PL157186B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny PL PL PL

Info

Publication number
PL157186B1
PL157186B1 PL1988274977A PL27497788A PL157186B1 PL 157186 B1 PL157186 B1 PL 157186B1 PL 1988274977 A PL1988274977 A PL 1988274977A PL 27497788 A PL27497788 A PL 27497788A PL 157186 B1 PL157186 B1 PL 157186B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
pyridyl
optionally substituted
alkoxy
compound
Prior art date
Application number
PL1988274977A
Other languages
English (en)
Other versions
PL274977A1 (en
Inventor
Kelvin Cooper
Michael J Frey
Kenneth Richardson
John Steele
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878722977A external-priority patent/GB8722977D0/en
Priority claimed from GB888804441A external-priority patent/GB8804441D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of PL274977A1 publication Critical patent/PL274977A1/xx
Publication of PL157186B1 publication Critical patent/PL157186B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny, użytecznych w leczeniu stanów uczuleniowych i zapalnych u ludzi i zwierząt.
W literaturze opisano pewną liczbę 1,4-dihydropirydyn jako środki przeciw niedokrwieniu i hipotensyjne. Związki te mają także zdolność inhibitowania wnikania wapnia do komórek, a zatem są aktywne w leczeniu i profilaktyce różnych schorzeń serca i jako leki hipotensyjne (patrz, np. EP-A-100 189).
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są silnie i selektywnie działającymi antagonistami czynnika aktywującego płytki, a zatem ich kliniczna użyteczność ma zupełnie odmienny charakter, a mianowicie, jak już wspomniano, są one przydatne w leczeniu stanów uczuleniowych i zapalnych, takich jak odpowiednio astma i zapalenie stawów.
Czynnik aktywujący płytki, w skrócie PAE, to jest l-0-alkilo-2-acetylo-sn-glicerylo-3fosforylocholina, jest eterofosfolipidem, którego budowę wyjaśniono po raz pierwszy w 1979 r. PAF jest wytwarzany i uwalniany w nerkach, płytkach i komórkach w stanie przedzapalnym i wykazuje z nimi interakcję. Obok silnego działania powodującego agregację płytek PAF wykazuje szerokie spektrum działania biologicznego wywieranego bezpośrednio lub poprzez uwalnianie innych silnie działających mediatorów, takich jak tromboksan A2 lub leukotrieny. In vitro PAF stymuluje ruch i agregację neutrofili i wydzielanie z nich uszkadzających tkanki enzymów i rodników tlenowych. To działanie przyczynia się do aktywności PAF in vivo, gdzie odgrywa on ważną rolę w reakcjach uczuleniowych i zapalnych. Wykazano, że śródskórne podanie PAF wywołuje reakcję zapalną z towarzyszeniem bólu, nagromadzenia się komórek w stanie zapalnym i wzrostu przepuszczalności żylnej, porównywalną z uczuleniową reakcją skóry na alergen. Podobnie, zarówno ostry skurcz oskrzeli, jak i przewlekłe reakcje zapalne wywoływane przez alergeny w przypadku astmy można symulować dotchawiczym podaniem PAF. Tak więc środki antagonizujące działanie PAF i zapobiegające wydzielaniu mediatorów pod wpływem PAF znajdą zastosowanie kliniczne w leczeniu różnych stanów uczuleniowych, zapalnych i związanych z nadmiernym wydzielaniem, takich jak astma, zapalenie stawów, nieżyt nosa, nieżyt oskrzeli i pokrzywka.
Ponadto na PAF wskazano jako na czynnik oddziaływujący w pewnych innych schorzeniach. Tak więc szok krążeniowy, charakteryzujący się obniżonym ciśnieniem układowym, nadciśnieniem płucnym i zwiększoną przepuszczalnością żył płucnych, można symulować podając PAF we wlewie. Fakt ten, połączony z dowodami na to, iż poziom PAF w krwioobiegu można zwiększyć podając we wlewie endotoksynę, świadczą o tym, że PAF stanowi podstawowy mediator w pewnych postaciach szoku. Po dożylnym podaniu PAF w dawkach 20-200 pmoli/kg. minutę u szczurów powstały rozległe krwawiące obszary w śluzówce żołądka, a zatem PAF jest najsilniej działającym czynnikiem wrzodotwórczym, którego wewnętrzne wydzielanie może powodować powstawanie lub przyczyniać się do powstawania pewnych form owrzodzenia żołądka. Łuszczyca jest chorobą zapalną, rozszerzającą się, charakteryzującą się wykwitami skórnymi. PAF, będący czynnikiem sprzyjającym zapaleniu wyizolowano z łusek pobranych z wykwitów u pacjentów
157 186 z łuszczycą, co stanowi wskazówkę, iż PAF odgrywa pewną rolę w łuszczycy. Istnieje wreszcie coraz więcej dowodów na to, że PAF odgrywa potencjalnie patofizjologiczną rolę w chorobach sercowonaczyniowych. Ostatnie badania wykazały, że wydzielanie PAF występuje u pacjentów z dusznicą. Dowieńcowe wstrzyknięcie PAF u świni powoduje przedłużony spadek przepływu wieńcowego, a w sercu świnki morskiej wywołuje miejscowe przetoki i niedokrwienie.
Ponadto stwierdzono, że PAF inicjuje tworzenie się skrzepu w preparacie tętnicy krezkowej gdy podaje się go egzogenicznie lub gdy wydziela się endogenicznie. Ostatnio wykazano, że PAF odgrywa rolę w niedokrwieniu mózgu u zwierząt z wywołanym wstrząsem.
Tak więc związki wytwarzane sposobem według wynalazku, dzięki zdolności inhibitowania działania PAF, mogą stać się cennymi lekami w leczeniu dowolnego z wyżej opisanych stanów chorobowych.
W opublikowanych opisach europejskich zgłoszeń patentowych nr A-258033 i A-266989 ujawniono 4-arylo-5-karbamylo-l,4-dihydropirydyny będące antagonistami PAF.
Sposobem według wynalazku wytwarza się pochodne dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową, atom chlorowca, Ci-C4-alkil, C1-C4alkoksyl, arylo-Ci-C4-alkoksyl, fluoro-Ci-C4-alkoksyl, grupę Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilosulfonyl, hydroksyl, trójfluorometyl i grupę cyjanową, względnie R oznacza fenyl skondensowany z pierścieniem dioksolanu, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C6-alkil, względnie R1 i R2 razem tworzą pirolidyl, piperydyl, morfolinyl, piperazyl, NAC-i-CU-alkilo/piperazyl lub N-/C2-C4-alkanoiio/-piperazyl, względnie R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, a Ri oznacza grupę cyjanową, Ca-Cz-cykloalkil, aryl, heteroaryl lub Ci-C4-alkil ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej C3-C7cykloalkil, Ci-CAalkoksykarbonyl, aryl i heteroaryl, Z oznacza Ci-C6-alkoksyl lub arylo-Ci-C4alkoksyl, Y oznacza fenylen-1,4 lub pirydylen 2,5, a X oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub większą liczbę atomów azotu, przy czym ten pierścień może być skondensowany z pierścieniem benzenowym lub dodatkowym zawierającym jeden lub większą liczbę atomów azotu, z tym, że co najmniej jeden z tych pierścieni heterocyklicznych może ewentualnie zawierać atom tlenu lub atom siarki i może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca CF3 'i grupę cyjanową, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
W powyższych definicjach określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Grupy alkilowe i alkoksylowe zawierające 3 lub większą liczbę atomów węgla, a także grupy C4-alkanoilowe mogę być prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
Określenie „aryl stosowane w definicjach Ri i Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników, korzystnie 1 lub 2 podstawnikami, wybranymi niezależnie z grupy obejmującej atom chlorowca, CF3, Ci-C4-alkil, hydroksyl, Ci-C4-alkoksyl, /CI-C4alkoksy/karbonyl, sulfamyl i grupę cyjanową.
Określenie „heteroaryl stosowane w definicji Ri oznacza 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych niezależnie spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie skondensowaną z pierścieniem benzenowym i ewentualnie podstawioną co najmniej jednym z pierścieni jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl i atom chlorowca. Przykładami odpowiednich heteroaryli są pirydyl, tiazolil, tiadiazolil, oksazolil i imidazolil, ewentualnie skondensowane z pierścieniem benzenowym i ewentualnie podstawione w pierścieniu heterocyklicznym i/lub benzenowym Ci-C4-alkilem, Ci-C4-alkoksylem lub atomem chlorowca. Konkretnymi przykładami heteroaryli Ri są pirydyl-2, 4- i 6-metylopirydyl-2, tiazolil-2, 4- i 5-metylotiazolil-2, 5-metylotiadiazolil-2, 5-metylooksadia7olil-3, 5-metyloizoksazolil-3, benzotiazolil-2, 5-etoksabenzotiazolil-2 i l-metyloimidazolilA.
Korzystnie R2 oznacza atom wodoru, a Ri oznacza atom wodoru, Ci-C4-alkil, pirydyl, najkorzystniej pirydyl-2, tiazolil, najkorzystniej tiaz.olil-2 lub i-fenyloetyl.
Korzystnie Z oznacza etoksyl, metoksyl lub benzyloksyl podstawiony w pierścieniu atomem chlorowca (tzn. R3 oznacza etyl, metyl lub benzyl podstawiony w pierścieniu atomem chlorowca).
157 186
R oznacza 2-chlorofenyl, 2-trójfluorometoksyfenyl, 2,4-dwufIuorofenyl, 4-cyjanofenyl lub 1,3-benzodioksoliI-4.
X może oznaczać grupę 1,2,4-tiazolilową ewentualnie podstawioną jednym lub dwoma C1-C4alkilami albo grupę imidazolilową ewentualnie podstawioną co najwyżej trzema Ci-C4-alkilami lub ewentualnie podstawioną Ci-C4-alkilem lub CF3 i skondensowaną z pierścieniem benzenowym, pirydynowym lub pirymidynowym, który może być podstawiony co najmniej jednym C1-C4alkilem lub Ci-C4-alkoksylem. Alternatywnie X może oznaczać pirydyl ewentualnie podstawiony
1-3 podstawnikami, takimi jak Ci-C4-alkil i CF3. Alternatywnie X może oznaczać oksazolil lub tiazolil ewentualnie podstawione co najwyżej dwoma Ci-C4-alkilami albo imidazolil ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem lub CF3 i skondensowany z pierścieniem oksazolilowym lub tiazolilowym.
X korzystniej oznacza 2-metyloimidazo[4,5-c]-pirydyl-l, imidazolil-1, benzimidazolil-1, 2metylobenzimidazolil-1, 3,5-dwumetylo-l,2,4-triazolil-4, 2-trójfluorometyloimidazo[4,5-cjpirydyl-1, 2-butyloimidazo[4,5-c]-pirydyl-l, 2-metyloimidazo[4,5-b]pirydyl-3, 2-metyloimidazo[l,2-a]pirydyl-3, 3,5-dwumetylo-l,2,4-triazolil-l, 4-metylooksazolil-5, 2,4-dwumetylotiazolil-5, 6-metyloimidazo[l,2-b]tiazolil-5 i 4-metylotiazolil-5.
Szczególnie korzystnymi ze względu na siłę działania farmakologicznego związkami są 4-/2cl^lorofeΩylo/-l,4-dihydIΌ-3-e-oksykarbony!o-6-melylo-2-[4-/2-melyloin^idazo[4,5-c]pirydylol/fenylo]-5-[N-/pirydylo-2/-karbamylo]pirydyna,4-/2-chlorofenylo/-l,4-dihydro-3-etoksykarbonylo-6-metylo-2-[4-/2-metyloimidazo[ 1,2-a]^joi fenylo]-5-[N-/pirydylo-2/karbamylo]pirydyna, 4-/2-chloroftnylo/-l,4-dihyd-o-3-e-oksykarbony-o-6-metylo-2-[4-/2,4,6-trójmetyloimidazo[4,5-c]pirydylo-1 /fl·nylo]-5-[N^[/pirydylo-2^karbamylo]pirydyna i 4-/2-chlorofenylo/-1,4dihydro-3-etoksykarbonylo-6-metylo-2-[2-/2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-l/pirydy-o-5]--[[N/pirydylo-2/karbamy-o]piryclyna.
Innymi szczególnie korzystnymi ze względu na siłę działania farmakologicznego związkami są te, których wytwarzanie opisano szczegółowo w przykładach.
Związki o wzorze 1 zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii, a wiąc istnieją jako 1 para lub więcej par enancjomerów. Takie pary poszczególnych izomerów można rozdzielać metodami fizycznymi, np. drogą krystalizacji frakcjonowanej albo chromatografii związków macierzystych albo ich odpowiednich soli lub pochodnych. Alternatywnie poszczególne izomery można otrzymywać stosując jako związki wyjściowe stosowne izomery optyczne. Zakresem wynalazku objęte jest wytwarzanie wszelkich enancjomerów związków o wzorze 1, rozdzielonych lub nie rozdzielonych.
Farmakologicznie dopuszczalnymi addycyjnymi solami związków o wzorze 1 z kwasami są związki z kwasami tworzącymi sole nietoksyczne, np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, octan, cytrynian, fumaran, glukonian, mleczan, maleinian, bursztynian, winian, metanosulfonian, benzenosulfonian i p-toluenosulfonian.
Zgodnie z wynalazkiem związki o wzorze 1 wytwarza się poddając związek o ogólnym wzorze 2, w którym R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza Ci-Ce-alkil lub arylo-Ci-CT-alkil, reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
Związek o wzorze 2 wytwarza się poddając reakcji ketoester o wzorze 5 z aldehydem o wzorze
4, w którym R ma wyżej podane znaczenie, na ogół mieszając niewielki nadmiar ketoestru z aldehydem w temperaturze pokojowej, przez 48 godzin, w stosownym rozpuszczalniku organicznym, np. izopropanolu, zawierającym pirydynę jako katalizator. W razie potrzeby powstały związek o wzorze 2 można wyodrębniać, np. odparowując mieszaninę reakcyjną do konsystencji oleju, rozcieńczając olej z wodą i oczyszczając produkt przez odsączenie i rekrystalizację z octanu etylu. Następnie związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, np. ogrzewając oba te związki w rozpuszczalniku alkoholowym, w 60- 130°C, a korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin (zwanej dalej „temperaturą refluksu), z wytworzeniem związku o wzorze 1, który można wyodrębniać znanymi sposobami.
Ketoestry o wzorze 5 są znane, względnie można je wytworzyć poniższymi metodami.
Ketoestry o wzorze 5 można otrzymać w reakcji Blaise'a opartej na zmodyfikowanej metodzie
5. M.Hannicka i Y. Kishi opisanej w J. Org. Chem., 1983, 48, 3833, postępując zgodnie ze schematem 1. Cyjanozwiązek dodaje się do zawiesiny pyłu cynkowego i odpowiedniego bromo157 186 octanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), w atmosferze azotu. W temperaturze refluksu dodaje się dalsze porcje bromooctanu, a po ochłodzeniu dodaje się wodny roztwór węglanu potasowego. Po przesączeniu przesącz hydrolizuje się, ogrzewając go w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin (dalej czynność ta zwana jest ,,refluksowaniem“) z kwasem solnym przez kilka godzin, względnie mieszając go z 20% wodnym roztworem kwasu trójfluorooctowego z amoniakiem.
Podobnie aldehydy o wzorze 4 i cyjanozwiązki są albo znane, albo można je wytworzyć metodami opisanymi w literaturze.
Alternatywny sposób wytwarzania niektórych ketoestrów o wzorze 5 to kondensacja estrowa Goldberga i Claisena, zgodnie ze schematem 2, w którym przedstawiono wytwarzanie związku o wzorze 6, to jest związku o wzorze 5, w którym X oznacza fenyl. p-Bromoacetofenon można zastąpić odpowiednim związkiem fluoru chloru lub jodu, a w pierwszym etapie można użyć miedzi/bromku miedziawego jako katalizatora.
Zazwyczaj mieszaninę HX, p-bromoacetofenonu, brązu, bromku miedziawego i bezwodnego węglanu potasowego w takim rozpuszczalniku jak N-metylopirolidynon ogrzewa się w atmosferze gazu obojętnego w ciągu do 8 godzin. Następnie usuwa się rozpuszczalnik i pośredni keton wyodrębnia się i oczyszcza znanymi metodami. Pośredni keton dodaje się do zawiesiny wodorku sodowego w bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak THF, w atmosferze azotu. Po dodaniu odpowiedniego węglanu dwualkilu powstałą mieszaninę refluksuje się przez około 18 godzin. Alternatywnie jako rozpuszczalnik można stosować sam węglan dwualkilu. Ketoester o wzorze 5 wyodrębnia się i oczyszcza znanymi sposobami.
Aminokrotonamidy o wzorze 3 są albo znane, albo można je wytworzyć znanymi sposobami, np. z ketoamidu, w reakcji z amoniakiem.
W zastosowaniach terapeutycznych związki o wzorze 1 podaje się na ogół w mieszaninach z farmaceutycznym nośnikiem dobranym w zależności od przewidywanej drogi podawania i zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną. Przykładowo związki te można podawać doustnie w postaci tabletek zawierających takie zarobki jak skrobia lub laktoza, w postaci kapsułek lub tabletek dopochwowych, same lub z zarobkami, albo w postaci eliksirów lub zawiesin zawierających środki smakowe i/lub barwniki. Związki można też wstrzykiwać pozajelitowo, np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Przy podawaniu pozajelitowym korzystnie stosuje się jałowe roztwory wodne, które mogą zawierać także inne substancje, np. tyle soli lub glikozy, by nadać im izotoniczność z krwią.
Przy profilaktycznym lub leczniczym podawaniu związków o wzorze 1 ludziom z uczuleniowymi schorzeniami oskrzeli lub zapaleniem stawów dawka doustna wynosi zwykle
2-1000 mg/dzień w przypadku przeciętnego dorosłego pacjenta (o wadze 70 kg). Tak więc przeznaczone dla takiego pacjenta tabletki lub kapsułki zawierają po 1-500 mg substancji czynnej w odpowiednim farmaceutycznym nośniku. Dawka dożylna wynosi jednorazowo 1-10 mg. Przy leczeniu uczuleń i schorzeń oskrzeli korzystne może być podawanie leku przy użyciu rozpylacza lub w aerozolu, przy czym jednorazowa dawka tak podawanego leku powinna wynosić 0,1-50 mg. W praktyce lekarz określi dawkę najodpowiedniejszą dla danego pocjenta, biorąc pod uwagę jego wiek, wagę i reakcje na lek. Wyżej podane dawki przedstawiono tylko przykładowo, a w konkretnych przypadkach może zajść potrzeba obniżenia ich lub zwiększenia.
Aktywność związków o wzorze 1, to jest zdolność do inhibitowania agregującego płytki działania wykazywanego przez PAF in vitro, zbadano w następującym teście.
Próbki krwi pobrano od królików i ludzi do 0,1 m roztworu soli dwusodowej kwasu etylenodwuaminoczterooctowego i w ciągu 15 minut prowadzono wirowanie dla uzyskania osocza bogatego w płytki. Osocze wirowano dalej i otrzymaną pastylkę z płytek przemyto roztworem buforu (4 mmole KH2PO4, 6 mmoli Na2HPC4, 100 mmoli NaCl, 0,1% glikozy i 0,1% albuminy surowicy bydlęcej, pH 7,25), po czym zdyspergowano ją w roztworze buforu w stężeniu 2 X 108 płytek/ml. Próbkę (0,5 ml) poddano preinkubacji przez 2 minuty w 37°C w agregometrze, prowadząc w tym czasie mieszanie, albo z samym nośnikiem, albo z nośnikiem zawierającym dany badany związek. PAF dodano w takim stężeniu, by maksymalną agregację uzyskać pod nieobecność badanego związku (10_8- 10_9 mola) i agregację płytek zmierzono śledząc wzrost ilości światła przepuszcza10
157 186 nego przez roztwór. Doświadczenie powtórzono w obecności badanego związku dla różnych stężeń i stężenie potrzebne dla obniżenia maksymalnej reakcji agregacyjnej o 50% zarejestrowano jako wartość IC50.
Działanie związków o wzorze 1 zademonstrowano także in vivo, jako zdolność chronienia myszy przed śmiertelnym działaniem wstrzykniętego PAF. Mieszaninę PAF (50pg/kg) i DLpropanololu (5mg/kg) w 0,9% NaCl wstrzyknięto (0,2 ml) do żyły ogonowej myszy. Badane związki wstrzykiwano do żyły ogonowej albo bezpośrednio przed wstrzyknięciem PAF albo podawano doustnie przez zgłębnik 2 godziny wcześniej. Związki badano w kilku dawkach na grupach liczących po 5 myszy i dawkę zmniejszającą śmiertelność o 50% zarejestrowano jako wartość PD50.
Związki o wzorze 1 badano również pod kątem ich zdolności zmniejszania wywołanego podaniem PAF skurczu oskrzeli u znieczulonych świnek morskich. W tym teście opór dróg oddechowych i dynamiczną reakcję płuc obliczono na podstawie zarejestrowanych wartości przepływu powietrza i ciśnienia przezopłucnowego oraz obliczonych wartości objętości oddechowej. Określono skurcz wywołany przez PAF (100pg/kg). Po upływie 1 godziny od podania PAF podawano badany związek i test powtarzano. Zdolność związku do zmniejszenia skurczu wywoływanego przez PAF rejestrowano jako wartość pewnego stosunku.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady w których skrót „t.t.“ oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. 4-/2-Chlorofenylo/-l,4-dihydro-3-etoksykarbnylo-6-metylo-2-[4-/2-metyloimidazo[4,5-cj-pirydylo-l/fenylo]-5-[N-/pirydylo-2/karbamylo]pirydyna.
Mieszaninę 475mg (l,47mmola) 4-/2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-l/benezoilooctanu etylu, 260 mg (1,47 mmola) N-/pirydylo-2/---aminokrotonamidu i 207 mg (1,47 mmola) 2chlorobenzaldehydu w bezwodnym etanolu refluksowano w atmesferze azotu przez 8 godzin. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia się i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa 5% dwuetyloaminą/octanem etylu i metanolem) i frakcje zawierające produkt zatężono. Stały produkt oczyszczono przez roztarcie w eterze etylowym/octanie etylu, przesączenie i wysuszenie pod próżnią. Otrzymano 280 mg (-1%) tytułowego związku o t.t. 226-228°C.
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 66,86, H 4,76 N 13,72
Obliczono (dla półwodzianu): C 66,50, H 4,92 N 1-,68.
Przykłady II. - XXVIII. Inne związki o wzorze 1 wytworzono sposobem z przykładu I, stosując odpowiedni aldehyl o wzorze 4,4-podstawiony ester kwasu benzoilooctowego o wzorze 5, w którym Y oznacza fenylen-1,4, i N-podstawiony krotonamid o wzorze -. Związki te przedstawiono w tabeli 1, w której w kolumnach 9-11 podających wyniki analizy elementarnej górne liczby są wartościami stwierdzonymi, a dolne wartościami obliczonymi. Wartości teoretyczne obliczone dla związków z przykładów III i IX w postaci półwodzianu i ćwierćsolwatu z alkoholem izopropylowym, dla związków z przykładów IV, VI, VII, X, XII, XIII, XXII, XXV i XXVII w postaci półwodzianu, dla związku z przykładu XI w postaci 0l75-wodzianUl dla związku z przykładu XIX w postaci półwodzianu i półsolwatu z octanem etylu, dla związku z przykładu XXIV w postaci ćwierćsolwatu z octanem etylu i dla związku z przykładu XXVIII w postaci 1,25-wodzianu. Związek z przykładu XXVIII wyodrębniono jako kowalencyjny wodzian z reakcji Hantzscha i przeprowadzono go w dihydropirydynę, refluksując go w toluenie w obecnoci kwasu p-toluenosulfonowego.
Tabela 1
Przykład nr R Ri R2 Z X T.t. (C°) Wydajność (%)
c H N
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
II wzór 7 t-Bu H EtO wzór 8 156-159 15 67,82 5,80 11,72
/67,86 5,87 11,^/
III wzór 7 wzór 9 H MeO wzór 10 235-238 16 59,59 4,5 11,83
(rozkł.) 9 /59,53 4,65 11,96/
157 186
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
IV wzór 7 wzór 11 H EtO wzór 12 208-211 7 68,39 4,67 11.61
(rożki.) /68,16 4,88 11.69/
V wzór 7 t-Bu H EtO wzór 13 157-159 25 69,80 5,97 9,50
/701,03 6,05 9,61/
VI wzór 7 wzór 11 H EtO wzór 14 188-189 43 64,29 5,00 14,14
/64,41 5,23 14,54/
VII wzór 7 t-Bu H EtO wzór 14 161-162 20 64,84 6,07 12,60
/64,68 6,33 12,57/
VIII wzór 7 wzór 11 H EtO wzór 15 135-138 7 Widmo NMR11
IX wzór 7 wzór 11 H EtO wzór 16 202-204 18 67,68 5,56 12,31
/67,55 5,71 12,52/
X wzór 7 wzór 11 H EtO wzór 17 197-199 10 66,50 4,89 13,63
/66,49 4,92 13,69/
XI wzór 7 wzór 11 H EtO wzór 18 190-191 15 68,00 5,00 11,40
/688,56 5,14 11,34/
XII wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 19 255-257 13 67,20 5,00 13,09
/66,92 5,13 13,3/
XIII wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 20 220-222 27 63,30 4,74 15,09
/6^3,29 4,84 15,20/
XIV wzór 7 H H EtO wzór 8 200-202 14 63,64 5,03 13,41
/63,78 5,16 12,82/
XV wzór 21 pirydyl-2 H EtO wzór 8 235-238 4 62,63 4,53 12,29
/62,49 4,65 12,49/
XVI wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 22 238-249 13 67,24 4,84 13,78
/67,48 4,83 13,89/
XVII wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 23 196-198 21 66,58 5,15 .12,93
/66,40 5,42 12,91/
XVIII wzór 7 wzór 24 H EtO wzór 8 115-122 15 Widmo NMR1 2'
XIX wzór 25 H H EtO wzór 23 158-160 13 64,25 5,29 12,45
/64,68 5,43 12,16/
XX wzór 26 pirydyl-2 H EtO wzór 8 246-250 5 Widmo NMR3
XXI wzór 7 ptrydyl-2 H EtO wzór 27 221-225 14 67,63 5,16 12,20
/67,66 5,32 12,33/
XXII wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 28 232-236 7 65,92 4,97 12,38
/66,13 5,19 12,44/
XXIII wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 29 188-193 2 67,86 5,48 11,99
/68,09 5,54 12,03/
XXIV wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 30 229-234 15 66,68 5,24 12,48
/66,81 5,22 12,25/
XXV wzór 7 ptrydyl-2 H EtO wzór 31 188-192 9 69,83 5,35 9,96
/70,14 5,17 9,91/
XXVI wzór 7 pirydyl-2 H EtO wzór 32 231-234 2 69,48 5,32 9,42
/69,44 5,48 9,53./
XXVII wzór 7 pirydyl-2 H wzór 33 wzór 8 181-183 46 65,53 4,30 11,52
/65,92 4,40 11,83/
XXVIII wzór 34 wzór 11 H EtO wzór 8 195-199 8 66,05 4,89 12,77
/65,98 5,14 13,(»/
1) ’HNMR(CDCl3):l,00(3H,t,J = 7 Hz), 2,31 (3H,s),3,93(2H,m),5,63(lH,s),5,99(lH,s), 7,02(lH,dd,J = 6i 7 Hz), 7,21 (2H,m), 7,28-7,37(3H,m), 7,51 (2H,d, J = 9 Hz), 7,63 (lH,m), 7,66 (2H, d, J = 9 Hz), 8,15 (2H, m), 8,28 (1H, m), 8,55 (IH, d, J = 6 Hz), 9,31 (1H, szeroki s).
2) 1H NMR (CDCU) dla mieszaniny diastereoizomerów 1:1.0,96 (3H, t, J = 7 Hz), 0,97 (3H,t, J = 7 Hz), 1,44 (2H, d, J = 7 Hz), 1,45 (2H, d, J = 7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,34(3H, s), 2,61 (6H, s), 3,90 (4H, m), 5,08 (2H, m), 5,45 (1H, s), 5,48 (1H, s), 5,74 (1H, s), 5,76 (1H, s), 6,03 (2H, m), 7,03-7,69 (32H, kompleks), 8,39 (2H, d, J = 7 Hz), 9,09 (2H, s).
3) ’HNMR(CDClj): l,00(3H, t, J = 7 Hz), 2,47(3H,s),2,61 (3H,s), 3,97(2H,m), 5,23(lH,s),6,42(2H,s), 7,03(lH,d, J = 6Hz),7,10(lH,d, J = 5 Hz), 7,42 (2H,d, J = 7 Hz), 7,66 (4H, m), 7,90 (lH.s), 8,19 (IH, d, J = 8 Hz), 8,24 (1H, d, J = 6 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz), 9,04 (1H, s).
157 186
Przykład XXIX. 4-/2-Chlorofenylo/-1,4-dihydro-2-[4-/3,5-dwumetylo-l,2,4-triazolilo2/fenyio]-3-etoksykarbonylo-6-metylo-5-[N-/pirydy!o-2/karbamylo]pirydyna (a) l-[4-/3,5-dwumetylo-1,2,4-triazollio-l/benzoilo]-2-/2-chlorofenylo/etenokarboksyłan-1 etylu.
Mieszaninę 618 mg (2,15 mmola) [4-/3,5-dwumetylo-l,2,4-triazollio-l/benzoilo]octanu etylu, 302 mg (2,15 mmoli) 2-chlorobenzaldehydu i 2 kropli piperydyny w 10 ml izopropanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny. Lotne składniki mieszaniny odparowano i pozostałość oczyszczono drogą chromatografii rzutowej (octan etylu jako eluent). Otrzymano 600 mg (wydajność 68%) tytułowego związku.
(a) 4-/2-Chlo rc^ffnnklo-1,4-dihhdro-2-[4-/3 ,i^--^v^L^r^etyyc^-1,2,4--riazolllo-1 /f^n^llo]-^l^-(^tc^l^i^;^karbonylo-6-metylo-5-[N-/pirdddlo-2/karbzmylo] pirydyna.
Mieszaninę 566 mg (1,38 mola) produktu z części (z) i 245 mg (1,38 mmola) N-/pirydylo^/ -3aminokrotonamidu w 10 ml etanolu relaksowano w atmosferze azotu przez 8 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddano chromatografii rzutowej (2% dwuetyloamina w octanie etylu jako eluent) i otrzymano 50 mg (6%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o t.t. 130°C.
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 63,36, H 5,43 N 13,96
Obliczono: C 63,42, H 5J , N 14,32.
Stosując powyższy sposób, lecz stosując 44-/2-meryk-iπ^idαzoL4,5-cJpirydyk--1/bnnzoilo]octan etylu zamiast 44-/3,52dwumetylo-l,2,4-triazoliio-l/benz-)ilo]-2l/2-chlorofenylo/ntenokarboksylan-1 etylu otrzymano związek z przykładu I, którego analiza wykazała właściwości identyczne z właściwościami produktu z przykładu I.
Przykład XXX. 4-/2-Chlorofenylo/-1,4-dihddro-3-etoksykarbondlo-6-metylo-2-[4-/4metylooksazolilo-5/-fendlo]-5-[N-/piryddlo-2/karbamdlo]piryddna.
Mieszaninę 260 mg (1,0 mmola) [4-/4-inetylooksazolilo-5/benzoilo-octann etylu, 160 mg (1,1 mmola) N-/pirydylo-2/-3-aminokrotonamidu i 160 mg (1,1 mmola) 2-chlorobenzaldehddu w 10 ml etanolu zawierającego 1 kroplę kwasu octowego refluksowano w atmosferze azotu przez 16 godzin. Pozwolono, by roztwór ostygł i wszystkie składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatogrfii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu jako eluent) i otrzymano bladożółty olej. Po roztarciu oleju w bezwodnym eterze etylowym otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (24 mg, 5%) o t.t. 176-179°C.
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 66,56, H 5,22, N 9,99
Obliczono (dla półeteratu): C 66,90, H 5,42, N 9,46.
Przykład XXXI - XXXIII. Postępując jak w przykładzie XXX i stosując 2-chlorobenzaldehyd i odpowiedni (4-podsrawiony-benzoilo)-octan otrzymano związki o wzorze 35 przedstawione w tabeli 2. W kolumnach 8, 9 i 10 górna liczba oznacza wartość stwierdzoną, a dolna wartość obliczoną (w przykładzie XXXI dla półwodzianu, a w przykładzie XXXII dla półeteratu).
Tabela 2
Przykład nr R' R2 Z X T.t. (°C) Wydajność (%) Analiza elementarna (%)
C H N
XXXI wzór 11 H EtO wzór 36 215 (rozpływa 8 64,82 4,83 9,30
się) 64,69 5,01 9,43
XXXII wzór 11 H EtO wzór 37 164-166 6 64,36 5,21 10,74
64,80 5,14 10,82
XXXIII wzór 11 H EtO wzór 38 193-200 6 65,02 4,83 9,63
65,2 4,76 9,81
157 186
Przykład XXXIV.
(a) /+/-4-/2-Ch!orofenylo/-5-/2-cyjanoetoksykarbonylo/-l ,4-dihydro-3-etoksykarbonylo-6metylo-2-[4-/2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-l/fenylo]pirydyna
Mieszaninę 7,50 mg (23,1 mmola) [4-/2-metyloimidazo[4,--c]pirydyjo-l/benzoilo]octanu etylu, 3,255 g (23,1 mmola) 2-chlorobenzaldehydu i 3,557g (23,1 mmola) 2-aminopropeno-lkarboksylanu-1 2-cyjanoetyiu w 60 ml etanolu poddano razem reakcji jak w przykładzie I. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu/dwuetyloamina, 19:1, jako eluent), po czym roztarto go w eterze. Otrzymano 5.875 g (44%) szarawego związku tytułowego o t.t. 177-179°C.
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 65,59, H4,81, N 11,89
Obliczono dla C32^28ClN-O-: C 66,03, H 4,85, N 12,03 (b) Rozdzielanie z wytworzeniem soli 4-/2,4-dwuchiorofenylo/-5,5-dwumetyio-2lhydroksy-2oksydo-1,3,2-dioksafosforynanu.
Roztwór 2,340 g (4,02 mmola) estru z części (a) w 20 ml gorącego metanolu poddano działaniu l,250g (4,02 mmola) (-) 4-/ 2,4-dwuchlorofenylo/-5,5-dwumetylo-2-hydroksy-2-oksydo-i,3,2dioksafosforynanu (W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem., (1985), 50, 4508) i otrzymano roztwór diastereoizomerycznych soli. Rozpuszczalnik odparowano i przez roztarcie pozostałości w octanie etylu i ochłodzenie zapoczątkowano krystalizację. Po rekrystalizacji z metanolu/toluenu otrzymano 207 mg soli estru (-)-cyjanoetylowego. Roztwór macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano rekrystalizacji z dwuchlorometanu/octanu etylu. Otrzymano jeszcze 350 mg izomeru (-) o t.t. 141-144°C. [cr]25436 = -36,9° (c = 0,52, etanol).
Widmo 1H NMR (500 MHz, CDCI3) wykazało, że stosunek diastereoizomerów wynosi 92%.
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 56,91, H477O, N 7,72
Obliczono (dla C-3H-1C1^^-O8P · H2O: C 56,68, H 4/76, N 7,69.
Na sól podziałano Na2CO3 i po ekstrakcji dwuchlorometanem otrzymano 271 mg wolnego estru (-)-cyjanoetylowego o t.t. 177-179°C. (EtOAc): [a]2%89 — -38,2° (c — 0,28, etanol)
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C , H 4,86, N 12,02
Obliczono dla C32H28C1N-O-: C 66,03 , H 4,85, N 12,03
W podobny sposób na 3,492g (6,0 mmola) estru (±)-cyjanoetylowego podano 1,866g (6,0 mmola) (+ )-4-/2,4-dwuchlorofenylo/-5,5-dwumetylo-2-hydroksy-2-oksydo-l,3,2ldioksafosfOl rynanu i powstałe sole poddano rekrystalizacji z metanolu/toluenu, a potem dwuchlorometanu/octanu etylu. Otrzymano 2,30 g optycznie czystej soli estru (+ )-cyjanoetylowego. Sól przeprowadzono w wyżej opisany sposób w wolny ester ( + )-cyjanoetylowy (735 mg), który po rekrystalizacji z octanu etylu miał t.t. 177-179°C. [0^589 — +38,9° (c = 0,27, etanol)
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 66,02, H 4,94, N 12,20 (c) Kwas (l)-4-/2lChlorofenyjo/-i ,4-dihydro-3-etoksykarbonylOl6lmetylo-2-[4l/2lmetylOl imidazo[4,5-c]pirydylo-2/fenylo]pirydynokarboksylowy-5.
Mieszaninę 271 mg (0,566 mmola) estru (-)-cyjanoetylowego z punktu (b) i 2,54 ml 0,55m wodnego roztworu NaOH (1,40 mmola) w 7,5 ml dioksanu mieszano w temperaturze pokojowej i atmosferze azotu przez 1 godzinę. Po wkropleniu 1,40 ml Im HC1 (1,40 mmola) mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą żółtą substancję stałą zdyspergowano w wodzie, odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 200 mg (81%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 0,8 (3H, t, J = 7 Hz), 2,28 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,71 (2H, q, J = 7 Hz), 5,37 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 6 Hz), 7,15 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,53 (2H,· d, J = 8 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6 Hz), 8,93 (1H, s), 9,09 (1H, s).
157 186
Kwas (+ )-4-/2-chlorofenylo/-1,4-dihydro-3-etoksykarbonylo-6-metylo-2-[4-/2-metyloinndazO[4.5-cjpirydylo-2/fenykijpirydynokarbc>ksylowy-5
Ester ( + )-cyjanoetylowy z punktu (b) (5,31 mg. 0,91 mmola) przeprowadzono w kwas ( + )karboksylowy-5 powyższym sposobem. Otrzymano 340 mg (71%) żółtej substancji stałej o [ct]25589 — +96,9° (c = 0,295, etanol).
(d) (+ 4-dii^yyro-3-etoCsyyarbonylo-6-metylo-2-[44/2-metylo)inidazo[4,5-^t^]j^irr^y^\ycd,/fenyloj-5-LN-.^piiy'dylo-2-karbamy!o]pirydyna.
Otrzymany jak powyżej kwas (-)-karboksylowy-5 (200 mg, 0,378 mmola) zdyspergowano w 10 ml bezwodnego dwuchlorometanu w temperaturze pokojowej i atmosferze azotu. Dodano 115 mg (0,945 mmola) 4-/N,N-dwumetyloamino/pirydyny, a potem 286 mg (0,945 mmola) chlorku 2,4,6-trójizopropylobenzenosulfonylu i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Do powstałego żółtego roztworu dodano 355 mg (3,78 mmola) 2-aminopirydyny i mieszaninę mieszano przez dalsze 4,5 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczono w 0,ln wodnym roztworze HC1 i przemyto 30 ml eteru. Wodny roztwór zalkalizowano dodając nasycony wodny roztwór NaHCCh i produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem (4 X 30 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii rzutowej (octan etylu/dwuetyloamina, 19:1) jako eluent). Otrzymano 105 mg żółtej żywicy, którą zdyspergowano w eterze i poddano sonifikacji dla uzyskania proszku. Proszek odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując produkt o t.t. 223-225°C i [0^539 = +62,0° (c = 0,25, etanol).
Widmo 1H NMR (300 MHz, CDCU): 1,02 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,94 (2H, q, J = 7 Hz), 5,65 (1H, s), 5,94 (1H, szeroki s), 7,03 (1H, dd, J = 5 i 7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 6Hz), 7,20 (1H, t, J = 8 Hz), 7,33 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (4H, m), 8,09 (1H, szeroki s), 8,19 (1H, d, J = 8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 5 Hz), 8,38 (1H, d, J = 6 Hz), 9,09 (1H, s).
Tym samym sposobem 250 mg (0,473 mmola) kwasu ( + )-karboksylowego-5 przeprowadzono w (-)-5-[N-/pirydylo-2/amid] (76 mg) o t.t. 217-219°C i [0^539 = -55,3° (c = 0,215, etanol).
Przykład XXXV. 4-/2-Chlorofenylo/-1,4-dihydro-3-etoksykarbonylo-6-metylo-2-[2-/2metyk)imidazo[4,5-cjpiiyylyyo-l/piryxlyk)-5]-5-[Xdpirydyk)-2/karbamylo]pirydyna..
Roztwór [2-/2-metyloimidazo[4,5-c]pirydylo-l/-pirydylo-5]octanu etylu (324 mg, 1,0 mmol), N-/pirydylo--2/amidu kwasu 2-aminopropeno-l-karboksylowego-l (178 mg, 1,0 mmol) i 2-chlorobenzaldehydu (140 mg, 1,0 mmol) w 4 ml etanolu refluksowano przez 5 godzin w atmosferze azotu. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej (octan etylu/metanol, 6:1, jako eluent). Zawiesinę wyeluowanego produktu w eterze/octanie etylu, 3:1, poddawano przez 45 minut sonifikacji. Szarawą substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 140 mg (23%) tytułowego związku o t.t. 242-243°C.
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 64,11, H 4,56, N 15,52
Obliczono dla C33H28C1N7O3 · 3/4H2O: C 63,96, H 4,79, N 15,82.
Przykład yXXXVI-LXXXI ilustrują wytwarzanie związków wyjściowych użytecznych w procesie wytwarzania związków o wzorze 1.
Przykład XXXVI. [4-/2-metylobenzimidazoćio--/-benzoilo]octan etylu.
Zawiesinę 994 mg (15,2 mmola) zaktywowanego pyłu cynkowego w 10 ml bezwodnego THF sonifikowano w atmosferze azotu przez 10 minut, po czym dodano trzy krople bromooctanu etylu. Mieszaninę refluksowano przez 10 minut, po czym w jednej porcji dodano 708 mg (3,04 mmola) l-/4-cyjancfenylo/-2-metylobenzimidazolu. W ciągu 1 godziny wkroplono w temperaturze refluksu roztwór 1,35 ml (12,1 mmola) bromooctanu etylu w 4 ml bezwodnego THF i po dalszych 10 minutach mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 19,5 ml THF. Po dodaniu 50% wodnego roztworu K2CO3 (4 ml) mieszaninę mieszano intensywnie przez 30 minut. Organiczny roztwór przesączono przez materiał filtracyjny Arbocel, po czym sole nieorganiczne i sączek przemyto 90 ml THF. Do połączonych roztworów organicznych dodano 10 ml rozcieńczonego HC1 i dwufazową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Mieszaninę zobojętniono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono między solankę i dwuchlorometan. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Powstały żółty olej oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (E^O/EtOAc, 1:1) i otrzymano 526 mg tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej.
157 186
Widmo 1H-NMR (CDCI3): 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,59 (3H, s), 4,1 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 7,15-7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8Hz), 8,20 (2H, d, J = 9 Hz).
Przykłady XXXVII-XLXV. Inne ketoestry o wzorze 3a wytworzono sposobem z przykładu XXXVI z odpowiednich nitryli. Etap hydrolizy polegał jednak na tym, że dwufazową mieszaninę roztworu surowego produktu w dwuchlorometanie mieszano z 20% wodnym roztworem kwasu trójfluorooctowego, w temperaturze pokojowej, przez 15-20 minut. Wytworzone związki przedstawiono w tabeli 3. Dane 1H NMR podane w tej tabeli dotyczą widm sporządzonych w CDCI3, w którym ketoestry występowały w 5-30% w postaci enolowej.
Tabela 3
Przykład nr R3 X 'H NMR (CDCb)
1 2 3 4
XXXVII Et wzór 8 1,32 (3H, t, J = 6 Hz), 2,61 (3H, s), 4,09 (2H; s), 4,28 (2H, q, J = 6 Hz), 7,16 (1H, d, J = 6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9 Hz), 8,23 (2H, d, J = 9 Hz), 8,46 (1H, d, J = 6 Hz), 9,09 (1H, s).
XXXVIII Et wzór 15 1,29 (3H, t, J = 7 Hz), 4,11 (2H, s), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,21 (1H, d, J = 5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2H, d, J = 8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 5 Hz), 9,34 (1H, s).
XXXIX Et wzór 16 0,90 (3H, t, J = 6 Hz), 1,32 (3H, t, J = 6 Hz), 1,29-1,40 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,84 (2H, t, J = 7 Hz), 4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 4 Hz), 7,53 (2H, d, J = 7 Hz), 8,22 (2H, d, J = 7Hz), 8,41 (lH,d, J = 4Hz), 9,ll (lH,s)
XL Et wzór 17 1,34 (3H, t, J = 6 Hz), 2,64 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 6 Hz), 7,31 (1H, m), 7,65 (2H, s, J = 9 Hz), 8,06 (1H, d J = 7 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9 Hz), 8,35 (1H, d, J = 4 Hz).
ΧΠ Et wzór 14 1,31 (3H, t, J = 6 Hz), 2,31 (6H, s), 4,08 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 6 Hz), 7,39 (2H, d, J = 8 Hz), 8,17 (2H, d, J = 8 Hz).
XLII Et wzór 18 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,56 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,30 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82 (1H, t, J = 6 Hz), 7,25 (1H, t- J = 6 Hz), 7,65 (1H, d, J = 6 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8Hz), 8,22 (lH,d, J = 6Hz)
XLIII Et wzór 19 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,28 (3H, t, J = 7 Hz), 2,74 (2H, q, J = 7 Hz), 3,98 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 8,11 (2H, d, J = 8 Hz), 8,23 (1H, d,J = 7Hz), 8,94(lH,s)
χμν Et wzór 20 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,25 (3H, s), 4,28 (2H, q, J = 7 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8 Hz), 8,22 (2H,d, J = 8 Hz), 8,53 (lH,s)
XLV Et wzór 22 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 2,62 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,29 (2H, q, J = 7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 6 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 6 Hz), 8,60 (1H, s)
XLVI Et wzór 23 1,36 (3H, t, J = 6 Hz), 2,59 (3H, s), 2,62 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 6 Hz), 7,55 (2H, d, J = 9 Hz), 7,97 (2H, d, J = 9Hz), 8,21 (1H, s)
XLVII Et wzór 27 1,30 (3H, t, J = 6 Hz), 2,27 i 2,41 (każdy 3H, s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6 Hz), 6,80 (1H, s), 7,44 i 8,10 (każdy 2H, d, J = 9Hz)
xlViii Et wzór 28 1,30 (3H, t, J = 6 Hz), 2,43 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6 Hz), 7,08 (2H, d, J = 2 Hz), 7,47 i 8,11 (każdy 2H, d, J = 9 Hz)
XLIX Et wzór 29 130 (3H, t, J = 6 Hz), 1,97, 2,20 i 2,25 (każdy 3H, s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6 Hz), 7,34 i 8,13 (każdy 2H, d, J = 9 Hz)
L Et wzór 31 1,30 (3H, t, J = 6 Hz), 2,54 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,25 (2H, q,
J = 6Hz), 7,25 (1H, m), 7,45(3H, m), 8,08 (2H, d, J = 9 Hz), 8,67 (1H, m)
157 186
LI Et wzór 32 1,30 (3H, t, J = 6 Hz), 2,52 i 2,62 (każdy 3H, s), 4,05 (2H, s), 8,08 (2H, d, J = 9 Hz)
LII Et wzór 36 1,32 (3H, m), 2,52 i 2,74 (każdy 3H, s), 4,02 (2H, s), 4,27 (2H, m), 7,53 i 8,01 (każdy 2H, d, J = 8 Hz)
LIII Et wzór 37 1,32 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,5 Hz), 6,91 i 7,33 (każdy 1H, d, J = 4 Hz), 7,58 i 8,09 (każdy 2H, d, J = 9,5 Hz)
LIV Et wzór 38 1.32 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,63 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,5 Hz), 7,61 i 8,04 (każdy 2H, d, J = 8 Hz), i 8,77 (!H,s)
LV Et wzór 39 T.t. 80-82°C
Przykład LVI. ['4-/4-Metyloimidazolilo-l/benzoilo]octan etylu.
(a) 4-// 4lMetyioimidazoiilOl 1/acetofenon.
Mieszaninę 13,8 g (100 mmoli) 4-fluoroacetofenonu, 8,2 g (100 ml) ^metyloimidazolu i 20,7 g (150 mmoli) K2CO3 w 190 ml bezwodnego dwumetyloformamidu (DMF) ogrzewano w 150°C przez 23 godziny. Większość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i solankę. Warstwę wodną przemyto trzykrotnie solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Otrzymano substancję stałą, z której po chromatografii rzutowej (5% dwuetyloamina w octanie etylu jako eluent) i rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu uzyskano 4g (20%) tytułowego związku o t.t. 100°C.
(b) ^-^iMetyloimidazoHio-l/benzoilo^ctan etylu.
Do refluksowanej zawiesiny 0,44 g wodorku sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym przemyta bezwodnym heksanem) w 12 ml węglanu dwuetylu dodano powoli 2 g (10 mmoli) produktu z części (a). Po refluksowaniu przez 1 godzinę dodano jeszcze 500 mg wodorku sodu i refluksowanie dodano przez 2 godziny. Nadmiar wodorku sodu rozłożono dodając etanol i mieszaninę odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w minimalnej ilości 2m HC1, a potem rozdzielono między octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCC3. Ekstrakt organiczny wysuszono (MgSO4 i odparowano. Otrzymaną żywicę poddano chromatografii rzutowej (octan etylu jako eluent) i otrzymano 400 mg (15%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej. Widmo 1H NMR (CDCI3): 1,30 (3H, t, J = 6 Hz), 2,33 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6 Hz), 7,11 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, s), 8,11 (2H, d, J = 9 Hz).
Przykład LVII. [4-/3,5iDwumetylo-l,2,4-triazoliio-l/benzoilo]octan etylu.
Postąpiono jak w przykładzie LVI, lecz z użyciem odpowiedniej ilości 3,5-dwumetylo-1,2,4l triazolu zamiast 4lmetyloimidazolu. W etapie (a) otrzymano 4-/3,5-dwumetylo-1,2,4ltriazolilOl 1/acetofenon z wydajnością 42%. W etaie (b) otrzymano związek tytułowy z wydajnością 63%.
Widmo 1H NMR tytułowego ketoestrru: 1,30 (3H, t, J = Hz), 2,47 i 2,60 (każdy 2H, s), 4,04 (2H, s), 4,25 (2H, q, J= Hz), 7,66 i 8,11 (każdy 2H, d, J = 9 Hz).
Przykład LVIII. [4-/benzoimidazoliio-l/benzoilo]octan etylu.
(a) 4'i/Benzimidazolilo-1 / acetofenon.
Mieszaninę 3,98 g (20 mmoli) p-bromoacetofenonu, 4,72 g (40 mmoli) benzimidazolu, 1,27 g (20 mmoli) brązu, 5,52 g (40 mmoli) bezwodnego węglanu potasowego i 290 mg (2 mmoli) bromku miedziawego w 60 mg bezwodnego N-metylopirolidynonu ogrzewano w atmosferze azotu i w 160°C przez 8 godzin. Większość rozpuszczalnika oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono dwuchlorometanem (500 ml) i 2n NaOH (200 ml). Warstwę organiczną przemyto 300 ml wody, wysuszono (MgSO4) i po zatężeniu otrzymano ciemnobrązowy olej. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (octan etylu jako eluent) otrzymano 3,085 g tytułowego związku w postaci bladożółtej substancji stałej o t.t. 133-135°C.
Widmo 1H NMR (CDCU): 2,73 (3H, s), 7,46 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,69 (2H, d, J = 8 Hz), 7,94 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,23 (2H, d, J = 8 Hz).
157 186 (b) |4-/BenzinwiazolilO'-l/benzoilo]octan etylu.
Zastosowano adaptację metody podanej w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 353 905. Wodorek sodu (132 mg, 4,4 mmola, 80% dyspersja w oleju), przemyto bezwodnym pentanem I w atmosferze azotu zdyspergowano w 10 ml THF, po czym wkroplono roztwór 944 mg (4,0 mmole) 4-/benzImidazoliio-l/acetofenonu w 20 ml bezwodnego THF. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym dodano 1,21 ml (10 mmoli) węglanu dwuetylu. Mieszaninę refluksowano przez 18 godzin, a potem ochłodzono i przesączono. Stałą substancję zdyspergowano w wodzie, zakwaszono kwasem octowym i wyekstrahowano dwuchlorometanem. Ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii rzutowej (octan etylu/heksan, 4:1, jako eluent). Otrzymano 449 mg tytułowego związku w postaci bezbarwnej substancji stałej o t.t. 69-71 °C.
Widmo1H NMR (CDCła): 1,32 (3H, t, J = 6 Hz), 4,08 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 6 Hz), 7,41 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,22 (3H, m).
[4-/Imidazolilo-l/benzoilo]octan metylu wytworzono metodą podaną w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 353905.
Przykład LIX. li/4-Cyjanofenylo/-2-metylobenzimidazol.
(a) Ni/4iJodofenylo/-2initrOanilina.
Sposobem V.P. Chenetskii'ego i A.I. Kiprianova (Zh. Obsch. Khim., 1956, 26, 3465) mieszaninę 14,0 g (100 mmoli) 2-fluoronitrobenzenu, 10,95 g (50 mmoli) pijodoaniliny i 13,9 ml (100 mmoli) trójetyloaminy refluksowano przez 42 godziny. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono 300 ml octanu etylu i kolejno przemyto 100 ml wody, 10 ml 2n NaOH i 100 ml solanki. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano 10,03 g tytułowego związku w postaci jaskrawopomarańczowych igieł o t.t. 171i172°C.
(b) NV4lJ--doferykl/ll,2-dwulamin-)bc;nz.en.
Zgodnie ze sposobem podanym w Chem. Abstr.,1962, 57, 9840a, roztwór dwutionianu sodowego (85%, 24,74 g, 121 mmoli) w 120 ml wody dodano do zawii^^ii^^/4ijodofenylo/^2initroaniliny w 500 ml etanolu. Mieszaninę refluksowano przez 45 minut, po czym ochłodzono ją, zadano 300 ml rozcieńczonego wodnego roztworu amoniaku i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą białą zawiesinę zadano 200 ml rozcieńczonego wodnego roztworu amoniaku, przesączono i przemyto 200 ml wody. Substancję stałą wysuszono w eksykatirze próżniowym w temperaturze pokojowej i otrzymano 8,91 g tytułowego związku o t.t. 122-123°C, ciemniejącego stopniowo pod wpływem światła.
Widmo1H NMR (CDCU): 3,81 (2H, szeroki s), 5,21 (1H, szeroki s), 6,54 (2H, d, J = 8 Hz), 6,82 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,48 (2H, d, J = 8 Hz).
(c) 1-/4--Jodofenylo/-2imetylobenzimidazol.
W temperaturze pokojowej 6,757 g (54,9 mmola) chlorowodorku iminooctanu etylu dodano do zawiesiny 6,812g (22,0 mmoli) Ni/4ijodofenylo/il,2-dwuaminobenzenu w 30ml absolutnego etanolu. Po 2 godzinach dodano 50 ml lodowatego 2n wodnego roztworu NaOH i produkt wyekstrahowano octanem etylu (2X 100 ml). Ekstrakty przemyto wodą (3X 100 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,695 g tytułowego związku w postaci białej substancji stałej o t.t. 136-137°C.
Widmo 1H NMR (CDC1a): 2,55 (3H, s), 7,14 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz) 7,25 (1H, t, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, d, J - 8 Hz).
(d) li/4-Cyjanofenylo/-2-metylobenzimidazoL
Do mieszaniny 5,184g (15,5 mmola) li/4-jodofenylo/-2-metyIobenzimidazolu i 170mg octanu palladu (II) w 15ml N,N'idwumetylo-l,4,5,6itetrahydropirymidonui2 dodano cyjanek miedziawy (8,323 g, 93 mmole) i powstały roztwór ogrzewano w atmosferze azotu i w 100°C przez 15 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wlano do 150 ml nasyconego wodnego roztworu amoniaku i poddano wytrząsaniu dla rozpuszczenia soli miedzi. Mieszaninę wyekstrahowano eterem (3X 150ml), połączone ekstrakty przemyto kolejno wodą ( 3X 150ml) i solanką (150ml), wysuszono (MgSOł) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 941 g tytułowego związku jako białą substancję stałą.
157 186
Widmo iH NMR (CDCI3): 2,58 (3H, s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,27 (1H, t, J = 8 Hz), 7,34 (1H, t, J = 8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz).
Przykład LX. 4-/4-Cyjanofenylo/-3,5-dwumetylo-l,2,4-triazol.
Wodzian hydrazyny (1,64 ml, 34 mmole) wkroplono do roztworu 5,43 g (30,9 mmola) p-cyjanotioacetanilidu (otrzymanego sposobem z J. Pharm. Soc. Jpn., 1952, 72, 739 (5,34 g, 30,9 mmola) w 50 ml THF w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a na pozostałość podziałano 40 ml ortooctanu trójetylu. Mieszaninę ogrzewano w 80°C przez 30 minut, po czym ochłodzono ją i nadmiar reagenta usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Na pozostałość podziałano lodowato zimnym rozcieńczonym wodnym roztworem amoniaku (100 ml) i produkt odsączono, przemyto wodą i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 4,85 g tytułowego związku w postaci szarawej substancji stałej o t.t. powyżej 230°C.
Widmo 1H NMR (CDCU): 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 7,92 (2H, d, J = 8 Hz).
Przykład LXI. l-/4-Cyjanofenylo/-2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyna.
(a) N-/4-Cyjanofenylo/-^4-amino-3-nitropirydyna
Zgodnie ze sposobem podanym w J.S.C. Perkin Trans. 1 1979, 135, do roztworu 0,26 g (58,4 mmola) 4-chloro-3-nitropirydyny w 200 ml etanolu dodano 9,26 g (58,4 mmola) p-cyjanoaniliny i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Powstałą żółtą zawiesinę wlano do 500 ml lodowato zimnego rozcieńczonego roztworu amoniaku i przesączono. Na substancję stałą podziałano 150 ml wrzącego etanolu, a po ochłodzeniu lodem i odsączeniu otrzymano 12,15 g tytułowego związku jako jaskrawożółty proszek o t.t. 210-211°C.
Widmo1H NMR (CDCh): 7,15 (1H, d, J = 6 Hz), 7,45 (2H, d, J = 9 Hz), 7,79 (2H, d, J = 9 Hz), 8, 43 (1H, d, J = 6Hz), 9,36 (1H, s), 9,80 (1H, szeroki s).
(b) 3-Amino-4-/4-cyjanofenylo/aminopirydyna.
Zgodnie ze zmodyfikwoanym sposobem z Pharm.Helv. Acta, 1975, 50, 188, do zawiesiny 12,0g (50 mmoli) N-/4-cyjanofenylo/-4-amino-3-mtropirydyny w 35 ml 2n HC1, 150 ml wody i 75 ml etanolu dodano 56,4 (250 mmoli) dwuwodzianu dwuchlorku cyny i powstałą mieszaninę refluksowano w atmosferze azotu przez 10 minut. Mieszaninę ochłodzono w lodzie, wlano do 400 ml lodowato zimnego 2n wodnego roztworu NaOH i wodą i przesączono. Substancję stałą kremowej barwy przemyto 2n wodnym roztworem NaOH i wodą i wysuszono w eksykatorze próżniowym. Otrzymano 9,31 g tytułowego związku, stopniowo nabierającego pod działaniem światła i powietrza czerwonawo-brązowej barwy.
Widmo 1H NMR (CDCh): 3,52 (2H, szeroki s), 6,04 (1H, szeroki s), 7,03 (2H, d, J = 9 Hz), 7,59 (2H, d, J = 9 Hz), 8,07 (1H, m), 8,20 (IH, s).
(c) 1 -/4-Cyjanofenylo/-2-metyloimidazo[4,5-c]-pirydyna.
Mieszaninę 9,31 g (44,3 mmola) 3-amino-4-/4-cyjanofenylo/aminopirydyny, 40 ml ortooctanu trójetylu i 30 ml bezwodnika octowego refluksowano przez 2 godziny w atmosferze azotu, po czym ochłodzono ją i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązową pozostałość rozpuszczono w lm HC1 i przemyto octanem etylu (200 ml). Warstwę wodną zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem amoniaku i wyekstrahowano dwuchlorometanem (3 X 200 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i po zatężeniu otrzymano 6,5 g tytułowego związku w postaci brązowej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (CDCU): 2,61 (3H, s), 7,13 (1H, d, J = 6 Hz), 7,58 (2H, d, J = 9 Hz), 7,98 (2H, d, J = 9 Hz), 8,45 (1H, d, J = 6 Hz), 9,11 (1H, s).
Przykład LXII. l-/4-Cyjanofenylo/-2.-trójfluoromet yloi midaxo[4,5-c]pirydyna.
Mieszaninę 420 mg (2,0 mmola) 3-amino-4-/4-cytanofenyto/aminopirydyny (wytworzonej jak powyżej), 232 mg (2,0 mmoli) wodzianu trójfluoroacetaldehydu i 475 mg (2,5 mmola) metawodorosiarczynu sodowego w 10 ml Ν,Ν-dwumetyloacetamidu refluksowano przez 16 godziny, a po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (200 ml), przemyto nasyconym roztworem NaHCOs (50 ml) i wodą (5 X 50 ml) i oddzielono warstę organiczną, którą wysuszono (MgSO.)) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu jako eluent) i otrzymano 337 mg tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (CDCU): 7,17 (1H, d, J = 5 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8 Hz), 8,62 (1H, d, J = 5 Hz), 9,35 (1H, s).
157 186
Przykład LXII1. 2-Butylo-1-/4-cyjanofenylo/imidazo[4,5-c]pirydyna.
Mieszaninę 1,26 g (6,0 mmola) 3-amino-4-/4-cyjanofenylo/aminopirydyny (z przykładu LXI (b)) i 10 ml bezwodnika Walerianowego refluksowano w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wlano do 2n wodnego roztworu NaOH (1000 ml) i pozostawiono na 15 minut. Roztwór wyekstrahowano dwuchlorometanem (3 X 70 ml) i ekstrakty wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu metodą chromatografii rzutowej (octan etylu) metanol, 9:1, jako eluent) otrzymano 947 mg tytułowego związku w postaci brązowej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (CDCU): 0,93 (3H, t, J = 8 Hz) 1,4 (2H, p, J = 8 Hz), 1,86 (2H, p, J = 8 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,56 (2H, d, J = 8 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz), 8,46 (1H, d, J = 5 Hz), 9,13 (lH,s).
Przykład LXIV. l-/4-Cyjanofenylo/-2-etyloimidazo[4,5-c]pirydyna.
Mieszaninę 3-amino-4-/4-cyjanofenylo/aminopirydyny (przykład LXI (b)) (2,00 g,
9,5 ramota) odsączono wydąconą substancję stałą i rozdzielono ją między dwuchlorometan (500 ml) i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,31 g (60%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 7,72 (2H, d, J = 8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, i 12,2 ml (95 mmoli) bezwodnika propionowego refluksowano w atmosferze azotu przez 17 godzin, po czym na powstały roztwór podziałano nadmiarem wodnego roztworu NaHCO3 i produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem (3 X 150 ml). Połączone ekstrakty wysuszono (MgSO4), zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (elucja gradientowa octanem etylu/metanolem). Otrzymano 510 mg (22%) tytułowego związku jako brązową substancję stałą.
Widmo 1H NMR (300 MHz, CDCU): 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 2,87 (2H, q, J = 7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5 Hz), 9,13 (1H, s).
Przykład LXV. 9-/4-Cyjanoftnylo/-6-mtt.r)ksy-8-mttylopurynł.
(a) 5-Amino-6-cjlloro-4-/4-cytanofenylo/aminrpirymidyna.
Roztwór 7,00g (42,7 mmola) 5-amino-4,6-dwuchloropirymidyny i 5,04g (42,7 mmola) 4-aminobenzonitrylu w 130 ml n-butanolu refluksowano przez 16 godzin, a po ochłodzeniu mieszaniny s).
(b) 4-[N-acetyto-N-/4-cytanofenylo/amino]-6-chloro-5-dwuacetyloam.inrpirymidyna.
Mieszaninę 6,31 g (25,7 mmola) 5-amino-6-chloro-4-/4-cytanofenylo/aminopirymidyny i
105 ml bezwodnika octowego ogrzewano w 120°C przez 6 godzin, a potem odstawiono na 16 godzin w 20°C. Nadmiar reagenta usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano rekrystalizacji z metanolu i otrzymano 4,62 g (51 %) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 2,15 (3H, s), 2,38 (6H, s), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,87 (1H, s).
(c) 6-Chloro-9-/4-cyjanoftnylo/-8-metylopuryna.
4-[N-Acetyto-N-/4-cytanofenyto/ammo]-6-chloro- 5-dwuacetyIoaminopirydynę (2,50 g, 6,73 mmola) ogrzewano w 240°C i pod ciśnieniem 6,7 kPa przez 2 godziny. Stop reakcyjny ochłodzono i oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu/dwuchlorometan, 3:1, jako eluent). Otrzymano 1,10 g (61%) tytułowego związku.
(d) 9-,/4-Cyjanofenylo/-6-mttoksy-8-metylrpurtna.
W atmosferze azotu poddawano reakcji 160 mg (6,96 mmola) metalicznego sodu i 5 ml bezwodnego metanolu, do ustania wywiązywania się wodoru. W jednej porcji dodano 1,03 g (3,82 mmola) 6-chloro-9-/4-cyjanoftnylo/-8-metylopuryny i powstałą zawiesinę refluksowano przez 90 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i stanowiącą pozostałość żywicę rozpuszczono w 50 ml dwuchlorometanu. Roztwór przemyto 20 ml solanki, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 840 mg (83%) tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (300 MHz, CDCU): 2,63 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 7,95 (2H, d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, s).
Przykład LXVI. 3-/4-Cyjanoftnylo/ -2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyna.
(a) 2-Metyloimidazo[4,5-j]pirydyna.
Mieszaninę 20,0 g (183 mmoli) 3,4-dwuaminopirydyny i 360 ml bezwodnika octowego ogrzewano w 100°C przez 16 godzin. Nadmiar reagenta usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem,
157 186 a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu/metanol, 3:1, jako eluent). Otrzymano 15,5 g (64%) związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (3^0MHz, MeOH-d4): 2,68 (3H, s), 7,58 (1H, d, J = 6Hz), 8,31 (1H, d, J = 6 Hz), 8,80(1H, s).
(b) N-tlenek 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyny.
Stosując sposób z Chem. Pharm. Buli., 12, 866 (1964), roztwór 5,65 g (42,5 mmola) 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyny w 30% wodnym roztworze nadtlenku wodoru (15 ml) i lodowaty kwas octowy mieszano w 60°C przez 6 dni. Substancje lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w etanolu i poddano działaniu stałego bezwodnego NazCCh. Substancję stałą odsączono i przemyto etanolem, a przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii żelowej (10-30% roztwór wody w acetonie jako eluent). Zawierające produkt frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszczono w izopropanolu/toluenie, 1:1, (2 ml), a następnie odparowano. Otrzymano 2,94 g (46%) higroskopijnego tytułowego związku.
Widmo 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): 2,69 (3H, s), 7,69 (2H, d, J = 6 Hz), 8,23 (1H, d, J = 6 Hz), 8,72 (1H, s).
(c) 3--/4-Cyjanofenylo/-2-metyloimidazo[4,5-c]-pirydyna.
Mieszaninę 2,06 g (13,8 mmola) N-tlenku 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyny, 1,67 g (13,8 mmola) 4-fluorobenzonitrylu i 13,8 mmola bezwodnego Na2COe w 35 ml bezwodnego DMF ogrzewano w atmosferze azotu i w 140°C przez 16 godzin. Mieszanię przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując mieszaninę N-tlenku 1- i 3-/4-cyjanofenylo/2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyny.
Mieszaninę tę rozpuszczono w 40 ml lodowatego kwasu octowego i dodano 1,16 g (20,7 mmola) sproszkowanego żelaza. Mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 30 minut, a potem ochłodzono ją i przesączono przez materiał filtracyjny Arbacel. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztworzono w 150 ml dwuchlorometanu, a potem przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCCh. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu/metanol, 9:1, jako eluent) i otrzymano 3 frakcje. Najpierw wyeluowano 415 mg (13%) związku tytułowego.
Widmo1H NMR (300 MHz CDCh): 2,64 (3H, s), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 5 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8 Hz), 8,52 (1H, d, J = 5 Hz), 8,59 (1H, s).
Jako drugą wyeluowano mieszaninę 3- i l-Z4-cyjanofenylo/-2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyny (410 mg, 13%), zaś jako trzecią czystą l-Z4-cyjanofenylo/-2-metyloimidazo[4,5-c]pirydynę (350 mg, 11%).
Przykład LXVII. l-Z4-CyjanofenyloZ-2,4,6-trójmetyloimidazo[4,5-c]pirydyna.
(a) 2,6-Dwumetylo-3-nitropirydon-4.
W 100 ml wody rozpuszczono w 50°C 52,56 g (0,427 mola) 2,6-dwumetylopirydonu-4 (Chem. Abs., 84,481 lx, (1976)) i wkroplono dymiący kwas azotowy (40 ml). Mieszaninę chłodzono lodem przez 45 minut, po czym odsączono bladobrązowe kryształy, przemyto je wodą i odessano do sucha. Otrzymano 46,79 g (59%) azotanu 2,6-dwumetylopirydonu-4. Sól tę dodano w porcjach do mieszaniny 23 ml dymiącego kwasu azotowego, w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę ogrzano do 100°C i ogrzewanoją w tej temperaturze przez 5,5 godziny. Mieszaninę wylano na lód i zobojątniono nasyconym wodnym roztworem K2CO3. Wytrącony bladożółty stały osad odsączono i umieszczono w ekstraktorze Soxhleta. Po ekstrakcji wrzącym izopropanolem, izopropanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 26,5 g (63%) związku tytułowego.
Widmo 1H NMR (300 MHz MeOH-d4): 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 6,39 (1H, s).
(b) 4-Chloro-2,6-dwumtylo-3-nitropirydyna.
Sposobem z Yakugaku Zasshi, 87, 387 (1967) refluksowano przez 1,5 godziny 11,23 g (66,8 mmola) 2,6-dwumetylo-3-nitropirydynu-4 i 57 ml tlenochlorku fosforu. Nadmiar reagenta usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 150 ml dwuchlorometanu. Na roztwór ten podziałano rozcieńczonym wodnym roztworem NaHCCh do uzyskania w warstwie wodnej wartości pH 7, po czym fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod
157 186 21 zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 9,8 g (79%) żółtej substancji stałej bardzo · silnie podrażniającej skórę.
Widmo 1H NMR (300 MHz CDCI3): 2,58 (3H, s); 2,61 (3H, s), 7,22 (1H, s).
(c) 4-/4-Cyjanofenylo/amino-2,6-dwumetylo-3-nitropirydyna.
Roztwór 9,80 g (52,5 mmola) 4-chloro-2,6-dwumetylo-3-nitropirydyny i 6,20 g (52,5 mmola) 4-aminobenzonitrylu w 160 ml etanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 200 ml dwuchlorometanu i przemyto 100 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3- Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano żywicę, którą poddano krystalizacji dodając do niej 100 ml eteru i prowadząc przez 5 minut sonifikację. Po odsączeniu i wysuszeniu pod próżnią otrzymano 9,80 g (70%) żółtej substancji stałej o t.t. 171-172°C.
Widmo 1H NMR (300 MHz CDC13): 2,49 (3H, s), 2,76 (3H, s), 6,96 (1H, •s), 7,35 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz), 8,69 (1H, szeroki s).
(d) 3-Amino-4-/4-cyjanofenylo/amino-2,6-dwumetylopirydyna.
Roztwór 4-/4-cyjanofenylo/amino-2,6'-dwumet.ylo-3-nitropirydyny (5,00 g, 18,6 mmola) w mieszaninie 20 ml dwuchlorometanu i 100 ml etanolu uwodorniono w 20°C nad 500mg 10% Pd/C od ciśnieniem 138 kPa przez 3 godziny. Katalizator odsączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,20 g (94%) związku tytułowego w postaci brązowej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (300 MHz CDCb): 2,39 (3H, s), 2,62 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,11 (2H, d, J = 8 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz).
(e) l-^-Cyjanofenylo/^.J.ó-trójmetyloimidazofJJ-clpirydyna.
Mieszaninę 3-amino-4-/4-cyjanofenylo-2,4,6-trójmetyloimidazo[4,5-c]pirydyny, (4,20 g, 17,6 mmola), 12,6 ml bezwodnika octowego i 12,6 ml kwasu octowego mieszano w 100°C przez 16 godzin. Nadmiar reagentów usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a stanowiącą pozostałość żywicę rozpuszczono w wodzie i roztwór zalkalizowano dodając stężony wodny roztwór amoniaku. Wytrąconą białą substancję stałą odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 4,06 g (88%) związku tytułowego o t.t. 260-262°C.
Widmo 1H NMR (300 MHz CDCb): 2,60 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,90 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,96 (2H, d, J = 8 Hz).
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 73,57, H 5,37 N 21,53
Obliczono dla C16H14N4: C 73,26, H 5,38 N 21,36
Przykład LXVIII. /lS/-N-/l-Fenyloetylo/amid kwasu 2-aminopropeno-l-karboksylowego-1.
/lS/-N-;/l-Fey/loetylo/-3-ketobutyramid (J. Chem. Eng. Data., 1954, 29, 229) (4,20g, 20,5 mmola) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 20 ml etanolu, po czym przez 6 godzin przepuszczono przez roztwór pęcherzyki amoniaku. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4,00 g (95%) tytułowego związku w postaci złócisto-brązowego oleju, który bez dalszego oczyszczania wykorzystano bezpośrednio w Syntezie Hantzscha.
Przykład LXIX. 4-/2,4-Dwumetyloimidazolil.o/benzonitryl.
Mieszaninę 3g (25 mmoli) 4-fluorobenzonitrylu, 3g (25 mmoli) chlorku 2,4-dwumetyloimidazoliowego i 7,2 g (52 mmole) węglanu potasowego w 50 ml DMF ogrzewano w 145°G przez 16 godzin. Większość rozpuszczalnika odparowano pod próżnią, a pozostałość rozdzielono między octan etylu i solankę. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i odparowano. Powstałą żółtą substancję stałą poddano krystalizacji z heksanu/eteru i otrzymano 2,6 g (57%) tytułowego związku w postci bladożółtej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (CDCI3): między innymi 2,25 'i 2,41 (każdy 3H, s), 6,78 (1H, s), 7,43 i 7,80 (każdy 2H, d, J = 9 Hz).
Przykład LXX. 4-/2-Metyloimidazolilo-l/benzoeitryl.
Postąpiono jak w przykładzie LXIX, lecz z użyciem 25 ml chlorku 2/metyloimidazoliowego zamiast chlorku 2,4-dwumFtyloimidazoliowFgo. Tytułowy nitryl otrzymano z wydajnością 22%.
157 186
Widmo 1H NMR (CDCU): między innymi 2,44 (3H, s), 7,09 i 7,48 (każdy 2H, d, J — 9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz).
Przykład LXXI. 4-/2,4,5-Trójmetylo!m)clazolilo-l/-benzonitryl.
Postąpiono jak w przykładzie LXIX, lecz z użyciem 25 mmoli chlorku 2,4,5-trójmetyloimidazoliowego zamiast chlorku 2,4-dwumetyloimidazoliowego. Tytułowy nitryl otrzymano z wydajnością 7%.
Widmo 1H NMR (CDCU): między innymi 1,96,2,18 i 2,23 (każdy 3H, s), 7,34 i 7,84 (każdy 2H, d, J = 9 Hz).
Przykład LXXII. 3-/4-Cyjanofenylo/-2-metylopirydyna.
W trakcie mieszania w atmosferze azotu i w -60°C±5°C do roztworu 2,81 g (15,4 mmola) 4-bromobenzonitrylu w 100 ml bezwodnego THF wkroplono 1,8m roztwór t-butylolitu w pentanie (18,1 ml, 32,6 mmola). Po 20 minutach mieszania w tej temperaturze dodano przez zgłębnik roztwór 4,62 g (33,8 mmola) bezwodnego chlorku cynku w 55 ml bezwodnego THF i w trakcie mieszania ogrzano roztwór w ciągu 10 minut do 10°C, po czym dodano tetrakis/trójfenylofosfina/pallad (0,5 g, 0,43 mmola) i .3-bromo-2-metylopirydynę (3,19 g, 18,5 mmola). Przejrzysty czerwony roztwór refluksowano w trakcie mieszania przez 5,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej zatężono mieszaninę reakcyjną do około 50 ml (pod zmniejszonym ciśnieniem) i pozostałość rozdzielono między 300 ml chlorku metylenu i roztwór 8 g soli dwusodowej kwasu etylenodwuaminoczterooctowego i 10 g węglanu sodowego w 500 ml wody. Ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono nad MgSCU i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano ciemny olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym Merck 60 Kieselgel (elucja gradientowa, 0%-100% eter w heksanie). Frakcje zawierające produkt połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,6 g (20%) tytułowego związku w postaci oleju zestalającego się po odstawieniu.
Widmo 1H NMR (CDCU): między innymi 2,52 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 9 Hz), 7,53 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 9 Hz), 8,58 (1H, m).
Przykład LXXIII. 3-/4-Cyjanofenylo/-2,6-dwumetylopirydyna.
W atmosferze azotu i temperaturze refluksu do poddawanej mieszaniu zawiesiny 0,8 g (33 mmola) wiórków magnezowych w 15 ml bezwodnego THF dodano roztwór 5,58 g (30 mmola) 3-bromo-2,6-dwumetylopirydyny w 20 ml bezwodnego THF. Mieszanie i refluksowanie kontynuowano jeszcze przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu powstałego roztworu do temperatury pokojowej dodano w trakcie mieszania, przez zgłębnik, roztwór 4,1 g (30 mmoli) bezwodnego chlorku cynku w 40 ml bezwodnego THF, a potem 0,2 g (17 mmoli) tetrakis/fenylofosfina/palladu i roztwór 2,34 g (13 mmoli) 4-bromobenzonitrylu w 5 ml bezwodnego THF. Mieszaninę reakcyjną refluksowano mieszając przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej rozdzielono ją między 200 ml chlorku metylenu i roztwór 8 g soli dwusodowej kwasu etylenodwuaminoczterooctowego i 10 g węglanu sodowego w 500 ml wody. Ekstrakt organiczny oddzielono, wysuszono (MgSCU) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej poddano chromatografii rzutowej na Merck 60 Kieselgel (eter:heksan:dwuetyloamina, 25:75:2, jako eluent). Zawierające produkt frakcje połączono i zatężono do objętości około 10 ml. Wytrącone kryształy odsączono, przemyto eterem i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,2 g (44%) tytułowego związku.
Widmo 1h nmr (CDCU): między innymi 2,50 i 3,62 (k:ażdy 3H sX 7,12 i 7,43 (każdy 1H, d, J = 8 Hz), 7,47 i 7,77 (każdy 3H, d, J = 9 Hz).
Przykład LXXIV. 5-/4-Cyjanofenylo/-4-metylooksazol.
Dwufazową mieszaninę 0,6 ml (15 mmoli) formamidu i 0,8 g (3,4 mmola) 4-/l-bromo-2ketopropylo/benzonitrylu mieszano i ogrzewano w 120°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu dodano 15 ml dwuchlorometanu i 10 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego, fazę organiczną oddzielono, wysuszono ją (MgSO4) i pod zmniejszonym ciśnieniem usunięto rozpuszczalnik. Otrzymano 0,4 g bezpostaciowej, żółtej stałej substancji. Produkt ten poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (dwuchlorometan jako eluent). Otrzymano 0,29 g (47%) tytułowego związku w postaci bladożółtej substancji stałej o t.t. 120-121°C.
Przykład LXXV. 5-/4-Cyjanofenylo/-6-metyloimidazo[4,l-b]tiazol.
157 186
Roztwór 1 g (4 mmola) 4-/l-bromo-2-ketopropylo/benzonitrylu w 3 ml n-butanolu dodano w jednej porcji do gorącego (110C), poddawanego mieszaniu roztworu 2-aminotiazolu w nbutanolu (3 ml). Po 2 godzinach refluksowania dodano 0,5 ml (4 mmole) trójetyloaminy i ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny. Wszystkie substancje lotne odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan:dwuetyloamina, 5:14:1, jako eluent) i otrzymano 0,34 g (35%) szarawej substancji stałej o t.t. 88-91°C.
Przykład LXXVI. 5-/4-Cyjanofenylo/-2,4-dwumetylotiazol.
Na roztwór 0,9 g (3,83 mmola) 4-/l-bromo-2-ketopropylo/benzonitrylu w 2 ml toluenu podziałano 0,6 g (8 mmoli) tioacetamidu, a potem 0,45 ml pirydyny. Mieszaninę ogrzewano do 100°C prze 1 godzinę, a potem rozdzielono między octan etylu i solankę. Warstwę organiczną wysuszono (MgSOą) i odparowano. Uzyskany żółty olej poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (5% eter w dwuchlorometanie jako eluent) i otrzymano bladożółty olej, który uległ krystalizacji. Uzyskano 0,52 g (64%) związku tytułowego o t.t. 108-110°C.
Przykład LXXVII. 5-/4-Cyjanofenylo/-4-metylotiazol.
(a) 5-/4-Cyjanofenylo/-4-metylotiazolotiol-2.
W temperaturze pokojowej, w ciągu 10 minut do poddawanej mieszaniu zawiesiny 2,2 g (0,02 mola) dwutiokarbaminianu amonowego w 20 ml etanolu wkroplono roztwór 4,65 g (0,02 mola) 4-/l-bromo-2-ketopropylo/benzonitrylu w 20 ml absolutnego etanolu i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 24 godziny, po czym rozcieńczono ją 50 ml H2O i większość etanolu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt wyekstrahowano octanem etylu, ekstrakt wysuszono (MgSOą) i przesączono, a przesącz zatężono pod próżnią. Po roztarciu pozostałości w etanolu i odsączeniu otrzymano 1,2 g (26%) tytułowego związku.
(b) 5-/4-Cyjanofenylo/-4-metylotiazol.
Do roztworu 1,2 g (5 mmoli) produktu z części (a) w 120 ml absolutnego etanolu dodano 1 g niklu Raneya i całość ogrzewano w autoklawie w 80°C przez 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano jeszcze 1 g niklu Raneya i całość ogrzewano w autoklawie w 80°C przez dodatkowe 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Arbocel i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość poddano chromatografii rzutowej na Merck 60 Kieselgel (octan etylu:heksan:dwuetyloamina, 25:75:2, jako eluent) i tytułowy związek (0,36 g, 35%) otrzymano w postaci żywicy zestalającej się po odstawieniu. Produkt ten wykorzystano bezpośrednio do wytworzenia związku z przykładu XLXIV.
Przykład LXXVIII. [2-/2-Metyloimidazo[4,.5-cJ-pirydyk)-l/pirydoilo-5']octan etylu.
(a) 4-CAloro-l-/5-etoksykarbonylopirydylo-2/-2-met.yloimidazo[4,5-c-pirydyna.
W 42 ml DMF rozpuszczono 3,34 g (20 mmoli) 4-chloro-2-metyloimidazo[4,5-c-pirydyny, opisanej w C.A., 79,105515f, ale wytworzonej sposobem podanym w Chem. Pharm., Buli., 12, (8) 866-872 (1964), i 3,71 g (26 mmola) 6-chloronikotynianu etylu. Po dodaniu 2,76g (20 mmoli) węglanu potasowego prowadzono przez całą noc refluksowanie, a następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (octan etylu jako eluent). Frakcje zawierające produkt odparowano i powstałą pianę roztarto w eterze. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,2 g (51%) tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej.
Widmo1H NMR (300 MHz, CDCłe): 1,47 (3H, t, J = 6 Hz) 2,84 (3H, s), 4,56 (2H, q, J = 6 Hz), 7,38 (1H, d, J = 4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 6 Hz), 8,25 (1H, d, J = 4 Hz), 8,63 (1H, d, J = 6 Hz), 9,36 (1H, s).
(b) l-/5-Etoksykarbonylopίrydylo-2/-2-metyloimidazo[4,5-c-plrydyna.
Roztwór 4-chloro-l-/5-etoksykarbonylopirydylo-2--2-metyloimidazo[4,5-c-pirydyny w 100 ml etanolu uwodorniono nad 3 g 30% Pd/C i 0,8 g tlenku magnezu pod ciśnieniem 345 kPa przez 30 godzin. Mieszaninę przesączono przez Arbocel i placek filtracyjny przemyto wrzącym etanolem (6 X 50 ml). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,75 g (96%) tytułowego związku w postaci białej piany.
Widmo 1H NMR (300 MHz, metanol-dą): 1,51 (3H, t, J = 6 Hz) 2,83 (3H, s), 4,53 (2H, q, J = 6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 6 Hz), 8,43 (1H, d, J = 6 Hz), 8,72 (1H, d, J = 6 Hz), 8,97 (1H, s), 9,32 (1H, s).
157 186 (c) Kwas 6-/2-Metyk)innda/ol4,5-c]pirydyk)-l/-pirydyrK)karboksylowy-3. l-/5-Etoksykarbonylopirydylo-2/-2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyna (2,75 g, 9,75 mmola) została rozpuszczona w 15 ml etanolu i dodano do niej 5,8 ml 2n wodnego ro/tworu NaOH. Mieszaninę mies/ano prze/ 3 dni w temperaturze pokojowej, po c/ym ro/pus/c/alnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętniono (pH 6) rozcieńczonym HC1 i wytrącony osad odsączono i wysuszono pod próżnią. Otrzymano 1,70 g (69%) tytułowego związku w postaci białej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (300 MHz, DMSO-de): 2,70 (3H, s), 7,58 (1H, d, J = 4Hz), 7,93 (1H, d, J = 6 Hz), 8,36 (1H, d, J = 4 Hz), 8,58 (1H, d, J = 6 Hz), 8,96 (1H, s), 9,18 (1H, s).
(d) [2-/2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyto-1/-pirydoilo-5]octan etylu.
W 1 ml bezwodnego dwuchlorometanu zdyspergowano 50 mg związku z części (c) i dodano 29 mg chlorku oksalilu i 1,5 mg DMF. Mieszaninę poddawano sonifikacji w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i otrzymano zawiesinę chlorku 6-/2-metyloimidazo[4,5-G]pirydyto-1/pirydoilu-3 w dwuchlorometanie.
W 1ml bezwodnego THF /dyspergowano 57 mg malonianu etylowopotasowego i dodano 170 mikrolitrów 2m ro/tworu chlorku i/opropylomagne/owego w THF. Zawiesinę poddawano przez 0,5 godziny sonifikacji i otrzymano jednorodny roztwór. Roztwór ten dodano w trakcie mieszania do zawiesiny chlorku 6-/2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyto--/pirydoilu-3 w dwuchlorometanie i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny, a potem wlano do ln HC1 i mieszano przez 15 minut. Odczyn doprowadzono do pH 8 za pomocą nasyconego roztworu NaHCCb i fazę wodną wyekstrahowano dwuchlorometanem (2 X 10 ml). Ekstrakty połączono, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 40 mg (63%) związku tytułowego w postaci bladoczerwonego oleju jako mieszani nę (1:1) tautomerów enolowego i ketonowego.
Widmo 1H NMR (CDCU): 1,40 (3H, m), 2,78 i 2,80 (3H, 2 X s), 4,10 (1H, s), 4,30 (2H, m), 5,80 (1/2H, s), 7,40 (1H, m), 7,57 (1/2H, d, J = 5 Hz) 7,62 (1/2H, d, J = 5 Hz), 8,37 (1/2H, d, J = 5 Hz), 8,42 (1H, m), 8,57 (1/2H, d, J = 5 Hz), 9,10 (11/2H, s), 9,25 (1/2H, s), 12,87 (1/2H, Br).
Przykład LXXIX. 5-^4-Cyjanolenylo/-4-metyloimidazo[ 1,2-a]pirydyna.
(a) 4-/1 -Bromo-2-ketopropylo/benzonitryl.
W 25°C wkroplono w ciągu 1 godziny 5,28 g bromu w 80 ml dwuchlorometnau do 4-/2ketopropylo/-benzonitrylu w 85 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny po zakończeniu dodawania. Mieszaninę przemyto 50 ml solanki, wysuszono nad MgSO i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 7,55 g (96%) tytułowego związku w postaci bladoczerwonego oleju.
Widmo 1H NMR (CDC1a): 2,41 (s, 3H), 5,24 (s, 1H), 7,61 (d, J = 4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 4 Hz,
2H)„ (b) 5-/4-Cyjanofenylo/ -4-metyloimidazo[ 1,2-a]-pirydyna
Mieszaninę 178 mg 2-aminopirydyny i 450 mg 4-_/l^biO)mo-2-ketopropylo/b^enzonitrylu mieszano i refluksowano w 2 ml etanolu przez 5 godzin, po czym etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano 15 ml dwuchlorometanu i 10 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, fazę organiczną oddzielono i wysuszono (MgSO4), rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (octan etylu jako eluent). Otrzymano 180 mg (41%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej.
Widmo 1H NMR (CDC1a): 2,47 (s, 3H), 6,84 (t, J = 4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 4 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 4Hz/lH).
Przykład LXXX. [4-/2-metyloimidazo[4,5-c]-pirydyto/benzoilo]octan 2-chlorobenzylu.
Mieszaninę 320 mg (1 mmola) [4-/2-metyloίmidazo[4,5-c]pirydyto--/benzoilo]octanu etylu i 710 mg (5 mmoli) alkoholu 2-chlorobenzylowego w 5 ml refluksowano przez 20 godzin. Roztwór odparowano i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (10% metanol w octanie etylu jako eluent). Otrzymano 300 mg (72%) bezbarwnej piany o t.t. poniżej 40°C.
Analiza elementarna (%)
Stwierdzono: C 64,44, H 4,38 N 9,55
Obliczono dla półwodzianu: C 64,41 , H 4,47 N 9,80
Przykład LXXXI. 3-/4-Cyjanofenylo/-2-met.yloimidazo[4,5-b]pirydyna.
(a) N-/4-Cyjanofenylo/-2-amino-3-nitropirydyna.
Mieszaninę 2,36 g p-cyjanoaniliny i 3,17 g 2-chloro-3-nitropirydyny w 60 ml etanolu refluksowano przez 3 dni. Powstałą substancję czynną odsączono i rozdzielono między 50 ml dwuchlorometanu i 30 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCCb. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymano żółtą substancję stałą, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu. Uzyskano 2,70 g związku tytułowego.
Widmo 1H NMR (CDCU): 7,03 (1H, dd, J = 6 i 8 Hz) 7,69 (2H, d, J = 9 Hz), 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 8,59 (1H, d, J = 4 Hz), 8,62 (1H, d, J = 8 Hz), 10,39 (1H, szeroki s).
Produkt ten przeprowadzono w 3-amino-2-/4-cyjanofenylo/aminopirydynę sposobem z przykładu LXI (b).
Widmo /H NMR (CD?OD): 6,92 (1H, dd, J*4 i 8Hz) 7,19 (1H, d, J*8Hz), 7,45 (2H, d, JU 9 Hz), 7,58 (2H, d, JU9 Hz), 7,69 (1H, d, Ju4Hz).
Produkt ten przeprowadzono w 3-/4-cyjanofenylo/-2-metyloimidaz.o[4,5-b]pirydynę sposobem z przykładu LXI (c).
Widmo Ή NMR (CDCP): 2,66 (3H, s), 7,31 (1H, dd, J* 5 i 8 Hz) 7,66 (2H, d, Ju9 Hz), 7,94 (2H, d, Ju 9 Hz), 8,07 (1H, d, Ju 8 Hz), 8,34 (1H, d, Ju 5 Hz).
XH
CN
I
Y i
X
Zn
..cc^r3 ch2
BrCH£O2R3 C
Ύ-Χ
Schemat 1
Br-^JCCOCH2
NqH
W))ZCO
Wzór 5
X
Wzór 6
Schemat 2
Me
CH,
Me
Wzór 24
F
Wzór 25
Wzór 23
CN
Me
N N
Me
N N
Wzór 26
Me
Me
Wzór 27
Wzór 28
Me Me
Me
Wzór 29
Wzór 30
Me
N
Wzór 31
CH3
-Ν Ν W ch3
Wzór U ch3
A
-ti N
Wzór 17 ęF3
-i<Sj
Wzór 15
Me i
,Ά
Wzór 19 νΆ
Wzór 18
Me
Ax o y-x
Wzór 7
Wzór 5
Wzór 13
Wzór 12
R1
R2
O
II
N-CvH
CH3' NH2
Wzór 3
RCHO
Wzór 4
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.

Claims (27)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstwiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową, atom chlorowca, Ci-CU-alkil, Ci-C4-alkoksyl, arylo-Ci-C4-alkoksyl, grupę Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilsulfonyI, hydroksyl, trójfluorometyl i grupę cyjanową, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, względnie R1 i R2 razem tworzą pirolidyl, piperydyl, morfolinyl, piperazyl, N-(Ci-C4-alkilo)piperazyl lub N-(C2-C4alkanoilojpiperazyl, względnie r2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, a Ri oznacza grupę cyjanową, C3-C7-cykloalkil, aryl, heteroaryl lub Ci-C4-alkil podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej Cs-Cz-cykloalkil, C1-C4alkoksykarbonyl, aryl i heteroaryl, Z oznacza Ci-Ce-alkoksyl lub arylo-Ci-C4-alkoksyl, Y oznacza fenylen-1,4, a X oznacza 5- lub 6-członowy aromatycczny pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub większą liczbę atomów azotu, przy czym ten pierścień może być skondensowany z pierścieniem benzenowym lub dodatkowym 6-członowym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub większą liczbę atomów azotu, z tym, że co najmniej jeden z tych pierścieni heterocyklicznych może być ewentualnie podstawiony jeden lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-aIkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl i grupę cyjanową, przy czym aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, trójfluorometyl, C1-C4alkil, hydroksyl, Ci-C4-alkoksyl, (Ci-C4-alkoksy)karbonyl, sulfamyl i grupę cyjanową, heteroaryl w definicji Ri oznacza 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie skondensowaną z pierścieniem benzenowym i ewentualnie podstawioną w co najmniej jednym ze skondensowanych ze sobą pierścieni jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl i atom chlorowca, a atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza C-i-C6-alkil lub arylo-Ci-C4-alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl, etyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, a R, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1 ,
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza 2-chlorofenyl, 2-trójfluorometoksyfenył, 2,4-dwufluorofenyl lub 4-cyjanofenyl, a R3, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza pirydyl-2, 4- lub 6-metylopirydyl-2, tiazolil-2, 4- lub 5-metylotiazolil-2, 5-metylotiadiazolil-2, 5-metylooksadiazolil-3, 5-metyloizoksazolil-3, benzotiazolil-2, 5-etoksybenzotiazolil-2 lub l-metyIoimidazoliI-2, a R 2 ma znaczenie podane w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym r2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza Ci-C4-alkil, pirydyl, tiazolil lub 1-fenyloetyl.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza 1,:2,4-triazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma Ci-C4-alkilami albo imidazolil ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema Ci-C4-alkilami lub ewentualnie podstawiony Ci -C4-alkilem lub CF3 i skondensowany z pierścieniem benzenowym, pirydynowym lub pirymidynowym, ewentualnie podstawionym co najmniej jednym Ci-C4-alkilem lub Ci-C4-alkoksylem, albo pirydyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem lub CF3, a R, R3 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyl-1 ,imidazolil-1 ,benzimidazolil-1,2-metylobenzimidazohill,
    157 186
    3,5-dwumetylo-l,2,4-triazolil-4, 2-trójfluorometyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, 2-butyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, 2-metyloimidazo[4,5-b]pirydyl-3, 2-metyloimidazo[l,2-a] pirydyl-3, 2-etyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, 7-metoksy-2-metyloimidazo[4,5-d]pirymidyl-3, 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyl-3, 2,4,6-trójmetyloimidazo[4,5-c]]pirydyl-l, 2,4-dwumetyloimidazolil-l, 2-metyloimidazolil-1,2,4,5-trójmetyloimidazolil-l, 4-rnetyloimidazollill, 2-metylopirydyl-3,2,6-dwumetylopirydyl-3 lub 3,5-dwumetylo-l,2,4-triazolil, a R, R3 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/2-chlorofenylo/1.4- dihydro-3-etoksykarbonyio-6-metylo-2-[4-/2-metyloimidazfenylo/]-5-[N-/pirydylo-2/karbamylojpirydyny, związek o wzorze 2, w którym R oznacza 2-chlorofenyl, R3 oznacza etyl, X oznacza 2-metyloimidazo[4,5-c] pirydyl-1, a Y oznacza fenylen-1,4, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza pirydyl-2, a R2 oznacza atom wodoru.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/2-chlorofenylo/1.4- dihydro-3-etoksykarbonylo-6-metylo-2-[4-/2-metyloimidazo[ 1,2-a]pirydylo-3/fenylo]-5-[N/pirydylo-2/karbamylo]pirydyny, związek o wzorze 2, w którym R oznacza 2-chlorofenyl, R3 oznacza etyl, X oznacza 2-metyloimidazo[l,2-a]-c]pirydyl-3, a Y oznacza fenylen-1,4, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza pirydyl-2, a R2 oznacza atom wodoru.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/2-chlorofenylo/1.4- dihydro-3-etoksykarbonylo-6-metyIo-2-[4-/2,4,6--rójmetyk)imidazo-[4,5-c]pirydylo-l/fenyloj5- [N-/pirydylo-2/karbamylo]-pirydyny, związek o wzorze 2, w którym R oznacza 2-chlorofenyl, R3 oznacza etyl, X oznacza 2,4,6-trójmetyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, a Y oznacza fenylen-1,4, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza pirydyl-2, a R2 oznacza atom wodoru.
  11. 11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową, atom chlorowca Ci-Cą-alkil, C1-C4alkoksyl, arylo-Ci-C4-alkoksyl, grupą Ci-C4-alkilotio, Ci-C4-alkilosulfonyl, hydroksyl, trójfluorometyl i grupę cyjanową, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-C6-alkil, względnie R1 i R2 razem tworzą pirolidyl, piperydyl, morfolinyl, piperazyl, N-/C1-C4-aikilo/piperazyl lub N-/C2-C4-alkanoi.lo/piperazyi, względnie R2 oznacza atom wodoru lub Ci-C4-alkil, a R1 oznacza grupę cyjanową, Ce-Cz-alkoalkil, aryl, heteroaryl lub Ci-C4-alkil podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej C3-C7-alkoalkil, Ci-C4-alkoksykarbonyl, aryl i heteroaryl, Z oznacza Ci-C6-alkoksyl lub arylo-Ci-CG-alkoksyl, Y oznacza fenylen-1,4, a X oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub większą liczbę atomów azotu, przy czym ten pierścień może być skondensowany z pierścieniem benzenowym lub dodatkowym 5- lub 6-członowym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub większą liczbę atomów azotu, znamienny tym, że co najmniej jeden z tych pierścieni heterocyklicznych może ewentualnie zawierać atom tlenu lub atom siarki i może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstwników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl i grupę cyjanową, z wyjątkiem przypadku, gdy X oznacza pierścień heterocykliczny zawierający jako heteroatomy wyłącznie atomy azotu, ewentualnie podstawiony jeden lub większą liczbą podstawników wybranych z gurpy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl i grupę cyjanową, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub z dodatkowym
    6- członowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jako heteroatomy wyłącznie atomy azotu i ewentualnie podstawionym jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl i grupę cyjanową, przy czym aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, trójfluorometyl, Ci-C4-alkil, hydroksyl, C1-C4alkoksyl, /Ci-C4-alkoksy/karbonyl, sulfamyl i grupę cyjanową, heteroaryl w definicji R1 oznacza 5- lub 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub większą liczbę heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie skondensowaną z pierścieniem benzenowym i ewentualnie podstawioną w co najmniej jednym ze skondensowanych ze sobą pierścieni jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil,
    157 186
    Ci-C4-alkoksyl i atom chlorowca, a atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza Ci-Ce-alkil lub arylo-Ci-C4-alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie.
  12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl, etyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, a R, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  13. 13. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza 2-chlorofenyl, 2-trójfluorometoksyfenyl, 2,4-dwufluorofenyl lub 4-cyjanofenyl, a R3, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  14. 14. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza pirydyl-2, 4- lub 6-metylopirydyl-2, tiazolil-2, 4- lub 5-metylotiazolil-2, 5-metylotiadiazolil-2, 5-metylooksadiazolil-3, 5-metyloizoksazolil-3, benzotiazolil-2, 5-etoksybenzotiazolil-2 lub l-metyloimidazolil-2, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 11.
  15. 15. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R2 oznacza atom wodoru, a R1 oznacza Ci-C4-alkil, pirydyl, tiazolil lub 1-fenydoetyl.
  16. 16. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza oksazoll lub tiazolil ewentualnie podstawione co najwyżej dwoma Ci-C4-alkilami albo imidazolil ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem lub CF3 i skondensowany z pierścieniem oksazolilowym lub tiazolilowym a R, R3 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  17. 17. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza 1,2,4-triazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma Ci-C4-alkilami albo imidazolil ewentualnie podstawiony co najwyżej trzema Ci-C4-alkilami lub ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem lub CF3 i skondensowany z pierścieniem benzenowym, pirydynowym lub pirymidynowym, ewentualnie podstawionym co najmniej jednym Ci-C4-alkilem lub Ci-C4-alkoksylem, albo pirydyl ewentualnie podstawiony Ci-C4-alkilem lub CF3, a R, R3 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  18. 18. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, imidazolil-1, benzimidazolil-1, 2-metylobenzimidazolil-1,3,5-dwumetylo-1,2,4-triazolil-4,2-trójfluorometyloimidazo[4,5-c]pirydyl-1,2-butyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, 2-metyloimidazo[4,5-b] pirydyl-3, 2-metyloimidazo[l,2-a]pirydyl-3, 2-etyloimidaz.o[4,5-c]pirydyl-1, 7-metoksy-2-metyloimidazo[4,5-d]pirymidyl-3, 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyl-3, 2,4,6-trójmetyloimidazo[4,5-c]-pirydyl-l, 2,4dwumetyloimidazo!il-l, 2-metyloimidazolil-1, 2,4,5-trójmetyloimidaz.olii-l, 4-metyloimidazolii-l, 2-metylopirydyl-3, 2,6-dwumetylopirydyl-3,3,5tdwumetylo-l,2,4-triazolil,4tmetylooksazolil-5,2,4-dwumetylooksazolilt5,6-metyloimidazo[l,2-b]tiazolil-5 lub 4-metylotiazolil-5, a R, R3 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 11.
  19. 19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową, atom chlorowca, Ci-C4-alkil, C1-C4alkoksyl, arylo-Ci-C4-alkoksyl, fluoro-Ci-C^-alkoksyl, grupę Ci-C4-alkilotio, Ci^-alkilosulfonyl, hydroksyl, trójfluorometyl i grupę cyjanową, względnie R oznacza fenyl skondensowany z pierścieniem dioksolanu, R1 i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub Ci-Ce-alkil, względnie R1 i R2 razem tworzą pirolidyl, piperydyl, morfolinyl, piperazyl, N-/Ci-^C4-alkilo/piperazyl lub N-/C2-C4-alkanoilo/piperazyl, względnie R2 oznacza atom wodoru lub Ci-CU-alkil, a R1 oznacza grupę cyjanową, C3-C7-cykloalkil, aryl, heteroaryl lub Ci-C4-alkil podstawiony jednym lub większą liczbę podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej C3-C7-alkiloalkil, C1-C4alkoksykarbonyl, aryl i heteroaryl, Z oznacza Ci -Ce-alkoksyl lub arylo-Ci -C4-alkoksyl, Y oznacza fenylen-1,4 lub pirydylen-2,5, a X oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub większą liczbę atomów azotu, przy czym ten pierścień może być skondensowany z pierścieniem benzenowym lub dodatkowym 5- lub 6-członowym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub większą liczbę atomów azotu, z tym, że co
    157 186 najmniej jeden z tych pierścieni heterocyklicznych może ewentualnie zawierać atom tlenu lub siarki i może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, Ci-C.ąalkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl i grupę cyjanową, zaś aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, trójfluorometyl, Ci-C4-alkil, hydroksyl, Ci-C4-alkoksyl, /C-C^-idkoksy/karbonyl, sulfamyl i grupę cyjanową, heteroaryl w definicji R1 oznacza 5- lub 6czlonową grupę heterocykliczną zawierającą jeden lub większą heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, ewentualnie skondensowaną z pierścien-em benzenowym - ewentualnie podstawioną w co najmniej jednym ze skondensowanych ze sobą pierścieni jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C--C4-alkil, C--C4-ałkoksyl i atom chlorowca, a atom chlorowca, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, z wyjątkiem przypadku gdy R oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej grupę nitrową, atom chlorowca, C--C4-alkil, C--C4-alkoksyl, arylo-C--C4-alkoksyl, grupę C--C4-alkilotio, C--C4-alkilosulfonyl, hydroksyl, tójfluorometyl i grupę cyjanową, Ri i R2 niezależnie oznaczają atom wodoru lub C--C6-alkil, względnie Ri i R2 razem tworząpirol-dyl, p-perydyl, morfolinyl, p-perazyl, N-/Ci-C4-alk-lo/piperazyl lub N-/C2-C4alkanoilo/piperazyl, względnie R2 oznacza atom wodoru lub C--C4-alkil, a Ri oznacza gurpę cyjanową, Cs-Cz-cykloalkil, aryl, heteroaryl lub C--C4-alkil podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych niezależnie z grupy obejmującej Ca-Cz-cykloalkil, C1-C4alkoksykarbonyl, aryl i heteroaryl, Z oznacza C--Ce-alkoksyl lub arylo-Ci-C4-alkoksyl, Y oznacza fenylen-1,4, a X oznacza 5- lub 6-czlonowy aromatyczny pierścień heterocykliczny zawierający jeden lub większą liczbę atomów azotu, przy czym ten pierścień może być skondensowany z pierścieniem benzenowym lub dodatkowym 5- lub 6-członowym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub większą liczbę atomów azotu, z tym, że co najmniej jeden z tych pierścieni heterocyklicznych może ewentualnie zawierać atom tlenu lub siarki i może być ewentualnie podstawiony jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej C--C4-alkil, C--C4-alkoksyl, atom chlorowca, trójfluorometyl i grupę cyjanową, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R, X - Y mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza C--C6-alkil lub arylo-C--C4-alkil, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri i R2 mają wyżej podane znaczenie.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R3 oznacza metyl, etyl lub benzyl, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, a R, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 19.
  21. 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym R oznacza 2-chlorofenyl, 2-trójfluorometoksyfenyl, 2,4-dwufluorofenyl, 4-cyjanofenyl lub 1,3benzodioksolil, a R3, X i Y mają znaczenie podane w zastrz. 19.
  22. 22. Sposób według zastrz. 191, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza pirydyl-2, 4- lub 6-metylopirydyl-2, tiazolil-2, 4- lub 5-metylotiazolil-2, 5-metylot-adiazolil-2, 5-metylooksadiazolil-3, 5-metyloizoksazolil-3, benzot-azolil-2, 5-etoksybenzotiazolil-2 lub l-metyloimidazol-l-2, a R2 ma znaczenie podane w zastrz. 19. .
  23. 23. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym R2oznacza atom wodoru, a R1 oznacza C--C4-alkil, pirydyl, tiazolil lub 1-fenyloetyl.
  24. 24. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza oksazolil lub tiazolil ewentualnie podstawione co najwyżej dwoma C--C4-alkilam- albo -midazolil ewentualnie podstawiony C--C4-alkilem lub CF3 - skondensowany z pierścieniem oksazol-lowym lub t-azolilowym, a R, R3 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 19.
  25. 25. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym X oznacza 1,2,4-tiazolil ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma C--C4-alkilami albo imidazol-l ewentualnie postawiony co najwyżej trzema C--C4-alkilami lub ewentualnie podstawiony C1-C4alk-lem lub CF3 - skondensowany z pierścieniem benzenowym, pirydynowym lub pirymidynowym, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym C--C4-alk-lem lub C1-C4-alkoksylem, albo p-rydyl ewentualnie podstawiony C--C4-alkilem lub CF3, a R, R3 - Y mają znaczenie podane w zastrz. 19.
  26. 26. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje s-ę związek o wzorze 2, w którym. X oznacza 2-metyloimidazo[4,5-cjpirydyl-.l, im-dazolil-1, benzimidazol-l-1, 2-metylobenzim-dazo6
    157 186 lii-1,3,5-dwumetylo-1,2,4-triazolil-4,2-trójfluorometyloimidazo[4,5-c]pirydyl-1,2-butyloimidazo[4,5-c]pirydyl-1, 2-metyloimidazo[4,5-b]pirydyl-3, 2-metyloimidazo[l,2-a]pirydyl-3, 2-etyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, 7-metoksy-2-metyloimidazo[4,5-d]pirymidyl-3, 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyl-3, 2,4,6-trójmetyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, 2,4-ciwumet.yIoimicdazolii-l, 2-metyloimidazolil-1, 2,4,5-trójmetyloimidazolii-l, 4-metyloimidazolil-l, 2-metylopirydyl-3, 2,6-dwumetylopirydyl-3,3,5-dwumetylo-1,2,4-triazolil, 4-metylooksazolil-5,2,4-dwumetylooksazolil-5,6-metyloimidazo[l ,2--b]t.iazolil-5 lub 4-metylotiazolil-5, a R, R3 i Y mają znaczenie podane w zastrz. 19.
  27. 27. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 4-/2-chlorofenylo/l,4-dihydro-3-etoksykarbonylo-6-metylo-2-[4-/2-metyIoimidazo[4,5-c]pirydylo-l/pirydylo-5]-5[N-/pirydylo-2/karbamylo]pirydyny, związek o wzorze 2, w którym R oznacza 2-chlorofenyl, R3 oznacza etyl, X oznacza 2-metyloimidazo[4,5-c]pirydyl-l, a Y oznacza pirydylen-2,5, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza pirydyl-2, a R2 oznacza atom wodoru.
PL1988274977A 1987-09-30 1988-09-29 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny PL PL PL PL157186B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878722977A GB8722977D0 (en) 1987-09-30 1987-09-30 Therapeutic agents
GB888804441A GB8804441D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL274977A1 PL274977A1 (en) 1989-08-21
PL157186B1 true PL157186B1 (pl) 1992-05-29

Family

ID=26292797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988274977A PL157186B1 (pl) 1987-09-30 1988-09-29 Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4935430A (pl)
EP (1) EP0310386B1 (pl)
JP (2) JP2660016B2 (pl)
KR (1) KR900008318B1 (pl)
CN (1) CN1032648C (pl)
AU (2) AU597190B2 (pl)
CA (1) CA1340785C (pl)
CY (1) CY1722A (pl)
DE (1) DE3866077D1 (pl)
DK (1) DK170376B1 (pl)
EG (1) EG18563A (pl)
ES (1) ES2038766T3 (pl)
FI (1) FI93444C (pl)
GR (1) GR3003468T3 (pl)
HK (1) HK66093A (pl)
HU (1) HU201061B (pl)
IE (1) IE61045B1 (pl)
IL (1) IL101332A0 (pl)
MY (1) MY104933A (pl)
NO (1) NO168107C (pl)
NZ (1) NZ226397A (pl)
PH (1) PH26046A (pl)
PL (1) PL157186B1 (pl)
PT (1) PT88614B (pl)
SG (1) SG49393G (pl)
YU (1) YU46698B (pl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906324D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Pfizer Ltd 1,4-dihydropyridines
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9015524D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9019409D0 (en) * 1990-09-05 1990-10-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR100195433B1 (ko) * 1990-11-30 1999-06-15 오쓰까 아끼히꼬 활성산소 억제제
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
BR9910864A (pt) * 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
EP1181296A1 (en) * 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU7931301A (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Dmi Biosciences Inc Method of using diketopiperazines and composition containing them
KR20120091266A (ko) 2003-05-15 2012-08-17 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 Ｔ-세포 매개성 질환의 치료 방법
CN113999167B (zh) * 2021-10-18 2023-09-29 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法
CN117568743B (zh) * 2024-01-15 2024-03-19 江苏普坦科金属科技有限公司 一种铁基材料的表面耐腐蚀耐磨处理工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971791A (en) * 1972-03-06 1976-07-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
ATE20064T1 (de) 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
NO874194L (no) 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU597190B2 (en) 1990-05-24
CY1722A (en) 1994-05-06
SG49393G (en) 1993-07-09
US4935430A (en) 1990-06-19
NO168107C (no) 1992-01-15
HUT48872A (en) 1989-07-28
FI884471A (fi) 1989-03-31
US5063237A (en) 1991-11-05
AU617256B2 (en) 1991-11-21
US5120747A (en) 1992-06-09
IE882944L (en) 1989-03-30
NO884333L (no) 1989-03-31
KR900008318B1 (ko) 1990-11-12
PL274977A1 (en) 1989-08-21
CN1032648C (zh) 1996-08-28
KR890005054A (ko) 1989-05-11
PT88614B (pt) 1993-07-30
HU201061B (en) 1990-09-28
PH26046A (en) 1992-01-29
DK544588A (da) 1989-05-11
FI93444B (fi) 1994-12-30
YU46698B (sh) 1994-04-05
FI884471A0 (fi) 1988-09-29
YU182088A (en) 1990-06-30
JP2898256B2 (ja) 1999-05-31
IL101332A0 (en) 1992-11-15
AU2297388A (en) 1989-04-06
FI93444C (fi) 1995-04-10
JP2660016B2 (ja) 1997-10-08
HK66093A (en) 1993-07-16
GR3003468T3 (en) 1993-02-17
NZ226397A (en) 1990-11-27
PT88614A (pt) 1989-07-31
EG18563A (en) 1993-08-30
DK170376B1 (da) 1995-08-14
CN1032439A (zh) 1989-04-19
DK544588D0 (da) 1988-09-29
CA1340785C (en) 1999-10-12
JPH09315973A (ja) 1997-12-09
IE61045B1 (en) 1994-09-07
DE3866077D1 (de) 1991-12-12
JPH01113367A (ja) 1989-05-02
NO884333D0 (no) 1988-09-29
NO168107B (no) 1991-10-07
MY104933A (en) 1994-07-30
ES2038766T3 (es) 1993-08-01
EP0310386A2 (en) 1989-04-05
EP0310386B1 (en) 1991-11-06
AU6126190A (en) 1990-11-29
EP0310386A3 (en) 1989-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4887139B2 (ja) ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US9045428B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
PL157186B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydropirydyny PL PL PL
US5250531A (en) Dihydropyrimidine antiallergy agents
JPH0770128A (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体
JPH0314577A (ja) ジアゼピン抗アレルギー剤
CA1302410C (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
US5248681A (en) Dihydropyridine antiallergy agents
WO2006023931A2 (en) Kinase inhibitors
US5149814A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
US5070205A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
EP0462986B1 (en) Imidazopyrimidine antiallergy agents
CS270592B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production