trombusdannelse i et mesente-risk arteriepræparat, både når den indgives exogent, og når den frigøres endogent. Mere nyligt er PAF blev vist 10 at spille en rolle i hjerneiskæmi induceret i dyremodeller af slagtilfælde.
Således vil forbindelserne ifølge opfindelsen på grund af deres evne til at antagonere virkningerne af PAF være af 15 værdi ved behandlingen af enhver af de ovennævnte tilstande .
Vore sideløbende ansøgninger, EP offentliggørelsesskrif-teme nr. 258 033 A og nr. 266 989 A, angiver 4-aryl-5-20 carbamoyl-l,4-dihydropyridiner som PAF antagonister.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes forbindelser med formlen oc ,10 0 25 * .< H. .R ..
l/CvA/C-Z
IX ·
CH
J H
30 · v (I) ♦ *· og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori 35 R betyder phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere substituenter valgt hver for sig blandt nitro, ha 4 DK 170376 B1 logen, (C^-C^) alkyl, (C^-C^Jalkoxy, fluoriC^-C^Jalkoxy, "aryl"-(C^-C^)alkoxy, (C^-C^)alkylthio, (C^-C^)alkylsul-fonyl, hydroxy, trifluormethyl og cyan, eller R betyder phenyl kondenseret til en dioxolanring, 5 1 2 R og R hver for sig betyder H eller (ci“Cg)alkyl, eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazi-nyl, N-(C^-C^ alkyl)piperazinyl eller N-(C2“C^ alkanoyl)-10 piperazinyl, eller R2 betyder H eller (C1-C4)alkyl, og R1 betyder CN, (Cg-C^cycloalkyl, "aryl", "heteroaryl" eller en (C^-C^Jalkylgruppe substitueret med en eller flere substituenter valgt hver for sig blandt (C3-C7)cycloal-kyl, (-C^)alkoxycarbonyl, "aryl" og "heteroaryl", 15 Z betyder OH, (C^-C,. )alkoxy, "aryl"-(C^-C4)alkoxy eller -NR^R^, hvor R^ og R hver for sig betyder H eller (C^-Cg)alkyl eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder pyrrolidinyl, piperidino, morpho-20 lino, piperazinyl eller N-fC^-C^alkylJpiperazinyl, Y betyder 1,4-phenylen eller pyridin-2,5-diyl, og X betyder en 1,2,4-triazolyl-, oxazolyl- eller thiazolyl-25 gruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (C.^-)alkylgrupper, eller en pyridylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 (C^-C^)alkyl- eller CF^-grupper, eller en imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 (C^-C^)alkylgrupper eller med en CF^-gruppe og 30 eventuelt er kondenseret til en benzen-, pyridin- eller pyrimidinring, som eventuelt er substitueret med en eller flere (C^-C^Jalkyl- eller (C^-C^Jalkoxygrupper, eller kondenseret til en oxazolyl- eller thiazolylring, 35 hvor "aryl" under definitionen af R, R1 og Z betyder phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere substituenter valgt hver for sig blandt halogen, trifluorme- 5 DK 170376 B1 thyl, (C^-C^)alkyl, hydroxy, (C^-C^alkoxy, (C^-C^ alko-xy)carbonyl, sulfamoyl og CN, og "heteroaryl" under defi-nitionen af R betyder pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl eller imidazolyl, som hver eventuelt er konden-5 seret til en benzenring og eventuelt er substitueret i den heterocycliske ring og/eller en tilkondenseret benzenring med en eller flere substituenter valgt hver for sig blandt (C^-Cj)alkyl, (C^-C^)alkoxy og halogen.
10 Ifølge ét aspekt af opfindelsen tilvejebringes forbindelser med formlen
R1 0 H R
N-C. / C0,RJ
15 ^ -X
“j no.
xx (la) 20 hvori R er phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^)-alkyl, (C^-C^Jalkoxy, "aryl"-(C1-C4)alkoxy, (C^-C^alkyl-thio, (C--C.)alkylsulfonyl, hydroxy, trifluormethyl og 25 cyan, R , R og X er som defineret i krav 1, og R er ((^-Cgjalkyl eller aryKC^-C^)alkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
Ifølge et andet aspekt af opfindelsen tilvejebringes for-30 bindeiser med formlen (Ib): ?
S<* cohrV
r2 XI '
35 0,3 ryL
(Ib)
X
6 DK 170376 B1 12 4 hvori R, R , R og X er som defineret ovenfor, og R og 5 R enten hver for sig er H eller (C^-Cgjalkyl, eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl 5 eller N-fC^-Cj alkyl)piperazinyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
I de definitioner, som er givet i denne beskrivelse med krav, betyder "halogen" fluor, chlor, brom eller iod. Al-10 kyl- og alkoxy-grupper på 3 eller flere carbonatomer og alkanoylgrupper på 4 carbonatomer kan være ligekædede eller forgrenede.
Bestemte eksempler på R som "heteroaryl" inkluderer så-15 ledes pyrid-2-yl, 4- og 6-methylpyrid-2-yl, thiazol-2-yl, 4- og 5-methylthiazol-2-yl, 5-methylthiadiazol-2-yl, 5-methyloxadiazol-3-yl, 5-methylisoxazol-3-yl, benzothia-zol-2-yl, 5-ethoxybenzothiazol-2-yl og 1-methylimidazol- 2-yl.
20 2 1
Fortrinsvis er R H, og R er H, (C^-^)alkyl, pyridyl (mest fortrinsvis 2-pyridyl), thiazolyl (mest fortrinsvis 2-thiazolyl) eller 1-(phenyl)ethyl.
25 I et foretrukket aspekt af opfindelsen er Z ethoxy, meth- 3 oxy eller benzyloxy ringsubstitueret med halogen (dvs. R er ethyl, methyl eller benzyl ringsubstitueret med halogen). R er fortrinsvis 2-chlorphenyl, 2-trifluormethoxy-phenyl, 2,4-difluorphenyl, 4-cyanphenyl eller 1,3-benzo-30 dioxol-4-yl.
X kan være en 1,2,4-triazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (C^-C^)alkylgrupper, eller en imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 35 (C1-C^)alkylgrupper eller med en (C^-C^) alkyl- eller CFg-gruppe og kondenseret til en benzen-, pyridin- eller pyrimidinring, som eventuelt er substitueret med en eller flere (^-C^) alkyl- eller (C.^-C^) alkoxygrupper. X kan al ternativt være en pyridylgruppe, som eventuelt er substi tueret med 1-3 (C1-C4)alkyl- eller CF^-grupper.
7 DK 170376 B1 5 Alternativt kan X være en oxazolyl- eller thiazolylgrup-pe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (C1~C4)-alkylgrupper, eller en imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med en (C^-C^)alkyl- eller CF^-gruppe og kondenseret til en oxazolyl- eller thiazolylring.
10 X er mere fortrinsvis 2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl, imidazol-l-yl, benzimidazol-l-yl, 2-methylbenzimidazol-l-yl, 3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-4-yl, 2-trifluormethylimi-dazo[4,5-c]pyrid-l-yl, 2-butylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl, 15 2-methyl-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl, 2-methylimidazo[l,2- a]pyrid-3-yl, 2-ethylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl, 7-methoxy- 2-methylimidazo[4,5-d]pyrimid-3-yl, 2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-3-yl, 2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl, 2,4-dimethylimidazol-l-yl, 2-methylimidazol-l-yl, 2,4,5-20 trimethylimidazol-l-yl, 4-methylimidazol-l-yl, 2-methyl- pyrid-3-yl, 2,6-dimethylpyrid-3-yl, 3,5-dimethyl-l,2,4- triazol-l-yl, 4-methyloxazol-5-yl, 2,4-dimethylthiazol-5-yl, 6-methylimidazo[l,2-b]thiazol-5-yl eller 4-methyl-thiazol-5-yl.
25 Særligt foretrukne individuelle forbindelser er 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)phenyl-5-[N-(2-pyri-dyl)carbamoyl]pyridin, 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3- 30 ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[l,2-a]py- rid-3-yl)phenyl]-5-[N-(2-pyridyl)carbamoyl]pyridin, 4-(2- * chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)phenyl]-5-[N-(2-pyridyl)carbamoylpyridin og 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihy-35 dro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[2-(2-methylimidazo[4,5- c]pyrid-l-yl)pyrid-5-yl]-5-[N-(2-pyridyl)carbamoyl]pyridin.
8 DK 170376 B1
Andre særligt foretrukne individuelle forbindelser er de, hvis fremstilling også er beskrevet herefter i eksemplerne.
5 Forbindelserne med formlen (I) indeholder mindst ét asymmetrisk center og vil derfor eksistere som et eller flere par af enantiomere, og sådanne par af individuelle isomere kan eventuelt adskilles ved fysiske metoder, f.eks. ved fraktioneret - krystallisation eller kromatografi af 10 udgangsforbindelserne eller af et egnet salt eller deri vat deraf. Alternativt kan bestemte isomere fremstilles under anvendelse af de tilsvarende optiske isomere af de forstadier, der anvendes ved fremstillingen af forbindelser ifølge opfindelsen. Opfindelsen inkluderer alle de 15 enantiomere af forbindelserne med formlen (I), hvad enten de er adskilt eller ej.
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) er dem, der dannes udfra syrer, 20 som danner ikke-toxiske syreadditionssalte, f.eks. hydro- chlorider, hydrobromider, sulfater eller hydrogensulfater, phosphater eller sure phosphater, acetater, citrater, fumarater, gluconater, lactater, maleater, succina-ter, tartrater, methansulfonater, benzensulfonater og p-25 toluensulfonater.
Forbindelser ifølge opfindelsen, hvori Z er (C^-Cgjalkoxy eller "aryl"-(C^-C^)alkoxy, kan fremstilles via Hantzsch-syntesen efter det følgende reaktionsskema: 30 r1 Π 3
\ II CO RJ
N~S^H nf' R2' + RCHO + I 2
CH3 OT2 0^ ^Y-X
5 35 : (II) (XII) 9 DK 170376 B1 12 3 hvori R, R , R , R , Y og X er som tidligere defineret.
Ved en typisk procedure opvarmes aminocrotonamidet (II), ketoesteren (III) og aldehydet i et egnet organisk opløs-5 ningsmiddel, f.eks. en (C1»C4) alkanol, såsom ethanol, ved 60-130 °C, fortrinvis under tilbagesvaling, indtil reaktionen er i hovedsagen fuldført, typisk på 24 timer eller mindre. Eventuelt er der en lille mængde af en lavere alkansyre, såsom eddikesyre, til stede for at neu-10 tralisere opløsningen. Produktet med formlen (I) kan derpå isoleres og renses ved konventionelle procedurer, f.eks. ved opdeling, omkrystallisation eller kromatogra fi.
15 Ved en alternativ procedure omsættes ketoesteren med formlen (III) og aldehydet sammen, typisk ved omrøring af et lille overskud af ketoesteren med aldehydet ved stuetemperatur i 48 timer i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. isopropylalkohol indeholdende piperidin som katalysator, 20 til dannelse af et mellemprodukt med formlen !X/”-or3
H
25
0 Y — X
(IV) 3 30 hvori R, R , Y og X er som tidligere defineret.
«
Om ønsket kan mellemproduktforbindelsen skilles fra, f.eks. ved inddampning af reaktionsblandingen til dannelse af en olie, udrivning af olien med vand og rensning af 35 produktet ved filtrering og omkrystallisation fra ethyl-acetat. Forbindelsen med formlen (IV) kan derpå omsættes med aminocrotonamidet (II), f.eks. ved opvarmning af for- 10 DK 170376 B1 bindeiserne sammen i et alkoholisk opløsningsmiddel til 60-130 °C, og fortrinsvis under tilbagesvaling, til dannelse af forbindelsen med formlen (I). Den således fremstillede forbindelse kan fraskilles ved konventionelle 5 metoder.
Ketoesterne med formlen (III) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved de følgende metoder: 10 (i) Ketoesterne med formlen (III) kan fremstilles ved en
Blaise-reaktion baseret på en modifikation af litteraturmetoden ifølge S.M. Hannick, Y. Kishi, J. Org. Chem., 1983, 48, 3833 via den følgende reaktionssekvens: 15 CN C0CH2C02R3 Y -—T -» \
I BrCH2C02RJ I
(III) 20
Cyanforbindelsen sættes til en suspension af zinkstøv og det passende bromacetat i et inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, under nitrogen. Yderligere mængder af det passende bromacetat tilsættes under tilbagesvaling 25 efterfulgt af tilsætning af vandig kaliumcarbonatopløs- ning efter afkøling. Efter filtrering hydrolyseres filtratet ved opvarmning under tilbagesvaling i flere timer med fortyndet saltsyre eller ved omrøring med 20% vandig trifluoreddikesyre i et opløsningsmiddel, såsom dichlor- 30 methan.
Derpå neutraliseres reaktionsblandingen, og ketoesteren med formlen (III) isoleres og renses ved konventionelle procedurer, f.eks. ved opdeling, omkrystallisation eller 35 kromatografi.
11 DK 170376 B1
Cyanforbindelserne er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved kendte metoder i overensstemmelse med litteraturforskrifter som belyst i det følgende.
5 (ii) En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af visse ketoestere med formlen (III) er ved Goldberg-og-Claisen-esterkondensationen efter den følgende reaktionssekvens :
10 BrH^^-COCH
\_/ 3 _ NaH /=\
XH-* X-^COCH3 --* VcOCH2C02H
K2C03 \=y (R o) 2C0 15 (III) p-Bromacetophenonet kan erstattes af den tilsvarende fluor-, chlor- eller iodforbindelse, og en kobberkobber- (I)-bromid-katalysator kan tilsættes i det første trin af denne sekvens.
20
Ved en typisk procedure opvarmes en blanding af en forbindelse XH, p-bromacetophenon, kobberbronze, kobber(I)-bromid og vandfrit kaliumcarbonat i et opløsningsmiddel, såsom tørt N-methylpyrrolidinon, under en inert atmosfære 25 i op til 8 timer. Derpå fjernes opløsningsmidlet, og mellemproduktketonen isoleres og renses ved konventionelle procedurer.
Mellemproduktketonen sættes til en suspension af natrium-30 hydrid i tørt opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, under nitrogen. Det passende dialkylcarbonat tilsættes, og den resulterende blanding opvarmes under tilbagesvaling i ca. 18 timer. Alternativt kan dialkylcarbonatet selv anvendes som opløsningsmiddel. Ketoesteren med form-35 len (III) isoleres og renses ved konventionelle procedu rer.
12 DK 170376 B1
Aminocrotonamiderne (II) er enten kendte forbindelser eller kan fremstilles ved konventionelle procedurer, f.eks. ud fra ketoamidet ved omsætning med ammoniak.
5 Ligeledes er aldehyderne RCHO kendte eller kan fremstilles ved kendte metoder i overensstemmelse med litteratur-forskrifter.
Ved en alternativ fremgangsmåde til fremstilling af for-10 bindeiser med formlen (I), hvori Z er (C^-Cg)alkoxy eller aryl(C^-C^)alkoxy, omsættes en carboxylsyre med formlen (V)
0 H R
'15
J H
(V) 1 2 20 med ammoniak eller en amin med formlen NHR R , i hvilke 12 3 formler R, R , R , R , X og Y er som defineret ovenfor.
Ved en typisk procedure omrøres forbindelsen med formlen (V) i dichlormethan indeholdende 2,4,6-triisopropylben-25. zensulfonylchlorid og 4-(N,N-dimethylamino)pyridin ved stuetemperatur, og derpå tilsættes ammoniakken eller aminen. Den dannede forbindelse med formlen (I) skilles fra ved inddampning af opløsningen, ekstraktion med vandig syre, neutralisering af den vandige fase, ekstraktion af 30 den vandige fase med dichlormethan og lynkromatografi af ekstrakten.
Forbindelsen med formlen (V) kan opnås ved hydrolyse af en forbindelse med formlen 35 13 DK 170376 B1 u H R 3
NC-CH2-CH2-0-C >C,co 2R
5 CHj-^Ay-X
H
(VI) 3 hvori R, R , Y og X er som defineret ovenfor.
10
Hydrolysen kan gennemføres under anvendelse af vandig natriumhydroxidopløsning og et opløsningsmiddel, såsom di-oxan. Forbindelsen med formlen (VI) kan fremstilles ved en Hantszch-syntese under anvendelse af den passende ke-15 toester med formlen (III), et aldehyd med formlen RCHO og 2-cyanethyl-3-aminobut-2-enoat.
Fremstilling af forbindelsen med formlen (I) under anvendelse af forbindelsen med formlen (VI) som beskrevet 20 ovenfor gør det muligt at opnå bestemte optiske isomere af forbindelser med formlen (I). Hantzsch-syntesen vil frembringe en blanding af (+)- og (-)-isomere af forbindelsen (VI), men disse kan adskilles ved dannelse af et salt. Ved én procedure opløses den ikke-adskilte cyan-25 ethylester med formlen (VI) i en varm opløsning af et al- * koholisk opløsningsmiddel, såsom methanol, og behandles med en optisk isomer af 4-(2,4-dichlorphenyl)-5,5-dime-thyl-2-hydroxy-l,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid til dannelse af en opløsning af diastereomere salte (en fremgangs-30 måde beskrevet af W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem. (1985) 50, 4508). Fraktioneret omkrystallisation af saltet giver det ene diastereocyanethylestersalt. Den frie cyanethylester kan udvindes ved behandling af dette salt med en base, såsom natriumcarbonat.
De adskilte cyanethylestere kan omdannes til de adskilte forbindelser med formlen (I) ved den ovenfor beskrevne 35 14 DK 170376 B1 procedure.
4 5
Forbindelser med formlen (I), hvori Z er OH eller -NR R , fremstilles hensigtsmæssigt ved hjælp af simple kemiske 5 omdannelsesreaktioner. Således kan f.eks. forbindelser med formlen (1), hvori Z er benzyloxy, underkastes en konventionel katalytisk hydrogenering til dannelse af de tilsvarende forbindelser, hvori Z er OH. Det sure produkt eller et derivat deraf, såsom et syrechlorid, kan omdan- 4 5 10 nes til den tilsvarende forbindelse, hvori Z er -NR R , ved omsætning med ammoniak eller en amin med formlen 4 5 R R NH under passende betingelser. Egnede reagenser og betingelser for disse omdannelser vil være velkendte for fagfolk.
15
Aktiviteten af forbindelserne ifølge opfindelsen vises ved deres evne til at inhibere den blodpladeaggregerende aktivitet af PAF in vitro. Prøvningen gennemføres som følger: 20
Blodprøver tages fra enten kanin eller menneske i 0,1 vol. dinatriumethylendiamintetraeddikesyre-puffer, og prøverne centrifugeres i 15 minutter for at opnå blodpla-derig plasma. Plasmaet centrifugeres yderligere til opnå-25 else af en blodpladepille, som vaskes med en pufferopløsning (4 mM KH2P04, 6 mM Na2HP04, 100 mM NaCl, 0,1 % glucose og 0,1 % okseserumalbumin, pH 7,25) og endelig re-suspenderes i pufferopløsning til en koncentration på 2 x
Q
10 blodplader/ml. En prøve (0,5 ml) præ-inkuberes i 2 30 minutter ved 37 ’C i et Paton-aggregometer, enten med medium alene eller med medium indeholdende den bestemte forbindelse, som skal prøves. PAF tilsættes i en tilstrækkelig koncentration til at give et maksimalt aggre- -8 -9 gerende respons i fravær af prøveforbindelsen (10 -10 35 molær), og blodpladeaggregationen måles ved, at man følger forøgelsen i opløsningens lystransmission. Forsøget gentages i nærvær af prøveforbindelse i et område af kon- 15 DK 170376 B1 centrationer, og den koncentration af forbindelsen, som kræves til at reducere responset til 50 % af dets maksimale værdi, optegnes som IC^Q-værdien.
5 Aktiviteten af forbindelserne med formlen (I) påvises også in vivo ved deres evne til at beskytte mus imod den dødelige virkning af en injektion af PAF. En blanding af PAF (50 ug/kg) og DL-propanolol (5 mg/kg) i 0,9 vægt/-vol.-% natriumchlorid injiceres (0,2 ml) via en halevene 10 i mus. Forbindelserne under prøvning injiceres enten i halevenen umiddelbart før PAF/propanolol-injektionen eller indgives oralt via sonde 2 timer tidligere. Forbindelserne prøves i flere doser i grupper på 5 mus, og den dosis, som reducerer dødeligheden til 50 %, optegnes som 15 PDj-Q-værdien. Ved denne metode bestemtes de følgende aktivitetsdata for en række forbindelser ifølge opfindelsen fremstillet som beskrevet i de efterfølgende eksempler.
20 25 30 * 35 16 DK 170376 B1 TABEL A 5
Eksempel nr. X PD50 10 i γ3 6 15--- 17 CH 0,3
-A
ch3 20 CH^ 25 3,2 25 31 3,8 Λ3 xch3 32 3'2
35 y^N
li /
I o I
17 DK 170376 B1
Forbindelserne prøves også for deres evne til at reducere PAF-induceret bronchokonstriktion i anæstetiserede marsvin. Ved denne prøvning udregnes luftvejsmodstand og dynamisk lunge-compliance vd fra registreringer af luft-5 strøm og transpleuralt tryk og udregning af respirations-volumen. Bronchokonstriktionen induceret af PAF (100 ng/kg) bestemmes. En time efter den indledende dosis af PAF indgives forbindelsen under prøvning, og prøvningen gentages. Forbindelsens evne til at reducere PAFs bron-10 chokonstriktor-virkning registreres som et forhold.
Til terapeutisk anvendelse vil forbindelserne med formlen (I) almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer valgt under hensyntagen til den påtænkte 15 indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. For eksempel kan de indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler eller æg enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af eliksirer eller suspensioner 20 indeholdende aromatiserende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Til parenteral indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salte eller 25 glucose til at gøre opløsningen isotonisk med blod.
Til indgivning hos mennesket ved kurativ eller profylaktisk behandling af allergiske bronchiale tilstande og arthritis vil orale doseringer af forbindelserne alminde-30 ligvis være i området 2-1000 mg dagligt for en voksen gennemsnitspatient (70 kg). For en typisk voksen patient vil individuelle tabletter eller kapsler således indehol- de 1-500 mg aktiv forbindelse i et egnet farmaceutisk ac- < ceptabelt medium eller bærestof. Doseringer til intrave-35 nøs indgivning vil typisk være i området 1-10 mg pr. enkel tdosis efter behov. Til behandlingen af allergiske og bronchialt hyperreaktive tilstande kan inhalation via en 18 DK 170376 B1 forstøver eller aerosol være den foretrukne indgivnings- vej. Dosisniveauer ad denne vej vil være indenfor området 0,1-50 mg pr. enkeltdosis efter behov. I praksis vil lægen bestemme den faktiske dosering, som vil være mest eg-5 net for en individuel patient, og den vil variere med den bestemte patients alder, vægt og respons. De ovennævnte doseringer er eksempler på gennemsnitstilfælde, men der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringsområder vil være af værdi, og så-10 danne er omfattet af denne opfindelse.
Således angår opfindelsen i et yderligere aspekt farmaceutiske præparater, som indeholder en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf 15 sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
Opfindelsen inkluderer også forbindelserne med formlen (I) og farmaceutisk acceptable salte deraf til medicinsk 20 anvendelse, især til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande hos et menneske.
Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen belyses yderligere ved de følgende eksempler.
25 .
30 35 19 DK 170376 B1 EKSEMPEL 1 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl- 2-[4-(2-methylimldazo[4,5-c]pyrid-1-yl)phenyl]-5-[N-(2-5 pyridyl)carbamoyl]-pyrldln
En blanding af ethyl-4’-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat (475 mg, 1,47 mmol), N-(2-pyridyl)-3-aminocrotonamid (260 mg, 1,47 mmol) og 2-chlorbenzaldehyd 10 (207 mg, 1,47 mmol) i absolut ethanol blev opvarmet under nitrogen til tilbagesvaling i 8 timer. Opløsningen fik lov at afkøles, og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved lynkromatografi (gradienteluering med 5% diethylamin/ethylacetat og 15 methanol), og fraktionerne indeholdende produktet blev koncentreret. Det faste produkt blev yderligere renset ved udrivning med diethylether/ethylacetat efterfulgt af filtrering og tørring af det faste stof i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (280 mg, 31%), 20 smp. 226-228 °C.
Analyse %
Fundet: C 66,86, H 4,76, N 13,72
Beregnet 25 (for hemihydrat): C 66,50, H 4,92, N 13,68 EKSEMPEL 2-28
Yderligere forbindelser med den almene formel (la) blev 30 fremstillet i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 1 under anvendelse af det passende aldehyd, den pas- ' sende 4'-substituerede benzoyleddikesyreester og N-sub-stitueret crotonamid: 35 20 DK 170376 B1 \ ? I* 3 \AX,C02R — (la) r2 ch^ i lOi 5 ^
Forbindelserne er vist i tabel 1.
10 15 20 25 30 35 21 DK 170376 B1 __ ,-s r«v ^ 03 CM ΟΝ CO \© rH O' Φ on oo on vo so 4J Z · * I ·* ··
£j rH rH I rH τ—I <—I ι—I
dpm *-t «—I l i—I i—( fli—I ; Q) ϋ CO Øj o r- m tv. oo >i oo oo m vo no oo ι—I -r| S ** ** · · cd m m <τ ό <r -o· fi Λ! (¾ co
H
-(-1 CM \0 ON CO Ot VO
(D oo oo mm co rH
&-Ι U ·· ·· · · 8 i rv rv O' On oo oo i , vo vo mm o. o +J j w w w — ! =¾ * _i___ - i ti > % *= £ s ^ §__:__i
' rj ON 00 ι—I
o m CO n rH
rH CM · CM ·
. i IU I U
tv© m <u oo o m ΟΝ Ό I o Ό rH CM M” CM n— i 1-1 ' \ 1 *Όθ O c0 I ! ' ^ i
I I
_i___ -1-— i
cn i -u <U -u I
Bi i w |s u -
I I
i I
i I
! = = = I
--^^---! ! Ί X /=<
- f W \J
i w ι I ___ ? rH rH ^ <o- cf- <d^ # ‘ i i
1_t I
* Xh I I
I ^ { cm en nr m ι i « i_I____ 22 DK 170376 B1
y-y *sT ^ O N
$ o r-t ή *n »om nz mvo ·· * *
p . sr < «Μ CM
6Ρδ σ' O' ^-IrH r-trH
Vi
rnS r^ in o <n r**fO
£ ^ £ o O CM o CO *
Xj.rJ 2: · · · * ·
H u-ι vo »Din Ό NC
g Λ4
Sj CO
fjj O ΓΟ O' »-i O’ 00 > d) oo o cm sr oo vo * J-| QJ .. ·· ··
8 O' o < sr sj "X
\0 r- vO vO Ό Ό +J w v—' ' i- * * I i
tn ! co O
Λ CM | Ό" CM
^ ________________________ ____________________ « - - — ' n o' O' cm ϋ ου 3 3 3
β I I I
to · ri. οο Ή -Ρ ε4 in αο ώ Ρ Μ ιΗ Ή 1-1 ο Μ-Ι _· _.,... ,· ______
^ I
Η I <η ,ζ— ΓΟ Τ' ν 1 κΟ Ηλ ® ο
cn 4J 4J I JJ
c*; ω w j w I---S-!- I * 1 CM _ ; «« - æ = *----.—.— - —— ? o ?
4J 4J
j y o p ! d- ø-
--1 I
© ^ ^ 1.° ^ m _a___i__ 23 DK 170376 B1 *-s 'in π M cm cn cn w Ui cnm vo ό jjZ r · · ♦ · +S *-< cn cn mm Φ £ m ^ m f-4 dP $-)
g & 8_' S S SS
S jS mm st sr (0 X ’O ti era Φό jj « co m o os , Φ o) s Ό m m sr μυ rag · · S — IS. ps VO Ό
•K SO SO Ό . VO
-p * w ^ _
! Si dP n* CO O
i ^— - . — ^ _* r, oo sr os y m o σν
0 i-l CN ι—I
. i i I
~ m cn rs —· g1 m o os +J } J3 , - i-l CN i-l cd i ra i -P i-----— u ! 0 i
Ϊ - 'OD rCQ’TO
S 1 EH I t I i I i i I ----------- ————— m 4J 4J -u I »; a cd ω i l CN * 1 a: I as x ; x ; I i __I____ !'“ O O ό ! ^ _, w y u 9 6- ό- ύ-' i—1
1¾ ® * S
ra ____ i __ _,___ - ..... ...... ... ?— I· 1 11 *' 11 '* M il— III— I II cyT·^· " ' —I· III —i*·· DK 170376 Bl 24 *
^ ^ rn o *3· 0\ /">» Ov O
φ >3· co o en O cm jj z »· ·· ·· C r-t ih mm «η. «o φ I »—I «—I f-1 fl »H «-Μ
Li 1
df> fS
Qi O ' <r o m ΜΓ Ό- CD O *H O <H 00 in-Ha ♦· ·· ·· mm mm -a- <r r-l ,±4 (0 tø c -H i (=¾ -P o no o cm i o on Φ om cm σι [ m cm y o · · · · i · Q oo oo r» so i <*? en ω no vo vo vo ! Np no -H ! W ^ j ^ i < _I__ t
Φ I
Jj 1 2 2 £ _!___,__ . η ih r-* cm ’ o ctn m cm
rH CM CM
* 1 i i +j o, o m o ni W cn m cm S W Η ™ CM .
i-:-^--H
- o ί *^0 s^D cd.
m u jj jj OJ te Cd Cd i CM _ _ cd 3= = I * _________I_ — f—I 11 I r-i O* *
3 i S
I I I
• I d- r~é- cT
i
- rH
& J <h cm en 8 2 ή M ^
i tø I
I a 1__._ DK 170376 Bl 25 + + .—. /-V Λ tn i—i cm o\ σ' βο θ' ø vj· oo og sr o- co +J 2 ·· ·· · · fi N N CM CM CO Cn '
0 i—I f—I i—C I—I 1-4 I—I
M
c>P n$
Qj ro vo en in -»oo (!) o iH m Ό 00 00 tn ή jc · · · · · · >t mm sto ΌΌ· r-j ,Λί (ΰ in <3 -P o-oo CO σ\ «000 JD VO fs^ Ό Ό CM Ό y ^ ·· ·· *· Q ro m cm cm r- r-* u; vo vo \o vo v©> so *H w w w -1-—----- ø h Ή r-t , I l S______;_
• u og oo O
o O en Ό
+) cm og CM
cd * 1 · * tn & O «« 00
Jf O en cn
CO cm og CM
0 Μ-t ---— --- 1 - <0 *00 *o0 I I 1 -1-1--
i I
en *4 *» *4 oz td ω ω i
i „ I
.---- So " i i i CM __ __ oi as = « i i____
- r-4 rH
SS >>
Ό TJ
•Η -H
rH ίί ‘ ϋ α. α.
i i 33 og og * ; g ζ§- 0 0 r-i ø ! m ό øm r-t m
Jj____ 26 DK 170376 B1 + * /-s Λ ·~· «η r-ι m vo
W σ» <7> <—I
(D J2 · . . ·
-Μ N N CM CM
g r-t f-l H r-t
ύΡ U
m $ »n cm σ\ cn
I $ (¾ r-t < CM ST
EP, ec ·· i—i ·· tn m =ss m tn g* S tn ^ Ti oo o in oo % «η -c cm vo S u · n vo vo sr sr M v© ,\o « vo
JiJ — ^ >i d° ή m cn § CM r-t r-t ________________________♦
U OO CM O
'"'o Ov CM VO
•P iH r—4 r-t cd * i t i to a vo m oo μ B αν «Η tn μ W Γ-t ή r-t j 0 4-1 j - -...... -__ i cn
iH j J} X
i - ·<ά ^:jo soo.~
i I
- — —I.. -Γ—————————— cn w u q, w w w t .· _________________ %* 3= I X 32 ____________________________ t t. Ip- 1 3 _)-8
" ! O
( |_| r-t ό d- ~d ! m ! t i
φ 2 f- 00 OV
CO r—t r-t i—I
i 27 DK 170376 B1 * ,___ /“>· ω o cn ao m cm cn cn sr ΰ 2 · ·
C. CM CM CM CM
φ <H Ή »—I i—I
<#> .
QJ & SS S 2
γπ H CO H
>,·Η X CM * · X? ut «η sr ut « Λ4
l-H
+J cn vo cm cn (1) vo Ό Ov t-l U Cj * · · · 8p~ ut vo vO vo ve vo .p w _
S
S___ ’ O Ut vo ^ y ut cm cn
, , ° CM CM CM
χ . « I I
ro * vO rH CM
tø ! S4 vr cm cn
+) Æ CM CM CM
M
o I
£ I------- r-t I h30 k/ 'Ό
1 I I
cn jj 4J 4J - a£ ω ω ω l _i i CM !
«* = , 3= S
? ______________________ _______
1 '—« ' ·—I »-I
>> >t >.
X Ό *D
trl *rl -ri I '"L U >J Wt <* >v >t >v O- C. o.
i i i
CM CM CM
iH
ci i - —-----
& JM O Ή CM
tø C CM CM CM ! tø · ' _;_i___ 28 DK 170376 B1 Λ — en <n oo m — tn σ\ o sr cm ό i-h φ 2 ·· ·· O' O' P <-i es es cs · d i-i iH i-H σ' O' Φ (A°ro oo O’ -a- es m rv.
& >3·ΙΛ CSCS cni-l φ a . . «· ·» φ -Ή ιπ ιλ m m «η m Φ tn G-Η νοσ» oo rs £22 -Ρ οο Ο VD 00 00 Ή Φ Ο . · · y C0 Ό Ό O' Ο
Jrt νΟ Ό Ό Ό Ό Γ"·* ^ 'W S- ^ 1 ^ l>i es in σ> jØ όΡ <-< • en sr οί 0 O' en O' --o i-i es i ·“< -P »Il rO · oo o» oo tn & oo cs « 4J JT Ή es r-1 P .
O_________ w p- S - Kl* Of .
• s i 1 )— en 01 jj jj 4-> tzj ω ω
_ p I
* s= = x ! i j 1 : f—I . ! r-i ^ >> * Ό Ό T3 Η Ή Ή ι-ι n P p pi Ps >> ϊη o, o. cu
I I I
es es es 1 d- -I d- & '
/ I
i _ I
\ — —--
“ i—I
5 u m ^a- *Λ 8 g cm cm cm uj 29 DK 170376 B1 * Λ ·Κ λ λ rn cm cn r~- o> m cm en m oo r-~ o jjZ -a· «η ·· ··
ri · · pH «Η N M
0) Q\ O' f-l i—I fH pH
cm co O O <3n <r d) en vr en mt oo »h ·ω·Η* ·* ·· ·· , ; mm -a· < ->3· m m cn co -c cn cm m oo (D sr »3· m cr> o σ' u O · · · 0 o^ σ» .mm ό m m vo vo , sO vO vO Ό -p w v_/
t--1-—I
>tOP CM vc HH
f§ sr oo i
P
~ : j · - o • ri MT i cn o* ^ y cn i oo σ\
jJ CM . ·—I i—I
ω & ^ ^ ·* ^ c4 tn oo on
*P m 1 CS iH
£ - 0 i D-l ---- 1 <5 *-00 *-00
; ‘I I
i i ----1--R- Γ riiiTi - cn <u / \ CC *u os ω Λ Λ-ο— ω » “ ^ _ I —4 I < : CM ί ; os s I as =3 ι __ι__ — : j ~ >* , >» / Ό Ό >— < «Η τΗ /-\ pH Μ U / ' « ϊη ίη \\ ζ tfj a, a - ι—1 fj Η æ r- oo ffi e «*· « ™ ι
_J_;_I
30 DK 170376 B1 k -JJ c ^ vo ω o
VO CQ k vo » » C UH
cm k pk k b DS C »h k kP- tøfkk (QCM nj p NB N ' — w *2 5
rH X k k N » g C
k— x — x x vd o φ —~ fk. CM N rH VO 3
N m »p X in kp k ^ rH
Bl -i r- Φ o r»k CM P» b CM r—t tø m k μ* ο» Λ i
1-3 b k 1-3 k » — CU
k io b Ρ» g Cn k — k k · O uh Ό «!C -b J kJ·'"' ti
CM — £U -k S to C
kkw m k i-η o) i—i Ok
K χ X »p —kCfB
CM pH «Λ k CM k tø 0 > wk-»rr) χ —σ> S3 n J3 -ri tø
k rH CM rH 10 tø fB
in in oo — o k w k k Λ3 C
kf Μ· VO 00 Ρ» ffi <8 kkk CO k ff\ pH O *rl pH m — CM pk k (Ti k— tø
^ «k Λ I C
k k o m k n in n ri 430 — — pH — 33 X ro 0 3
N C Q. k N k CTl k 10 pH
33 g —3310 — σι N O
k § S to b tø tø rk 33 ik fa ν c (M k k k— flj ·ρ( t-3 k «1-3- X b N 33 33 cm b pH 33 tT> kCOCM k^k — k vo O fi
O o η b * 33 tø -H
kk^ fk 33 CO CM 1-3 UH rH
k in σι k rH IO -p flj •k 33 (Π k 33 w » j -P > jj cm »io co cm m rH Ό o to
m s^^kk «μ· in tø <D
IJ C |k k CM kkk b &1 nj «Μ· | —CM» — fk S3 0 > ^ k CO to 00 g pH 43 43
pH »330 k k k-p 1—I
Cl ·' T-i *T k k fk k » — 0 ·ρ| CO O k-p Ρ» 33 — 33 g in tø tø tø k CO k N CM in C3
tk o φ — O » —' — 33 k^kkOP
11 fM g N O p*» N SC 00 pH 0
0 3! 0 33 »g pH 33 fk coco O 'O
n (0 C0 O (Ti — k > C
<0 CM •HP' k kinp) v ^ 0 3
s \ O »33 PH CO P g M
pH pH 0 b ~ PH b » **» , . g* 0 M Ww » Ό * * ** 5
yj ^ (D ^ ^ Γ** SC u) *H
o tø tø »co tn b » to i pH b c 043 to 33 O 33 cokp g (M O (0 »10 » » »pH »CM C tø as i -H 33 — vo 33 33 -p 33 »00 0 0 fQ CO CO pH CO C» CM 03 > PH (0 — pH k kPkPCTl — J Ol \ _J (MIC- pH »00 tø 0 tørt* «β pk k 10 fkOk ® φ CU (Τι (Μ Ό* pH 00 COg k tø b jj · O ·» tT> k k kk k — Hl Cl (β o tø O CO »33 PH pk » PH » E rt > tø rij CU ·» C ·Η — pH — 33 Q t ‘ b o o o ·» o b »to kp » »ίο ‘ w m
S- ij ffl <*0 Jj Jj fl ^ ^ Λ w SC Ή 0) M
43 (3 ·Η 33 (β W rtJNkiC N N k N CM c 33 •H tø pH 33 33 pk 33 33 33 - g N H H1 b H1 43 fk CO k pk lO pH pk PH <Ub ^ fllVv'k.k.^N. *—in ·· kP ·· ktn pH -H \ 43 pH* pi CO 43 pH pH b Λ b b — b fk pH Λ tø ΙΛ ·# ^ · Λ O · ΓΠ % >1 tø tø tø tø g g pH k CO — — pH » »(T — rH » »00 C Qi g o o o o o o 4J»toto u-Pbkto υ+>— <up o itøitøltøitø tO (0 tøCM Q pk P N k to tø to 0 k kk ^jkk k υ»33Λ pH b tø tø +J tø 4J +» HH 33 » 33 33 «-» 33 33 - 33 ^ 33 P* Ν Φ >t +> (]) 0) α> Φ d) O CO — pH CM CO pH — pH E ^ ·® 2
c G G G G G «wtoww gwk^gw g k gi <T C*H G
¢1 tJi O' t7> O' O' £ S 2 C> -H b · CT
m φ φ φ φ φ z 10 k M« ΟΊ Z O co »Μ* ZO b 43 <D <U
tø tø tø tø tø tø I (T 33 (k O I O O 33 o I ΟΦ tø pH tø tø Φ φ φ φ φ φ 33kCOkk XkkHj-k X k k 0-pj>i 0) X X X X X ø Η Ο-Ίηφ H plfkvil pi rlbb »Hjul 3] + -4 CH * « + + ^ ^ * «Η ^ 31 DK 170376 B1 EKSEMPEL 29 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-2-[4-(3,5-dimethyl-l,2,4-trlazol-l-yl)phenyl]-3-ethoxycarbony1-6-methyl-5-[N-(2-5 pyridyl)carbamoyl]pyridin (a) Ethyl-2-[ 41 - (3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoyl] -3-(2 *-chlorphenyl)propenoat 10 En blanding af ethyl-4'-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl )benzoylacetat (618 mg, 2,15 mmol), 2-chlorbenzaldehyd (302 mg, 2,15 mmol) og piperidin (2 dråber) i isopropyl-alkohol (10 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 72 timer. Flygtige bestanddele af blandingen blev fjernet ved 15 inddampning, og remanensen blev renset ved lynkromatografi (under eluering med ethylacetat) til dannelse af den i overskriften angivne forbindelse (600 mg, 68% udbytte).
(b) _4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-2-[4-(3,5-dimethyl- 20 1,2,4-triazol-l-yl)phenyl]-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-5- [N-(2-pyridyl)carbamoyl]pyridin
En blanding af produktet fra trin (a) (566 mg, 1,38 mmol) og N-(2-pyridyl)-3-aminocrotonamid (245 mg, 1,38 mmol) i 25 ethanol (10 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen i 8 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet, og remanensen renset ved lynkromatografi (under eluering med 2% diethylamin i ethylacetat) til dannelse af den i overskriften angivne forbindelse (50 mg, 6%) som et hvidt 30 fast stof, smp. 130 °C.
Analyse %
Fundet; C 63,36, H 5,43, N 13,96
Beregnet: C 63,42, H 5,01, N 14,32
Forbindelsen fra eksempel 1 blev også fremstillet ved denne procedure under anvendelse af ethyl-4'-(2-methyl- 35 32 DK 170376 B1 imidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat i stedet for ethyl-4' - (3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-l-yl)benzoylacetat. Analysen af produktet var Identisk med den, der er angivet i eksempel 1.
5 EKSEMPEL 30 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2[4-(4-methyloxazoi-5-yl)phenyl]-5-[N-(2-pyrldyl)carbamo-10 yl]pyridin
En blanding af ethyl-4'-(4-methyloxazol-5-yl)benzoylace-tat (260 mg, 1,0 mmol), N-(2-pyridyl)-3-aminocrotonamid (160 mg, 1,1 mmol) og 2-chlorbenzaldehyd (160 mg, 1,1 15 mmol) i ethanol (10 ml) indeholdende 1 dråbe eddikesyre blev opvarmet til tilbagesvaling under nitrogen i 16 timer. Opløsningen fik lov at afkøles, og alle flygtige materialer blev afdampet under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved kromatografi på silicagel (eluering med 20 ethylacetat) til dannelse af en bleggul olie. Udrivning med vandfri diethylether gav den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof (24 mg, 5%), smp. 176-179 °C.
25 Analyse %
Fundet: C 66,56, H 5,22, N 9,29
Beregnet (for hemietherat): C 66,90, H 5,42, N 9,46 30 EKSEMPEL 31-33
Yderligere . forbindelser med den følgende formel blev fremstillet i overensstemmelse med proceduren fra eksempel 30 under anvendelse af 2-chlorbenzaldehyd og det pas-35 sende 4'-substituerede benzoylacetat.
33 DK 170376 B1
, ØL
/NØT|'z°^ 5 R'7 ^ τ\Qi
X
Forbindelserne er vist i tabel 2.
10 15 20 25 30 35 34 DK 170376 B1 ^ ^ o tn »ff t\l CM r-l cn »ff f- 00 nO 00 52 · · · · · · ”Τλ ον ον O O on on φ t-4 il i
dipfrt tn I-I Λ iH*ff O) NO
^ g. 00 O cm r-l .u co r·» m ^ ac · · 4J · · O · · tn-H sr m "J mm* »a-sr !>» * 0> ,Η Αί Ό J= m ω ►> « C -rH j= <a 1¾ -P *h ·* φ cm On E nOOE <n 5-1 oovoo) m co <u o cm Ου · ·. λ · · -c . ·, Φ -ff <t ^ <r <r ' mm -p VO NO NO NO NO no ___ ^ v v»/ Φ A° 00 · · rQ vo no < ^ i I----
U ^ NO O
0 W ! NO o
. 3 H
n Om i i ^ m »«-· »* m
™ M r-l Ή NO ON
CM Ό Γ-H i—i PI ^ w---- ffl 0” *^vO i 0) ~ 2 cn * « - w es td ω ω ι i i i i t CM _ i _ · ~ 01 3: i 33 * i - & ό ϋ ' ^............ 1 ί ------ - rH i 1¾ i r. « Φ C ro <o I m _i_ 35 DK 170376 B1 EKSEMPEL 34 a) (t)-4-(2-chlorphenyl)-5-(2-cyanoethoxycarbonyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbony1-6-methyl- 2 -[4-(2-methylimida- 5 zo[4,5-c]pyrid-l-yl]phenyl)pyridin
En blanding af ethyl-4' - (2-methyliraidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)benzoylacetat (7,50 g, 23,1 mmol), 2-chlorbenzaldehyd (3,255 g, 23,1 mmol) og 2-cyanethyl-3-aminobut-2-enoat 10 (3,557 g, 23,1 mmol) i ethanol (60 ml) blev omsat som be skrevet i eksempel 1. Rensning af det rå produkt ved lynkromatografi (under eluering med ethylacetat/diethylamin, 19:1) efterfulgt af udrivning med ether gav den i overskriften angivne forbindelse som et næsten hvidt fast 15 stof (5,875 g, 44%), smpo. 177-179 °C.
Analyse %
Fundet: C 65,59, H 4,81, N 11,89 C32H28C1N5°4 kræver: C 66,03, H 4,85, N 12,03 20 b) Adskillelse via saltet med 4-(2,4-dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy-l,3,2-dioxaphoshorinan-2-oxid
En opløsning af (?)-cyanoesteren fremstillet som ovenfor 25 (2,340 g, 4,02 mmol) i 20 ml varmt methanol blev behand let med (-)-4-(2,4-dichlorphenyl)-5,5-dimethyl-2-hydroxy- I, 3, 2-dioxaphosphorinan-2-oxid (W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem., (1985), 50, 4508) (1,250 g, 4,02 mmol) til dannelse af en opløsning af de diastereomere salte. Op- 30 løsningsmidlet blev afdampet og krystallisation induceret ved udrivning med ethylacetat og afkøling.
De resulterende salte blev omkrystalliseret fra methanol /toluen, hvilket gav (-)-cyanethylestersaltet (207 35 mg). Modervæskerne blev koncentreret under reduceret tryk og omkrystalliseret fra dichlormethan/ethylacetat, hvilket gav yderligere 350 mg af (-)-cyanethylestersaltet, 36 DK 170376 B1 smp. 141-144 °C, [a]25/436 = -36,9° (c = 0,52, ethanol).
^H-NMR (500 MHz, CDCl^) viste, at diastereomer-forholdet var 92 %.
5
Analyse %
Fundet: C 56,91, H 4,70, N 7,72 C43H41C13N5°8P'H2° kræver: c 56,68, H 4,76, N 7,69%.
10 Behandling af dette salt med base (Na2C0g) og ekstraktion med dichlormethan gav den frie (-)-cyanethylester-base (271 mg), smp. 177-179 °C (EtOAc), [a] 25/589 = -38,2° (c 0,28, ethanol).
15 Analyse %
Fundet: C 65,75, H 4,86, N 12,02 C32H28C1N504 kræver: C 66/°3, H 4,85, N 12,03% På lignende måde blev (τ)-cyanethylesteren (3,492 g, 6,0 20 mmol) behandlet med (+)-4-(2,4-dichlorphenyl)-5,5-dime- thyl-2-hydroxy-l,3,2-dioxaphosphorinan-2-oxid (1,866 g, 6,0 mmol), og de resulterende salte blev omkrystalliseret fra methanol/toluen og derpå fra dichlormethan/ethylace-tat, hvilket gav det optiske rene (+)-cyanethylestersalt 25 - (2,30 g). Saltet blev dekomponeret som beskrevet ovenfor
til dannelse af den frie (+)-cyanethylester-base (735 mg) efter omkrystallisation fra ethylacetat, smp. 177-179 °C
[a] 25/589 = +38,9° (c = 0,27, ethanol).
30 Analyse %
Fundet: C 66,02, H 4,94, N 12,20 35 37 DK 170376 B1 (c) (-)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbony1-6-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)phe-nyl]pyridin-5-carboxylsyre 5 En blanding af (-)-cyanethylesteren fra (b) ovenfor (271 mg, 0,566 mmol) og vandig natriumhydroxidopløsning (2,54 ml, 0,55 M, 1,40 mmol) i dioxan (7,5 ml) blev omrørt ved stuetemperatur under nitrogen i 1 time. Der tilsattes dråbevis saltsyre (1,40 ml, 1 M, 1,40 mmol), og blandin- 10 gen blev koncentreret under reduceret tryk. Det resulterende gule faste stof blev suspenderet i vand, frafiltreret og tørret i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (200 mg, 81%).
15 1H-NMR (300 MHz, DMS0-dg): 0,8 (3H, t, J 7Hz), 2,28 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,71 (2H, q, J 7Hz), 5,37 (IH, s), 7,11 (IH, d, J 6Hz), 7,15 (IH, m), 7,28 (2H, m), 7,49 (IH, m), 7,53 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 8,34 (IH, d, J 6Hz), 8,93 (IH, s), 9,09 (IH, s).
20 (+)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-me-thyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl]phenyl)pyri-din-5-carboxylsyre 25 ( + )-cyanethylesteren fra (b) ovenfor (531 mg, 0,91 mmol) blev omdannet til (+)-5-carboxylsyren ved proceduren beskrevet ovenfor for (-)-5-carboxylsyren. produktet var et gult fast stof (340 mg, 71%) [e] 25/589 - +96,9° (c » 0,295, ethanol).
30 (d) (+)-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl]phenyl )-5-(N-C 2-pyridyl]carbamoyl)pyridin 35 (-)-5-carboxylsyren (200 mg, 0,378 mmol) som fremstillet ovenfor blev suspenderet i tørt dichlormethan (10 ml) under nitrogen ved stuetemperatur. Der tilsattes 4-(N,N- 38 DK 170376 B1 dimethylamino)pyridin (115 mg, 0,945 mmol) efterfulgt af 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylchlorid (286 mg, 0,945 mmol), og den resulterende blanding blev omrørt ved stuetemperatur i 2,5 time til dannelse af en gul opløsning.
5 Der tilsattes 2-aminopyridin (355 mg, 3,78 mmol), og blandingen blev omrørt i yderligere 4,5 time. Opløsningen blev koncentreret under reduceret tryk, opløst i 0,1 N saltsyre og vasket med ether (30 ml). Den vandige opløsning blev gjort basisk ved tilsætning af mættet vandig 10 hydrogencarbonatopløsning, og produktet blev ekstraheret i dihlormethan (4 x 30 ml). Ekstrakterne blev kombineret, tørret (MgSO^), koncentreret under reduceret tryk og renset ved lynkromatografi (under eluering med ethylacetat/-diethylamin, 19:1), hvilket gav en gul gummi (105 mg).
15 Dette materiale blev suspenderet i ether og ultralydbehandlet til dannelse af et pulver, som blev frafiltreret og tørret i vakuum (smp. 223-225 °C. [a] 25/589 ** +62,0° (c = 0,25, ethanol).
20 NMR (300 MHz, CDClgt 1,02 (3H, t, J 7Hz), 2,32 (3H, s), 2,63 (3H, S), 3,94 (2H, q, J 7Hz), 5,65 (IH, s), 5,94 (IH, br s), 7,03 (IH, dd, J 5 og 7Hz), 7,15 (IH, d, J 6Hz), 7,20 (IH, t, J 8Hz), 7,33 (2H, m), 7,45 (2H, d, J 8Hz), 7,68 (4H, m), 8,09 (IH, br s), 8,19 (IH, d, J 8 25 Hz), 8,29 (IH, d, J 5Hz), 8,38 (IH, d, J 6Hz), 9,09 (IH, s).
Ved den samme procedure blev (+)-5-carboxylsyren (250 mg, 0,473 mmol) omdannet til (-)-5-[N-(2-pyridyl]amidet (76 30 mg), smp. 217-219 °C [e] 25/589 = -55,3° (c = 0,215, ethanol).
35 39 DK 170376 B1 EKSEMPEL 35 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbony1-6-methyl- 2-[2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyrid-5-yl]-5-[N-5 (2-pyridyl)carbamoyl]pyridin
En opløsning af ethyl-2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyrid-5-oylacetat (324 mg, 1,0 mmol), 3-amino-NM-(2-pyridyl)-but-2-enamid (178 mg, 1,0 mmol) og 2-chlorbenz-10 aldehyd (140 mg, 1,0 mmol) i ethanol (4 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 timer under nitrogen. Opløsningen blev afkølet og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved lynkromatografi (under elu-ering med ethylacetat/methanol, 6:1), efterfulgt af ul-15 tralydbehandling af en suspension af det eluerede produkt i ether/ethylacetat, 3:1, i 45 minutter. Det næsten hvide faste produkt blev frafiltreret og tørret i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, 140 mg (23%), smp. 242-243 °C.
20
Analyse %
Fundet: C 64,11, H 4,56, N 15,52 C33H28C1N7033/4H2° kræver: c 63/96/ H 4,79, N 15,82 25 De følgende præparationer belyser fremstillingen af mellemprodukter, som er nyttige ved fremstilling af forbindelser med formlen (I).
Præparation 1 30
Ethyl-41-(2-methylbenzimidazol-l-yl)benzoylacetat
En suspension af aktiveret zinkstøv (994 mg, 15,2 mmol) i tørt THF (10 ml) under nitrogen blev ultralydbehandlet i 35 10 minutter, og derpå tilsattes tre dråber ethylbromace- tat. Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 10 minutter, og derpå tilsattes l-(4-cyanphenyl)-2-methyl- 40 DK 170376 B1 benzimidazol (708 mg, 3,04 mmol) i én portion. Der tilsattes dråbevis en opløsning af ethylbromacetat (1,35 ml, 12,1 mmol) i tørt THF (4 ml) under tilbagesvaling i løbet af 1 time, og efter yderligere 10 minutter blev blan-5 dingen afkølet til stuetemperatur og fortyndet med THF (19,5 ml). Der tilsattes 50% vandig kaliumcarbonatopløs-ning (4 ml), og blandingen blev omrørt kraftigt i 30 minutter. Den organiske opløsning blev filtreret igennem "Arbocel" filterhjælpemiddel, og de uorganiske salte og 10 filterpuden blev vasket med THF (90 ml). Der sattes fortyndet saltsyre (10 ml) til de kombinerede organiske opløsninger, og 2-fase-blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 14 timer. Blandingen blev neutraliseret med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og koncen-15 treret under reduceret tryk. Remanensen blev opdelt mellem saltvand og dichlormethan, det organiske lag blev tørret (MgSO^) og koncentreret til en gul olie. Rensning af det rå produkt ved lynkromatografi (Et20/EtOAc, 1:1) gav den i overskriften angivne forbindelse (526 mg) som 20 et bleggult fast stof.
1H-NMR (CDClg): 1,33 (3H, t, J 7Hz), 2,59 (3H, s), 4,1 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7Hz), 7,15-7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (IH, d, J 8Hz), 8,20 (2H, d, J 9Hz).
25
Præparation 2-20
Yderligere ketoestere med formlen (III) blev fremstillet i overensstemmelse med den almene procedure fra præpara-30 tion 1 ud fra de tilsvarende nitriler. Imidlertid involverede hydrolysetrinnet omrøring af en tofasisk blanding af en opløsning af det rå produkt i dichlormethan med 20% vandig trifluoreddikesyre ved stuetemperatur i 15-20 minutter.
35 41 DK 170376 B1 COCH„CCLR3
X
--- (III)
V
5 x
Forbindelserne er vist i tabel 3.
10 15 20 25 30 35 42 DK 170376 B1 _ ' I “ΜϋΜΜ· g, oo on ch b *n es es · O n Pi . »-5 ΟΝ r- · «·-» <3·^ιη·
•c o OO © · · TJ
« · >~} *—I © N
• Ό Ot * * tO*
o* r*r, S © · * B
CB·* N I—I N Sf ΛΗ B /-» *S ^ · NW.
• es N 53 *H « 53
B wa . CS CO *3" Λ rH
es so w cn « n *3* *3* — in · λ a ·
in »-5 NO ON N *”5 OO
O'. · es · Bf*».
ΟΙ—· * · B * * * • Β *3· <"»» ΧΟ *~5 Ό ^ « * Ν Ν · * Β Β ·"> - - Β • Μ 33 ✓-* CS ί-> Β
53 ιΗ * rlN
m VO ν_/ 4J · w •Ο -> B p «ΐη Ο 53Ό · CH Ον Β *3· es * * Β'-'Ο* en * · χ*' ι** ό η · Β ' ό οο ^ *β· ι
t—I · · CO
rH** CS . « Β VO 35 /—» · N Η d N ΛΝ • Η N «ί SB'-' * N w
es se B rH · B
os · »n on /—» es • vO /-*ir> ·Εόοη· λη n n*-j· --- ·/-» N . Boo. n* · n © ©
λ Bf·-- * 53 B
^en voo r** B « © n * * *
rH, « v or^B
O B *“* - B - N
Q NB B 53 rH«B'-/
r_> «BCH * rH * 00 B
4J vO 4J *—' 00 4J · CS Γ*» I—I
rH N-" iH
pi « *-) m * rH B - *“5 *
S B CS · B<S B -00 ON
2 cn « · *-» cn · · en *-» es * B w eyoo © t** b _ *wE_^O*
^ CS · « · ON * * O — * N
_ PI ΒλΒ CH/-»B .on Β « Β B
H · CS N rH · N CS . CS ,—s CH
H HV/SS- rl 5 v o N-' © N^*3·
CQ
<----
Eh rn
B
a cn . *-<p0 κηΟ .
cn u 4j jj pi Μ w w 8 -W » -p (C · es cn ~c ψ (5 43 DK 170376 B1 ---&----—1 o\ cm co o cm * se · en sr
• iH *0 · *^ i—I
N ^ -C
se « ·> »CO
• ΙΠ κ“\ Ό « 4J
/-s C\ CO CO /*\ « CO · · O «/s
O« « X SB N
• ss cm »h æ
33 » » CM SB s—' CO
N Ό/Λ —' CM
w N P" m Ό
* 33 CO iH CM
CO SS O · 00 · ·
O N w »co Or^O
• w · -tf Ό *4· · * * in »#-v sb
λΟ · s N « N CM N
æ ·Ό o s nS^B
IM oo æ vo VO
• · Λ vO .
X - X - SB *"5 * Ό Ό h CO /“s CM SO X · s^ g mw s/ m CO «Γ·» «* X3 wu ό « CM i—I · SO SB CM CO · SO · κ-s · • I—( . . S3 m SS N S3 CM —'00 CM CM · iH S3 Ή s»/ CM sw so s->- urt » ·
CO /*n OS *CM O CM
N · N N CO ✓«nCO CM
SB n* SB S· i*.«.
fM S3 so Ό 00 co so · n. so n* ,r-M #^s a « · »
O ΌΝΌ Ό X
O SB N N iH N
i \ f) * * « ?E * S S3 m w iJ T3 · 4J\0 W rs oo rn ^ «Π ri X ·Ό·ν * Ό «Ό so Ό •M t se se se se se * U 2 co «S éo - co · n · 0 X s^ O*'—'O’ 'w pc 'w jji *o IH Ή · «θ’ »sO *“J iH « · »tf » ·
CO x O ηχ/s CO x N X
„ .CM·* · CM N · CM X CM
m H WO0 -S HWX rMwiO1«^ ^-----
H
m < . *^0 Ka
CO H -U JJ
XX X X
s "f-j . S g ^ if4 44 DK 170376 B1 cr »n ^ _ . . CN cn o - as · ,H>o IH N «» * ’ ^ · CN ^ SB ^ _T00 ^ QO · N · Ό 0\ »-ft PS <-* *· < O) 0S 00 ® •ή r- . os n
. <£> - ·> —J * *N DS
CM Ό 03 » »ήΌ . CN ·» «Ν . /-ft . WO w OS Hj /-.. N S _.»* .
N I IN g " 2 ‘ 33 Γ* w O EC «-Ι T3 f— »CM · •η h <r ^ ^ * * •n i—i ή ®
·> . · »i—I· * H H
ft 0*00 /—ft ^ ftO /—. OS N/ 4J to to · 0} (0 Ό • - r- cn f «®Λ » «» J*1""3*'"' IN N S 03 · 33 * * (O w a H CO /—. >—) tn »oo WOO'S-'-· '—ft N '— w«o
oo OS
OO H ^ VT CN Γη CO CN «Λ
«M-as vo tn ΙΔ S N
.<!··. ·Η3· ««Has
,Η Ό CO CN 00 CN N-ft CO
I « * J */“ft » *> » O* “ * Ή *"3
Λ O Ή /H
N CM N N « N · * * /-N i .Ν'! 33 OS S3 33ίΉ«ο on r-ft 33 γη tn cn 00 *s« »Η· cn tn s·" * *
n *o w >3- *-j ^ *3 •“Jft-ftSB
'"'O · <x> N <N
-|J gj »go i«. · - CN - - 53 w td w U θ' Ό -U-Ό ** m ’ (β 1 - » » -S’ .
-u oi . -cn /-ft - * _r .
Lj S SS NI OS - 33 S« ‘ h*k m · S3 fH cn /-ft cn i en->oo/-ft O 5 C/-s £ C w oo w s- cr in *W r-( N _ _· -νο 33 ι-j co ro · CN O - -—ft -
H s cn η S cn cnBSNB
„ . · . .CO· · CN S3 i—) ~ _ I Η O I OO ftHS-ftOO r-i w a ft_- J ! m ----- m
eh ί CO
1 1 , *-ςθ *€0 *Cø .
I · ! ---;--4-
I I
i i %5 U W « S ^ ί ' Μ M oo σ' ' f ! (¾ 45 DK 170376 B1 Π Γ ""1“——— “^ ^ O “ S3
0\ æ iH N
• es W S3 CS —- es 1 o ; »m oo i I m i <o · vO ·-}
1 EC «*» J-s ί *O
. en S-ι n !
, w N « ¢) B
æ s > o · se s
N Ό H Æ I—» © CS
VO 'W' w I N .
• <-J 33 es iH η ^ O' CO · • es <· λ O «-v } * o* · . « κ ο·ν
I «'s. oo es o* EC
j o] » n . o> i S « ό * EC · / < «cs /—s i e K · cn ^ 8 i
• SC'-'N OJOSO wN I
en x ^ S3 *r> : S"»» n~ * I cn Ό , r-t CS Ά EC [ <r * I CM · . es es [ . 8 Ό i «η sr cm · u i es I · " sr fri “
es «~a * ^ · ES
/-> ~ % /-x - es “03 “ N "-s M o* Li ^ as se æ ^ se gi n «es si (5 * 5
SC EC “ O EC
cn \o es i EC ·—i j tv ^
-η <-S S-' P·. es · WW
Jj CJ »“3 <J\ hj '-'CO i-j rrj Q σ» · m r(
Jn O “Ois. » m . es h 5jiw u · u O hl 4J · · j-1 j ->3· “ i *0 »C 00 i M j as «ντ . f 0 ,2. EC “ n SS'a· EC“ <4_i ί z <n S3 en“sr en^tri x_}EC 00 03 w .—* * w 03 0 *—i 03 r- „ i Ό “ ‘“S o 10*1'«· 00 1 en se cn«“ i n Ss i * en “ »EC ' i · cs · ι-q *h >~"o h en 03 ,-ι ^ r- ca m ______ < -
Es en
EC
! TO, f</ *<3 .
x I ° t i - i i i
I I
I I
I I
I l I· \ I i
I--1__I
1 I · I i t j ! en jj jj jj SS W W 63 i i
I I
i I
t 1 ‘C 1 { s i 1 -H ,x I 1
i 4J . i I
i (C · ί * 2 > - i £ U ^ i f
i (¾ I
I__J_ 46 DK 170376 B1 ' ^ ” I * · cn te 3:
• Π H
f*· ^ ^ m 1-i N ^ *-i
S
\£> N Γ'· φ H * * ^-s
/>*v N
ΙΛ n 6 «NS
CM \o ^ S σ> . « o - « 2 vo
! CM O" · !E /-N Æ B
n Φχ « CM Ti O CM r>m Ϊ vO * J w i M CM H · »73 1 O · — cm cr [ cm m · cm « • CM· X fri “ »2 • cm-λ cn « vo g X cm • sr N '--•-v· ^ cm «X N 00 r·» «o\ <r X cm co
ON /—\ m Ό “ ΙΛ U1 O I
• (OH . Λ · CM · rH CM H N CM · 00 Λ >~3 X -tf « pg · ♦"J ΟΝ λ · ^ (Μ · Λ λ /-s Ν ν-» 73 Ν * H Ν/-ν6 a æ e* { X co in in · vO “J i 'vO ·>
/—n OX « «X
co U · cm I It X * lixm
τΗ MT _ CM 73 _ CM
U -3^ '-l'-' ^ „ •~· Q « φ · “7 4_i ! cj ·λ> »m x · m mt (rt*w u to L· w CN N uo · rn ! & · w · Γ" ,, 1 £35 · «* «sf •'-a· i 4-) — x x cn Xoo X i η X cn cn 1—1 cn λ 0 cn «/» ,
0 X W · Mrf· CO · v—' N I
m *h ^ co Λ°° _ ω ^ w o SP _ 0 - Ovo 10 cn > t? ens· - · Ο I · CM /*N · SC * ihw r-i ^ ε η m *σ j : H -1--1 CQ i 1 <! ί · * ί , f-oi I eo *d I 0 ! ! * i i ! i > i ; 1__----1 i i ; ‘'as www I { i i l l . ......
1 " 1 Γ 1 · ~ > ΰ * o ! •pH - I -ti ·β· in vo I (0 · 7*. —j _j (
, μ ^ m -* ^ I
J_ I______.
DK 170376 B1 kl . i n r\ · · N *—* * λ · • S m T3 O Ό a oo CM · · · « 'o-' i a a a a
I N Η · CM CM
CM O ^ , , r-v W
° m N u • - co g X co g *9· Ό · <=> £ ° >
I · m · E
j * · W · ^ *Sr
I 53 ON
i ω cm »co 9k ^ i λ <n i y-s © «}-, ( 03 - 1 CO · a φ , r- η I co
! 7 É = - ! B
[ jr cg·’ ί eg1 I xi o cm «-π a co t-i
, . in O'* CM VC NO
00 · · · ·
. Ό CM NO M CM N
f" _ Φ • 03 m m ^ Λ m CM 0 n/vi y-\ · N N ' N N Λ i ,_co a a a a a
I ON
J u. ifi ci O mm· rv · · · · · a cm r- rv co ^ m « ν'
CO I I II
•H CM e f? — Ο Ό *o υ i η Ό rv Z ο o * * -oo - - co S'-' S cm jjcrm -u cr +* : ss - · · r- ··>»- s-ijS ar- aa a a ?y
o ί Z CO CM CO CM · CO CM
u_t a ν' · V V y—v
,_. Ή ΜΓ CM N
r~_ cm cm æ a CM rv a
Lh , CO· I CO CM ΜΓ CO CM a ^ CO . ,-s . . . .
, «næ i —i <r «
I S
H _I_I__ pq ;i
C< 1 i I
* ! ί 1 .
i · I
! ® - .V !w '<1 ί 1 ’ • · ; i i * · · ί ! 1 · * r_______l_______l___ · i : » co u -u u a a a a i , ,, .....- * -------- ... f , ,-*-1---------., „-
I c-t I I
i § ! -H · +j · * * JO .· r- co on - I Jd H “· r-l r-l a! ft . ----- " ...... L... I. téå ------- - - ----- DK 170376 B1 .... 48 dj p
SU
•H
Γ—I
-η Ϊ i ! +>
<D
I tø ; o) c • tn φ • -η ε
p S
0) o •p . »y
x Q
(0 -P
p <u
(0 X
X
(L) O
2 ^
-2 -P
l (D
It- P
| U OJ
I o »P
I p
<N Q
oo Qj Λ I Dj -P o (0
ro co P
“ . P
-P Q, 0)
P E
0 H nJ
«w -y
—· <S
"__ϋ PI I w H ! ' m · g* < ; x * 1 g
P
z ^
Hl & x Y^o g' . ! oo
j t—I
: ! a
i · U
1 I
• i » ·Η 0 m r~i ro 4J 9 BS W g
(AO
O
00 uo .-j- ^
t rO
f g Xi > ° ω io . g oj r fi <u
W
DK 170376 Bl
Præparation 21 49
Ethyl-4-(4-methylimldazol-l-yl)benzoylacetat 5 (a) 4 * -(4-methylimidazol-l-yl)acetophenon
En blanding af 4'-fluoracetophenon (13,8 g, 100 mmol), 4-methylimidazol (8,2 g, 100 ml) og kaliumcarbonat (20,7 g, 150 mmol) i tørt dimethyl formamid (190 ml) blev opvarmet 10 til 150 °C i 23 timer. Det meste af opløsningsmidlet blev afdampet ved reduceret tryk, og remanensen blev opdelt mellem ethylacetat og saltopløsning. Det organiske lag blev vasket 3 gange med saltopløsning, tørret (magnesiumsulfat) og inddampet, hvilket efterlod et klistret 15 fast stof, som blev renset ved lynkromatografi (under eluering med 5% diethylamin i ethylacetat). Omkrystallisation fra ethylacetat/hexan gav den i overskriften angivne forbindelse (udbytte 4 g, 20%), smp. 100 °C.
20 (b) Ketoesteren i overskriften
Produktet fra (a) (2 g, 10 mmol) blev langsomt tilsat til en tilbagesvalende suspension af natriumhydrid (0,44 g af en 60% dispersion i mineralolie, vasket med tørt hexan) i 25 diethylcarboant (12 ml). Efter opvarmningen til tilbagesvaling i 1 time tilsattes en yderligere portion natriumhydrid (500 mg) og opvarmningen under tilbagesvaling blev genoptaget i 2 timer. Overskud af natriumhydrid blev ødelagt ved tilsætning af ethanol, og blandingen blev ind-30 dampet til tørhed. Remanensen blev opløst i den minimale mængde 2 M saltsyre og derpå opdelt mellem ethylacetat og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske ekstrakt blev tørret (magnesiumsulfat) og inddampet til en gummi. Lynkromatografi (under eluering med ethyl-35 acetat) gav den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof (udbytte 400 mg, 15%).
50 DK 170376 B1 1H-NMR (CDClg): 1,30 (3H, t, J = 6Hz), 2,33 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6Hz), 7,11 (IH, s), 7,52 (2H, d, J - 9Hz), 7,90 (IH, s), 8,11 (2H, d, J - 9Hz).
5 Præparation 22
Ethyl-4-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoylacetat
Proceduren fra præparation 21 blev fulgt, men under an-10 vendelse af den passende mængde 3,5-dimethyl-l,2,4-tria-zol i stedet for 4-methylimidazol. Trin (a) gav 4'-(3,5-dimethyl-1,2,4-triazol-l-yl)acetophenon i et udbytte på 42%. Trin (b) gav ethyl-4-(3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-l-yl )benzoylacetat i et udbytte på 63%.
15 ^H-NMR (CDC13) af ketoesteren i overskriften: 1,30 (3H, t, J = Hz), 2,47 og 2,60 (hver 3H, s), 4,04 (2H, s), 4,25 (2H, q, J ® Hz), 7,66 og 8,11 (hver 2H, d, J » 9Hz).
20 Præparation 23
Ethyl-4 ' (1'-benzimidazolyl)benzoylacetat (a) 41-(1-benzimidazolyl)acetophenon 25
En blanding af p-bromacetophenon (3,98 g, 20 mmol) benz-imidazol (4,72 g, 40 mmol), kobberbronze (1,27 g, 20 mmol), vandfrit kaliumcarbonat (5,52 g, 40 mmol) og kob-ber(I)-bromid (290 mg, 2 mmol) i tørt N-methylpyrrolidi-30 non (60 ml), blev opvarmet under nitrogen ved 160 °C i 8 timer. Det meste af opløsningsmidlet blev fjernet ved destillation under reduceret tryk, og remanensen blev fortyndet med dichlormethan (500 ml) og 2 N natriumhydroxidopløsning (200 ml). Det organiske lag blev vasket med 35 vand (300 ml), tørret (MgS04) og koncentreret til en mørkebrun olie. Rensning ved lynkromatografi (under eluering med ethylacetat) gav 4,-(l-benzimidazolyl)acetophenon, DK 170376 B1 si 3,085 g som et bleggult fast stof, smp. 133-135 °C.
^H-NMR (CDC13): 2,73 (3H, s), 7,46 (2H, m), 7,65 (IH, m), 7,69 (2H, d, J = 8Hz), 7,94 (IH, m), 8,21 (IH, s), 8,23 5 (2H, d, J « 8Hz).
(b) Ethyl-41-(1-benzimidazolyl)benzoylacetat
Den 1 overskriften angivne forbindelse blev fremstillet 10 ved en tilpasning af fremgangsmåden ifølge US patent skrift nr. 4 353 905. Natriumhydrid (132 mg, 80% dispersion i olie, 4,4 mmol) blev vasket med tørt pentan og suspenderet i tørt THF (10 ml) under nitrogen, og der tilsattes dråbevis en opløsning af 4'-(1-benzimidazolyl)-15 acetophenon (944 mg, 4,0 mmol) i tørt THF (20 ml).
Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time, og der tilsattes diethylcarbonat (1,21 ml, 10 mmol). Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 18 timer, afkølet og filtreret. Det faste stof blev suspenderet i 20 vand, og suspensionen blev gjort sur med eddikesyre og ekstraheret med dichlormethan. Ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og koncentreret. Rensning af remanensen ved lynkromatografi (under eluering med ethylacetat/hexan, 4:1) gav ethyl-4'-(1-benzimidazolyl)benzoylacetat, 449 mg som-25 et farveløst fast stof, smp. 69-71 °C.
‘‘H-NMR (CDC13): 1,32 (3H, t, J * 6Hz), 4,08 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 6Hz), 7,41 (2H, m), 7,63 (IH, m), 7,71 (2H, m), 7,94 (IH, m), 8,22 (3H, m).
30
Methyl-4'-(imidazol-l-yl)benzoylacetat blev fremstillet ved fremgangsmåden ifølge US patentskrift nr. 4 353 905.
35 1-(4-cyanphenyl)-2-methylbenzimidazol
Præparation 24 52 DK 170376 B1 5 (a) N-(4-iodphenyl)-2-nitroanilin
Ifølge fremgangsmåden beskrevet af V.P. Chernetskii. A.
I. Kiprianov, Zh. Obsch. Khim, 1956, 26, 3465, blev en blanding af 2-fluornitrobenzen (14,0 g, 100 mmol), p-iod-10 anilin (10,95 g, 50 mmol) og triethylamin (13,9 ml, 100 mmol) opvarmet under tilbagesvaling i 42 timer. Blandingen blev afkølet, fortyndet med ethylacetat (300 ml) vasket i rækkefølge med vand (100 ml), 2 N natrium hydroxidopløsning (100 ml) og saltopløsning (100 ml). Det 15 organiske lag blev tørret (MgSO^), koncentreret under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseret fra ethylacetat, hvilket gav N-(4-iodphenyl)-2-nitroanilin, 10,03 g, som lysorange nåle, smp. 171-172 °C.
20 (b) N-(4-iodphenyl)1,2-diaminobenzen
Ifølge fremgangsmåden angivet i Chem. Abs., 1962, 57, 9840a, blev en opløsning af natriumdithionit (85%, 24,74 g, 121 mmol) i vand (120 ml) tilsat til en suspension af 25 (4-iodphenyl)-2-nitroanilin i ethanol (500 ml). Blandin gen blev opvarmet under tilbagesvaling i 45 minutter, afkølet, behandlet med 300 ml fortyndet ammoniakvand og koncentreret under reduceret tryk. Den resulterende hvide opslæmning blev behandlet med 200 ml fortyndet ammonlak-30 vand, filtreret og vasket med vand (200 ml). Det faste stof blev tørret i en vakuumdesiccator ved stuetemperatur, hvilket gav N-(4-iodphenyl)1,2-diaminobenzen, 8,91 g, som gradvist blev mørkt ved udsættelse for lys, smp.
122-123 °C.
’’H-NMR (CDClg): 3,81 (2H,br s), 5,21 (IH, br s), 6,54 (2H, d, J = 8Hz), 6,182 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,48 (2H, 35 (c) 1-(4-iodphenyl)-2-methylbenzimidazol 53 DK 170376 B1 d, J - 8Hz).
5 Ethylacetimidat-hydrochlorid (6,757 g, 54,9 mmol) blev tilsat til en suspension af N-(4-iodophenyl)-l,2-di-aminobenzen (6,812 g, 22,0 mmol) i absolut ethanol (30 ml) ved stuetemperatur. Efter 2 timer tilsattes 50 ml iskold 2 N vandig natriumhydroxidopløsning, og produktet 10 blev ekstraheret ind i ethylacetat (2 x 100 ml). Ekstrakterne blev vasket med vand (3 x 100 ml), tørret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav l-(4-iodphenyl)-2-methylbenzimidazol, 6,695 g som et hvidt fast stof, smp. 136-137 °C.
15 1H-NMR (CDC13): 2,55 (3H, s), 7,14 (IH, d, J = 8Hz), 7,17 (2H, d, J = 8Hz), 7,25 (IH, t, J = 8Hz), 7,31 (IH, t, J = 8Hz), 7,93 (IH, d, J = 8Hz), 7,95 (2H, d, J = 8Hz).
20 (d) 1-(4-cyanphenyl)-2-methylbenzimidazol
Kobber(I)-cyanid (8,323 g, 93 mmol) blev tilsat til en blanding af l-(4-iodphenyl)-2-methylbenzimidazol (5,184 g, 15,5 mmol) og palladium(II)-acetat (170 mg) i Ν,Ν'-di-25 methyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon (15 ml), og den resulterende opløsning blev opvarmet under nitrogen til 100 °C i 15 timer. Blandingen blev afkølet, hældt ud i mættet ammoniakvand (150 ml) og rystet for at opløse kobbersaltene. Blandingen blev ekstraheret med ether (3 x 150 ml), 30 og de kombinerede ekstrakter blev vasket i rækkefølge med vand (3 x 150 ml) og saltopløsning (150 ml) og derpå tørret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav l-(4-cyanphenyl)-2-methylbenzimidazol, 941 mg, som et f hvidt fast stof.
1H-NMR (CDC13): 2,58 (3H, s), 7,17 ΊΗ, d, J = 8Hz), 7,27 * IH, t, J - 8Hz), 7,34 (IH, t, J = 8Hz), 7,58 (2H, d, J = 35 DK 170376 B1 54 8Hz), 7,79 (IH, d, J - 8Hz), 7,95 (2H, d, J = 8Hz). Præparation 25 5 4-(4-cyanphenyl)-3,5-dimethyl-l,2,4-triazol
Hydrazinhydrat (1,64 ml, 34 mmol) blev dråbevis tilsat til en opløsning af p-cyanthioacetanilid fremstillet ifølge J. Pharm. Soc. Jpn., 1952, 72, 739 (5,43 g, 30,9 10 mmol) i THF (50 ml) ved stuetemperatur. Efter 30 minutter blev opløsningen koncentreret under reduceret tryk, og remanensen behandlet med triethylorthoacetat (40 ml). Blandingen blev opvarmet til 80 °C i 30 minutter, afkølet, og det overskydende reagens fjernet under reduceret 15 tryk. Remanensen blev behandlet med iskoldt fortyndet ammoniakvand (100 ml), og produktet blev frafiltreret, vasket med vand og tørret i vakuum. Den i overskriften angivne triazol (4,85 g) blev opnået som et næsten hvidt fast stof, smp. >230 °C.
20 1H-NMR (CDClg): 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, J = 8Hz), 7,92 (2H, d, J = 8Hz).
25 .
30 35 1-(4-cyanphenyl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin
Præparation 26 55 DK 170376 B1 5 (a) N-(4-cyanphenyl)-4-amino-3-nitropyridin
Ifølge fremgangsmåden angivet i J.C.S. Perkin Trans. I, 1979, 135, blev p-cyananilin (6,894 g, 58,4 mmol) tilsat til en opløsning af 4-chlor-3-nitropyridin (9,26 g, 58,4 10 mmol) i ethanol (200 ml), og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 18 timer. Den resulterende gule suspension blev hældt ud i 500 ml iskoldt fortyndet ammoniakvand og filtreret. Det faste stof blev behandlet med 150 ml kogende ethanol, afkølet i is og filtreret, hvilket 15 gav N-(4-cyanphenyl)-4-amino-3-nitropyridin, 12,15 g, som et lysegult pulver, smp. 210-211 °C.
^H-NMR (CDClg): 7,15 (IH, d, J » 6Hz), 7,45 (2H, d, J = 9Hz), 7,79 (2H, d, J = 9Hz), 8,43 (IH, d, J = 6Hz), 9,36 20 (IH, s), 9,80 (IH, br s).
(b) 3-amino-(4-cyanphenyl)aminopyridln
Ifølge en modifikation af fremgangsmåden angivet i Pharm.
25 Helv. Acta, 1975, 50, 188, blev tindichlorid-dihydrat (56,4 g, 250 mmol) tilsat til en suspension af N-(4-cyanphenyl)-4-amino-3-nitropyridin (12,0 g, 50 mmol) i 2 N saltsyre (35 ml), vand (150 ml) og ethanol (75 ml), og den resulterende blanding blev opvarmet til tilbagesva-30 ling i 10 minutter under nitrogen. Blandingen blev afkølet i is, hældt ud i iskold 2 N vandig natriumhydroxidopløsning (400 ml) og filtreret. Det flødefarvede faste stof blev vasket med 2 N vandig natriumhydroxidopløsning * og vand og derpå tørret i en vakuumexsiccator. Produktet, 35 3-amino-4-(4’-cyanphenyl)-aminopyridin, 9,31 g, blev gradvis rødlig brunt ved udsættelse for lys og luft.
56 DK 170376 B1 1H-NMR (CDClg): 3,52 (2H, br s), 6,04 (IH, br s), 7,03 (2H, d, J = 9Hz), 7,59 (2H, d, J = 9Hz), 8,07 (IH, m), 8,20 (IH, s).
5 (c) 1-(4-cyanphenyl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin
En blanding af 3-amino-4-(4,-cyanphenyl)aminopyridin (9,31 g, 44,3 mmol), triethylorthoacetat (40 ml) og eddi-kesyreanhydrid (30 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 10 2 timer under nitrogen, afkølet og derpå koncentreret un der reduceret tryk. Den brune remanens blev opløst i 1 M saltsyre og vasket med ethylacetat (200 ml). Det vandige lag blev gjort basisk med mættet ammoniakvand og ekstraheret med dichlormethan (3 x 200 ml). De kombinerede 15 ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og koncentreret, hvilket gav l-(4-cyanphenyl)-2-methylimidzo-[4,5-c]pyridin, 6,5 g som et brunt fast stof.
1H-NMR (CDC13): 2,61 (3H, s), 7,13 (IH, d, J = 6Hz), 7,58 20 (2H, d, J = 9Hz), 7,98 (2H, d, J = 9Hz), 8,45 (IH, d, J « 6Hz), 9,11 (IH, s).
Præparation 27 25 1-(4-cyanphenyl)-2-trifluormethylimidazo[4,5-c]pyridin
En blanding af 3-amino-4-(4’-cyanphenyl)aminopyridin (420 mg, 2,0 mmol) (fremstillet som ovenfor), trifluoracetal-dehyd-hydrat (232 mg, 2,0 mmol) og natriumdisulfit (475 30 mg, 2,5 mmol) i N,N-dimethylacetamid (10 ml) blev opvarmet under tilbagesvaling i 16 timer. Efter at være afkølet blev blandingen fortyndet med ethylacetat (200 ml), vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (50 ml) og vand (5 x 50 ml). Det organiske lag blev tør-35 ret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev renset ved lynkromatografi (under eluering med ethylacetat), hvilket gav l-(4-cyanphenyl)-2-tri- DK 170376 B1 57 fluormethylimidazo[4,5-c]pyridin, 337 mg.
1H-NMR (CDClg): 7,17 (IH, d, J = 5Hz), 7,63 (2H, d, J = 8Hz), 7,99 (2H, d, J » 8Hz), 8,62 (IH, d, J - 5Hz), 9,35 5 (IH S).
Præparation 28 2-butyl-l-(4-cyanphenyl)imidazo[4,5-c]pyridin 10
En blanding af 3-amino-4-(4'-cyanphenyl)aminopyridin (Præparation 26(b)) 1,26 g, 6,0 mmol) og valerianesyrean-hydrid (10 ml) blev opvarmet under nitrogen til tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen blev afkølet, hældt ud i 2 15 N vandig natriumhydroxidopløsning (100 ml) og efterladt i 15 minutter. Opløsningen blev ekstraheret med dichlor-methan (3 x 70 ml), og ekstrakterne blev tørret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk. Rensning ved lynkromatografi (eluering med ethylacetat/methanol, 9:1) gav 20 den i overskriften angivne forbindelse, 947 mg, som et brunt fast stof.
1H-NMR (CDC13): 0,93 (3H, t, J » 8Hz), 1,4 (2H, p, J = 8Hz), 1,86 (2H, p, J - 8Hz), 2,84 (2H, t, J * 8Hz), 7,10-25 (IH, d, J = 5Hz), 7,56 (2H, d, J = 8Hz), 7,97 (2H, d, J = 8Hz), 8,46 (IH, d, J - 5Hz), 9,13 (IH, s).
30 35
Præparation 29 1-(4-cyanphenyl)-2-ethylimidazo[4,5-c]pyridin 58 DK 170376 B1 5 En blanding af 3-amino-4-(4'-cyanphenyl)aminopyridin (præparation 26(b)) (2,00 g, 9,5 mmol) og propionsyrean-hydrid (12,2 ml, 95 mmol) blev opvarmet under nitrogen til tilbagesvaling i 17 timer. Den resulterende opløsning blev behandlet med overskud af vandig natriumhydrogen-10 carbonatopløsning, og produktet blev ekstraheret i dichlormethan (3 x 150 ml). De kombinerede ekstrakter blev tørret (MgS04), koncentreret under reduceret tryk, og remanensen blev renset ved lynkromatografi (gradient-eluering med ethylacetat/methanol), hvilket gav den i 15 overskriften angivne forbindelse som et brunt fast stof (510 mg, 22%).
1H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,45 (3H, t, J = 7Hz), 2,87 (2H, q, J = 7Hz), 7,10 (IH, d, J = 5Hz), 7,55 (2H, d, J = 20 8Hz), 7,96 (2H, d, J = 8Hz), 8,44 (IH, d, J = 5Hz), 9,13 (IH, s).
Præparation 30 25 9-(4-cyanphenyl)-6-methoxy-8-methylpurin (a) 5-amino-6-chlor-4-(4-cyanphenyl)aminopyrimidin
En opløsning af 5-amino-4,6-dichlorpyrimidin (7,00 g, 30 42,7 mmol) og 4-aminobenzonitril (5,04 g, 42,7 mmol) i n- butanol (130 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 16 timer. Efter afkøling af blandingen blev det udfældede faste stof frafiltreret og opdelt mellem dichlormethan (500 ml) og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløs-35 ning. Den organiske fase blev tørret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse, (6,31 g, 60%).
59 DK 170376 B1 1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4), 7,72 (2H, d, J = 8Hz), 7,99 (2H, d, J = 8Hz), 8,02 (IH, s).
(b) 4-(acetyl-[4-cyanphenyl]amino)-6-chlor-5-diacetyl- 5 amlnopyrimidin
En blanding af 5-amino-6-chlor-4-(4-cyanphenyl)aminopyri-midin (6,31 g, 25,7 mmol) og eddikesyreanhydrid (105 ml) blev opvarmet til 120 °C i 6 timer og derpå efterladt i 10 16 timer ved 20 °C. Overskuddet af reagens blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (4,62 g, 51%) som et hvidt fast stof.
15 1H-NMR (300 MHz, DMSO-dg): 2,15 (3H, s), 2,38 (6H, s), 7,40 (2H, d, J = 8Hz), 7,80 (2H, d, J « 8Hz), 8,87 (IH, s).
(c) 6-chlor-9-(4-cyanphenyl)-8-methylpurin 20 4-(N-acetyl-N-[4-cyanphenyl]amino)-6-chlor-5-(N,N'-diace-tylamino)pyrimidin (2,50 g, 6,73 mmol) blev opvarmet til 240 °C ved 6,7 kPa (50 mmHg) i 2 timer. Reaktionssmelten blev afkølet og renset ved lynkromatografi under eluering 25 med ethylacetat/dichlormethan, 3:1, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,10 g, 61%).
(d) 9-(4-cyanphenyl)-6-methoxy-8-methylpurin 30 Natriummetal (160 mg, 6,96 mmol) fik lov at reagere med tørt methanol (5 ml) under nitrogen, indtil udviklingen af hydrogen var ophørt. Der tilsattes 6-chlor-9-(4-cyan-phenyl)-8-methylpurin (1,03 g, 3,82 mmol) i én portion, og den resulterende opslæmning med opvarmet under tilba-35 gesvaling i 90 minutter. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og den resterende gummi blev opløst i dichlormethan (50 ml). Opløsningen blev vasket med 60 DK 170376 B1 saltopløsning (20 ml), tørret (MgS04) og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (840 mg, 83%).
5 ^H-NMR (300 MHz, CDClg): 2,63 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,63 (2H, d, J * 8Hz), 7,95 (2H, d, J = 8Hz), 8,52 (IH, s).
Præparation 31 10 3-(4-cyanphenyl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin (a) 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin
En blanding af 3,4-diaminopyridin (20,0 g, 183 mmol) og 15 eddikesyreanhydrid (360 ml) blev opvarmet til 100 °C i 16 timer. Det overskydende reagens blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev renset ved lynkromatografi under eluering med ethylacetat/methanol, 3:1. Produktet var et brunt fast (15,5 g, 64%).
20 ^H-NMR (300 MHz, MeOH-d4): 2,68 (3H, s), 7,58 (IH, d, J = 6Hz), 8,31 (IH, d, J = 6Hz), 8,80 (IH, s).
(b) 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-N-oxid 25
Ifølge fremgangsmåden angivet i Chem. Pharm. Bull., 12, 866 (1964) blev en opløsning af 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin (5,65, 42,5 mmol) i 30% vandigt hydrogenperoxid (15 ml) og iseddike omrørt ved 60 °C i 6 dage. De flygtige 30 stoffer blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i ethanol og behandlet med fast vandfrit ka-liumcarbonat. Det faste stof blev frafiltreret, vasket med ethanol, og filtratet blev koncentreret under reduceret tryk. Det rå produkt blev renset ved lynkromatografi 35 under eluering med 10-30% vand i acetone. Fraktioner indeholdende produktet blev koncentreret under reduceret tryk, genopløst i isopropylalkohol/toluen, 1:1 (200 ml), DK 170376 Bl 61 og inddampet igen, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et hygroskopisk fast stof (2,94 g, 46%).
XH-NMR (300 MHz, MeOH-d4) 2,69 (3H, s), 7,69 (2H, d, J = 5 6Hz), 8,23 (IH, d, J « 6Hz), 8,72 (IH, s).
(c) 3-(4-cyanphenyl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin
En blanding af 2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-N-oxid (2,06 10 g, 13,8 mmol), 4-fluorbenzonitril (1,67 g, 13,8 mmol) og vandfrit kaliumcarbonat (13,9 mmol) i tørt dimethyl-formamid (35 ml) blev opvarmet under nitrogen til 140 °C i 16 timer. Blandingen blev filtreret, og filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, hvilket en blanding af 15 1- og 3-(4-cyanphenyl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin-N- oxider.
Denne blanding blev opløst i iseddike (40 ml), og der tilsattes jernpulver (1,16 g, 20,7 mmol). Blandingen blev 20 opvarmet til 100 °C i 30 minutter, afkølet og filtreret igennem "Arbacel" filterhjælpemiddel. Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, og remanensen blev optaget i dichlormethan (150 ml) og vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den organiske fase 25 blev tørret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk.
Det resulterende rå produkt blev renset ved lynkromatografi under eluering med ethylacetat/methanol, 9:1, hvilket gav tre fraktioner. Den først eluerede var 3-(4-cyanphenyl) -2-methylimidazo [4, 5-c] pyridin (415 mg, 13%).
30 XH-NMR (300 MHz, CDC13): 2,64 (3H, s), 7,62 (2H, d, J = 8Hz), 7,70 (IH, d, J = 5Hz), (2H, d, J « 8Hz), 8,52 (IH, d, J « 5Hz), 8,59 (IH, )s.
35 Den anden eluerede var en blanding af 3- og 1-(4-cyanphenyl )-2-methylimidazo[4,5-c]pyridiner (410 mg, 13%) og den tredie eluerede var rent (l-(4-cyanphenyl)-2-methylimida- 62 DK 170376 B1 zo[4,5-cjpyridin (350 mg, 11%).
Præparation 32 5 1-(4-cyanphenyl)-2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin (a) 2,6-dimethyl-3-nitro-4-pyridon 2,6-dimethyl-4-pyridon (Chem. Abs., 84, 4811x, (1976)) 10 (52,56 g, 0,427 mol) blev opløst i vand (100 ml) ved 50 °C, og der tilsattes dråbevis rygende salpetersyre (40 ml). Blandingen blev afkølet i is i 45 minutter, og derpå blev de svagt brungule krystaller frafiltreret, vasket med lidt vand og sugetørret, hvilket gav 2,6-dimethyl-4-15 pyridon-nitratsaltet (46,79 g, 59%). Dette materiale blev i portioner tilsat til en blanding af rygende svovlsyre (23 ml) og rygende salpetersyre (30 ml) ved stuetemperatur, og blandingen blev opvarmet til 100 °C og holdt ved denne temperatur i 5,5 time. Blandingen blev hældt ud 20 på is og neutraliseret med mættet vandig kaliumcarbonat-opløsning. Det udfældede bleggule stof blev frafiltreret og anbragt i en Soxhlet-ekstraktor og ekstraheret med kogende isopropylalkohol. Isopropylalkoholen blev fjernet under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften an-25 givne forbindelse (26,5 g, 63%).
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 6,39 (IH, s).
30 (b) 4-chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyridin
Ved fremgangsmåden angivet i Yakugaku Zasshi, 87, 387 (1967), blev 2,6-dimethyl-3-nitro-4-pyridon (11,23 g, 66,8 mmol) phosphoroxychlorid (57 ml) opvarmet sammen til 35 tilbagesvaling i 1,5 time. Det overskydende reagens blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i dichlormethan (150 ml). Denne opløsning blev behandlet DK 170376 Bl 63 med fortyndet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, indtil det vandige lag var ved pH 7, og derpå blev den organiske fase skilt fra, tørret (MgSO^) og koncentreret under reduceret tryk til en bleggul olie (9,8 g, 79%).
5 Advarsel: denne forbindelse menes at være et kraftigt hudirriterende stof.
XH-NMR (300 MHz, CDClg) 2,58 (3H, s), 2,61 (3H, s), 7,22 (IH, s).
10 (c) 4-(4-cyanphenyl)amino-2,6-dimethyl-3-nitropyridin
En opløsning af 4-chlor-2,6-dimethyl-3-nitropyridin (9,80 g, 52,5 mmol) og 4-aminobenzonitril (6,20 g, 52,5 mmol) i 15 ethanol (160 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 16 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, og remanensen blev opløst i dichlormethan (200 ml) og vasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (100 ml). Den organiske fase blev tørret (MgSO^) og kon-20 centreret under reduceret tryk, hvilket gav en gummi, som blev krystalliseret ved tilsætning af ether (100 ml) og ultralydbehandling i 5 minutter. Det gule faste stof (9,80 g, 70%) blev frafiltreret og tørret i vakuum, smp.
171-172 °C.
25 •‘H-NMR (300 MHz, CDClg) 2,49 (3H, s), 2,76 (3H, s), 6,96 (H, s), 7,35 (2H, d, J - 8Hz), 7,74 (2H, d, J * 8Hz), 8,69 (IH, br s).
30 (d) 3-amino-4(4-cyanphenyl)amino-2,6-dimethylpyrldin *
En opløsning af 4-(4-cyanphenyl)amino-2,6-dimethyl-3-ni-tropyridin (5,00 g, 18,6 mmol) i en blanding af dichlormethan (20 ml) og ethanol (100 ml) blev hydrogeneret ved 35 20 0C over 10% palladium på kul (500 mg) ved 138 kPa (20 p.s.i.) i 3 timer. Katalysatoren blev frafiltreret, og opløsningsmidlerne blev fjernet under reduceret tryk, 64 DK 170376 B1 hvilke gav den i overskriften angivne forbindelse som et brunt fast stof (4,20 g, 94%).
1H-NMR (300 MHz, MeOH-d4) 2,39 (3H, s), 2,62 (3H, s), 5 6,98 (IH, s), 7,11 (2H, d, J = 8Hz), 7,62 (2H, d, J = 8Hz).
(e) 1-(4-cyanphenyl)-2,4.6-trimethylimidazo[4,5-c]pyridin 10 En blanding af 3-amino-4-(4-cyanphenyl)amino-2-dimethyl-pyridin (4,20 g, 17,6 mmol), eddikesyreanhydrid (12,6 ml) og eddikesyre (12,6 ml) blev omrørt ved 100 °C i 16 timer. Overskuddet af reagenser blev fjernet under reduceret tryk, og den resterende gummi blev opløst i vand, 15 og opløsningen blev gjort basisk ved tilsætning af koncentreret ammoniakvand. Det udfældede hvide faste stof blev frafiltreret og tørret i vakuum, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (4,06 g, 88%), smp. 260-262 °C.
20 1H-NMR (300 MHz, CDClg): 2,60 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,90 (3H, s), 6,81 (IH, s), 7,55 (2H, d, J - 8Hz), 7,96 (2H, d, J = 8Hz).
25 Analyse %
Fundet; C 73,57, H 5,37, N 21,53 C16H14N3 kræver: c 73,26, H 5,38, N 21,36
Præparation 33 30 (1 * S)-N-(1-phenylethyl)-3-amino-but-2-enamid (1*S)-N-(l-phenylethyl)-3-ketobutanamid (J. Chem. Eng. Data., 1954, 29, 229) (4,20 g, 20,5 mmol) blev opløst i 35 ethanol (20 ml) ved stuetemperatur. Derpå blev ammoniakgas boblet igennem opløsningen i 6 timer. Opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk, hvilket gav den i 65 DK 170376 B1 overskriften angivne forbindelse som en gyldenbrun olie (4,00 g, 95%), som kunne anvendes direkte ved Hantzsch-reaktionen uden yderligere rensning.
5 Præparation 34 4-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)benzonitril
En blanding af 4-fluorbenzonitril (3 g, 25 mmol), 2,4-10 dimethylimidazoliumchlorid (3 g, 25 mmol) og kaliumcarbo- nat (7,2 g, 52 mmol) i dimethylformamid (50 ml) blev opvarmet til 145 °C i 16 timer. Det meste af opløsningsmidlet blev afdampet i vakuum, og remanensen blev opdelt mellem ethylacetat og saltopløsning. Det organiske lag 15 blev tørret (magnesiumsulfat) og inddampet til et gult fast stof. Krystallisation fra hexan/ether gav et bleggult fast stof (2,6 g, 57%).
1H-NMR, CDClg (bl.a.): 2,25 og 2,41 (hver 3H, s), 6,78 20 (IH, s), 7,43 og 7,80 (hver 2H, d, J = 9Hz).
25 30 35
Præparation 35 66 DK 170376 B1 4-(2-methylimidazol-l-yl)benzonitril 5 Proceduren fra præparation 34 blev fulgt, men under anvendelse af 25 mmol 2-methylimidazoliumchlorid i stedet for 2,4-dimethylimidazoliumchlorid. Det i overskriften angivne nitril blev opnået i 22% udbytte.
10 1H-NMR CDC13 (bl.a.): 2,44 (3H, s), 7,09 og 7,48 (hver 2H, d, J = 9Hz), 7,84 (2H, d, J = 8Hz).
Præparation 36 15 4-(2,4,5-trimethylimidazol-l-yl)benzonitril
Proceduren fra præparation 34 blev fulgt, men under anvendelse af 25 mmol 2,4,5-trimethylimidazoliumchlorid i stedet for 2,4-dimethylimidazoliumchlorid. Det i over-20 skriften angivne nitril blev opnået i 7% udbytte.
1H-NMR CDClg (bl.a.): 1,96, 2,18 og 2,23 (hver 3H, s), 7,34 og 7,84 (hver 2H, d, J = 9Hz).
25 . Præparation 37 3-(4-cyanphenyl)-2-methylpyridin t-Butyllithium (1,8 molær i pentan) (18,1 ml, 32,6 mmol) 30 blev dråbevis tilsat til en omrørt opløsning af 4-brom-benzonitril (2,81 g, 15,4 mmol) i vandfrit tetrahydrofu-ran (100 ml) under en nitrogenatmosfære ved -60 τ 5 °C.
Efter omrøring i 20 minutter ved denne temperatur tilsat-35 tes en opløsning af tørt zinkchlorid (4,62 g, 33,8 mmol) i vandfrit tetrahydrofuran (55 ml) via en kanyle, og den omrørte opløsning blev opvarmet til 10 °C i løbet af 10 67 DK 170376 B1 minutter, hvorpå der tilsattes tetrakis(triphenylphos-phin)palladium (0,5 g, 0,43 mmol) og 3-brom-2-methylpyri-din (3,19 g, 18,5 mmol). Den klare røde opløsning blev derpå omrørt under tilbagesvaling i 5,5 timer.
5
Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen koncentreret til ca. 50 ml under reduceret tryk, og remanensen blev opdelt mellem methylenchlorid (300 ml) og en opløsning af ethylendiamintetraeddikesyre-dinatrium-10 salt (8 g) og natriumcarbonat (10 g) i vand (500 ml). Den organiske ekstrakt blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til en mørk olie under reduceret tryk.
15 Denne olie blev kromatograferet på "Merck 60 Kieselgel" (reg. varemærke) under eluering med 0% -* 100% ether i hexan. Produktholdige fraktioner blev kombineret og koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en olie (0,6 g, 20%), 20 der størknede ved henstand.
^H-NMR (CDClg), bl.a.i 2,52 (3H, s), 7,26 (IH, m), 7,48 (2H, d, J = 9Hz), 7,53 (IH, m), 7,78 (2H, d, J * 9Hz), 8,58 (IH, m).
25
Præparation 38
Syntese af 3-(4-cyanphenyl)-2,6-dlmethylpyridin 30 En opløsning af 3-brom-2,6-dimethylpyridin (5,58 g, 30 mmol) i vandfrit tetahydrofuran (20 ml) blev tilsat til en omrørt suspension af magnesiumspåner (0,8 g, 33 mmol) og en enkelt krystal af iod i vandfrit tetrahydrofuran (15 ml) under en nitrogenatmosfære ved tilbagesvalings-35 temperaturen. Omrøringen fortsattes under tilbagesvaling i yderligere 1 time.
68 DK 170376 B1
Efter afkøling til stuetemperatur blev en opløsning af tørt zinkchlorid (4,1 g, 30 mmol) i vandfrit tetrahydro-furan (40 ml) tilsat til den omrørte reaktionsblanding via en kanyle, efterfulgt af tilsætning af tetrakis(tri-5 phenylphosphin)palladium (0,2 g, 17 mmol) og en opøsning af 4-brombenzonitril (2,34, 13 mmol) i vandfrit tetrahy-drofuran (5 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 1 time.
10 Efter afkøling til stuetemperatur blev reaktionsblandingen opdelt mellem methylenchlorid (200 ml) og en opløsning af ethylendiamintetraeddikesyre-dinatriumsalt (8 g) og natriumcarbonat (10 g) i vand (500 ml). Den organiske ekstrakt blev skilt fra, tørret over magnesiumsulfat og 15 koncentreret under reduceret tryk til en olie.
Denne olie blev lynkromatograferet på "Merck 60 Kiesel-gel" under eluering med ether/hexan/diethylamin (25:75:2). Produktholdige fraktioner blev kombineret og 20 koncentreret til ca. 10 ml. Det krystallinske bundfald blev frafiltreret, vasket med ether og lufttørret, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse (1,2 g, 44%).
25 1H-NMR (CDC13) bl.a.: 2,50 og 2,62 (hver 3H, s), 7,12 og 7,43 (hver IH, d, J = 8Hz), 7,47 og 7,77 (hver 2H, d, J = 9Hz).
Præparation 39 30 5-(4-cyanphenyl)-4-methyloxazol
En omrørt to-fase-blanding af formamid (0,6 ml, 15 mmol) og 4-(l-brom-2-oxopropyl)benzonitril (0,8 g, 3,4 mmol) 35 blev opvarmet til 120 °C i 2 timer. Efter afkøling tilsattes dichlormethan (15 ml) og mættet vandig natriumhy-drogencarbonatopløsning (10 ml), den organiske fase blev 69 DK 170376 B1 skilt fra, tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, hvilket gav 0,4 g af et amorft gult stof. Produktet blev renset ved silicagel-kromatografi under eluering med dichlormethan, hvilket 5 gav den i overskriften angivne forbindelse (0,29 g, 47%) som et bleggult fast stof, smp. 120-12 °C.
Præparation 40 10 5-(4-cyanphenyl)-6-methylimidazo[2,1-b]thiazol
En opløsning af 4-(l-brom-2-oxopropyl)benzonitril (1 g, 4 mmol) i n-butanol (3 ml) blev i en enkelt portion tilsat til en varm (110 °C) omrørt opløsning af 2-aminothiazol i 15 n-butan (3 ml). Efter opvarmning under tilbagesvaling i 2 timer tilsattes triethylamin (0,5 ml, 4 mmol), og opvarmningen blev genoptaget i yderligere 2 timer. Alle flygtige stoffer blev afdampet, og remanensen blev kroma-tograferet på silicagel under eluering med ethylacetat/-20 hexan/diethylamin (5:14:1), hvilket gav et næsten hvidt fast stof (0,34 g, 35%), smp. 88-91 °C.
Præparation 41 25 5-(4-cyanphenyl)-2,4-dimethylthiazol
En opløsning af 4-(l-brom-2-oxopropyl)benzonitril (0,9 g, 3,83 mmol) i toluen (2 ml) blev behandlet med thioacet-amid (0,6 g, 8 mmol) efterfulgt af pyridin (0,45 ml).
30 Blandingen blev opvarmet til 100 °C i 1 time og derpå opdelt, mellem ethylacetat og saltopløsning. Det organiske lag blev tørret (MgSO^) og inddampet til en gul olie. Kromatografi på silicagel under eluering med 5% ether i dichlormethan gav en bleggul olie, som krystalliserede 35 (0,52 g, 64%), smp. 108-110 °C.
Præparation 42 70 DK 170376 B1 5-(4-cyanphenyl)-4-methylthiazol 5 (a) 5-(4-cyanphenyl)-4-methylthiazol-2-thiol
En opløsning af 4-(l-brom-2-oxopropyl)benzonitril (4,65 g, 0,02 mol) i absolut ethanol (20 ml) blev i løbet af 10 minutter tilsat til en omrørt suspension af ammonium-10 dithiocarbamat (2,2 g, 0,02 mol) i absolut ethanol (20 ml) ved stuetemperatur, og reaktionsblandingen blev omrørt i yderligere 24 timer. Reaktionsblandingen blev fortyndet med vand (50 ml), hovedparten af ethanolet blev afdampet under reduceret tryk, og produktet blev ekstra-15 heret med ethylacetat. Den organiske ekstrakt blev tørret (MgSO^), filtreret, og filtratet koncentreret i vakuum. Udrivning af remanensen med ethanol og filtrering gav det i overskriften angivne produkt (1,2 g, 26%).
20 (b) 5-(4-cyanphenyl)-4-methylthiazol
Raney-nikkel (1 g) blev tilsat til en opløsning af produktet fra (a) (1,2 g, 5 mmol) i absolut ethanol (120 ml), og reaktanterne blev opvarmet til 80 “C i en auto-25 klav i 18 timer. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes yderligere Raney-nikkel (1 g) til reaktionsblandingen, og reaktanterne blev opvarmet til 80 °C i en autoklav i yderligere 6 timer. Reaktionsblandingen blev derpå filtreret igennem "Arbacel", og filtratet inddampet 30 til tørhed. Remanensen blev lynkromatograferet ("Merck 60 Kieselgel" - ethylacetat/hexan/diethylamin, 25:75:2) til opnåelse af det i overskriften angivne produkt som en gummi, der størknede ved henstand (0,36 g, 35%) og blev anvendt direkte i præparation 19..
35
Præparation 43 71 DK 170376 B1
Ethyl-2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyrid-5-oylace-tat 5 -7 (a) 4-chlor-l-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimi-dazo[4,5-c]pyridin 4-chlor-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin beskrevet i C.A.
10 79, 105 515f, men fremstillet ved fremgangsmåden ifølge
Chem. Phar. Bull, 12 (8) 866-872 (1964) (3,34 g, 20 mmol), og ethyl-6-chlornicotinat (3,71 g, 26,2 mmol) blev opløst i Ν,Ν-dimethylformamid (42 ml). Der tilsattes ka-liumcarbonat (2,76 g, 20 mmol), og reaktionsblandingen 15 blev opvarmet under tilbagesvaling natten over. Reaktionsblandingen blev afkølet, opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, og det rå produkt renset ved lynkromatografi under eluering med ethylacetat. Fraktioner indeholdende produktet blev inddampet, og det resulteren-20 de skum udrevet med ether. Det faste stof blev frafiltreret og tørret under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et gult fast stof (3,2 g, 51%).
25 ^H-NMR (300 MHz, CDClg): 1,47 ’3H, t, J = 6Hz), 2,84 (3H, s), 4,56 (2H, q, J = 6Hz), 7,38 (IH, d, J = 4Hz), 7,59 (IH, d, J - 6Hz), 8,25 (IH, d, J - 4Hz), 8,63 (IH, d, J = 6Hz), 9,46 (IH, s).
30 (b) l-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimldazo[4,5- c]pyridin
En opløsning af 4-chlor-l-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]pyridin i ethanol (100 ml) blev hy-35 drogeneret over 30% palladium på kul (3 g) og magnesiumoxid (0,8 g) ved 345 kPa (50 p.s.i.) i 30 timer. Blandingen blev filtreret igennem "Arbacel" filterhjælpemiddel, 72 DK 170376 B1 og filterkagen vasket med kogende ethanol (6 x 50 ml). Filtratet blev koncentreret under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt skum (2,75 g, 96%).
5 ^H-NMR (300 MHz, methanol-d^) 1,51 (3H, t, J = 6Hz), 2,83 (3H, s), 4,53 (2H, q, J * 6Hz), 7,70 (IH, d, J * 4Hz), 7,92 (IH, d, J = 6Hz), 8,43 (IH, d, J = 4Hz), 8,72 (IH, d, J = 6Hz), 8,97 (IH, s), 9,32 (IH, s).
10 (c) 6-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyridin-3-car-boxylsyre l-(5-ethoxycarbonylpyrid-2-yl)-2-methylimidazo[4,5-c]py-15 ridin (2,75 g, 9,75 mmol) blev opløst i ethanol (15 ml), og der tilsattes 2 N vandig natriumhydroxidopløsning (5,8 ml). Blandingen blev omrørt i 3 dage ved stuetemperatur, og derpå blev opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk. Remanensen blev neutraliseret (pH 6) med fortyndet 20 saltsyre, og det resulterende bundfald blev frafiltreret og tørret i vakuum. Den i overskriften angivne forbindelse blev opnået som et hvidt fast stof (1,70 g, 69%).
^•H-NMR (300 MHz, DMS0-dg) 2,70 (3H, s), 7,58 (IH, d, J = 25 4Hz), 7,93 (IH, d, J = 6Hz), 8,36 (IH, d, J = 4Hz), 8,58 (IH, d, J - 6Hz), 8,96 (IH, s), 9,18 (IH, s).
(d) Ethyl-2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyrid-5-oylacetat 30 6-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyridin-3-carboxylsy-re (50 mg) blev suspenderet i tørt dichlormethan (1 ml), og der tilsattes oxalylchlorid (29 mg) og N,N-dimethyl-formamid (1,5 mg). Blandingen blev ultralydbehandlet ved 35 stuetemperatur i 1 time, hvilket gav en suspension af 6-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyrid-3-oylchlorid i dichlormethan.
73 DK 170376 B1
Ethylkaliummalonat (57 mg) blev suspenderet i tørt tetra-hydrofuran (1 ml), og der tilsattes 2 M isopropylmagne-siumchlorid i THF (170 til). Suspensionen blev ultralydbehandlet i 0,5 time til dannelse af en homogen opløs-5 ning. Denne blev under omrøring tilsat til suspensionen af 6-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)pyrid-3-oylchlorid i dichlormethan. Blandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 0,5 time. Den blev derpå hældt ud i 1 N saltsyre, omrørt i 15 minutter og indstillet til pH 8 med mættet 10 natriumhydrogencarbonatopløsning. Den vandige fase blev ekstraheret med dichlormethan (2 x 10 ml), og ekstrakterne blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en blegrød 15 olie (40 mg, 63%) [som en 1:1 blanding af enol- og keto-tautomere].
1H-NMR (CDC13): 1,40 (3H, m), 2,78 og 2,80 (3H, 2 x s), 4.10 (IH, s), 4,30 (2H, m), 5,80 (½ H, s), 7,40 (IH, m), 20 7,57 (h H, d, J = 5Hz), 7,62 (½ H, d, J « 5Hz), 8,37 (½ H, d, J - 5Hz), 8,42 (IH, m), 8,57 (½ H, d, J - 5Hz), 9.10 (1½ H, s), 9,25 (½ H, s), 12,87 (½ H, Br).
Præparation 44 25 5-(4-cyanphenyl)-4-methylimidazo[1,2-a]pyridin (a) 4-(l-brom-2-oxopropyl)benzonitril 30 Brom (5,28 g) i dichlormethan (80 ml) blev dråbevis ved 25 °C i løbet af 1 time tilsat til 4-(2-oxopropyl)benzo-nitril i dichlormethan (85 ml). Reaktionsblandingen blev omrørt i en % time, efter at tilsætningen var fuldført. Blandingen blev vasket med saltopløsning (50 ml), tørret 35 over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fjernet under reduceret tryk, hvilket gav den i overskriften angivne forbindelse som en blegrød olie (7,55 g, 96%).
DK 170376 Bl 74 1H-NMR (CDClg): 2,41 (s, 3H), 5,24 (s, IH), 7,61 (d, J = 4Hz, 2H), 7,73 (d, J * 4Hz, 2H).
(b) 5-(4-cyanphenyl)-4-methylimidazo[1,2-a]pyridln 5
En blanding af 2-aminopyridin (178 mg) og 4-(l-brom-2-oxopropyl)benzonitril (450 mg) blev omrørt i tilbagesva-lende ethanol (2 ml) i 5 timer, og derpå blev ethanolet fjernet under reduceret tryk. Der tilsattes dichlormethan 10 (15 ml) og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (10 ml), den organiske fase blev skilt fra og tørret (magnesiumsulfat), og opløsningsmidlet blev fjernet under reduceret tryk. Produktet blev renset ved lynkromatografi over silicagel under eluering med ethylacetat, hvilket 15 gav den i overskriften angivne forbindelse (180 mg, 41%) som et hvidt fast stof.
1H-NMR (CDClg): 2,47 (s, 3H), 6,84 (t, J = 4H, IH), 7,25 (d, J = 4Hz, IH), 7,62 (d, J « 5Hz, 2H), 7,86 (d, J -20 4Hz, 2H) 8,17 (d, J = 4Hz, IH).
Præparation 45 2-chlorbenzyl-41-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzo-25 ylacetat
En blanding af ethyl-^'-^-methylimidazo^S-cilpyrid-l-yl)benzoylacetat (320 mg, 1 mmol) og 2-chlorbenzylalkohol (710 mg, 5 mmol) i toluen (5 ml) blev opvarmet under til-30 bagesvaling i 20 timer. Opløsningen blev inddampet, og remanensen blev renset ved lynkromatografi (eluering med 10% methanol i ethylacetat), hvilket gav et farveløst skum (300 mg, 72%), smp. <40 °C. Analyseret for 0,5 H20.
35 Analyse %
Fundet: C 64,14, H 4,38, N 9,55 kræver: C 64,41, H 4,47, N 9,80
Præparation 46 75 DK 170376 B1
3-(4-cyanphenyl)-2-methylimidazo[4,5-b]pyridin J
5 (a) N-(4-cyanphenyl)-2-amino-3-nitropyridin
En blanding af p-cyananilin (2,36 g) og 2-chlor-3-nitro-pyridin (3,17 g) i ethanol (60 ml) blev opvarmet til tilbagesvaling i 3 dage. Det dannede faste stof blev frafil-10 treret, opdelt mellem dichlormethan (50 ml) og mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning (30 ml). Det organiske lag blev tørret (MgSO^) og koncentreret til et gult fast stof, som blev omkrystalliseret fra ethylace-tat. Udbytte 2,70 g.
15 1H-NMR (CDC13): 7,03 (IH, dd, J - 4 og 8Hz), 7,69 (2H, d, J = 9Hz), 7,92 (2H, d, J = 9Hz), 8,59 (IH, d, J = 4Hz), 8,62 (IH, d, J = 8Hz), 10,39 (IH, brs).
20 Dette produkt blev omdannet til 3-(4-cyanphenyl)-2-me-thyl-imidazo[4,5-b]pyridin på en måde analog med den, der er beskrevet ovenfor i præparation 26, del (b) og (c).
(b) 3-Amino-2-(4-cyanphenylaminopyridin 25 1H-NMR (CDgOD): 6,92 (IH, dd, J * 4 og 8Hz), 7,19 (IH, d, J - 8Hz), 7,45 (2H, d, J - 9Hz), 7,58 (2H, d, J = 9Hz), 7,69 (IH, d, J - 4Hz).
30 (c) 3-(4-cyanphenyl)-2-methylimidazo[4,5-blpyridin ^H-NMR (CDC13): 2,66 (3H, s), 7,31 (IH, dd, J - 5 og 8Hz), 7,66 (2H, d, J = 9Hz), 7,94 (2H, d, J = 9Hz), 8,07 (IH, d, J = 8Hz), 8,34 (IH, d, J » 5Hz).
35
Claims (15)
1. I 2-stillingen heterocyclisk substituerede 4-aryl-5-5 carbamoyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-for bindelser med den almene formel _1 o o R H. R .. 10 CH_ '^N'^Y-X 3 H ' (I) 15 og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvori R betyder phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere substituenter valgt hver for sig blandt nitro, ha-20 logen, (C^-C^Jalkyl, (C^-C^alkoxy, fluoriC^-C^alkoxy, "aryl"-(C1-C4)alkoxy, (^-C^Jalkylthio, (C1-C(^)alkylsul-fonyl, hydroxy, trifluormethyl og cyan, eller R betyder phenyl kondenseret til en dioxolanring, 1 2 25. og R hver for sig betyder H eller (C^-Cg)alkyl, eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, betyder pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazi-nyl, N-(C^-C4 alkyl)piperazinyl eller N-(C2~C4 alkanoyl)-piperazinyl, eller R2 betyder H eller (C^-C^alkyl, og R1 30 betyder CN, (Cg-C^Jcycloalkyl, "aryl", "heteroaryl" eller en (C^-C^Jalkylgruppe substitueret med en eller flere substituenter valgt hver for sig blandt (C^-Cyjcycloal-kyl, (C^-C4)alkoxycarbonyl, "aryl" og "heteroaryl", 35. betyder OH, (C^-Cgjalkoxy, "aryl"-(C^-C4)alkoxy eller NR4R^, hvor R4 og R hver for sig betyder H eller (C^-Cg)alkyl, eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil 77 DK 170376 B1 de er knyttet, betyder pyrrolidinyl, piperidino, morpho-lino, piperazinyl eller N-(-C^alkyl)piperazinyl, Y betyder 1,4-phenylen eller pyridin-2,5-diyl, og 5 X betyder en 1,2,4-triazolyl-, oxazolyl- eller thiazolyl-gruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (C^-C4)alky1grupper, eller en pyridylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 (C^-C^)alkyl- eller CF^-grupper, el-10 ler en imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 (C^-C^)alkylgrupper eller med en CF^-gruppe og eventuelt er kondenseret til en benzen-, pyridin- eller pyrimidinring, som eventuelt er substitueret med en eller flere (C^-C^)alkyl- eller ()alkoxygrupper, eller 15 kondenseret til en oxazolyl- eller thiazolylring, hvor "aryl" under definitionen af R, R1 og Z betyder phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere substi-tuenter valgt hver for sig blandt halogen, trifluorme-20 thyl, (C1-C4)alkyl, hydroxy, (C^-C^alkoxy, (Cj-C4 alko-xy)carbonyl, sulfamoyl og CN, og "heteroaryl" under definitionen af R* betyder pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl eller imidazolyl, som hver eventuelt er kondenseret til en benzenring og eventuelt er substitueret i 25 den heterocycliske ring og/eller en tilkondenseret benzenring med en eller flere substituenter valgt hver for sig blandt (C1-C4)alkyl, (C^-C^alkoxy og halogen. 30 35 78 DK 170376 B1
2. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel R1 ° H R N-ilVVcoV 5 r2" Ύ Ta CH3 fyl Nx (la) 10 hvori R er phenyl eller phenyl substitueret med en eller flere substituenter valgt blandt nitro, halogen, (C^-C^)-alkyl, (C^-C^)alkoxy, "aryl"-(C^-C^)alkoxy, (C^-C^)alkyl- thio, (C.-C.)alkylsulfonyl, hydroxy, trifluormethyl og 11 2 3 15 cyan, R , R og X er som defineret i krav 1, og R er (C^-Cg)alkyl eller "aryl"-(C;L-C^)alkyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel 20 i „ RvJ!yy·* r2/ lix CK3 IMO 25' ' (Ib) x 12 4 hvori R, R , R og X er som defineret i krav 2, og R og 5 R enten hver for sig er H eller (C^-Cg)alkyl, eller begge sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, be-30 tyder pyrrolidinyl, piperidino, morpholino, piperazinyl eller N-(C^-C^ alkyl)piperazinyl, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
4. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet 35 ved, at Z er ethoxy, methoxy eller benzyloxy ringsubstitueret med halogen. 79 DK 170376 B1
5. Forbindelser ifølge ethvert af de forudgående krav, kendetegnet ved, at R er 2-chlorphenyl, 2-tri-fluormethoxyphenyl, 2,4-difluorphenyl, 4-cyanpheny1 eller r 1,3-benzodioxol-4-yl. 5
6. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at R*· er pyrid-2-yl, 4- og 6-me-thylpyrid-2-yl, thiazol-2-yl, 4- og 5-methylthiazol-2-yl, 5-methylthiadiazol-2-yl, 5-methyloxadiazol-3-yl, 5-me- 10 thylisoxazol-3-yl, benzothiazol-2-yl, 5-ethoxybenzothia-zol-2-yl eller l-methylimidazol-2-yl.
7. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-5, k e n - 2 1 detegnet ved, at R er H, og R er H, (C^-C^al-15 kyl, pyridyl, thiazolyl eller 1-(phenyl)ethyl.
8. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-7, kendetegnet ved, at X er en oxazolyl- eller thiazo-lylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 20 (Οχ-C4)alkylgrupper, eller en imidazolylgruppe, som even tuelt er substitueret med en (^-^) alkyl- eller CF^-gruppe og kondenseret til en oxazolyl- eller thiazolyl-ring. 25
9· Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-7, ken detegnet ved, at X er en 1,2,4-triazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 (C^-C^) alkylgrupper, eller en imidazolylgruppe, som eventuelt er substitueret med 1-3 (C^-C^) alkylgrupper eller med en (C^-30 C4)alkyl- eller CF^-gruppe og kondenseret til en benzen-, pyridin- eller pyrimidinring, som eventuelt er substitueret med en eller flere (C^-C^)alkyl- eller (C^-C^)alkoxy-grupper, eller en pyridylgruppe, som eventuelt er substitueret med en (C^-C^)alkyl- eller CF^-gruppe.
10. Forbindelser ifølge krav 8 eller 9, kendetegnet ved, at X er 2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l- 35 80 DK 170376 B1 yl, imidazol-l-yl, benzimidazol-l-yl, 2-methylbenzimida-zol-l-yl, 3,5-dimethyl-l,2,4-triazol-4-yl, 2-trifluorme-thylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl, 2-butylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl, 2-methyl-imidazo[4,5-b]pyrid-3-yl, 2-methylimidazo-5 [l,2-a]pyrid-3-yl, 2-ethylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl, 7-me-thoxy-2-methylimidazo[4,5-d]pyrimid-3-yl, 2-methylimida-zo[4,5-c]pyrid-3-yl, 2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c]pyrid- 1-yl, 2,4-dimethylimidazol-l-yl, 2-methylimidazol-l-yl, 2,4,5-trimethylimidazol-l-yl, 4-methylimidazol-l-yl, 2-10 methylpyrid-3-yl, 2,6-dimethylpyrid-3-yl, 3,5-dimethyl- 1,2,4-triazol-l-yl, 4-methyloxazol-5-yl, 2,4-dimethyl-thiazol-5-yl, 6-methylimidazo[l,2-b]thiazol-5-yl eller 4-methylthiazol-5-yl.
11. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 4-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydro-3-ethoxycar-bonyl-6-methyl-2-[4—(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-phenyl-5-[N-(2-pyridyl)carbamoyl]pyridin, 4-(2-chlorphe-nyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-[4-(2-me-20 thylimidazo[l,2-a]pyrid-3-yl)phenyl]-5-[N—(2-pyridyl)car- bamoyl]pyridin, 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxy- carbonyl-6-methyl-2-[4-(2,4,6-trimethylimidazo[4,5-c]py-rid-l-yl)phenyl]-5-[N-(2-pyridyl)carbamoylpyridin og 4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-3-ethoxycarbonyl-6-methyl-2-25 t2-(2-methylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)pyrid-5-yl]-5-[N-(2- pyridyl)carbamoyl]pyridin.
12. Adskilt optisk isomer af en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående krav. 30
13. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående krav og et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof. 35
14. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-12 til medicinsk anvendelse. 81 DK 170376 B1
15. Anvendelse af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-12 til fremstilling af et lægemiddel til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande. * 5 16. 2-acyl-3-aryl-propensyreester-forbindelser med den almene formel R 0 i'-V·"·’ 10 o Y-X (IV) 15 hvori Y betyder 1,4-phenylen eller pyridin-2,5-diyl, og 3 R, R og X er som defineret i krav 2, til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af forbindelser ifølge krav 1. 20 25 30 ♦ i 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8722977 | 1987-09-30 | ||
| GB878722977A GB8722977D0 (en) | 1987-09-30 | 1987-09-30 | Therapeutic agents |
| GB888804441A GB8804441D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-02-25 | Therapeutic agents |
| GB8804441 | 1988-02-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK544588D0 DK544588D0 (da) | 1988-09-29 |
| DK544588A DK544588A (da) | 1989-05-11 |
| DK170376B1 true DK170376B1 (da) | 1995-08-14 |
Family
ID=26292797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK544588A DK170376B1 (da) | 1987-09-30 | 1988-09-29 | I 2-stillingen heterocyclisk substituerede 4-aryl-5-carbamoyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-forbindelser, forbindelserne til medicinsk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt 2-acyl-3-aryl-propensyreestere til anvendelse som mellemprod |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4935430A (da) |
| EP (1) | EP0310386B1 (da) |
| JP (2) | JP2660016B2 (da) |
| KR (1) | KR900008318B1 (da) |
| CN (1) | CN1032648C (da) |
| AU (2) | AU597190B2 (da) |
| CA (1) | CA1340785C (da) |
| CY (1) | CY1722A (da) |
| DE (1) | DE3866077D1 (da) |
| DK (1) | DK170376B1 (da) |
| EG (1) | EG18563A (da) |
| ES (1) | ES2038766T3 (da) |
| FI (1) | FI93444C (da) |
| GR (1) | GR3003468T3 (da) |
| HK (1) | HK66093A (da) |
| HU (1) | HU201061B (da) |
| IE (1) | IE61045B1 (da) |
| IL (1) | IL101332A0 (da) |
| MY (1) | MY104933A (da) |
| NO (1) | NO168107C (da) |
| NZ (1) | NZ226397A (da) |
| PH (1) | PH26046A (da) |
| PL (1) | PL157186B1 (da) |
| PT (1) | PT88614B (da) |
| SG (1) | SG49393G (da) |
| YU (1) | YU46698B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8906324D0 (en) * | 1989-03-20 | 1989-05-04 | Pfizer Ltd | 1,4-dihydropyridines |
| US4990518A (en) * | 1989-09-13 | 1991-02-05 | G. D. Searle & Co. | Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines |
| GB9010404D0 (en) * | 1990-05-09 | 1990-06-27 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9015524D0 (en) * | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB9019409D0 (en) * | 1990-09-05 | 1990-10-17 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE69132006T2 (de) | 1990-11-30 | 2000-08-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazolederivate als inhibitoren von aktivem sauerstoff |
| US5288866A (en) * | 1991-12-20 | 1994-02-22 | American Cyanamid Company | 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids |
| DK40192D0 (da) * | 1992-03-26 | 1992-03-26 | Neurosearch As | Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| MY128323A (en) | 1996-09-30 | 2007-01-31 | Otsuka Pharma Co Ltd | Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion |
| IL139811A0 (en) * | 1998-06-04 | 2002-02-10 | Abbott Lab | Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds |
| US6232320B1 (en) | 1998-06-04 | 2001-05-15 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| WO2000075145A1 (en) * | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds |
| CN100553636C (zh) * | 2000-08-04 | 2009-10-28 | Dmi生物科学公司 | 二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法 |
| CN103191409A (zh) | 2003-05-15 | 2013-07-10 | Dmi生物科学公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
| CN113999167B (zh) * | 2021-10-18 | 2023-09-29 | 蚌埠中实化学技术有限公司 | 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法 |
| CN117568743B (zh) * | 2024-01-15 | 2024-03-19 | 江苏普坦科金属科技有限公司 | 一种铁基材料的表面耐腐蚀耐磨处理工艺 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3971791A (en) * | 1972-03-06 | 1976-07-27 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives |
| DE2738153A1 (de) * | 1977-08-24 | 1979-03-08 | Bayer Ag | 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2752820A1 (de) * | 1977-11-26 | 1979-05-31 | Bayer Ag | Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4285955A (en) * | 1978-10-31 | 1981-08-25 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids |
| US4317909A (en) * | 1980-03-24 | 1982-03-02 | Sterling Drug Inc. | Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones |
| US4353905A (en) | 1981-09-17 | 1982-10-12 | Warner-Lambert Company | Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones |
| US4414213A (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-08 | Mead Johnson & Company | Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use |
| DE3363743D1 (en) | 1982-07-22 | 1986-07-03 | Pfizer Ltd | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents |
| EP0125803A3 (en) * | 1983-04-27 | 1987-01-21 | FISONS plc | Pharmaceutically active dihydropyridines |
| JPS60120861A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | ジヒドロピリジン誘導体 |
| GB8620880D0 (en) * | 1986-08-29 | 1986-10-08 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| US4871745A (en) * | 1986-09-22 | 1989-10-03 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents |
| NO874194L (no) | 1986-11-07 | 1988-05-09 | Pfizer Ltd | Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater |
| US4820842A (en) * | 1986-11-19 | 1989-04-11 | Warner-Lambert Company | 2-substituted-1,4-dihydropyridines |
| GB8712747D0 (en) * | 1987-05-30 | 1987-07-01 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| GB8803963D0 (en) * | 1988-02-19 | 1988-03-23 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1988
- 1988-09-26 MY MYPI88001070A patent/MY104933A/en unknown
- 1988-09-28 CA CA000578630A patent/CA1340785C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-28 PT PT88614A patent/PT88614B/pt active IP Right Grant
- 1988-09-29 NO NO884333A patent/NO168107C/no unknown
- 1988-09-29 ES ES198888309039T patent/ES2038766T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 EG EG499/88A patent/EG18563A/xx active
- 1988-09-29 NZ NZ226397A patent/NZ226397A/en unknown
- 1988-09-29 FI FI884471A patent/FI93444C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 PL PL1988274977A patent/PL157186B1/pl unknown
- 1988-09-29 AU AU22973/88A patent/AU597190B2/en not_active Ceased
- 1988-09-29 DE DE8888309039T patent/DE3866077D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 HU HU885063A patent/HU201061B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 US US07/251,413 patent/US4935430A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 EP EP88309039A patent/EP0310386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-29 YU YU182088A patent/YU46698B/sh unknown
- 1988-09-29 DK DK544588A patent/DK170376B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-29 IE IE294488A patent/IE61045B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 JP JP63247281A patent/JP2660016B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-30 KR KR1019880012718A patent/KR900008318B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-30 PH PH37617A patent/PH26046A/en unknown
- 1988-10-04 CN CN88109031A patent/CN1032648C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-01 US US07/517,115 patent/US5120747A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-01 US US07/517,116 patent/US5063237A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-08-23 AU AU61261/90A patent/AU617256B2/en not_active Ceased
-
1991
- 1991-12-30 GR GR91402199T patent/GR3003468T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-22 IL IL101332A patent/IL101332A0/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-17 SG SG493/93A patent/SG49393G/en unknown
- 1993-07-08 HK HK660/93A patent/HK66093A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-05-06 CY CY172294A patent/CY1722A/xx unknown
-
1997
- 1997-01-31 JP JP9018645A patent/JP2898256B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170376B1 (da) | I 2-stillingen heterocyclisk substituerede 4-aryl-5-carbamoyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylsyre-forbindelser, forbindelserne til medicinsk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et lægemiddel til behandling af allergiske og inflammatoriske tilstande, farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne samt 2-acyl-3-aryl-propensyreestere til anvendelse som mellemprod | |
| AU2009246167B2 (en) | Glucokinase activators | |
| EP1765819B1 (en) | Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases | |
| AU2009281822B2 (en) | cMET inhibitors | |
| JP6215338B2 (ja) | キナーゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロ環置換ピリジル化合物 | |
| JP2008520745A (ja) | Ｒｈｏキナーゼの二環式阻害剤 | |
| NZ575346A (en) | 5- (2-furyl)-1, 3-thiazole derivatives useful as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase | |
| CA2983826A1 (en) | Azabenzimidazoles and their use as ampa receptor modulators | |
| AU2017201415B2 (en) | Process for the preparation of c-fms kinase inhibitors | |
| JP2022528251A (ja) | 置換複素環式アミド化合物、その調製方法、及びその医薬的使用 | |
| DE60319254T2 (de) | Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen | |
| WO2011041634A1 (en) | Pyrazole inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase | |
| JP2006516144A (ja) | インテグリン受容体アンタゴニスト誘導体としてのチアゾール化合物 | |
| US5149814A (en) | Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds | |
| CA3009485A1 (en) | Phenylimidazole compound | |
| US5070205A (en) | Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates | |
| KR20240028420A (ko) | 항암 화합물 | |
| CS270592B2 (en) | Method of 1,4-dihydropyridines production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |