HU201061B - Process for producing new dihydropyridine derivatives - Google Patents

Process for producing new dihydropyridine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU201061B
HU201061B HU885063A HU506388A HU201061B HU 201061 B HU201061 B HU 201061B HU 885063 A HU885063 A HU 885063A HU 506388 A HU506388 A HU 506388A HU 201061 B HU201061 B HU 201061B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
substituted
pyridyl
Prior art date
Application number
HU885063A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48872A (en
Inventor
Kelvin Cooper
Michael Jonathan Fray
Kenneth Richardson
John Steele
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878722977A external-priority patent/GB8722977D0/en
Priority claimed from GB888804441A external-priority patent/GB8804441D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of HUT48872A publication Critical patent/HUT48872A/hu
Publication of HU201061B publication Critical patent/HU201061B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Λ találmány tárgya eljárás új dihidropiridin-származékok, közelebbről a 4-aril-5-karbamoil-l,4-dihidropiridin-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak az allergiás és gyulladásos 5 megbetegedések kezelésére mind embereknél, mind állatoknál.
Számos 1,4-dihidropiridin-származékot írtak le, amelyek antiischémiás és vérnyomáscsökkentő hatásúak. Ezek a vegyüle- 10 tek gátolják a kalciumnak a sejtekbe való áramlását és így hatásosak különböző szívmegbetegedések és magas vérnyomás kezelésére és megelőzésére (például 100 189. számú európai közrebocsátási irat). A találmányunk 15 szerint előállított vegyületek azonban potenciális és szelektív vérlemezke aktiváló faktor antagonisták és igy alkalmazhatók a klinikai gyakorlatban számos területen, például allergiás és gyulladásos megbetegedések, így az 20 asztma és az izületi gyulladás kezelésére.
A vérlemezke aktiváló faktor (PAP) 1-0-alkil-2-acetil-gliceril-3-foszforil-kolin éter-foszfolipid, amelynek szerkezetét először 1979-ben ismertették. Előállítható számos 25 pro-gyulladásos sejtből, vérlemezkéból és veséből. A potenciális vérlemezkeaggregáló hatás mellett a PAF széles spektrumú biológiai aktivitással rendelkezik közvetlenül, vagy pedig egyéb hatásos inediátorból, igy 30 tromboxán Az-ből vagy a leukotriénekből való szabaddá válás útján. A PAF in vitro stimulálja a neutrofilek mozgását és aggregacióját és így a szöveteket károsító enzimek és oxigén gyökök válnak szabaddá. Ezek a 35 hatások in vivő is jelentkeznek és számottevő szerepet játszanak a gyulladásos és allergiás válaszokban, igy például az intradermálisan adagolt PAF gyulladásos választ vált ki, ez fájdalommal, a gyulladásos sejték ak- 40 kumulálódásával és megnövelt vaszkuláris permeabilitással párosul, az igy létrejött hatás hasonlítható az allergin által kiváltott allergiás bőrreakciókhoz. Asztma esetén az allergének által kiváltott akut légcsőösszehú- 45 zódás és krónikus gyulladásos reakciók utánozhatok PAF intratracheális adagolásával. Ennek megfelelően az olyan készítmények, amelyek antagonizálják a PAF hatását és ennek megfelelően megakadályozzák a PAF-nak 50 a mediátorokból való felszabadulását, alkalmazhatók a gyógyászatban különböző allergiás, gyulladásos megbetegedéseknél, fokozott nedvelválasztás esetén, így például asztmánál, izületi gyulladásnál, náthánál, hörghurutnál és csalánkiütésnél.
A fentieken túlmenően a PAF számos megbetegedésben vehet részt. így például a vérkeringési sokk esetén, amely szisztemikus hipotenzióban, tüdó hipertenzióban és megnövelt tüdő vaszkuláris permeabilitásban jelentkezik, a tünetek utánozhatok PAF infúzióval. A PAF-nak a vérkeringési rendszerben fennálló szintjét endotoxin infúzióval meg lehet növelni és ez azt mutatja, hogy a
B 2
PAF elsődleges médiától* a különböző sokkoknál. Ha patkányoknak 20-200 pmól x kg'1 perc-1 mennyiségben PAF-ot adagolunk intravénás infúzióval, a gyomor-nyálkahártyán kiterjedt vérzéses sebek jönnek létre, igy lehát a PAF az eddig ismert legerősebb gyomor ulcerogén hatású, endogéneket szabadit fel és ez alapját képezi illetve hozzájárul a különböző gyomorfekélyek kialakulásához. A pszoriázis gyulladásos és burjánzó megbetegedés, börsebekben nyilvánul meg. Pszoriázisos betegek sebes bőrfelűletének pikkelyeiből izoláltak PAF-ot és igy nyilvánvaló, hogy szerepe van a pszoriázis kialakulásában. Bizonyították azt is, hogy a PAF patofiziológiai szerepet játszik az érrendszeri megbetegedésekben. Anginás betegek vizsgálata során azt tapasztalták, hogy a pitvari ütem alatt PAF szabadul fel. Ha a tengerimalacokba intrakoronárisan PAF-ot injektálnak, ez a koronáriás áramot hosszantartóan csökkenti, tengerimalacok szívében regionális elzáródást és helyi vértelenséget hoz létre. Fentiekben túlmenően a PAF trombuszképzódést is létrehoz mezente riális artéria preparátumokban, mind exogén adagolással, mind endogén felszabadulás útján. Kimutatták azt is, hogy a PAF agyi ischémiát okoz.
A találmányunk szerint előállított vegyületek antagonizálják a PAF hatását és igy alkalmasak az előzőekben felsorolt betegségek kezelésére.
A 258 033. és 266 989. számú európai közrebocsátási iratok 4-aril-5-karbamoil-l,4-dihidropiridin-származékokat ismertetnek, mint PAF antagonistákat.
A találmányunk szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlet ábrázolja. A képletben
R jelentése fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metoxi-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 1,3-benzodioxolán-il-csoport,
Rl jelentése hidrogénatom, piridil-, tiazolil—, Ci-4-alkil-, (Ci-4-alkilcaoporttal helyettesített fenil)-Ci~«-alkilcsoport,
Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituált fenil-Ci-4-alkoxi-csoport,
Y jelentése fenilén- vagy piridin-2,5-diil-csoport;
X jelentése imidazo [4,5-c]piridil-csoport, amely helyettesítve van trifluor-metil vagy egy, kettő vagy három Ci-4 alkil-cso porttal, imidazolil-csoport, mely helyettesítve lehet egy, kettő vagy három Ci-4 alkilcsoporttal, benzoimidazolilcsoport, mely helyettesítve lehet Ci-4 alkilcsoporttal, triazolil-csoport, mely helyettesítve van két Ci-4 alkilcsoporttal, (Ci-4 alkil )-imidazo[4,5-b)piridil—, (Ci—i alkil)-imidazo(l,2-a]piridil-,
HU 201061 Β
Ci-4 alkil- vagy Cw alkoxi-imidazo(4,5-d)-pirimidil-, (Ci-< alkil)-oxazolil-,
piridil-, mely helyettesítve van egy
vagy két Cw alkilcsoporttal, 5
tiazolil-, mely helyettesítve van egy
vagy két C1-4 alkilcsoporttal, vagy
(C1-4 alkil)-imidazo[l,2-b] tiazolil-csoportok.
A találmányunk oltalmi körébe tartoznak 10 az (I) általános képletű vegyülettel legszűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek - a képletben
R, R1, Rz és X jelentése a fenti,
R3 jelentése C1-4 alkil- vagy adott esetben 15 halogénatommal szubsztituált fenil-Ci-4-alkilcsoport;
Az előzőekben megadott megfogalmazásokban a halogénatom fluor-, klór-, bróm vagy jódatomot jelent. Az alkil- és alkoxicso- 20 portok három vagy több szénatomosak.
R1 jelentésében a fenilcsoport Ci-4-alkil-, Z jelentésében pedig halogén-atommal helyettesített lehet.
R1 jelentése lehet heteroarilcsoport, 25 amely piridil- vagy tiazolil-csoport.
R1 előnyösen hidrogénatomot, Ci-C4-alkilcsoportot, piridilcsoportot (különösen előnyösen 2-piridil-csoportot), tiazolilcsoportot (különösen előnyösen 2-tiazolil-csoportot) 30 vagy 1-fenil-etil-csoportot jelent.
Előnyős találmány szerinti vegyületek azok, amelyeknek képletében Z jelentése etoxi-, metoxi- vagy benzil-oxi-csoport, amely halogénatommal he- 35 lyettesitett (azaz R3 jelentése etil-, metil-csoport vagy benzilcsoport, amely halogénatommal van helyettesítve)
R előnyösen 2-klór-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil-, 2,4-difluor-fenil-, 4-ciano-fe- 40 nil- vagy l,3-benzodioxol-4-il-csoportot jelent.
X jelentése 1,2,4-triazolilcsoport, amely kétszeresen Ci-C4-alkilcsoporttal van helyettesítve vagy imidazolil-csoport, amely adott 45 esetben legfeljebb háromszorosan Ci-C4-alkilcsoporttal vagy adott esetben Ci-C4-alkilcsoporttal van helyettesítve és benzolgyűrűhöz van fuzionálva, vagy piridin- vagy pirimidincsoport, amelyek legalább egyszeresen 50 Cx-C4-alkil- vagy Ci-C4-alkoxicsoporttal vannak helyettesítve. X jelenthet piridilcsoportot is, amely adott esetben egyszeresen, kétszeresen Ci-C4-alkil- csoporttal van helyettesítve. 55
X jelenthet oxazolil vagy tiazolilcsoportot is, amely legfeljebb kétszeresen C1-C4-alkilcsoporttal van helyettesítve vagy imidazolilc söpör tót, amely adott esetben Ci-C4-alkil- van helyettesítve és tiazolilgyűrúhöz 60 van fuzionálva. X jelentése különösen előnyösen a 2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il, iraidazol-l-il-, benzimidazol-1—il—, . 2-metil-benzimidazol-l-il-, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4—il—, 2-(trifluor-metil)-imidazo[4,5-c]pirid-l- 65
-il-, 2-butil-imidazo[4,5-c]-pirid-l-il-, 2-metil-imidazo[4,5-b]pirid-3-il-, 2-metil-imidazo-, [l,2-a]pirid-3-il-, 2-etil-imidazo[4,5-c]pirid-l—il—, 7-metoxi-2-metil-imidazo[4,5-d]pirimid-3—il—, 2-metil-imidazo[4,5-cJpirid-3-il-, 2,4,6-trimetil-imidazo[4,5-c]-pirid-l-il-, 2,4-dimetil-imidazol-l-il-, 2-metil-imidazol-l-il-, 2,4,5-trimetil-imidazol-l-il-, 4-metil-imidazol-l-il-,
2- metil-pirid-3-il~, 2,6-dimetil-pirid-3-il-,
..3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-il-, 4-metil-oxazol-5—il, 2,4-dimetil-tiazol-5-il-, 6-metil-imidazo[l,2-b]-tiazol-5-il- vagy 4-metil-tiazol-5-fl-csoport.
Különösen előnyös vegyületek a következők:
4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin;
4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2- [4-(2- metil-imidazo[ 1,2-a]-pirid-3-il)-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin; 4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-(4-(2,4,6-trimetil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin és 4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro3- (etoxi-karbonil)-6-metil-2-(2-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il]pirid-5-il-5-[N-(2-piridil-karbamoilj-piridin.
Különösen előnyös vegyületek azok is, amelyeknek az előállítását a példákban bemutatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak és ezért egy vagy több enantiomerpárként lehetnek jelen, ezeket az enantiomerpárokat fizikai módszerekkel, például a vegyületeknek vagy sóiknak frakciónált kristályosításával vagy kromatográfiásan szétválaszthatjuk. Az izomereket előállíthatjuk a találmány szerint előállított vegyületek előállításánál alkalmazott prekurzorok optikai izomerjeiböl is.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói olyan savakkal képezhetők, amelyek nemtoxikus savaddiciós sókat képeznek, ilyenek a hidrogén-kloridok, a hidrogén-bromidok, a szulfátok, a hidrogén-szulfátok, a foszfátok, a savas foszfátok, az acetátok, a citrátok, a fumarátok, a glükonátok, a laktátok, a raaleátok, a szukcinátok, a tartarátok, a metánszulfonátok, a benzolszulfonátok és a p-toluolszulfonátok.
Az olyan találmány szerinti vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése Ci-C6-alkoxicsoport vagy fenil-Ci-Cvalkoxicsoport, a Hantzsch-szintézis szerint az a) reakcióvázlatnak megfelelően állítjuk elő. A képletekben R, R1, R2, R3, Y és X jelentése a megadott.
Az eljárásban a (II) általános képletű amino-krotonamidot, a (III) általános képletű ketoésztert és az aldehidet megfelelő szerves oldószerben, például Cj-C4-alkanolban, igy etanolban melegítjük 60-130 °C hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatás közben, mig a
HU 201061 Β reakció lényegében befejeződik, általában 24 óráig vagy ennél kevesebb ideig. Adott esetben a reakcióelegy semlegesítéséhez rövid szénláncú alkánsavat, igy ecetsavat alkalmazunk. A kapott (I) általános képletű végter- 5 méket ezután izoláljuk és ismert módon, például megosztással átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk.
Másik módszer szerint a (III) általános képletű ketoésztert és az aldehidet reagál- χο tatjuk, kis mennyiségű feleslegben alkalmazott ketoésztert az aldehiddel keverünk szobahőmérsékleten 48 órán át megfelelő oldószerben, péládául izopropanolban, amely katalizátorként piridint tartalmaz és így a (IV) 3g általános képletű vegyületeket állítjuk elő.
Kívánt esetben az intermedier vegyületet elválaszthatjuk, például a reakcióelegy bepárlásával és Így olajat kapunk, amelyet vízzel triturálunk és a kapott terméket szü- 20 réssel és etil-acetátból való átkristályosltással tisztítjuk. A kapott (IV) általános képletü vegyületet ezután a (II) általános képletü amino-krotonamiddal reagáltatjuk például alkoholos oldószerben 60-130 °C hőmérsékleten 25 való melegítéssel, előnyösen visszafolyatás közben és igy az (I) általános képletü vegyületet kapjuk. A kapott vegyületet ismert módon választjuk el.
A (III) általános képletü ketoészterek 30 ismert vegyületek, vagy a következőkben ismertetett módon állíthatók eló:
(i) a (III) általános képletű ketoészter előállítható Blaise-reakcióval, amely S. M. Hannick, Y. Kishi, J. Org. Chem. 1983, 48, 35 3833 irodalmi helyen leirt eljárás módosítása és amely reakció a b) reakcióvázlat szerint megy végbe.
A cianovegyületet hozzáadjuk cinkpornak és a megfelelő bróm-acetátnak inért ol- 40 dószerben, így például tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához nitrogén légkörben. Ezután további mennyiségű bróm-acetátot adagolunk be visszafolyatás közben, majd lehűlés után vizes kálium-karbonát-oldatot 45 adunk a reakcióelegyhez. Szűrés után a szűrietet több órán át híg sósav-oldattal való visszafolyatással vagy 20%-os vizes trifluor-ecetsav-oldatban oldószerben, igy diklór-metánban való keveréssel hidrolizáljuk. 50
Az igy kapott reakcióelegyet semlegesítjük és a (III) általános képletű ketoésztert izoláljuk és ismert módon, például megosztással, átkristályosítással vagy kromatográfiásan tisztítjuk. 55
A reakcióban alkalmazott cianovegyületek ismert vegyületek vagy ismert módon az irodalomban leírtak szerint állíthatók elő.
(ii) A (III) általános képletü ketoészterek egy része előállítható a Goldberg és 60 Claisen-féle észterkondenzálási módszerrel is, amelyet a c) reakcióvázlat szemléltet.
A p-bróm-acetofenont helyettesíthetjük a megfelelő fluor-, klór- vagy jódvegyülettel és a reakció 1. lépésében réz/réz-bromid katalizátort is alkalmazhatunk.
A rekaciót általában úgy folytatjuk le, hogy a (VIII) általános képletű vegyület, a (VUI) képletű p-bróm-acetofenon, a réz-bronz, a réz-bromid és a vízmentes kálium-karbonát elegyét oldószerben, igy száraz N-metil-pirrolidonban melegítjük inért atmoszférában 8 óráig terjedő ideig. Az oldószert ezután eltávolítjuk és a (IX) általános képletű intermediert izoláljuk és ismert módon tisztítjuk.
A keton intermediert ezután hozzáadjuk nátrium-hidridnek száraz oldószerben, így tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához nitrogén légkörben. Ezután beadagoljuk a megfelelő dialkil-karbonátot ée a kapott reakcióelegyet mintegy 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A dialkil-karbonátot magát is alkalmazhatjuk oldószerként. A kapott (III) általános képletű ketoésztert izoláljuk és ismert módon tisztítjuk.
A (II) általános képletű amino-krotonamidok ismert vegyületek vagy ismert módon, például ketoamidoknak ammóniával végbemenő reakciójával állíthatók elő.
A RCHO általános képletü aldehidek Í6 ismertek vagy ismert irodalmi módszerek szerint állíthatók elő.
Az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyeknek képletében Z jelentése Ci-6-alkoxi- vagy fenil-Ci-C<-alkoxi-csoport úgy is előállíthatjuk, hogy az (V) általános képletű karbonsavat ammóniával vagy NHR1R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A képletekben R1, R2, R3, X és Y jelentése a megadott.
Az eljárást általában úgy folytatjuk le, hogy az (V) általános képletü vegyületet
2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-kloridot és
4-(N,N-dimetil-araino)-piridint tartalmazó diklór-metánnal keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez ammóniát vagy amint adunk. A kapott (I) általános képletű vegyületet az oldat bepárlásával, vizes savval való extrahálással, a vizes fázis semlegesítésével, a vizes fázisnak diklór-metánnal való extrahálásával és az extraktum flash-kromatografálásával választjuk el.
Az (V) általános képletű vegyületeket a (VI) általános képletü vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő.
A hidrolízist vizes nátrium-hidroxid-oldatban folytatjuk le, oldószerként dioxánt alkalmazva. A (VI) általános képletű vegyületeket a Hantzsch-szintézissel állíthatjuk eló a megfelelő (III) általános képletű ketoészterből RCHO általános képletű aldehidből és 2-(ciano- e til) - 3-amino- b u t- 2-e noátból.
Ha az (I) általános képletű vegyületeket az előzőekben leírtak szerint a (VI) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, általában az (I) általános képletű vegyületek optikai izomerjeit kapjuk. A Hantzsch-szintézissel a (VI) általános képletű vegyületek (+) és (-)
HU 201061 Β izomerjeinek az elegyét kapjuk és ezeket sóképzéssel rezolvélhatjuk. Az egyik eljárás szerint a rezolvélatlan (VI) általános képletű ciano-etil-észtert feloldjuk forró alkoholos oldószerben, igy metanolban, majd a 4-(2,4-diklór-fenil)-5,5-dimetil-2-hidroxi-l,3,4-dioxa-foszforinán-2-oxid optikai izomerjével kezeljük és így a diasztereomer sók oldatát kapjuk [W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem. (1985) 50, 4508]. A só frakcionált kristályosításával egy diasztereomer ciano-etil-észter-eót kapunk. A szabad ciano-etil-észtert a sónak bázissal, igy nátrium-karbonáttal való kezelésével nyerjük ki.
A rezolvált ciano-etil-ásztereket átalakíthatjuk a leirt módon a rezolvált (I) általános képletű vegyületekké.
A találmány szerint előállított vegyületek hatásosságát a PAF vérlemezke aggregáló hatásának in vitro gátlásával mutatjuk be. A vizsgálatot a következők szerint végezzük:
Nyulakból vagy emberekből vérmintákat veszünk 0,1 térf% dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav pufferbe és a mintákat 15 percig centrifugáljuk, igy a vérlemezkében gazdag plazmát nyerjük. A plazmát tovább centrifugáljuk, igy a vérlemezke-pelletet kapjuk, amelyet puffer-oldattal (4 mmól KH2PO4, 6 mmól NazHPOí, 100 mmól NaCl, 0,1% glükóz és 0,1% szarvasmarhaszérum-albumin, pH= =7,25, mosunk, majd puffer-oldatban reszuszpendálunk 2x10® vérlemezke/ml koncentrációra. A mintát (0,5 ml) elöinkubáljuk 2 percig 37 °C hőmérsékleten Paton aggregométerben keverés közben, vágy csak a hordozóval vagy a vizsgálati vegyületet ΐε tartalmazó hordozóval. Ezután PAF-ot adagolunk megfelelő koncentrációban, hogy a vizsgálati vegyületek nélkül maximális aggregáló hatást kapjunk (10_8-10'θ mól, és a vérlemezkeaggregációt az oldat fényáteresztö képességének növekedésével mérjük. A kísérletet megismételjük a vizsgálati vegyületek jelenlétében különböző koncentrációnál és meghatározzuk a vegyületeknek azt a koncentrációját, amely a választ maximális értékének 50%-ára csökkenti. Ez az érték az IC50.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosságát in vivő is bemutatjuk egereken a vegyületek azon képességével, hogy képesek az injektált PAF halálos hatását kivédeni, PAF (50 Mg/kg) és DL-propranolol (5 mg/kg, elegyét 0,9 tömeg/térf. százalékos nátrium-kloridban egerek farki vénájába injektáljuk (0,2 ml). A vizsgálati vegyületeket a PAF/ /propanolol injektálás előtt közvetlenül injektáljuk a farki vénába vagy pedig 2 órával megelőzően gyomorszondán át adagoljuk. A vizsgálati vegyületeket különböző adagokban alkalmazzuk 5 egérből álló csoportoknak ós meghatározzuk azt a koncentrációt, amely a, mortalitást 50%-kal csökkenti. Ez az érték a PDso.
Vizsgáljuk a vegyületek azon képességét is, hogy képesek csökkenteni a PAF által 6 indukált légcsöösszehúzódást altatott tengerimalacokban. Ebben a vizsgálatban légúti ellenállást ás a dinamikus tüdöteljesitőképességet számítjuk a légáramlásból és a transzpleurális nyomásból és a ki- és belélegzett levegő térfogatából. Meghatározzuk a PAF (100 ng/kg) által indukált légcsőösszehúzódást. A kezdő PAF adagolása után egy órával a vizsgálati vegyületeket beadagoljuk és a vizsgálatot megismételjük. A vizsgálati vegyületeknek a PAF által indukált légcsőösszehúzódásra kifejtett hatását arányként adjuk meg.
Az (1) általános képletű vegyületeket gyógyászati alkalmazásuk során általában gyógyászati hordozóanyagokkal együtt alkalmazzuk, ezeket az adagolás és a szokásos gyógyászati praxis figyelembevételével választjuk meg. A vegyületeket adagolhatjuk például orálisan tabletták formájában, amelyek segédanyagokat, igy keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, vagy pedig kapszulák vagy ovulák formájában önmagukban vagy segédanyagokkal együtt, vagy pedig elixirek vagy pedig szuszpenziókként, amelyek Ízesítő- és színezőanyagokat tartalmaznak. A vegyületeket adagolhatjuk parenterálisan is, például intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután. Parenterális adagolás esetén a vegyületeket steril vizes oldatokként alkalmazzuk, -amelyek egyéb anyagokat, így például sót, glükózt is tartalmaznak a vérizotőniás oldat előállítása céljából.
Embereknél az allergiás légcsö-megbetegedések és izületi gyulladás esetén a megelőzésre illetve gyógyításra orálisan alkalmazott adagolási mennyiség általában 2-1000 mg naponta átlagos felnőttnek (70 kg], így egy átlagos felnőttnek az egyedi tabletta vagy kapszula 1-500 mg hatóanyagot tartalmazhat megfelelő gyógyászati hordozóanyaggal együtt. Intravénás adagolás esetén az adagolási mennyiség egy adagban 1-10 mg. Allergiás és légcsőmegbetegedések esetén inhalálással . is alkalmazható a hatóanyag aeroszol készülékből és ez az előnyös alkalmazási mód. Ebben az esetben az adagolási mennyiség 0,1-50 mg egy adagban. Az aktuális adagolási mennyiséget minden esetben az orvos határozza meg a betegtől függően és ez a mennyiség függ a beteg korától, tömegétől és a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől. Az előzőekben megadott adagolási mennyiségek átlagos mennyiségek és ezek a mennyiségek szükséges esetben csökkenthetők vagy növelhetők is. A találmányunk tárgya tehát a leírtaknak megfelelően a gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás is, amelynek során az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászati higitóanyagokkal és hordozóanyagokkal keverjük össze.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a következő példákkal mutatjuk be.
-59 HU 201061 Β 10
1. példa
4-(2-Klör-fenil 1-1,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-{4-(2-metil~imidazo[4,5-c}pirid-l-il)-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbanioil]-piridin 5 előállítása
Etil-[4'-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benzoil]-acetát (475 mg, 1,47 mmól), [N-3-aniino-(2-piridil)]-krotonamid (260 mg, 10
1,47 mmól) és 2-klór-benzaldehid (207 mg, 1,47 mmól) elegyét abszolút etanolban nitrogén légkörben 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot hagyjuk lehűlni és az oldószert csökkentett nyomáson 15 lepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (gradiens eluálás 5%-os diinetil-formamid/etil-acetát eleggyel és metanollal) tisztítjuk és a terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk. A kapott szilárd anya- 20 got dietil-éter/etil-acetét elegyével való triturálással tisztítjuk, majd szűrjük és a kapott szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így a cim szerinti vegyületet (280 mg, 31%) kapjuk, op.: 226-228 °C.
Elemanalízis számiLott .(a hemihidrátra vonatkoztatva):
C% 66,50; 11% 4,92; N% 13,68;
kapott: C% 66,86; H% 4,76; N% 13,72.
2-28. példa
További (la) általános képletü vegyületeket állítunk eló az 1. példában leírtak szerint a megfelelő aldehidet a megfelelő 4’-helyettesített benzoil-ecetsav-észtert és N-helyettesitett krotonamidot alkalmazva.
A vegyületeket az 1. táblázatban soroljuk fel.
1. táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa R Rl száma
R3
X Op. (°C) Kitér- Elemanalízis melés % (az elméleti adatokat zárójelben közöljük)
C Η N
-611
HU 201061 Β
A példa szama
R R1
R3
X Op. (°C, Kitér- Elemanalízis melés % (az elméleti adatokat zárójelben közöljük)
C Η N t-Bu
Cl
161-162 20 64.84 6.07 12.60 *(64.68 6.33 12.57,
0... o
CX.G
0..O
Cl
CF,
Et
Et
Et
Et
2-piridil Et
2-piridil Et
H Et
Cl
2-piridil Et
-Λ» n-Bu ~CH
Ec
.A
OMe
A ö
X
135-138 7
202-204 18
197-199 10
190-191 15
255-257 13
220-222 27
200-202 14
235-238 4 ** az NMR-adatokat később közöljük
67.68 5.56 12.31 »(67.55 5.71 12.52,
66.50 4.89 13.63 *(66.49 4.92 13.69)
68.00 5.00 11.40 δ(68.56 5.14 11.34)
67.20 5.00 13.09 (66.92 5.13 13.3,*
63.30 4.74 15.09 (63.29 4.84 15.20)*
63.64 5.03 12.41 (63.78 5.16 12.82)+
62.63 4.53 12.29 (62.49 4.65 12.49)+
OCF3
-713
HU 201061 Β
A példa száma
R R1 R3
X Op. (°C) Kitér- Elemanalízis melés % (az elméleti adatokat zárójelben közöljük)
C Η N
Γ H
64.25 5.29 12.45 (64.68 5.43 12.16)*
-815
HU 201061 D
X Op. (°C) Kitér- Elemanalízis melés X (az elméleti adatokat zárójelben közöljük)
C Η N
A példa száma
B R1
RJ
*
I ff
Δ +
++ ffl *2 ** _\
Hemihidrátra számítva
1/2 EtOAC.1/2 H2O szolvátra számítva
1/4 izopropil-alkohol.1/2 H2O szolvátra számítva
3/4 H2O-ra számítva Hidrátra számítva 1/4 EtOAc-ra számítva lH NMR (CDCb) a diasztereomerek 1:1 arányú elegye, 0,96 (3H, t, J 7Hz), 0,97 (3H, t, J 7Hz), 1,44 (2H, d, J 7Hz), 1,45 (2H, d, J 7Hz), 2,26 (3H, s), 2,34 (3H, s),
2,61 (611, s), 3,90 (4H, m), 5,08 (2H, m),
5,45 (IH, s), 5,48 (IH, s), 5,74 (IH, s),
5,76 (IH, s), 6,03 (2H, m), 7,03-7,69 (32H, komplex), 8,39 (2H, d, J 7Hz), 9,09 (2H, s).
‘H NMR (CDCb)
1,00 (3H, t, J 7Hz), 2,47 (3H, s), 2,61 <3H, s), 3,97 (2H, m), 5,23 (IH, s), 6,42 (2H, s), 7,03 (IH, d, J 6Hz), 7,10 (IH, d,
J 5Hz), 7,42 (2H, d, J 7Hz), 7,60 (2H, d,
J 7Hz), 7,66 (4H, m), 7,90 (IH, s), 8,19 (IH, d, J 7Hz), 8,24 (IH, d, J 6Hz), 8,29 (IH, d, J 5Hz), 9,04 (IH, s).
‘H NMR (CDCb): 1,00 (3H, t, J 7Hz), 2,31 (3H, s), 3,93 (2H, m), 5,63 (IH, s), 5,99 (IH, s), 7,02 (IH, dd, J 6 és 7 ilz), 7,21 (211, m), 7,28-7,37 (3H, m), 7,51 (2H, d, J 9Hz), 7,63 (IH, m), 7,66 (211, d, J 9Hz), 8,15 (2H, m), 8,28 (IH, m), 8,55 (IH, d, J 6Hz), 9,31 (IH, széles s).
A vegyületet kovalens hidráiként izoláljuk a Hantzsch-reakcióböl és alakítjuk dihidropiridinné toluolban p-toluolszulfonsav jelenlétében visszafolyatás közbeni forralással.
5/4 H20-ra számítva.
29. példa
4-(2-Klór-fenil)-l,4-dihidro-2-[4-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-il)-fenil]-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin előállítása (a) Etil-2-l 4 ’-(3,5-diiuetil-l,2,4-triazol-l-il)-benzoil)-3-(2'-klói—fenil)-propenoát
Etil-[4’- (3,5-dimetil-1,2,4-triazol-l-il )gg -benzoil]-acetát (618 mg, 2,15 mmól), 2-klói—
-benzaldehid (302 mg, 2,15 mmól) és piperidin (2 csepp) izopropanolban (10 ml) készített elegyét 72 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az illékony komponenseket beg0 példással eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatogréfiésan (eluálószer etil-acetát) tisztítjuk, igy a cim szerinti vegyületet (600 mg, 68%) kapjuk.
-917
HU 201061 Β (b) 4-(2-Klót—fenil)-l,4-dihidro-2-[ 4-(3,5-di-etil-l,2,4-triazol-l-il)-fenil]-3-(etoxi-karbonil)-6-nietil-5-lN-(2-piridil)-karban>oil]-piridin
Az (a) lépés szerinti termék (566 mg, 1,38 nunól) és (N-(2-piridil)-3-amino]-krotonaniid (245 mg, 1,38 mmól) etanolban (10 ml) készített elegyét 8 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan (eluálószer 2% dietil-amin etil-acetátban) tisztítjuk és így a cim szerinti vegyületet (50 mg, 6%) kapjuk fehér szilárd anyagként, op.: 130 °C. Elemanalizis számított: C% 63,42; H% 50,1; N% 14,32;
kapott: C% 63,36; H% 5,43; N% 13,96.
Az 1. példa szerinti vegyületet az ebben a példában leirt eljárás szerint is előállítjuk, kiindulási vegyületként etil-[4’-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-benzoilj-acetátot alkalmazva etil- [4 (3,5- dimetil-1,2,4-tr iazol-1- il ,-benzoil]-acetát helyett. A vegyület elemanalizis adatai azonosak az 1. példa szerinti vegyület adataival.
30. példa
4-(2-KIór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(4-metil-oxazol-5-il)-fenil]-55 -[N-(2-piridil)-karbamoil]-piiidin
Etil—[4*— (4— metil-oxazol- 5- il)- be nzoil ]-acetát (260 mg, 1,0 mmól), N-(2-piridil)-3-amino-krotonamid (160 mg, 1,1 mmól) és 210 -klór-benzaldehid (160 mg, 1,1 mmól) etanolban (10 ml) készített elegyét, amely 1 csepp ecetsavat tartalmaz, 16 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot hagyjuk lehűlni és az illékony anyagokat csökkentett nyomáson való bepárlással eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát) tisztítjuk, igy halványsárga olajat kapunk. Az olajat vízmentes dietil-éterrel trituráljuk, így a cim szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (24 mg, 5%) kapjuk, op.: 176-179 °C.
Elemanalízis számított (a hemiéterátra számítva):
C% 66,90; H% 5,42; N% 9,46;
kapott: C% 66,56; H% 5,22; N% 9,29.
31-33. példa 30
A 30. példában leírtak szerint állítunk elő további (Ic) általános képletű vegyületeket kiindulási vegyületként a megfelelő 2-klór-benzaldehidet és a megfelelő 4’-helyet35 tesitett benzoil-acetátot alkalmazva.
A vegyületeket a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat folytatása (Ic) általános képletű vegyűletek
-1019
HU 201061 Β
34. példa (a) (±)-4-(2-Klór-fenil)-5-(2-ciano-etoxi-kai— bonil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-meLil-imidazo[4,5-c]pirid-I-iI)-fenil)- pirid in
Etil-[4'-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirjd-l-il)-benzoil]-acetát (7,50 mg, 23,1 mmól), 2-klór-benzaldehid (3,255 g, 23,1 mmól) és (2-ciano-etil)-3-amino-but-2-enoát (3,557 g,
23,1 mmól) etanolban (60 ml) készített elegyét az 1. példában leírtak szerint reagáltatjuk. A nyers terméket flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát/dietil-amin 19:1 arányú elegye) tisztítjuk, majd éterrel trituráljuk és igy a cim szerinti vegyületet szúrkésfehér szilárd anyagként (5,875 g, 44%) kapjuk, op.: 177-179 °C.
Elemanalizis a C32H2SCIN5O4 összegképlet alapján számított: C% 66.03%; 11% 4.85; N% 12.03%;
kapott: C% 65.59; H% 4.81; N% 11.89.
b) A són keresztül történő rezolválás 4-(2,4-diklór-fenil)-5,5-dimetil-2-hidroxi-l,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal
Az előzőek szerint előállított (r)-ciano-elil-észternek (2,340 g, 4,02 mmól) 20 ml forró metanolban készített oldatát (-)-4-(2,1-diklór-fenil)-5,5-dimetil-2-hidroxi-l,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxiddal [W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem., (1985) 50, 4508] (1,250 g, 4,02 mmól) kezeljük és így a diasztereomersók oldatát kapjuk. Az oldószert lepároljuk és a kristályosítást etil-acetáttal való triturálással és hűtéssel indítjuk meg.
A kapott sókat metanol/toluol elegyéből átkristályositjuk, igy a (-)-ciano-etil-észter-sót (207 mg) kapjuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson bepároljuk és diklór-metán/ /etil-acetát elegyéből átkristályositjuk, így további 350 mg (-)-ciano-etil-észter-sót kapunk, op.: 141-144 °C [o:]25436=-36,9° (c=0,52, etanol).
3H NMR (500 MHz, CDCh) alapján a diasztereomer arány 92%.
Elemanalizis a C43H4iChN5O&P.HzO összegképlet alapján számított: C% 56,68%; H% 4,76; N% 7,69;
kapott: C%. 56,91; H% 4,70; N% 7,72.
A kapott sót bázissal (NazC03> kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk, igy a (-)-ciano-etil-észter szabad bázist (271 mg) kapjuk, op.: 177-179 °C (EtOAc), [c<]255S9=-38,2o (c=0,28, etanol).
Elemanalizis a C32H2SCIN5O4 összegképlet alapján számított: C% 66.03; H% 4.85%; N% 12.03;
kapott: C% 65.75; H% 4.86; N% 12.02.
A leírtakhoz hasonlóan a (±)-ciano-etil-észtert (3,492 g, 6,0 mmól) (+)-4-(2,4-diklór-fenil)-5,ö-dimetil-2-hidroxi-l,3,2-dioxa-foszforinán-2-oxíddal (1,866 g, 6,0 mmól) kezeljük 12 és a kapott sókat metanol/toluol, majd diklór-metán/etil-acetát elegyből átkristélyositjuk és így az optikailag tiszta (+)-ciano-etil-észter-sót (2,30 g) kapjuk. A kapott sót az előzőekben leírtak szerint elbontjuk, igy a (+)-ciano-etil-észter szabad bázist (735 mg) kapjuk, etil-acetátból való átkristályositás után (op.: 177-179 °C, [c(]25589=+38,9° (c=0,27, etanol).
Elemanalizis kapott: C% 66,02; H% 4,94; N% 12,20.
(c) (-)-4-(2-Klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-iniidazo[ 4,5-c]pirid-l-il)-fenil]-piridin-5-kar bonsav
A (b) szerint előállított (-)-ciano-etil-észter (271 mg, 0,566 mmól) és vizes nátrium-hidroxid-oldat (2,54 ml, 0,55 m, 1,40 mmól) dioxánban (7,5 ml) készített elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten nitrogén légkörben keverjük. A kapott reakcióelegyhez sósav-oldatot (1,40 ml, lm, 1,40 mmól) csepegtetünk és a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, szűrjük, vákuumban szárítjuk, igy a cim szerinti vegyületet (200 mg, 81%) kapjuk.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de) 0,8 (3H, t, J 7Hz), 2,28 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,71 (2H, q, J 7Hz), 5,37 (IH, s), 7,11 (IH, d, J 6Hz), 7,15 (IH, m), 7,28 (2H, m), 7,49 (IH, m), 7,53 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (211, d, J 8Hz), 8,34 (IH, d, J 6Hz), 8,93 (IH, s), 9,09 (IH, s).
(+)-4-(2-Klói—fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c)pirid-l-il)-fenil]-piridin-5-karbonsav
A (b) szerint kapott (+)-ciano-etil-észtert (531 mg, 0,91 mmól)a(-)-5-karbonsav előállításánál leírtak szerint alakítjuk a (+)-5-karbonsavvá. A kapott termék sárga szilárd anyag (340 mg, 71%), [oC]25589=+96,9° (c=0,295, etanol).
(d) (+)-4-{2-Klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-i])-feniiJ-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]-piridin
Az előzőek szerint előállított (-)-5-karbonsavat (200 mg, 0,378 mmól) száraz diklór-motánban (10 ml) szuszpendáljuk szobahőmérsékleten nitrogén légkörben. A kapott szuszpenzióhoz. 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint (115 mg, 0,945 mmól), majd 2,4,6-triizopropil-benzolszulfonil-kloridot (286 mg, 0,945 mmól) adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 2,5 órán át és igy sárga oldatot kapunk. A kapott oldathoz 2-amino-piridint (355 mg, 3,78 mmól) adunk és a reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük. Az így kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot feloldjuk 0,1 n
-1121
HU 201061 Β vizes sósav-oldatban, éterrel (30' ml) mossuk.
A viíes oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgositjuk és a kapott terméket diklór-metán ba (4x30 ml) extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 5 szárítjuk (MgSCh), csökkentett nyomáson bepároljuk és flash-kromatográfiásan (eluálószer: etil-acetát/dietil-amiri 19:1 arányú elegye) tisztítjuk és igy sárga gumit (105 mg) kapunk. A kapott anyagot éterben szuszpen- io dáljuk, ultrahangos kezeléssel porrá alakítjuk, amelyet szűrünk és vákuumban szárítunk, op: 223-225 °C, {o:]255S9=+62,0° (c=0,25, etanol).
>H NMR (300 MHz, CDCb) 1,02 (3H, t, J 7Hz), 15
2.32 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,94 (2H, q,
J Hz), 5,65 (1H, s), 5,94 (1H, széles s), 7,03 (1H, dd, J 5 és 7Hz), 7,15 (1H, d, J 6Hz), 7,20 (1H, t, J 8Hz),
7.33 (2H, m), 7,15 (2H, d, J 81Iz), 7,68 20 (4H, m), 8,09 (1H, széles s), 8,19 (111, d J 8Hz), 8,29 (1H, d, J 5Hz), 8,38 (1H, d, J 6Hz), 9,09 (1H, s).
A leírtak szerint alakítjuk át a (+)-5-karbonsavat (250 mg, 0,473 mmól) a (-)-5- 25 -(N-(2-piridil))-amiddá (76 mg), op.: 217-219 °C, [oC]25s89=-55,3° (c=0,215, etanol).
35. példa 30
4-(2-Klói—fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[2-(2-tnetil-imidazo[4,5-c]pivid-l-il)-pírid-5-il]-5-[!l!-(2-piridil)-karbamoil]-plridin 35
Etil-I2-(2-metil-imidazo[4,5-c]pii‘id-l-il)-pirid-5-oil]-acetátnak (324 mg, 1,0 mmól), 3-amino-N-(2-piridil)-but-2-én-amidnak (178 mg, 1,0 mmól) és 2-klór-benzaldehidnek 40 (140 mg, 1,0 mmöl) etanolban (4 ml) készített oldatát 5 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatog- 45 ráfiásan (eluálószer etil-acetát/metanol 6:1 arányú elegye) tisztítjuk, majd az eluált terméknek éter/etil-acetát 3:1 arányú elegyében készített szuszpenzióját 45 percig ultrahanggal kezeljük. A kapott szürkésfehér szilárd 50 anyagot szűrjük és vákuumban szárítjuk, igy 140 mg (23%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 242-243 °C.
Elemanalizis a C33H28CIN7O3.3/4 H2O összegképlet alapján 55 számított: C% 63,96; H% 4,79; N% 15,82%;
kapott: C% 64,11; H% 4,56; N% 15,52.
A következő előállítások az (I) általános képletü vegyületek előállításánál alkalmazott intermedierek előállítását mutatják be. 60
J. előállítás
Etil—4 ,-(2-metil-benziaiidazol-l-il)-benzoil-acetát
Aktivált cinkpornak (994 mg, 15,2 mmól) tetrahidrofuránban (10 ml) készített szuszpenzióját nitrogén légkörben 10 percig ultrahanggal kezeljük, majd hozzáadunk 3 csepp etíl-bróm-acetétot. A kapott reakcióelegyet 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd egyszerre hozzáadunk l-(4-ciano-fenil)-2-metil-benziniidazolt (708 mg,
3,04 mmól). Az igy kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük etil-bróm-acetátnak (1,35 ml, 12,1 mmól) száraz tetrahidrofuránban (4 ml) készített oldatát egy óra alatt visszafolyatás közben, majd 10 perc elteltével a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre és tetrahidrofuránnal (19,5 ml) hígítjuk. Az igy kapott reakcióelegyhez 50%-os vizes kálium-karbonát-oldatot (4 ml) adunk és a reakcióelegyet 30 percig erélyesen keverjük. A szerves fázist Arbocel-en (védjegyezett termék) szűi-jük és a szervetlen sókat és a szűrőbetétet tetrahidrofuránnal (90 ml) mossuk. Az egyesített szerves oldathoz híg sósav-oldatot (10 mi) adunk és a kétfázisú reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 14 órán át, A kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot megosztjuk sóoldat és diklór-metán között, a szerves fázist szárítjuk (MgSOí) és bepároljuk, így sárga olajat kapunk. A nyers terméket flash-kromatográfiásan (Et2O/EtOAc 1:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (526 mg) kapjuk halványsárga szilárd anyagként.
»H NMR (CDCb): 1,33 (3H, t, J 7Hz), 2,59 <3H, s), 4,1 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7Hz), 7,15-7,35 (3H, m) 7,56 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (1H, d, J 8Hz), 8,20 (2H, d, J 9Hz).
2-20. előállítás
További (III) általános képletű ketoésztereket állítunk elő az 1. előállításban leírtak szerint a megfelelő nitrilekből. A hidrolizises lépést úgy folytatjuk le, hogy a nyers termék diklór-metánban készített oldatának kétfázisú elegyét 20%-os vizes trifluor-ecetsav-oldattal keverjük szobahőmérsékleten 15-20 percig. A vegyületeket a 3. táblázatban soroljuk fel.
-1223
HU 201061 Β
3. táblázat (III) általános képletű vegyületek
Az előállítás R3 X száma
MINMR (CDCb)
Et
1,32 (3H, t, J 6Hz), 2,61 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,16 (IH, d, J 6Hz), 7,56 (2H, d, J 9Hz), 8,23, (2H, d, J 9Hz), 8,46 (IH, d, J 6Hz), 9,09 (IH, s),.
Et
Et
Me (CHj 3CH3'
Me
1,29 (3H, t, J 7Hz), 4,11 (2H, s), 4,26 <2H, q, J 7Hz), 7,21 (IH, d, J 5Hz), 7,60 (211, d, J 8Hz), 8,22 (2H, d, J 8Hz), 8,59 (111, d, J 5Hz), 9,34 (IH, s).
0,90 (3H, t, J 6Hz), 1,32 (3H, t, J 6Hz), 1,29-1,40 (2H, ni), 1,81 (2H, m), 2,84 (2H, t, J 7Hz), 4,09 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,09 (IH, d, J 4Hz), 7,53 (2H, d, J 7Hz), 8,22 (2H, d, J 7Hz), 8,41 (IH, d, J 4Hz), 9,11 (1H, s).
1,34 (3H, t, J 6Hz), 2,64 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 6Hz), 7,31 (IH, m), 7,65 (211, d, J 9Hz), 8,06 (IH, d, J 7Hz), 8,22 (2H, d, J 9Hz), 8,35 (IH, d, J 4Hz).
1,31 (3H, t, J 6Hz), 2,31 (6H, s), 4,08 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 6Hz), 7,39 (2H, d, J 8Hz), 8,17 (2H, d, J 8Hz).
1,33 (3H, t, J 7Hz), 2,62 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,25 (3H, s), 4,28 (2H, q, J 7Hz), 7,61 (2H, d, J 8Hz), 8,22 (2H, d, J 8Hz), 8,53 (IH, s).
-1325
HU 201061 Β
Az előállítás R3 X száma lHNMR (CDCb)
1,30 (3H, t, J 7Hz), 2,62 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7Hz), 7,71 (IH, d, J 6Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,25 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (IH, d, J 6Hz), 8,60 (IH, s).
Et
1,36 (3H, t, J 6Hz), 2,59 (311, s), 2,62 (3H, s), 2,90 (3H, s), 4,09 (2H, s), 4,19 (2H, q, J 6Hz), 7,55 (2H, d, J 9Hz), 7,97 (2H, d, J 9Hz), 8,21 (IH, s).
CH,
Cfi
1,30 (3H, t, J=6Hz), 2,27 and 2,41 (minden egyes 3H,
s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=6Hz), 6,80 (IH, s), 7,44 és 8,10 (minden egyes 2H, D, J=9Hz),
13 Et CH, u-=/ 1,30 (3H, t, J=6Hz), 2,43 (3H, s), 4,06 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=6Hz), 7,08 (2H, d, J=2Hz), 7,47 és 8,11 (minden egyes 2H, d, J=9Hz)
14 Et ch3 -»An w CHn CH. 1,30 (3H, t, J=6Hz), 1,97, 2,20 és 2,25 (minden egyes 3H, s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=6Hz) 7,34 és 8,13 (minden egyes 2H, d, J=9Hz)
15 Et CH ö 1,30 (3H, t, J=6Hz), 2,54 (3H, sí, 4,06 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=6Hz), 7,25 (IH, ro), 7,45 (3H, m), 8,08 (2H, d, J=9Hz), 8,67 (IH, m).
16 Et Λ 1,30 (3H, t, J=6Hz), 2,52 és 2,62 (mindén egyes 3H, s); 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=6Hz), 7,11 (IH, d, 6Hz), 7,45 (3H, m), 8,08 (2H, d, J=9Hz).
Et
He
1,32 (3H, m), 2,52 és 2,74 (minden egyes 3H, s), 4,02 (2H, s), 4,27 (2H, m), 7,53 és 8,01 (minden egyes 2H, d, J 8Hz)
He
18 Et K3. .A 1,32 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,52 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=7,5 Hz), 6,91 és* 7,33 (minden egyes IH, d, J=4Hz), 7,58 és 8,09 (minden egyes 2H, d, J=9,5Hz)
u >
-1427
HU 201061 Β
Az előállítás száma Rí X lHNMR (CDCh)
19 Et 1 Me ÍJ 1,32 (3H, t, J=7,5Hz), 2,63 (3H, s), 4,03 (2H, s), 4,27 (2H, q, J=7,5 Hz), 7,61 és 8,04 (minden egyes 2H, d, . J=8Hz) és 8,77 (111, s).
20 Et Me AJ Op.: 80-82 «C,
CDCh-ban a ketoészter 5-30%-bari enol-alakban van jelen, a spektroszkópiai adatok a keto-alak-
ra vonatkoznak.
21. előállítás
Etil-4-(4-nietil-imidazol-l-il)-benzoil-acetát (a) 4’-(4-Metil-imidazol-l-il)-acetofenon
4'-Fluor-acetofenon (13,8 g, 100 mmól),
4-metil-imidazol (8,2 g, 100 ml, és kálium-karbonát (20,7 g, 150 mmól) száraz dimetil-formaraidban (190 ml, készített elegyét 23 órán át 150 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és sóoldat között. A szerves fázist háromszor sóolduLtal mossuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és bepároljuk, így sűrű, szilárd anyag marad vissza, amelyet fiash-kromatográfiásan (eluálószer 5% dietil-amin etil-acetátben tisztítunk). Etil-acetát/hexán elegybői való átkristályosítás után a cim szerinti vegyületet (4 g, 20%) kapjuk, op.: 100 °C.
(b) A cim szerinti ketoészter
Az (a) szerinti terméket (2 g, 10 mmól) lassan hozzáadjuk nátriuin-hidridnek (száraz hexánnal mosott 0,44 g 60%-os ásványi olajban készített diszperzió, dietil-karbonátban (12 ml, készített szuszpenziójához visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, további nátrium-hidridet (500 mg, adagolunk be és a visszafolyatást 2 órán át folytatjuk. A feleslegben lévő nátrium-hidridet etanolnak az adagolásával elbontjuk és a kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk minimális mennyiségű 2 ni sósav-oldatban, majd megosztjuk etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között. A szerves extraktumot szárítjuk (magnézium-szulfát) és hepároljuk, igy gumiszerű terméket kapunk. Fiash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát) a cim szerinti 16 vegyületet fehér szilárd anyagként (400 mg, 15%, kapjuk.
>H NMR (CDCh, 1,30 (3H, t, J=6Hz), 2,33 <3H, s), 4,05 (2H, a), 4,25 (2H, q, J=6Hz),
7,11 (IH, s), 7,52 (2H, d, J=9Hz), 7,90 (IH, s), 8,11 (2H, d, J=9Hz).
22. előállítás
Etil-4-(3,ö-dimetil-l,2,4-triazol-l~il)-benzoil-acetát
A 21. előállításban leírtak szerint dolgo35 zunk és 4-metil-imidazol helyett megfelelő mennyiségű 3,5-dimetil-l,2,4-triazolt alkalmazunk. Az (a) lépésben a 4’-(3,5-dimetil-l,2,4-triazol-l-il)-acetofenont 42%-os kitermeléssel kapjuk. A (b) lépésben az etil-4-(3,5-dimetil40 -l,2,4-triazol-l-il)-benzoil-acetátot 63%-os kitermeléssel kapjuk.
>H NMR (CDCh) (a cím szerinti ketoészter):
1,30 (3H, t, J=Hz), 2,47 és 2,60 (mindegyik 3H, s), 4,04 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=Hz), 7,66 és 8,11 (mindegyik 2H, d, J=9Hz).
23, előállítás 50
Etil-4 '-(l-benzimidazolil)-benzoil-acetát (a) -1 ’- (1 -Benzimidazolilf-acetofenon p-Bróm-acetofenon (3,98 g, 20 mmól), benzimidazol (4,72 g, 40 mmól), réz-bronz (1,27 g, 20 mmól), vízmentes kálium-karbonát (5,52 g, 40 mmól) és réz-bromid (290 mg, 2 mmól) száraz N-metil-pirrolidonban (60 ml) készített elegyét 8 órán át 160 °C hőmérsékleten melegitjük nitrogén légkörben. Az oldószer nagy részét csökkentett nyomáson való desztillálással eltávolitjuk és a visszamaradó anyagot diklór-metánnal (500 ml) és 2 n nát65 rium-hidroxid-oldattal (200 ml) hígítjuk. A
-1529
HU 201061 Β szerves fázist vízzel (300 ml) mossuk, szárítjuk (MgSOí) és bepároljuk, igy sötétbarna olajat kapunk. Flash-kromatográfiasan (eluálöszer etil-acetát) való tisztítás után 3,085 g 4‘-(l-benzimidazolil)-acetofenont kapunk halványsárga szilárd anyagként, op.: 133-135 °C.
lH NMR (CDCb): 2,73 (311, s), 7,16 (211, ni),
7,65 (IH, m), 7,69 (2H, d, J 8Hz),
7,94 (IH, m), 8,21 (IH, s), 8,23 (2H, d, J 8Hz).
(b) Etil-4’-(l-benziaiidazolil)-benzoil-acetát
A cim szerinti vegyületet a 4 353 905 számú amerikai. egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő. Nátrium-hidridet (132 mg, 80%-os olajos diszpex-zió,
4,4 mmól) száraz pentánnal mosunk és tetrahidrofuránban (10 ml) szuszpendálunk nitrogén légkörben és hozzácsepegtetjük 4’—(1— -benzimidazolil)-acetofenonnak (944 mg, 4,0 mmól) száraz tetrahidrofuránban (20 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 órán át és hozzáadunk dietil-karbonátot (1,21 ml, 10 mmól). A kapott reakcióelegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és szűrjük. Az igy kapott szilárd anyagot vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót ecetsavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat szárítjuk (MgSOt) és bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát/hexán 4:1 arányú elegye) tisztítjuk, igy 449 mg etil—4 *— (1-benzimidazolil )-benzoil-acetatot kapunk színtelen szilárd anyagként, op.: 69-71 °C,
Ή NMR (CDCb): 1,32 (3H, t, J 6Hz), 4,08 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,41 (2H, m>, 7,63 (IH, m), 7,71 (2H, m), 7,94 (IH,
m), 8,22 (3H, m).
A metil-4'-(imidazol-l-il)-benzoil-acetátot a 4 353 905 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő.
24. előállítás l-(4-Ciano-fenil)-2-meLil-benzimidazol (a) N-(4-Jód-fenil)-2-nitro-anilin
V. P. Chernetskii, A. I. Kiprianov, Zh. Obsch. Khim, 1956, 26, 3465 szerint 2-fluor-nitro-benzol (14,0 g, 100 mmól), p-jód-anilin (10,95 g, 50 mmól) és trietil-amin (13,9 ml, 100 mmól) elegyét 42 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, etil-acetáttal (300 ml) hígítjuk, majd vízzel (100 ml), 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (100 ml) és sóoldattal (100 ml) hígítjuk. Λ szerves fázist szárítjuk (MgSOí), csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályositjuk. igy 10,03 g N-(4-jód-fenil)-2-nitro-anilint kapunk fényes narancssárga tükristályokként, op.: 171-172 °C.
(b) N-(l-Jód-fenil)-l,2-dianiino-benzol
A Chem. Abs., 1962, 57, 9840a irodalmi helyen leírtak szerint nátrium-ditionitnak (85%, 24,74 g, 121 mmól) vízben (120 ml) készített oldatát hozzáadjuk (4r jód-fenil)-2-nitro-anilinnek etanolban (500 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük,
300 ml hig vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó iszapos anyagot 200 ml híg vizes animóninm-hidroxid-oldattal kezeljük, szűrjük és vízzel (200 ml) mossuk. A kapott szilárd anyagot vákuumexszikkátorban szárítjuk szobahőmérsékleten, így 8,91 g N-(4-jód-f enil)-1,2-diamino-benzolt kapunk, amely fény hatására fokozatosan sötétedik, op.: 122-123 °C.
4H NMR (CDCb: 3,81 (2H, széles s), 5,21 (IH, széles s), 6,54 (2H, d, J 8Hz), 6,82 (2H, ro), 7,09 (2H, m), 7,48 (2H, d, J 8Hz).
(c) l-(4-Jód-fenil)-2-metil-benzimidazol
Etil-acetimidát-hidrokloridot (6,757 g,
54,9 mmól) hozzáadunk N-(4-jód-fenil)-l,2-di35 amino-benzolnak (6,812 g, 22,0 mmól) abszolút etanolban (30 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten. 2 óra elteltével a reakcióelegyhez 50 ml jéghideg 2 n vizes nátriuni-hidroxid-oldatot adunk és a terméket etil—
-acetátba (2x100 ml) extraháljuk. Az extraktuinokat vízzel (3x100 ml) mossuk, szárítjuk (MgSCh) és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 6,695 g l-(4-jód-fenil)-2-metil-benzimidazolt kapunk fehér szilárd anyagként, op.:
136-137 °C.
»11 NMR (CDCb): 2,55 (3H, s), 7,14 (IH, d, J 8Hz), 7,17 (2H, d, J 8Hz), 7,25 (IH, t, ' J 8Hz), 7,31 (IH, t, J 8Hz), 7,93 (IH, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz).
(dl l-(4-CÍano-fenil)-2-metil-benzimldazo]
Réz-cianidot (8,323 g, 93 mmól) hozzá55 adunk l-(4-jód-fenil)-2-metil-benzimidazol (5,184 g, 15,5 mmól) és palládíum(U)-acetát (170 mg) N,N’-dimetil-l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidonban (15 ml) készített elegyéhez és a kapott oldatot 15 percig 100 °C hőmérsékle60 ten melegítjük nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, telített vizes ammónium-hidroxid-oldatba (150 mi) öntjük és a rézsó feloldódása céljából rázzuk. Az igy kapóit reakcióelegyet éterrel (3x150 ml) extra65 háljuk és az egyesített extraktumokat egy17
-1631
HU 201061 Β mást követően vizzel (3x150 ml), sóoldattal (150 ml) mossuk, majd szárítjuk (MgSO-t) és csökkentett nyomáson bepároljuk. igy 941 mg l-( l-ciano-fenil)-2-metil-benzimidazolt kapunk fehér szilárd anyagként.
>H NMR (CDCb): 2,58 (3H, s), 7,17 (IH, d, J 8Hz), 7,27 (111, t, J 8Hz), 7,34 (111, t, J 8Hz), 7,58 (2H, d, J 8Hz), 7,79 (IH, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 811z).
25. előállítás
4-(4-Ciano-fenil)-3,5-dimetil-1,2,4-triazol
Hidrazin-hidrátot (1,64 ml, 34 mmól) hozzácsepegtetünk p-ciano-tio-acetanilidnek (J. Pharm. Soc. Jpn. 1952 72, 739, (5,43 mg,
30,9 mmól tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten. 30 perc elteltével az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot trietil-ortoacetattal (40 ml) kezeljük. A kapott reakcióelegyet 30 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük és a feleslegben lévő reagenst csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot jéghideg híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal (100 ml) kezeljük és a kapott terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, igy 4,85 g cím szerinti triazolt kapunk fehéi· szilárd anyagként, op.: >230 °C. lH NMR (CDCb 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, J
8Hz), 7,92 (2H, d, J 8Hz).
26. előállítás l-(4-Ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin (a) N-(4-Ciano-fenil)-4-amino-3-nitropiridin
J. C. S. Perkin Trans. I, 1979, 135 szerint p-ciano-anilint (6,894 g, 58,4 mmól) hozzáadunk 4-klór-3-nitro-piridinnek (9,26 g, 58,4 mmól) etanolban (200 ml) készített oldatához és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott sárga szuszpenziót 500 ml jéghideg híg ammónium-hidroxid-oldatba öntjük és szűrjük. A kapott szilárd anyagot 150 ml forró etanollal kezeljük, jéggel lehűtjük és szűrjük, igy 12,15 g N-(4-ciano-fenil)-4-amino-3-nitro-pi-
ridint kapunk fényes sárga porként, op.:
210-211 °C.
‘H NMR (CDCb): 7,15 (IH, d , J 6Hz), 7,45
(2H, d, J 9Hz) , 7,79 (2H, d, J 9Hz),
8,43 (IH, d, J 6Hz), 9,36 (IH, s), 9,80 (Ili, széles s).
(b) 3-Amino-4-(4’-ciano-fenil )-aniino-piridin
Pharm. Helv. Acta, 1975, 50, 188 irodalmi helyen leírt eljárás egyik változata szerint ón-diklorid-dihidrátot (56,4 g, 250 mmól) 18 hozzáadunk N-( l-ciano-feníl)-4-amíno-3-nitro-piridinnek (12,0 g, 50 mmól) 2 n vizes sósav-oldatban (35 ml), vizben (150 ml) és etanolban (75 ml) készített szuszpenziójához és a kapott reakcióelegyet nitrogén légkörben 10 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az igy kapott reakcióelegyet jéggel lehűtjük, jéghideg 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatba (400 ml) öntjük és szűrjük. A kapott krémszínű szilárd anyagot 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, majd vákuum-exszikkátorban szárítjuk, igy 9,31 g 3-amino-4- (4 ’-ciano-f enil j-ainino-piridint kapunk, amely levegő és fény hatására vörösesbarnává válik.
Ή NMR (CDCb): 3,52 (2H, széles s), 6,04 (IH, széles s), 7,03 (2H, d, J 9Hz), 7,59 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (IH, ra), 8,20 (IH, s).
(cl l-(4-Ciano-fenil )-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin
3-Amino-4-(4’-ciano-fenil)-amino-piridin (9,31 g, 44,3 mmól), trietil-ortoacetát (40 ml) és ecetsavanhidrid (30 ml) elegyét 2 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna visszamaradó anyagot feloldjuk 1 m sósav-oldatban és etil-acetáttal (200 ml) mossuk. A vizes fázist telített vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és diklór-metánnal (3x200 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk (MgSOí) és bepároljuk, igy 6,5 g l-(4-ciane-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c)piridint kapunk barna szilárd anyagként.
4H NMR (CDCb): 2,61 (3H, s), 7,13 (IH, d, J 6Hz), 7,58 (2H, d, J 9Hz), 7,98 (2H, d, J 9Hz), 8,45 (IH, d, J 6Hz), 9,11 (IH, s).
27. előállítás l-(4-Ciano-fenil)-2-(trifluoi—metil)-iaridazo[ 4,5-c Jpiridin
3-Amino-4-( 4’-ciano-fenilJ-araino-piridin (420 mg, 2,0 mmól) (az előzőek szerint állítjuk eló) trifluor-acetaldehid-hidrát (232 mg, 2,0 mmól), és nátrium-metabiszulfit (475 mg, 2,5 mmól) N,N-dinietil-acetamidban (10 ml) készített elegyét 16 órán ét visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetáttal (200 ml) hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml) és vízzel (5x50 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSO-j) és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát) tisztítjuk, igy 337 mg l-(4-ciano-fenil)-2-(trifluor-metil)-imidazo[4,5-c]piridint kapunk.
-1733
HU 201061 Β »H NMR (CDCb): 7,17 (IH, d, J 5Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,62 (IH, d, J 5Hz), 9,35 (111, s).
28. előállítás
2-Butil-l-(4-cianQ-fenil)-imidazo[4,5-c]piridin
3-Amino-4-(4'-ciano-fenil)-amino-piridin [26(b) előállítás] (1,26 g, 6,0 mmól) és valeriánsav-anhidrid (10 ml) elegyét 16 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatba (100 ml) öntjük és 15 órán át állni hagyjuk. Az igy kapott oldatot diklór-metánnal (3x70 ml) extraháljuk és az extraktumokat szárítjuk (MgSOí) és csökkentett nyomáson bepároljuk. Flash-kromatográfiásan (eluálószer etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegye) történő tisztítás után 947 mg cim szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyagként.
’H NMR (CDCb): 0,93 (3H, t, J 8Hz), 1,4 (2H, p, J 8Hz), 1,86 (2H, p, J 8Hz), 2,84 <2H, t, J 8Hz), 7,10 (IH, d, J 5Hz), 7,56 (2H, d, J 8Hz), 7,97 (2H, d, J 8Hz), 8,46 (IH, d, J 5Hz), 9,13 (IH, s).
29. előállítás l-(4-Ciano-fenil)-2-etil-imidazo[4,5-c]piridin
3-Amino-4-(4’-ciano-:fenil)-amino-piridin [26(b) előállítás] (2,00 g, 9,5 mmól) és propionsavanhidrid (12,2 ml, 95 mmól) elegyét 17 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot felesleges mennyiségű vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük és a kapott terméket diklór- metánba (3x150 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk (MgSOi), csökkentett nyomáson bepároljuk és a viszszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (gradiens eluélás etil-acetát/metanol elegygyel) tisztítjuk, igy 510 mg (22%) cim szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyagként.
’H-NMR (300 MHz, CDCb): 1,45 (3H, t, J 7Hz), 2,87 (2H, q, J 7Hz), 7,00 (IH, d, J 5Hz), 7,55 (2H, d, J 8Hz), 7,96 (2H, d, J 8Hz), 8,44 (IH, d, J 5Hz), 9,13 (IH, s).
30. előállítás
9- ( 4-Ciano-fenil)-6-iuetoxi-8-metil-purin (a) 5-Amino-6-klór-l-(4-ciano-fenil)-amino-piridimidin
5-Amino-4,6-diklór-pirtmidinnek (7,00 g
42,7 mmól) és 4-amino-benzonitrilnek (5,04 g,
42,7 mmól) n-butanolban (130 ml) készített oldatát 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyből lehűlés után szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk és megosztunk diklór-metán (500 ml) és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázist szárítjuk (MgSOi) és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk (6,31 g, 60%).
’H NMR (300 MHz, MeOH-dí): 7,72 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,02 (IH, s).
(b) 4-[Acetil-(4-ciano-fenil)-amino]-6-klói—5- diacetil-aniino-piriniidin .
5-Amino-6-klór-4-(4-ciano-fenil )-amino-pirimidin (6,31 g, 25,7 mmól) és ecetsavanhidrid (105 ml) elegyét 6 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 16 órán át 20 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályositjuk. igy a cim szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk (4,62 g, 51%).
’H NMR (300 MHz, DMSO-ds): 2,15 (3H, s), 2,38 (6H, s), 7,40 (2H, d, J 8Hz), 7,80 (2H, d, J 8Hz), 8,87 (IH, s).
(c ) 6-Κ10Γ-9- (4-ciano-fenil 1-8-iuetil-purin
4-[N-acetil-N-(4-ciano-fenil,-amino]-6-klór-5-(N,N’-diacetil-amino)-pirimidint (2,50 g, 6,73 mmól) 2 órán át 240 °C hőmérsékleten és 50 Hgmm nyomáson melegítünk. A megolvadt reakcióelegyet lehűtjük és flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/diklói—metán 3:1 arányú elegyét alkalmazva, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk (1,10 g, 61%).
(d 1 9- (4-Ciano-fenil)-6-metoxi-8-a>etil-purin
Fémnátriumot (160 mg, 6,96 mmól) száraz metanollal (5 ml) reagáltatunk nitrogén légkörben amig a hidrogénfejlődés befejeződik. A reakcióelegyhez ezután 6-klór-9-(4-ciano-fenil)-8-metil-purint (1,03 g, 3,82 mmól) adunk egyszerre és a kapott iszapos reakcióelegyet 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot feloldjuk diklór-metánban (50 ml). Az igy kapott oldatot sóoldattal (20 ml) mossuk, szárítjuk (MgSCta) és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cim szerinti vegyületet kapjuk (840 mg, 83%).
’H NMR (300 MHz, CDCb): 2,63 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (IH, s).
-1835
HU 201061 Β
31. előállítás
3-(4-Ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin (a) 2-Metil-lmidazo[4,5-cJ-piridin
3,4-Diamino-piridin (20,0 g, 183 mmól) és ecetsavanhidrid (360 ml) elegyét 16 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/ /metanol 3:1 arányú elegyét alkalmazva. így a terméket barna szilárd anyagként kapjuk (15,5 g, 64%).
Ή NMR (300 MHz, MeOH-d:): 2,68 (3H, s),
7,58 (IH, d, J 6Hz), 8,31 (IH, d, J 6Hz), 8,80 (IH, s).
(b) 2-Metil-imidazo[4,5-c]piridin-N-oxid
A Chem. Pharm. Bull., 12, 866 (1964) szerint 2-metil-imidazo[4,5-c)piridinnek (5,65 g, 42,5 mmól) 30%-os vizes hidrogén-peroxidban (15 ml) és jégecetben készitett oldatát 6 napig 60 °C hőmérsékleten keverjük. Az illékony komponenseket csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban és szilárd vízmentes kálium-karbonáttal kezeljük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, etanollal mossuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként 10-30% vizet tartalmazó acetont alkalmazva. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson bepároljuk, feloldjuk izopropanol/toluol 1:1 arányú elegyében (200 ml) és ismét bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet higroszkópikus szilárd anyagként kapjuk (2,94 g, 46%).
lH NMR (300 MHz, MeOH-dj): 2,69 (3H, s), 7,69 (2H, d, J 6Hz), 8,23 (IH, d, J 6Hz), 8,72 (IH, s).
(c) 3-(4-Ciano-fenil-2-metil-imidazo[4,5-c ]piridin
2-Metil-imidazo[4,5-c ]piridin-N-oxid (2,06 g, 13,8 mmól), 4-fluor-benzonitril (1,67 g, 13,8 mmól) és vízmentes kálium-karbonát (13,8 mmól) száraz dimetil-formamidban (35 ml) készített elegyét 16 órán át nitrogén légkörben 140 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így az
1- és 3-(4-ciano-fenil )-2-metil-imidazo-[4,5-c]piridin-N-oxidok elegyét kapjuk.
A kapott reakcióelegyet feloldjuk jégecetben (40 ml) és hozzáadunk vasport (1,16 g, 20,7 mmól). Az igy kapott reakcióelegyet 30 percig 100 °C hőmérsékleten melegítjük, lehűtjük és Arbacel szűrőn szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük diklór20
-metánban (150 ml) és telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSOri és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetát/metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva, igy három frakciót kapunk. Az elsőként élűéit frakció a 3-(4-ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin (415 mg, 13%).
>H NMR (300 MHz, CDCb): 2,64 (3H, s), 7,62 (2H, d, J 8Hz), 7,70 (Ili, d, J 5Hz),
7,98 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (IH, d, J 5Hz), 8,59 (IH, sj.
A másodikként eluált frakció a 3- és 1-(4-ciano-fenil ,-2-metil-imidazo( 4,5-c]piridinek elegye (410 mg, 13%) és a harmadik frakció a tiszta l-(4-ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-c]piridin (350 mg, 11%).
32. előállítás l-( 4-Ciano-ferdl 1-2,4,6-ti-imetil-inddazo[ 4,5-c]piridin (a) 2,6-Dimetil-3-niti‘o-4-piridon
2,6-Dimetil-4-piridint [Chem. Abs., 84, 4811x, (1976)] (52,56 g, 0,427 mól) feloldunk vízben (100 ml) 50 °C hőmérsékleten és füstölgő salétromsavat (40 ml) csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük 45 percig, majd a kapott halvány barna kristályokat kiszűrjük, kevés vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, így kapjuk a 2,6-dimetil-4-piridon-nitráL-sót (46,79 g, 59%). A kapott terméket részletekben hozzáadjuk füstölgő kénsav (23 ml) és füstölgő salétromsav (31 ml) elegyéhez szobahőmérsékleten és az igy kapott reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten tartjuk 5,5 órán át. A kapott reakcióelegyet jégbe öntjük és telitett vizes kálium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A kiváló halványsárga szilárd anyagot kiszűrjük, Soxhlet-extraktorba helyezzük és forró izopropanollal extraháljuk. Az izopropanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (26,5 g, 63%).
NMR (300 MHz, MeOH-dí): 2,38 (3H, s),
2,45 (3H, s), 6,39 (IH, s).
(b) 4-Klór-2,6-dimetil-3-nitro-piridin
Yakugaku Zasshi, 87 387 (1967) szerint
2,6-dimetil-3-nitro-4-piridont (11,23 g,
66,8 mmól) és foszfor—oxi-kloridot (57 ml) 1,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban (150 ml). A kapott oldatot hig vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, míg a vize6 fázis pH=7 értéket ér el, majd a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (MgSOí) és csökkentett nyomáson
-1937
HU 201061 Β bepároljuk. igy halványsárga szilárd anyagot kapunk (9,8 g, 79%). Figyelem: ez a vegyület nagyon erős bórirritálö hatású.
*H NMR (300 MHz, CDCb): 2,58 (3H, s), 2,61 (311, s), 7,22 (1H, s).
(c) 4-(4-Ciano-fenil)-aatino-2,6-dinietil-3-nitro-piridin
4-Klór-2,6-dimetil-3-nitro-piridinnek (9,80 g, 52,5 mmól) és 4-amino-benzonitrilnek (6,20 g, 52,5 mmól) etanolban (160 ntl) készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk diklór-metánban (200 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (100 ml) mossuk. A szerves fázist szárítjuk (MgSCU) és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éter adagolásával (100 ml) kristályosítunk és 5 percig ultrahanggal kezelünk. A kapott szilárd anyagot (9,80 g, 70%) kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, op.: 171-172 °C.
*H NMR (300 MHz, CDCb): 2,49 (3H, s), 2,76 (3H, s), 6,96 (1H, s), 7,35 (2H, d, J 8Hz), 7,74 (2H, d, J 8Hz), 8,69 (1H, széles s).
(d) 3-Amino-4-(4-ciano-fenil)-amino-2,6-diinetil-piridiri
4-(4-Ciano-fenil,-amino-2,6-dimetil-3-nitro-piridinnek (5,00 g, 18,6 mmól) diklór-metán (20 ml) és etanol (100 ml) elegyében készített oldatát 20 °C hőmérsékleten 10%-os, csontszénre felvitt palládiummal (500 mg) hidrogénezzük 138 kPa (20 p.s.i.) nyomáson 3 órán át. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy a cim szerinti vegyületet barna szilárd anyagként kapjuk (4,20 g, 94%).
‘H NMR (300 MHz, MeOH-d«): 2,39 (3H, s), 2,62 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,11 (2H, d, J 8Hz), 7,62 (2H, d, J 8Hz).
(e) l-(4-Ciano-feniI)-2,4,6-trimetil-imidazo[4,5-cJpiridin
3-Amino-4-(4-ciano-fenil)-amino-2,6-dimetil-piridin (4,20 g, 17,6 mmól), ecetsavanhidrid (12,6 ml) és ecetsav (12,6 ml, elegyét 16 órán át 120 °C hőmérsékleten keverjük. A reagens feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó gumiszerű anyagot feloldjuk vizben és a kapott oldatot tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat adagolásával meglúgositjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és vákuumban szárítjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (4,06 g, 88%), op.: 260-262 °C.
lH NMR (300 MHz, CDCb): 2,60 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,90 (3H, s), 6,81 (1H, s), 7,55 (211, d, J 8Hz), 7,96 (2H, d, J 8Hz).
Elemanalízis a CjsHhNj összegképlet alapján számított: C% 73,26; H% 5,38; N% 21,36%;
kapott: C% 73,57; H% 5,37; N% 21,53.
33. előállítás (l’S )-N- (l-Fenil-etil)-3-amino-but-2-én-amid (l*S,-N-(l-Fenil-etil)-3-keto-bután-amidot (J. Chem. Eng. Data., 1954, 29, 229, (4,20 g, 20,5 mmól) szobahőmérsékleten feloldunk etanolban (20 ml). A kapott oldaton 6 órán át ammóniagázt buborékoltatunk át. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy a cim szerinti vegyületet aranysárga olajként kapjuk (4,00 g, 95%,, amelyet közvetlenül használunk fel Hantzsch-reakcióban további tisztítás nélkül.
34. előállítás
4-(2,4-Dimetil-imidazol-l-il)-benzonitril
4-Fluor-benzonitril (3 g, 25 mmól), 2,4-dimetil-iinidazólium-klorid (3 g, 25 mmól) és kálium-karbonát (7,2 g, 52 mmól, dimetil-formamidban (50 ini) készített elegyét 16 órán át 145 °C hőmérsékleten melegítjük. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot megosztjuk etil-acetát és sóoldat között. A szerves fázist szárítjuk, (magnézium-szulfát) és bepároljuk, igy sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet hexán/éter elegyéből kristályosítunk, igy halványsárga szilárd anyagot kapunk (2,6 g, 57%).
>H NMR, CDCb (inter alia): 2,25 és 2,41 (mindegyik 3H, s), 6,78 (1H, s), 7,43 és 7,80 (mindegyik 2H, d, J=9Hz>.
35. előállítás
4-( 2-Me til-imi dazol-l-il)-benzon itril
A 34. példában leírtak szerint dolgozunk, de 2,4-dimetil-imidazólium-klorid helyett 25 mmól 2-metil-imidazólium-kloridot alkalmazunk. A cím szerinti nitrilt 22%-os kitermeléssel nyerjük ki.
*H NMR (CDCb) (intei· alia): 2,44 (3H, s),
7,09 és 7,48 (mindenegyes 2H, d, J=9Hz), 7,81 (211, d, J=8Hz).
-2039
HU 201061 Β
36. előállítás
4-(2,4,5-Tvimetil-imidazol-l-il)-benzonitril
A 34. példában leírtak szerint dolgozunk, de 2,4-dimetil-iniidazólium-klorid helyett 25 mmól 2,4,5-trimetil-imidazólium-kloridot alkalmazunk. A cím szerinti nitrilt 7%os kitermeléssel nyerjük.
Ή NMR, CDCb (inter alia): 1,96, 2,18 és 2,23 (mindegyik 3H, s), 7,34 és 7,8-1 (mindegyik 2H, d, J=9Hz).
37. előállítás
3-(4-Ciano-fenil-2-metil-piridin terc-Butil-litiumot (1,8 m pentánban) (18,1 ml, 32,6 mmól) hozzácsepegtetünk 4 bróm-benzonitrilnek (2,81 g, 15,4 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (100 ml) készített oldatához -60±5 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben.
A reakcióelegyet 20 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd hozzáadjuk száraz cink-kloridnak (4,62 g, 33,8 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (55 ml) készített oldatát kanülön keresztül és a kapott oldatot keverés közben 10 percig +10 °C hőmérsékleten melegítjük, majd ezután beadagolunk tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot (0,5 g, 0,43 mmól) és 3 bróm-2-metil-piridint (3,19 g, 18,5 mmól). A kapott tiszta, vörös oldatot, 5,5 órán át keverjük visszafolyatás közben.
A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd mintegy 50 ml térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson és a visszamaradó anyagot megosztjuk metilén-klorid (300 ml) és etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriuin-sónak (8 g) és nátrium-karbonátnak (10 g) vízben (500 ml) készített oldata között. A szerves extraktumot elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy sötét színű olajat kapunk.
A kapott olajat Merck 60 Kieselgel-en (védjegye2ett termék) kromatografáljuk eluálószerként 0% —> 100% étert alkalmazva hexánban. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. igy a cim szerinti vegyületet olajként kapjuk (0,6 g, 20%), amely állás közben megszilárdul.
»H NMR (CDCb) (inter alia): 2,52 (3H, s), 7,26 (IH, ml, 7,48 (2H, d, J=9Hz), 7,53 (IH, ml, 7,78 (2H, d, J=9Hz), 8,58 (IH, ra).
38. előállítás
3-(4-Ciano-fenil)-2,6-dimetil-piiidin szintézise
3-Bróm-2,6-dimetil-piridinnek (5,58 g, mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (20 ml) készített oldatát keverés közben hozzáadjuk magnéziumforgácsnak (0,8 g, mmól) és egy jódkristálynak vízmentes tetrahidrofuránban (15 ml) készített szuszpenziójához nitrogén légkörben visszafolyatás közben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük visszafolyatás közbén.
Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyhez száraz cink-kloridnak (4,1 g, 30 mmól) vízmentes tetrahidorfuránban (40 ml) készített oldatát adjuk keverés közben kanülön keresztül, majd beadagolunk tetrakisz-trifenil-foszfin-palládiumot (0,2 g, 17 mmól) és 4-bróm-benzonitrilnek (2,34 g, 13 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (5 ml) készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakcióelegyet megosztjuk metilén-klorid (200 ml) és etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-sónak (8 g) és nátrium-karbonátnak (10 g) vízben (500 ml) készített oldata között. A szerves extraktumot elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajat kapunk.
Az olajat flash-kromatografáljuk Merck 60 Kieselgel-en eluálószerként éter/hexán/ /dietil-amin (25:75:2) elegyét alkalmazva.
A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és mintegy 10 ml térfogatra pároljuk be. A kiváló kristályos csapadékot szűrjük, éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. igy a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,2 g, 44%).
>H NMR (CDCb) (inter alia): 2,5θ’ és 2,62 (mindegyik 3H, s), 7,12 és 7,43 (mindegyik IH, d, J=8Hz), 7,47 és
7,77 (mindegyik 2H, d, J=9Hz).
39. előállítás
5-(4-Ciano-fenil )-4-metil-oxazol
Formájúidnak (0,6 ml, 15 mmól) és 4—(l— -bróm-2-oxo-propil)-benzonitrilnek (0,8 g, 3,1 mmól) a kétfázisú elegyét keverés közben 2 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez diklór-metánt (15 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (10 ml) adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, igy 0,4 g amorf sárga szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. így a cim szerinti vegyületet (0,29 g, 47%) kapjuk halványsárga szilárd anyagként, op.: 120-121 °C.
-2141 HU 201061 Β 12
10. előállítás készített oldatához Raney-nikkelt (1 g) adunk és a reakcióelegyet autoklávban 18
5-(4-Ciano-fenil)-6-metil-imidazo[2,l-b]tiazol órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűlés után a reakci4-(l-Bróm-2-oxo-propil)-benzonitril (1 g, 5 4 mmól, n-butanolban (3 ml, készített oldatát egyszerre hozzáadjuk 2-amino-tiazolnak n-butanolban (3 ml) készített forró (110 °C) oldatához keverés közben. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, hoz- jq záadunk trietil-amint (0,5 ml, 4 mmól) és a kapott reakcióelegyet további 2 órán át melegítjük. Az illékony komponenseket eltávolitjuk és a visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként 15 etil-acetát/hexán/dietil-amin (5:14:1) elegyét alkalmazva, igy szürkésfehér anyagot kapunk (0,34 g, 3*5%), op.: 88-91 °C.
20
11. előállítás
5-(4-Ciano-fenil)-2,4-dimetil-tiazol
4-( l-Bróm-2-oxo-propil,-benzonitrilnek 25 (0,9 g, 3,83 mmól) toluolban (2 ml, készített oldatát tio-acetamiddal (0,6 g, 8 mmól), majd piridinnel (0,45 ml, kezeljük. A reakcióelegyet 1 órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük, majd megosztjuk etil-acetát és sóoldat 30 között. A szerves fázist szárítjuk (MgSCM) és sárga olajjá pároljuk be. Szilikagélen végzett kromatografálás után eluálószerként 5% étert tartalmazó diklór-metánt alkalmazva halványsárga olajat kapunk, -amely kristályosodik 35 (0,52 g, 64%), op.: 108-110 °C.
42. előállítás
5- (4-Ciano-fenil)-4-ioetil-tiazol (a) 5-(4-Ciano-fenil)-4-metil-tiazol-2-tiol
4-(l-Bróm-2-oxo-propil)-benzonitrilnek 45 (4,65 g, 0,02 mól) abszolút etanolban (20 ml, készített oldatát 10 perc alatt hozzáadjuk keverés közben ammónium-dítio-karbamátnak (2,2 g, 0,02 mól, abszolút etanolban (20 ml, készített oldatához szobahőmérsékleten és a 50 reakcióelegyet 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel (50 ml, hígítjuk, az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk (MgSOi), szűrjük és a 55 szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etanollal trituráljuk és szűrjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1,2 g, 26%).
(b) 5-(4-Ciano-fenil)--l-metil-tiazol
Az (a) szerint előállított terméknek (1,2 g, 5 mmól) abszolút etanolban (120 ml) 65 óelegyhez további Raney-nikkelt (1 g) adunk és a reakcióelegyet autoklávban 6 órán át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet Arbocel-en szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (Merck 60 Kieselgel, eluálószer etil-acetát/hexán/dietil-amin 25:75:2 arányú elegye) kezeljük, igy a cim szerinti terméket gumiszerű anyagként kapjuk, amely állás közben megszilárdul (0,36 g, 35%, és a kapott terméket közvetlenül használjuk fel a 19. előállításban.
43. előállítás
Etil-2-(2-aietil-iniidazo[4,5-c]pirid-l-il)-pirid-5-oil-acetát (a) l-Klór-l-(5-/etoxi-karbonil/-pirid-2-il)-2-metil-iiuidazol 1,5-c Jpiridin
A C. A. 79, 105 515f irodalmi helyről ismert, a Chem. Pharm., Bull, 12 (8, 866-872 (1964) irodalmi hely szerint előállított 4-klór-2-metil-imidazo[4,5-c]piridint (3,34 g, 20 mmól, és etil-6-klór-nikotinátot (3,71 g, 26,2 mmól) feloldunk Ν,Ν-dimetil-formamidban (42 ml). A kapott oldathoz kálium-karbonátot (2,76g, 20 mmól) adunk és a reakcióelegyet egy éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és az oldószert csökkentett nyomáson lepéroljuk. A kapott nyersterméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként etil-acetátot alkalmazva. A kivánt terméket tartalmazó ' frakciókat bepároljuk és a kapott habot éterrel trituráljuk. Az igy kapott szilárd anyagot szűrjük és csökkentett nyomáson szárítjuk, igy a cim szerinti vegyületet sárga szilárd anyagként kapjuk (3,2 g, 51%).
»H NMR (300 MHz, CDCb): 1,47 (3H, t, J 6Hz),
2,84 (3H, s), 4,56 (2H, q, J 6Hz), 7,38’ (IH, d, J 4 Hz), 7,59 (IH, d, J 6Hz), 8,25 (IH, d, J 4Hz), 8,63 (IH, d, J 6Hz), 9,36 (IH, s).
(b) l-[5-( Eto.\i-karbonil)-pirid-2-iI]-2-aietil-imidazo-[4,ő-c]piridin
4-Klór-1-15-(etoxi-karbonil )-pirid-2-il]-2-metil-imidazol 1,5-c]piridinnek etanolban (100 ml) készített oldatát 30%-os, szénre felvitt palládiumon (3 g) és magnézium-oxidon (0,8 g) hidrogénezzük 30 percig 345 kPa nyomáson. A reakcióelegyet Arbocel-en szűrjük és a szűrőbetétet forró etanollal (6x50 ml) mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet fehér habként kapjuk (2,75 g, 96%).·
-2243
HU 201061 Β ‘H NMR (300 MHz, metanol-di): 1,51 (3H, t, J 6Hz), 2,83 (3H, s), 4,53 (2H, q, J 6Hz), 7,70 (1H, d, J 4Hz), 7,92 (1H, d, J 6Hz), 8,43 (1H, d, J 4Hz), 8,72 (1H, d, J 6Hz), 8,97 (1H, s), 9,32 (1H, e).
(c) 6-(2-Metil-imidazo[J,5-c]pirid-l-il)-piridin-3-karbonsav l-[ 5-( Etoxi-karbonil )-pirid-2-il]-2-metil-iinidazo[4,5-c]piridint (2,75 g, 9,75 mmól) feloldunk etanolban (15 ml) és az oldathoz hozzáadunk 2 n vizes nátriuni-hidroxid-oldatot (5,8 ml). A kapott reakcióelegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot semlegesítjük (pH=6) hig sósav-oldattal és a kiváló csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk, igy a cint szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk (1,70 g, 69%).
‘H NMR (300 MHz, DMSO-dc): 2,70 (3H, s),
7,58 (1H, d, J 4Hz), 7,93 (1H, d, J 6Hz), 8,36 (1H, d, J 4Hz), 8,58 (1H, d, J 6Hz), 8,96 (1H, s), 9,18 (1H, s).
(dl Etil-2-(2-metil-imidazol4,5-c]pirid-l-il)-pirid-5-oil-acetát
6-(2-Metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-piridin-3-karbonsavat (50 mg) száraz diklór-metánban (1 ml) szuszpendálunk és hozzáadunk oxalil-kloridot (29 mg) és N,N-dimetil-formamidot (1,5 mg). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át ultrahanggal kezeljük, igy a 6-(2-metil-iniidazo(4,5-c]pirid-l-il)-pirid-3-oil-kloridnak diklór-metános szuszpenzióját kapjuk.
Etil-kálium-maloriátot (57 mg) száraz tetrahidrofuránban (1 ml) szuszpendálunk és hozzáadunk 2 ni, tetrahidrofuránban készített izopropil-magnézium-klorid-oldatot (170 μί). Λ szuszpenziót 0,5 órán át ultrahanggal kezeljük, igy homogén oldatot kapunk. A kapott oldatot keverés közben hozzáadjuk a 6-(2-metil-imidazo(4,5-c]pirid-l-il,-pirid-3-oil-kloridnak diklór-metánban készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 1 n sósav-oldatba öntjük, 15 percig keverjük és pH-értékét telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk be. A vizes fázist diklór-metánnal (2x10 ml) extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szántjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így a cim szerinti vegyületet halványvörös olajként kapjuk (40 mg, 63%, (az enol és keto tautomerek 1:1 arányú elegye).
lH NMR CDCb: 1,40 (3H, ni); 2,78 és 2,80 <3H, 2xs), 4,10 (1H, s); 4,30 (2H, ni); 5,80 (1/2 H, s); 7,40 (1H, m); 7,57 (1/2 H, d, J=5Hz); 7,62 (1/2 H, d, J=5Hz); 8,37 (1/2 H, d, J=5Hz); 8,42 (1H, m); 8,57 (1/2 H, d, J=5Hz); 9,10 (1 1/2 H, s); 9,25 (1/2 H, s); 12,87 (1/2 H, Br).
14. előállítás
5-(4-Ciano-feniI)-4-nietil-imidazo[ l,2-a]pividin (a) l-(l-Bróm-2-o.\o-propll)-berizonitrll
Brómot (5,28 g) diklór-metánban (80 ml, °C hőmérsékleten 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 4-(2-oxo-propil)-benzonitrilnek diklór-metánban készített oldatához (85 ml). A reakcióelegyet 0,5 órán ét keverjük az adagolás befejezése után. A kapott reakcióelegyet sóoldattal (50 ml) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy a cím szerinti vegyületet halványvörös olajként kapjuk (7,55 g, 96%).
‘H-NMR (CDCb): 2,41 (s, 3H); 5,24 (s, 1H);
7,61 (d, J=4Hz, 2H); 7,73 (d, J=4Hz, 2H).
(b) 5-(l-Ciano-fenil )-4-iuetil-iiuidazo[ 1,2-a]piridin
2-Amino-piridin (178 mg, és 4-(l-bróm-2-oxo-propil,-benzonitril (450 mg) elegyét etanolban (2 ml) keverés és visszafolyatás közben forraljuk 5 órán át, majd az etanolt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz diklór-metánt (15 ml, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonét-oldatot (10 ml) adunk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk (magnézium-szulfát) és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott terméket flash-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, eluálószerként etil-acetátot alkalmazva, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér szilárd anyagként (180 mg, 41%).
*H NMR (CDCb,: 2,47 (s, 3H); 6,84 (t, J=4H, 1H); 7,25 (d, J=4Hz, 1H); 7,62 (d, J=5Hz, 2H); 7,86 (d, J=4Hz, 2H); 8,17 (d, J=4Hz, 1H).
15. előállítás
2-Klór-benzil-4'-(2-metil-iniidazo[4,5-c]pirid-1-iU-benzoil-acetát
Etil-4’- (2- metil-imidazo[ 4,5-c ] pirid—1—il )-benzoil-acetát (320 mg, 1 mmól) és 2-klór-benzoil-alkohol (710 mg, 5 mmól) toluolban (5 ml, készített elegyét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot bepároljuk és a visszamaradó anyagot flash-kromatográfiásan (eluálószer 10% metanolt tartalmazó etil-acetát) tisztítjuk, így színtelen habként kapjuk a cím szerinti vegyületet (300 mg, 72%), op.: <40 °C. 0,5 H20-t tartalmaz.
-2345
HU 201061 Β
Elemanallzis számított: C% 64,41; H% 4,47; N% 9,80;
kapott: C% 64,14; H% 4,38; N% 9,55.
4C. előállítás
3-l4-Ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridin (a) N-(4-Ciano-fenil)-2-amino-3-nitro-piridin p-Ciano-anilin (2,36 g) és 2-klór-3-nitro-piridin (3,17 g) etanolban (60 ml) készített elegyét 3 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szilárd anyagot kiszűr- 15 jük, megosztjuk diklór-metán (50 ml) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (30 ml) között. A szerves fázist szárítjuk (MgSO«) és bepároljuk, igy sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetátból át- 20 kristályosítunk.
Kitermelés 2,70 g.
Ή NMR (CDCb): 7,03 (IH, dd, J 4 és 8Hz),
7,69 (2H, d, J 9Hz), 7,92 (2H, d, J 9Hz>, 8,59 (IH, d, J 4Hz), 8,62 (IH, 25 d, J 8Hz), 10,39 (IH, széles s).
A kapott terméket a 26(b) és (c) példa szerint a 3-(4-ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5-b]piridinné alakítjuk.
(bl 3-Amino-2-(4-ciano-fenil J-amino-pividin »H NMR (CD3OD): 6,92 (IH, dd, J 4 és 8Hz),
7,19 (IH, d, J 8Hz), 7,45 (2H, d, J 35 9Hz), 7,58 (2H, d, J 9Hz), 7,69 (IH, d, J 4Hz).
(c) 3-(4-Ciano-fenil)-2-metil-imidazo[4,5- 40
-bjpiridin *H NMR (CDCb): 2,66 (3H, s), 7,31 (IH, dd, J 5 és 8Hz), 7,66 (2H, d, J 9Hz), 7,94 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (IH, d, J 8Hz), 45 8,34 (IH, d, J 5Hz).

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - a képletben
    5 R jelentése fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metoxi-, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoporL, vagy 1,3-benzodioxol-il-csoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, piridil-, tiazolil- , Ci-4-alkil-, (Ci-4-alkilcsoporttal helyettesített fenil)-Ci-4-alkilcsoport,
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituált fenil-Ci-4-alkoxi-csoport,
    Y jelentése fenilén- vagy piridin-2,5-diil-csoport;
    X jelentése imidazo(4,5-c)piridil-csoport, amely helyettesítve van trifluor-metilvagy egy, kettő vagy három C1-4 alkil-csoporttal, imidazolil-csoport, mely helyettesítve lehet egy, kettő vagy három C1-4 alkilcsoporttal, benzoimidazolilcsoport, mely helyettesítve lehet egy C1-4 alkilcsoporttal, triazolilcsoport, mely helyettesítve van két C1-4 alkilcsoporttal, (C1-4 alkil)-imidazo[4,5-b]piridil-, (C1-4 aikil)-oxazolil-, (C1-4 alkil)-imidazo[l,2-a]piridil-, (C1-4 alkil)- vagy C1-4 alkoxi-imidazo(4,5-d)pirimidil-,
    piridil-, mely helyettesítve van egy vagy két Cl-4 alkilcsoporttal, tiazolil-, mely helyettesítve van egy vagy két Cl-4 alkilcsoporttal, vagy
    (Ci-4 alkil )-imidazo[l,2-b Jtiazolil-csoportok előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy RCHO általános képletü vegyületet egy (III) általános képletü vegyűlettel a képletekben
    R, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott,
    R3 jelentése Ci-4-alkil- vagy halogénatommal szubsztituált fenil-Ci-4-alkil-csoport reagáltatunk, és az igy kapott (IV) általános képletü vegyületet - a képletben R, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyűlettel - a képletben Rl és R2 jelentése a fenti reagáltatunk, vagy a2) egy (IV) általános képletü vegyületet a képletben R, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletü vegyűlettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet egy HNRlR2 általános képletű vegyülettel - a képletekben R, R1, R2, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
    -24HU 201061 Β
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy az RCHO általános képletű vegyületet és a (III) általános képletű - R, R3, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - ketoésztert 60-130 °C hőmérsékleten melegítjük szerves oldószerben. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti ai eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
    R, R3, X Y jelentése az 1. igénypontban megadott - izoláljuk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az RCHO általános képletű vegyületet és a (III) általános képletű ketoésztert izopropil-alkohollal és piridinnel keverjük szobahőmérsékleten, a reakicóelegyet bepároljuk és a kapott olajat vízzel trituráljuk, szűrjük és etil-acetátból átkristályositjuk és igy a (IV) általános képletú vegyületet állítjuk elő, amelyet a (II) általános képletű vegyülettel melegítünk oldószerben és a kapott (I) általános képletű - az (I), (II), (III) és (IV) képletekben alkalmazott jelölések jelentése az 1. igénypontban megadott - vegyületet szűréssel elválasztjuk, mossuk és vákuumban szárítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  5. 5. Az 1-4. igényiJontok bármelyike szerinti eljárás Z helyén halogénatommal helyettesitett benzil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő komponensekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  6. 6. Az 1-S. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése 2-klór-fenil-, 2-(trifluor-metoxi)-fenil-, 2,4— -difluoi'-fenil-, 4-ciano-fenil- vagy 1,3-benzodioxolán-4-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, Ci-4-alkil-, piridil- vagy tiazolilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése tiazolilcsoport - mely helyettesítve van egy vagy két Ci~« alkilcsoporttal vagy (Ci>4 alkil)-imidazo[l,2-b]tiazolil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése imidazo[4,5-c]piridil-csoport, amely helyettesítve van trifluor-metilvagy egy, kettő vagy három Ci-4 alkil26
    -csoporttal, imidazolil-csoport, mely helyettesítve lehet egy, kettő vagy három Ci-4 alkilcsoporttal, benziinidazolilcsoport, mely helyettesítve lehet Ci-4 alkilcsoporttal, triazolil-csöpört, mely helyettesítve van két Ci-4 alkilcsoporttal, (Ci-4 alkil )-imidazo-[4,5-b]-piridil-, (Ci-4 alkil )-imidazo-[l,2-a]-piridil-,
    Ci-4 alkil- vagy C1-4 alkoxi-imidazo[4,5-dlpirimidil-, vagy piridil-csoport, mely helyettesítve van egy vagy két C1-4 alkilcsoporttal, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, olyan (I) általános képletú vegyületek előállítására, ahol,
    X jelentése 2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il, imidazol-l-il, benzimidazol-l-il, 2-metil-benzimidazol-l-il, 3,5-dimetil-l,2,4-triazol-4-il, 2-(trifluor-metil)-imidazo[4,5—c Ipirid—1—il, 2-butil-imidazo[4,5-c]pirid—1—il, 2-metil-imidazo[4,5-b]pirid-3-il, 2-metil-imidazof l,2-a]pirid-3-il, 2-etil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il, 7-metoxi-2-metil-imidazo[4,5-d]pirimid-3-il, 2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-3-il, 2,4,6-trimetil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il, 2,4-dimetil-imidazol-l-il, 2-metil-imidazol-l-il, 2,4,5-trinietil-imidazol-l-il, 4-metil-imidazol-l-il, 2-metil-pirid-3-il, 2,6-dimetil-pirid-3-il,
    3,5-dimetil-l,2,1-triazol-l-il, 4-metil-oxazol-5-il, 2,4-dinietil-tiazol-5-il, 6-metil-imidazo[l,2-b]tiazol-5-il vagy 4-metil-tiazol-5-il-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  11. 11. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, a következő (1) általános képletű vegyületek előállítására 4-(2-klór-fenil|-1,4-dihidro-3-(etoxi- kar bonil)-6- metil-2-[4-(2-metil-imidazo[4,5-c]pirid-l-il)-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]piridint, 4-(2-klór-fenil)-1,4-dihidro-3- (etoxi-karbonil )-6- metil-2-[4-(2-metil-imidazo[l,2-a]pirid-3-il)-fenil]-5-[N-(2-piridil)-karbamoil]piridint, 4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi-karbonil)-6-metil-2-[4-(2,4I6-trimetil-imidazo[4,5-c)pirid-l-il)-fenil]-5-[N-(2-piridil )-karbamoil]piridint vagy 4-(2-klór-fenil)-l,4-dihidro-3-(etoxi- kar bonil )-6- metil-2- [ 2- (2-metil-imidazo[ 4,5-c]pirid-l-il,-pirid-5-il]-5-[N-(2-piridil,-kai·bamoil]-piridin, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási komponenseket alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 09. 29.)
  12. 12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R jelentése fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, piridil-, tiazolil—, Ci-4-alkil-, (Ci-4-alkilcsoporttal helyettesített fenil)-Ci~t-alkilcsoport,
    -2549
    HU 201061 Β
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituált feriil-Ci-4-alkoxi-csoport,
    Y jelentése feniléncsoport,
    X jelentése imidazo (4,5-c) piridil-csoport, amely helyettesítve van trifluor-metilvagy egy, kettő vagy három Cn alkil-csoporttal, imidazolil-csoport, mely helyettesítve lehet egy, kettő vagy három Cn alkilcsoporttal, benzoimidazolilcsoport, mely helyettesítve lehet Cn alkilcsoporttal, triazolil-csoport, mely helyettesítve van két Ci-4 alkilcsoporttal, (Cn alkil )-imidazo-[4,5-b]-pÍridil-, (Cn alkil,-imidazol 1,2-a]-piridil-, (Cn alkil)- vagy Ch alkoxi-imidazo(4,5-d)-pirimidil-, piridil-, mely helyettesítve van egy vagy két Cn alkilcsoporttal, tiazolil-, mely helyettesítve van egy vagy két Ch alkilcsoporttal, vagy (Ci—ι alkil)-imidazo[l,2-b)tiazolil-csoportok előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy RCHO általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel a képletekben R, R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott,
    R3 jelentése Ci-4-alkil- vagy halogénatommal szubsztituált fenil-Ci-4-alkil-csoport reagáltatunk, és az így kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti reagáltatunk, vagy a2) egy (IV) általános képletű vegyületet a képletben R, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletű vegyületet egy HNR1R2 általános képletü vegyülettel - a képletekben R, R1, R2, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott - reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988. 02. 25.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy az RCHO általános képletű vegyületet és a (III) általános képletű - R, R3, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott - ketoésztert 60-130 °C hőmérsékleten melegítjük szerves oldószerben. (Elsőbbsége: 1988. 02. 25.)
  14. 14. A 12. igénypont szerinti aj, eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
    R, R3, X, Y jelentése a 12. igénypontban megadott - izoláljuk. (Elsőbbsége: 1988. 02.
    25.)
  15. 15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az RCHO általános képletű vegyületet és a (III) általános képletű ketoésztert izopropil-alkohollal és piridinnel keverjük szobahőmérsékleten, a reakcióelegyet bepároljuk és a kapott olajat vízzel trituráljuk, szűrjük és etil-acetátból átkristályositjuk és igy a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk elő, amelyet a (II) általános' képletü vegyülettel melegítünk oldószerben és a kapott (I) általános képletű - az (I), (II), (III) és (IV) képletekben alkalmazott jelölések jelentése a 12. igénypontban megadott - vegyületet szűréssel elválasztjuk, mossuk és vákuumban szárítjuk. (Elsőbbsége: 1988. 02. 25.)
  16. 16. eljárás az (I) általános képletű vegyültek - a képletben
    R jelentése fenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen, egymástól függetlenül halogénatommal, trifluor-metil- vagy cianocsoporttal helyettesített fenilcsoport,
    R1 jelentése hidrogénatom, piridil-, tiazolil—, Ci-4-alkil-, (Ci-4-alkilcsoporttal helyettesített fenil)-Cj-4-alkilcsoport,
    Z jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy halogénatommal szubsztituált fenil-Cj-4-alkoxi-csoport,
    Y jelentése feniléncsoport,
    X jelentése imidazo[4,5-c]píridil-csoport, amely helyettesítve van trifluor-metilvagy egy, kettő vagy három C1-4 alkil-csoporttal, imidazolil-csoport, mely helyettesítve lehet egy, kettő vagy három C1-4 alkilcsoporttal, benzoimidazolilcsoport, mely helyettesítve lehet C1-4 alkilcsoporttal, triazolil-csoport, mely helyettesítve van két C1-4 alkilcsoporttal, (C1-4 alkil )-imidazo[4,5-b]piridil-, (C1-4 alkil)- ί midazo[ 1,2-a ] pir id il-, (C1-4 alkil)- vagy Cn alkoxi-imidazo[4,5-d]-pirimidil-, piridil-, mely helyettesítve van egy vagy két Ci-j alkilcsoporttal - előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) egy RCHO általános képletű vegyületet egy (III) általános képletü vegyülettel a képletekben
    R, R1, és R2 jelentése a fentiekben megadott,
    R3 jelentése Ci-4-alkil- vagy halogénatommul szubsztituált fenil-Ci-4-alkil-csoport reagáltatunk, és az igy kapott (IV) általános képletü vegyületet - a képletben R, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy (II) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R2 jelentése a fenti reagáltatunk, vagy a2, egy (IV) általános képletű vegyületet a képletben R, R3, X és Y jelentése a fentiekben megadott - egy (II, általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és
    -2651
    HU 201061 Β
    R2 jelentése a fentiekben megadott reagáltatunk, vagy
    b) egy (V) általános képletü vegyületet egy HNR*R2 általános képletű vegyülettel - a képletekben R, Rl, R2, R3, X és 5 Y jelentése a fentiekben megadott reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987. 09. 30.)
  17. 17. A 16. igénypont szerinti ai) eljárás, azzal jellemezve, hogy RCHO általános képletü vegyületet és a (III) általános képletű - R, 10 RJ, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott ketoésztert 60-130 °C hőmérsékleten melegítjük szerves oldószerben. (Elsőbbsége: 1987. 09. 30.)
  18. 18. A 16. igénypont szerinti ai) eljárás, 15 azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet - a képletben
    R, R3, X, Y jelentése a 16. igénypontban megadott - izoláljuk. (Elsőbbsége: 1987. 09.
    30.) 20
  19. 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az RCHO általános képletü vegyületet és a (III) általános képletű ketoésztert izopropil-alkohollal és piridinnel keverjük szobahőmérsékleten, a reakcióele- 25 gyet bepároljuk és a kapott olajat vízzel trituráljuk, szűrjük és etil-ucetátból átkristályositjuk és igy a (IV) általános képletű vegyületet állítjuk eló, amelyet a (II) általános képletű vegyülettel melegítünk oldószerben 30 és a kapott (I) általános képletű - az (I), (II), (III) és (IV, képletekben alkalmazott jelölések jelentése a 16. igénypontban megadott - vegyületet szűréssel elválasztjuk, mossuk és vákuumban szárítjuk. (Elsőbbsége: 35 1987. 09. 30.)
HU885063A 1987-09-30 1988-09-29 Process for producing new dihydropyridine derivatives HU201061B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878722977A GB8722977D0 (en) 1987-09-30 1987-09-30 Therapeutic agents
GB888804441A GB8804441D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48872A HUT48872A (en) 1989-07-28
HU201061B true HU201061B (en) 1990-09-28

Family

ID=26292797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885063A HU201061B (en) 1987-09-30 1988-09-29 Process for producing new dihydropyridine derivatives

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4935430A (hu)
EP (1) EP0310386B1 (hu)
JP (2) JP2660016B2 (hu)
KR (1) KR900008318B1 (hu)
CN (1) CN1032648C (hu)
AU (2) AU597190B2 (hu)
CA (1) CA1340785C (hu)
CY (1) CY1722A (hu)
DE (1) DE3866077D1 (hu)
DK (1) DK170376B1 (hu)
EG (1) EG18563A (hu)
ES (1) ES2038766T3 (hu)
FI (1) FI93444C (hu)
GR (1) GR3003468T3 (hu)
HK (1) HK66093A (hu)
HU (1) HU201061B (hu)
IE (1) IE61045B1 (hu)
IL (1) IL101332A0 (hu)
MY (1) MY104933A (hu)
NO (1) NO168107C (hu)
NZ (1) NZ226397A (hu)
PH (1) PH26046A (hu)
PL (1) PL157186B1 (hu)
PT (1) PT88614B (hu)
SG (1) SG49393G (hu)
YU (1) YU46698B (hu)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906324D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Pfizer Ltd 1,4-dihydropyridines
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9015524D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9019409D0 (en) * 1990-09-05 1990-10-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2396738C (en) * 1990-11-30 2006-08-29 Masatoshi Chihiro Thiazole derivatives as active superoxide radical inhibitors
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
BR9910864A (pt) * 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO2000075145A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
JP5048201B2 (ja) * 2000-08-04 2012-10-17 ディーエムアイ バイオサイエンシズ インコーポレイテッド ジケトピペラジン類の使用方法とジケトピペラジン類を含む組成物
PL2537524T3 (pl) 2003-05-15 2017-01-31 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Leczenie chorób mediowanych przez komórki T
CN113999167B (zh) * 2021-10-18 2023-09-29 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法
CN117568743B (zh) * 2024-01-15 2024-03-19 江苏普坦科金属科技有限公司 一种铁基材料的表面耐腐蚀耐磨处理工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971791A (en) * 1972-03-06 1976-07-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
DE3363743D1 (en) 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL101332A0 (en) 1992-11-15
GR3003468T3 (en) 1993-02-17
FI93444C (fi) 1995-04-10
NO168107C (no) 1992-01-15
MY104933A (en) 1994-07-30
JPH09315973A (ja) 1997-12-09
FI884471A (fi) 1989-03-31
NZ226397A (en) 1990-11-27
PT88614A (pt) 1989-07-31
HUT48872A (en) 1989-07-28
JP2660016B2 (ja) 1997-10-08
SG49393G (en) 1993-07-09
PT88614B (pt) 1993-07-30
EP0310386B1 (en) 1991-11-06
AU6126190A (en) 1990-11-29
CN1032439A (zh) 1989-04-19
DK544588D0 (da) 1988-09-29
AU617256B2 (en) 1991-11-21
US5120747A (en) 1992-06-09
US5063237A (en) 1991-11-05
NO884333D0 (no) 1988-09-29
NO884333L (no) 1989-03-31
EP0310386A2 (en) 1989-04-05
CN1032648C (zh) 1996-08-28
JPH01113367A (ja) 1989-05-02
AU597190B2 (en) 1990-05-24
ES2038766T3 (es) 1993-08-01
NO168107B (no) 1991-10-07
FI93444B (fi) 1994-12-30
DK544588A (da) 1989-05-11
PH26046A (en) 1992-01-29
CA1340785C (en) 1999-10-12
DE3866077D1 (de) 1991-12-12
DK170376B1 (da) 1995-08-14
YU46698B (sh) 1994-04-05
PL274977A1 (en) 1989-08-21
AU2297388A (en) 1989-04-06
KR900008318B1 (ko) 1990-11-12
FI884471A0 (fi) 1988-09-29
IE61045B1 (en) 1994-09-07
JP2898256B2 (ja) 1999-05-31
EP0310386A3 (en) 1989-11-15
US4935430A (en) 1990-06-19
HK66093A (en) 1993-07-16
EG18563A (en) 1993-08-30
CY1722A (en) 1994-05-06
PL157186B1 (pl) 1992-05-29
IE882944L (en) 1989-03-30
YU182088A (en) 1990-06-30
KR890005054A (ko) 1989-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1812439B1 (en) Kinase inhibitors
EP2049518B1 (en) Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents.
US9045428B2 (en) Substituted heterocyclic compounds
EP2549875B1 (en) Soluble guanylate cyclase activators
EP2294053B1 (en) Glucokinase activators
HU201061B (en) Process for producing new dihydropyridine derivatives
AU2006297948A1 (en) Novel imidazo [4,5 -b] pyridine derivatives as inhibitors of glycogen synthase kinase 3 for use in the treatment of dementia and neurodegenerative disorders
KR20110082189A (ko) 아밀로이드 베타의 조절제
US5250531A (en) Dihydropyrimidine antiallergy agents
US20100137310A1 (en) Renin inhibitors
SK10252003A3 (sk) Pyrimidínové zlúčeniny
EP3634964B1 (en) Pyrazolopyrimidine pde9 inhibitors
JPH0631221B2 (ja) ジヒドロピリジン抗アレルギー剤
US7550598B2 (en) Kinase inhibitors
DE60319254T2 (de) Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
US5149814A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
EP0365140A1 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
US5070205A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
JP2000044559A (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体
CS270592B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
DD273628A5 (de) Verfahren zum herstellen eines autogonisten des plaettchenaktivierenden faktors
JPH04503515A (ja) １，４―ジヒドロピリジン類

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees