NO168107B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner Download PDF

Info

Publication number
NO168107B
NO168107B NO884333A NO884333A NO168107B NO 168107 B NO168107 B NO 168107B NO 884333 A NO884333 A NO 884333A NO 884333 A NO884333 A NO 884333A NO 168107 B NO168107 B NO 168107B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
alkyl
formula
compound
mixture
Prior art date
Application number
NO884333A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168107C (no
NO884333L (no
NO884333D0 (no
Inventor
Kelvin Cooper
Michael Jonathan Fray
Kenneth Richardson
John Steele
Original Assignee
Pfizer Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB878722977A external-priority patent/GB8722977D0/en
Priority claimed from GB888804441A external-priority patent/GB8804441D0/en
Application filed by Pfizer Ltd filed Critical Pfizer Ltd
Publication of NO884333D0 publication Critical patent/NO884333D0/no
Publication of NO884333L publication Critical patent/NO884333L/no
Priority to NO910670A priority Critical patent/NO172182C/no
Publication of NO168107B publication Critical patent/NO168107B/no
Publication of NO168107C publication Critical patent/NO168107C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/82—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av dihydropyridiner spesielt 4-aryl-5-karbamoyl-l,4-dihydropyridiner som er brukbare i behandlingen av allergiske og betennelses-tilstander hos mennesker og dyr.
Et antall 1,4-dihydropyridiner er tidligere beskrevet som midler mot lokal blodmangel og høyt blodtrykk. Disse forbindelser er i stand til å forhindre kalsium i å bevege seg inn i cellene og er derfor aktive i behandlingen eller forebyggelsen av forskjellige typer hjerteforhold eller som antihypertensive midler. (Se f.eks. EP-A-100189.) Dessuten er forbindelsene i foreliggende oppfinnelse sterke og selektive antagonister av blodplateaktiverende faktor og på denne måten har de klinisk anvendelse innen forskjellige typeområder, dvs. for å behandle allergiske og betennelses-tilstander slik som astma og artritt.
Blodplateaktiverende faktor (PAF) l-0-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-fosforylkolin) er en eterfosfolipid hvis struktur først ble klarlagt i 1979. Den produseres av, frigjøres fra og interfererer med mange pro-betente celler, blodplater og nyren. I tillegg til sterk blodplatesamlende aktivitet, utviser PAF et vidt spektrum av biologiske aktiviteter enten frembringet direkte eller via avgivelsen av andre kraftige mediatorer slik som tromboksan A2 eller leukotrienene. In vitro stimulerer PAF bevegelsen og opphopningen av neutro-filer og avgivelsen av vevskadende enzymer og oksygen-radikaler derfra. Disse aktiviteter bidrar til PAFs virkninger in vivo som spiller en viktig rolle i betennelses og allergiske reaksjoner. Slik har intradermal PAF vist å forårsake en betennelsesaktivitet med tilhørende smerte, opphopning av betente celler og øket vaskulær permeabilitet, som er sammenlignbar med den allergiske hudreaksjon som etterfølger eksponering av et allergifremkallende stoff. På så måte, kan brystkonstriksjonen og kroniske betennelses-reaksjoner utløst av astmaallergifremkallende stoffer etterlignes ved intratrakeal administrering av PAF. Følgelig vil midler som antagoniserer reaksjonen av PAF og, følgelig også forhindrer mediatoravgivelse av PAF, ha klinisk benyttelse i behandlingen av forskjellig typer allergi, betennelses og hypersekretoriske forhold slik som astma, artritt, rinitt, bronkitt og urticaria.
I tillegg til det ovennevnte har PAF vært antatt å være involvert i et antall andre medisinske forhold, såsom sirkulasjonssvikt, som er karakterisert ved systemisk hypotensjon, pulmonar hypertensjon og øket lungevaskulær permeabilitet, hvor symptomene kan etterlignes ved infusjon av PAF. Dette sammen med bevis som viser at sirkulerende PAF nivåer økes ved endotoksininfusjon og indikerer at PAF er en primær mediator i visse former for sjokk. Intravenøs infusjon av PAF på doser av 20-200 pmol kg-<1> min"<1> i rotter resulterer i dannelsen av omfattende blødende slitasjoner i mageslimhinnen og på denne måten er PAF den mest sterke mageulcerogen som hittil er beskrevet hvis endogene avgivelse kan legges til grunn for eller utgjøre visse former for mageulcerasjon. Psoriasis er en betennelses og formerbar lidelse som er karakterisert ved hudlesjoner. PAF er et pro-inflammatorisk stoff og er blitt isolert fra rammede psoriasispasienter og indikerer at PAF spiller en rolle i lidelsen psoriasis. Og endelig, økende bevis understøtter en sterk patofysiologisk rolle for PAF i kardiovaskulære lidelser. Nylige studier hos angina-pasienter viser at PAF avgis i løpet av atrial måling. Intrakoronar injeksjon av PAF hos griser induserer en forlenget senking i koronar strøm og hos guineagrishjerter forårsaker den regional anastomose og lokal blodmangel. I tillegg er PAF vist å initiere blodproppdannelse i et mesenterisk arteripreparat, både under eksogen administrering og under endogen avgivelse. I det siste er PAF vist å spille en rolle i lokal blodmangel i hjernen som indusert hos dyremodeller med slag.
På denne måten er forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, med deres evne til å antagonisere virkningene av PAF, av verdi i behandlingen av de ovennevnte forhold.
Våre tilsvarende publiserte patentsøknader EP-A-258033 og EP-A-266989 behandler 4-aryl-5-karbamoyl-l,4-dihydropyridiner som PAF antagonister.
I henhold til foreliggende oppfinnelse er det fremskaffet forbindelser med formel (I):
hvor R er fenyl substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, C1-C4-alkoksy, trifluormet-oksy og cyano, eller er fenyl kondensert til en dioksolring;
R<1> er H, pyridyl, tiazol, C1-C4-alkyl eller fenyl(C1-C4)-alkyl;
Z er C1-C4-alkoksy eller fenyl(C!-C4)-alkoksy;
Y er 1,4-fenylen eller pyridin-2,5-diyl; og
X er imidazo[4,5-c]pyridyl substituert med CF3 eller en, to eller tre C1-C4-alkyl; imidazolyl valgfritt substituert med en, to eller tre C1-C4-alkyl; benzimidazolyl valgfritt substituert med 02-04-alkyl; triazolyl substituert med to C1-C4-alkyl; C1-C4-alkylimidazo-[4,5-b]pyridyl; C!-C4-alkylimidazo-[l,2-a]pyridyl; Cx-C.j-alkyl- eller C-^- C^-alkoksy-imidazo-[4,5-d]pyridylimyl; pyridyl substituert med en eller to C1-C4-alkyl; tiazolyl eller oksazolyl substituert med en eller to C1-C4-alkyl; eller C1-C4-alkyl-tiazo[2,3-a]imidazolyl;
og deres farmasøytiske akseptable salter.
Forbindelser med formelen (I) inneholder minst et asym-metrisk senter og vil derfor eksistere som en eller flere enantiomere par, og slike par av individuelle isomere kan være separerbare ved hjelp av fysiske metoder, f.eks. ved fraksjonen krystallisasjon eller kromatografi av ut-gangsforbindelsene eller av et passende salt eller derivat derav. Alternativt kan spesielle isomere fremstilles ved å benytte tilsvarende optiske isomere av forløperene som er benyttet i fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen innbefatter alle enantiomere av forbindelsene med formelen (I) enten separert eller ikke.
De farmasøytiske akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formelen (I) er de som er dannet fra syrer som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet eller bisulfatet, fosfatet eller syrefosfatet, acetatet, sitratet, fumaratet, gluconatet, laktatet, maleatet, succinatet, tartratet, metansulfonatet, benzensulfonatet og p-toluensulfonatet.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen hvor Z er C^- C^ alkoksy eller aryl( C^- C^)alkoksy kan fremstilles via Hantzsch syntesemetode i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
1 2 3
hvori R, R , R . Y oq X tidliqere er definert, og R er C^-C -alkyl eller f enyl (C - C ^ ) -alkyl
I en typisk fremgangsmåte blir aminokrotonamidet (II), ketoesteret (III) og aldehydet varmet i et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. en C^- C^ alkanol slik som etanol, ved 60°C-130°C, fortrinnsvis under refluks, inntil reaksjonen hovedsakelig er avsluttet, typisk innen 24 timer eller mindre. Eventuelt er en liten mengde av en lavere alkanol-isk syre slik som eddiksyre tilstede for å nøytralisere oppløsningen. Produktet med formelen (I) kan deretter isoleres og renses ved vanlige metoder, f.eks. ved hjelp av separasjon, rekrystallisering eller ved kromatografi.
I en alternativ fremgangsmåte, reageres keto-esteret med formelen (III) og aldehydet sammen, vanligvis ved å røre et lite overskudd av keto-ester med aldehydet ved romtemperatur i 48 timer i et passende organisk løsningsmiddel, f.eks. isopropylalkohol inneholdende piperidin som en katalysator for å gi et mellomprodukt med formelen (IV):
Hvis ønsket kan mellomproduktet separeres, f.eks. ved avdamping av reaksjonsblandingen for å danne en olje, deretter triturere oljen med vann og rense produktet ved filtrering og rekrystallisering fra etylacetat. Forbindelsen med formelen (IV) kan deretter reageres med amino-krotonamid (II), f.eks. ved å varme forbindelsene sammen i et alkoholisk løsningsmiddel ved 60-130°C og fortrinnsvis under refluks, for å danne forbindelsen med formelen (I). Forbindelsen som er dannet kan separeres ved hjelp av vanlige metoder.
Ketoesterene med formelen (III) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved følgende metoder:
(i) Ketoesterene med formelen (III) kan fremstilles ved hjelp av en Blaise reaksjon basert på modifisering av litteraturmetoden ifølge S.M. Hannick, Y. Kishi, J. Org. Chem.. 1983, 48, 3833 via følgende reaksjonssekvens:
Cyanoforbindelsen tilsettes en suspensjon av sinkstøv og det passende bromacetat i et inert løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, under nitrogen. Ytterligere mengder passende bromacetat blir tilsatt, under refluks, etterfulgt av tilsats av vandig kaliumkarbonat etter avkjøling. Etter filtrering blir filtratet hydrolysert under refluks i flere timer med fortynnet saltsyre og under røring med 20% vandig trifluoreddiksyre i et løsningsmiddel slik som diklormetan.
Reaksjonsblandingen blir deretter nøytralisert og ketoesteren med formelen (III) isoleres og renses ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, f.eks. ved separasjon, rekrystallisering eller kromatografi.
Cyanoforbindelsene er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved kjente metoder ifølge litteraturen som her er illustrert.
(ii) En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av visse ketoestere med formelen (III) er ved hjelp av Goldberg og Claisen esterkondensasjon ifølge følgende reaksjonssekvens:
p-Bromacetofenon kan erstattes med tilsvarende fluor-, klor-eller jodforbindelse og en kobber/kopper(I)bromid-katalysator kan tilsettes i første trinn i en sekvens.
I en typisk fremgangsmåte blir en blanding av forbindelse XH, p-bromacetofenon, kopperbronse, cuprobromid og vannfri kaliumkarbonat i et løsningsmiddel slik som tørr N-metylpyrrolidinon varmes under en inert atmosfære for opptil 8 timer. Løsningsmiddelet blir deretter fjernet og mellomproduktketonet isoleres og renses ved vanlige metoder.
Mellomproduktketonet tilsettes en suspensjon av natriumhydrid i tørt løsningsmiddel, slik som tetrahydrofuran, under nitrogen. Et passende dialkylkarbonat tilsettes og den dannede blanding reflukseres i omkring 18 timer. Alternativt kan dialkylkarbonet selv benyttes som løsnings-middel. Ketoesteren med formel (III) isoleres og renses ved vanlige kjente metoder.
Amino-krotonamidene (II) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, f.eks. fra ketoamid ved reaksjon med ammoniakk.
På en lignende måte er aldehydene RCHO enten kjente eller kan fremstilles ved kjente metoder ifølge litteraturen.
I en alternativ metode av å fremstille forbindelser med formelen (I) i hvilke Z er C^-Cg alkoksy eller aryl(Ci~ C4)alkoksy, reageres en karboksylsyre med formelen (V) med ammoniakk eller et amin med formelen NHR-^R<2>, hvori R<1>, R<2>, R<3>, X og Y er som definert over:
I en typisk fremgangsmåte blir forbindelsen med formelen (III) rørt i diklormetan inneholdende 2,4,6-tri-isopropyl-benzensulfonylklorid og 4-(N,N-dimetylamino)pyridin ved romtemperatur og ammoniakk eller amin tilsettes deretter. Den oppnådde forbindelsen med formelen (I) separeres ved avdamping av løsningsmiddelet, ekstraksjon med vandig syre, nøytralisering av den vandige fasen, ekstraksjon av den vandige fasen med diklormetan og flashkromatografi av ekstraktet.
Forbindelsen med formel (V) kan oppnås ved hydrolyse av en forbindelse med formel (VI):
Hydrolysen kan utføres ved å benytte vandig nitriumhydroksyd og et løsningsmiddel slik som dioksan. Forbindelsen med formel (VI) kan fremstilles ved en Hantzsch syntese ved å benytte det passende keto-esteret med formelen (III), en aldehyd med formelen RCHO og 2-cyanoetyl 3-aminobut-2-enoat.
Fremstilling av forbindelsen med formel (I) ved å benytte forbindelsen med formelen (VI) som beskrevet over gjør det mulig å danne spesielle optiske isomere forbindelser med formelen (I). Hantzsch syntesen vil danne en blanding av (+) og (-) isomere av forbindelse (VI) men disse kan løses ved dannelsen av et salt. I en fremgangsmåte blir det uløste cyanoetylester med formelen (VI) løst i en varm oppløsning av et alkoholisk løsningsmiddel slik som metanol og behandlet med en optisk isomer av 4-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-2-hydroksy-l,3,2-dioksafosforinan-2-oksid for å danne en løsning av diastereomere salter (en metode beskrevet av W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem. (1985) 50, 4508. Fraksjonen rekrystallisasjon av saltet danner et diastereocyanoetylestersalt. Det frie cyanoetylester kan gjendannes ved å behandle dette saltet med en base slik som natriumkarbonat.
De løste cyanoetylestere kan omdannes til de løste forbindelsene med formelen (I) ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet over.
Forbindelser med formelen (I) i hvilke Z er OH eller -NR<4>R<5 >blir på en passende måte oppnådd ved hjelp av enkle kjemiske omdanningsreaksjoner. På denne måten kan f.eks. forbindelser med formelen (I) hvori Z er benzyloksy underkastes en vanlig katalytisk hydrogenering for å danne de tilsvarende forbindelser hvori Z er OH. Syreproduktet, eller et derivat derav slik som et syreklorid kan omdannes til tilsvarende forbindelse i hvilke Z er -NR<4>R<5> ved reaksjon med ammoniakk eller et amin R<4>R<5>NH under passende betingelser. Passende stoffer og betingelser for disse omdannelsene vil være kjente for en fagmann på området.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist ved deres evne til å forhindre blodplateaggregeringsaktiviteten av PAF in vitro. Utprøving er utført på følgende måte: Blodprøver blir tatt fra enten kanin eller menneske og tilsatt til 0,1 volumenheter dinatrium etylendiamin tetraeddiksyrebuffer og prøvene sentrifugeres i 15 minutter for å danne en blodplateanriket plasma.
Plasmaen blir ytterligere sentrifugert for å gi en blod-platepellet som vaskes med en bufferoppløsning (4 mM KH2P04, 6mM Na2HP04, 100 mM NaCl, 0,1% glukose og 0,1% bovint serum albumin, pH 7,25) og endelig resuspenderes i buffer-oppløsning til en konsentrasjon på 2 x IO<8> blodplater/ml.
En prøve (0,5 ml) blir preinkubert i to minutter ved 37°C i et Paton aggregometer under røring, enten med anordningen alene eller med anordningen inneholdende den spesielle forbindelse som undersøkes. PAF tilsettes ved en passende konsentrasjon for å gi en maksimal aggregerende respons i nærvær av testforbindelsen (10~<8> til 10~<9> molar) og blodplateaggregeringen beregnes ved å følge økningen i lystransmisjonen i oppløsningen. Eksperimentet blir gjentatt i nærvær av testforbindelsen med varierende konsentrasjoner og den konsentrasjonen av forbindelsen som kreves for å redusere responsen til 50% av maksimumverdien betegnes som IC5o verdien.
Aktiviteten av forbindelsene med formel (I) kan vises in vivo ved deres evne til å beskytte mus fra den dødelige effekt av en PAF-injeksjon. En blanding av PAF (50 pg/kg) og DL-propranolol (5 mg/kg) i 0,9% w/v natriumklorid innsprøytes (0,2 ml) via en haleblodåre i mus. Forbindelser som er under utprøving, innsprøytes enten i haleblodåren direkte før PAF/propranolol-injeksjonen eller administreres oralt ved hjelp av en magesonde to timer tidligere. Forbindelsene undersøkes ved forskjellige doser i grupper på fem mus og dosen som reduserer dødeligheten til 50%, blir betegnet som PDsø-verdien.
Tabell A viser PD50-verdiene for fem av forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse sammen-lignet med verdien for den nærmest beslektede forbindelse, 5-(N-t-butylkarbamoyl)-4-(2-klorofenyl)-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-[2-metylbenzimidazol-l-yl)etoksymetyl]-1,4-dihydro-pyridin (eksempel 1 i EP-A-0266989). Alle fem forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viste lave PD50-verdier sammenligent med referanseforbindelsen, spesielt forbindelsene fra eksemplene 1 og 17. Forbindelsene blir også undersøkt for deres evne til å redusere PAF/indusert lungekonstriksjon hos bedøvede guineagriser. I denne utprøvingen beregnes luftveimotstand og dynamisk lungesamsvar utfra avlesninger av luftstrøm og transpleuralt trykk og beregninger av respirasjonsvolum. Lungekonstriksjonen som induseres av PAF (100 ng/kg) bestemmes. En time etter initialdosen av PAF administreres den undersøkte forbindelse og testen gjentas. Forbindelsens evne til å redusere den lungeinnsnevrende effekt av PAF registreres som et forhold.
Forbindelsen med formelen (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan anvendes i legemidler, spesielt ved behandling av allergiske tilstander og betennelser hos mennesker.
Fremstillingen av forbindelser med formel (I) illustreres ytterligere ved følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
4-( 2- klorfenyl)- 1, 4- dihydro- 3- etoksvkarbonyl- 6- metyl- 2-f 4-2-metvlimidazo( 4, 5- c) pvrid- l- vl) fenyl)- 5- fN-( 2- pyridyl)-karbamovl)- pyridin
En blanding etyl 41 -(2-metylimidazo(4,5-c)pyrid-l-yl)-benzoylacetat (475 mg, 1,47 mmol), N-(2-pyridyl)-3-amino-krotonamid (260 mg, 1,47 mmol) og 2-klorbenzaldehyd (207 mg, 1,47 mmol) i absolutt etanol ble varmet under nitrogen på refluks i 8 timer. Oppløsningen ble avkjølt, og løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi (gradienteluering med 5% dietylamin/etylacetat og metanol) og fraksjonene som inneholdt produktet ble konsentrert. Det faste produktet ble ytterligere renset ved triturering med dietyleter/ etylacetat, etterfulgt av filtrering og tørking av stoffet under vakuum for å gi tittelforbindelsen (280 mg, 31%), sm.p. 226-228°C.
Analyse %;
Funnet: C,66,86; H,4,76; N,13,72
Beregnet (for hemihydrat): C,66,50; H,4,92; N,13,68.
EKSEMPLENE 2- 28
Ytterligere forbindelser med den generelle formel (I) ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i eksempel 1 ved å benytte det passende aldehyd, den passende 4<*> substituerte benzoyl-eddiksyreester og det N-substituerte krotonamid:
Forbindelsene er vist i tabell 1.
EKSEMPEL 2 9
4- f2- klorfenvl)- 1, 4- dihvdro- 2- f4-( 3 . 5- dimetvl- l. 2. 4- triazol-1- vl) fenvl)- 3- etoksykarbonyl- 6- metyl- 5-( N-( 2- pyridyl)-karbamoy1) pyridin
( a ) Etvl 2-( 4'-( 3. 5- dimetvl- l. 2. 4- triazol- l- vl) benzovl)- 3-f 21- klorfenyl) propenoat
En blanding av etyl 4<1->(3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoyl acetat (618 mg, 2,15 mmol), 2-klorbenzaldehyd (3 02 mg, 2,15 mmol) og piperidin (2 dråper) i isopropanol (10 ml) ble rørt ved romtemperatur i 72 timer. Lettflyktige bestanddeler av blandingen ble fjernet ved avdamping og resten ble renset med flashkromatografi (eluering med etylacetat) for å danne tittelforbindelsen (600 mg, 68% utbytte).
( h ) 4-( 2- klorfenvl)- 1, 4- dihvdro- 2-( A -( 3, 5- dimetvl- l. 2. 4-triazol- l- yl) fenyl)- 3- etoksvkarbonyl- 6- metvl- 5-CN-C2-pyridyl) karbamoyl) pyridin
En blanding av produktet fra trinn (a) (566 mg, 1,38 mol) og N-(2-pyridyl)-3-aminokrotonamid (245 mg, 1,38 mmol) i etanol (10 ml) ble varmet på refluks under hydrogen i 8 timer. Løsningemiddelet ble fjernet og resten renset med flashkromatografi (eluering med 2% dietylamin i etylacetat) for å erholde tittelforbindelsen (50 mg, 6%) som et hvitt faststoff, sm.p. 130°C.
Analyse % :
Funnet: C,63,36; H,5,43; N,13,96;
Beregnet: C,63,42; H,50,l; N,14,32.
Forbindelsen i eksempel 1 ble også lagd ved denne metode, ved å benytte etyl 4'-(2-metylimidazo(4,5-c)pyrid-1-yl)benzoyl acetat i stedet for etyl 4<*->(3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoyl acetat. Analysen til produktet var identisk med den som er gitt i eksempel 1.
EKSEMPEL 3 0
4-( 2- klorfenyl)- 1, 4- dihydro- 3- etoksvkarbonvl- 6- metvl- 2-( 4-( 4- metyloksazol- 5- yl) fenyl)- 5-( N-( 2- pyridyl) karbamoyl)-pyridin
En blanding av etyl 41 -(4-metyloksazol-5-yl)benzoyl acetat (260 mg, 1,0 mmol), N-(2-pyridyl)-3-aminokrotonamid (160 mg, 1,1 mmol) og 2-klorbenzaldehyd (160 mg, 1,1 mmol) i etanol (10 ml) inneholdende 1 dråpe eddiksyre ble varmet under nitrogen på refluks i 16 timer. Oppløsningen ble avkjølt, og alt lettflyktig materiale ble dampet av under redusert trykk. Resten ble renset ved kromatografi på silikagel (eluering med etylacetat) for å erholde en svakt gul olje. Triturering med vannfri dietyleter ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (24 mg, 5%), sm.p. 176-179°C.
Analyse % :
Funnet: C,66,56; H,5,22; N,9,29.
Beregnet (for hemieterat): C,66,90; H,5,42; N,9,46.
EKSEMPLENE 31- 3 3
Ytterligere forbindelser med den følgende formel ble fremstilt i henhold til metoden i eksempel 3 0 ved å benytte 2-klorbenzaldehyd og den passende 4'-substituerte benzoylacetat.
Forbindelsene er vist i tabell 2.
EKSEMPEL 3 4
a) (+/-)- 4-( 2- klorfenyl)- 5-( 2- cvanoetoksvkarbonvl)- 1.4-dihydro- 3- etoksvkarbonyl- 6- metvl- 2-( 4-( 2- metvlimidazo-( 4. 5-c) pyrid- l- yl) fenyl) pyridin
En blanding av etyl 4 * - (2-metylimidazo (4 , 5-c) pyrid-1-yl)benzoylacetat (7,50 gm, 23,1 mmol), 2-klorbenzaldehyd (3,255 g, 23,1 mmol) og 2-cyanoetyl 3-aminobut-2-enoat (3,557 g, 2 3,1 mmol) i etanol (60 ml) ble reagert sammen som beskrevet i eksempel 1. Det urene produktet ble renset ved flashkromatografi (eluering med etylacetat/dietylamin, 19:1), etterfulgt av triturering med eter ga tittelforbindelsen som et off-white fast stoff, (5,875 g, 44%), sm.p. 177-179°C.
Analyse %:
Funnet: C,65,59; H,4,81; N,ll,89. <c>32H28clN504 krav: C,66,03; H,4,85; N,12,03%. b) Spaltning via saltet med 4-( 2 . 4- diklorfenvl)- 5. 5-dimetvl~ 2- hydroksy- l. 3. 2- dioksafosforinan- 2- oksyd En oppløsning av det over fremstilte (+/-)-cyanoetylester (2,340 g, 40,02 mmol) i 20 ml varm metanol ble behandlet med (-)-4-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-2-hydroksy-l,3,2-dioksafosforinan-2-oksyd (W. den Hoeve, H. Wynberg, J. Org. Chem.. (1985), 50, 4508) (1,250 g, 4,02 mmol) for å danne en oppløsning av de diastereomeriske salter. Løsningsmiddelet ble dampet av og krystallisering ble fremmet ve triturering med etylacetat og avkjøling.
De dannede salter ble rekrystallisert fra metanol/toluen for å gi (-)-cyanoetylestersaltene (207 mg). Modervæsken ble konsentrert under redusert trykk og rekrystallisert fra diklormetan/etylacetat for å erholde ytterligere 350 mg av
(-) -cyanoetylestersaltet, sm.p. 141-144°C, (cx) = -36,9°
(c 0 0,52, etanol).
<3->H NMR (500 Mhz, CDCI3) viste at det diastereomeriske forhold var 92%.
Analyse %:
Funnet C,56,91; H,4,70; N,7,72.
<C>43<H>41C<1>3<N>5°8P«H2° krav: C,56,68; H,4,76; N,7,69%.
Behandling av dette salt med base (Na2C03) og ekstraksjon med diklormetan ga den frie basen til (-)-cyanoetylester (271 mg). Sm.p. 177-179°C (EtOAc) , (cx) = -38,2° (c = 0,28, etanol).
Analyse %:
Funnet: C,65,75; H,4,86; N,12,02;
<C>32<H>28C1<N>5°4 krav: C,66,03; H,4,85; N,12,03%.
På en identisk måte ble (+/-)-cyanoetylestere (3,492 g, 6,0 mmol) behandlet med (+)-4-(2,4-diklorfenyl)-5,5-dimetyl-2-hydroksy-1,3,2-dioksafosforinan-2-oksyd (1,866 g, 6,0 mmol), og de dannede salter ble rekrystallisert fra metanol/toluen og deretter diklormetan/etylacetat for å gi det optisk rene (+)-cyanoetylestersaltet (2,30 g). Saltet ble spaltet som beskrevet over for å erholde den frie basen av (+)-cyanoetylester (735 mg), etter rekrystallisasjon fra etylacetat, sm.p. 177-179°C, (ot)§|9 = +38,9° (c = 0,27, etanol).
Analyse %:
Funnet: C,66,02; H,4,94; N,12,20.
(c) (-)- 4-( 2- klorfenyl)- 1, 4- dihydro- 3- etoksvkarbonyl- 6-metyl- 2-( 4-( 4-( 2- metvlimidazo( 4, 5- c) pyrid- l- vl) fenvl)-pyridin- 5- karboksylsvre
En blanding av (-)-cyanoetylester fra (b), over, (271 mg, 0,566 mmol) og vandig natriumhydroksyd (2,54 ml, 0,55 M, 1,4 0 mmol) i dioksan (7,5 ml) ble rørt ved romtemperatur under nitrogen i en time. Saltsyre (1,40 ml, IM, 1,40 mmol) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det dannede gule faststoffet ble suspendert i vann, filtrert av og tørket under vakuum for å erholde tittelforbindelsen (200 mg, 81%).
H NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 0,8 (3H, t, J 7Hz), 2,28 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,71 (2H, q, J 7Hz), 5,37 (1H, s), 7,11 (1H, d, J 6Hz), 7,15 (1H, m), 7,28 (2H, m), 7,49 (1H, m), 7,53 (2H, d, J 8Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 8,34 (1H, d, J 6Hz), 8,93 (1H, s), 9,09 (1H, s).
( + )- 4-( 2- klorfenyl)- 1. 4- dihvdro- 3- etoksvkarbonyl- 6- metyl- 2-( 4-( 2- metvlimidazo( 4, 5- c) pvrid- l- yl) fenyl) pyridin- 5-karboksvlsyre
(+)-cyanoetylestere fra (b), over, (531 mg, 0,91 mmol) ble omdannet til (+)-5-karboksylsyren ved hjelp av den ovennevnte metode for (-)-5-karboksylsyren. Produktet ble et gult fast stoff (340 mg, 71%), (a)9 = +96,9° (c = 0,295, etanol).
(d) (+)- 4-( 2- klorfenvl)- 1. 4- dihydro- 3- etoksvkarbonvl- 6-metvl- 2-( 4-( 2- metylimidazo( 4. 5- c) pyrid- l- yl) fenvl)- 5-( N-( 2-pyridvl) karbamoyl) pyridin
(-)-5-karboksylsyren (200 mg, 0,378 mmol), som fremstilt over, ble suspendert i tørr diklormetan (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur. 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (115 mg, 0,945 mmol) ble tilsatt, etterfulgt av 2,4,6-tri-isopropylbenzen-sulfonyl klorid (286 mg, 0,945 mmol), og den
dannede blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 1/2 time for å danne en gul oppløsning. 2-aminopyridin (355 mg, 3,78 mmol) ble tilsatt og blandingen ble rørt i ytterligere 4 1/2 time. Oppløsningen ble konsentrert under redusert trykk, løst i 0,1 N vandig saltsyre, og vasket med eter (30 ml). Den vandige oppløsningen ble gjort basisk ved tilsats av mettet vandig bikarbonat, og produktet ble ekstrahert inn i diklormetan (4 x 30 ml). Ekstraktene ble blandet, tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk og renset ved flashkromatografi (eluering med etylacetatrdietylamin, 19:1) for å gi en gul gum (105 mg). Dette stoffet ble suspendert i eter, behandlet i ultralydbad for å danne et pulver, som ble filtrert av og tørket under vakuum, sm.p. 223-225°C.
(cx)<2>,^ = +62,0° (c = 0,25, etanol).
<1>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 1,02 (3H, t, J 7Hz), 2,32 (3H, s), 2,63 (3H, s), 3,94 (2H, q, J 7Hz), 5,65 (1H, s), 5,94 (1H, br s), 7,03 (1H, dd, J 5 og 7 Hz), 7,15 (1H, d, J 6Hz), 7,20 (1H, t, J 8Hz), 7,33 (2H, m), 7,45 (2H, d, J 8Hz), 7,68 (4H, m), 8,09 (1H, br s), 8,19 (1H, d, J 8 Hz), 8,29 (1H, d, J 5HZ), 8,38 (1H, d, J 6HZ), 9,09 (1H, s).
Ved hjelp av samme metode, ble (+)-5-karboksylsyre (250 mg, 0,473 mmol) omdannet til (-)-5-(N-(2-pyridyl)amid (76 mg). Sm.p. 217-219°C, (c<x>)^5§9 = -55,3° (c = 0,215, etanol).
EKSEMPEL 35
4-( 2- klorfenyl)- 1. 4- dihvdro- 3- etoksvkarbonyl- 6- metyl- 2-( 2-( 2- metylimidazo( 4, 5- c) pvrid- l- vl) pyrid- 5- yl)- 5-(N- 12-pyridyl)- karbamoyl) pyridin
En oppløsning av etyl 2-(2-metylimidazo(4,5-c)pyrid-1-yl)pyrid-5-oylacetat (324 mg, 1,0 mmol), 3-amino-N-(2-pyridyl)-but-2-enamid (178 mg, 1,0 mmol) og 2-klorbenzaldehyd (14 0 mg, 1,0 mmol) i etanol (4 ml) ble varmet på refluks i 5 timer under nitrogen. Oppløsningen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset på flashkromatografi (eluering med etylacetat:metanol, 6:1), etterfulgt av ultralydbehandling av suspensjonen med det eluerte produkt i eter/etylacetat, 3:1 i 45 minutter. Et off-white produkt ble filtrert av og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen, 140 mg (23%), sm.p. 242-3°C.
Analyse %:
Funnet: C,64,ll; H,4,56; N,15,52.
C33H28C1N7°3-3/4 H2° krav: C,63,96; H,4,79; N,15,82%.
Følgende fremstillinger angår mellomprodukter som benyttes ved fremstilling av forbindelser med formel (I).
Fremstilling 1
Et<y>l 4'-( 2- metvlbenzimidazol- l- vl) benzoylacetat
En suspensjon av aktivert sinkstøv (994 mg, 15,2 mmol) i tørr THF (10 ml) under nitrogen ble behandlet på ultralydbad i 10 minutter, deretter ble 3 dråper etylbromacetat tilsatt. Blandingen ble varmet på refluks i 10 minutter og deretter ble en del 1-(4-cyanofenyl)-2-metylbenzimidazol (708 mg, 3,04 mmol) tilsatt. En oppløsning av etylbromacetat (1,35 ml, 12,1 mmol) i tørr THF (4 ml) ble tilsatt dråpevis under refluks over 1 time, og etter ytterligere 10 minutter, ble blandingen avkjølt til romtemperatur og fortynnet med THF (19,5 ml). 50% vandig kaliumkarbonat (4 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt kraftig i 30 minutter. Den organiske oppløsningen ble filtrert gjennom "Arbocel" (handelsnavn) filterhjelpemiddel, og de organiske saltene og filterputen ble vasket med THF (90 ml). Fortynnet saltsyre (10 ml) ble tilsatt til de kombinerte organiske oppløsninger og tofaseblandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Blandingen ble nøytralisert med mettet vandig bikarbonat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble separert mellom saltoppløsning og diklormetan, det organiske skiktet ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi en gul olje. Opprensning av det urene produktet ved flashkromatografi (Et20/EtOAc, 1:1) ga tittelforbindelsen (526 mg), som et svakt gult faststoff.
■i-HNMR (CDCI3): 1,33 (3H, t, J 7Hz) , 2,59 (3H, s) , 4,1 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7Hz), 7,15-7,35 (3H, m), 7,56 (2H, d, J 9Hz), 7,79 (1H, d, J 8Hz), 8,20 (2H, d, J 9 Hz).
Fremstillinger 2- 20
Ytterligere ketoestere med formelen (III) ble fremstilt i henhold til fremgangsmåte for fremstilling 1 fra de tilsvarende nitriler. Hydrolysetrinnet, innbefattet å røre en tofaseblanding av en oppløsning av det urene produktet i diklormetan med 20% vandig trifluoreddiksyre ved romtemperatur i 15 til 2 0 minutter.
Forbindelsene i vist i tabell 3.
Fremstilling 21
Etyl 4-( 4- metvlimidazol- l- yl) benzovlacetat
(a) 4'-( 4- metvlimidazol- l- yl) acetofenon
En blanding av 4'-fluoracetofenon (13,8 g, 100 mmol), 4-metylimidazol (8,2 g, 100 ml) og kaliumkarbonat (20,7 g, 150 mmol) i tørr dimetylformamid (190 ml) ble varmet ved 150°C i 2 3 timer. Det meste av løsningsmiddelet ble dampet av ved redusert trykk og resten ble separert mellom etylacetat og saltoppløsning. Det organiske skiktet ble vasket (3 ganger) med saltoppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og dampet inn for å etterlate et klebrig stoff som ble renset ved flashkromatografi (eluering med 5% dietylamin i etylacetat). Rekrystallisasjon fra etylacetat/hexan ga tittelforbindelsen (utbytte 4 g, 20%), sm.p. 100°C.
(b) Tittelketoester
Produktet fra (a) (2 g, 10 mmol) ble langsomt tilsatt en reflukserende suspensjon av natriumhydrid (0,44 g av en 60% dispersjon i mineralolje - vasket med tørr hexan) i dietylkarbonat (12 ml). Etter varming på refluks i 1 time, ble ytterligere natriumhydrid tilsatt (500 mg) og refluks ble gjenopptatt i 2 timer. Overskudd natriumhydrid ble ødelagt ved tilsats av etanol og blandingen ble dampet inn til tørrhet. Resten ble løst i minimal mengde 2M saltsyre, deretter separert mellom etylacetat og mettet vandig natrium bikarbonat. Det organiske ekstraktet ble tørket (magnesiumsulfat) og dampet inn til en gum. Flashkromatografi (eluering med etylacetat) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (utbytte 400 mg, 15%). —HNMR (CDC13): 1,30 (3H, t, J = 6Hz), 2,33 (3H, s), 4,05 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 6Hz), 7,11 (1H, s), 7,52 (2H, d, J = 9Hz); 7,90 (1H, S), 8,11 (2H, d, J = 9Hz).
Fremstilling 22
Etyl 4-( 3. 5- dimetyl- l. 2, 4- triazol- l- yl) benzoylacetat
Fremgangsmåten for fremstilling 21 ble fulgt men ved å benytte passende mengde 3,5-dimetyl-l,2,4-triazol istedenfor 4-metylimidazol. Trinn (a) dannet 4<1->(3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-l-yl)acetofenon i et utbytte på 42%. Trinn (b) ga etyl 4-(3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-l-yl)benzoylacetat i et utbytte på 63%. — HNMR (CDC13) av tittel ketoester: 1,30 (3H, t, J = Hz), 2,47 og 2,60 (hver 3H, s), 4,04 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = Hz), 7,66 og 8,11 (hver 2H, d, J = 9Hz).
Fremstilling 23
Etyl 4'-( 1- benzimidazolyl) benzoylacetat
(a) 4'-( 1- benzimidazolyl) acetofenon
En blanding av p-bromacetofenon (3,98 g, 20 mmol), benz-imidazol (4,72 g, 40 mmol) kopperbronsje (1,27 g, 20 mmol), vannfri kaliumkarbonat (5,52 g, 40 mmol) og kupribromid (290 mg, 2 mmol) i tørr N-metylpyrrolidinon (60 ml) ble varmet under nitrogen ved 160°C i 8 timer. Det meste av løsnings-middelet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og resten ble fortynnet med diklormetan (500 ml) og 2N natriumhydroksyd (200 ml). Det organiske skiktet ble vasket med vann (300 ml), og tørket (MgS04) og konsentrert for å gi en mørk brun olje. Rensing på flashkromatografi (eluering med etylacetat) ga 4<1->(1-benzimidazolyl)acetofenon, 3,085 g som et svakt gult stoff, sm.p. 133-135°C. —HNMR (CDCI3): 2,73 (3H, s), 7,46 (2H, m), 7,65 (1H, m), 7,69 (2H, d, J 8Hz), 7,94 (1H, m), 8,21 (1H, s), 8,23 (2H, d, J 8Hz).
(b) Etvl 4'-( l- benzimidazolvl) benzoylacetat
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å tilpasse metoden fra US patent 4353905. Natriumhydrid (132 mg, 80% dispersjon i olje, 4,4 mmol) ble vasket med tørr pentan og suspendert i tørr THF (10 ml) under nitrogen og en oppløsning av 4'-(l-benzimidazolyl)acetofenon (944 mg, 4,0 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og dietylkarbonat (1,21 ml, 10 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble refluksert i 18 timer, avkjølt og filtrert. Det faste stoffet ble suspendert i vann, surgjort i eddiksyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktene ble tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert. Rensning av resten ved flashkromatografi (eluering med etylacetat:hexan, 4:1) ga etyl 41 -(1-benzimidazolyl)benzoylacetat, 449 mg som et fargeløst stoff, sm.p. 69-71°C.
i HNMR (CDC13) 1,32 (3H, t, J 6HZ), 4,08 (2H, s), 4,28 (2H, q, J 6Hz), 7,41 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,94 (1H, m), 8,22 (3H, m).
Metyl 41 -(imidazol-l-yl)benzoylacetat ble fremstilt fra metoden i US patent 4353095.
Fremstilling 24
1-( 4- cyanofenyl)- 2- metylbenzimidazol
(a) N-( 4- iodfenvl)- 2- nitroanilin
I henhold til metoden V.P. Chernetskii, A. I. Kiprianov, Zh. Obsch. Khim. 1956, 26, 3465, ble en blanding av 2-fluor-nitrobenzen (14,0 g, 100 mmol), p-iodanilin (10,95 g, 50 mmol) og trietylamin (13,9 ml, 100 mmol) varmet under refluks i 42 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat (300 ml) vasket etterfølgende med vann (100 ml), 2N natriumhydroksyd (100 ml) og saltoppløsning (100 ml). Det organiske skiktet ble tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra etylacetat for å gi N-(4-iodfenyl)-2-nitroanilin, 10,03 g, som lys orange nåler, sm.p. 171-2°C.
(b) N- f 4- iodfenvl) 1. 2- diaminobenzen
I henhold til metoden Chem. Abs.. 1962, 57, 9840a, ble en oppløsning av natriumditionit (85%, 24,76 g, 121 mmol) i vann (120 ml) tilsatt en suspensjon av (4-iodfenyl)-2-nitroanilin i etanol (500 ml). Blandingen ble varmet under refluks i 45 minutter, avkjølt, behandlet med 300 ml fortynnet vandig ammoniakk, og konsentrert under redusert trykk. Den dannede hvite oppslemmingen ble behandlet med 200 ml fortynnet og vandig ammoniakk, filtrert og vasket med vann (200 ml). Det faste stoffet ble tørket i en vakuumdesikator ved romtemperatur for å gi N-(4-iodfenyl)-1,2-diaminobenzen, 8,91 g som gradvis mørkner under påvirkning av lys, sm.p. 122-123°C. — HNMR (CDC13) 3,81 (2H, br s), 5,21 (1H, br s), 6,54 (2H, d, J 8 Hz), 6,82 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,48 (2H, d, J 8 Hz).
(c) 1- f 4- iodfenyl)- 2- metvlbenzimidazol
Etylacetimidat hydroklorid (6,757 g, 54,9 mmol) ble tilsatt til en suspensjon bestående av N-(4-iodfenyl)-1,2-diaminobenzen (6,812 g, 22,0 mmol) i absolutt etanol (30 ml) ved romtemperatur. Etter 2 timer, ble 50 ml iskald 2N vandig natriumhydroksyd tilsatt og produktet ble ekstrahert over i etylacetat (2 x 100 ml). Ekstraktene ble vasket med vann (3 x 100 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi 1-(4-iodfenyl)-2-metylbenzimidazol, 6,695 g som et hvitt stoff, sm.p. 136-7°C. — HNMR (CDCI3): 2,55 (3H, s), 7,14 (1H, d, J 8Hz), 7,17 (2H> d, J 8HZ, 7,25 (1H, t, J 8Hz), 7,31 (1H, t, J 8Hz), 7,93 (1H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz).
(d) 1- ( 4- cyanof envl) - 2- roetvlbenzimidazol
Koppercyanid (8,323 g, 93 mmol) ble tilsatt en blanding av 1-(4-iodfenyl)-2-metylbenzimidazol (5,184 g, 15,5 mmol) og palladium (II) acetat (170 mg) i N,N'-dimetyl-1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidon (15 ml) og den dannede oppløsningen ble varmet under nitrogen ved 100°C i 15 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i mettet vandig ammoniakk (150 ml) og ristet for å felle ut koppersaltene. Blandingen ble ekstrahert med eter (3 x 150 ml) og de kombinerte ekstraktene ble vasket etterfølgende med vann (3 x 150 ml) salt-oppløsning (150 ml) og deretter tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi 1-(4-cyanofenyl)-2-metylbenzimidazol, 941 mg, som et hvitt stoff.
iHNMR (CDC13): 2,58 (3H, s), 7,17 (1H, d, J 8Hz), 7,27 (1H, t, J 8Hz), 7,34 (1H, t, J 8HZ), 7,58 (2H, d, J 8Hz), 7,79 (1H, d, J 8Hz), 7,95 (2H, d, J 8Hz).
Fremstilling 25
4-( 4- cyanofenyl)- 3. 5- dimetyl- l. 2. 4- triazol
Hydrazinhydrat (1,64 ml, 34 mmol) ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av p-cyanotioacetanilid (5,43 mg, 30,9 mmol) som fremstilt ifølge J. Pharm. Soc. Jpn.. 1952, 72., 739 i THF (50 ml) ved romtemperatur. Etter 30 minutter, ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk og resten ble behandlet med trietylortoacetat (40 ml). Blandingen ble varmet ved 80°C i 30 minutter, avkjølt og overskudd reagens ble fjernet under redusert trykk. Resten ble behandlet med iskald fortynnet vandig ammoniakk (100 ml) og produktet ble filtrert av, vasket med vann og tørket under vakuum. Titteltriazolen (4,85 g) var et off-white faststoff, sm.p.
>230°C.
IhNMR (CDCI3): 2,32 (6H, s), 7,42 (2H, d, J 8Hz), 7,92 (2H, d, J 8Hz).
Fremstilling 26
1-( 4- cyanofenyl)- 2- metylimidazo( 4. 5- c) pyridin (a) N-( 4- cyanofenyl)- 4- amino- 3- nitropyridin
Ifølge metoden J. C. S. Perkin Trans. I. 1979, 135, ble p-cyanoanilin (6,894 g, 58,4 mmol) tilsatt en oppløsning 4-klor-3-nitropyridin (9,26 g, 58,4 mmol) i etanol (200 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende gule suspensjon ble helt over 500 ml iskald fortynnet ammoniakk og filtrert. Faststoffet ble behandlet med 150 ml kokende etanol, avkjølt i is og filterert for å gi N-(4-cyanofenyl)-4-amino-3-nitropyridin, 12,15 g, som et lys gult pulver, sm.p. 210-211°C.
igNMR (CDC13): 7,15 (1H, d, J 6Hz), 7,45 (2H, d, J 9Hz), 7.79 (2H, d, J 9Hz), 8,43 (1H, d, J 6 Hz), 9,36 (1H, s), 9.80 (1H, br s).
(b) 3- amino- 4-( 4'- cvanofenyl) aminpyridin
Ifølge en modifisering av metoden til Pharm. Heiv. Acta. 1975, 50, 188, ble tynn diklorid dihydrat (56,4 g, 250 mmol) tilsatt til en suspensjon N-(4-cyanofenyl)-4-amino-3-nitropyridin (12,0 g, 50 mmol) i 2N vandig saltsyre (35 ml), vann (150 ml) og etanol (75 ml) og den resulterende blanding ble varmet til refluks i 10 minutter under
nitrogen. Blandingen ble avkjølt i is, helt over iskald 2N vandig natriumhydroksyd (400 ml) og filtrert. Det kremfar-gede faststoff ble vasket med 2N vandig natriumhydroksyd og vann og deretter tørket i en vakuumdesikator. Produktet, 3-amino-4-(4'-cyanofenyl)-aminopyridin, 9,31 g, blir gradivis rødbrun under påvirkning av lys og luft. — 1HNMR (CDCI3) 3,52 (2H, br s), 6,04 (1H, br s), 7,03 (2H, d, J 9 Hz), 7,59 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (1H, m), 8,20 (1H, s).
(c) 1- f4- cyanofenyl)- 2- metvlimidazo( 4. 5- c) pyridin
En blanding av 3-amino-4-(4'-cyanofenyl)aminpyridin (9,31 g, 44,3 mmol), trietyl-ortoacetat (40 ml) og eddiksyreanhydrid (30 ml) ble varmet ved refluks i 2 timer under nitrogen, avkjølt, deretter konsentrert under redusert trykk. Den brune resten ble oppløst i iM saltsyre og vasket med etylacetat (200 ml). Det vandige skikt ble gjort basisk med mettet vandig ammoniakk og ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). De samlede ekstrakter ble vasket med vann, tørket (MgS04) og konsentrert for å gi 2-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo(4,5-c)-pyridin, 6,5 g, som et brunt faststoff. — HNMR (CDC13): 2,61 (3H, s), 7,13 (1H, d, J 6Hz), 7,58 (2H, d, J 9Hz), 7,98 (2H, d, J 9Hz), 8,45 (1H, d, J 6Hz), 9,11 (1H, s).
Fremstilling 27
1-( 4- cyanofenyl)- 2- trifluormetvlimidazo[ 4. 5- c) pyridin
En blanding av 3-amino-4-(4<1->cyanofenyl)aminopyridin (420 mg, 2,0 mmol) (fremstilt som ovenfor), trifluoracetaldehyd hydrat (232 mg, 2,0 mmol), og natrium metabisulfit (475 mg, 2,5 mmol) i N,N-dimetylacetamid (10 ml) ble varmet under refluks i 16 timer. Etter avkjøling, ble blandingen fortynnet med etylacetat (200 ml), vasket med mettet vandig natrium bikarbonat (50 ml) og vann (5 x 50 ml). Det organiske skikt ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved flashkromatografi (eluering med etylacetat) for å gi 1-(4-cyanofenyl)-2-trifluormetylimidazo(4,5-c)pyridin, 337 mg.
IHNMR (CDCI3): 7,17 (1H, d, J 5Hz), 7,63 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,62 (1H, d, J 5 Hz), 9,35 (1 H s).
Fremstilling 28
2- butyl- l-( 4- cyanofenvl) imidazo( 4. 5- c) pyridin
En blanding av 3-amino-4-(4•-cyanofenyl)aminopyridin (fremstilling 26(b) (1,26 g, 6,0 mmol) og valeriansyre-anhydrid (10 ml) ble varmet under nitrogen ved refluks i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over 2N vandig natriumhydroksyd (100 ml) og fikk stå i 15 minutter. Oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 70 ml) og ekstraktene ble tørket (MgSO,^) og konsentrert under redusert trykk. Opprensning ved flashkromatografi (eluering med etylacetan/metan, 9:1) ga tittelforbindelsen, 947 g, som et brunt faststoff.
i HNMR (CDC13): 0,93 (3H, t, J 8HZ), 1,4 (2H, p, J 8Hz), 1,86 (2H, p, J 8Hz), 2,84 (2H, t, J 8Hz), 7,10 (1H, d, J 5Hz), 7,56 (2H, d, J 8Hz), 7,97 (2H, d, J 8Hz), 8,46 (1H, d, J 5Hz) , 9,13 (1H, s) .
Fremstilling 29
1-( 4- cyanofenyl)- 2- etvlimidazo( 4. 5- c) pyridin
En blanding av 3-amino-4-(4'-cyanofenyl)aminopyridin (fremstilling 26(b)) (2,00 g, 9,5 mmol) og propionsyre-anhydrid (12,2 ml, 95 mmol) ble varmet sammen under nitrogen ved refluks i 17 timer. Den resulterende oppløsning ble behandlet med overskudd vandig natriumbikarbonat og produktet ble ekstrahert over diklormetan (3 x 150 ml). kDe samlede ekstrakter ble tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkromatografi (gradvis eluering med etylacetat/metanol) for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (510 mg, 22%).
<1>H NMR (300 MHz, DCDI3) 1,45 (3H, t, J 7Hz), 2,87 (2H, q, J 7Hz), 7,10 (1H, d, J 5 Hz), 7,55 (2H, d, J 8Hz), 7,96 (2H, d, J 8Hz), 8,44 (1H, d, J 5Hz), 9,13 (1H, s).
Fremstilling 30
9-( 4- cvanofenyl)- 6- metoksv- 8- metylpurin
(a) 5- amino- 6- klor- 4-( 4- cvanofenyl) aminopyrimidin
En oppløsning av 5-amino-4,6-diklorpyrimidin (7,00 g, 42,7 mmol) og 4-aminobenzonitril (5,04 g, 42,7 mmol) i n-butanol (130 ml) ble varmet ved refluks i 16 timer. Etter avkjøling av blandingen ble det utfelte faststoffet filtrert bort, og delt mellom diklormetan (500 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (6,31 g, 60%).
<1->H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 7,72 (2H, d, J 8Hz), 7,99 (2H, d, J 8Hz), 8,02 (1H, s).
(b) 4-( acetyl- f 4- cyanofenyl) amino)- 6- klor- 5- diacetvlamino-pyrimidin
En blanding av 5-amino-6-klor-4-(4-cyanofenyl)aminopyrimidin (6,31 g, 25,7 mmol) og eddiksyreanhydrid (105 ml) ble varmet ved 12 0°C i 6 timer, og fikk deretter stå i 16 timer ved 20°C. Overskudd reagens ble fjernet under redusert tykk, og resten ble rekrystallisert fra metanol for å gi tittelforbindelsen (4,62 g, 51%) som et hvitt faststoff.
<1->H NMR (300 MHZ, DMS0-d6) 2,15 (3H, s) , 2,38 (6H, s) , 7,40 (2H, d, J 8Hz), 7,80 (2H, d, J 8Hz), 8,87 (1H, s).
(c) 6- klor- 9-( 4- cyanofenyl)- 8- metylpurin
4-(N-acetyl-N-(4-cyanofenyl)amino)-6-klor-5-(N,N<1->diacetyl-amino)pyrimidin (2,50 g, 6,73 mmol) ble varmet ved 240°C ved 50 mmHg i 2 timer. Reaksjonssmeltet ble avkjølt og renset ved flashkromatografi under eluering med etylacetat:diklormetan, 3:1 for å gi tittelforbindelsen (1,10 g, 61%).
(d) 9-( 4-( 4- cyanofenyl)- 6- metoksy- 8- metylpurin
Natriummetal (160 mg, 6,96 mmol) fikk reagere med tørr metanol (5 ml) under nitrogen inntil utvikling av hydrogen opphørte. 6-klor-9-(4-cyanofenyl)-8-metylpurin (1,03 g, 3,82 mmol) ble tilsatt i en del og den resulterende oppslemming ble varmet under refluks i 90 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og tilbakeværende gum ble oppløst i diklormetan (50 ml). Oppløsningen ble vasket med saltvann (20 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, (840 mg, 83%).
% NMR (300 MHZ, CDC13). 2,63 (3H, s), 4,26 (3H, s), 7,63 (2H, d, J 8HZ), 7,95 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (1H, s).
Fremstilling 31
3-( 4- cyanofenvl)- 2- metylimidazo( 4. 5- c) pyridin
(a) 2- metylimidazo( 4. 5- c) pyridin
En blanding av 3,4-diaminopyridin (20,0 g, 183 mmol) og eddiksyreanhydrid (360 ml) ble varmet ved 100°C i 16 timer. Overskudd av reagens ble fjernet under redusert trykk, og resten ble renset ved flashkromatografi under eluering med etylacetat:metanol, 3:1. Produktet var et brunt faststoff, (15,5 g, 64%) .
<1>H NMR (300 MHz, MeOH-d4). 2,68 (3H, s), 7,58 (1H, d, J 6 Hz), 8,31 (1H, d, J 6Hz), 8,80 (1H, s).
(b) 2- metylimidazo( 4, 5- c) pyridin- N- oksvd
Ved å følge metoden til Chem.Phar. Bull., 12, 866 (1964), ble en oppløsning 2-metylimidazo(4,5-c)pyridin (5,65 g, 42,5 mmol) i 3 0% vandig hydrogenperoksyd (15 ml) og iseddik rørt ved 60°C i 6 dager. De lettflyktige stoffene ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i etanol og behandlet med faststoff vannfri kaliumkarbonat. Faststoffet ble filtrert bort, vasket med etanol og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det urene produkt ble renset ved flashkromatografi under eluering med 10-30% vann i aceton. Fraksjoner som inneholdt produktet ble konsentrert under redusert trykk, re-oppløst i isopropanol/- toluen, 1:1 (200 ml) og re-inndampet for å gi tittelforbindelsen som et hygroskopisk faststoff (2,94 g, 46%).
^-H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 2,69 (3H, s) , 7,69 (2H, d, J 6Hz) , 8,23 (1H, d, J 6HZ), 8,72 (1H, s).
(c) 3-( 4- cyanofenyl)- 2- metvlimidazo( 4. 5- c) pyridin
En blanding av 2-metylimidazo(4,5-c)pyridin-N-oksyd (2,06 g, 13,8 mmol), 4-fluorbenzonitril (1,67 g, 13,8 mmol), og vannfri kaliumkarbonat (13,8 mmol) i tørr dimetylformamid (35 ml) ble varmet under nitrogen ved 140°C i 16 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi en blanding av 1- og 3-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo- (4,5-c)pyridin-N-oksyder.
Denne blanding ble oppløst i is eddiksyre (40 ml), og jernpulver (1,16 g, 20,7 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet ved 100°C i 30 minutter, avkjølt og filtrert gjennom <A>rbacel filterhjelp. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble tatt opp i diklormetan (150 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende urene produktet ble renset ved flashkromatografi under eluering med etylacetat:metanol, 9:1 for å gi tre fraksjoner. 3-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo (4,5-c)pyridin (415 mg, 13%) ble eluert først.
^■H NMR (300 MHZ, CDC13) 2,64 (3H, s) , 7,62 (2H, d, J 8Hz), 7,70 (1H, d, J 5Hz), 7,98 (2H, d, J 8Hz), 8,52 (1H, d, J 5Hz), 8,59 (1H, s). Andre eluerte var en blanding av 3- og
1-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo(4,5-c)pyridiner (410 mg, 13%) og tredje eluerte var rent 1-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo (4 , 5-c) pyridin (350 mg, 11%).
Fremstilling 32
1-( 4- cyanofenyl)- 2, 4, 6- trimetylimidazo( 4. 5- c) pyridin (a) 2. 6- dimetvl- 3- nitro- 4- pvridon
2,6-dimetyl-4-pyridon ( Chem. Abs.. 84. 4811x, (1976)) (52,56 g, 0,427 mol) ble oppløst i vann (100 ml) ved 50°C, og dampende salpetersyre (40 ml) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble avkjølt i is i 45 minutter, og deretter ble de svakt brungule krystaller filtrert bort, vasket med litt vann og sugd tørre for å gi 2,6-dimetyl-4-pyridon nitrat-salt, (46,79 g, 59%). Dette materiale ble tilsatt porsjons-vis til en blanding av dampende svovelsyre (23 ml) og dampende salpetersyre (31 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble varmet til 100°C og holdt der i 5 1/2 time. Blandingen ble helt på is og nøytralisert med mettet vandig kalsiumkarbonat. Det utfelte svakt gule faststoffet ble filtrert bort og plassert i en Soxhlet ektraktor og ekstrahert med kokende isopropanol. Isopropanolet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, (26,5 g, 63%).
H NMR (300 MHz, MeOH-d4) 2,38 (3H, s), 2,45 (3H, s), 6,39 (1H, s).
(b) 4- klor- 2 r 6- dimetvl- 3- nitropyridin
Etter metoden til Yakugaku Zasshi. 87., 387 (1967) ble 2,6-dimetyl-3-nitro-4-pyridon (11,23 g, 66,8 mmol) og fosfor-oksyklorid (57 ml) varmet sammen ved refluks i 1 1/2 time. Overskudd reagenset ble fjernet under redusert trykk, og resten oppløst i diklormetan (150 ml). Denne oppløsning ble behandlet med fortynnet vandig natriumbikarbonat inntil det vandige skikt var på pH.7, og deretter ble den organiske fase separert, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi et svakt gult faststoff, (9,8 g, 79%). Advarsel: Denne forbindelse vil trolig bli kraftig hudirriterende.
<X>H NMR (300 MHZ, CDC13) 2,58 (3H, s) , 2,61 (3H, s) , 7,22 (1H, s).
(c) 4-( 4- cyanofenvl) amino- 2, 6- dimetyl- 3- nitropyridin
En oppløsning av 4-klor-2,6-dimetyl-3-nitropyridin (9,80 g, 52,5 mmol) og 4-aminobenzonitril (6,20, 52,5 mmol) i etanol (160 ml) ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsnings-middelet ble fjernet under redusert trykk og resten ble oppløst i diklormetan (200 ml), og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (100 ml). Den organiske fase ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi en gum som ble krystallisert ved tilsetning av eter (100 ml) og behandles på ultralydbad i 5 minutter. Det gule faststoffet (9,80 g, 70%) ble filtrert bort og tørket under vakuum, sm.p. 171-17 2°C.
^■H NMR (300 MHZ, DCDI3) 2,49 (3H, s) , 2,76 (3H, s) , 6,96 (1H, s), 7,35 (2H, d, J 8Hz), 7,74 (2H, d, J 8Hz), 8,69 (1H, br s) .
(d) 3- amino- 4( 4- cyanofenvl) amino- 2. 6- dimetylpyridin
En oppløsning av 4-(4-cyanofenyl)amino-2,6-dimetyl-3-nitropyridin (5,00 g, 18,6 mmol) i en blanding av diklormetan (20 ml) og etanol (100 ml) ble hydrogenisert ved 20oC over 10% palladium på benkull (500 mg) ved 138 kPa (20 p.s.i.) i 3 timer. Katalysatoren ble filtrert bort og løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff (4,20 g, 94%).
<2>H NMR (300 MHZ, MeOH-d4) 2,39 (3H, S), 2,62 (3H, S), 6,98 (1H, s), 7,11 (2H, d, J 8HZ), 7,62 (2H, d, J 8Hz).
(e) 1- ( 4- cvanof enyl) - 2 . 4 . 6- trimetvlimidazo ( 4 . 5- c) pyridin
En blanding av 3-amino-4-(4-cyanofenyl)amino-2,6-dimetylpyridin (4,20 g, 17,6 mmol), eddiksyre anhydrid (12,6 ml) og eddiksyre (12,6 ml) ble rørt ved 100°C i 16 timer. Overskudd reagensene ble fjernet under redusert trykk, og resterende gum ble oppløst i vann og oppløsningen ble gjort basisk ved tilsetning av konsentrert vandig ammoniakk. Det utfelte hvite faststoffet ble filtrert bort og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (4,06 g, 88%), sm.p. 260-262°C.
<1>H NMR (300 MHZ, CDC13) 2,60 (3H, s), 2,65 (3H, s), 2,90 (3H, S), 6,81 (1H, s), 7,55 (2H, d, J 8Hz), 7,96 (2H, d, J 8HZ) .
Analyse %:
Funnet: C,73,57; H,5,37; N,21,53;
C16H14N4 krav: C,73,26; H,5,38; N,21,36%.
Fremstilling 33
( 1' S)- N-( 1- fenyletyl)- 3- amino- but- 2- enamid
(1'S)-N-(1-fenyletyl)-3-ketobutanamid ( J. Chem. Eng. Data., 1954, .29, 22) (4,20 g, 20,5 mmol) ble oppløst ved romtemperatur i etanol (20 ml). Deretter ble ammoniakkgass boblet igjennom oppløsningen i 6 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en gyllenbrun olje (4,00 g, 95%), som kunne bli brukt direkte i Hantzsch reaksjonen uten ytterligere rensning.
Fremstilling 34
4-( 2 . 4- dimetylimidazol- l- yl) benzonitril
En blanding av 4-fluorbenzonitril (3 g, 25 mmol), 2,4-dimetylimidazoliumklorid (3 g, 25 mmol) og kaliumkarbonat (7,2 g, 52 mmol) i dimetylformamid (50 ml) ble varmet ved 145°C i 16 timer. Mesteparten av løsningsmiddelet ble fordampet under vakuum og resten ble fordelt mellom etylacetat og saltvann. Det organiske skikt ble tørket (magnesiumsulfat) og fordampet et gult faststoff. Krystallisasjon fra hexan/eter fremskaffet et lysegult faststoff (2,6 g, 57%).
3- HNMR, CDC13 (bl.a.): 2,25 og 2,4) (hver 3H, s) , 6,78 (1H, s), 7,43 og 7,80 (hver 2H, d, J = 9Hz).
Fremstilling 35
4- ( 2- metvlimidazol- l- vl) benzonitril
Fremgangsmåten fra fremstilling 34 ble fulgt bortsett fra å anvende 25 mmol 2-metylimidazoliumklorid i stedet for 2,4-dimetyl-imidazoliumklorid. Tittelnitrilet ble erholdt i et 22% utbytte.
<1>HNMR, CDCI3 (bl.a.): 2,44 (3H, s), 7,09 og 7,48 (hver 2H, d, J = 9Hz), 7,84 (2H, d, J = 8Hz).
Fremstilling 36
4-( 2 . 4. 5- trimetylimidazol- l- yl) benzonitril
Fremgangsmåten fra fremstilling 34 ble fulgt bortsett fra å anvende 25 mmol 2,4,5-trimetylimidazoliumklorid i stedet for 2,4-dimetylimidazoliumklorid. Tittelnitrilet ble erholdt i et 7% utbytte.
<1->HNMR, CDCI3, (bl. a.): 1,96, 2,18 og 2,23 (hver 3H, s) , 7,34 og 7,84 (hver 2H, d, J = 9Hz).
Fremstilling 37
3-( 4- cyanofenyl)- 2- metylpvridin
t-butyllitium (1,8 molar i pentan) (18,1 ml, 32,6 mmol) ble tilsatt dråpevis til en rørt oppløsning av 4-brombenzonitril (2,81 g, 15,4 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (100 ml) under nitrogenatmosfære ved -60°C<+>5°C.
Etter å ha rørt i 20 minutter ved denne temperaturen ble en oppløsning av tørr sinkklorid (4,62 g, 33,8 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (55 ml) tilsatt via en kanyle og den rørte oppløsningen ble varmet opp til +10°C i løpet av 10 minutter, hvoretter tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0,5 g, 0,43 mmol) og 3-brom-2-metylpyridin (3,19 g, 18,5 mmol) ble tilsatt. Den klare, røde oppløsningen ble deretter rørt under refluks i 5 1/2 time.
Under kjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert til ca. 50 ml ved redusert trykk og resten ble spaltet mellom metylenklorid (300 ml) og en oppløsning av etylendiamintetraeddiksyre dinatriumsalt (8 g) og natriumkarbonat (10 g) i vann (500 ml). Det organiske ekstraktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert til en mørk olje under redusert trykk.
Denne oljen ble kromatografert på "Merck 60 Kieselgel"
(handelsnavn), eluert med 0% 100% eter i hexan. Produkt-inneholdende fraksjoner ble kombinert og konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en olje (0,6 g, 2 0%) som stivnet under lagring.
<1>HNMR (CDC13), bl.a.: 2,52 (3H, s), 7,26 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 9Hz), 7,53 (1H, m), 7,78 (2H, d, J = 9Hz), 8,58 (1H, m) .
Fremstilling 38
Syntese av 3-( 4- cvanofenvl)- 2. 6- dimetylpvridin
En oppløsning av 3-brom-2 f6-dimetylpyridin (5,58 g, 30 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (20 ml) ble tilsatt til en rørt suspensjon av magnesiumspon (0,8 g, 33 mmol) og en enkel jodkrystall i vannfri tetrahydrofuran (15 ml) under en nitrogenatmosfære ved reflukstemperaturen. Røring ble opprettholdt under refluks i ytterligere 1 time.
Under avkjøling til romtemperatur, ble en oppløsning av tørr sinkklorid (4,1 g, 30 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (40 ml) tilsatt til den rørte reaksjonsblandingen via kanyle, etterfulgt av en tilsats av tetrakistrifenylfosfin palladium (0,2 g, 17 mmol) og en oppløsning av 4-brombenzonitril (2,34 g, 13 mmol) i vannfri tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt under refluks i l time.
Under avkjøling til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen splittet mellom metylenklorid (200 ml) og en oppløsning av etylendiamintetraeddiksyre dinatriumsalt (8 g) og natriumkarbonat (10 g) i vann (500 ml). Det organiske ekstraktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til en olje.
Oljen ble "flash"kromatografert på Merck 60 Kieselgel, og eluert med eter:hexan:dietylamin (25:75:2). Produkt-inneholdende fraksjoner ble kombinert og konsentrert til ca. 10 ml. Det dannede krystallinske bunnfall ble filtrert, vasket med eter og lufttørket for å gi tittelforbindelsen (1,2 g, 44%).
■'-HNMR (CDC13) bl.a.: 2,50 og 2,62 (hver 3H, s) , 7,12 og 7,43 (hver 1H, d, J = 8Hz), 7,47 og 7,77 (hver 2H, d, J = 9Hz) .
Fremstilling 39
5-( 4- cyanofenvl)- 4- metvloksazol
En rørt, tofaseblanding av formamid (0,6 ml, 15 mmol) og 4-(l-brom-2-oksopropyl)benzonitril (0,8 g, 3,4 mmol) ble varmet til 120°C i 2 timer. Etter avkjøling, ble diklormetan (15 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) tilsatt, og den organiske fase ble separert, tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi 0,4 g av et amorf gult stoff. Produktet ble renset ved silikagel kromatografi, ved å eluere med diklormetan for å gi tittelforbindelsen (0,29 g, 47%) som et svakt gult stoff, sm.p. 120-121°C.
Fremstilling 40
5- f 4- cyanofenyl)- 6- metylimidazo( 2 . 1- b) tiazol
En oppløsning av 4-(l-brom-2-oksopropyl)benzonitril (1 g, 4 mmol) i n-butanol (3 ml) ble tilsatt i en enkel dose til en varm (110°C), rørt oppløsning av 2-aminotiazol i n-butanol (3 ml). Etter refluksering i 2 timer, ble trietylamin (0,5 ml, 4 mmol) tilsatt og varmingen ble opprettholdt i ytterligere 2 timer. Alle flyktige komponenter ble dampet av og resten ble kromatografert på silikagel, ved å eluere med etylacetat:hexan:dietylamin (5:14:1) for å erholde et off-white faststoff (0,34 g, 35%), sm.p. 88-91°C.
Fremstilling 41
5-( 4- cyanofenvl)- 2. 4- dimetvltiazol
En oppløsning av 4-(l-brom-2-oksopropyl)benzonitril (0,9 g, 3,83 mmol) i toluen (2 ml) ble behandlet med tioacetamid (0,6 g, 8 mmol) etterfulgt av pyridin (0,45 ml). Blandingen ble varmet til 100°C i 1 time, deretter spaltet mellom etylacetat og saltvann. Det organiske skikt ble tørket
(MgS04) og fordampet til en gul olje. Kromatografi på silikagel, eluering med 5% eter i diklormetan, erholdte en svakt gul olje som krystalliserte (0,52 g, 64%), sm.p. 108-110°C.
Fremstilling 42
5-( 4- cyianofenyl)- 4- metyltiazol
(a) 5-( 4- cvanofenvl- 4- metvltiazol- 2- tiol
En oppløsning av 4-(l-brom-2-oksopropyl)benzonitril (4,65 g, 0,02 mol) i absolutt etanol (20 ml) ble tilsatt i løpet av 10 minutter til en rørt suspensjon ammoniniumditiokarbamat (2,2 g, 0,02 mol) i absolutt etanol (20 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen rørt i ytterligere 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med H20 (50 ml), størstedelen av etanolen fordampet under redusert trykk og produktet ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble tørket (MgS04), filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Triturering av resten med etanol og filtrering a tittelproduktet (1,2 g, 26%).
(b) 5-( 4- cyanofenvl)- 4- metvltiazol
Raney Nickel (1 g) ble tilsatt til en oppløsning av produktet av (a) (1,2 g, 5 mmol) i absolutt etanol (120 ml) og reaksjonene varmet ved 80°C i en autoklav i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble ytterligere Raney Nickel (1 g) tilsatt reaksjonsblandingen og reaksjonene varmet ved 80°C i en autoklav i ytterligere 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom Arbocel og filtratet dampet av til tørrhet. Resten ble flashkroma-tografert (Merck 60 Kieselgel - etylacetat:hexan:dietylamin, 25:75:2) for å gi tittelproduktet som en gum som stivnet under lagring (0,36 g, 35%), og ble brukt direkte i fremstilling 19.
Fremstilling 43
Etyl 2-( 2- metylimidazo( 4. 5- c) pyrid- l- yl) pyrid- 5- oyl acetat
(a) 4- klor- l-( 5- etoksvkarbonylpyrid- 2- yl)- 2- metvlimidazo-( 4. 5- c) pyridin
4-klor-2-metylimidazo(4,5-c)pyridin som beskrevet i CA. 79, 105515f men tilvirket ifølge Chem. Pharm. Bull, 12 (8) 866-872 (1964) (3,34 g, 20 mmol), og etyl 6-klornikotinat (3,71 g, 26,2 mmol) ble løst i N,N-dimetylformamid (42 ml). Kaliumkarbonat (2,76 g, 20 mmol) ble tilsatt og reaksjonen ble refluksert over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og det urene produktet ble renset ved flashkromatografi ved eluering med etylacetat. Fraksjoner som inneholdt produktet ble dampet av og det dannede skummet triturert med eter. Det faste stoffet ble filtrert og tørket under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som et gult stoff (3,2 g, 51%) .
<X>H NMR (300 MHZ, CDCI3) 1,47 (3H, t, J 6Hz), 2,84 (3H, s), 4,56 (2H, q, J 6Hz), 7,38 (1H, d, J 4Hz), 7,59 (1H, d, J 6Hz), 8,25 (1H, d, J 4Hz), 8,63 (1H, d, J 6Hz), 9,36 (1H, s) .
(b) 1-( 5- etoksvkarbonylpvrid- 2- yl)- 2- metylimidazo( 4. 5-c) pyridin
En oppløsning av 4-klor-l-(5-etoksykarbonylpyrid-2-yl)-2-metylimidazo(4,5-c)pyridin i etanol (100 ml) ble hydrogenert over 3 0% palladium på karbon (3 g) og magnesiumoksyd (0,8 g) ved 50 p.s.i. (345 kPa) i 30 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Arbocel" filteranordning og filterkaken ble vasket med kokende etanol (6 x 50 ml). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som et hvitt skum (2,75 g, 96%).
3-H NMR (300 MHZ, metanol-d4) 1,51 (3H, t, J 6Hz) , 2,83 (3H, s), (4,53 (2H, q, J 6Hz), 7,70 (1H, d, J 4Hz), 7,92 (1H, d, J 6Hz), 8,43 (1H, d, J 4Hz), 8,72 (1H, d, J 6Hz), 8,97 (1H, s), 9,32 (1H, s).
(c) 6-( 2- metylimidazo( 4. 5- c) pvrid- l- vl) pvridin- 3- karboksylsyre
1-(5-etoksykarbonylpyrid-2-yl)-2-metylimidazo(4,5-c)pyridin (2,75 g, 9,75 mmol) ble løst i etanol (15 ml) og 2N vandig natriumhydroksyd (5,8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 3 dager ved romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble nøytralisert (pH6) med fortynnet saltsyre, og det dannede bunnfall ble filtrert av og tørket under vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt stoff (1,70 g, 69%).
<1->H NMR (300 MHZ, DMSO-d6) 2,70 (3H, s) , 7,58 (1H, d, J 4Hz) , 7,93 (1H, d, J 6Hz), 8,36 (1H, d, J 4Hz), 8,58 (1H, d, J 6Hz), 8,96 (1H, s), 9,18 (1H, s).
(d) Etyl 2-( 2- metylimidazof4, 5- c) pyrid- l- vl) pvrid- 5-oylacetat
6-(2-metylimidazo(4,5-c)pyrid-l-yl)pyridin-3-karboksylsyre (50 mg) ble suspendert i tørr diklormetan (1 ml) og oksalylklorid (29 mg) og N,N-dimetylformamid (1,5 mg) ble tilsatt. Blandingen ble ultralydbehandlet ved romtemperatur i 1 time og ga suspensjonen av 6-(2-metylimidazo(4,5-c)pyrid-l-yl)pyrid-3-oylklorid i diklormetan.
Etylkaliummalonat (57 mg) ble suspendert i tørr tetrahydrofuran (1 ml) og 2M isopropyl magnesiumklorid i THF (170 pl) ble tilsatt. Suspensjonen ble ultralydbehandlet i 1/2 time for å gi en homogen oppløsning. Dette ble tilsatt under røring til en suspensjon av 6-(2-metylimidazo(4,5-c)pyrid-l-yl)pyrid-3-oyl klorid i diklormetan. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1/2 time. Den ble deretter helt over i IN saltsyre, rørt i 15 minutter og justert til pH8 med mettet natriumbikarbonat. Vannfasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 10 ml), ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga tittelforbindelsen som en svak rød olje (40 mg, 63%) (som en 1:1 blanding av enol og keto tauto-mere).
■'-HNMR CDC13: 1,40 (3H, m) ; 2,78 og 2,80 (3H, 2 x s) 4,10 (1H, s) ; 4,30 (2H, m) ; 5,80 (1/2 H, s) ; 7,40 (1H, ro); 7,57 (1/2 H, d, J = 5Hz); 7,62 (1/2 H, d, J - 5Hz); 8,37 (1/2 H, d, J = 5Hz); 8,42 (1H, m); 8,57 (1/2 H, d, J = 5Hz); 9,10 (1 1/2 H, s) ; 9,25 (1/2 H, s); 12,87 (1/2 H, Br) .
Fremstilling 44
5-( 4- cyanofenyl)- 4- metylimidazo ( 1. 2- a) pyridin
(a) 4-( l- brom- 2- oksopropvl) benzonitril
Bromin (5,28 g) i diklormetan (80 ml) ble tilsatt dråpevis ved 25°C i løpet av 1 time til 4-(2-oksopropyl) benzonitril i diklormetan (85 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1/2 time etter at tilsetningen var fullstendig. Blandingen ble vasket med saltvann (50 ml), tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som en svakt rød olje (7,55 g, 96%).
<1>HNMR (CDC13): 2,41 (s, 3H); 5,24 (s, 1H); 7,61 (d, J = 4Hz, 2H); 7,73 (d, J = 4Hz, 2H).
(b) 5-( 4- cyanofenyl)- 4- metylimidazo( 1. 2- a) pvridin
En blanding av 2-aminopyridin (178 mg) og 4-(l-brom-2-oksopropyl)benzonitril (4 50 mg) ble rørt i reflukserende etanol (2 ml) i 5 timer og deretter ble etanolen fjernet under redusert trykk. Diklormetan (15 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (10 ml) ble tilsatt, den organiske fase ble separert, tørket (magnesiumsulfat) og løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved flashkromatografi over silikagel under eluering med etylacetat for å gi tittelforbindelsen (180 mg, 41%) som et hvitt stoff.
■'■HNMR (CDC13) : 2,47 (s, 3H) ; 6,84 (t, J = 4H, 1H) ; 7,25 (d, J = 4Hz, 1H); 7,62 (d, J = 5Hz, 2H); 7,86 (d, J = 4Hz, 2H); 8,17 (d, J = 4Hz, 1H).
Fremstilling 45
2- klorbenzyl 41-( 2- metvlimidazo( 4. 5- c) pvrid- l- vl)- benzoylacetat
En blanding av etyl 4'-(2-metylimidazo(4,5-c)pyrid-l-yl)-benzoylacetat (320 mg, 1 mmol) og 2-klorbenzylalkohol (710 mg, 5 mmol) i toluen (5 ml) ble varmet ved refluks i 20 timer. Oppløsningen ble fordampet og resten renset ved flashkromatografi (eluering med 10% metanon i etylacetat) for å erholde et fargeløst skum (300 mg, 72%) sm.p. <40°C. Analysert for 0,5 H2O.
Analyse %:
Funnet: C,64,14; H,4,38; N,9,55;
Krav: C,64,41; H,4,47; N,9,80.
Fremstilling 46
3- ( 4- cvanofenvl)- 2- metvlimidazo( 4. 5- b) pyridin (a) N-( 4- cyanofenyl)- 2- amino- 3- nitropvridin
En blanding av p-cyanoanilin (2,36 g) og 2-klor-3-nitropyridin (3,17 g) i etanol (60 ml) ble varmet ved refluks i 3 dager. Det dannede faststoffet ble filtrert bort, fordelt mellom diklormetan (50 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (30 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04) og konsentrert for å gi et gult stoff som ble rekrystallisert fra etylacetat. Utbygge 2,70 g.
<1>HNMR (CDC13) 7,03 (1H, dd, J 4 og 8Hz), 7,69 (2H, d, J 9Hz), 7,92 (2H, d, J 9Hz), 8,59 (1H, d, J 4Hz), 8,62 (1H, d, J 8HZ), 10,39 (1H, brs).
Dette produktet ble konvertert til 3-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo(4,5-b)pyridin på en analog måte til det som over er beskrevet i fremstilling 26 del (b) og (c).
(b) 3- amino- 2- f4- cyanofenyl) aminopyridin
^HNMR (CD3OD) 6,92 (1H, dd, J 4 og 8Hz), 7,19 (1H, d, J 8HZ), 7,45 (2H, d, J 9Hz), 7,58 (2H, d, J 9Hz), 7,69 (1H, d, J 4Hz).
(c) 3- f 4- cyanofenyl)- 2- metylimidazo f 4. 5- b) pyridin
■'■HNMR (CDCI3) 2,66 (3H, s) , 7,31 (1H, dd, J 5 og 8Hz) , 7,66 (2H, d, J 9Hz), 7,94 (2H, d, J 9Hz), 8,07 (1H, d, J 8Hz), 8,34 (1H, d, J 5Hz).

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (I): hvor R er fenyl substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra halogen, Ci-C4-alkoksy, trifluormet-oksy og cyano, eller er fenyl kondensert til en dioksolring; R<1> er H, pyridyl, tiazol, C1-C4~alkyl eller fenyl (C]_-C4)-alkyl; Z er C^-C^-alkoksy eller fenyl (C]_-C4) -alkoksy; Y er 1,4-fenylen eller pyridin-2,5-diyl; og X er imidazo[4,5-c]pyridyl substituert med CF3 eller en, to eller tre C1-C4-alkyl; imidazolyl valgfritt substituert med en, to eller tre C1-C4-alkyl; benzimidazolyl valgfritt substituert med C1-C4-alkyl; triazolyl substituert med to Ci~C4-alkyl; C1-C4-alkylimidazo-[4,5-b]pyridyl; C^- C^-alkylimidazo-[l,2-a]pyridyl; C1-C4-alkyl- eller C1-C4-alkoksy-imidazo-[4,5-d]pyridylimyl; pyridyl substituert med en eller to C1-C4-alkyl; tiazolyl eller oksazolyl substituert med en eller to C1-C4-alkyl; eller C1-C4-alkyl-tiazo[2,3-a]imidazolyl; og deres farmasøytisk akseptable salter, karakterisert veda) å omsette en forbindelse med formel RCHO, en forbindelse med formel (II) og en ketoester med formel (III) hvor R3 er C1-C4-alkyl eller fenyl(C1-C4)-alkyl, eller b) å omsette en forbindelse med formel (IV): hvor R, X og Y er som definert ovenfor, og R<3> er Ci~C4-alkyl eller fenyl(Ci~C4)-alkyl, med en forbindelse med formel (II) som definert ovenfor, eller c) å omsette en forbindelse med formel (V): hvor R, R<3>, X og Y har de ovenfor angitte betydninger, med en forbindelse med formel H2NR<1>, og hvis nødvendig omsette en forbindelse med formel (I) hvor Z er benzyloksy, med hydrogen for å erholde en forbindelse med formel (I) hvor Z er hydroksy.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(2-klorfeny1)-1,4-dihydro-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-(4-(2-metylimidazo-(4,5-c)pyrid-l-yl)fenyl)-5-(N-(2-pyridyl)-karbamoy1)pyridin, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 4-(2-klorfenyl)-1,4-dihydro-3-etoksykarbonyl-6-metyl-2-(4-(2,4,6-trimetylimidazo(4,5-c)pyrid-l-yl)fenyl)-5-(N-(2-pyridyl)karbamoyl)pyridin karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO884333A 1987-09-30 1988-09-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner NO168107C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO910670A NO172182C (no) 1987-09-30 1991-02-19 Substituerte arylpropenoater samt estere derav

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878722977A GB8722977D0 (en) 1987-09-30 1987-09-30 Therapeutic agents
GB888804441A GB8804441D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 Therapeutic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO884333D0 NO884333D0 (no) 1988-09-29
NO884333L NO884333L (no) 1989-03-31
NO168107B true NO168107B (no) 1991-10-07
NO168107C NO168107C (no) 1992-01-15

Family

ID=26292797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO884333A NO168107C (no) 1987-09-30 1988-09-29 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4935430A (no)
EP (1) EP0310386B1 (no)
JP (2) JP2660016B2 (no)
KR (1) KR900008318B1 (no)
CN (1) CN1032648C (no)
AU (2) AU597190B2 (no)
CA (1) CA1340785C (no)
CY (1) CY1722A (no)
DE (1) DE3866077D1 (no)
DK (1) DK170376B1 (no)
EG (1) EG18563A (no)
ES (1) ES2038766T3 (no)
FI (1) FI93444C (no)
GR (1) GR3003468T3 (no)
HK (1) HK66093A (no)
HU (1) HU201061B (no)
IE (1) IE61045B1 (no)
IL (1) IL101332A0 (no)
MY (1) MY104933A (no)
NO (1) NO168107C (no)
NZ (1) NZ226397A (no)
PH (1) PH26046A (no)
PL (1) PL157186B1 (no)
PT (1) PT88614B (no)
SG (1) SG49393G (no)
YU (1) YU46698B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906324D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Pfizer Ltd 1,4-dihydropyridines
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9015524D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9019409D0 (en) * 1990-09-05 1990-10-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
KR100195433B1 (ko) * 1990-11-30 1999-06-15 오쓰까 아끼히꼬 활성산소 억제제
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
BR9910864A (pt) * 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
EP1181296A1 (en) * 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU7931301A (en) * 2000-08-04 2002-02-18 Dmi Biosciences Inc Method of using diketopiperazines and composition containing them
KR20120091266A (ko) 2003-05-15 2012-08-17 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 Ｔ-세포 매개성 질환의 치료 방법
CN113999167B (zh) * 2021-10-18 2023-09-29 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法
CN117568743B (zh) * 2024-01-15 2024-03-19 江苏普坦科金属科技有限公司 一种铁基材料的表面耐腐蚀耐磨处理工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971791A (en) * 1972-03-06 1976-07-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
ATE20064T1 (de) 1982-07-22 1986-06-15 Pfizer Anti-ischaemische und antihypertensive dihydropyridin-derivate.
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
NO874194L (no) 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU597190B2 (en) 1990-05-24
CY1722A (en) 1994-05-06
SG49393G (en) 1993-07-09
US4935430A (en) 1990-06-19
NO168107C (no) 1992-01-15
HUT48872A (en) 1989-07-28
FI884471A (fi) 1989-03-31
US5063237A (en) 1991-11-05
AU617256B2 (en) 1991-11-21
US5120747A (en) 1992-06-09
IE882944L (en) 1989-03-30
NO884333L (no) 1989-03-31
KR900008318B1 (ko) 1990-11-12
PL274977A1 (en) 1989-08-21
CN1032648C (zh) 1996-08-28
KR890005054A (ko) 1989-05-11
PT88614B (pt) 1993-07-30
HU201061B (en) 1990-09-28
PH26046A (en) 1992-01-29
DK544588A (da) 1989-05-11
FI93444B (fi) 1994-12-30
YU46698B (sh) 1994-04-05
FI884471A0 (fi) 1988-09-29
YU182088A (en) 1990-06-30
JP2898256B2 (ja) 1999-05-31
PL157186B1 (pl) 1992-05-29
IL101332A0 (en) 1992-11-15
AU2297388A (en) 1989-04-06
FI93444C (fi) 1995-04-10
JP2660016B2 (ja) 1997-10-08
HK66093A (en) 1993-07-16
GR3003468T3 (en) 1993-02-17
NZ226397A (en) 1990-11-27
PT88614A (pt) 1989-07-31
EG18563A (en) 1993-08-30
DK170376B1 (da) 1995-08-14
CN1032439A (zh) 1989-04-19
DK544588D0 (da) 1988-09-29
CA1340785C (en) 1999-10-12
JPH09315973A (ja) 1997-12-09
IE61045B1 (en) 1994-09-07
DE3866077D1 (de) 1991-12-12
JPH01113367A (ja) 1989-05-02
NO884333D0 (no) 1988-09-29
MY104933A (en) 1994-07-30
ES2038766T3 (es) 1993-08-01
EP0310386A2 (en) 1989-04-05
EP0310386B1 (en) 1991-11-06
AU6126190A (en) 1990-11-29
EP0310386A3 (en) 1989-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6451805B1 (en) Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases
JP4422800B2 (ja) 心臓循環系疾患の処置のための新規な置換ピラゾール誘導体
NO168107B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihydropyridiner
DE60117568T2 (de) Kondensierte pyrazol derivate als protein kinase inhibitoren
NO873432L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av imidazolforbindelser.
JP2002528543A (ja) トロンビン阻害剤
US5250531A (en) Dihydropyrimidine antiallergy agents
JP6134441B2 (ja) エチニル誘導体
US5248681A (en) Dihydropyridine antiallergy agents
EP0294074B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
EP0330327A2 (en) Dihydropyridines, their preparation and their use as PAF-antagonists
WO2016063080A1 (en) Indazole and indole derivatives as inhibitors of retinoic acid relates orphan receptor gamma (ror gamma) for the treatment of immune-related diseases
US4963560A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US5149814A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(2-alkylimidazopyrid-1-yl) benzoylacetate esters as intermediate compounds
US5070205A (en) Alkyl 2-benzylidene-4-(benzimidazol-1-yl) benzoylacetate esters as intermediates
US5214044A (en) 1,4-dihydropyridines useful as pharmaceuticals
CS270592B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridines production
DD273628A5 (de) Verfahren zum herstellen eines autogonisten des plaettchenaktivierenden faktors
JPH04503515A (ja) １，４―ジヒドロピリジン類
DD292914A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepin-derivaten