CN1032648C - 一种血小板活化因子拮抗剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如下通式(I)的二氢吡啶类，特别是某些4-芳基-5-氨基甲酰-1，4-二氢吡啶化合物及其药物上可接受的盐以及其制备方法。本发明的化合物可作为血小板活化因子拮抗剂适用于治疗人类及动物的变应性及炎性症状。

Description

一种血小板活化因子拮抗剂的制备方法
本发明涉及二氢吡啶类，特别是涉及某些适用于治疗人类及动物变应性及炎性症状的某些4-芳基-5-氨基甲酰-1，4-二氢吡啶。
先有技术中描述了多种1，4-二氢吡啶可作为抗局部缺血剂和抗高血压剂。这些化合物能抑制钙向细胞内移动，因此对于治疗或预防各种心脏症状或作为抗高血压剂是有活性的。(例如，见EP-A-100189)。但是，本发明的化合物是有效和选择性的血小板活化因子拮抗剂，因此它在十分不同的领域具有临床应用价值，亦即能分别治疗变应性及炎性症状，例如气喘和关节炎。
血小板活化因子(PAF)(1-O-烷基-2-乙酰-Sn-甘油基-3-磷酰胆碱)是一种醚型磷脂，其结构于1979年首次阐明。它产生于血小板和肾脏，并由多种前驱炎性细胞释放出来，而且又和这些细胞相互作用。PAF除具有强的血小板聚集活性外，还具有广谱的生物活性，此种活性可直接产生，或通过释放出其他强力介体，如凝血噁烷A2或白三烯。在活体外，PAF对于中性白细胞的运动和聚集以及由之释放组织破坏酶和氧游离基起到刺激作用。这些活性使得PAF在含有它的活体内的作用对于炎性和变应性响应起到重要作用。因此，皮肉的PAF已显示出能诱发炎性响应，并伴随疼痛、炎性细胞聚集和使血管透过性增大，与皮肤接触变应原之后的皮肤变应性反应差不多。同样，通过在气管内给以PAF，也可摹仿在气喘中由变应原引起的急性支气管缩小和慢性炎性反应。因此，具有拮抗PAF的作用并由此而能防止由PAF释放介体的药剂，将对治疗多种变应性、炎性及分泌过多症状具有临床效用，这些症状例如有气喘、关节炎、鼻炎、支气管炎以及荨麻疹。
除以上所述外，PAF还与许多其他医学症状有关。因此在循环体克中，其症状特征为全身性血压过低，肺高血压以及肺血管穿透性增高，这些症状可通过输注PAF而摹仿到。由此而伴随的证据示出，通过输注内毒素而使PAF循环含量增高，表明在某些形式的体克中，PAF是一种主要介体。为大鼠静脉输注剂量为20-200微微摩尔/千克·分的PAF，使得胃粘膜发生广泛的出血性糜烂，因此PAF是最强力的胃溃疡产生原，并且它的内生释放可导致或加重某些形式的胃溃疡。牛皮癣是一种炎性和增生性疾病，其特征为造成皮肤损害。PAF具有前驱炎性，并且从牛皮癣患者皮肤损害的鳞片中分离出这种物质，表明PAF在牛皮癣疾病中起了一定作用。最后，关于PAF对于心血管疾病所潜在的病理作用，有越来越多的证据支持此一提法。因此近年来对心绞疼患者的研究表明，在心房搏动时，释放出PAF。为猪进行冠内注射PAF，渗致冠状动脉流长时间减小，在豚鼠进行冠内注射时，诱致区域性短路和局部缺血。此外，PAF还显示能引发在肠系膜动脉当从外部给以PAF或由内部释放PAF时，均显示能引发肠系膜动脉标本中血栓的形成。最近的资料显示，对于在动物发作模型中诱发的脑局部缺血，PAF起到一定作用。
因此，由于本发明的化合物所具拮抗PAF作用的特性，对于治疗上述任一种症状都可能具有其价值。
我们共同待批公开的专利申请EP-A-258033和EP-A-266989中，披露了4-芳基-5-氨基甲酰-1，4-二氢吡啶作为PAF拮抗剂。
按本发明，提供了式(I)化合物以及其药物上可接受的盐：
Figure C8810903100071
其中R是苯基或由一个或多个取代基取代的苯基，其取代基是独立选自于硝基、卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、氟代(C1-C4)烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羟基、三氟甲基以及氰基，或者稠合到一个间二氧杂环戊烯的苯基；
R1和R2各自独立是H或C1-C6烷基，或R1与R2一起构成一个吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4烷酰)哌嗪基；或
R2是H或C1-C4烷基并且R1是CN、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或C1-C4烷基，所述作为R1的C1-C4烷基由一个或多个取代基所取代，该等取代基为独立选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基以及杂芳基；
Z是选自C1-C6烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、羟基以及-NR4R5，其中R4及R5各自独立是H或C1-C6烷基，或R4与R5一起构成一个吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基：
Y是1，4-亚苯基或吡啶-2，5-双基；X是环上有一个或多个氮原子的5或6元芳族杂环基；该环可任选与一个苯环稠合，或与另一个含一个或多个氮原子的5或6元芳族杂环稠合，所述杂环之中至少一个环还可任选含有一个氧或硫原子，并且任选由一个或多个取代基所取代，该取代基是选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、CF3以及CN。
接本发明的方案之一，可提供式(Ia)的化合物及其药物上可接受的盐：其中R是苯基或由一个或多个取代基所取代，该取代基选自硝基、卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羟基、三氟甲基以及氰基；R1和R2各自独立是H或C1-C6烷基，或该两个基连于一起形成一个吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4烷酰基)哌嗪基；或R2是H或C1-C4烷基并且R1是CN、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、或由一个或多个取代基取代的C1-C4烷基，该取代基选自于C3-C7环烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基或杂芳基；
R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基；
X是含有一个或多个氮原子的5或6元芳族杂环基；该基可任选与一个苯环稠合，或与另一个含有一个或多个氮原子的6元芳族杂环稠合；并且可任选由一个或多个取代基所取代，该取代基是选自C-C烷基、C1-C4烷氧基、卤、CF3以及CN。
按本发明的另一方案，亦可提供如上式(Ia)的化合物及其药物上可接受的盐，其中：
R是苯基或由一个或多取代基取代的苯基，该取代基是选自硝基、卤、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基(C1-C4)烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰、羟基、三氟甲基以及氰基；
R1和R2各自独立是H或C1-C6烷基，或该两个基连于一起而形成一个吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基或N-(C2-C4烷酰基)哌嗪基；或
R2是H或C1-C4烷基并且R是CN、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基或由一个或多个取代基所取代的C1-C4烷基，该取代基是选自C3-C7环烷基、C1-C4烷氧羰基、芳基或杂芳基；
R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基；
X是环上含有一个或多个氮原子的5或6元芳族杂环基；该环可任选与苯环稠合，或与另一个含有一个或多个氮原子的5或6元芳族杂环稠合，所述杂环中至少一个还含有一个氧或硫原子；并且它们可任选由一个或多个取代基所取代，该取代基是选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤、CF3以及CN。
按本发明的另一方案，可提供如式(Ib)的化合物：其中R、R1、R2以及X均按前述定义；R4和R5各自独立为H或C1-C6烷基，或该两个基可连于一起并与和它们相连的氮原子形成一个吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪基或N-(C1-C4烷基)哌嗪基。
在此处所给出的定义中，术语“卤”是表示氟、氯、溴或碘。C3或大于C3的烷基和烷氧基以及C4烷酰基可以是直链的或支链的。
在R1或Z的定义中所用的芳基是表示苯基或由一个或多个(最好1或2个)取代基所取代的苯基，该取代基各自独立选自卤、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨磺酰以及CN 。
在R1的定义中所用的杂芳基是表示一个5或6元芳族杂环基，其中含有一个或多个各自独立选自N、O和S的杂原子，并且该环可任选与一个苯环稠合，而又可任选在这些杂环以及稠合的苯环中之至少一个上由一个或多个取代基所取代，这些取代基是独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和囟。
适宜的杂芳基实例包括吡啶基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基以及咪唑基，其中任一个均可任选苯并稠合以及可任选在杂环和稠合苯环上由C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤所取代。因此，作为杂环的R1的具体实例包括吡啶-2-基、4-和6-甲基吡啶-2-基、噻唑-2-基、4-和5-甲基噻唑-2-基、5-甲基噻二唑-2-基、5-甲基噁二唑-3-基、5-甲基异噁唑-3-基、苯并噻唑-2-基以及5-乙氧基苯并噻唑-2-基，还有1-甲基咪唑-2-基。
优选的R2是H并且R1是H、C1-C4烷基、吡啶基(最好是2-吡啶基)、噻唑基(最好是2-噻唑基)或1-苯基乙基。
在本发明的一个优选方案中，Z是乙氧基、甲氧基或环上有卤取代的苄氧基(即R3是乙基、甲基或环上有囟取代的苄基。优选的R是2-氯苯基、2-三氟甲氧苯基、2，4-二氟苯基、4-氰苯基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基。
X可以是1，2，4-三唑基，并可任选由一个或二个C1-C4烷基取代；或者是咪唑基，并可任选由不超过三个C1-C4烷基取代，或者任选由一个C1-C4烷基或CF3基取代并且稠合于一个苯环或吡啶环或嘧啶环，后者可以由至少一个C1-C4烷基或C1-C4烷氧基所取代。另外，X还可以是一个吡啶基并任选由1-3个C1-C4烷基或CF3基所取代。
另外，X还可以是一个噁唑基或噻唑基，并可任选由不超过两个C1-C4烷基所取代；或者是一个咪唑基，并可任选由一个C1-C4烷基或CF3基取代，并且稠合于一个噁唑环或噻唑环。
优选的X是2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、咪唑-1-基、苯并咪唑-1-基、2-甲基苯并咪唑-1-基、3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基、2-三氟甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-丁基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基、2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基、2-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶-3-基、2-乙基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、7-甲氧基-2-甲基咪唑并〔4，5-d〕嘧啶-3-基、2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-3-基、2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基、2，4-二甲基咪唑-1-基、2-甲基咪唑-1-基、2，4，5-三甲基咪唑-1-基、4-甲基咪唑-1-基、2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基、4-甲基噁唑-5-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、6-甲基咪唑〔1，2-b〕噻唑-5-基或者4-甲基噻唑-5-基。
特别优选的具体化合物是4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶；4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-d〕吡啶-3-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶；4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶以及4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-基〕-5-〔N-(2-吡啶基)-氨基甲酰〕吡啶。
其他特别优选的具体化合物是按后文各实例所述制备的各化合物。
式(I)的化合物含有至少一个不对称中心，因此将存在有一对或多对对映体，并且这几对的具体异构体可以通过物理方法分开，例如可将其母体化合物或其适当的盐或衍生物通过分级结晶或色谱法而分开。其他方法是将制备本发明化合物所用前体的相应旋光异构体用于制备具体的异构体。本发明包括了式(I)化合物经分离或未分离全部对映体。
式(I)化合物的药物上可接受的盐是由能生成无毒性酸加成盐的酸类所制成，例如可有：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸或酸性磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。
按本发明其中Z是C1-C6烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基的化合物可按下列反应式通过Hantzsch合成法来制备：
Figure C8810903100121
其中R、R1、R2、R3、Y和X按前述定义。
在一种典型反应步骤中，将氨基巴豆酰胺(II)、酮酯(III)和醛在适当溶剂，例如C1-C4链烷醇例如乙醇之中加热至60-130℃，最好在回流条件下进行反应，至该反应基本完全为止，一般为24小时或较短时间。可任选存在有少量低级链烷酸例如乙酸，用以中和该溶液。然后可用常规方法将式(I)产物分离并纯化，例如可采用两相间分配，重结晶或色谱法。
在另一种反应步骤中，将式(III)的酮酯和该醛在一起反应，一般是将稍过量的酮酯与该醛在室温和在含有作为催化剂的哌啶的适当有机溶剂如异丙醇中进行搅拌，历时48小时，得到式(IV)的中间化合物：
Figure C8810903100131
若需要，可将该中间化合物分离，例如将该反应物蒸发而生成一种油状物，将该油状物用水研制，然后通过过滤和从乙酸乙酯中重结晶而纯化该产物。然后可将式(IV)化合物与氨基巴豆酰胺(II)反应，例如将该等化合物于醇类溶剂中于60-130℃，最好在回流条件下反应，生成该种式(I)化合物。可用常规方法分离如此制得之化合物。
式(III)的酮酯可以是已知化合物，或可按下述方法制备：
(i)式(III)酮酯的制备方法可按S.M.Hannick，Y.Kishi，J.Org.Chem.，1983，48，3833的文献方法修改后的Blaise反应按下列反应式制备：
Figure C8810903100132
在氮气氛中，将该氰基化合物加入到锌粉与该适宜的溴乙酸酯在一种惰性溶剂，例如四氢呋喃的悬浮液中。在回流条件下将另一些量的该适宜溴乙酸酯加入，然后在冷却后加入碳酸钾水溶液。过滤后，将滤液用稀盐酸回流数小时进行水解，或者在一种溶剂例如二氯甲烷中与20％的三氟乙酸水溶液一起搅拌进行水解。
然后将该反应混合物中和，采用常规方法，例如两相间分配、重结晶或色谱法分离并纯化式(III)的酮酯。
该氰基化合物可以是一种已知化合物，或可以按此处所示的文献先例的已知方法来制备。
(ii)制备式(III)某些酮酯的另一方法是按下述反应序列进行Goldberg和Claisen酯缩合反应：
上述对溴乙酰苯可以由相应的氟、氯或碘化合物替代，在该序列的第一阶段可加入溴化铜/溴化亚铜。
在一个典型步骤中，将XH、对溴乙酰苯、青铜、溴化铜和无水碳酸钾的混合物如干燥的N-甲基吡咯烷酮之中，在惰性气体气氛中加热，历时不超过8小时。除掉溶剂，用常规方法分离并纯化该酮中间体。
在氮气氛中，将该酮中间体加入到氢化钠在一种干燥溶剂如四氢呋喃的悬浮液中。加入适宜的碳酸二烷基酯，将混合物回流18小时。另外的方法是用该碳酸二烷基酯本身作为溶剂。用常规方法分离并纯化式(III)的该酮酯。
该氨基巴豆酰胺(II)可以是已知化合物，或可以用常规方法制备，例如通过酮酰胺与氨反应来制备。
类此，该醛RCHO可以是已知化合物，或可以按文献例中的已知方法来制备。
关于按式(I)其中Z是C1-C6烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基的另一制备方法，是将式(V)的羧酸与氨或者按式NHR1R2的胺(其中R、R1、R2、R3、X和Y按前述定义)进行反应：
Figure C8810903100151
在一种典型步骤中，于室温状式(V)化合物于含有2，4，6-三异丙基苯磺酰氯和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷中进行搅拌，然后加入氨或该种胺。所得的产物通过溶液蒸发，用酸水溶液萃取，将水相中和，用二氯甲烷萃取该水相，再将萃取物进行闪色谱分离，分离出所得式(I)化合物。
式(V)化合物可用式(VI)化合物通过水解而得到：
Figure C8810903100152
可应用氢氧化钠水溶液和一种溶剂如二噁烷来进行此水解反应。式(VI)化合物可由适当的式(III)酮酯、式RCHO的醛以及3-氨基(2-丁烯酸)2-氰基乙酯通过Hantzsch合成来制备。
按上述应用式(VI)化合物来制备式(I)化合物可以得到式(I)化合物的特定的旋光异构体。Hantzsch合成能生成式(VI)的(+)和(-)异构体的混合物，但可以借助生成盐的方法将之解析。其中一种方法是将未解析的式(VI)氰基乙酯溶于一种醇如甲醇的热溶液中，然后用4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羟基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物的旋光异构物处理，形成一种非对映体盐的溶液(此法于W.denHoeve，H.Wynberg，J.Org.Chem.(1985)50，4508有所描述)。将此盐进行分级结晶，得到一种非对映的氰基乙酯盐。用碱例如碳酸钠处理此盐，可回收到游离的氰基乙酯。
经解析的氰基乙酯可按下述方法转化为式(I)的经解析的化合物。
按式(I)其中Z是OH或-NR4R5的化合物可通过简单化学变换反应而方便地制得。所以，例如按式(I)其中Z是苄氧基的化合物可以通过常规的催化氢化，得到Z是OH的相应化合物。该酸式产物或其衍生物，例如一种酰氯可在适当条件下与氨或R4R5NH的胺反应，转化成为Z是-NR4R5的相应化合物。本技术领域的技术人员均熟知这些变换的适用药剂和条件。
本发明的化合物的活性表现在活体外对PAF的血小板聚集活性的抑制能力。试验按下述进行：
将取自人体或家兔的血标本加入0.1体积的乙二胺四乙酸二钠缓冲液中，将各标本离心分离15分钟，得到富含血小板的血浆。将此血浆进一步离心处理，得到血小板丸粒，将之用缓冲溶液洗涤(4mM KH2PO4，6mM Ma2HPO4，100mM NaCl，0.1％葡萄糖和0.1％牛血清白蛋白，pH7.25)，并且于最后再悬浮于缓冲溶液中，达到浓度为2×108血小板/ml。将一个样品(0.5ml)在Paton凝集测定计中于37℃在搅拌下预培育2分钟，可以与单独的媒介物一起，或是与含有受试的特定化合物的媒介物一起。加入PAF并使其浓度达到足以在无试验化合物存在时能给出最大凝集响应的程度(10-8-10-9摩尔浓度)，并且随着该溶液光透射率之增加来测定血小板的凝集程度。在不同浓度试验化合物存在下重复此试验，并将使其响应最大值降低50％所需的化合物浓度记录为IC50值。
在活体内试验式(I)化合物的活性是对小鼠注射PAF时，由其对小鼠减小致死作用的能力来表示的。将PAF(50μg/kg)和消旋萘心安(5mg/kg)0.9％NaCl(重量/体积)中的混合液0.2ml从小鼠尾静脉注射进去。该受试化合物可以恰在注射PAF/萘心安之前注射到尾静脉中，或在两小时之前经口管饲给药。以几种不同剂量对每组五只小鼠作试验，将死亡率降低至50％所需的剂量记录为PD50值。
对此化合物还试验了使受麻醉豚鼠降低PAF诱致的支气管缩小的能力。在此试验中，从气流量和胸膜压力记录和高潮体积计算来计算出导气管阻力和动态肺适应性。测定出由PAF(100ng/kg)诱致的支气管缩小。在给以初始PAF剂量之后1小时，给以受试的化合物，并重复此试验。该化合物降低PAF的支气管缩小效应的能力记录其比例。
式(I)化合物之治疗应用一般是以加混物形式给药，按要用的给药途径和标准药物实践方式选择一种药物用载体制成该加混物。例如，可以用片剂形式口服给药，片剂中可含有赋形剂如淀粉或乳糖，或者用胶囊或卵状剂并可以加混有或没有赋形剂，或者可以是含有香味剂或着色剂的剂和悬浮剂。它们可以采用胃肠外注射方式给药，例如可静脉、肌内或皮下注射。在胃肠外给药时，最好的用法是采用无菌水溶液，并且还可它有其他物质，例如可含足量的盐类或葡萄糖，使注射溶液与血液成为等渗液。
关于对人类的支气管症状和关节炎的预防和治疗给药，该化合物的口服给药剂量对于平均成人患者(70kg体重)为每日2-1000mg范围。因此，对一般的成人患者，每一片或一胶囊包括含于适当的药物上可接受的赋形剂或载体中的1-500mg活性化合物。静脉内给药剂量一般按要求为每一剂1-10mg。对于治疗变应性和支气管高反应性症状，较好的给药途径是通过喷雾剂或气雾剂吸入给药。通过此途径的给药剂量按要求为每一剂0.1-50mg。在实用中，医生将根据每一患者和他的年龄、体重和对药的易感性来确定最适宜剂量。上述剂量为一般情况举例，当然在具体情况下适于用更高或更低剂量，这些也包括在本发明范围内。
因此，本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，该组合物包含式(I)的化合物或其药物上可接受的盐，还包含药物上可接受的稀释剂或载体。
本发明还包括将式(I)的化合物或其药物上可接受的盐应用于医疗方面，特别是用于治疗人类的变应和炎性症状。
按式(I)各化合物的制备由以下各实例1进一步阐明。
实例1
4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶
4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(475mg，1.47mmol)，N-(2-吡啶基)-3-氨基-巴豆酰胺(260mg，1.47mmol)以及2-氯苯甲醛(207mg，1.47mmol)在无水乙醇中的混合物在氮气氛中加热回流8小时。待该溶液冷却，减压脱除溶剂。用闪色谱纯化残余物(用含5％二乙胺的乙酸乙酯以及甲醇进行梯度洗脱)，将含有该产物的各组分浓缩。将固体产物用二乙醚/乙酸乙酯研制以进一步纯化，然后过滤，真空干燥固体产物，得到本标题化合物(280mg，31％收率)，熔点226-228℃。
分析％：
实验值：            C，66.86；H，4.76；N，13.72.
计算值(按半水合物)：C，66.50；H，4.92；N，13.68.
实例2-28
按实例1的方法应用适当的醛、适当的4′-取代苯甲酰乙酸酯和N-取代巴豆酰胺制备另一些按通式(Ia)的化合物：
Figure C8810903100191
该等化合物示于表1。
                                        表1
Figure C8810903100201
                            表1(续)
Figure C8810903100211
                            表1(续)
Figure C8810903100221
                                  表1(续)
Figure C8810903100231
                                      表1(续)
Figure C8810903100241
                                  表1(续)
                                表1(续)
                                表1(续)
Figure C8810903100271
                                 表1(续)
Figure C8810903100281
*按半水合物计；
Figure C8810903100291
按1/2CH3COOC2H5·1/2H2O溶剂化物计；#按1/4异丙醇1/2H2O溶剂化物计；△按3/4 H2O计；+按水合物计；++按1/4 CH3COOC2H5计；#1对1∶1非对映体混合物，1H核磁共振(CDCl3)0.96(3H，t，J 7Hz)，0.97(3H，t，J 7Hz)，1.44(2H，d，J 7Hz)，1.45(2H，d，J 7Hz)，2.26(3H，s)，2.34(3H，s)，2.61(6H，s)，3.90(4H，m)，5.08(2H，m)，5.45(1H，s)，5.48(1H，s)，5.74(1H，s)，5.76(1H，s)，6.03(2H，m)，7.03-7.69(32H，复合)，8.39(2H，d，J 7Hz)，9.09(2H，s).#2 1H核磁共振(CDCl3)1.00(3H，t，J 7Hz)，2.47(3H，s)，2.61(3H，s)，3.97(2H，m)，5.23(1H，s)，6.42(2H，s)，7.03(1H，d，J 6Hz)，7.10(1H，d，J 5Hz)，7.42(2H，d，J 7Hz)，7.60(2H，d，J 7Hz)，7.66(4H，m)，7.90(1H，s)，8.19(1H，d，J 7Hz)，8.24(1H，d，J 6Hz)，8.29(1H，d，J 5Hz)，9.04(1H，s).**1H核磁共振(CDCl3)：1.00(3H，t，J 7Hz)，2.31(3H，s)，3.93(2H，m)，5.63(1H，s)，5.99(1H，s)，7.02(1H，d，J 6 and 7Hz)，7.21(2H，m)，7.28-7.37(3H，m)，7.51(2H，dd，J 9Hz)，7.63(1H，m)，7.66(2H，d，J 9Hz)，8.15(2H，m)，8.28(1H，m)，8.55(1H，d，J 6Hz)，9.31(1H，br s).
Figure C8810903100292
从Hantzsch反应离析出共价水合物形式的化合物，并在对甲苯磺酸存在下回流加热而转化为二氢吡啶。
φ按5/4 H2O计。
实例29
4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-2-〔4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-3-乙氧羰基-6-甲基-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶
(a)2-〔4′(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰〕-3-(2′-氯苯基)丙烯酸乙酯
将4′(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(618mg，2.15mmol)，2-氯苯甲醛(302mg，2.15mmol)和哌啶(2滴)在异丙醇(10ml)中的混合物在室温搅拌72小时。蒸发除掉混合物中的挥发成分，用闪色谱纯化残余物(用乙酸乙酯洗脱)，制成本标题化合物(600mg，收率68％)。
(b)4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-2-〔4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯基〕-3-乙氧羰基-6-甲基-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶
将步骤(a)产物(566mg，1.38mmol)和N-(2-吡啶基)-3-氨基巴豆酰胺(245mg，1.38mol)在乙醇(10ml)中的混合物在氮气氛中加热回流8小时。脱除溶剂，用闪色谱纯化残余物(用含2％二乙胺的乙酸乙酯洗脱)得到白色固体状本标题化合物(50mg，6％)，熔点130℃。
分析％：
实验值：C，63.36；H，5.43；N，13.96；
计算值：C，63.42；H，50.1；N，14.32.
亦可用此法制备实例1化合物，其中应用4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯代替4′-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯。此产物之分析数据与实例1中给出者全同。
实例30
4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(4-甲基噁唑-5-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶
将4′-(4-甲基噁唑-5-基)苯甲酰乙酸乙酯(260mg，1.0mmol)，N-(2-吡啶基)-3-氨基巴豆酰胺(160mg，1.1mmol)和2-氯甲醛(160mg，1.1mmol)在乙醇(10ml)中的混合物并含有1滴乙酸于氮气氛中加热回流16小时。待该溶液冷却，减压下脱除全部挥发性物质，用硅胶色谱纯化该残余物(用乙酸乙酯洗脱)，收得淡黄色油状物。用无水二乙醚研制，得到白色固体状本标题化合物(24mg，收率5％)，熔点176-179℃。
分析％：
实验值：            C，66.56；H，5.22；N，9.29.
计算值(按半醚合物计)C，66.90；H，5.42；N，9.46.
实例31-33
按实例30的方法，应用2-氯苯甲醛和适宜的4′-取代的苯甲酰乙酸酯，制得按下式的另一些化合物该等化合物示于表2。
                                 表2
Figure C8810903100321
实例34
(a)(±)-4-(2-氯苯基)-5-(2-氰基乙氧羰基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并(4，5-c)吡啶-1-基〕苯基)吡啶
将4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(7.50g，23.1mmol)，2-氯苯甲醛(3.255g，23.1mmol)和3-氨基(2-丁烯酸)2-氰基乙酯(3.557g，23.1mmol)在乙醇(60ml)中的混合物按实例1所述方式进行反应。用闪色谱纯化粗制产物(用乙酸乙酯/二乙胺，19∶1，洗脱)，随后用乙醚研制，得到灰白色固体状本标题化合物，(5,875g，收率44％)，熔点177-179℃。
分析％：
实验值：              C，65.59；H，4.81；N，11.89.
按C32H28ClN5O4计算值：C，66.03；H，4.85；N，12.03％。
(b)应用4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羟基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物通过盐进行解析
将如上制备的(±)-氰基乙酯(2.340g，4.02mmol)于20ml热甲醇中的溶液用(-)-4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羟基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物(W.den Hoeve，H.Wynberg，J.Org.Chem.，(1985)，50,4508)(1.250g，4.02mmol)处理，形成该非映体盐的溶液。蒸发脱除溶剂并用乙酸乙酯研制并将之冷却以诱发结晶。
所得的盐从甲醇/甲苯中重结晶，得出该(-)-氰基乙酯盐(207mg)。将母液减压浓缩并从二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶，再得出350mg。该(-)-氰基乙酯盐，熔点141-144℃，
Figure C8810903100331
(c＝0.52，乙醇)。
1H核磁共振(500MHz，CDCl3)显示该非对映比率为92％。
分析％：
实验值：                     C，56.91；H，4.70；N，7.72.
按C43H41Cl3N5O8P·H2O计算值：C，56.68；H，4.76；N，7.69％.
用碱(Na2CO3)处理此盐并用二氯甲烷萃取，得出该(-)-氰基乙酯游离碱(271mg)。熔点177-179℃(CH3COOC2H5)， (c＝0.28，乙醇)。
分析％：
实验值：              C，65.75；H，4.36；N，12.02；
按C32H28ClN5O4计算值：C，66.03；H，4.35；N，12.03％.
以类似方式将该(±)-氰基乙酯(3.492g，6.0mmol)用(+)-4-(2，4-二氯苯基)-5，5-二甲基-2-羟基-1，3，2-二噁磷素烷-2-氧化物(1.866g，6.0mmol)处理，将所得盐从甲醇/甲苯中重结晶，再从二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶，得出旋光纯的该(+)-氰基乙酯盐(2.30g)。按前述方法将此盐分解，收得该(+)-氰基乙酯游离碱(735mg)，从乙酸乙酯中重结晶后，熔点177-179℃， (c＝0.27，乙醇)。
分析％：
实验值：C，66.02；H，4.94；N，12.20.
(c)(-)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕吡啶-5-羧酸
将上述(b)的(-)-氰基乙酸(271mg，0.566mmol)和氢氧化钠水溶液(2.54ml，0.55M，1.40mmol)在二噁烷(7.5ml)中的混合物在氮气氛中于室温搅拌1小时。滴加盐酸(1.40ml，1M，1.40mmol)，并减压浓缩该混合物。将所得黄色固体物悬浮于水中，过滤分出，真空干燥，得出本标题化合物(200mg，81％收率)。
1H核磁共振
(300MHz，DMSO-d6)0.8(3H，t，J 7Hz)，2.28(3H，s)，2.50(3H，s)，2.71(2H，q，J 7Hz)，5.37(1H，s)，7.11(1H，d，J 6Hz)，7.15(1H，m)，7.28(2H，m)，7.49(1H，m)，7.53(2H，d，J 8Hz)，7.63(2H，d，J 8Hz)，8.34(1H，d，J 6Hz)，8.93(1H，s)，9.09(1H，s).
(+)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯基)吡啶-5-羧酸
将上述(b)的(+)-氰基乙酯(531mg，0.91mmol)按上述用于该(-)-5-羧酸的方法转化为(+)-5-羧酸。所得产物为黄色固体物(340mg，71％收率)， (c＝0.295，乙醇)。
(d)(+)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯基)-5-(N-〔2-吡啶基〕氨基甲酰)吡啶
将按如上方法所制的该(-)-5-羧酸(200mg，0.378mmol)于室温于氮气氛中悬浮于干燥二氯甲烷(10ml)中。加入4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(115mg，0.945mmol)，随后加入2，4，6-三异丙基苯磺酰氯(286mg，0.945mmol)，将所得混合物于室温搅拌2小时，形成一种黄色溶液。加入2-氨基吡啶(355mg，3.78mmol)，将混合物再搅拌4小时。减压浓缩该溶液，溶于0.1N盐酸水溶液中，用乙醚(30ml)洗涤。加入饱和碳酸氢盐溶液使此水溶液呈碱性，用二氯甲烷(4×30ml)萃取该产物。将萃取液合并，干燥(用MgSO4)，减压浓缩，闪色谱纯化(用乙酸乙酯∶二乙胺二19∶1洗脱)，制得黄色胶状产物(105mg)。将此物质悬浮于乙醚中，声波处理使之形成粉末，过滤分出并真空干燥，熔点223-225℃。
Figure C8810903100352
+62.0°(c＝0.25，乙醇)。
1H核磁共振
(300MHz，CDCl3)1.02(3H，t，J 7Hz)，2.32(3H，s)，2.63(3H，s)，3.94(2H，q，J 7Hz)，5.65(1H，s)，5.94(1H，brs)，7.03(1H，dd，J 5和 7 Hz)，7.15(1H，d，J 6Hz)，7.20(1H，t，J 8Hz)，7.33(2H，m)，7.45(2H，d，J 8Hz)，7.68(4H，m)，8.09(1H，brs)，8.19(1H，d，.J 8Hz)，8.29(1H，d，J 5Hz)，8.38(1H，d，J 6Hz)，9.09(1H，s).
应用相同方法，将该(+)-5-羧酸(250mg，0.473mmol)转化成为该(-)-5-〔N＝(2-吡啶基)〕酰胺(76mg)。熔点217-219℃， -55.3°(c＝0.215，乙醇)。
实例35
4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-基〕-5-〔N-(2-吡啶)氨基甲酰〕吡啶
将2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-甲酰基乙酸乙酯(324mg，1.0mmol)，3-氨基-N-(2-吡啶基)(2-丁烯)酰胺(178mg，1.0mmol)和2-氯苯甲醛(140mg，1.0mmol)于乙醇(4ml)中的混合物于氮气氛中加热回流5小时。将此溶液冷却并减压浓缩。用闪色谱纯化该残余物(用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脱)，随后将洗脱的产物于乙醚/乙酸乙酯＝3∶1中的悬浮液声波处理45分钟。过滤分出灰白色固体产物并于真空中干燥，得本标题化合物，140mg(收率23％)，熔点242-3℃。
分析％：
实验值：                      C，64.11；H，4.56；N，15.52.′
按C33H28ClN7O3·3/4H2O计算值：C，63.96；H，4.79；N，15.82％.
以下的制备过程涉及制备式(I)化合物所用的中间体。
制备1
4′-(2-甲基苯并咪唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯
将经活化锌粉(994mg，15.2mmol)于干四氢呋喃(10ml)中的悬浮液于氮气氛中声波处理10分钟，然后加入3滴溴乙酸乙酯。将此混合物加热回流10分钟，然后一次加入1-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑(708mg，3.04mmol)。在1小时回流期间滴加溴乙酸乙酯(1.35ml，12.1mmol)于干四氢呋喃(4ml)中的溶液，再经过10分钟后，令混合物冷却至室温并用四氢呋喃(19.5ml)稀释。加入50％碳酸钾水溶液(4ml)，剧烈搅拌此混合物30分钟。通过Arbocel(商标名)助滤剂过滤该有机物溶液，将无机盐和滤饼用四氢呋喃(90ml)洗涤。向合并后的有机物溶液中加入稀盐酸(10ml)，并将此两相混合物于室温搅拌14小时。用饱和碳酸氢钠水溶液中和此混合物，然后减压浓缩。将残余物于盐水和二氯甲烷中分配，将有机物层干燥(用MgSO4)并浓缩，得出黄色油状物。用闪色谱纯化该粗制产物(用乙醚/乙酸乙酯＝1∶1洗脱)，得到本标题化合物(526mg)，为淡黄色固体物。
1H核磁共振
(CDCl3)：1.33(3H，t，J 7Hz)，2.59(3H，s)，4.1(2H，s)，4.29(2H，q，J 7Hz)，7.15-7.35(3H，m)，7.56(2H，d，J 9Hz)，7.79(1H，d，J 8Hz)，8.20(2H，d，J 9Hz).
制备2-20
按制备1的一般方法从相应的腈制备另一些式(III)酮酯。但其水解步骤包括将该粗制产物于二氯甲烷中的溶液与20％三氟乙酸水溶液的两相混合物于室温搅拌15-20分钟。这些化合物示于表3。
                                 表3
Figure C8810903100391
                                  表3(续)
                                              表3(续)
                                            表3(续)
Figure C8810903100421
                                      表3(续)
                                表3(续)
                                    表3(续)
Figure C8810903100451
酮酯于CDCl3中有5-30％为烯醇形态，并对其酮形态报告了光谱数据。
制备21
4-(4-甲基咪唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯
(a)4′-(4-甲基咪唑-1-基)乙酰苯
将4′-氟乙酰苯(13.8g，100mmol)，4-甲基咪唑(8.2g，100mmol)和碳酸钾20.7g，150mmol)于干燥二甲基甲酰胺(190ml)中的混合物加热至150℃历时23小时。减压脱除大部分溶剂并将残余物于乙酸乙酯和盐水中分配。用盐水洗涤有机物层三次，干燥(用MgSO4)并蒸发，余下粘滞性固体物，用闪色谱纯化(用含5％二乙胺的乙酸乙酯洗脱)。从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到本标题化合物(4g，收率20％)，熔点100℃。
(b)本标题的酮酯
将步骤(a)的产物(2g，10mmol)慢速加入到正在回流的氢化钠(0.44g于矿物油中的60％分散液，并经干燥己烷洗涤)于碳酸二乙酯(12ml)的悬浮液中。加热回流1小时后，再加入一份氢化钠(500mg)，再回流2小时。加入乙醇将过量氢化钠破坏，将混合物蒸发至干。将残余物溶于最少量的2M盐酸中，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之中分配。将有机萃取液干燥(MgSO4)，蒸发得到胶状物。经闪色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)得到白色固体状本标题化合物(400mg，收率15％)。
1H核磁共振(CDCl3)：
1.30(3H，t，J＝6Hz)，2.33(3H，s)，4.05(2H，s)，4.25(2H，q，J＝6Hz)，7.11(1H，s)，7.52(2H，d，J＝9Hz)；7.90(1H，s)，8.11(2H，d，J＝9Hz).
制备22
4-(3，5-二甲基-1，2，4-噻唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯
按制备21的相同步骤，不同之处是用适量的3，5-二甲基-1，2，4-三唑替代4-甲基咪唑。步骤(a)制出4′-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙酰苯，收率为42％。步骤(b)制出4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰乙酸乙酯，收率为63％。
标题酮酯之1H核磁共振(CDCl3)：1.30(3H，t，J＝Hz)，2.47和2.60(每3H，s)，4.04(2H，s)，4.25(2H，q，J＝Hz)，7.66和8.11(每2H，d，J＝9Hz).
制备23
4′-(1-苯并咪唑)苯甲酰乙酸乙酯
(a)4′-(1-苯并咪唑)乙酰苯
将对溴乙酰苯(3.98g，20mmol)，苯并咪唑(4.72g，40mmol)，青铜(1.27g，20mmol)，无水碳酸钾(5.52g，40mmol)和溴化亚铜(290mg，2mmol)于干燥N-甲基吡咯烷酮(60ml)中的混合物于氮气氛中加热至160℃，历时8小时。减压蒸馏脱除大部分溶剂，将残余物用二氯甲烷(500ml)和2N氢氧化钠(200ml)稀释。用水(300ml)洗涤有机物层，干燥(用MgSO4)并浓缩，得出暗棕色油状物。用闪色谱纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得出淡黄色固体状4′-(1-苯并咪唑基)乙酰苯，3.085g，熔点133-135℃。
1H核磁共振(CDCl3)：
2.73(3H，s)，7.46(2H，m)，7.65(1H，m)，7.69(2H，d，J 8Hz)，7.94(1H，m)，8.21(1H，s)，8.23(2H，d，J 8Hz).
(b)4′-(1-苯并咪唑基)苯甲酰乙酸乙酯
采用美国专利4353905的方法制备本标题化合物。将氢化钠(132mg，在油中的80％分散液，4.4mmol)用干燥戊烷洗涤，并于氮气氛中悬浮于干燥四氢呋喃(10ml)中，滴加4′-(1-苯并咪唑基)乙酰苯(944mg，4.0mmol)于干燥四氢呋喃(20ml)中的溶液。将此混合物于室温搅拌1小时，加入碳酸二乙酯(1.21ml，10mmol)。将混合物回流18小时，冷却并过滤。将固体悬浮于水中，用乙酸酸化并用二氯甲烷萃取。将萃取液干燥(用MgSO4)并浓缩。以闪速色谱纯化此残余物(用乙酸乙酯∶己烷＝4∶1洗脱)，得出无色固体状4′-(1-苯并咪唑基)苯甲酰乙酸乙酯，449mg，熔点69-71℃。
1H核磁共振(CDCl3)
1.32(3H，t，J 6Hz)，4.08(2H，s)，4.28(2H，q，J6Hz)，7.41(2H，m)，7.63(1H，m)，7.71(2H，m)，7.94(1H，m)，8.22(3H，m).
通过美国专利4353905的方法，制备出4′-(咪唑-1-基)甲酰乙酸乙酯。
制备24
1-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑
(a)N-(4-碘苯基)-2-硝基苯胺
按V.P.Chernetskii，A.I.Kiprianov，Zn.Obsch.Khim，1956，26，3465的方法，将2-氟硝基苯(14.0g，100mmol)，对碘苯胺(10.95g，50mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)的混合物加热回流42小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(300ml)稀释，按序用水(100ml)、2N氢氧化钠(100ml)和盐水(100ml)洗涤。将有机物层干燥(用MgSO4)，减压浓缩，将残余物从乙酸乙酯中重结晶，得出N-(4-碘苯基)-2-硝基苯胺亮橙色针状晶体(10.03g)，熔点171-172℃。
(b)N-(4-碘苯基)-1，2-苯二胺
按化学文摘，1962，57，9840a的方法，将连二亚硫酸钠(85％，24.74g，121mmol)于水(120ml)中的溶液加入到(4-碘苯基)-2-硝基苯胺于乙醇(500ml)的悬浮液中。将此混合物加热回流45分钟，冷却，用300ml稀氨水处理，减压浓缩。将所得白色浆状液用200ml稀氨水处理，过滤，用水(200ml)洗涤。在室温的真空干燥器中干燥该固体物，得出N-(4-碘苯基)-1，2-苯二胺，8.91g，遇光后色渐变暗，熔点122-123℃。
1H核磁共振(CDCl3)
3.81(2H，br s)，5.21(1H，br s)，6.54(2H，d，J 8Hz)，6.82(2H，m)，7.09(2H，m)，7.48(2H，d，J 8Hz).
(c)1-(4-碘苯基)-2-甲基苯并咪唑
将乙酰酰亚胺化乙酯盐酸盐(6.757g，54.9mmol)于室温加入到N-(4-碘苯基)-1，2-苯二胺(6.812g，22.0mmol)于无水乙醇(30ml)的悬浮液中。2小时后，加入50ml冰冷却的2N氢氧化钠水溶液，并将产物萃取至乙酸乙酯中(2×100ml)。用水(3×100ml)洗涤萃取液，干燥(用MgSO4)并减压浓缩，得出1-(4-碘苯基)-2-甲基苯并咪唑白色固体物，6.695g，熔点136-137℃。
1H核磁共振(CDCl3)：
2.55(3H，s)，7.14(1H，d，J 8Hz)，7.17(2H，d，J8Hz，7.25(1H，t，J 8Hz)，7.31(1H，t，J 8Hz)，7.93(1H，d，J8Hz)，7.95(2H，d，J 8Hz).
(d)1-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑
将氰化亚铜(8.323g，93mmol)加入到1-(4-碘苯基)-2-甲基苯并咪唑(5.184g，15.5mmol)和乙酸钯(2+)(170mg)于N，N′-二甲基-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮(15ml)的混合物中，并将所得溶液于氮气氛中加热至100℃，历时15小时。将混合物冷却，倾入饱和氨水(150ml)中震摇将该铜盐溶解。用乙醚(3×150ml)萃取此混合物，将萃取液合并，相继用水(3×150ml)，盐水(150ml)洗涤，然后干燥(用MgSO4)，减压浓缩，得出白色固体状1-(4-氰基苯基)-2-甲基苯并咪唑，941mg。
1H核磁共振(CDCl3)：
2.58(3H，s)，7.17(1H，d，J 8Hz)，7.27(1H，t，J8Hz)，7.34(1H，t，J 8Hz)，7.58(2H，d，J 8Hz)，7.79(1H，d，J8Hz)，7.95(2H，d，J 8Hz).
制备25
4-(4-氰基苯基)-3，5-二甲基-1，2，4-三唑
将水合肼(1.64ml，34mmol)于室温滴加至按J.Pharm.Soc.Jpn.，1952，72，739所制备的对氰基硫代N-乙酰苯胺(5.43g，30.9mmol)于四氢呋喃(50ml)的溶液中。30分钟后，减压浓缩该溶液，将残余物用原乙酸三乙酯(40ml)处理。将此混合物加热至80℃，历时30分钟，冷却，减压除去过量的试剂。此残余物用冰冷却的稀氨水(100ml)处理，滤出产物，用水洗涤，真空干燥。本标题三唑(4.85g)为灰白色固体物，熔点＞230℃。
1H核磁共振(CDCl3)：2.32(6H，s)，7.42(2H，d，J 8Hz)，7.92(2H，d，J 8Hz).
制备26
1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
(a)N-(4-氰基苯基)-4-氨基-3-硝基吡啶
按J.C.S.Perkin Trans.I，1979，135的方法，将对氰基苯胺(6.894g，58.4mmol)加入到4-氯-3-硝基吡啶(9.26g，58.4mmol)于乙醇(200ml)的溶液中，将此混合物于室温搅拌18小时。将所得黄色悬浮液倾入500ml冰冷却的稀氨水中并过滤。用150ml沸腾乙醇处理所得固体物，于冰中冷却，过滤得出亮黄色粉末状N-(4-氰基苯基)-4-氨基-3-硝基吡啶，12.15g，熔点210-211℃。
1H核磁共振(CDCl3)：
7.15(1H，d，J 6Hz)，7.45(2H，d，J 9Hz)，7.79(2H，d，J 9Hz)，8.43(1H，d，J 6 Hz)，9.36(1H，s)，9.80(1H，brs).
(b)3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶
按Pharm.Helv.Acta，1975，50，188的方法并经改进后，将二氯化锡二水合物(56.4g，250mmol)加入到N-(4-氰基苯基)-4-氨基-3-硝基吡啶(12.0g，50mmol)于2N盐酸水溶液(35ml)、水(150ml)及乙醇(75ml)中的悬浮液中，将所得混合物于氮气氛中加热回流10分钟。将此混合物于冰中冷却，倾入冰冷却的2N氢氧化钠水溶液(400ml)中并过滤。将此奶油色固体物用2N氢氧化钠水溶液和水洗涤，于真空干燥器中干燥。产物的3-氨基-4-(4′-氰基苯基)-氨基吡啶(9.31g)遇光及空气渐变为红棕色。
1H核磁共振(CDCl3)：
3.52(2H，br s)，6.04(1H，br s)，7.03(2H，d，J 9Hz)，7.59(2H，d，J 9Hz)，8.07(1H，m)，8.20(1H，s).
(c)1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(9.31g，44.3mmol)，原乙酸三乙酯(40ml)及乙酸酐(30ml)的混合物于氮气氛中加热回流2小时，冷却，减压浓缩。将棕色残余物溶于1M盐酸并用乙酸乙酯(200ml)洗涤。用饱和氨水将水相调至碱性，并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。萃取液合并后用水洗涤，干燥(用MgSO4)并浓缩，得1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶棕色固体物(6.5g)。
1H核磁共振(CDCl3)：
2.61(3H，s)，7.13(1H，d，J 6Hz)，7.58(2H，d，J9Hz)，7.98(2H，d，J 9Hz)，8.45(1H，d，J 6Hz)，9.11(1H，s).
制备27
1-(4-氰基苯基)-2-三氟甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(420mg，2.0mmol，按如上制备)，三氟乙醛水合物(232mg，2.0mmol)和偏亚硫酸氢钠(475mg，2.5mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物加热回流16小时。冷却后，用乙酸乙酯(200ml)稀释此混合物，先后用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和水(5×50ml)洗涤。将有机物层干燥(用MgSO4)并减压浓缩。用闪色谱纯化该残余物(用乙酸乙酯洗脱)，得出1-(4-氰基苯基)-2-三氟甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶，337mg。
1H核磁共振(CDCl3)：
7.17(1H，d，J 5Hz)，7.63(2H，d，J 8Hz)，7.99(2H，d，J 8Hz)，8.62(1H，d，J 5Hz)，9.35(1H s).
制备28
2-丁基-1-(4-氰基苯基)咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(由制备26(b))(1.26g，6.0mmol)和戊酸酐(10ml)的混合物于氮气氛中加热回流16小时。将此混合物冷却，倾入2N氢氧化钠水溶液(100ml)中并静置15分钟。用二氯甲烷(3×70ml)萃取此溶液，萃取液用MgSO4干燥，减压浓缩。用闪色谱纯化(用乙酸乙酯/甲醇＝9∶1洗脱)，得出本标题化合物，947mg，棕色固体物。
1H核磁共振(CDCl3)：
0.93(3H，t，J 8Hz)，1.4(2H，p，J 8Hz)，1.86(2H，p，J8Hz)，2.84(2H，t，J 8Hz)，7.10(1H，d，J 5Hz)，7.56(2H，d，J 8Hz)，7.97(2H，d，J 8Hz)，8.46(1H，d，J 5Hz)，9.13(1H，s).
制备29
1-(4-氰基苯基)-2-乙基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将3-氨基-4-(4′-氰基苯基)氨基吡啶(制备26(b))(2.00g，9.5mmol)和丙酸酐(12.2ml，95mmol)的混合物于氮气氛中加热回流17小时。将所得溶液用过量碳酸氢钠水溶液处理，将产物用二氯甲烷(3×150ml)萃取。萃取液合并后干燥(用MgSO4)，减压浓缩，残余物用闪色谱纯化(用乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱)，得出本标题化合物，为棕色固体物，(510mg，收率22％)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)：
1.45(3H，t，J 7Hz)，2.87(2H，q，J 7Hz)，7.10(1H，d，J 5Hz)，7.55(2H，d，J 8Hz)，7.96(2H，d，J 8Hz)，8.44(1H，d，J 5Hz)，9.13(1H，s).
制备30
9-(4-氰基苯基)-6-甲氧基-8-甲基嘌呤
(a)5-氨基-6-氯-4-(4-氰基苯基)氨基嘧啶
将5-氨基-4，6-二氯嘧啶(7.00g，42.7mmol)和4-氨基苄腈(5.04g，42.7mmol)于正丁醇(130ml)中的溶液加热回流16小时。混合物冷却后，滤出已沉淀之固体物，并于二氯甲烷(500ml)及饱和碳酸氢钠水溶液中分配。将有机物相干燥(用MgSO4)并减压浓缩，得出本标题化合物(6.31g，收率60％)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)：
7.72(2H，d，J 8Hz)，7.99(2H，d，J 8Hz)，8.02(1H，s).
(b)4-(乙酰-〔4-氰基苯基〕氨基)-5-氯-5-二乙酰氨基嘧啶
将5-氨基-6-氯-4-(4-氰基苯基)氨基嘧啶(6.31g，25.7mmol)和乙酸酐(105ml)的混合物于120℃加热6小时，然后于20℃静置16小时。减压脱除过量药剂，将残余物从甲醇中重结晶，得出本标题化合物(4.62g，51％)，为白色固体物。
1H核磁共振(300MHz，DMSO-d6)：
2.15(3H，s)，2.38(6H，s)，7.40(2H，d，J 8Hz)，7.80(2H，d，J 8Hz)，8.87(1H，s).
(c)6-氯-9-(4-氰基苯基)-8-甲基嘌呤
将4-(N-乙酰-N-〔4-氰基苯基〕氨基)-6-氯-5-(N，N′-二乙酰氨基)嘧啶(2.50g6.73mmol)于50mmHg压力及240℃加热2小时。将反应熔融物冷却，用闪色谱纯化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝3∶1洗脱，得出标题化合物(1.10g，收率61％)。
(d)9-(4-氰基苯基)-6-甲氧基-8-甲基嘌呤
将金属钠(160mg，6.96mmol)于氮气氛中与干燥甲醇(5ml)反应，至停止释出H2为止。一次加入6-氯-9-(4-氰基苯基)-8-甲基嘌呤(1.03g，3.82mmol)，将所得浆状物加热回流90分钟。减压脱除溶剂，将所得胶状残余物溶于二氯甲烷(50ml)。用盐水(20ml)洗涤此溶液，干燥(用MgSO4)并减压浓缩，得出本标题化合物(840mg，收率83％)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)：2.63(3H，s)，4.26(3H，s)，7.63(2H，d，J 8Hz)，7.95(2H，d，J 8Hz)，8.52(1H，s).
制备31
3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
(a)2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将3，4-二氨基吡啶(20.0g，183mmol)和乙酸酐(360ml)的混合物于100℃加热16小时。减压除掉过量的药剂，用闪色谱纯化该残余物，用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脱。得棕色固体产物(15.5g，收率64％)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)：
2.68(3H，s)，7.58(1H，d，J 6Hz)，
8.31(1H，d，J 6Hz)，8.80(1H，s).
(b)2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-N-氧化物
按Chem.Pharm.Bull.，12，866(1964)的方法，将2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(5.65g，42.5mmol)于30％过氧化氢水溶液(15ml)和冰乙酸中的溶液于60℃搅拌6天。减压脱除挥发物质，将残余物溶解于乙醇并用固体无水碳酸钾处理。滤出固体物，用乙醇洗涤，减压浓缩此滤液。用闪色谱纯化此粗制产物，用含10-30％水的丙酮洗脱。减压浓缩含本产物之组分，再溶解于异丙醇∶甲苯＝1∶1(200ml)，再蒸发得出本标题化合物，为吸湿性固体物(2.94g，收率46％)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)：2.69(3H，s)，7.69(2H，d，J 6Hz)，
                              8.23(1H，d，J 6Hz)，8.72(1H，s).
(c)3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-N-氧化物(2.06g，13.8mmol)，4-氟苄腈(1.67g，13.8mmol)及无水碳酸钾(13.8mmol)于干燥二甲基甲酰胺(35ml)中的混合物于氮气氛中于140℃加热16小时。将混合物过滤，减压浓缩滤液，得出1-和3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-N-氧化物。
将此混合物溶于冰乙酸(40ml)，加入铁粉(1.16g，20.7mmol)。此混合物于100℃加热30分钟，冷却，通过Arbacel助滤剂过滤。减压浓缩此滤液，残余物溶于二氯甲烷(150ml)中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物相干燥(用MgSO4)并减压浓缩。用闪色谱纯化所得粗制产物，用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1洗脱，得到三个组分。首先洗脱得到的是3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(415mg，收率13％)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)：
2.64(3H，s)，7.62(2H，d，J 8Hz)，7.70(1H，d，J 5Hz)，7.98(2H，d，J 8Hz)，8.52(1H，d，J 5Hz)，′8.59(1H，s).
其次洗脱得到的是3-和1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶的混合物(410mg，收率13％)，最后洗脱得到的是纯的1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(350mg，收率11％)。
制备32
1-(4-氰基苯基)-2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
(a)2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶
将2，6-二甲基-4-吡啶酮(化学文摘，84，4811x，(1976))(52.56g，0.427mol)于50℃溶解于水(100ml)，滴加40ml发烟硝酸。将此混合物于冰中冷却45分钟，然后滤出此淡米色晶体，用少量水洗涤，抽吸至干，得出2，6-二甲基-4-吡啶酮硝酸盐(46.79g，收率59％)。将此物分数份于室温加入发烟硫酸(23ml)和发烟硝酸(31ml)的混合物中，将此混合物加热至100℃，保持5小时。将混合物倾于冰上，并用饱和碳酸钾水溶液中和。过滤分出所沉淀的淡黄色固体物，置于索格利特萃取器中，用沸腾异丙醇萃取。减压脱除异丙醇，得出本标题化合物，(26.5g，收率63％)。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)：
2.38(3H，s)，2.45(3H，s)，6.39(1H，s).
(b)4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶
按Yakugaku Zasshi，87，387(1967)的方法，将2，6-二甲基-3-硝基-4-吡啶酮(11.23g，66.8mmol)和氧氯化磷(57ml)的混合物加热回流1小时。减压脱除过量的药剂，将残余物溶于二氯甲烷(150ml)。用稀的碳酸氢钠水溶液处理此溶液，直至水相pH＝7，然后将有机物相分出，干燥(用MgSO4)并减压浓缩，得出淡黄色固体物(9.8g，收率79％)。注意：相信此化合物对皮肤有强刺激性。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)：2.58(3H，s)，2.61(3H，s)，7.22(11H，s).
(c)4-(4-氰基苯基)氨基-2，6-二甲基-3-硝基吡啶
将4-氯-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(9.80g，52.5mmol)和4-(氨基苄腈(6.20g，52.5mmol)于乙醇(160ml)中的溶液于室温搅拌16小时。减压脱除溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(200ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤。将有机物相干燥(用MgSO4)并减压浓缩，得出一种胶状物，加入乙醚(100ml)并用声波处理5分钟。滤出黄色固体物(9.80g，收率70％)并真空干燥，熔点171-172℃。
H核磁共振(300MHz，CDCl3)：
2.49(3H，s)，2.76(3H，s)，6.96(1H，s)，7.35(2H，d，J 8Hz)，7.74(2H，d，J 8Hz)，8.69(1H，br s).
(d)3-氨基-4-(4-氰基苯基)氨基-2，6-二甲基吡啶
将4-(4-氰基苯基)氨基-2，6-二甲基-3-硝基吡啶(5.00g，18.6mmol)于二氯甲烷(20ml)和乙醇(100ml)混合物中的溶液于20℃和138千帕(20磅/平方英寸)压力，用10％钯炭(500mg)进行氢化反应3小时。滤出催化剂，减压脱除溶剂，得出本标题化合物(4.20g，收率94％)为棕色固体物。
1H核磁共振(300MHz，CH3OH-d4)：
2.39(3H，s)，2.62(3H，s)，6.98(1H，s)，7.11(2H，d，J 8Hz)，7.62(2H，d，J 8Hz).
(e)1-(4-氰基苯基)-2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将3-氨基-4-(4-氰基苯基)氨基-3，6-二甲基吡啶(4.20g，17.6mmol)，乙酸酐(12.6ml)和乙酸(12.6ml)的混合物于100℃搅拌16小时。减压脱除过量药剂，将残余胶状物溶于水中，加入浓氨水将该溶液调至碱性。过滤分出沉淀的白色固体物并于真空干燥，得出本标题化合物(4.06g，收率88％)，熔点260-262℃。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)：
2.60(3H，s)，2.65(3H，s)，2.90(3H，s)，6.81(1H，s)，7.55(2H，d，J 8Hz)，7.96(2H，d，J 8Hz).
分析％：
实验值：         C，73.57；H，5.37；N，21.53：
按C16H14N4计算值：C，73.26；H，5.38；N，21.36％.
制备33
(1′S)-N-(1-苯基乙基)-3-氨基-(2-丁烯)酰胺
将(1′S)-N-(1-苯基乙基)-3-酮丁酰胺(按J.Chem.Eng.Data.，1954，29，229)(4.20g，20.5mmol)于室温溶解于乙醇(20ml)中。然后向此溶液鼓入氨气泡，历时6小时。减压脱除溶剂，得出金一棕色油状本标题化合物(4.00g，收率95％)，不需进一步纯化，即可直接用于Hantzsch反应中。
制备34
4-(2，4-二甲咪唑-1-基)苄腈
将4-氟苄腈(3g，25mmol)，2，4-二甲基咪唑鎓氯化物(3g，25mmol)和碳酸钾(7.2g，52mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物于145℃加热16小时。真空蒸发脱除大部分溶剂，将残余物于乙酸乙酯和盐水中分配。将有机物层干燥(用MgSO4)，蒸发得黄色固体物。从己烷/乙醚中重结晶，得淡黄色固体物(2.6g，收率57％)。
1H核磁共振，CDCl3(特别条件)：
2.25和2.41(每3H，s)，6.78(1H，s)，7.43和7.80(每2H，d，J＝9Hz).
制备35
4-(2-甲基咪唑-1-基)苄腈
按制备34的相同步骤，不同之处是使用25mmol的2-甲基咪唑鎓氯化物来替代2，4-二甲基咪唑鎓氯化物。得到本标题腈，收率为22％。
1H核磁共振，CDCl3(特别条件)：
2.44(3H，s)，7.09和7.48(每2H，d，J＝9Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz).
制备36
4-(2，4，5-三甲基咪唑-1-基)苄腈
按制备34的相同步骤，不同之处是使用25mmol的2，4，5-三甲基咪唑鎓氯化物来替代2，4-二甲基咪唑鎓氯化物。得到本标题腈，收率为7％。
1H核磁共振，CDCl3(特别条件)：
1.96，2.18和2.23(每3H，s)，7.34和7.84(每2H，d，J＝9Hz).
制备37
3-(4-氰基苯基)-2-甲基吡啶
将叔丁基锂(于戊烷中1.8摩尔浓度)(18.1ml，32.6mmol)滴加于-60°±5℃、氮气氛中并于搅拌中的4-溴苄腈(2.81g，15.4mmol)于无水四氢呋喃(100ml)的溶液中。
在此温度搅拌20分钟后，将干燥氯化锌(4.62g，33.8mmol)于无水四氢呋喃(55ml)的溶液通过套管而加入，并于10分钟内将此溶液升温至+10℃，向其中加入四(三苯基膦)钯(0.5g，0.43mmol)和3-溴-2-甲基吡啶(3.19g，18.5mmol)。然后于回流条件下搅拌此红色透明溶液5.5小时。
将反应混合物冷却至室温后，减压浓缩至约50ml，将残余物于二氯甲烷(300ml)及乙二胺四乙酸二钠盐(8g)和碳酸钠(10g)于水(500ml)中的溶液中进行分配。分出有机萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩成深色油状物。
将此油状物用Merck 60 Kieselgel(商标)进行色谱分离，用己烷中含0→100％乙醚洗脱。将含有产物的组分合并，减压浓缩得到油状本标题化合物(0.6g，收率20％)，放置中发生固化。
1H核磁共振(CDCl3)，特别条件：
2.52(3H，s)，7.26(1H，m)，7.48(2H，d，J＝9Hz)，7.53(1H，m)，7.78(2H，d，J＝9Hz)，8.58(1H，m).
制备38
3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基吡啶之合成
将3-溴-2，6-二甲基吡啶(5.58g，30mmol)于无水四氢呋喃(20ml)中的溶液加入到在氮气氛中于回流温度的搅拌中的镁屑(0.8g，33mmol)及碘单晶于元水四氢呋喃(15ml)的悬浮液中。继续搅拌回流1小时。
冷却至室温后，将干燥氯化锌(4.1g，30mmol)于干燥四氢呋喃(40ml)中的溶液通过套管加入到搅拌中的该反应混合物中，随后加入四(三苯基膦)钯(0.2g，17mmol)和4-溴苄腈(2.34g，13mmol)于无水四氢呋喃(5ml)的溶液。将此反应混合物搅拌回流1小时。
反应混合物冷至室温后，将之在二氯甲烷(200ml)和乙二胺四乙酸二钠盐(8g)及碳酸钠(10g)在水(500ml)中的溶液中进行分配。分出有机萃取物，用MgSO4干燥，减压浓缩得到油状物。
用Merck 60 Kieselgel闪色谱纯化该油状物，用乙醚∶己烷∶二乙胺(25∶75∶2)洗脱。将含有产物的组分合并，浓缩至约10ml。将随后的晶体沉淀物过滤，用乙醚洗涤，风干，得出本标题化合物(1.2g，收率44％)。
1H核磁共振(CDCl3)，特别条件：
2.50 and 2.62(每3H，s)，7.12和7.43(每1H，d，J＝8Hz)，7.47和7.77(每2H，d，J＝9Hz).
制备39
5-(4-氰基苯基)-4-甲基噁唑
将甲酰胺(0.6ml，15mmol)和4-(1-溴-2-氧丙基)苄腈(0.8g，3.4mmol)的两相混合物于120℃搅拌加热2小时。冷却后，加入二氯甲烷(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，分出有机物相，干燥(用MgSO4)并减压脱除溶剂，收得0.4g非晶形黄色固体物。用硅胶色谱法纯化该产物，用二氯甲烷洗脱，得出淡黄色固体本标题化合物(0.29g，收率47％)，熔点120-121℃。
制备40
5-(4-氰基苯基)-6-甲基咪唑并〔2，1-b〕噻唑将4-(1-溴-2-氧丙基)苄氰(1g，4mmol)于正丁醇(3ml)中的溶液以一份加入到110℃、搅拌中的2-氨基噻唑于正丁醇(3ml)的溶液中。回流2小时后，加入三乙胺(0.5ml，4mmol)，继续加热2小时。蒸发除掉全部挥发物质，用硅胶色谱法处理该残余物，用乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺(5∶14∶1)洗脱，得到灰白色固体物(0.34g，收率35％)，熔点88-91℃。
制备41
5-(4-氰基苯基)-2，4-二甲基噻唑
将4-(1-溴-2-氧丙基)苄腈(0.9g，3.83mmol)于甲苯(2ml)中的溶液先后用硫代乙酰胺(0.6g，8mmol)和吡啶(0.45ml)处理。将此混合物于100℃加热1小时，然后于乙酸乙酯和盐水中分配。将有机物层干燥(用MgSO4)，蒸发得黄色油状物。用硅胶色谱法处理，用含5％乙醚的二氯甲烷洗脱，得淡黄色油状物并产生晶体(0.52g，收率64％)，熔点108-110℃。
制备42
5-(4-氰基苯基)-4-甲基噻唑
(a)5-(4-氰基苯基)-4-甲基噻唑-2-硫醇
将4-(1-溴-2-氧丙基)苄腈(4.65g，0.02mol)于无水乙醇(20ml)中的溶液于室温以10分钟时间加入到搅拌中的二硫代氨基甲酸铵(2.2g，0.02mol)于无水乙醇(20ml)的溶液中，将此反应混合物再搅拌24小时。用50ml H2O稀释此反应混合物，减压脱除大部乙醇，用乙酸乙酯萃取产物。将有机萃取物干燥(用MgSO4)，过滤，真空浓缩滤液。用乙醇研制该残余物，得出本标题产物(1.2g，收率26％)。
(b)5-(4-氰基苯基)-4-甲基噻唑
将阮内镍(1g)加入到产物(a)(1.2g，5mmol)于无水乙醇(120ml)的溶液中，将此反应物于压热釜中加热至80℃，历时18小时。冷却至室温后，再加入阮内镍(1g)，再将反应物于压热釜中加热至80℃，历时6小时。通过Arbocel过滤反应混合物，将滤液蒸发至干。用闪色谱处理该残余物(用Merck 60 Kieselgel，用乙酸乙酯∶己烷∶二乙胺＝25∶75∶2洗脱)，得出胶状的本标题产物，放置中发生固化(0.36g，收率35％)，将之直接应用于制备19。
制备43
2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-甲酰乙酸乙酯
(a)4-氯-1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将化学文摘79，105515f所述的4-氯-2-甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶(但按Chem.Pharm.Bull，12(8)866-872(1964)的方法制备)(3.34g，20mmol)和6-氯烟酸乙酸(3.71g，26.2mmol)溶解N，N-二甲基甲酰胺(42ml)中。加入碳酸钾(2.76g，20mmol)，将反应物回流过夜。将反应混合物冷却，减压脱除溶剂，用闪色谱法纯化粗制产物，用乙酸乙酯洗脱。将含有产物的组分蒸发，用乙醚研制所得泡沫状物。滤出固体物，减压干燥，收得黄色固体本标题化合物(3.2g，收率51％)。
1H核磁共振(300MHz，CDCl3)：
1.47(3H，t，J 6Hz)，2.84(3H，s)，4.56(2H，q，J 6Hz)，7.38(1H，d，J 4Hz)，7.59(1H，d，J 6Hz)，8.25(1H，d，J 4Hz)，8.63(1H，d，J 6Hz)，9.36(1H，s).
(b)1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶
将4-氯-1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶于乙醇(100ml)中的溶液于50磅/平方英寸(345千帕)压力使用30％钯炭(3g)和氧化镁(0.8g)进行30小时氢化反应。通过Arbocel助滤剂过滤该混合物，用沸腾乙醇(6×50ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，收得白色泡沫状本标题化合物(2.75g，收率96％)。
1H核磁共振(300MHz，甲醇-d4)：
1.51(3H，t，J 6Hz)，2.83(3H，s)，4.53(2H，q，J 6Hz)，7.70(1H，d，J 4Hz)，7.92(1H，d，J 6Hz)，8.43(1H，d，J 4Hz)，8.72(1H，d，J 6Hz)，8.97(1H，s)，9.32(1H，s).
(c)6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-羧酸
将1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(2.75g，9.75mmol)溶于乙醇(15ml)，加入2N氢氧化钠水溶液(5.8ml)。将此混合物于室温搅拌3天，减压脱除溶剂。用稀盐酸将残余物中和至pH＝6，滤出沉淀物，真空干燥。得到白色固体本标题化合物(1.70g，收率69％)。
1H核磁共振(300MHz，DMSO-d6)：
2.70(3H，s)，7.58(1H，d，J 4Hz)，7.93(1H，d，J 6Hz)，8.36(1H，d，J 4Hz)，8.58(1H，d，J 6Hz)，8.96(1H，s)，9.18(1H，s).
(d)2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-甲酰乙酸乙酯
将6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-羧酸(50mg)悬浮于干燥的二氯甲烷(1ml)中，加入草酰氯(29mg)和N，N-二甲基甲酰胺(1.5mg)。将此混合物于室温用声波处理1小时，得到6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-甲酰氯于二氯甲烷中的悬浮液。
将丙二酸(乙酯)钾(57mg)悬浮于干燥的四氢呋喃(1ml)中，并加入异丙基氯化镁于四氢呋喃中的2M溶液(170μl)。将此悬浮液用声波处理1/2小时，得到均质溶液。在搅拌下向其中加入6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-甲酰氯于二氯甲烷中的溶液。将此混合物于室温搅拌1/2小时。然后倾入1N盐酸中，搅拌15分钟，用饱和碳酸氢钠调节至pH＝8。将水相用二氯甲烷萃取(2×10μl)，合并萃取液，用MgSO4干燥，减压脱除溶剂，收得淡红色油状本标题化合物(40mg，收率63％)(为稀醇与酮互变异构体的1∶1混合物)。
1H核磁共振(CDCl3)：
1.40(3H，m)；2.78 and 2.80(3H，2xs)4.10(1H，s)；4.30(2H，m)；5.80(H，s)；7.40(1H，m)；7.57(H，d，J＝5Hz)；7.62(H，d，J＝5Hz)；8.37(H，d，J＝5Hz)；8.42(1H，m)；8.57(H，d，J＝5Hz)；9.10(1H，s)；9.25(H，s)；12.87(H，Br).
制备44
5-(4-氰基苯基)-4-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶
(a)4-(1-溴-2-氧丙基)苄腈
将溴(5.28g)于二氯甲烷(80m1)中的溶液于25℃以1小时时间滴加至4-(2-氧丙基)苄腈于二氯乙烷(85ml)的溶液中。加毕之后，将混合物搅拌1/2小时。用盐水(50ml)洗涤该混合物，用MgSO4干燥，减压脱除溶剂，收得淡红色油状标标题化合物(7.55g，96％收率)。
1H核磁共振(CDCl3)：
2.41(s，3H)；5.24(s，1H)；7.61(d，J＝4Hz，2H)；7.73(d，J＝4Hz，2H).
(b)5-(4-氰基苯基)-4-甲基咪唑并〔1，2-a〕吡啶
将2-氨基吡啶(178mg)和4-(1-溴-2-氧丙基)苄腈(450mg)于乙醇(2ml)中的混合物搅拌回流5小时，然后减压脱除乙醇。加入二氯甲烷(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，分出有机物相，干燥(用MgSO4)，减压脱除溶剂。用硅胶闪色谱法纯化该产物，用乙酸乙酯洗脱，收得白色固体本标题化合物(180mg，收率41％)。
1H核磁共振(CDCl3)：6.84(t，J＝4H，1H)；7.25(d，J＝4Hz，1H)；7.62(d，J＝5Hz，2H)；7.86(d，J＝4Hz，2H)；8.17(d，J＝4Hz，1H).
制备45
4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸(2-氯苄基)酯
将4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(320mg，1mmol)与2-氯苄醇(710mg，5mmol)于甲苯(5ml)中的混合物加热回流20小时。蒸发此溶液，用闪色谱法纯化该残余物(用含10％甲醇的乙酸乙酯洗脱)，得到无色泡沫状物质(300mg，收率72％)，熔点＜40℃。按0.5 H2O分析：
分析％：
实验值：C，64.14；H，4.38；N，9.55；
计算值：C，64.41；H，4.47；N，9.80.
制备46
3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶
(a)N-(4-氰基苯基)-2-氨基-3-硝基吡啶
将对氰基苯胺(2.36g)及2-氯-3-硝基吡啶(3.17g)于乙醇(60ml)中的混合物加热回流3天。滤出所生成的固体物，于二氯甲烷(50ml)和饱和碳酸氢钠(30ml)中分配。将有机物层干燥(用MgSO4)，浓缩得到黄色固体物，将之从乙酸乙酯中重结晶。收得2.70g。
1H核磁共振(CDCl3)：
7.03(1H，dd，J 4 and 8Hz)，7.69(2H，d，J 9Hz)，
7.92(2H，d，J 9Hz)，8.59(1H，d，J 4Hz)，8.62(1H，d，J 8Hz)，
10.39(1H，brs).
按上述制备26的(b)、(c)部分的类似方式，将此产物转化成为3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶。
(b)3-氨基-2-(4-氰基苯基)氨基吡啶
1H核磁共振(CD3OD)：
6.92(1H，dd，J 4和8Hz)，7.19(1H，d，J 8Hz)，7.45(2H，d，J 9Hz)，7.58(2H，d，J 9Hz)，7.69(1H，d，J 4Hz).
(c)3-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-b〕吡啶
1H核磁共振(CDCl3)：
2.66(3H，s)，7.31(1H，dd，J 5和8Hz)，7.66(2H，d，J 9Hz)，7.94(2H，d，J 9Hz)，8.07(1H，d，J 8Hz)，8.34(1H，d，J 5Hz).

Claims (7)

1.一种制备如下所示的式(I)化合物及其药物上可接受的盐的方法：
Figure C8810903100021
其中：
R是被卤素原子、C1-C4烷氧基、氰基、1，3-苯并二氧戊环基或三氟甲基取代的苯基；
R2是氢而R1是吡啶基、噻唑基、C1-C4烷基、芳基(C1-C4)烷基或氢；
Z是C1-C6烷氧基或芳基(C1-C4)烷氧基；
Y是亚苯基或吡啶-2，5-双基；
X是被CF3或被一个、两个或三个C1-C4烷基取代的咪唑并[4，5-C]吡啶基；任意选择地被一个、两个或三个C1-C4烷基取代的咪唑基；任意选择地被C1-C4烷基取代的苯并咪唑基；被两个C1-C4烷基取代的三唑基；C1-C4烷基-咪唑并(4，5-b]吡啶基；C1-C4烷基-咪唑并[1，2-a]吡啶基；C1-C4烷基-或C1-C4烷氧基-咪唑并[4，5-d]嘧啶基；被一个或两个C1-C4烷基取代的吡啶基；被一个或两个C1-C4烷基取代的噻唑基；或C1-C4烷基-噻唑并[2，3-a]咪唑基，
其中“芳基”是表示苯基或由一个或多个取代基所取代的苯基，该取代基是选自卤素原子、三氟甲基、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨磺酰以及CN，而“卤素”表示氟、氯、溴或碘，
在该方法中由式RCHO的一种化合物、一种式(II)化合物以及一种式(III)的酮酯一起反应而生成式(I)的化合物：其中R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基，或者，将如下所示的式(IV)化合物：
Figure C8810903100032
其中R、X和Y的定义如上所述，R3是C1-C6烷基或芳基(C1-C4)烷基，与如上所定义的式(II)化合物进行反应。
2.根据权利要求1的方法，其中将式RCHO化合物，式(II)化合物和式(III)酮酯在一种有机溶剂中于60-130℃一起加热。
3.根据权利要求1的方法，其中式(III)的酮酯的制备是将式中的X和Y的定义与在权利要求1中所述相同的式NC-Y-X化合物与锌和式中的Z的定义与在权利要求1中所述相同的式BrCH2COZ化合物一起进行反应。
4.根据权利要求1的方法，其中式(III)酮酯的制备是将式XH化合物在无水溶剂中于碳酸钾存在下与对卤代乙酰苯反应，制得具有下式之化合物，
                X-Y-COCH3然后将之在氢化钠存在下与式Z2CO化合物进行反应，其中Y是1，4-亚苯基，X、Z和卤素按权利要求1定义如权利要求1所述。
5.根据权利要求1的方法，其中R是2-氯苯基、2-三氟甲氧基苯基、2，4-二氟苯基、4-氰基苯基或1，3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基。
6.根据权利要求1的方法，其中R2是H，R1是H、C1-C4烷基、吡啶基、噻唑基或1-苯基乙基。
7.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中通式(I)的化合物是4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶；4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔1，2-d〕吡啶-3-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶；4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔4-(2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5-〔N-(2-吡啶基)氨基甲酰〕吡啶或4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-3-乙氧羰基-6-甲基-2-〔2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-基〕-5-〔N-(2-吡啶基)-氨基甲酰〕吡啶。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8906324D0 (en) * 1989-03-20 1989-05-04 Pfizer Ltd 1,4-dihydropyridines
US4990518A (en) * 1989-09-13 1991-02-05 G. D. Searle & Co. Pharmacologically active heteroaryl substituted imidazo (4,5-c) pyridines
GB9010404D0 (en) * 1990-05-09 1990-06-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9015524D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9019409D0 (en) * 1990-09-05 1990-10-17 Pfizer Ltd Therapeutic agents
ES2245660T3 (es) * 1990-11-30 2006-01-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de azol y su utilizacion como inhibidores de los radicales superoxidos.
US5288866A (en) * 1991-12-20 1994-02-22 American Cyanamid Company 5,6-disubstituted-3-pyridylmethyl ammonium halide compounds useful for the preparation of 5- (substituted methyl)-2,3-pyridinedicarboxylic acids
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
MY128323A (en) 1996-09-30 2007-01-31 Otsuka Pharma Co Ltd Thiazole derivatives for inhibition of cytokine production and of cell adhesion
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
BR9910864A (pt) * 1998-06-04 2002-02-05 Abbott Lab Compostos anti-inflamatórios para inibição de aderência celular
EP1181296A1 (en) * 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
US6555543B2 (en) * 2000-08-04 2003-04-29 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
KR20150080004A (ko) 2003-05-15 2015-07-08 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｔ-세포 매개성 질환의 치료 방법
CN113999167B (zh) * 2021-10-18 2023-09-29 蚌埠中实化学技术有限公司 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法
CN117568743B (zh) * 2024-01-15 2024-03-19 江苏普坦科金属科技有限公司 一种铁基材料的表面耐腐蚀耐磨处理工艺

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3971791A (en) * 1972-03-06 1976-07-27 Bayer Aktiengesellschaft 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
DE2738153A1 (de) * 1977-08-24 1979-03-08 Bayer Ag 2-pyridyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2752820A1 (de) * 1977-11-26 1979-05-31 Bayer Ag Neue nitrosubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4285955A (en) * 1978-10-31 1981-08-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridinecarboxylic acids
US4317909A (en) * 1980-03-24 1982-03-02 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,3-dihydro-5-(pyridinyl)-2H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
US4414213A (en) * 1982-03-22 1983-11-08 Mead Johnson & Company Dihydropyridyl cyclic imidate esters and their pharmaceutical use
DE3363743D1 (en) 1982-07-22 1986-07-03 Pfizer Ltd Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents
EP0125803A3 (en) * 1983-04-27 1987-01-21 FISONS plc Pharmaceutically active dihydropyridines
JPS60120861A (ja) * 1983-12-02 1985-06-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジン誘導体
GB8620880D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US4871745A (en) * 1986-09-22 1989-10-03 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents
NO874194L (no) * 1986-11-07 1988-05-09 Pfizer Ltd Fremgangsmaate ved fremstilling av dihydro-pyridinderivater
US4820842A (en) * 1986-11-19 1989-04-11 Warner-Lambert Company 2-substituted-1,4-dihydropyridines
GB8712747D0 (en) * 1987-05-30 1987-07-01 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB8803963D0 (en) * 1988-02-19 1988-03-23 Pfizer Ltd Therapeutic agents

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