KR20240028420A - 항암 화합물 - Google Patents

항암 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20240028420A
KR20240028420A KR1020247000338A KR20247000338A KR20240028420A KR 20240028420 A KR20240028420 A KR 20240028420A KR 1020247000338 A KR1020247000338 A KR 1020247000338A KR 20247000338 A KR20247000338 A KR 20247000338A KR 20240028420 A KR20240028420 A KR 20240028420A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
alkyl
formula
title compound
lcms
Prior art date
Application number
KR1020247000338A
Other languages
English (en)
Inventor
앤드류 케이. 시아우
메흐멧 카라만
마이클 제이. 비숍
Original Assignee
더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
포세이돈 이노베이션 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아, 포세이돈 이노베이션 엘엘씨 filed Critical 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아
Publication of KR20240028420A publication Critical patent/KR20240028420A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/53—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/54—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/80—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/14—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이 개시된다. 본 발명의 화합물은 BET 단백질의 BDII-선택적 억제제이고, 다른 질환들 중에서 암, 급성 신장 질환, 및 바이러스 감염을 치료하기 위한 치료 가능성을 갖는다.
[화학식 I]

Description

항암 화합물
관련 출원
본 출원은 2021년 6월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 일련 번호 63/208,191호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
브로모도메인 및 말단-외 도메인(BET) 패밀리의 단백질은 유전자 전사를 조절하기 위해 이들의 브로모도메인을 통해 아세틸화된 히스톤에 결합하는 후성적 판독기(epigenetic reader)이다. 유전자 조절은 암과 같은 질환의 치료를 위해 조절하는 중요한 기능이기 때문에, BET 패밀리 단백질은 약물 발견의 표적으로서 상당한 관심을 받아 왔다. BET 단백질은 이들의 탠덤 브로모도메인, BDI 및 BDII를 통해 아세틸화된 히스톤에 결합한다. BRD2, BRD3, BRD4 및 BRDt의 BDI 및 BDII 브로모도메인에 유사한 친화성으로 결합하는 Pan-BET 억제제는 단일요법 암 시험에서 적당한 임상 활성을 나타내었다. 많은 pan-BET 억제제는 혈소판 감소증(thrombocytopenia) 및 위장 독성의 징후와 같은 용량-제한 부작용과 관련이 있다1-5. 이러한 부작용은 pan-BET 억제와 관련된 표적 활성(on-target activity)을 나타낼 수 있다. 개별 BET 브로모도메인은 별개의 기능을 가질 수 있고7-9, 하나 또는 둘 모두의 브로모도메인의 약리학적 억제 후 상이한 세포 표현형이 보고되었다10-11. 이러한 관찰은 브로모도메인 중 하나를 선택적으로 표적화하면 pan-BET 억제제와 비교하여 상이한 효능 및 내약성 프로파일을 초래할 수 있음을 시사한다. BDII 브로모도메인에 대해 선택적인 BET 억제제를 개발할 필요가 여전히 존재한다. 이러한 선택적 억제제는 pan-BET 억제제와 관련된 치료 효능을 유지하면서, 표적에 대한 부작용을 최소화할 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
[상기 식에서,
각각의 K1 내지 K4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
여기서 K1 내지 K4 중 적어도 하나는 CH이고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고;
고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
Rx는 H, 알킬, 또는 -C(O)알킬을 나타내고;
또는 R1 및 Rx는 개재 원자와 함께, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 Ra는 할로, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 Ra의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 Ra의 경우 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
J는 -OH, -O(알킬), -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, -OCH2OC(O)O(알킬), -NH2, -NHRj, 또는 -CHF2를 나타내고;
Rj는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이고;
각각의 경우의 Rb는 할로, 옥소, 알킬, 알콕실, 할로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, -OH, -NH(알킬), -C(O)H, -CO2(알킬) 및 -CO2H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (헤테로사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알콕실, 알키닐, 아릴옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알콕실, 또는 헤테로사이클로알콕실을 나타내거나, 할로, -S(알킬), -NH2, -CO2H, -CO2(알킬), 또는 -NHCO(알킬)를 나타내고;
각각의 경우의 Ri는 독립적으로 할로, 옥소, -S(알킬), -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, 또는 시아노이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 Rc 및 Ri의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 2개의 인접한 경우의 Ri는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임].
추가의 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 II]
[상기 식에서,
각각의 K1 내지 K4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
여기서 K1 내지 K4 중 적어도 하나는 CH이고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고;
고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
Rx는 H, 알킬, 또는 -C(O)알킬을 나타내고;
또는 R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 Ra는 할로, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 Ra의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 Ra의 경우 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
J는 -OH, -O(알킬), -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, -OCH2OC(O)O(알킬), -NH2, -NHRj, 또는 -CHF2를 나타내고;
Rj는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이고;
각각의 경우의 Rb는 할로, 옥소, 알킬, 알콕실, 할로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, -OH, -NH(알킬), -C(O)H, -CO2(알킬) 및 -CO2H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 H를 나타내고;
각각의 경우의 Ri는 독립적으로 할로, 옥소, -S(알킬), -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, 또는 시아노이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 2개의 인접한 경우의 Ri는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임].
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
또한 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 질환 또는 병태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직성 척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 베체트병, 수포성 피부 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 피부근육염, 습진, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 아동 관절염, 가와사키병, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신염, 장기 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 소아 염증성 다계통 증후군, 심낭염, 결절 다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경변, 건선, 건선성 관절염, 류마티스성 관절염, 공막염, 경피증, 경화성 관절염, 패혈증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증, 타카야수 동맥염, 독성 쇼크 증후군, 갑상선염, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증으로 구성되눈 군으로부터 선택된다.
또한, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본 발명은 또한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 질환 또는 병태는 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사 증후군, 간 지방증, 제II형 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병성 망막병증, 및 당뇨병성 신경병증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 급성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 급성 신장 질환의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 급성 신장 질환 또는 병태는 허혈-재관류 유발된 신장 질환, 심장 및 대수술 유발된 신장 질환, 경피적 관상동맥 중재술로 유발된 신장 질환, 방사선-조영제 유발된 신장 질환, 패혈증 유발된 신장 질환, 폐렴 유발된 신장 질환, 약물 독성 유발된 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 고혈압성 신장병, HIV-관련 신장병, 사구체신염, 루푸스 신염, IgA 신장병, 국소 분절 사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세 변화 질환, 다낭성 신장 질환, 및 세뇨관 간질 신염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또한, 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
다른 양태에서, 본 발명은 상피 상처의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상피 상처를 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 바이러스 감염을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 바이러스 감염은 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스에 의해 유발된다. 예를 들어, 바이러스 감염은 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스과 바이러스 패밀리의 RNA 바이러스에 의해 야기될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서 브로모도메인 II(BDII)에서 브로모도메인 및 말단-외(BET) 단백질을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다.
정의
단수 형태는 본원에서 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)의 문법적 대상을 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
용어 "헤테로원자"는 당 분야에 인지되어 있으며, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원소의 원자를 지칭한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄, 및 대안적으로 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 당 분야의 용어이며, 직쇄 알킬 기, 분지쇄 알킬 기, 사이클로알킬(지환족) 기, 알킬 치환된 사이클로알킬 기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기를 포함하는 포화 지방족 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 이의 백본에 약 30개 이하의 탄소 원자(예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C30, 분지형 사슬의 경우 C3-C30), 및 대안적으로 약 20개 이하, 또는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C1-C10 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C1-C6 알킬 기, 예를 들어, C1-C6 직쇄 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C3-C12 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 용어 "알킬"은 C3-C8 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있는 각각이 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 또는 브릿징된 카보사이클릭 고리를 의미하지만; 의심의 여지를 없애기 위해, 불포화도는 방향족 고리 시스템을 초래하지 않는다. 특정 사이클로알킬은 이의 고리 구조에 5 내지 12개의 탄소 원자를 갖고, 고리 구조에 6 내지 10개의 탄소를 가질 수 있다. 바람직하게는, 사이클로알킬은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 카보사이클릭 고리를 나타내는 (C3-C7)사이클로알킬이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 브릿징된 모노사이클릭 고리 및 융합된 바이사이클릭 고리를 포함한다. 브릿징된 모노사이클릭 고리는 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유하며, 여기서 모노사이클릭 고리의 2개의 비인접한 탄소 원자는 1 내지 3개의 추가 탄소 원자의 알킬렌 브릿지(즉, -(CH2)w- 형태의 브릿징 기, 여기서 w는 1, 2, 또는 3임)에 의해 연결된다. 바이사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예는 바이사이클로[1.1.1]펜탄, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 및 바이사이클로[4.2.1]노난을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유한다. 브릿징된 또는 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 사이클로알킬 기는 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬, 또는 5 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴로 융합된 5 또는 6원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리이며, 여기서, 융합된 바이사이클릭 사이클로알킬은 선택적으로 치환된다.
"사이클로알케닐" 기는 적어도 하나의 불포화 단위를 추가로 갖지만, 의심의 여지를 없애기 위해, 불포화도는 방향족 고리 시스템을 초래하지 않는 사이클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "(사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. (사이클로알킬)알킬의 예는 사이클로헥실메틸 기이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 완전히 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있지만 의심의 여지를 피하기 위해, 불포화도가 방향족 고리 시스템을 초래하지 않고 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12개의 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 트리사이클릭 고리를 포함하지만 이로 제한되지 않는 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭한다. 예시를 위해, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 되며, 하기는 헤테로사이클릭 고리의 예이다: 아지리디닐, 아지리닐, 옥시라닐, 티라닐, 티레닐, 디옥시라닐, 디아지리닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 아제틸, 옥세탄일, 옥세틸, 티에타닐, 티에틸, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디옥세테닐, 디티에타닐, 디티에틸, 디옥살라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 아제핀, 아제티디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥소피페리디닐, 옥소피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐. 헤테로사이클로알킬 기는 하기 기재되는 바와 같이 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "(헤테로사이클로알킬)알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릴) 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
"헤테로사이클로알케닐" 기는 적어도 하나의 불포화 단위를 추가로 갖지만, 의심의 여지를 없애기 위해, 불포화도가 방향족 고리 시스템을 초래하지 않는, 헤테로사이클로알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소를 함유하고 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 및 3-데세닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 알케닐 기의 불포화 결합(들)은 모이어티의 임의의 곳에 위치할 수 있고, 이중 결합(들)에 대해 (Z) 또는 (E) 배위를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 당 분야에 인지되어 있고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼에 관한 것이다. 일 구현예에서, 알킬렌은 이치환된 알칸, 즉, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 시아노 등과 같은 치환기로 2개의 위치에서 치환된 알칸을 지칭한다. 즉, 일 구현예에서, "치환된 알킬"은 "알킬렌"이다.
용어 "아미노"는 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 비치환 및 치환된 아민 둘 모두, 예를 들어, 하기 화학식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
[상기 식에서, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, (CH2)x-Rd를 나타내고, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 N 원자와 함께 고리 구조에서 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고; Rd는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내고; x는 0 또는 1 내지 8 범위의 정수임]. 특정 구현예에서, Ra 또는 Rb 중 단지 하나는 카보닐일 수 있고, 예를 들어, Ra, Rb, 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 구현예에서, Ra 및 Rb(및 선택적으로 Rc)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다. 특정 구현예에서, 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
특정 구현예에서, 용어 "알킬아미노"는 -NH(알킬)을 지칭한다.
특정 구현예에서, 용어 "디알킬아미노"는 -N(알킬)2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미도"는 -NHC(=O)-를 의미하며, 여기서 아미도 기는 질소를 통해 모 분자 모이어티에 결합된다. 아미도의 예는 CH3C(=O)N(H)- 및 CH3CH2C(=O)N(H)-와 같은 알킬아미도를 포함한다.
용어 "아실"은 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이, RCO- 형태의 임의의 기 또는 라디칼을 지칭하고, 여기서, R은 임의의 유기 기, 예를 들어, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬이다. 대표적인 아실 기는 아세틸, 벤조일, 및 말로닐을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노알킬"은 하나 이상의 하나의 아미노 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 일 구현예에서, 용어 "아미노알킬"은 아미노메틸 기를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 아미노 기로 치환된 아실 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노티오닐"은 RC(O)-의 O가 황으로 대체되어 RC(S)-의 형태를 갖는 아미노아실의 유사체를 지칭한다.
용어 "포스포릴"은 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이 일반적으로 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
[상기 식에서, Q50은 S 또는 O를 나타내고, R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴; 예를 들어, -P(O)(OMe)- 또는 -P(O)(OH)2를 나타냄]. 예를 들어, 알킬을 치환하기 위해 사용될 때, 포스포릴알킬의 포스포릴 기는 하기 일반 화학식으로 표시될 수 있다:
[상기 식에서, Q50 및 R59는 각각 독립적으로 상기에 정의된 바와 같고, Q51은 O, S 또는 N; 예를 들어, -OP(O)(OH)OMe 또는 -NH-P(O)(OH)2를 나타냄]. Q50이 S일 때, 포스포릴 모이어티는 "포스포로티오에이트"이다.
본원에서 사용되는 용어 "아미노포스포릴"은 본원에 정의된 바와 같이 적어도 하나의 아미노 기로 치환된 포스포릴 기를 지칭하고; 예를 들어, -P(O)(OH)NMe2를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아지드" 또는 "아지도"는 -N3 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보닐"은 -C(=O)-를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "티오카보닐"은 -C(=S)-를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬포스포릴"은 본원에 정의된 바와 같이 적어도 하나의 알킬 기로 치환된 포스포릴 기; 예를 들어, -P(O)(OH)Me를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다. 용어 "(알킬티오)알킬"은 알킬티오 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카복시"는 -CO2H 기를 의미한다.
용어 "아릴"은 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이 모노사이클릭, 바이사이클릭 및 폴리사이클릭 방향족 탄화수소 기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 및 피렌을 포함하는 것을 지칭한다. 통상적으로, 아릴 기는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, (C6-C10)아릴)를 함유한다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 시아노 등과 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리(고리는 "융합 고리"임)를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족 탄화수소이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 특정 구현예에서, 용어 "아릴"은 페닐 기를 지칭한다.
용어 "아릴렌"은 상기 정의된 바와 같이 아릴 기에서 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서, 아릴렌은 이치환된 아렌, 즉, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 시아노 등과 같은 치환기로 2개의 위치에서 치환된 아렌을 지칭한다. 즉, 특정 구현예에서, "치환된 아릴"은 "아릴렌"이다.
용어 "페닐렌"은 벤젠에서 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼을 의미한다. 예시적인 페닐렌 기는 하기 구조를 포함한다:
.
용어 "헤테로아릴"은 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 고리 구조에 질소, 산소, 또는 황과 같은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12개의 총 원자를 갖는 모노사이클릭, 바이사이클릭, 및 폴리사이클릭 방향족 기를 지칭한다. 예시적인 헤테로아릴 기는 아자인돌릴, 벤조(b)티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐(예를 들어, 이미다조[4,5-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 및 이미다조[1,5-a]피리디닐), 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인다졸릴, 이소인돌리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 2-피리도닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피롤로[2,3-d]피리미디닐, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 트리아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라졸릴, 티아올린디아졸릴, 티에닐, 티오모르폴리닐, 트리아졸릴 또는 트로파닐, 등을 포함한다. "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리 위치에서 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 시아노 등으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리에 공통인 2개 이상의 사이클릭 고리를 갖는 폴리사이클릭 고리 시스템(고리가 "융합된 고리"임)을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 고리 구조에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리이고, 예를 들어, 다른 사이클릭 고리는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. "헤테로아릴"은 또한 2-하이드록시피리딘의 호변이성질체인 2-피리돈을 포함한다.
용어 "헤테로아릴렌"은 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴 기에서 2개의 수소 원자를 제거함으로써 수득된 디라디칼을 의미한다. 특정 구현예에서, 헤테로아릴렌은 이치환된 헤테로아렌, 즉, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스테르, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트리플루오로메틸), 시아노 등과 같은 치환기로 2개의 위치에서 치환된 헤테로아렌을 지칭한다. 즉, 특정 구현예에서, "치환된 헤테로아릴"은 "헤테로아릴렌"이다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기서, 모이어티는 알킬 기를 통해 모 분자에 부착된다.
용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이, 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, 3차-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "알콕시알킬"은 알콕시 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알콕시카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 -C(=O)-로 표시되는 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알콕시 기를 의미한다. 알콕시카보닐의 대표적인 예는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 3차-부톡시카보닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알킬카보닐의 대표적인 예는 아세틸, 1-옥소프로필, 2,2-디메틸-1-옥소프로필, 1-옥소부틸, 및 1-옥소펜틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴카보닐"은 본원에 정의된 바와 같은 카보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 아릴 기를 의미한다. 아릴카보닐의 대표적인 예는 벤조일 및 (2-피리디닐)카보닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬카보닐옥시" 및 "아릴카보닐옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 알킬카보닐 또는 아릴카보닐 기를 의미한다. 알킬카보닐옥시의 대표적인 예는 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시, 및 3차-부틸카보닐옥시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 아릴카보닐옥시의 대표적인 예는 페닐카보닐옥시를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
용어 "알케녹시" 또는 "알케녹실"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된, 본원에 정의된 바와 같은 알케닐 기를 의미한다. 알케녹실의 대표적인 예는 2-프로펜-1-옥실(즉, CH2=CH-CH2-O-) 및 비닐옥시(즉, CH2=CH-O-)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 아릴 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릴"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 결합을 가지고 의심의 여지를 피하기 위해 불포화도가 방향족 고리 시스템(예를 들어, 페닐)을 초래하지 않는, 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭 등) 탄화수소 라디칼을 의미한다. 카보사이클릴 기의 예는 1-사이클로프로필, 1-사이클로부틸, 2-사이클로펜틸, 1-사이클로펜테닐, 3-사이클로헥실, 1-사이클로헥세닐 및 2-사이클로펜테닐메틸을 포함한다.
용어 "시아노"는 당 분야의 용어이고 본원에서 사용되는 바와 같이 -CN을 지칭한다.
용어 "할로"는 당 분야의 용어이고 본원에서 사용되는 바와 같이 -F, -Cl, -Br, 또는 -I를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 수소의 일부 또는 전부가 할로겐 원자로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 당 분야의 용어이고, 본원에서 사용되는 바와 같이 -OH를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 하이드록시 기가 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착됨을 의미한다. 하이드록시알킬의 대표적인 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2,3-디하이드록시펜틸, 및 2-에틸-4-하이드록시헵틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "실릴"은 실릴 (H3Si-) 기의 하이드로카르빌 유도체(즉, (하이드로카르빌)3Si-)를 포함하고, 여기서 하이드로카르빌 기는 탄화수소, 예를 들어, 에틸, 페닐로부터 수소 원자를 제거함으로써 형성된 1가 기이다. 하이드로카르빌 기는 트리메틸실릴(TMS), 3차-부틸디페닐실릴(TBDPS), 3차-부틸디메틸실릴(TBS/TBDMS), 트리이소프로필실릴(TIPS) 및 [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸(SEM)과 같은 다수의 실릴 기를 제공하기 위해 달라질 수 있는 상이한 기들의 조합일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "실릴옥시"는 본원에 정의된 바와 같은 실릴 기가 산소 원자를 통해 모 분자에 부착됨을 의미한다.
본 발명의 조성물에 함유된 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위에 속하는 것으로서 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망되는 경우, 이는 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분리되고 보조 기는 절단되어 원하는 순수한 거울상이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학-활성 산 또는 염기로 형성되고, 이어서 당해 분야에 잘 알려진 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 형성된 부분입체이성질체가 분할되고, 순수한 거울상이성질체가 후속적으로 회수된다.
"치환" 또는 "~로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고, 치환이, 예를 들어, 자발적으로 예컨대, 재배열, 단편화, 분해, 고리화, 제거 또는 다른 반응에 의해 형질전환을 겪지 않는, 안정한 화합물을 생성한다는 것을 암시적으로 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비사이클릭 및 사이클릭, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예를 들어, 상기 본원에 기재된 것들을 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해 하나 이상이고 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기재된 유기 화합물의 임의의 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
"중수소로 치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 중수소 원자로 대체되는 것을 지칭한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 중수소로 치환된다. 예를 들어, 알킬 기에서, 하나 이상의 수소 원자는 상응하는 수의 중수소 원자로 대체될 수 있다.
합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 합성된 화합물에서 천연 동위원소 존재비의 일부 변동이 발생함을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 제조물은 본질적으로 소량의 중수소화된 동위원소를 함유할 것이다. 이러한 변화에도 불구하고, 자연적으로 풍부한 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 본 발명의 중수소화 화합물의 안정한 동위원소 치환 정도와 비교하여 작고 중요하지 않다(예를 들어, 문헌[Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66: 15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725] 참조).
본 발명의 화합물에서, 특정 동위원소로 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 수소의 안정한 동위원소는 1H(프로튬) 및 2H(중수소)이다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로 구체적으로 지정되는 경우, 위치는 이의 자연 존재비 동위원소 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "D" 또는 "중수소"로 구체적으로 지정될 때, 위치는 0.015%인 중수소의 자연 존재비보다 적어도 3340배 더 큰 존재비로 중소수를 갖는 것으로 이해된다(즉, 적어도 50.1%의 중수소 혼입).
특정 구현예에서, 선택적인 치환기는 예를 들어, 할로겐, 할로알킬(예컨대, 플루오로알킬 또는 트리플루오로메틸), 하이드록실, 카보닐(예컨대, 카복실, 알콕시카보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카보닐(예를 들어, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노(알킬- 및 디알킬아미노 포함), 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설프히드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설포닐아미도, 설포닐, 실릴, 실릴옥시, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 또는 헤테로아르알킬 기를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "보호기"는 바람직하지 않은 화학적 변형으로부터 잠재적으로 반응성인 작용기를 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 각각 카복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에테르, 및 알데하이드 및 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학 분야가 검토되었다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991). 본 발명의 화합물의 보호된 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소의 주기율표(Periodic 표 of the Elements), CAS 버젼에 따라 확인된다(Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 내측 커버).
본원의 다른 화학 용어는 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco, 본원에 참조로서 포함됨]에 예시된 바와 같이, 당 분야에서 통상적인 용법에 따라 사용된다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 포름산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 벤조산, 말론산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 나프탈렌-2-설폰산, 및 다른 산을 포함하는 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염 형태는 염을 포함하는 분자들의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기 분자 당 하나 초과의 무기산 또는 유기산 분자, 예컨대, 화학식 (I)의 화합물 분자 당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 염은 염기 분자 당 하나 미만의 무기산 또는 유기산 분자, 예컨대, 타르타르산 분자 당 2 분자의 화학식 (I)의 화합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "담체" 및 "약학적으로 허용되는 담체"는 화합물이 투여를 위해 함께 투여되거나 제형화되는 희석제, 애주번트, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약학적으로 허용되는 담체의 비제한적인 예는 액체, 예컨대, 물, 염수, 및 오일; 및 고체, 예컨대, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드 실리카, 우레아 등을 포함한다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제, 향미제, 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약학적 담체의 다른 예는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences by E.W. Martin, 그 전문이 본원에 참조로 포함됨]에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 진행을 예방, 정지 또는 지연시키거나 제거하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 진행을 정지 또는 지연시키거나 제거하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, "치료하다"는 대상체에서 질환 또는 병태의 적어도 하나의 객관적인 징후를 감소시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 원하는 생물학적 효과를 가져오기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 원하는 치료 효과를 가져오기에 충분한 양을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제하다"는 객관적으로 측정 가능한 양 또는 정도만큼의 감소를 의미한다. 다양한 구현예에서, "억제하다"는 관련 대조군과 비교하여 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 또는 95%만큼 감소하는 것을 의미한다. 일 구현예에서, "억제하다"는 100% 감소, 즉, 중단 또는 제거를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭한다. 다양한 구현예에서, 대상체는 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소, 또는 비-인간 영장류이다. 특정 구현예에서, 대상체는 인간이다.
화합물
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
[상기 식에서,
각각의 K1 내지 K4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
여기서 K1 내지 K4 중 적어도 하나는 CH이고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고;
고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
Rx는 H, 알킬, 또는 -C(O)알킬을 나타내고;
또는 R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 Ra는 할로, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 R1 및 Ra의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 Ra의 경우 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
J는 -OH, -O(알킬), -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, -OCH2OC(O)O(알킬), -NH2, -NHRj, 또는 -CHF2를 나타내고;
Rj는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이고;
각각의 경우의 Rb는 할로, 옥소, 알킬, 알콕실, 할로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, -OH, -NH(알킬), -C(O)H, -CO2(알킬) 및 -CO2H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Rc는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (헤테로사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알콕실, 알키닐, 아릴옥시, 할로알킬, 할로알콕실, 사이클로알콕실, 또는 헤테로사이클로알콕실, 할로, S(알킬), -NH2, -CO2H, -CO2(알킬), 또는 -NHCO(알킬)를 나타내고;
각각의 경우의 Ri는 독립적으로 할로, 옥소, -S(알킬), -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, 또는 시아노이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 Rc 및 Ri의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 2개의 인접한 경우의 Ri는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임].
화학식 (I)의 화합물의 특정 구현예에서,
각각의 K1 내지 K4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
여기서 K1 내지 K4 중 적어도 하나는 CH이고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고;
고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
Rx는 H, 알킬, 또는 -C(O)알킬을 나타내고;
또는 R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 Ra는 할로, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 알킬, 알콕시, 사이클로알콕시, 할로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 Ra의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 Ra의 경우 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
J는 -OH, -O(알킬), -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, -OCH2OC(O)O(알킬), -NH2, -NHRj, 또는 -CHF2를 나타내고;
Rj는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이고;
각각의 경우의 Rb는 할로, 알킬, 알콕실, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, -CO2(알킬) 및 -CO2H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알콕실, 알키닐, 아릴옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알콕실, 또는 헤테로사이클로알콕실, 할로, -S(알킬), -NH2, -CO2H, -CO2(알킬), 또는 -NHCO(알킬)을 나타내고;
각 경우의 Ri는 독립적으로 할로, 옥소, -S(알킬), 또는 시아노이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 Rc 및 Ri의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 2개의 인접한 경우의 Ri는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임].
특정 구현예에서, 각각의 K1 내지 K4는 CH이다. 이러한 구현예에서, K1 내지 K4의 CH 기의 수소 원자 중 임의의 하나 이상은 Ra의 경우에 의해 선택적으로 대체된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ia]
특정 구현예에서, m은 0이다.
특정 구현예에서, m은 1이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Iai)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Iai]
특정 구현예에서, m은 2이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Iaii)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Iaii]
특정 구현예에서, K1 내지 K4 중 하나는 N이고, K1 내지 K4 중 나머지는 CH이다. 이러한 구현예에서, K1 내지 K4의 CH 기의 수소 원자 중 임의의 하나 이상은 Ra의 경우에 의해 선택적으로 대체된다.
예를 들어, 이러한 특정 구현예에서, K1은 N이다. 대안적인 이러한 구현예에서, K2는 N이다.
특정 구현예에서, K1 내지 K4 중 2개는 N이고, K1 내지 K4 중 나머지는 CH이다. 이러한 구현예에서, K1 내지 K4의 CH 기의 수소 원자 중 임의의 하나 이상은 임의로 Ra의 경우로 대체된다.
예를 들어, 이러한 특정 구현예에서, K1 및 K3은 N이다. 대안적인 이러한 구현예에서, K1 및 K4는 N이다. 대안적으로, 여전히, K1 및 K2는 N일 수 있다.
특정 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌(즉, 6-원 카보사이클릭 방향족 고리)을 나타낸다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ib]
.
특정 구현예에서, 고리 C는 기 J에 대해 오르토 위치를 차지한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ibi)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ibi]
.
이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ibii)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ibii]
.
다른 구현예에서, n은 0이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ibiii)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ibiii]
.
특정 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴렌을 나타낸다. 이러한 특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ibh)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ibh]
;
[상기 식에서, 각각의 K5 내지 K8은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
K5 내지 K8 중 적어도 하나는 N임].
예를 들어, 일부 구현예에서, K6은 N이다.
특정 구현예에서, K5 내지 K8 중 하나는 N이다. 대안적인 구현예에서, K5 내지 K8 중 2개는 N이다.
특정 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 피리딘을 나타낸다. 이러한 특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ibhi)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ibhi]
.
특정 구현예에서, 고리 C는 기 J에 대해 오르토 위치를 차지한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ibhii)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ibhii]
.
이러한 특정 구현예에서, n은 1이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ibhiii)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ibhiii]
.
다른 구현예에서, n은 0이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ibhiv)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ibhiv]
.
일부 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴렌, 예를 들어, 치환 또는 비치환된 5-원 헤테로아릴렌을 나타낸다. 예를 들어, 고리 C는 치환 또는 비치환된 1,2-옥사졸, 1,2-티아졸, 1,2-디아졸, 1,3-옥사졸, 1,3-티아졸, 1,3-디아졸, 또는 3,4-트리아졸일 수 있다.
대안적으로, 일부 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 바이사이클릭 헤테로아릴렌 기이다.
대안적으로, 일부 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 6-원 아릴렌(즉, 페닐렌) 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타낸다.
이러한 특정 구현예에서, 고리 C 상의 Rc 치환기는 고리 B에 대해 메타 위치에 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Icm)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icm]
;
[상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
이러한 특정 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 페닐렌(즉, 여기서 X 및 Y 둘 모두가 CH임)을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icmi)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icmi]
.
다른 이러한 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴렌(예를 들어, 여기서 X 및 Y 중 하나는 N임)을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icmii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icmii]
.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icmiii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icmiii]
Figure pct00023
.
다른 구현예에서, 고리 C 상의 Rc 치환기는 고리 B에 대해 파라 위치에 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Icp)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icp]
;
[상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
이러한 특정 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 페닐렌(즉, 여기서 X 및 Y 둘 모두가 CH임)을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icpi)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icpi]
.
다른 이러한 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴렌(예를 들어, 여기서 X 및 Y 중 하나는 N임)을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icpii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icpii]
.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icpiii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icpiii]
.
다른 구현예에서, 고리 C 상의 Rc 치환기는 고리 B에 대해 오르토 위치에 있다.
따라서, 특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Ico)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ico]
;
[상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
이러한 특정 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 페닐렌(즉, 여기서 X 및 Y 둘 모두가 CH임)을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icoi)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icoi]
.
다른 이러한 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 6-원 헤테로아릴렌(예를 들어, 여기서 X 및 Y 중 하나는 N임)을 나타낸다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icoii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icoii]
.
다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Icoiii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Icoiii]
.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ie)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ie]
;
[상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
이러한 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Iei)의 구조를 갖는다:
[화학식 Iei]
.
대안적으로, 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ieii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ieii]
.
추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ieiii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ieiii]
.
추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ieu)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ieu]
;
[상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
B 고리가 피리딘인 특정 대안적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (If)의 구조를 갖는다:
[화학식 If]
;
[상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
이러한 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ifi)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ifi]
.
대안적으로, 화합물은 하기 화학식 (Ifii)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Ifii]
.
다른 대안적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ifiii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ifiii]
.
B 고리가 피리딘인 특정 대안적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Ifu)의 구조를 갖는다:
[화학식 Ifu]
;
[상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
특정 구현예에서, 고리 C는 치환 또는 비치환된 2-피리돈을 나타낸다.
예를 들어, 특정 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (Igi)의 구조를 갖는다:
[화학식 Igi]
.
이러한 특정 구현예에서, 피리돈의 질소는 Ri로 치환된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Igia)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Igia]
.
이러한 특정 구현예에서, 고리 A 및 B는 페닐렌 고리이고, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Igib)의 구조를 갖는다:
[화학식 Igib]
.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Igii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Igii]
.
이러한 특정 구현예에서, 고리 A 및 B는 페닐렌 고리이고, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Igiia)의 구조를 갖는다:
[화학식 Igiia]
.
대안적인 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Igiii)의 구조를 갖는다:
[화학식 Igiii]
.
이러한 특정 구현예에서, 피리돈의 질소는 Ri로 치환된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Igiiiia)의 구조를 가질 수 있다:
[화학식 Igiiiia]
.
이러한 특정 구현예에서, 고리 A 및 B는 페닐렌 고리이고, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (Igiiib)의 구조를 갖는다:
[화학식 Igiiib]
.
특정 구현예에서, R1은 알킬을 나타낸다.
특정 구현예에서, R1은 (C1-C6)알킬을 나타내고, 여기서 적어도 하나의 수소 원자(1H)는 중수소(2H 또는 D)로 대체된다.
추가 구현예에서, R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정 구현예에서, R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 고리는 알킬에 의해 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬 치환기의 적어도 하나의 수소 원자(1H)는 중수소(2H 또는 D)로 대체된다.
특정 구현예에서, 는 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
추가의 이러한 구현예에서, 는 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
또 다른 구현예에서, 는 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
또 다른 구현예에서, 는 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택된다:
일부 구현예에서, m은 1이다.
이러한 특정 구현예에서, Ra는 할로, 알킬, 알콕시, 또는 사이클로알콕시이다. 예를 들어, Ra는 할로, 예를 들어, 플루오로 또는 클로로일 수 있다.
다른 구현예에서, m은 2이다.
이러한 특정 구현예에서, Ra는 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 또는 사이클로알콕시이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 Ra의 경우는 할로이고; 예를 들어, 적어도 하나의 Ra의 경우는 플루오로 또는 클로로이다.
특정 구현예에서, J는 -OH 또는 -NH2를 나타낸다. 예를 들어, J는 -OH일 수 있다.
다른 구현예에서, J는 전구약물 모이어티에 결합된 -O-를 나타낸다. 예를 들어, J는 -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, 또는 -OCH2OC(O)O(알킬)일 수 있다.
특정 구현예에서, n은 0이다.
대안적으로, n은 1일 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, Rb는 할로 또는 메틸이다. 예를 들어, Rb는 할로, 예를 들어, 플루오로일 수 있다.
특정 구현예에서, p는 0이다. 대안적으로, p는 1일 수 있다. 이러한 특정 구현예에서, Ri는 알킬 또는 알콕실이다.
특정 구현예에서, Rc는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타낸다. 예를 들어, 일부 구현예에서, Rc는 선택적으로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐을 나타낼 수 있다.
추가 구현예에서, Rc는 각각 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬, 알콕시알킬, 할로, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아미도, 및 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐을 나타낸다.
예를 들어, Rc는 알킬에 의해 치환된 피페라지닐을 나타낼 수 있다.
예시적인 Rc 기는 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
본 발명의 예시적인 화합물은 하기를 포함한다:
Figure pct00086
\
Figure pct00101
Figure pct00106
본 발명의 추가의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
본 발명의 추가의 예시적인 화합물은 다음을 포함한다:
Figure pct00190
추가의 예시적인 구현예는 하기를 포함하고, 본 출원에 상세히 기재된 합성 절차에 따라 합성될 수 있다:
다른 구현예에서, 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 II]
;
[상기 식에서,
각각의 K1 내지 K4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
여기서 K1 내지 K4 중 적어도 하나는 CH이고;
고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고;
고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내고;
R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
Rx는 H, 알킬, 또는 -C(O)알킬을 나타내고;
또는 R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
각각의 경우의 Ra는 할로, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
또는 R1 및 Ra의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
또는 Ra의 경우 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
J는 -OH, -O(알킬), -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, -OCH2OC(O)O(알킬), -NH2, -NHRj, 또는 -CHF2를 나타내고;
Rj는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이고;
각각의 경우의 Rb는 할로, 옥소, 알킬, 알콕실, 할로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, -OH, -NH(알킬), -C(O)H, -CO2(알킬) 및 -CO2H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 H를 나타내고;
각각의 경우의 Ri는 독립적으로 할로, 옥소, -S(알킬), -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, 또는 시아노이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 2개의 인접한 발생의 Ri는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임].
특정 구현예에서, 각각의 K1 내지 K4는 CH이다.
특정 구현예에서, m은 1이고 Ra는 할로이다.
특정 구현예에서, 고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌을 나타낸다.
특정 구현예에서, n은 0이다.
특정 구현예에서, J는 OH이다.
특정 구현예에서, Rx는 H를 나타낸다. 특정 구현예에서, R1은 알킬이다.
대안적으로, R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성할 수 있다.
특정 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 표로부터 선택된다:
약학적 조성물
본 발명은 각각이 하나 이상의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 복수의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 담체 및, 선택적으로, 하나 이상의 추가적인 약학적 활성제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
사용 방법
본 발명은 치료가 BDII-선택적 억제로부터 이익을 얻을 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용한 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
브로모도메인 및 말단-외 도메인(BET) 패밀리 단백질은 히스톤 H3 및 H4의 꼬리에서 특정 아세틸화된 리신과의 상호작용을 통해 유전자 전사를 조절한다. 이러한 부위에서, 이러한 BET 단백질은 전사 기계의 주요 성분을 동원하여, 암과 같은 질환의 중심인 유전자 발현 프로그램의 숙주를 제어할 수 있게 한다. 이러한 BET 단백질은 이들의 2개의 텐덤 브로모도메인, BDI 및 BDII를 통해 아세틸화된 히스톤 꼬리에 결합한다. 불행히도, pan-BET 억제제는 혈소판 감소증, 빈혈, 호중구감소증, 및 중증 위장 사건과 같은 표적상 독성을 나타내었다. 그러나, BDII 브로모도메인의 선택적 억제는 바람직하지 않은 독성을 최소화하면서 치료 효능을 제공한다.
본 발명의 화합물은 이들의 세포 표적에 대한 BRD2, BRD3, BRD4, 및 BRDt의 제2 브로모도메인(BDII)의 결합을 억제한다. 이 기능은 급성 골수성 백혈병 및 전립선암과 같은 특정 암의 성장에 필수적인 유전자의 발현을 효과적으로 변화시킨다.
특정 구현예에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 암은 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 골수단구성 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 부신피질 암종, 항문암, 혈관육종, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지암종, 암육종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암, 섬유조직형성 소원형세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 이형성 변화(이형성 및 화생), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피 암종, 적혈구백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포 림프종, 담낭암, 위암, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 아교육종, 모발 세포 백혈병, 중쇄 질환, 혈관모 세포종, 간종양, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 지방형성 육종, 림프종, 악성 말초 신경초 종양, 수질 암종, 외투 세포 림프종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 골수섬유증, 점막표피양 암종, 점액양 종양, 점액육종, 신경모세포종, NUT 정중선 암종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암, 갈색세포종, 송과체종, 전립선암, 해면체 직장암, 신장 세포 암종, 세망 세포 육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선 암종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포 폐암, 고형 종양(암종 및 육종), 편평 세포 암종, 활액 육종, 땀샘 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암, 및 윌름스 종양으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 질환 또는 병태는 애디슨병, 급성 통풍, 강직성 척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 베체트병, 수포성 피부 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 크론병, 피부염, 피부근염, 습진, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 소아 관절염, 가와사키병, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 심근염, 근육염, 신장염, 장기 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 소아 염증성 다중계 증후군, 심낭염, 결절 다발동맥염, 원발성, 담관염, 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 공막염, 경피증, 경화성 담관염, 패혈증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 전신 경화증, 타카야수 동맥염, 독성 쇼크 증후군, 갑상선염, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 치료하는 방법을 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 병태는 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사 증후군, 간 지방증, 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병성 망막병증, 및 당뇨병성 신경병증으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 본 발명은 급성 신장 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 급성 신장 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 급성 신장 질환 또는 병태는 허혈-재관류 유발 신장 질환, 심장 및 대수술 유발 신장 질환, 경피적 관상동맥 중재술 유발 신장 질환, 방사선-조영제 유발 신장 질환, 패혈증 유발 신장 질환, 폐렴 유발 신장 질환, 약물 독성 유발 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 고혈압 신장병, HIV-관련 신장병, 사구체신염, 루푸스 신염, IgA 신장병, 국소 분절 사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세 변화 질환, 다낭성 신장 질환, 및 세뇨관 간질 신염으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 섬유증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다. 섬유증은, 예를 들어, 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 또는 심장 섬유증일 수 있다.
본 발명은 또한 상피 상처의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 상피 상처를 치료하는 방법을 제공한다. 상피 상처는, 예를 들어, 외과적 상처, 화상, 찰과상, 궤양, 또는 당뇨병성 상처, 암에 의해 유발된 상처, 감염성 질환에 의해 유발된 상처, 또는 염증성 질환에 의해 유발된 상처일 수 있다.
본 발명은 또한 바이러스 감염의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 바이러스 감염은 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스에 의해 유발된다.
특정 구현예에서, DNA 바이러스는 아데노바이러스과, 파포바바이러스과, 파르보바이러스과, 헤르페스바이러스과, 폭스바이러스과, 아넬로바이러스과, 및 플레올리포바이러스과 바이러스 패밀리로 구성되는 군으로부터 선택된다.
특정 구현예에서, RNA 바이러스는 레오바이러스과, 피코르나바이러스과, 칼리시바이러스과, 토가바이러스과, 아레나바이러스과, 플라비바이러스과, 오르토믹소비리대, 파라믹소바이러스과, 부냐바이러스과, 랍도바이러스과, 필로바이러스과, 코로나바이러스과, 아스트로바이러스과, 보르나바이러스과, 아르테리바이러스과, 및 헤페바이러스과로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 바이러스 감염은 코로나바이러스과 바이러스 패밀리의 RNA 바이러스에 의해 유발된다. 이러한 구현예에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 세포를 유효량의 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포에서 브로모도메인 II(BDII)에서 브로모도메인 및 말단-외(BET) 단백질을 선택적으로 억제하는 방법을 제공한다. 세포는 포유동물 신체, 예를 들어, 인간 신체에 있을 수 있다.
특정 양태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제형, 투여 경로, 및 투여
본 발명의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 포유동물 숙주, 예컨대, 인간 환자에게, 예를 들어, 경구 또는 비경구적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 의한 선택된 투여 경로에 적합한 다양한 형태로 투여될 수 있다. 추가적인 투여 경로가 또한 본 발명에 의해 고려된다.
따라서, 본 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 불활성 희석제 또는 동화 가능한 식용 담체와 같은 약학적으로 허용되는 비히클과 조합하여, 예를 들어, 경구적으로 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 포함될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 환자의 식이의 음식과 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염)은 하나 이상의 부형제와 조합되고 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제조물은 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 물론, 조성물 및 제조물의 백분율은 다양할 수 있고 편리하게는 주어진 단위 투여 형태의 중량의 약 2% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 효과적인 투여량 수준이 수득될 정도이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 하기 희석제 및 담체를 함유할 수 있다: 트래거캔스 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트와 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 및 감미제, 예컨대, 수크로스, 프룩토스, 락토스 또는 아스파탐 또는 향미제, 예컨대, 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리 향미제가 첨가될 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재하거나 고체 단위 투여 형태의 물리적 형태를 달리 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약, 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스 또는 프룩토스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 향미제, 예를 들어, 체리 또는 오렌지 향미제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여 형태를 제조하는 데 사용되는 임의의 물질은 사용되는 양으로 약학적으로 허용되고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 장치에 혼입될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내 또는 복강내 투여될 수 있다. 활성 화합물의 용액은 선택적으로 비독성 계면활성제와 혼합된, 물 또는 생리학적으로 허용되는 수용액에서 제조될 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물 및 오일에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건 하에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여 형태는 임의로 리포솜에 캡슐화되는 멸균 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조에 적합한 활성 화합물을 포함하는 멸균 수용액 또는 분산액 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되고, 유동적이며, 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 야기될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 당, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서의 사용에 의해 야기될 수 있다.
멸균 주사용 용액은 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시킨 다음, 필터 멸균함으로써 제조된다. 멸균 주사용 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술을 포함할 수 있으며, 이는 활성 화합물의 분말 및 이전에 멸균-여과된 용액에 존재하는 임의의 추가의 요망되는 성분을 생성한다.
국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 순수한 형태, 즉, 액체일 때 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 이들을 고체 또는 액체일 수 있는 피부과적으로 허용되는 담체와 함께 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 탈크, 점토, 미세결정질 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미분된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 블렌드를 포함하며, 여기서 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 선택적으로 비독성 계면활성제의 도움으로 효과적인 수준으로 용해되거나 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항균제와 같은 애쥬번트를 첨가하여 주어진 용도에 대한 특성을 최적화할 수 있다. 생성된 액체 조성물은 붕대 및 다른 드레싱을 함침시키는 데 사용되는 흡수성 패드로부터 적용되거나, 펌프-타입 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 환부에 분무될 수 있다.
합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알콜, 개질된 셀룰로스 또는 개질된 미네랄 물질과 같은 증점제는 또한 액체 담체와 함께 사용되어 사용자의 피부.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 피부에 전달하는 데 사용될 수 있는 유용한 피부과 조성물의 예는 당 분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 문헌[Jacquet et al. (미국 특허 제4,608,392호; 본원에 참조로서 포함됨), Geria(미국 특허 제4,992,478호; 본원에 참조로서 포함됨), Smith et al. (미국 특허 제4,559,157호; 본원에 참조로서 포함됨), 및 Wortzman(미국 특허 제4,820,508호; 본원에 참조로서 포함됨).
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유용한 투여량은 적어도 초기에 동물 모델에서 이들의 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물에서 인간에 대한 유효 투여량의 외삽법은 당 분야에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호(본원에 참조로서 포함됨).
치료에 사용하기 위해 필요한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염 뿐만 아니라 투여 경로, 치료되는 병태의 성질, 및 환자의 연령 및 병태에 따라 달라질 것이다. 환자는 궁극적으로 담당 의사 또는 임상의의 재량에 따라 결정될 것이다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 1일 당 수용자의 약 0.5 내지 약 100 mg/kg 체중, 예를 들어, 1일 약 3 내지 약 90 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 1일 당 체중 킬로그램 당 6 내지 약 75 mg, 1일 당 체중 1 kg 당 약 10 내지 약 60 mg, 또는 1일 체중 킬로그램 당 약 15 내지 약 50 mg일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 단위 투여 형태로 편리하게 제형화될 수 있고; 예를 들어, 단위 투여 형태 당 5 내지 1000 mg, 10 내지 750 mg, 또는 50 내지 500 mg의 활성 화합물을 함유한다. 일 구현예에서, 본 발명은 이러한 단위 투여 형태로 제형화된 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 원하는 용량은 단일 용량으로 또는 적절한 간격으로, 예를 들어, 하루에 2, 3, 4 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 하위-용량 자체는, 예를 들어, 다수의 개별 느슨하게 이격된 투여로 추가로 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 다른 치료제, 예를 들어, 암, 급성 신장 질환, AIDS, 또는 바이러스 감염을 치료하거나 예방하는데 유용한 다른 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
다른 전달 시스템은 당 분야에 잘 알려진 바와 같은 시간-방출, 지연 방출, 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은 활성 화합물의 반복된 투여를 피할 수 있어, 대상체 및 의사에게 편의를 증가시킨다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 이용 가능하고 당업자에게 공지되어 있다. 장기 서방형 임플란트의 사용이 바람직할 수 있다. 본원에서 사용되는 장기 방출은 적어도 30일, 및 바람직하게는 60일 동안 치료 수준의 활성 화합물을 전달하도록 전달 시스템 또는 이식물이 구축되고 배열됨을 의미한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 안내 투여, 예를 들어, 안내 의료 장치 내에 또는 이와 함께 직접 주사 또는 삽입을 위해 제형화된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 의료 장치에 침착시키기 위해 제형화될 수 있으며, 이는 임의의 다양한 통상적인 이식편, 스텐트, 예를 들어, 스텐트 이식편, 카테터, 풍선, 바스켓, 또는 신체 내강 내에 배치되거나 영구적으로 이식될 수 있다. 특정 예로서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 중재술 기술에 의해 치료된 신체의 영역에 전달할 수 있는 장치 및 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다.
예시적인 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 스텐트와 같은 의료 장치 내에 침착될 수 있고, 신체의 일부를 치료하기 위해 치료 부위에 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)에 대한 전달 비히클로서 사용되어 왔다. 혈관내 스텐트는 일반적으로 관상동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 디자인은 미국 특허 제4,733,655호(Palmaz) 4,800,882호(Gianturco), 또는 미국 특허 제4,886,062호(Wiktor)의 것들을 포함한다. 이러한 설계는 금속 및 폴리머 스텐트 뿐만 아니라 자가-팽창형 및 풍선-팽창형 스텐트를 포함한다. 스텐트는 또한 미국 특허 제4,654,717호에 개시된 바와 같이 혈관계와 접촉 부위에서 약물을 전달하는 데 사용될 수 있다. 미국 특허 제5,102,417호(Palmaz) 미국 특허 제5,419,760호(Narciso, Jr.) 5,429,634호(Narciso, Jr.), 및 국제 특허 출원, 예를 들어, WO 91/12779(Medtronic, Inc.) 및 WO 90/13332(Cedars-Sanai Medical Center)에 기술되어 있다.
용어 "침착된"은 활성 화합물이 당 분야에 공지된 방법에 의해 장치에 코팅, 흡착, 배치, 또는 달리 혼입됨을 의미한다. 예를 들어, 활성 화합물은 내부로부터 매립 및 방출될 수 있거나("매트릭스 유형"), 의료 장치를 코팅하거나 스패닝하는 폴리머 물질에 의해 둘러싸이고 이를 통해 방출될 수 있다("저장소 유형"). 후자의 예에서, 활성 화합물은 폴리머 물질 내에 포획되거나 당 분야에 공지된 이러한 물질을 생성하기 위한 하나 이상의 기술을 사용하여 폴리머 물질에 커플링될 수 있다. 다른 제형에서, 활성 화합물은 코팅의 필요 없이, 예를 들어, 탈착 가능한 결합에 의해 의료 장치의 표면에 연결될 수 있고, 시간이 지남에 따라 방출될 수 있거나, 활성 기계적 또는 화학적 공정에 의해 제거될 수 있다. 다른 제형에서, 활성 화합물은 이식 부위에 활성 화합물을 제공하는 영구적으로 고정된 형태일 수 있다.
특정 구현예에서, 활성 화합물은 스텐트와 같은 의료 장치용 생체적합성 코팅의 형성 동안 폴리머 조성물과 혼입될 수 있다. 이러한 성분으로부터 생산된 코팅은 통상적으로 균질하며, 이식용으로 설계된 다수의 장치를 코팅하는데 유용하다.
폴리머는 요망되는 방출 속도 또는 요망되는 폴리머 안정성 정도에 따라 생체안정성 또는 생체흡수성 폴리머일 수 있지만, 종종 생체흡수성 폴리머는 생체안정성 폴리머와 달리, 통상적으로 오랫동안 존재하지 않을 것이기 때문에 이러한 구현예에 적합하다. 임의의 불리한 만성 국소 반응을 야기하는 이식 후. 사용될 수 있는 생체흡수성 폴리머는 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드(PGA), 폴리(락티드-코-글리콜리드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리디옥사논, 폴리오르토에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리(글리콜산), 폴리(d-락트산), 폴리(l-락트산), 폴리(d,l-락트산), 폴리(d,l-락티드)(PLA), 폴리(l-락티드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트리메틸렌 카보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리디옥사논(PDS), 폴리포스포에스테르, 폴리포스포에스테르 우레탄, 폴리(아미노산), 시아노아크릴레이트, 폴리(트리메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에테르-에스테르)(예를 들어, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 생체분자, 예를 들어, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 코폴리머, 및 당 분야에 공지된 다른 적합한 생체흡수성 포폴리머를 포함지만, 이로 제한되지 않는다. 또한, 폴리우레탄, 실리콘, 및 폴리에스테르와 같이 비교적 낮은 만성 조직 반응을 갖는 생안정성 폴리머가 사용될 수 있고, 폴리올레핀, 폴리이소부틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 코폴리머; 아크릴 폴리머 및 코폴리머, 비닐 할라이드 폴리머 및 코폴리머, 예컨대, 폴리비닐 클로라이드; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 메틸 에테르와 같은 폴리비닐 에테르; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대, 폴리비닐리덴 플루오라이드 및 폴리비닐리덴 클로라이드; 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대, 폴리스티렌, 폴리비닐 에스테르, 예컨대, 폴리비닐 아세테이트; 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 코폴리머, 아크릴로니트릴-스티렌 코폴리머, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머와 같은 비닐 모노머 및 올레핀 서로의 코폴리머; 피란 코폴리머; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아미드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신; 나일론 66 및 폴리카프로락탐과 같은 폴리아미드; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에테르; 에폭시 수지, 폴리우레탄; 레이온; 레이온-트리아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 니트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에테르; 및 카복시메틸 셀룰로스와 같은 의료 장치에 용해 및 경화 또는 중합될 수 있는 경우 다른 폴리머가 또한 사용될 수 있다.
폴리머 및 반투과성 폴리머 매트릭스는 밸브, 스텐트, 튜빙, 보철물 등과 같은 성형 물품으로 형성될 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 스텐트 또는 스텐트-이식 장치로서 형성된 폴리머 또는 반투과성 폴리머 매트릭스에 커플링된다.
통상적으로, 폴리머는 스핀 코팅, 침지, 또는 분무에 의해 이식 가능한 장치의 표면에 적용된다. 당 분야에 공지된 추가적인 방법이 또한 이러한 목적을 위해 이용될 수 있다. 분무 방법은 전통적인 방법 뿐만 아니라 잉크젯 유형의 디스펜서를 사용한 미세침착 기술을 포함한다. 또한, 폴리머는 디바이스의 특정 부분에만 폴리머를 배치하기 위해 포토-패터닝을 사용하여 이식 가능한 디바이스 상에 침착될 수 있다. 장치의 이러한 코팅은 장치 코팅을 통해 다양한 분석물의 개선된 확산을 가능하게 하는 장치 주위에 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 폴리머 코팅으로부터 의료 장치가 배치되는 환경으로의 방출을 위해 제형화된다. 바람직하게는, 활성 화합물은 용리를 제어하기 위해 폴리머 담체 또는 층을 포함하는 여러 잘 알려진 기술 중 적어도 하나를 사용하여 연장된 시간 프레임(예를 들어, 수개월)에 걸쳐 제어된 방식으로 방출된다. 이러한 기술 중 일부는 미국 특허 출원 2004/0243225A1호에 기재되어 있으며, 이의 전체 개시 내용은 그 전체가 본원에 포함된다.
또한, 예를 들어, 미국 특허 제6,770,729호(전체가 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이, 폴리머 조성물의 시약 및 반응 조건은 폴리머 코팅으로부터 활성 화합물의 방출이 제어될 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 폴리머 코팅의 확산 계수는 폴리머 코팅으로부터 활성 화합물의 방출을 제어하기 위해 조절될 수 있다. 이러한 주제의 변형예에서, 하나 이상의 폴리머 코팅의 확산 계수는 의료 장치가 폴리머 조성물 내에 하나 이상의 성분에 접근하도록(및 예를 들어, 이에 의해 폴리머 코팅으로부터 활성 화합물의 방출을 조절하도록) 배치되는 환경 중에 존재하는 분석물(예를 들어, 폴리머의 일부 부분의 파괴 또는 가수분해를 촉진하는 분석물)의 능력을 조절하도록 제어될 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예는 각각이 복수의 확산 계수를 갖는 복수의 폴리머 코팅을 갖는 장치를 포함한다. 본 발명의 이러한 구현예에서, 폴리머 코팅으로부터의 활성 화합물의 방출은 복수의 폴리머 코팅에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 폴리머 코팅으로부터 활성 화합물의 방출은 하나 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재와 같은 폴리머 조성물의 특성 중 하나 이상을 조절함으로써, 또는 대안적으로, 폴리머 조성물의 pH. 예를 들어, 특정 폴리머 조성물은 폴리머 조성물의 pH의 감소에 반응하여 활성 화합물을 방출하도록 설계될 수 있다.
당업자는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 개조가 당업자에게 공지된 정보의 관점에서 본원에 포함된 본 발명의 설명으로부터 용이하게 명백하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명 또는 이의 임의의 구현예의 범위를 벗어남이 없이 이루어질 수 있다.
실시예
이제 본 발명을 상세히 기술하였지만, 이는 단지 예시의 목적으로 본원에 포함되고 본 발명을 제한하려는 것이 아닌 하기 실시예를 참조로 하여 더욱 명확하게 이해될 것이다.
하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물에 대한 합성 경로를 나타낸다. 상세한 실험 절차는 도식을 따른다.
반응식 1
반응식 2
반응식 3
반응식 4
반응식 5
반응식 6
반응식 7
반응식 8
반응식 9
반응식 10
반응식 11
반응식 12
반응식 13
반응식 14
반응식 15
반응식 16
반응식 17
반응식 18
반응식 19
반응식 20
반응식 21
반응식 22
반응식 23
반응식 24
반응식 25
반응식 26
반응식 27
반응식 28
반응식 29
반응식 30
반응식 31
반응식 32
반응식 33
반응식 34
반응식 35
반응식 36
반응식 37
반응식 38
반응식 39
반응식 40
반응식 41
반응식 42
전술한 반응식 또는 하기 실시예에서 사용된 약어는 하기 표에 열거되어 있다.
약어의 표.
실시예 1
4-(5-(4'-아세트아미도-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
단계 1: 메틸 3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판디티오에이트
DMF/헥산(10:1, 11 mL) 중 NaH(400 mg, 5.00 mmol, 미네랄 오일 중 60% 현탁액)의 현택액에 N2 하, 실온에서 DMF/헥산(10:1, 1 mL) 중 1-(3-브로모-2-메톡시페닐)에타논(1.14 g, 5.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후에, DMF/헥산(10:1, 1 mL) 중 디메틸 카보노트리티오에이트(691.3 mg, 5.00 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl 수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(PE/EA = 8:1 내지 6:1) 상에서 정제하여 제 화합물을 황색 고체(840 mg, 53% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 318.9 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판티오일)피페라진-1-카복실레이트
톨루엔(25 mL) 중 메틸 3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판디티오에이트(600 mg, 1.89 mmol), 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트(386.9 mg, 2.08 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 115℃에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 오일(864 mg, 100% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 456.9 (M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
EtOH(40 mL) 중 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판티오일)피페라진-1-카복실레이트(775.2 mg, 1.70 mmol) 및 NH2OH(aq.)(4 mL의 H2O 중 6.80 mmol의 NH2OH.HCl 및 6.80 mmol의 KOH로부터 제조됨)의 용액을 질소 대기 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O로 세척하고, EA로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(DCM/MeOH = 50:1 내지 PE/EA = 6:1) 상에서 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(230.1 mg, 28% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 437.9 (M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산/물(4:1, 15 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(251.8 mg, 0.59 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(616.2 mg, 2.36 mmol), K3PO4(375.7 mg, 1.77 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(87.8 mg, 0.2 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 마이크로파에서 110℃에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 H2O로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(PE/EA = 10:1 내지 PE/EA = 2:1) 상에서 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 고체(160.0 mg, 53% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.46-3.44 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS: 493.2 (M + H)+.
실시예 2
N-(2'-메톡시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
DCM(1 mL) 및 디옥산 중 HCl(4 M, 3 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(15 mg, 0.03 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O로 용해시키고, 동결건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 황색 고체(8.5 mg, 72% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (s, 1H), 9.16 (br s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.55-3.53 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.23-3.21 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). LCMS: 393.2 (M + H)+.
실시예 3
N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
DCM(1 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 BBr3(8 mL, DCM 중 17%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 0℃ 내지 5℃에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 prep-HPLC(NH4HCO3)에 의해 정제하여 미정제 화합물을 수득하였다. 미정제 화합물을 HCl/디옥산(4 M, 4 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 농축하고, 동결건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 오렌지색 고체(21.3 mg, 29% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.09 (s, 1H), 9.28 (br s, 1H), 9.20-9.16 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.54-3.42 (m, 4H), 3.30-3.21 (m, 4H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 379.2 (M + H)+.
실시예 5
N-(3'-(3-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)이속사졸-5-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 메틸 3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판디티오에이트 및 (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체(48.3 mg, 20% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (s, 1H), 7.76-7.74 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.71-3.63 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 422.2 (M + H)+.
실시예 6
N-(2'-하이드록시-3'-(3-(4-메틸피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
MeOH(4 mL) 중 N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 하이드로브로마이드(68.0 mg, 0.18 mmol), HCHO(5.4 mg, 0.18 mmol) 및 NaBH3CN(169.6 mg, 2.70 mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 NaHCO3 포화수용액으로 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 포제 화합물의 TFA 염을 황색 고체(29.6 mg, 39% 수율)로서 수득하였다. 이러한 TFA 염을 디옥산 중 HCl을 사용하여 HCl 염에 대해 교체하여 황색 고체를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.04 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.88-3.61 (m, 4H), 3.35-3.18 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 393.0 (M + H)+.
실시예 7
N-(2'-메톡시-3'-(3-(4-메틸피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(2'-메톡시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드, HCHO, 및 NaBH3CN을 사용하여 실시예 6에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물을 백색 고체(3.7 mg, 5% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.08 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.95-3.61 (m, 4H), 3.34-3.18 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS: 407.0 (M + H)+.
실시예 8
N-(2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)이소티아졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)이소티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
AcOH(10 mL) 중 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판티오일)피페라진-1-카복실레이트(1.82 g, 4.00 mmol)의 용액에 NH4OAc(1.54 g, 20.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에는 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판티오일)피페라진-1-카복실레이트가 잔류함을 나타내었다. 추가 NH4OAc(3.08 g, 40.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 H2O(40 mL) 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 6:1 석유 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(500 mg, 28% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 456.1 (M + H)+.
단계 2: 2-브로모-6-(5-(피페라진-1-일)이소티아졸-3-일)페놀
DCM(3 mL) 중 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)이소티아졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(400 mg, 0.88 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3(5 mL, DCM 중 17%)을 첨가하였다. 용액을 질소 대기 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(5 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3 포화 용액으로 pH를 8 내지 10으로 조정하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(270 mg, 90% 수율)로서 수득하였다. LCMS: 340.0 (M + H)+.
단계 3: N-(2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)이소티아졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 2-브로모-6-(5-(피페라진-1-일)이소티아졸-3-일)페놀, N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아세트아미드, K3PO4 및 Pd(dppf)Cl2.DCM을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 HCl의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 HCl 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(HCl 염): 12.42 (br s, 1H), 10.02 (s, 1H), 9.28 (br s, 2H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 3.61-3.59 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 395.2 (M + H)+.
실시예 9
N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-N-메틸아세트아미드
표제 화합물을 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀, N-메틸-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드, K3PO4 및 Pd(dppf)Cl2.DCM을 사용하여 실시예 1, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 미정제 생성물을 수득하고, 이를 TFA의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.35 (s, 1H), 8.88 (br s, 2H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 8H), 3.24-3.20 (m, 3H), 1.86 (s, 3H). LCMS: 393.2 (M + H)+.
실시예 11
N,N'-(2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
표제 화합물을 2,6-디브로모페놀 및 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1, 단계 4에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99-6.96 (m, 1H), 2.06 (s, 6H). LCMS: 361.1 (M + H)+.
실시예 12
N-(2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: N-(3'-브로모-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
디옥산:물(9:1, 5 mL) 중 2-브로모-6-요오도페놀(150.0 mg, 0.50 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(130.6 mg, 0.50 mmol), K3PO4(318.3 mg, 1.50 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(73.2 mg, 0.10 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 추가 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 306.0 (M + H)+.
단계 2: N-(2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
디옥산:물(9:1, 5 mL) 중 N-(3'-브로모-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(152.5 mg, 0.50 mmol)의 용액에 페닐보론산(122.0 mg, 1.00 mmol), K3PO4(318.3 mg, 1.50 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(73.2 mg, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 100℃에서 밤새 교반하였다. 출발 물질은 완전히 반응하지 않았다. 이에 따라, 0.20 eq의 Pd(dppf)2Cl2 및 3.00 eq의 페닐보론산을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10시간 동안 100℃로 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(PE 대 PE/EA= 1:1) 상에서 정제하여 표제 화합물(22.1 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.00 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H). LCMS: 304.2 (M + H)+.
표 1: 하기 화합물들을 실시예 12에 대해 기재된 바와 같이 N-(3'-브로모-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 아릴 또는 헤테로아릴 보론산 또는 보론산을 사용하여 제조하였다(반응식 3 및 4의 제조 참조)
실시예 18
N-(3'-(4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
디옥산(10 mL) 중 N-(3'-브로모-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(305 mg, 1.00 mmol), 4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸(324 mg, 2.20 mmol), L-프롤린(207 mg, 1.80 mmol), Cu2O(129 mg, 0.9 mmol) 및 K2CO3(276 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 105℃에서 4일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트/디클로로메탄(1:1:1)을 사용하고, 이후에 디클로로메탄/메탄올(20:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(30.3 mg, 7% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.02 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 1H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 388.1 (M + H)+.
실시예 19
N-(3-에톡시-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀
DCM(0.5 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3(1 mL, DCM 중 17%)을 첨가하였다. 용액을 질소 대기 하, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 혼합물을 0℃에서 MeOH(1 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물(37 mg, 미정제물, 100% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: 324.0 (M + H)+.
단계 2: 4-브로모-2-에톡시-1-니트로벤젠
EtOH(20 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(2.0 g, 9.09 mmol)의 용액에 EtONa(1.85 g, 27.27 mmol)를 첨가하였다. 용액을 질소 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물(40 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(2.28 g, 미정제물, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 245.7 (M + H)+.
단계 3: 4-브로모-2-에톡시아닐린
MeOH(45 mL) 및 H2O(15 mL) 중 4-브로모-2-에톡시-1-니트로벤젠(2.28 g, 9.27 mmol)의 혼합물에 Fe(5.19 g, 92.7 mmol) 및 NH4Cl(4.96 g, 92.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을50℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 물(50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.75 g, 미정제물, 88% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 216.0 (M + H)+.
단계 4: N-(4-브로모-2-에톡시페닐)아세트아미드
THF(7 mL) 중 4-브로모-2-에톡시아닐린(750 mg, 3.47 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.5 mL)을 적가하였다. 용액을 질소 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(880 mg, 98% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 258.0 (M + H)+.
단계 5: N-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드
디옥산(10 mL) 중 N-(4-브로모-2-에톡시페닐)아세트아미드(516 mg, 2.00 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(610 mg, 2.40 mmol), KOAc(589 mg, 6.01 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(73 mg, 0.20 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(550 mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS: 306.2 (M + H)+.
단계 6: N-(3-에톡시-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
디옥산:물(8:1, 6 mL) 중 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀(37 mg, 0.11 mmol), N-(2-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(139 mg, 0.45 mmol), K3PO4(94 mg, 0.45 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2.DCM(16 mg, 0.022 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 TFA의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(9.3 mg, 16% 수율)을 옅은-황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)(TFA 염): δ (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.82 (br s, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.14 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.26-3.20 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 423.2 (M + H)+.
표 2: 하기 화합물들을 실시예 19에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀 또는 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 상응하는 아릴 보론산 에스테르 또는 아릴 보론산을 사용하여 제조하였다(반응식 1 내지 5의 제조 참조).
실시예 29
5-아세틸-8-(2-하이드록시-3-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페닐)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: 5-아세틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온
디옥산(12 mL) 중 5-아세틸-8-브로모-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온(500 mg, 1.77 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(675.5 mg, 2.66 mmol), KOAc(521 mg, 5.3 mmol) 및 PdCl2(124 mg, 0.17 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, EA로 희석시키고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(10:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(525.6 mg, 90% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 331.1 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-(3-(1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일)-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산:물(10:1, 9.9 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(224.7 mg, 0.437 mmol, 85% 순도), 5-아세틸-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온(360.2 mg, 1.09 mmol), K3PO4(278.8 mg, 1.31 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(79.8 mg, 0.109 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 105℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(1:1:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(190 mg, 77% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 562.3 (M + H)+.
단계 3: 5-아세틸-8-(2-하이드록시-3-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페닐)-4,5-디하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM(0.5 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(3-(1-아세틸-4-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b][1,4]디아제핀-7-일)-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(110 mg, 0.196 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3(4.5 mL, DCM 중 17%)을 적가하고, 이후에, 이를 질소 대기 하, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 켄칭시키고, 0℃에서 Na2CO3(530 mg, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 DCM:MeOH(5 mL x 10, 10:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 TFA의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(17.1 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.85 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.83 (br s, 2H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.24 (s, 5H), 2.72 (br s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.78 (s, 3H). LCMS: 448.2 (M + H)+.
표 3: 하기 화합물들을 실시예 19 및 29에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀 또는 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 상응하는 아릴 보론산 에스테르 또는 아릴 보론산을 사용하여 제조하였다(반응식 1 내지 5의 제조 참조).
실시예 33
N,N'-(3,3"-디플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
디옥산:물(10:3, 13 mL) 중 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(200 mg, 0.72 mmol), 2,6-디브로모페놀(91 mg, 0.36 mmol), K3PO4(458 mg, 2.16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(112 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(28.0 mg, 10% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.0, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 7.6, 1H), 2.11 (s, 6H). LCMS: 397.1 (M + H)+.
실시예 34
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드[N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고 이후에 BBr3을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물의 TFA 염(21% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.84 (br s, 2H), 7.98 (t, J = 8.4, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.42-3.24 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 397.2 (M + H)+.
실시예 35
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일) 아세트아미드
단계 1: N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
디옥산:물(10:3, 13 mL) 중 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(200 mg, 0.72 mmol), 2,6-디브로모페놀(910 mg, 3.6 mmol), K3PO4(458 mg, 2.16 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(112 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 N2 하, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(186.0 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 324.0 (M+H)+.
단계 2: N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
디옥산:물(10:3, 13 mL) 중 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(100 mg, 0.32 mmol), 1-페닐-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(121 mg, 0.45 mmol), K3PO4(191 mg, 0.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(43.8 mg, 0.06 mmol)의 용액을 질소 대기 하에, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(4.7 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.52 (t, J = 7.6, 2H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H). LCMS: 388.1 (M + H)+.
표 4: 하기 화합물들을 실시예 29에 대해 기재된 바와 같이 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀 또는 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 상응하는 아릴 보론산 에스테르 또는 아릴 보론산을 사용하여 제조하였다(반응식 1 내지 5의 제조 참조).
실시예 40
N,N'-(5,5'-(2-하이드록시-1,3-페닐렌)비스(피리딘-5,2-디일))디아세트아미드
디옥산:물(5:3, 8 mL) 중 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드(230.6 mg, 0.88 mmol), 2,6-디브로모페놀(100 mg, 0.40 mmol), K3PO4(339.2 mg, 1.60 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(58.5 mg, 0.08 mmol)의 혼합물을 N2 하, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.7 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.54 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H). LCMS: 363.1 (M + H)+.
실시예 41
1-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-온 [1-(4-브로모페닐)이미다졸리딘-2-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 이후에 BBr3을 사용하여 실시예 29에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(29% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.18 (s, 1H), 8.78 (br s, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.89 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.48-3.42 (m, 6H), 3.25-3.23 (m, 4H). LCMS: 406.2 (M + H)+.
실시예 42
N,N'-(3-플루오로-2'-하이드록시-3"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
단계 1: N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
디옥산:물(10:3, 260 mL) 중 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(5.0 g, 17.9 mmol), 2,6-디브로모페놀(22.6 g, 89.6 mmol), K3PO4(22.8 g, 107.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(2.6 g, 3.58 mmol)의 혼합물을 N2 하, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.3 g, 40% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다. LCMS: 324.0 (M+H)+.
단계 2: N,N'-(3-플루오로-2'-하이드록시-3"-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
디옥산:물(10:3, 13 mL) 중 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(150 mg, 0.46 mmol), N-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(204 mg, 0.7 mmol), K3PO4(293 mg, 1.38 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(65.8 mg, 0.09 mmol)의 용액을 질소 대기 하에, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 NaHCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(38.2 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.11 (s, 6H). LCMS: 409.1 (M + H)+.
실시예 43
1-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온[1-(4-브로모페닐)피롤리딘-2-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하고, 이후에 BBr3을 사용하여 실시예 29에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(5% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.24 (br s, 1H), 8.83 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.13-2.06 (m, 2H). LCMS: 405.2 (M + H)+.
실시예 44
N-(3-사이클로프로폭시-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 N-(2-사이클로프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드[N-(4-브로모-2-사이클로프로폭시페닐)아세트아미드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀을 사용하여 실시예 19에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(9.3 mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.25 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.80 (br s, 2H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.94-3.91 (m, 1H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.27-3.23 (m, 4H), 2.10 (s, 3H),0.81-0.78 (m, 4H). LCMS: 435.2 (M + H)+.
실시예 45
N,N'-(3-사이클로부톡시-3"-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-사이클로부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드[N-(4-브로모-2-사이클로부톡시페닐)아세트아미드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(10.4 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H), 4.79-4.76 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.80-1.78 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H). LCMS: 449.2 (M + H)+.
실시예 46
N,N'-(3-클로로-3"-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드[N-(4-브로모-2-클로로페닐)아세트아미드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.77 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.11 (m, 6H). LCMS: 413.1 (M + H)+.
실시예 47
N-(3'-(1-아세틸인돌린-5-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-1-일)에타논 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(48.3 mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 405.1 (M + H)+.
실시예 48
2,2-디플루오로-N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(4'-아미노-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 2,2-디플루오로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 39에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(23.5 mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):10.87 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.87 (br s, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.25-3.24 (m, 4H). LCMS: 415.2 (M + H)+.
실시예 49
N,N'-(3-시아노-3"-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(77.5 mg, 62% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.20 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.93 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 404.1 (M + H)+.
실시예 50
N,N'-(3-플루오로-2'-하이드록시-3"-메틸-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(33.5 mg, 28% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.76 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.37 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). LCMS: 393.2 (M + H)+.
표 5: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 57
N-(3'-(3-(4-아세틸피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
DCM(15 mL) 중 N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 0℃에서 AC2O(1.1 mL) 및 TEA(0.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. Sat NaHCO3 aq(10 mL) 및 MeOH(10 mL)를 첨가하고, 이후에, 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물에서 감압 하에 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 여기에 물(10 mL)을 첨가하고, EA(6 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.0 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.02 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). LCMS: 421.2 (M + H)+.
실시예 58
N-(2'-하이드록시-3'-(3-(4-(페닐설포닐)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
DCM(2 mL) 중 N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드(17.7 mg, 0.1 mmol) 및 TEA(30.3 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. Sat NaHCO3 aq(10 mL) 및 MeOH(10 mL)을 첨가하고, 이후에, 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 혼합물에서 감압 하에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 여기에 물(10 mL)을 첨가하고, EA(6 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(10.9 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.01 (s, 1H), 9.09 (br s, 1H), 7.78-7.73 (m, 3H), 7.69-7.60 (m, 5H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.37-3.31 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). LCMS: 519.2 (M + H)+.
표 6: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 62
8-(2-하이드록시-3-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
단계 1: 3-(5-브로모-2-니트로페녹시)프로판-1-올
DMF(100 mL) 중 프로판-1,3-디올(13.8 g, 181.8 mmol)의 용액에 NaH(2.2 g, 54.6 mmol, 60%)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠(10.0 g, 45.5 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N HCl로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 여기에 물(20 mL)을 첨가하고 EA(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 표제 화합물(11.0 g, 88% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(5-브로모-2-니트로페녹시)프로판산
0℃에서 아세톤(200 mL) 중 3-(5-브로모-2-니트로페녹시)프로판-1-올(2.0 g, 43.6 mmol)의 용액에 크롬산 용액을 서서히 첨가하고, 이를 0℃에서 CrO3(8.7 g, 87.2 mmol), 물(30 mL) 및 진한 H2SO4(13.6 g, 139.5 mmol)로부터 제조하였다. 이후에, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉수를 첨가하고, EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물( 8.0 g, 63% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 290.2 (M + H)+.
단계 3: 3-(2-아미노-5-브로모페녹시)프로판산
MeOH(100 mL) 및 H2O(20 mL) 중 3-(5-브로모-2-니트로페녹시)프로판산(8.0 g, 27.7 mmol)의 용액에 NH4Cl(11.8 g, 221.6 mmol) 및 Fe 분말(7.7 g, 138.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(1:10)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 21% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 260.0 (M + H)+.
단계 4: 8-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
DMF(20 mL) 중 3-(2-아미노-5-브로모페녹시)프로판산(1.5 g, 5.8 mmol)의 용액에 HATU(4.4 g, 11.6 mmol) 및 DIPEA(2.2 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, and 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 여기에 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 242.0 (M + H)+.
단계 5: 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온
표제 화합물을 8-브로모-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 실시예 29에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(100% 수율)을 수득하였다. LCMS: 290.1 (M + H)+.
단계 6: 8-(2-하이드록시-3-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페닐)-2,3 디하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]옥사제핀-4(5H)-온 및 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀을 사용하여 실시예 29에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(1% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.86 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.81 (br s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (s, 3H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 4H), 3.36-3.24 (m, 4H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS: 407.2 (M + H)+.
실시예 63
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 피리딘-3-일보론산 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(55 mg, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 8.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 323.1 (M + H)+.
실시예 64
N-(3-시아노-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 N-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드 및 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀을 사용하여 실시예 19에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(9.4 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.25 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.80 (br s, 2H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.34-3.24 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). LCMS: 404.2 (M + H)+.
실시예 65
1-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: 3차-부틸 4-(5-(2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산:물(10:1, 4.95 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.229 mmol), 1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-온(173 mg, 0.573 mmol), K3PO4(41 mg, 0.057 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(145 mg, 0.687 mmol)의 혼합물을 N2 하, 105℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS 및 TLC에 의해 완료한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(70.0 mg, 57% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 534.2 (M + H)+.
단계 2: 1-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
DCM(4 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(65 mg, 0.12 mmol)의 용액에 DCM 중 BBr3(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응을 MeOH로 켄칭시키고, NaHCO3을 버블이 보이지 않을 때까지 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 여과하였다. 용액을 농축하고, TFA의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물의 TFA 염(1.42 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (br s, 1H), 8.80 (br s, 2H), 7.65 (br s, 3H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.48-3.35 (m, 6H), 3.33-3.24 (m, 4H), 2.79 (s, 3H). LCMS: 420.2 (M + H)+.
실시예 66
2-플루오로-N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 HATU 및 TEA의 존재 하에 3차-부틸 4-(5-(4'-아미노-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 2-플루오로아세트산을 사용하여 실시예 39에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(23.5 mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.20 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.80 (br s, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 4H). LCMS: 397.2 (M + H)+.
실시예 67
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 피리딘-4-일보론산 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.79 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.94 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 323.1 (M + H)+.
실시예 68
N-(2'-하이드록시-3-페녹시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 N-(2-페녹시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드(N-(4-브로모-2-페녹시페닐)아세트아미드 및 [4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 이후에 DCM 중 BBr3과 반응시켜 실싱예 19에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.77 (br s, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.10-7.02 (m, 4H), 6.71 (s, 1H), 3.48-3.46 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 4H), 2.05 (s, 3H). LCMS: 471.2 (M + H)+.
표 7: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 76
N-(5-(2-하이드록시-3-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 및 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(20% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.60 (s, 1H), 9.41 (br s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H),6.77 (s, 1H), 3.50-3.48 (m, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.13 (s, 3H). LCMS: 380.2 (M + H)+.
표 8: 하기 화합물들을 N-(4-브로모-2-플루오로페닐)아세트아미드 또는 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3 제조 참조).
실시예 84
N-(3,5'-디플루오로-2'-하이드록시-3'-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘 및 N-(3'-브로모-3,5'-디플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 35에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.75 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 3H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.12-4.08 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10-1.93 (m, 9H). LCMS: 427.2 (M + H)+.
실시예 85
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-페닐옥사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 5-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-페닐옥사졸
DMSO(40 mL) 중 1-(3-브로모-2-메톡시페닐)에타논(1.6 g, 7.0 mmol) 및 2-아미노-2-페닐아세트산(1.27 g, 8.4 mmol)의 용액에 p-ABS(606 mg, 3.5 mmol) 및 I2(3.55 g, 14.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3으로 켄칭시키고, EA(80 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(6:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물( 1.8 g, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 330.0 (M + H)+.
단계 2: N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-페닐옥사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 5-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-페닐옥사졸 및 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 54에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(83% 수율)을 수득하였다. LCMS: 403.1 (M + H)+.
단계 3: N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-페닐옥사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-페닐옥사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 65에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(53.6% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.82 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.11 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.99-7.85 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60-7.55 (m, 3H), 7.42-7.27 (m, 3H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H). LCMS: 389.1 (M + H)+.
실시예 86
N-(3,5-디플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-하이드록시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(50% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.75 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.09 (s, 3H). LCMS: 415.1 (M + H)+.
실시예 87
N,N'-(3-플루오로-2'-하이드록시-3"-이소프로폭시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
표제 화합물을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 N-(2-이소프로폭시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(29% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.76 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01-7.89 (m, 2H), 7.42 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.04-6.98 (m, 2H), 4.66-4.60 (m, 1H), 2.12-2.07 (m, 6H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: 437.2 (M + H)+.
실시예 88
N,N'-(3-에틸-3"-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4,4"-디일)디아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-에틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드[N-(4-브로모-2-에틸페닐)아세트아미드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.76 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.03-6.99 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 6H), 1.23-1.14 (m, 3H). LCMS: 407.1 (M + H)+.
실시예 89
N-(3-(사이클로펜틸옥시)-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 N-(2-사이클로펜틸옥시 -4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아세트아미드[4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠, 사이클로펜탄올 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] and 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀을 사용하여 실시예 19에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.23 (s, 1H), 8.87-8.85 (m, 3H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.92-1.85 (m, 4H), 1.79-1.75 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 2H). LCMS: 463.2 (M + H)+.
표 9: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 100
N-(3-사이클로부톡시-5-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(2-사이클로부톡시-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드[N-(4-브로모-2-사이클로부톡시-6-플루오로페닐)아세트아미드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨] 및 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀을 사용하여 실시예 19에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(12% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 - TFA 염): 9.46 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.70 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.45-2.38 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 5H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 1H). LCMS: 467.2 (M + H)+.
표 10: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 105
N-(3'-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: N-(2'-메톡시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
디옥산 중 4 N HCl(6 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.200 mmol)의 용액을 N2 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물(78 mg, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 393.2 (M + H)+.
단계 2: N-(3'-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
DCM(2 mL) 중 N-(2'-메톡시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(78 mg, 0.20 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(64 mg, 0.60 mmol) 및 벤조일 클로라이드(28 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 완료한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(40 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 497.3 (M + H)+.
단계 3: N-(3'-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드:
표제 화합물을 N-(3'-(3-(4-벤조일피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 BBr3을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.01 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 3H), 7.48-7.43 (m, 7H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 3.74-3.47 (m, 4H), 3.31-3.29 (m, 4H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 483.2 (M + H)+.
표 11: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 112
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)옥사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 5-(3-브로모-2-메톡시페닐)옥사졸
MeOH(20 mL) 중 3-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드(785 mg, 4.65 mmol)의 용액에 K2CO3(834 mg, 6.04 mmol) 및 Tosmic(785 mg, 5.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 H2O(50 mL)로 희석하고, EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물(800 mg, 68% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 254.0 (M + H)+.
단계 2: 5-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-클로로옥사졸
THF(20 mL) 중 5-(3-브로모-2-메톡시페닐)옥사졸(800 mg, 3.15 mmol)의 용액에 -78℃에서 LiHMDS(3.46 mL, 3.46 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, C2Cl6(1.49 g, 6.30 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 N2 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액으로 켄칭시키고, EA(40 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(590 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 288.0 (M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)옥사졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트:
디옥산(12 mL) 중 5-(3-브로모-2-메톡시페닐)-2-클로로옥사졸(400 mg, 1.39 mmol) 및 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트(284 mg, 1.53 mmol)의 용액에 DIPEA(358 mg, 2.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(430 mg, 71%)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 438.1 (M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥사졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)옥사졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(98% 수율)을 수득하였다. LCMS: 511.3 (M + H)+.
단계 5: N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)옥사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드:
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)옥사졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(15% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -125.33. LCMS: 397.2 (M + H)+.
실시예 113
1-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예43에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(22% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.66 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.16-2.12 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. 19F NMR (376MHz, DMSO-d6): δ -119.94. LCMS: 423.2 (M + H)+.
실시예 114
N-(3"-사이클로부톡시-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 2-(3-사이클로부톡시페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란[1-브로모-3-사이클로부톡시벤젠 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨]을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.75-4.68 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 392.2 (M + H)+.
실시예 115
N-(3"-(사이클로펜틸옥시)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 1-브로모-3-(사이클로펜틸옥시)벤젠, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)[1-브로모-3-사이클로펜틸옥시벤젠 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨]을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.05-6.99 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.86-4.83 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.63-1.56 (m, 2H). LCMS: 406.2 (M + H)+.
실시예 116
N-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)프로피온아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(4'-아미노-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 프로피온산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물의 TFA 염(32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.96 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (br s, 2H), 7.69-7.64 (m, 3H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 393.3 (M + H)+.
표 12: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 126
N-(3-클로로-5-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(2-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드[N-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페닐)아세트아미드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)으로부터 제조됨]를 사용하고 이후에 BBr3을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(23% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.51-3.46 (m, 4H), 3.24 (s, 4H), 2.09 (s, 3H). LCMS: 431.1 (M + H)+.
표 13: 하기 화합물들을 적합하게 치환된 아릴 할라이드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 유사하게 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 134
N-(5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3'-브로모-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 1-메틸-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘을 사용하여 실시예 84에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.01 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 9H). LCMS: 409.2 (M + H)+.
실시예 135
N-(3-사이클로프로폭시-5-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
시일링된 튜브에서 디옥산/물(10:1, 2.75 mL) 중 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀 하이드로브로마이드(100 mg, 0.249 mmol), N-(2-사이클로프로폭시-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 아세트아미드(250 mg, 0.747 mmol) 및 K2CO3(206 mg, 1.49 mmol)의 용액에 NHC-Pd(II)(84 mg, 0.07 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM/MeOH(20:1, 5 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올(15:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후에 TFA의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(7.1 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.49 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13-6.97 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.68-3.65 (m, 3H), 3.24 (s, 4H), 2.02 (s, 3H), 0.80-0.77 (m, 2H), 0.72-0.68 (m, 2H). N-H 또는 OH 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 453.2 (M + H)+.
표 14: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3 제조 참조).
실시예 140
1-(3,5-디플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
단계 1: 1-(2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 실시예 133에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(100% 수율)을 수득하였다. LCMS: 324.2 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-(3',5'-디플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(2,6-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다. LCMS: 555.0 (M + H)+.
단계 3: 1-(3,5-디플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3',5'-디플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(13% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.73-3.69 (m, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.22-2.18 (m, 2H). LCMS: 441.2 (M + H)+.
실시예 141
메틸 (2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)카바메이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(4'-아미노-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 메틸 카보노클로리데이트를 사용하여 실시예 39에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.77 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.80 (br s, 2H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.49-3.47 (m, 3H), 3.24 (s, 4H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 395.2 (M + H)+.
실시예 143
N-(2'-하이드록시-3'-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: N-(2'-메톡시-3'-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
DCM(2 mL) 중 N-(2'-메톡시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(78 mg, 0.2 mmol)의 용액에 0℃에서 MsCl(23 mg, 0.20 mmol) 및 TEA(60 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 471.2 (M + H)+.
단계 2: N-(2'-하이드록시-3'-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(2'-메톡시-3'-(3-(4-(메틸설포닐)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 BBr3을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.40-3.31 (m, 4H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). LCMS: 457.2 (M + H)+.
표 15: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 148
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3-브로모-2-메톡시벤조일 클로라이드
DCM(10 mL) 중 3-브로모-2-메톡시벤조산(900 mg, 3.90 mmol) 및 DMF(2 방울)의 용액에 DCM(5 mL) 중 옥살릴 디클로라이드(742 mg, 580 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 질소 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물(967 mg, 99% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-브로모-2-메톡시벤조하이드라지드
DCM(5 mL)과 THF(7 mL)의 혼합물 중 하이드라진 수화물(975 mg, 19.5 mmol)의 용액에 DCM(2 mL) 중 3-브로모-2-메톡시벤조일 클로라이드(976 mg, 3.90 mmol)의 용액을 적가하였다. 용액을 질소 대기 하, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 MeOH(20 mL)로 켄칭시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올(10:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 32% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 245.0 (M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(이미노(메틸티오)메틸)피페라진-1-카복실레이트 하이드로요오다이드
MeOH(30 mL) 중 3차-부틸 4-카바미미도일피페라진-1-카복실레이트(900 mg, 3.70 mmol) 및 요오도메탄 (782 mg, 3.50 mmol)의 용액을 질소 대기 하, 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하여 표제 화합물(1.40 g, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
피리딘(10 mL) 중 3차-부틸 4-(이미노(메틸티오)메틸)피페라진-1-카복실레이트 하이드로요오다이드(1.40 g, 3.60 mmol) 및 3-브로모-2-메톡시벤조하이드라지드(883 mg, 3.60 mmol)의 현탁액을 질소 대기 하, 100℃에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 19% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 438.1 (M + H)+.
단계 5: 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다. LCMS: 511.2 (M + H)+.
단계 6: N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(31% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.07 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 3.33-3.31 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). 2개의 N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 397.2 (M + H)+.
실시예 149
1-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸우레아
단계 1：3차-부틸 4-(5-(2-메톡시-4'-(3-메틸우레이도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)우레아를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(71% 수율)을 수득하였다. LCMS: 508.2 (M + H)+.
단계 2：1-(2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸우레아
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(2-메톡시-4'-(3-메틸우레이도)-[1,1'-바이페닐]-3-일)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 1 내지 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 3.16 (s, 4H), 2.81 (s, 4H), 2.66 (d, J = 4.0 Hz, 3H). 2개의 N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 394.2 (M + H)+.
실시예 150
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(4-메틸피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
MeOH(3 mL) 중 N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 하이드로브로마이드(70 mg, 0.15 mmol)의 용액에 NaBH3(CN)(37.7 mg, 0.600 mmol)을 첨가하고, 이후에 HCHO(9.5 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(13 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.44-2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LCMS: 411.2 (M + H)+.
실시예 151
N-(3'-(3-(4-에틸피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 하이드로브로마이드 및 아세트알데하이드를 사용하여 실시예 150에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 7.99-7.95 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.41-2.32 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.05-1.01 (m, 3H). LCMS: 425.2 (M + H)+.
실시예 152
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(4-이소프로필피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 하이드로브로마이드 및 프로판-2-온을 사용하여 실시예 150에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(16% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.81 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.28 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.94-3.91 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 3H), 3.22-3.15 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.30-1.28 (m, 6H). LCMS: 439.2 (M + H)+.
실시예 153
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 하이드로브로마이드 및 옥세탄-3-온을 사용하여 실시예 150에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(29% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.48-4.45 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.51-2.49 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 453.2 (M + H)+.
실시예 154
N-(3,5-디클로로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3-브로모-2-메톡시페닐)이속사졸-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하고 이후에 BBr3을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.85 (s, 1H), 7.66 (s, 3H), 7.38-7.36 (m, 1H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). 2개의 N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 447.1 (M + H)+.
표 16: 하기 화합물들을 N-(3'-브로모-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 상응하는 보론산 에스테르 또는 보론산을 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 159
N-(3"-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: 3차-부틸 (1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일)카바메이트
톨루엔(10 mL) 중 1-브로모-3-요오도벤젠(0.60 mL, 5.0 mmol), 및 3차-부틸 피페리딘-4-일카바메이트(1.0 g, 5.0 mmol)의 용액에 t-BuONa(1.37 g, 14.0 mmol), BINAP(156 mg, 0.250 mmol) 및 Pd2(dba)3(229 mg, 0.250 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(800 mg, 45% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 355.1 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 (1-(4"-아세트아미도-3"-플루오로-2'-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물을 3차-부틸 (1-(3-브로모페닐)피페리딘-4-일)카바메이트 및 N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(72% 수율)을 수득하였다. LCMS: 534.2 (M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 N-(3"-(4-아미노피페리딘-1-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3차-부틸 (1-(4"-아세트아미도-3"-플루오로-2'-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트 및 BBr3을 사용하여 실시예3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(55% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.87 (s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.92-7.90 (m, 4H), 7.41 (dd, J = 12.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.03-6.96 (m, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.24-3.20 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.95 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 420.2 (M + H)+.
실시예 160
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
EtOH(5 mL) 중 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판티오일)피페라진-1-카복실레이트(1.43 g, 3.14 mmol)의 용액에 NH2NH2.H2O(5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 84℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EA=1:1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(820 mg, 60% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 437.1 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(8 mL) 중 NaH(36 mg, 0.92 mmol, 미네랄 오일 중 60 중량%)의 현탁액에 0℃에서 THF(7 mL) 중 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트(400 mg, 0.920 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, CH3I(260 mg, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 대기 하, 실온에서 다른 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(PE/EA=2:1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(250 mg, 60% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 451.1 (M + H)+.
단계 3: 2-브로모-6-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-3-일)페놀
표제 화합물을 3차-부틸 4-(3-(3-브로모-2-메톡시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(미정제물)을 수득하였다. LCMS: 337.0 (M + H)+.
단계 4：N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 2-브로모-6-(1-메틸-5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-3-일)페놀 및 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.50 (br s, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.68 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 8H), 2.12 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 410.3 (M + H)+.
실시예 162
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 디트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 2-브로모-6-(5-(피페라진-1-일)-1H-피라졸-3-일)페놀 및 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 160에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(2% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O): 7.86 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.28 (m, 2H), 7.05-7.01 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.44-3.41 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 4H), 2.12 (s, 3H). LCMS: 396.2 (M + H)+.
실시예 163
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트르르 사용하여 실시예 159에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(26% 수율)을 수득하였다. LCMS: 521.2 (M + H)+.
단계 2: N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 159에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.79 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.05-6.89 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.44-3.42 (m, 4H), 2.80-2.77 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 407.2 (M + H)+.
실시예 164
1-(3-플루오로-2'-하이드록시-3"-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(3'-브로모-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 이후에 BBr3을 사용하여 실시예 159에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O): 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 12.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 4H), 3.26-3.24 (m, 4H), 2.78 (s, 3H). LCMS: 447.3 (M + H)+.
실시예 165
N-(3",5"-디클로로-2'-하이드록시-3-메톡시-4"-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 1-(2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 및 N-(3'-브로모-2'-하이드록시-3-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 42에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.20 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.07-7.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 2.11 (s, 3H). LCMS: 485.2 (M + H)+.
표 17: 하기 화합물들을 실시예 159에 대해 기재된 유사한 절차를 이용하여 제조하였다(반응식 3의 제조 참조).
실시예 172
1-(3,5-디클로로-2'-하이드록시-3'-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 1-(2,6-디클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 및 2-브로모-6-(3-(피페라진-1-일)이속사졸-5-일)페놀을 사용하여 실시예 51에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.73 (s, 2H), 7.65 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H). N-H 또는 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 473.2 (M + H)+.
표 18: 하기 화합물들을 실시예 159에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다(반응식 3, 12, 13, 14 및 15의 제조 참조).
실시예 212
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-브로모티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(75% 수율)을 수득하였다. LCMS: 527.2 (M + H)+.
단계 2: N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)티아졸-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 12.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.83 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.10 (s, 3H). LCMS: 413.1 (M + H)+.
실시예 213
1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
단계 1: N-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로부탄아미드
THF(30 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(2.60 g, 12.6 mmol)의 용액에 4-클로로부타노일 클로라이드(2.66 g, 18.9 mmol, 2.22 mL) 및 Na2CO3(2.00 g, 18.9 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 질소 대기 하, 84℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, H2O(50 mL)로 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(3.9 g, 99% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 309.9 (M + H)+.
단계 2: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온
THF(30 mL) 중 N-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-클로로부탄아미드(2.00 g, 6.40 mmol)의 용액에 NaH(282 mg, 7.04 mmol, 미네랄 오일 중 60 중량%)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS 및 TLC에 의해 지시한 후, 반응 혼합물을 H2O(80 mL)로 켄칭시키고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.3 g, 74% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 273.9 (M + H)+.
단계 3: 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온
디옥산(30 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온(1.30 g, 4.74 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(2.41 g, 9.47 mmol), KOAc(1.39 g, 14.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(347 mg, 0.474 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 2:1의 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.4 g, 93% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 322.1 (M + H)+.
단계 4: 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온:
디옥산:물(8:1, 15 mL) 중 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온(500 mg, 1.55 mmol), 2-브로모-6-요오도페놀(466 mg, 1.55 mmol), K3PO4(989 mg, 4.66 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(228 mg, 0.310 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 1:1의ㅣ 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 35% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 365.9 (M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트:
디옥산:물(8:1, 10 mL) 중 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온(150 mg, 0.410 mmol), 피리딘-4-일보론산(201 mg, 1.64 mmol), K3PO4(261 mg, 1.23 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.080 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM : MeOH = 15:1의 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 TFA의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(31.5 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (TFA 염) δ 9.39 (1H), 8.87 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 8.10 (s, 2H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.21-2.14 (m, 2H). LCMS: 365.2 (M + H)+.
실시예 214
N-(3"-클로로-3-플루오로-2'-하이드록시-5"-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(3-브로모-5-클로로페닐)피페라진-1-카복실레이트
DMSO(25 mL) 중 1,3-디브로모-5-클로로벤젠(2.00 g, 7.40 mmol) 및 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트(459 mg, 2.47 mmol)의 용액에 K2CO3(1.02 g, 7.40 mmol), CuI(281 mg, 1.41 mmol) 및 (L)-프롤린(340 mg, 2.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(100 mL)를 첨가하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 5:1의 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 22% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 318.9 (M-56 + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4"-아세트아미도-5-클로로-3"-플루오로-2'-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산:물(8:1, 10 mL) 중 3차-부틸 4-(3-브로모-5-클로로페닐)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.530 mmol), N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(205 mg, 0.530 mmol), K3PO4(337 mg, 1.59 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(78 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 질소 대기 하, 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 4:1의 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 554.2 (M + H)+.
단계 3: N-(3"-클로로-3-플루오로-2'-하이드록시-5"-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
DCM(1 mL) 중 3차-부틸 4-(4"-아세트아미도-5-클로로-3"-플루오로-2'-메톡시-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.360 mmol)의 용액에 0℃에서 BBr3(5 mL, DCM 중 17%)을 적가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 0℃에서 MeOH(5 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물 농축하고, 잔류물을 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(25.6 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.78 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 12.4, 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 4H), 3.11 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.11 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 440.2 (M + H)+.
표 19: 하기 화합물들을 실시예 159, 163, 213 또는 214에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 250
N-(2'-(디플루오로메틸)-3-플루오로-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 1,3-디브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠
DCM(40 mL) 중 2,6-디브로모벤즈알데하이드(1.00 g, 3.80 mmol)의 용액에 BAST(1.68 g, 7.60 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하고 있는 NaHCO3 포화수용액에 서서히 첨가하고, 이를 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 상들을 분리하고, 수성 층을 DCM(30 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 : 에틸 아세테이트 = 10:1의 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(860 mg, 80% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 285.1 (M + H)+.
단계 2: N-(3'-브로모-2'-(디플루오로메틸)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 1,3-디브로모-2-(디플루오로메틸)벤젠 및 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 358.1(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-2-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 N-(3'-브로모-2'-(디플루오로메틸)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 3차-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 541.2 (M + H)+.
단계 4: N-(2'-(디플루오로메틸)-3-플루오로-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
HCl/디옥산(5 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-2-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.185 mmol)의 용액에. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 NH4HCO3의 존재 하에 수 중 아세토니트릴을 사용하여 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(27.8 mg, 34% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.83 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73-6.59 (m, 3H), 3.45-3.43 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.12 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -101.03, -125.17. LCMS: 441.2 (M + H)+.
실시예 251
(R)-N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드, (R)-피롤리딘-3-올 및 BBr3을 사용하여 실시예 163(반응식 17)에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.76 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 5.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.93 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.34-3.31 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.91-1.87 (m, 1H). LCMS: 408.2 (M + H)+.
실시예 252
(R)-1-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
단계 1: (R)-3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
DMSO(50 mL) 중 (R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(1.76 g, 10.0 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로피리딘(2.0 g, 10 mmol)의 용액에 K2CO3(4.0 g, 30 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 질소 대기 하, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, H2O(150 mL)로 희석시키고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(2.1 g, 59% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 356.1 (M + H)+.
단계 2: (R)-(2-(4-(3차-부톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)보론산
표제 화합물을 (R)-3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(44% 수율)을 수득하였다. LCMS: 322.2 (M + H)+.
단계 3: (R)-3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 (R)-(2-(4-(3차-부톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)보론산 및 1,3-디브로모-2-메톡시벤젠을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(37% 수율)을 수득하였다. LCMS:462.1 (M + H)+.
단계 4: (R)-3차-부틸 4-(4-(3'-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 (R)-3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(69% 수율)을 수득하였다. LCMS: 561.2 (M + H)+.
단계 5: (R)-1-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 (R)-3차-부틸 4-(4-(3'-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 3H), 2.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -120.24. LCMS: 447.3 (M + H)+.
실시예 253
(R)-1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 (R)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 252에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(61% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (2 TFA 염 - 400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (br s, 1H), 8.75 (br s, 2H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.41-4.36 (m, 2H), 3.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): δ -74.39. LCMS: 463.3 (M + H)+.
표 20: 하기 화합물들을 실시예 163, 214, 251, 252 또는 253에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 296
N-(3'-(2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: N-(3'-(2-클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드 및 4-브로모-2-클로로피리딘을 사용하여 실시예214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(65% 수율)을 수득하였다. LCMS: 371.2 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 (3-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트
DMAC(5 mL) 중 N-(3'-(2-클로로피리딘-4-일)-3-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드(100 mg, 0.270 mmol), 3차-부틸 프로프-2-인-1-일카바메이트(49.6 mg, 0.320 mmol), CuI(5.1 mg, 0.027 mmol), DIPEA(70 mg, 0.54 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(19 mg, 0.027 mmol)의 용액을 마이크로파 하, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(20 mL)에 붓고, DCM(20 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 여과 및 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(65 mg, 49% 수율)을 검정색 오일로서 수득하였다. LCMS: 490.1(M+H)+.
단계 3: N-(3'-(2-(3-아미노프로프-1-인-1-일)피리딘-4-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 (3-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)프로프-2-인-1-일)카바메이트 및 BBr3을 사용하여 실시예214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(9% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.11 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 376.2 (M + H)+.
실시예 297
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(57% 수율)을 수득하였다. LCMS: 596.2 (M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온:
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(48% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 4H), 2.80-2.77 (m, 7H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 482.2 (M + H)+.
실시예 298
N-(3'-(2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 6-(4-(4'-아세트아미도-3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 6-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 N-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 567.1 (M + H)+.
단계 2: N-(3'-(2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 6-(4-(4'-아세트아미도-3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.58 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.03-4.02 (m, 4H), 3.66-3.64 (m, 4H), 2.12 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 453.1 (M + H)+.
실시예 299
4'-아세트아미도-3'-플루오로-6-하이드록시-N-메틸-5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-메톡시-5-(메톡시카보닐)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
아세톤(10 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-하이드록시-5-(메톡시카보닐)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.203 mmol), CH3I(32.0 mg, 0.223 mmol) 및 K2CO3(42.0 mg, 0.304 mmol)의 용액을 60℃ 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 : 에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1)의 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(77 mg, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 506.0 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-5-(메톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-메톡시-5-(메톡시카보닐)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(83% 수율)을 수득하였다. LCMS: 579.2 (M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-5-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
CH3NH2/EtOH(5 mL, 3 M) 중 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-5-(메톡시카보닐)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(62 mg, 0.12 mmol)의 용액을 마이크로파 하, 150℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 578.0 (M + H)+.
단계 4: 4'-아세트아미도-3'-플루오로-6-하이드록시-N-메틸-5-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-3-카복사미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-5-(메틸카바모일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 2.83-2.80 (m, 4H), 2.77 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 464.2 (M + H)+.
표 21: 하기 화합물들을 실시예 163, 214, 251, 252, 253 또는 296에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 317
1-(3-클로로-2'-하이드록시-4"-(하이드록시메틸)-3"-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(3"-클로로-4-포르밀-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-브로모-2-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(77% 수율)을 수득하였다. LCMS: 605.2 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(3"-클로로-4-(하이드록시메틸)-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
MeOH(3 mL) 중 3차-부틸 4-(3"-클로로-4-포르밀-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.166 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4(12.6 mg, 0.330 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 지시한 후에, H2O를 이러한 반응에 첨가하고, DCM(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 607.6 (M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-2'-하이드록시-4"-(하이드록시메틸)-3"-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(3"-클로로-4-(하이드록시메틸)-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(11% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 4H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14-5.13 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.19-2.91 (m, 8H), 2.77 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 493.2 (M + H)+.
실시예 318
1-(3-클로로-6'-하이드록시-5'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 [1,1'-바이페닐]-4-올, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 (2-(4-(3차-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-4-일)보론산을 사용하여 실시예 298에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(34% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 15.2, 2.4 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 6H), 2.79-2.78 (m, 7H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 540.3 (M + H)+.
실시예 319
1-(4"-(아미노메틸)-3-클로로-2'-하이드록시-3"-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(3"-클로로-4-((하이드록시이미노)메틸)-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
EtOH(6 mL) 중 3차-부틸 4-(3"-클로로-4-포르밀-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트(130 mg, 0.220 mmol)의 용액에 NH2-OH.HCl(45 mg, 0.65 mmol) 및 NaOAc(53 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, H2O(50 mL)를 이러한 반응에 첨가하고, DCM(15 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(130 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 620.6 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(아미노메틸)-3"-클로로-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
아세트산(4 mL) 중 3차-부틸 4-(3"-클로로-4-((하이드록시이미노)메틸)-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트(130 mg, 0.210 mmol)의 용액에 Zn(134 mg, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 sat. NaHCO3으로 pH = 9 내지 11로 조정하고, DCM(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(110 mg, 87% 수율)을 옅은-황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 606.6 (M + H)+.
단계 3: 1-(4"-(아미노메틸)-3-클로로-2'-하이드록시-3"-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(아미노메틸)-3"-클로로-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(35% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.90 (br s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.16-8.15 (m, 3H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.41 (m, 5H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 4H), 3.10-3.08 (m, 4H), 2.77 (s, 3H). LCMS: 492.2 (M + H)+.
실시예 320
N-((3"-클로로-2'-하이드록시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(아세트아미도메틸)-3"-클로로-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DCM(1 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(아미노메틸)-3"-클로로-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트(40 mg, 0.066 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA(20.0 mg, 0.198 mmol) 및 CH3COCl(8.0 mg, 0.099 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 H2O(15 mL)으로 희석하고, DCM(5 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(40 mg, 94% 수율)을 옅은-황색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 648.7 (M + H)+.
단계 2: N-((3"-클로로-2'-하이드록시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)메틸)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(아세트아미도메틸)-3"-클로로-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 214에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 5H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 11H), 1.91 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 534.2 (M + H)+.
표 22: 하기 화합물들을 실시예 163, 214, 251, 252, 253 또는 296에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 328
1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸피롤리딘-2-온
단계 1: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온
THF(9 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온(500 mg, 1.82 mmol)의 용액에 N2 하, -78℃에서 LiHMDS(2 mL, 2 mmol, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 N2 하, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. CH3I(312 mg, 2.20 mmol)를 N2 하, -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(500 mg, 95% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 288.0 (M + H)+.
단계 2: 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온
표제 화합물을 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(60% 수율)을 수득하였다. LCMS: 336.3 (M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸피롤리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-하이드록시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(59% 수율)을 수득하였다. LCMS: 563.3 (M + H)+.
단계 4: 1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸피롤리딘-2-온
DCM(2 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.266 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 이후에, 반응 혼합물을 N2 하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(23.7 mg, 19% 수율)을 옅은-황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =10.4, 7.6 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.43-2.35 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 3H). N-H 또는 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 463.2 (M + H)+.
실시예 329
1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-4'-(3,3-디메틸-2-옥소피롤리딘-1-일)-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 328에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =11.2, 7.2 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.78 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.45-3.43 (m, 4H), 2.80-2.78 (m, 4H), 2.05 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 6H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 477.1 (M + H)+.
실시예 330
N-(3"-클로로-2'-하이드록시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(4-아세트아미도-3"-클로로-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(2-아세트아미도-5-브로모페닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(82% 수율)을 수득하였다. LCMS: 634.0 (M+H)+.
단계 2: N-(3"-클로로-2'-하이드록시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-아세트아미도-3"-클로로-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 4H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.4 Hz, 2H) 2.91-2.89 (m, 4H), 2.78-2.76 (m, 7H), 2.14 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 520.2 (M + H)+.
실시예 331
3"-클로로-2'-하이드록시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-5-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-카보니트릴
단계 1: 3차-부틸 4-(3"-클로로-5-시아노-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(3-클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(3-브로모-5-시아노페닐)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(45% 수율)을 수득하였다. LCMS: 602.2 (M+H)+.
단계 2: 3"-클로로-2'-하이드록시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-5-(피페라진-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-카보니트릴
표제 화합물을 3차-부틸 4-(3"-클로로-5-시아노-2'-메톡시-4"-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1':3',1"-테르페닐]-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(18% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 5H), 7.05 (t, J = 7 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.18-3.16 (m, 4H), 2.84-2.82 (m, 4H), 2.77 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 488.2 (M + H)+.
실시예 332
1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 1,3-디브로모-2-메톡시-5-(트리플루오로메틸)벤젠 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 463.0 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다. LCMS: 646.2 (M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.65 (s, 1H), 8.79 (br s, 2H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 6H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 4H), 2.78 (s, 3H). LCMS: 532.2 (M + H)+.
실시예 333
N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)-4-요오도피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
EtOH(2 mL) 중 3차-부틸 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(407 mg, 1.00 mmol), 2-아미노에탄올(610 mg, 10.0 mmol))의 용액을 질소 하, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 물(6 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(10:1 내지 2:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS: 449.0 (M+H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(6-((2-하이드록시에틸)아미노)-4-요오도피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하였다(67% 수율). LCMS: 580.2 (M+H)+.
단계 3: N-(3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-((2-하이드록시에틸)아미노)-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-((2-하이드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 개시된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(3% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.76 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.40-3.39 (m, 4H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.82-2.81 (m, 4H), 2.11 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 466.2 (M + H)+.
표 23: 하기 화합물들을 실시예163 또는 328 내지 333에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 342
5-(3'-클로로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산(10 mL) 중 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(267 mg, 1.00 mmol) 및 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트(186 mg, 1.00 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.10 mmol), xantphos(116 mg, 0.20 mmol) 및 Cs2CO3(652 mg, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 질소 대기 하, 110℃에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM(100 mL)을 첨가하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(110 mg, 30% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 372.1 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 (3차-부틸 4-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시에 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 608.7 (M + H)+.
단계 3: 5-(3'-클로로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물(37% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 5H), 3.02-3.01 (m, 4H), 2.82-2.77 (m, 7H). 2개의 N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+
실시예 343
1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(6-(피페라진-1-일)피리다진-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 1-(3-클로로-3'-(6-클로로피리다진-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 5-브로모-3-클로로피리다진 및 1-(3-클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 429.3 (M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 1-(3-클로로-3'-(6-클로로피리다진-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 실시예 163에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 579.6(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(6-(피페라진-1-일)피리다진-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리다진-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3을 사용하여 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 6H), 2.83-2.81 (m, 4H), 2.77 (m, 3H). N-H 및 O-H 양성자가 관찰되지 않음. LCMS: 465.1 (M + H)+.
표 24: 하기 화합물들을 실시예 163 또는 328 내지 333에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure pct00430
실시예 356
1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 159에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1,3-디브로모-2-메톡시벤젠을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 448.3(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 159에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 496.6(M + H)+.
단계 3: N-알릴-4-브로모-2-클로로아닐린
DMF(80 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(7.5 g, 36 mmol) 및 Na2CO3(7.7 g, 72mmol)의 용액에 3-브로모프로프-1-엔(6.60 g, 54.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 물(400 mL)을 첨가하고, PE(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올:PE를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(5.0 g, 56% 수율, 50% 순도)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: N-알릴-N-(4-브로모-2-클로로페닐)메타크릴아미드
DCM(20 mL) 중 N-알릴-4-브로모-2-클로로아닐린(1.0 g, 4.0 mmol)의 용액에 TEA(1.24 g, 12.3 mmol) 및 메타크릴로일 클로라이드(637 mg, 6.10 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올(5:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(750 mg, 59% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 314.1(M + H)+.
단계 5: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
톨루엔(24 mL) 중 N-알릴-N-(4-브로모-2-클로로페닐)메타크릴아미드(750 mg, 2.4 mmol)의 용액에 2세대 그럽스 촉매(101 mg, 0.120 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 디클로로메탄 및 메탄올(3:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(630 mg, 92% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 286.1(M + H)+.
단계 6: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 및 3차-부틸 4-(4-(2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(20% 수율). LCMS: 575.6(M + H)+.
단계 7: 1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-피롤-2(5H)-온
표제 화합물을 실시예 3에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (TFA 염 - 400 MHz, DMSO-d 6): 8.92-8.89 (m, 3H), 8.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.17-7.01 (m, 4H), 4.32-4.31 (m, 2H), 3.81-3.80 (m, 4H), 3.23-3.22 (m, 4H), 1.87 (d, J = 1.2 Hz, 3H). LCMS: 461.2 (M + H)+.
표 25: 하기 화합물을 실시예 163 또는 328-333에 대해 기재된 바와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 365
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(2,2-디메톡시에틸)우레아
THF(400 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(10.0 g, 48.4 mmol)의 용액에 TEA(40 mL, 0.29 mol) 및 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(7.20 g, 24.7 mmol) 0℃에서 N2 하에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이후, 2,2-디메톡시에탄아민(6.10 g, 0.0581 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 또 다른 네 개의 배치의 유사한 반응이 완료되었다. 5개의 배치를 합하고, 함께 농축하여 표제 화합물(81.4 g, 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (br s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 4.43 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.44-3.41 (m, 8H).
단계 2: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(250 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(2,2-디메톡시에틸)우레아(75g, 0.222 mol)의 용액에 H2O(250 mL) 및 농축 HCl 수용액(1L)을 후속하여 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔부를 NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 약 9 내지 11로 조정하고, 메탄올을 증발시키고, 잔부를 에틸 아세테이트(200mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(56 g, 92.2% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 10.14 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.38 (s, 1H).
단계 3: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
THF(650 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2(3H)-온(69.4 g, 0.254 mol)의 용액에 NaH(60%, 25.5 g, 0.638 mol)을 0℃에서 N2 하에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, CH3I(47.6 mL, 0.765 mol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. H2O(200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하여 표제 화합물(72.9 g, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H).
단계 4: 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일) 피페라진-1-카복실레이트
디옥산/H2O(8:1, 50 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(3 g, 7.7 mmol, 상업용) 및 1,3-디브로모-5-플루오로-2-메톡시벤젠(11 g, 38.6 mmol, 상업용)의 용액에 K3PO4(4.91 g, 23.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.13 g, 1.54 mmol)를 실온에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 N2 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서(PE：EA= 5:1)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 45%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 466/468(M + H)+.
단계 5: 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일) 피페라진-1-카복실레이트
디옥산(20 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일) 피페라진-1-카복실레이트(1.6 g, 3.43 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.29 g, 5.1 mmol), KOAc(1.01 g, 10.3 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(251 mg, 0.34 mmol)의 용액을 90℃에서 질소 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔부를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 91% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 514(M + H)+.
단계 6: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산/H2O(4:1, 10 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(179 mg, 0.35 mmol) 및 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.35 mmol)의 용액에 K3PO4(221 mg, 1.04 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(51 mg, 0.07 mmol)를 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 N2 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% EA)에 의해 정제하여 표제 화합물(208 mg, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 594.6(M + H)+.
단계 7: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DCM(1 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(110 mg, 0.185 mol)의 용액에 BBr3(DCM 중 1M 용액, 5 mL)를 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, MeOH(5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 이후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(88.9 mg, 30% 수율)을 녹색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.79-2.77 (m, 4H). LCMS: 480.2 (M + H)+.
실시예 366
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(58% 수율). LCMS: 593.6(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-피롤-2(5H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 - TFA 염): 8.83-8.75 (m, 3H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H), 3.77-3.76 (m, 4H), 3.21 (s, 4H), 1.87-1.86 (m, 3H). LCMS: 479.2 (M + H)+.
실시예 367
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(프로프-2-인-1-일)이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(4-브로모-2-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(47% 수율). LCMS: 582.6(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소-3-(프로프-2-인-1-일)이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
THF(4 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(100 mg, 0.170 mmol)의 용액에 NaH(17 mg, 0.43 mmol, 광유 중 60 중량%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 질소 분위기 하에 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3-브로모프로프-1-인(61 mg, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후에, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 H2O(10 mL)로 켄칭시키고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(100 mg, 95% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 620.7(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(프로프-2-인-1-일)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소-3-(프로프-2-인-1-일)이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(11% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 - TFA 염): 8.85-8.72 (m, 3H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.77-3.75 (m, 6H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 3.20 (s, 4H). LCMS: 506.2 (M + H)+.
실시예 368
1-(3-클로로-3'-(2-사이클로프로필-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(6-클로로-4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
밀봉 튜브 내 DMSO(8 mL) 중 1-(3-클로로-3'-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(400 mg, 0.738 mmol) 및 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트(242 mg, 1.30 mmol)의 용액을 질소 스트림을 사용하여 탈기시켰다. 이후, 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로파 조사 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 H2O(16 mL)로 희석하고, EA(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 (10:1 내지 2:1) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(161 mg, 36% 수율)을 흙빛 황색 고체를 수득하였다. LCMS: 612.3(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-클로로-4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 사이클로프로필보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(70% 수율). LCMS: 618.2(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-3'-(2-사이클로프로필-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-사이클로프로필피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 - TFA 염): 8.78 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.74-7.68 (m, 6H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 4H). LCMS: 504.2 (M + H)+.
실시예 369
1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 8-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3,4-디하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 342에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 8-브로모-3,4-디하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(60% 수율). LCMS: 587.3(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-2'-하이드록시-3'-(2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-8-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 342에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 8-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3,4-디하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-2(5H)-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(3% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 473.3 (M + H)+.
실시예 370
N-((5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(5-브로모-2-시아노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
Tol(30 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피콜리노니트릴(500 mg, 2.49 mmol), 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트(1.39 g, 7.46 mmol) 및 K2CO3(860 mg, 6.22 mmol)의 혼합물을 125℃에서 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30 mL)을 첨가하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔부를 용리액으로서 (4:1) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(630 mg, 69% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 369.1(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-2-시아노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(86% 수율). LCMS: 415.3(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-시아노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(57% 수율). LCMS: 607.3(M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 4-(2-아미노-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
EtOH(30 mL) 중 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-시아노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(500 mg, 2.49 mmol)의 용액에 라니-Ni(860 mg, 6.22 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 분위기 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물(60 mg, 50% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 611.3(M + H)+.
단계 5: 3차-부틸 4-(2-(아세트아미도메틸)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DCM(2 mL) 중 3차-부틸 4-(2-아미노-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(60 mg, 0.098 mmol)의 용액에 TEA(15 mg, 0.15 mmol) 및 AcCl(7.7 mg, 0.098 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 물(10 mL)을 첨가하고, DCM(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 THF:MeOH:H2O(1:1:1)의 혼합물 3 mL로 희석하고, NaOH(40 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 M HCl을 사용하여 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축하여 표제 화합물(50 mg, 78% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 653.3(M + H)+.
단계 6: N-((5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메틸)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-(아세트아미도메틸)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(6% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88-2.86 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 553.3 (M + H)+.
실시예 371
3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥사졸리딘-2-온
단계 1: 3-(4-브로모-2-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온
MeOH(20 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(1.00 g, 4.84 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 카보노클로리데이트(692 mg, 4.84 mmol) 및 KOH(679 mg, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하고, H2O(50 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔부를 용리액으로서 (3:1) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.0 g, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 275.9(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3-(4-브로모-2-클로로페닐)옥사졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(66% 수율). LCMS: 583.2(M + H)+.
단계 3: 3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소옥사졸리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(32% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 469.2 (M + H)+.
실시예 372
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산(10 mL) 중 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온(267 mg, 1.00 mmol) 및 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트(186 mg, 1.0.0 mmol)의 용액에 Cs2CO3(652 mg, 2.00 mmol), Pd2(dba)3(91.6 mg, 0.100 mmol) 및 잔트포스(116 mg, 0.200 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 밤새 110℃에서 질소 분위기 하에 강관에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 (4:1) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(110 mg, 29% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 316.2(M -56+ H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 342에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(59% 수율). LCMS: 626.7(M + H)+.
단계 3: 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 342에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(49% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 5H), 3.01 (s, 4H), 2.81-2.78 (m, 7H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 512.3 (M + H)+.
실시예 373
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온
단계 1: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(2-클로로에틸)우레아
DCM(200 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(8.26 g, 40.1 mmol), 1-클로로-2-이소시아네이토에탄(5.49 g, 52.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 용매를 제거하여 잔부를 수득하고, 이를 톨루엔(50 mL)으로 처리하고, 여과하고, 케이크를 건조시켜 표제 화합물(11.0 g, 88% 수율)을 회색 고체로서 수득하였다. LCMS: 311.1(M + H)+.
단계 2: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온
THF(75 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(2-클로로에틸)우레아(5.00 g, 16.0 mmol)의 용액에 NaH(961 mg, 24.0 mmol, 광유 중 60 중량%)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 H2O(110 mL)로 켄칭시키고, DCM(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(4.2 g, 95% 수율)을 분홍색 고체로서 수득하였다. LCMS: 275.0(M + H)+.
단계 3: 1-아세틸-3-(4-브로모-2-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온
Ac2O(10 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온(500 mg, 1.81 mmol)의 용액에 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하고, 잔부를 H2O(30 mL)로 희석하고, 포화 K2CO3 수용액을 사용하여 pH를 9 내지 11로 조정하고, EA(30 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(550 mg, 96% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 317.1(M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 4-(4-(4'-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-아세틸-3-(4-브로모-2-클로로페닐)이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(42% 수율). LCMS: 624.6(M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(4'-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(30% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.48-3.43 (m, 6H), 2.79-2.77 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 468.2 (M + H)+.
실시예 374
1-(3-클로로-3'-(2-에틸-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-클로로-4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 에틸보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.79-8.64 (m, 3H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.75-3.70 (m, 6H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 492.2 (M + H)+.
실시예 375
N-(3'-(2-((4-아미노사이클로헥실)옥시)-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(6-((4-((3차-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)옥시)-4-요오도피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산(20 mL) 중 3차-부틸(4-하이드록시사이클로헥실)카바메이트(951 mg, 4.42 mmol)의 현탁액에 NaH(183 mg, 4.57 mmol, 광유 중 60%)를 나누어 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 3차-부틸 4-(6-플루오로-4-요오도피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(600 mg, 1.47 mmol)의 용액을 디옥산(5 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(40 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 (50:1) 석유 에테르/에틸 아세테이트 및(1:1) 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(55 mg, 5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 603.2(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-((4-((3차-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 163에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-((4-((3차-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)옥시)-4-요오도피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 N-(3-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(89% 수율). LCMS: 734.3(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-((4-((3차-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 163에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-((4-((3차-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(28% 수율). LCMS: 720.3(M + H)+.
단계 4: N-(3'-(2-((4-아미노사이클로헥실)옥시)-6-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-3-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 163에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(4'-아세트아미도-3'-플루오로-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-((4-((3차-부톡시카보닐)아미노)사이클로헥실)옥시)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(80% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD - bis TFA): 7.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39-7.24 (m, 4H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.98-4.95 (m, 1H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 520.3 (M + H)+.
실시예 376
메틸 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피콜리네이트
단계 1: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-2-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(59% 수율). LCMS: 653.2(M + H)+.
단계 2: 메틸 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 11H), 2.77 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 540.0 (M + H)+.
실시예 377
(R)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-3-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(15% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.58 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.51-3.47 (m, 5H), 2.90-2.77 (m, 6H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 526.3 (M + H)+.
실시예 378
(S)-3-(3-아미노피페리딘-1-일)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온,(S)-3차-부틸 피페리딘-3-일카바메이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(13% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.78 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.74-7.68 (m, 6H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 1H), 0.93-0.89 (m, 4H). LCMS: 504.2 (M + H)+.
실시예 379
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-클로로-5',6'-디하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-4-클로로피리딘 및 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(91% 수율). LCMS: 239.1(M-56 + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5',6'-디하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-클로로-5',6'-디하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(45% 수율). LCMS: 593.6(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-바이피리딘]-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 368에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5',6'-디하이드로-[2,4'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 10.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 473.3 (M + H)+.
실시예 380
1-(5'-플루오로-2'-하이드록시-3-메틸-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3'-메틸-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 379에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(62% 수율). LCMS: 576.7(M + H)+.
단계 2: 1-(5'-플루오로-2'-하이드록시-3-메틸-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 379에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3'-메틸-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(22% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88-2.86 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 553.3 (M + H)+.
실시예 381
1-아세틸-3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(4'-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 380에 대해 기재된 절차에 따라 1-아세틸-3-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(78% 수율). LCMS: 610.2(M + H)+.
단계 2: 1-아세틸-3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 380에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(4'-(3-아세틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(62% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.18 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.50-3.46 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 469.2 (M + H)+.
실시예 382
1-(3-클로로-3'-(6-에틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 374에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(61% 수율). LCMS: 630.2(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 374에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 에틸보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(31% 수율). LCMS: 624.7(M + H)+.
단계 4: 1-(3-클로로-3'-(6-에틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 374에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-에틸피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(29% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 3.75-7.30 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.93-2.92 (m, 4H), 2.86-2.80 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 510.3 (M + H)+.
실시예 383
N-(4-(3'-클로로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(6-아세트아미도-4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산(2 mL) 중 3차-부틸 4-(6-클로로-4-(3'-클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(110 mg, 0.180 mmol), 아세트아미드(32 mg, 0.54 mmol), 잔트포스(13 mg, 0.022 mmol), K3PO4(115 mg, 0.540 mmol) 및 Pd2(dba)3(6.4 mg, 0.0070 mmol)의 현탁액을 MW에서 질소 분위기 하에 4시간 동안 140℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 10;1 내지 1:3) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 70% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 635.2(M + H)+.
단계 3: N-(4-(3'-클로로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 374에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-아세트아미도-4-(3'-클로로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(49% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): 7.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.76-3.71 (m, 6H), 3.48-3.47 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 521.2 (M + H)+.
실시예 384
1-메틸-3-(3,5,5'-트리플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3',5,5'-트리플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 380에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(51% 수율). LCMS: 598.3(M + H)+
단계 2: 1-메틸-3-(3,5,5'-트리플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 380에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3',5,5'-트리플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 4H), 2.79-2.76 (m, 7H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 484.2 (M + H)+.
실시예 385
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메틸-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 384에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-2-클로로-6-메틸아닐린 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.58-3.53 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.69(s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 496.2 (M + H)+.
실시예 386
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메틸-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 252에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로-6-메틸페닐)피롤리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(12% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 3.45-3.43 (m, 4H), 2.80-2.77 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H). 2개의 N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 481.1 (M + H)+.
실시예 387
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(하이드록시메틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 376에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(34% 수율). LCMS: 626.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(하이드록시메틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 376에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(34% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.61 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.89-2.88 (m, 8H), 2.77 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 512.3 (M + H)+.
실시예 388
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-메틸-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 382에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 메틸보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(5% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 496.2 (M + H)+.
실시예 389
N-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 383에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 아세트아미드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(76% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 9.20 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 2.86-2.84 (m, 8H), 2.77 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 539.1 (M + H)+.
실시예 390
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 388에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트, 3차-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 - TFA 염): 8.86-8.75 (m, 3H), 8.51 (s, 1H), 8.41 (s, 2H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 548.3 (M + H)+.
실시예 391
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)-6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 388에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(14% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.84-8.75 (m, 3H), 8.56 (d, J = 1.6 Hz 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.13 (s, 4H), 2.77 (s, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 548.3 (M + H)+.
실시예 392
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(2-하이드록시에톡시)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산(10 mL) 중 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(200 mg, 0.317 mmol)의 용액에 2-메톡시에탄올(121 mg, 1.59 mmol) 및 NaH(76.1 mg, 3.17 mmol, 광유 중 60%)를 첨가하였다. 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 20 mL 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 (1:1) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(160 mg, 79% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 670.7(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(2-하이드록시에톡시)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 388에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(12% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.86 (d, J = 2.4 Hz 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76-3.70 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 4H), 2.84-2.83 (m, 4H), 2.77 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 542.3 (M + H)+.
실시예 393
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(2-메톡시에톡시)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 392에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하였다(25% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.86 (d, J = 2.0 Hz 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 4.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.02-2.97 (m, 4H), 2.84-2.83 (m, 4H), 2.77 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 556.3 (M + H)+.
실시예 394
(S)-3-(3-아미노피롤리딘-1-일)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 378에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.84-3.81 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.63-3.50 (m, 8H), 3.24-3.21 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 512.2 (M + H)+.
실시예 395
N-(2-((5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)에틸)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 393에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트, N-(2-아미노에틸)아세트아미드 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(32% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.00 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 4H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.88-2.87 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 4H), 1.82 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 582.1 (M + H)+.
실시예 396
N-(2-((5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 395에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트, N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드, 피페라진 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 4.35-4.28 (m, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.30 (s, 8H), 2.80 (s, 3H), 1.92 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 583.1 (M + H)+.
실시예 397
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)-6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 395에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-클로로-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트, 피롤리딘 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): 7.95 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 6H), 3.54-3.50 (m, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.13 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.99 (s, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 551.3 (M + H)+.
실시예 398
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피콜린산
단계 1: 메틸 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피콜리네이트
표제 화합물을 실시예 376에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(quant). LCMS: 540.1(M + H)+
단계 2: 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피콜린산
3 mL THF/ MeOH/ H2O(1:1:1) 중 메틸 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(피페라진-1-일)피콜리네이트(18 mg, 0.033 mmol) 및 LiOH.H2O(5.5 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 건조시켰다. 생성물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(0.92 mg, 5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.70 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.32 (m, 2H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.80 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.56 (s, 8H), 2.09 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 526.2 (M + H)+.
실시예 399
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(메톡시메틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-브로모-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
1:1 CH3OH/THF의 20 mL 혼합물 중 3차-부틸 4-(5-브로모-2-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(800 mg, 2.00 mmol), CaCl2(1.11 g, 10.0 mmol) 및 NaBH4(371 mg, 10.0 mmol)의 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(464 mg, 63% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 374.1(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
DMF(10 mL) 중 3차-부틸 4-(5-브로모-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(300 mg, 0.809 mmol)의 용액에 NaH(58.2 mg, 2.43 mmol, 광유 중 60% wt.)를 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, CH3I(230 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하에 실온에서 추가의 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 켄칭시키고, EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(212 mg, 68% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 388.1(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(2-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 398에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(quant). LCMS: 434.2(M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 398에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(2-(메톡시메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(58% 수율). LCMS: 626.2(M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(메톡시메틸)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 398에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-(메톡시메틸)피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(49% 수율)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 4.52 (m, 2H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.91-2.89 (m, 8H), 2.77 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 526.1 (M + H)+.
실시예 400
1-(3-클로로-5,5'-디플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 384에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.58-3.44 (m, 7H), 2.81-2.78 (m, 4H), 2.77 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 500.2 (M + H)+.
표 26: 하기 화합물을 실시예 163 - 400에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00474
실시예 409
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(트리듀트로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2(3H)-온, CD3I, 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(2.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.47-3.45 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 483.2 (M + H)+.
실시예 411
(S)-1-(3'-(2-(3-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-3차-부틸 피페리딘-3-일카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.77-6.68 (m, 3H), 4.25 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.80 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H), 1.49-1.40 (m, 1H), 1.27-1.94 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 412
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-듀테로메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 379에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3에 대해 CD3I를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(15% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 6H), 2.80 (t, J = 4.8 Hz, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 485.2 (M + H)+.
실시예 413
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(33% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.36 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 414
1-(3'-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1,3-디브로모-5-플루오로-2-메톡시벤젠
아세톤(150 mL) 중 2,6-디브로모-4-플루오로페놀(30.0 g, 111 mmol), CH3I(19.0 g, 133 mmol) 및 K2CO3(30.0 g, 222 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 물(100 mL)로 희석하고, EA((100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(32 g, 98% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 283.1(M + H)+.
단계 2: 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(76% 수율). LCMS: 335.1(M + H)+.
단계 3: 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1,3-디브로모-5-플루오로-2-메톡시벤젠를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(52% 수율). LCMS: 411.0(M + H)+.
단계 4: 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(2-플루오로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(76% 수율). LCMS: 428.1(M + H)+.
단계 5: 3차-부틸(1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 163에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 피페리딘-4-일카바메이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(68% 수율). LCMS: 608.3(M + H)+.
단계 6: 1-(3'-(2-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸(1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(31% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92-2.82 (m, 3H), 1.76 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.24-1.20 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
표 27: 하기 화합물을 실시예 163 - 414에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 436
1-(3-클로로-5,5'-디플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-2-클로로-6-플루오로아닐린, 2,2-디메톡시-N-메틸에탄아민, 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(33% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.81-2.78 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 498.2 (M + H)+.
실시예 437
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-3-(피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(16% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.71 (br s, 2H), 8.67 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.42-3.3.38 (m, 4H), 3.35-3.24 (m, 4H), 3.21 (s, 3H). LCMS: 510.2 (M + H)+.
실시예 438
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온,(S)-3차-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(52% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): 8.09 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.91-3.87 (m, 1H), 3.80-3.69 (m, 4H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.51-2.41 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 496.2 (M + H)+.
실시예 439
N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-브로모-6-(N-(메틸설포닐)메틸설폰아미도)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하였다(44% 수율). LCMS: 687.4(M + H)+.
단계 2: N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)메탄설폰아미드
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(메틸설폰아미도)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61-7.59 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.45-3.38 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.81 -2.62 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 573.2 (M + H)+.
실시예 440
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(S)-3차-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(39% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95-6.94 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 5H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.67-1.52 (m, 2H). LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 441
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 1-메틸피페라진 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(46% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.63 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 3.75-3.71 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 6H), 2.77 (s, 3H), 2.41 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H). LCMS: 496.2 (M + H)+.
실시예 442
N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
단계 1: 3차-부틸 4-(6-아세트아미도-4-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
DCM(5 mL) 중 3차-부틸 4-(6-아미노-4-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(230 mg, 0.643 mmol)의 용액에 TEA(195 mg, 1.93 mmol), DMAP(7.9 mg, 0.064mmol) 및 아세틸 클로라이드(76 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 물(10 mL)에 첨가하고, DCM(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 3:1 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(220 mg, 86% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 401.1(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(6-아세트아미도-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 439에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 4-(6-아세트아미도-4-브로모피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다(49% 수율). LCMS: 651.3(M + H)+.
단계 3: N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 439에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-아세트아미도-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(19% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.80-8.76 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.73-6.71 (m, 2H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.22-3.18 (m, 7H), 2.09 (s, 3H). LCMS: 537.2 (M + H)+.
실시예 444
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(트리플루오로메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 2-(트리플루오로메틸)피페라진 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(10% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.50-3.38 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 4H), 2.77-2.73 (m, 4H). LCMS: 550.2 (M + H)+.
실시예 445
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70-8.53 (m, 3H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 2H). LCMS: 495.2 (M + H)+.
실시예 446
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
Figure pct00501
표제 화합물을 실시예 445에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 3차-부틸 4-((5-브로모피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(40% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.63-8.56 (m, 3H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H). LCMS: 497.2 (M + H)+.
표 28: 하기 화합물을 실시예 163 - 414에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 462
4-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
단계 1: 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
DCM(5 mL) 중(4-브로모-2-클로로페닐)보론산(318 mg, 1.35 mmol), 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(200 mg, 2.02 mmol), 여러 분자체 Cu(OAc)2(367 mg, 2.02 mmol) 및 Py(214 mg, 2.70 mmol)의 혼합물을 O2 하에 25℃에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1 내지 2:1를 사용하는 플래시 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 3% 수율)을 오프-화이트 고체로서 수득하였다. LCMS: 288.0(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(1-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 4-(4-브로모-2-클로로페닐)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(46% 수율). LCMS: 595.2(M + H)+.
단계 3: 4-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(1-메틸-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(22% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.27-7.19 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.46-3.42 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.80-2.78 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 481.2 (M + H)+.
실시예 463
1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온
단계 1:(2-(4-(3차-부톡시카보닐)-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-4-일)보론산
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하였다(100% 수율). LCMS: 322.2(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 (2-(4-(3차-부톡시카보닐)-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-4-일)보론산 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하였다(58% 수율). LCMS: 608.3(M + H)+.
단계 5: 1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(39% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.49 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 14.0, 3.2 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 464
1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-듀테로메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-2-온
표제 화합물을 실시예 463에 대해 기재된 절차에 따라 (2-(4-(3차-부톡시카보닐)-2-옥소피페라진-1-일)피리딘-4-일)보론산, 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-듀테로메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(14% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 497.2 (M + H)+.
실시예 465
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-메틸피페라진 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하였다(43% 수율). LCMS: 508.2(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 2H), 3.31 (br s, 4H), 3.26-3.24 (m, 3H), 2.50-2.46 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 466
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온,(S)-3차-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 3.26-3.19 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 497.2 (M + H)+.
실시예 467
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:(R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(37% 수율). LCMS: 608.3(M + H)+.
단계 2:(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(14% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 3.68-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 1H), 1.05-0.97 (m, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 468
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
DMA(25 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-1H-이미다졸-2(3H)-온(1.00 g, 3.66 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.98 g, 9.14 mmol) 및 클로로디플루오로메탄을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 물을 첨가하고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(300 mg, 25% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 325.1(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-4'-(3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(13% 수율). LCMS: 630.6(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(디플루오로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-4'-(3-(디플루오로메틸)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-5-플루오로-2-메톡시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(32% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2.3H), 7.49 (s, 0.5H), 7.34 (s, 0.2H), 7.26 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H),7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.82-2.80 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 516.1 (M + H)+.
실시예 469
1-(3-클로로-3'-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-클로로-3'-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DCM(2 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(150 mg, 0.253 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축시켜 잔부를 수득하고, 잔부를 CH3OH(5 mL)로 희석하고, 혼합물에 아세트알데하이드(0.15 mL, 0.76 mmol) 및 AcOH(1 방울)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, NaBH3CN(48 mg,0.76 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다, 합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물(110 mg, 83% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 522.5(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-3'-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-3'-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(20% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.71-6.69 (m, 2H), 3.53-3.51 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.45-2.39 (m, 4H), 2.37-2.34 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 470
1-(3-클로로-3'-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-클로로-3'-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeCN(5 mL) 중 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(97 mg, 0.20 mmol),(브로모메틸)사이클로프로판(81 mg, 0.60 mmol) 및 K2CO3(83 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하여 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 (10:1) 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 55% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 548.6(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-3'-(2-(4-clo프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 BBr3 대신에 피페라진 및 1-(3-클로로-3'-(2-(4-(사이클로프로필메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, 4H), 2.24-2.22 (m, 2H), 0.87-0.85 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 2H). LCMS: 534.2 (M + H)+.
실시예 471
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 470에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 2-브로모에탄올 및 피페라진을 사용하여 제조하였다(10% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.84-6.83 (m, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.57-3.52 (m, 6H), 3.21 (s, 3H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H). LCMS: 524.2 (M + H)+.
실시예 472
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 B-365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43-7.42 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.15 (m, 4H), 2.87-2.85 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 480.2 (M + H)+.
실시예 473
3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)티아졸-2(3H)-온
단계 1: 4-브로모-2-클로로벤조일 아자이드
THF(12 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조산(1.00 g, 4.25 mmol)의 용액에 DMF(1 방울)을 첨가하고, N2 하에 실온에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물에 옥살릴 디클로라이드(674 mg, 5.31 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온 내지 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 THF를 제거하여 잔부를 수득하였다. 잔부를 아세톤(15 mL)으로 희석하고, NaN3(282 mg, 4.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거하고, 고체를 형성시키고, 여과하여 표제 화합물(900 mg, 90% 수율)을 미정제 생성물로서 수득하였다.
단계 2: 3-(4-브로모-2-클로로페닐)티아졸-2(3H)-온
MeOH(10 mL) 중 1,4-디티안-2,5-디올(100 mg, 0.657 mmol)의 용액에 4-브로모-2-클로로벤조일 아자이드(409 mg, 1.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 냉각시키고, 40% H2SO4을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 (4:1) 석유 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(160 mg, 94% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 289.9(M+1)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 3-(4-브로모-2-클로로페닐)티아졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하였다(55% 수율). LCMS: 597.2(M)+.
단계 4: 3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(2-옥소티아졸-3(2H)-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(29% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.80-2.76 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 483.1 (M + H)+.
실시예 474
(R)-1-(3-클로로-3'-(5-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 467에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 포름알데하이드를 사용하여 제조하였다(42% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.42-3.41 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 475
(S)-1-(3-클로로-3'-(5-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(3 mL) 중(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(80 mg, 0.14 mmol), HCHO-H2O의 용액(31.5 mg, 0.42 mmol) 및 AcOH(1 방울)의 용액을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20.8 mg, 29% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.65 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.04 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 7H), 1.85-1.79 (m, 1H). LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 476
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:(S)-3차-부틸(1-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트
표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(92% 수율). LCMS: 608.3(M + H)+.
단계 2:(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(34% 수율). LCMS: 494.2(M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 477
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(피페리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 3차-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트 및 5-브로모피리딘-2(1H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(48%7 수율). LCMS: 357.0(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). LCMS: 611.1(M + H)+.
단계 3: 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(피페리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(27% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.74-8.55 (m, 1H), 8.21 (br s, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.03-4.99 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.99-1.96 (m, 2H). LCMS: 497.1 (M + H)+.
실시예 478
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 465에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸 메틸(피페리딘-3-일)카바메이트, 3,5-디브로모피리딘 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.2, 13.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 479
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 465에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-브로모-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카복실레이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(19% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.24 (s, 1H), 8.77 (brs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.72-6.67 (m, 3H), 6.52 (s, 1H), 3.50-3.36 (m, 8H), 3.21 (s, 3H). LCMS: 518.2 (M + H)+.
실시예 480
1-(3'-([2,3'-바이피리딘]-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-클로로-3'-(2-클로로피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(2-클로로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(46% 수율). LCMS: 444.0(M + H)+.
단계 2: 1-(3'-([2,3'-바이피리딘]-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 1-(3-클로로-3'-(2-클로로피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 피리딘-3-일보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(53% 수율). LCMS: 487.1(M + H)+.
단계 3: 1-(3'-([2,3'-바이피리딘]-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-([2,3'-바이피리딘]-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(16% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H).
LCMS: 473.1 (M + H)+.
실시예 481
1-(3'-([2,4'-바이피리딘]-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 480에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-3'-(2-클로로피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 피리딘-4-일보론산 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(38% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.03 (brs, 1H), 8.88-8.85 (m, 3H), 8.44-8.42 (m, 3H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H). LCMS: 473.1 (M + H)+.
실시예 482
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(2-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-듀테로메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:(S)-3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
밀봉관 내의 DMSO(10 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘(100 mg, 0.568 mmol),(S)-3차-부틸 3-메틸피페라진-1-카복실레이트(369 mg, 2.82 mmol) 및 Cs2CO3(553 mg, 1.70 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(15 mL)을 첨가하고, EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10 mL x 3)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 농축시켜 잔부를 수득하고, 이를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(4:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 25% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 358.3(M + H)+.
단계 2:(S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-듀테로메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 480에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-듀테로메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(58% 수율). LCMS: 611.3(M + H)+.
단계 3:(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(2-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-듀테로메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 480에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-듀테로메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(18% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.04-9.01 (m, 1H), 8.76 (brs, 1H), 8.60-8.56 (m, 1H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.82-4.79 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.03-2.99 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 497.2 (M + H)+.
실시예 483
1-(3-클로로-3'-(2-(3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
단계 1: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 482에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3차-부틸 4-(4-클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(43% 수율). LCMS: 644.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-3'-(2-(3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 482에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(19% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.57 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.51-3.47 (m, 2H), 3.27-3.24 (m, 2H), 2.78 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 530.2 (M + H)+.
실시예 484
(S)-1-(3'-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00532
표제 화합물을 실시예 480에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(S)-3차-부틸(1-(5-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(10% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.62-3.59 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.76-1.71 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 480.1 (M + H)+.
실시예 485
(S)-1-(3-클로로-3'-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 아세트산의 존재 하에(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 디하이드로클로라이드, 포름알데하이드 및 NaCNBH4를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(40% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.74-6.68 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.80-2.77 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 1H). LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 486
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(피페리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 477에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 4-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(47% 수율). LCMS: 609.2(M + H)+.
단계 2: 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(피페리딘-4-일)피리딘-2(1H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 477에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.58-6.52 (m, 3H), 5.00-4.92 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 495.2 (M + H)+.
실시예 487
1-(3'-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸((3R,4R)-1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸((3R,4R)-1-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(48% 수율). LCMS: 624.6(M + H)+.
단계 4: 1-(3'-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸((3R,4R)-1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(11% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.28-4.25 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.39-1.36 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 510.1 (M + H)+.
실시예 488
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 2-(5-브로모피리딘-3-일)-6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(47% 수율). LCMS: 520.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DMF(0.5 mL) 중 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(5-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(54 mg, 0.10 mmol)의 용액에 피페라진(1.70 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 150℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15 mL)을 첨가하고, DCM/MeOH(20:1, 20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(5.1 mg, 8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 506.3(M + H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.91 (br s, 1H), 8.97 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.67-4.51 (m, 3H), 4.28-4.21 (m, 5H), 4.14 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
실시예 489
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3'-(2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 485에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 6-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(20% 수율). LCMS: 492.1(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 485에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-(2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.91 (brs, 1H), 9.07 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.06 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 5H), 4.31 (s, 3H), 4.24-4.19 (m, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 3H). LCMS: 506.2 (M + H)+.
실시예 490
1-(3'-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸((3R,4R)-1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트
DMSO(2 mL) 중 3차-부틸((3R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트(113.6 mg, 0.5617 mmol), 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(80.0 mg, 0.187 mmol) 및 DIEA(120.8 mg, 0.9347 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(5 mL) 및 포화 NH4Cl 용액(1 mL)을 첨가하고, EA(3 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O(4 mL x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 DCM 및 MeOH(20:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(84 mg, 74% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. LCMS: 610.3(M + H)+
단계 2: 1-(3'-(2-((3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 487에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸((3R,4R)-1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(40% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.71-3.60 (m, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 496.1 (M + H)+.
실시예 491
1-(3'-(5-((3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 490에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸((3R,4R)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(28% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.99-3.96 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 496.1 (M + H)+.
실시예 492
1-(3'-(2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-듀테로메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸 6-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(2-옥소-3-(트리듀테로메틸메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 489에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 6-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-(트리듀테로메틸메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(36% 수율). LCMS: 595.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3'-(2-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-트리듀테로메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 489에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 6-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(2-옥소-3-(트리듀테로메틸메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(16% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.05 (br s, 1H), 8.67 (br s, 2H), 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J =1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.49-4.33 (m, 4H), 4.27-4.15 (m, 4H). LCMS: 495.2 (M + H)+.
실시예 493
(R)-1-(3-클로로-3'-(2-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1,2-디메틸피페라진, 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(9% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.68 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 494
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카브알데하이드
DCM/THF(1:1, 67 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸-3-카브알데하이드(3.00 g, 12.5 mmol)의 용액에 DHP(3.14 g, 37.4 mmol) 및 PTSA(429 mg, 2.494 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 PE 및 EtOAc(5:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 309.0(M + H)+.
단계 2: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카브알데하이드
표제 화합물을 5-브로모-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카브알데하이드 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(70% 수율). LCMS: 357.2(M + H)+.
단계 3: 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카브알데하이드
표제 화합물을 실시예 492에 대해 기재된 절차에 따라 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-3-카브알데하이드 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(69% 수율). LCMS: 561.0(M + H)+.
단계 4: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(3-((메틸아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(5 mL) 중 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-3-카브알데하이드(100 mg, 0.180 mmol)의 용액에 메탄아민(5 mL) 및 AcOH(1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. NaBH4(20 mg, 0.53 mmol)를 첨가하였다. 이후, 혼합물을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, H2O(20 mL)를 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 혼합물을 농축하고, DCM(8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 DCM 및 MeOH(10:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 48% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 576.0(M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-((메틸아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DMF(2 mL) 중 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(3-((메틸아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(45 mg, 0.078 mmol)의 용액에 피페라진(1.00 g, 11.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 MW 하에 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O를 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, DCM(5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 DCM:MeOH(10:1)를 사용하여 prep-TLC에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg, 45% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 562.0(M + H)+.
단계 6: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-((메틸아미노)메틸)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(3-((메틸아미노)메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(20% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 13.46 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.68-2.67 (m, 3H). LCMS: 478.2 (M + H)+.
실시예 495
1-(3'-(5-((3R,4R)-3-아미노-4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 491에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸((3R,4R)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-3-일) 카바메이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(15% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.02-3.99 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.25-3.11 (m, 3H), 2.21-2.17 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 510.2 (M + H)+.
실시예 496
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 443에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸피리딘-2(1H)-온, 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(18% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.93-7.92 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.2, 4.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.81-2.79 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 491.1 (M + H)+.
실시예 497
(R)-1-(3'-(2-(3-(아미노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(S)-3차-부틸(피페리딘-3-일메틸)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(41% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.49-2.47 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 2H), 1.20-1.13 (m, 1H). 3개의 N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 498
(S)-1-(3'-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 4-(3-브로모-2-메톡시-5-메틸페닐)-2-플루오로피리딘, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-3차-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 14.8, 1.6 Hz, 2H), 6.71-6.66 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 3.57-3.51 (m, 3H), 3.43-3.41 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 476.1 (M + H)+.
실시예 499
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온
표제 화합물을 실시예 462에 대해 기재된 절차에 따라 4-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온,(4-브로모-2-클로로페닐)보론산, 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트, 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.41 (s, 3H), 3.01-2.98 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 481.1 (M + H)+.
실시예 500
(R)-1-(3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.95 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.37-2.30 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 490.1 (M + H)+.
실시예 501
(S)-1-(3-클로로-3'-(5-(3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 475에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-N,N-디메틸피페리딘-3-아민, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(30% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.26 (s, 6H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H). LCMS: 522.2 (M + H)+.
실시예 502
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 496에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-2-클로로-1-요오도벤젠, 피리딘-2(1H)-온, 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(27% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.16-8.13 (m, 2H), 7.92-7.89 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.19-7.14 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.81-2.78 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 477.2 (M + H)+.
실시예 503
(S)-N-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 442에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 아세트아미드 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(6% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.98 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.24 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.56-3.53 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.72-1.68 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 538.1 (M + H)+.
실시예 504
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트
디옥산(5 mL) 중 3차-부틸 4-(6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트(30.0 mg, 71.3 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(27.2 mg, 107 mmol)의 용액에 KOAc(17.4 mg, 178 mmol), Pd2(dba)3(6.5 mg, 7.1 mmol) 및 x-phos(6.8 mg, 14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(20 mg, 54% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 513.3(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(6-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(54% 수율). LCMS: 717.7(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(29% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.78 (br s, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88-6.86 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.02-3.51 (m, 4H), 3.49-3.35 (m, 4H), 3.21 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 519.1 (M + H)+.
실시예 505
3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)옥사졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 499에 대해 기재된 절차에 따라 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,(4-브로모-2-클로로페닐)보론산 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 467.1 (M + H)+.
실시예 506
(S)-3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메톡시옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 505에 대해 기재된 절차에 따라 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,(4-브로모-2-클로로페닐)보론산 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 5.6, 0.8 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 499.2 (M + H)+.
실시예 507
(R)-3-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메톡시옥사졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 505에 대해 기재된 절차에 따라 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,(4-브로모-2-클로로페닐)보론산 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(3% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.99 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60-4.56 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 4H), 3.28-3.25 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 4H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 499.2 (M + H)+.
실시예 508
(R)-1-(3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-3'-(5-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1,3-디브로모-2-메톡시-5-메틸벤젠 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). LCMS: 407.2(M + H)+.
단계 2:(R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-2-메톡시-5-메틸-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(R)-(5-(4-(3차-부톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(70% 수율). LCMS: 604.3(M + H)+.
단계 3:(R)-1-(3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-3'-(5-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-2-메톡시-5-메틸-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(14% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J =10.8, 2.0 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.03 (s, 3H). 2개의 N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 490.2 (M + H)+.
실시예 509
(S)-1-(3'-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 13.2, 1.6 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 12.8, 2.8 Hz, 2H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.771.69(m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 476.1 (M + H)+.
실시예 510
(S)-1-(3'-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3,5'-디클로로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3'-브로모-3,5'-디클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1,3-디브로모-5-클로로-2-메톡시벤젠를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(26% 수율). LCMS: 426.9(M + H)+.
단계 2: 1-(3,5'-디클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3,5'-디클로로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(58% 수율). LCMS: 474.9(M + H)+.
단계 3:(S)-3차-부틸(1-(5-(3',5-디클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3,5'-디클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-3차-부틸(1-(5-브로모피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(9% 수율). LCMS: 610.5(M + H)+.
단계 4:(S)-1-(3'-(5-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3,5'-디클로로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(5-(3',5-디클로로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(8% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.2, 2.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 15.2, 3.2 Hz, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 1H).
LCMS: 496.1 (M + H)+.
실시예 511
1-(3'-(2-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 3차-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 506.1 (M + H)+.
실시예 512
1-(3'-(5-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 510에 대해 기재된 절차에 따라 (5-(8-(3차-부톡시카보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일) 보론산 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.86 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.74 (s, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 507.2 (M + H)+.
실시예 513
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 469에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-(2-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 HCHO를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.81 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.58-1.54 (m, 2H). LCMS: 520.2 (M + H)+.
실시예 514
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(8-메틸-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 469에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-(5-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 HCHO를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.66 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H). LCMS: 520.1 (M + H)+.
실시예 515
(S)-N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
단계 1: 4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6-디클로로피리딘
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1,3-디브로모-5-플루오로-2-메톡시벤젠 및(2,6-디클로로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 351.9(M + H)+
단계 2:(S)-3차-부틸(1-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6-디클로로피리딘 및(S)-3차-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 500.1(M + H)+.
단계 3:(S)-3차-부틸(1-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 571.1(M + H)+
단계 4:(S)-3차-부틸(1-(6-아세트아미도-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 442에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 아세트아미드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 651.3(M + H)+.
단계 5:(S)-N-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(6-아세트아미도-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 537.5(M + H)+.
단계 6:(S)-N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 469에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-N-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드 및 HCHO를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.82 (s, 1H), 7.81-7.61 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 5.2, 3.6 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.80-3.76 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.03 (m, 6H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.21 (s, 3H). Two N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 566.2 (M + H)+.
실시예 516
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-(메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00564
표제 화합물을 실시예 510에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모피리딘, 3차-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.42 (s, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.33 (s, 4H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.28 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H). LCMS: 508.1 (M + H)+.
실시예 517
(S)-1-(3'-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:(S)-3차-부틸(1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 메틸보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(92% 수율). LCMS: 608.3(M + H)+.
단계 2:(S)-1-(3'-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.81 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.56-3.54 (m, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 1H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 518
(S)-1-(3'-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)-6-메틸피리딘-4-일)-3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 -(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란),(S)-3차-부틸(1-(4-요오도-6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.58-3.51 (m, 3H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.71-1.69 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 490.2 (M + H)+.
실시예 519
(S)-N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(3-(메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(6-아세트아미도-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.26-3.21 (m, 5H), 2.31 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 4H), 1.82-1.77 (m, 1H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음.
LCMS: 551.1 (M + H)+.
실시예 520
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온
단계 1: 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온
NMP(20 mL) 중 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠(702 mg, 4.00 mmol) 및 1-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온(400 mg, 4.00 mmol)의 용액에 K2CO3(1.66 g, 12.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC에 의해 완료한 후, 반응 혼합물을 H2O(80 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(800 mg, 78% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.47(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.30(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75(s, 3H).
단계 2: 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온
MeOH/H2O(1:1, 30 mL) 중 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온(800 mg, 3.15 mmol)의 용액에 NH4Cl(2.51 g, 47.0 mmol) 및 Fe(2.63 g, 47.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔부를 H2O(60 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 84% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 226.0(M + H)+.
단계 3: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온
HCl(1 mL) 중 1-(4-아미노-2-클로로페닐)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온(225 mg, 1.00 mmol) 및 NaNO2(138 mg, 2.00 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(0.5 mL) 중 CuBr(215 mg, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 NaOH를 사용하여 pH를 8-10으로 조정하고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(150 mg, 52% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 288.9(M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온 및 3차-부틸 4-(4-(5-플루오로-2-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(45% 수율). LCMS: 596.0(M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-4-메틸-1H-테트라졸-5(4H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(4-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-테트라졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.92-6.79 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.89-2.86 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 482.2 (M + H)+.
실시예 521
2-(4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)아세트산
표제 화합물을 실시예 470에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 에틸 2-브로모아세테이트 및 NaOH를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.81 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.68-2.66 (m, 4H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 538.2 (M + H)+.
실시예 522
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.29 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.72-6.64 (m, 3H), 4.29-4.26 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 3H), 2.94-2.73 (m, 1H), 2.49-1.80 (m, 1H), 1.08 (d, J = 7.6 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 533.1 (M + H)+.
실시예 523
(S)-N-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)프로피온아미드
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트, 프로피온아미드 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.84 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.58-3.51 (m, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 551.1 (M + H)+.
실시예 524
(S)-N-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)이소부티르아미드
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트, 이소부티르아미드 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.83 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.59-3.51 (m, 3H), 3.44-3.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.05 (t, J = 6.4 Hz, 6H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 565.1 (M + H)+.
실시예 525
(S)-N-(6-(3-아미노피롤리딘-1-일)-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복사미드
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트, 사이클로프로판카복사미드 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.20 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.36 (br s, 2H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.75-1.69 (m, 1H), 0.77-0.75 (m, 4H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 563.1 (M + H)+.
실시예 526
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(피페라진-1-일)-1H-인다졸-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, TFA 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 3H), 3.25-3.21 (m, 7H), 3.02-3.00 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 519.1 (M + H)+.
실시예 527
1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(4-(3-플루오로프로필)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00575
단계 1: 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(4-(3-플루오로프로필)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 470에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1-브로모-3-플루오로프로판을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(86% 수율). LCMS: 554.5(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(4-(3-플루오로프로필)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DMF(1.5 mL) 중 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(4-(3-플루오로프로필)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(75.0 mg, 0.135 mmol)의 용액에 피페라진(1.740 g, 20.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 하에 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(40 mL)로 희석하고, DCM(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.54-3.52 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 5H), 1.90-1.80 (m, 2H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 540.2 (M + H)+.
실시예 528
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 527에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 옥세탄-3-온 및 피페라진을사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.37-2.35 (m, 4H). LCMS: 536.2 (M + H)+.
실시예 529
(R)-1-(3,5'-디클로로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 510에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3,5'-디클로로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(R)-3차-부틸 4-(5-브로모피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 8.46-8.42 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.26-3.17 (m, 5H), 3.04-2.98 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 510.2 (M + H)+.
실시예 530
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 527에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 2-브로모프로판 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.52-3.50 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 4H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 522.3 (M + H)+.
실시예 531
1-(3-클로로-3'-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 1-사이클로프로필피페라진 및 피페라진을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.50-3.48 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 4H), 1.66-1.63 (m, 1H), 0.45-0.43 (m, 2H), 0.37-0.34 (m, 2H). LCMS: 519.8 (M + H)+.
실시예 532
1-(3-클로로-3'-(2-(3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 (2-(4-(3차-부톡시카보닐)-3,4-디하이드로퀴녹살린-1(2H)-일)피리딘-4-일)보론산 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.80 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49-6.45 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.96-3.94 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). LCMS: 528.0 (M + H)+.
실시예 533
(S)-1-(3'-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸,(S)-3차-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 519.2 (M + H)+.
실시예 534
(R)-1-(3,5'-디플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-플루오로피리딘, 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.81-6.73 (m, 3H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.95-2.93 (m, 1H), 2.73-2.69 (m, 3H), 2.36-2.31 (m, 1H), 1.00. (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 478.2 (M + H)+.
실시예 535
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(피페라진-1-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-4-일)피페라진-1-카복실레이트, 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23-7.20 (m, 2H), 6.72-6.67 (m, 3H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 520.2 (M + H)+.
실시예 536
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 536에 대해 기재된 절차에 따라 6-브로모-4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트, 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.91 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.49-2.44 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 533.8 (M + H)+.
실시예 537
(S)-1-(3'-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 536에 대해 기재된 절차에 따라 6-브로모-4-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸,(S)-3차-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(19% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.13-4.01 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.05-1.99 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 519.8 (M + H)+.
실시예 538
(R)-1-(5'-클로로-3-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(5'-클로로-3-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.58-7.57 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79-6.78 (m, 2H), 6.76-6.73 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 1H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.43-2.32 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 539
(S)-1-(3'-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3,5'-디클로로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 538에 대해 기재된 절차에 따라 4-(3-브로모-5-클로로-2-메톡시페닐)-2-플루오로피리딘, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-3차-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.72-6.68 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 3.65-3.51 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.14-3.09 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 496.0 (M + H)+.
실시예 540
(R)-1-(3,5'-디클로로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 538에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3,5'-디클로로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.37-2.32 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 510.2 (M + H)+.
실시예 541
(S)-1-(2'-아미노-3'-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 2-브로모-4-플루오로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)아닐린
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 2,6-디브로모-4-플루오로아닐린 및(2-플루오로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(83% 수율). LCMS: 287.0(M + H)+.
단계 2: 1-(2'-아미노-3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-4-플루오로-6-(2-플루오로피리딘-4-일)아닐린 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(88% 수율). LCMS: 413.1(M + H)+.
단계 3:(S)-3차-부틸(1-(4-(2-아미노-3'-클로로-5-플루오로-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2'-아미노-3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-3차-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(88% 수율). LCMS: 579.6(M + H)+.
단계 4:(S)-1-(2'-아미노-3'-(2-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 494에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(4-(2-아미노-3'-클로로-5-플루오로-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 6.73-6.64 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.58-4.31 (m, 4H), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.54-3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 1H). LCMS: 479.2 (M + H)+.
실시예 542
(R)-1-(2'-아미노-3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 541에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2'-아미노-3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.73-6.67 (m, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.19 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 3H), 2.42-2.39 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.0 Hz, 3H). N-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 493.2 (M + H)+.
실시예 543
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-인다졸-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(1-(4-메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-4-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트, 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, TFA 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.02 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.60-6.53 (m, 3H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.10-3.09 (m, 3H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 533.5 (M + H)+.
실시예 544
(R)-N-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-2,6-디클로로피리딘,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 아세트아미드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 10.10 (s, 1H), 9.05 (br s, 1H), 8.69 (br s, 2H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.40-4.35 (m, 2H), 3.41-3.89 (m, 1H), 3.32-3.31 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 551.2 (M + H)+.
실시예 545
(R)-1-(3-플루오로-2'-하이드록시-5'-메틸-3'-(5-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 1,3-디브로모-2-메톡시-5-메틸벤젠 및(R)-(5-(4-(3차-부톡시카보닐)-3-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38-7.37 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.76-6.72 (m, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 474.3 (M + H)+.
실시예 546
(R)-1-(3-플루오로-2'-하이드록시-5'-메틸-3'-(2-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 3H), 2.36-2.30 (m, 4H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 474.3 (M + H)+.
실시예 547
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(8-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-7-클로로퀴녹살린, 3차-부틸 피페라진-1-카복실레이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.88 (dd, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 530.8 (M + H)+.
실시예 548
(S)-1-(3'-(8-(3-아미노피롤리딘-1-일)퀴녹살린-6-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-7-클로로퀴녹살린,(S)-3차-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.14-7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.28-2.20 (m, 1H), 1.88-1.75 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 530.8 (M + H)+.
실시예 549
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(8-(3-메틸피페라진-1-일)퀴녹살린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-7-클로로퀴녹살린,(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87-3.85 (m, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.97 (m, 3H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 544.8 (M + H)+.
실시예 550
1-(3'-(5-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(5-(4-(3차-부톡시카보닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.36-9.24 (m, 2H), 8.94 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.63 (br s, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.41 (br s, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.09-1.05 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LCMS: 506.1 (M + H)+.
실시예 551
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 4-브로모-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌
DMF(20 mL) 중 4-브로모-6-클로로-1H-인돌(1.00 g, 4.34 mmol)의 용액에 60% NaH(367 mg, 8.68 mmol)를 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. 이후, SEM-Cl(1.08 g, 8.51 mmol)를 첨가하고, N2 하에 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 켄칭시키고, EA(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(750 mg, 48% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 360.0(M + H)+.
단계 2:(R)-3차-부틸 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4-브로모-6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(66% 수율). LCMS: 480.2(M + H)+
단계 3:(R)-3차-부틸 2-메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(6-클로로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(59% 수율). LCMS: 572.4(M + H)+.
단계 4:(R)-3차-부틸 4-(6-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(R)-3차-부틸 2-메틸-4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(69% 수율). LCMS: 776.3(M + H)+.
단계 5:(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 494에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(6-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-4-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트, TFA 및 KOH를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(10% 수율).
LCMS: 546.2(M + H)+.
단계 6:(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 B-605에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4-(3-메틸피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.69 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.85-2.80 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 532.3 (M + H)+.
실시예 552
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-6-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(40% 수율). LCMS: 628.2(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 517에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(38% 수율). LCMS: 744.3(M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)-6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 8.19 (s, 2H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.27-3.22 (m, 7H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 546.2 (M + H)+.
실시예 553
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페라진-1-일)-6-(1H-피라졸-5-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 552에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-클로로-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트, 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(27% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.24-3.22 (m, 7H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 546.2 (M + H)+.
실시예 554
1-(3'-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 3차-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.82-6.80 (m, 2H), 6.70 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16-2.81 (m, 5H), 1.71 (s, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 506.1 (M + H)+.
실시예 555
1-(3-클로로-3'-(2-((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 (3R,5S)-1-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)-3,5-디메틸피페라진 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.21-4.18 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.25 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 556
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(하이드록시메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.12 (d, J =11.2 Hz, 1H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99-2.97 (m, 1H), 2.79-2.65 (m, 3H), 2.45-2.40 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 510.2 (M + H)+.
실시예 557
1-(3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-3'-(4-(피페라진-1-일)-1H-인돌-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-4-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 11.19 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.36 (s, 8H), 3.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). LCMS: 514.2 (M + H)+.
실시예 558
(S)-1-(3'-(4-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1H-인다졸-6-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(1-(4-메톡시벤질)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, TFA 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 12.95 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22-8.07 (m, 4H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.14-2.13 (m, 1H). LCMS: 519.3 (M + H)+.
실시예 559
1-(3'-(2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 3차-부틸 4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-4-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다(17% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.67 (br s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.50-3.48 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.86-2.84 (m, 2H), 0.52-0.45 (m, 4H). N-H 또는 OH 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 506.2 (M + H)+.
실시예 560
(S)-7-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)테트라하이드로-1H-옥사졸o[3,4-a]피라진-3(5H)-온
표제 화합물을 실시예 556에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(S)-3차-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69-8.56 (m, 1H), 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.6, 9.2 Hz, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.64 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.89-2.75 (m, 2H). LCMS: 536.2 (M + H)+.
실시예 561
1-(3-클로로-3'-(5-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 550에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(5-(4-(3차-부톡시카보닐)-3,3-디메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.16 (s, 6H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.3 (M + H)+.
실시예 562
1-(3-클로로-2'-하이드록시-5'-메틸-3'-(8-(피페라진-1-일)퀴녹살린-6-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 547에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴녹살린-5-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-메톡시-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J =2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.33-3.32 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 4H), 2.35 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 527.3 (M + H)+.
실시예 563
1-(3-클로로-3'-(2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 3차-부틸 2,2-디메틸피페라진-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 1.2, 5.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.91-2.87 (m, 2H), 1.11 (s, 6H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.3 (M + H)+.
표 29: 하기 화합물을 실시예 365 - 563에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00638
실시예 654
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페리딘-3-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-클로로-5',6'-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-4-클로로피리딘 및 3차-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 295.1(M + H)+
단계 2:(1'-(3차-부톡시카보닐)-1',2',5',6'-테트라하이드로-[2,3'-바이피리딘]-4-일)보론산
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-클로로-5',6'-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 305.2(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5',6'-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(1'-(3차-부톡시카보닐)-1',2',5',6'-테트라하이드로-[2,3'-바이피리딘]-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 591.2(M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 3-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트
MeOH(5 mL) 중 3차-부틸 4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5',6'-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 10% Pd/C(20 mg)를 첨가하고, H2(1 atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH = 40/1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 593.2(M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(피페리딘-3-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 504에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 3-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 1H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.52-1.48 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 479.2 (M + H)+.
실시예 655
1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 3차-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.76-6.38 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 2H), 3.75-3.33 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88-2.80 (m, 2H), 1.89-1.84 (m, 1H), 1.62-1.61 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 506.1 (M + H)+.
실시예 656
1-(3'-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 3차-부틸 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 4H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 492.1 (M + H)+.
실시예 657
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(1',2',5',6'-테트라하이드로-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 654에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-5',6'-디하이드로-[2,3'-바이피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 염을 C18(0.1% HCl 수용액)에 의해 정제하여 표제 화합물을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.53-9.43 (m, 2H), 9.06-8.94 (m, 1H), 8.63 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97-7.95 (m, 1H), 7.84 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.01 (br s, 1H), 6.73 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.25-3.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.56-2.51 (m, 2H). LCMS: 477.2 (M + H)+.
실시예 658
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(1-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 469에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, HCHO 및 NaBH3(CN)를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.75-6.69 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 3.65-3.60 (m, 2H), 3.30-3.22 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.63-1.59 (m, 1H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 520.2 (M + H)+.
실시예 659
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(6-메틸-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 469에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, HCHO 및 NaBH3(CN)를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.74 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69-6.68 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). LCMS: 506.2 (M + H)+.
실시예 660
(R)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
단계 1:(R)-3차-부틸 4-(5-브로모-1-(3-메톡시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-1-(3-메톡시프로필)피리딘-2(1H)-온 및(R)-3차-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 444.1(M + H)+.
단계 2:(R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(5-브로모-1-(3-메톡시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 696.3(M + H)+.
단계 3:(R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 551에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 682.3(M + H)+.
단계 4:(R)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-3-(3-메틸피페라진-1-일)피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 551에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3차-부틸 4-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-(3-메톡시프로필)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.04 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.94-1.88 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 582.3 (M + H)+.
실시예 661
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 660에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.64 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.16-3.04 (m, 4H), 2.67-2.58 (m, 5H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
LCMS: 552.3 (M + H)+.
실시예 662
1-(3'-(2-(4-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1-(바이사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.72 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.84 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.53 (br s, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.47-2.32 (m, 4H), 1.73 (s, 6H), 1.23 (s, 1H). LCMS: 546.2 (M + H)+.
실시예 663
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(5-브로모피리딘-3-일)-4-이소프로필피페라진 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 2.0 Hz, 1H),7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m, 7H), 2.82-2.78 (m, 5H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 522.3 (M + H)+.
실시예 664
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)피페라진, 3,5-디브로모피리딘, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.26-3.25 (m, 7H), 2.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.07 (s, 9H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 536.3 (M + H)+.
실시예 665
4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-5-온
단계 1: 3-((2-((4-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)(3차-부톡시카보닐)아미노)프로판산
톨루엔(23 mL) 중 3차-부틸 5-옥소-1,4-디아제판-1-카복실레이트(500 mg, 2.33 mmol), t-BuOK(786 mg, 7.00 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로피리딘(1.23 g, 7.00 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 C18(아세토니트릴:물 = 5% 내지 50%)에 의해 정제하여 표제 화합물(266 mg, 22% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 388.1(M + H)+
단계 2: 3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카복실레이트
표제 화합물을 3-((2-((4-브로모피리딘-2-일)아미노)에틸)(3차-부톡시카보닐)아미노)프로판산, DIEA 및 HATU를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(56% 수율). LCMS: 370.1(M + H)+
단계 3:(2-(4-(3차-부톡시카보닐)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-4-일)보론산
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-5-옥소-1,4-디아제판-1-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(100% 수율). LCMS: 336.2(M + H)+
단계 4: 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-1,4-디아제판-5-온
표제 화합물을 실시예 508에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(2-(4-(3차-부톡시카보닐)-7-옥소-1,4-디아제판-1-일)피리딘-4-일)보론산 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 3.2, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.2, 9.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 4H), 2.79-2.77 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 666
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00670
단계 1:(S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-3차-부틸 2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 624.2(M + H)+
단계 2:(S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트
CH3I(5 mL) 중(S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(50 mg, 0.080 mmol)의 용액에 Ag2O(186 mg, 0.80 mmol)를 첨가하고, 50℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후, 반응 혼합물을 물(20 mL)로 켄칭시키고, EA(10 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 크로마토그래피(PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(25 mg, 49% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 638.3(M + H)+.
단계 3:(S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 551에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(33% 수율). LCMS: 624.3(M + H)+
단계 4:(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-(메톡시메틸)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 551에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸 4-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-2-(메톡시메틸)피페라진-1-카복실레이트 및 HCl/EtOH를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.10 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 2H), 3.41-3.38 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.30-3.29 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.21-3.20 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 524.3 (M + H)+.
실시예 667
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 470에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(R)-3차-부틸 2-이소프로필피페라진-1-카복실레이트, TFA 및 Na2CO3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(18% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.01-2.99 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 522.3 (M + H)+.
실시예 668
3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.63 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (br s, 4H), 2.64 (br s, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 566.3 (M + H)+.
표 30: 하기 화합물을 실시예 365 - 668에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 722
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1：1-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-4-이소프로필피페라진
톨루엔(4 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘(0.2 g, 0.97 mmol, 1.0 eq)의 용액에 1-이소프로필피페라진(124 mg, 0.97 mmol, 1.0 eq), Pd2(dba)3(18 mg, 0.02 mmol, 0.02 eq), BINAP(25 mg, 0.04 mmol, 0.04 eq), 소듐 3차-부톡사이드(135 mg, 1.4 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 4: 1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS:254.1(M + H)+.
단계 2：(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-3-일) 보론산
디옥산(12 mL) 중 1-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-4-이소프로필피페라진(0.5 g, 1.97 mmol, 1.0 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(0.75 g, 2.96 mmol, 1.5 eq), Pd2(dba)3(144 mg, 0.16 mmol, 0.08 eq), X-phos(150 mg, 0.32 mmol, 0.16 eq), KOAc(579 mg, 5.9 mmol, 3.0 eq)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 264.2(M + H)+.
단계 3：2-브로모-4-플루오로-6-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)페놀
디옥산/H2O(10 mL, 5:1) 중(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산(0.5 g, 1.89 mmol, 1.0 eq), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀(2.3 g, 8.5mmol, 4.5 eq), Pd(dppf)Cl2(139 mg, 0.19 mmol, 0.1eq), K3PO4(1.2g, 5.7 mmol, 3.0 eq)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.26 g, 32% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 408.1(M + H)+.
단계 4: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
디옥산/H2O(6 mL, 5:1) 중 2-브로모-4-플루오로-6-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)페놀(0.26 g, 0.64 mmol, 1.0 eq), 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(0.53 g, 1.6 mmol, 2.5 eq), Pd(dppf)Cl2(46 mg, 0.06 mmol, 0.1 eq), K3PO4(0.4 g, 1.9 mmol, 3.0 eq)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 15:1) 및 역상 플래시(H2O:ACN = 3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(129 mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70(s, 1H), 8.31(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.53-7.51(m, 2H), 7.22(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70(dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 2H), 3.21(s, 3H), 2.93-2.91(m, 4H), 2.70-2.67(m, 1H), 2.62(s, 4H), 2.47(s, 3H), 1.01(d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 536.2(M + H)+.
실시예 723
3-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
Figure pct00701
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 3차-부틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(0.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 3.43-3.41 (m, 4H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H). LCMS: 524.2 (M + H)+.
실시예 724
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 2-메틸-2-(피페라진-1-일)프로판-1-올 하이드로클로라이드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(28% 수율). LCMS: 566.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 527에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(4-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, NaH 및 CH3I를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(45.5% 수율). LCMS: 580.2(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 527에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(2-(4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(35% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (s, 1H), 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 12.0 Hz, 2H), 3.46- (m, 4H), 3.25 (s, 5H), 3.20 (s, 3H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.01 (s, 6H). LCMS: 566.3 (M + H)+.
실시예 725
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 5-브로모-3-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 3-메틸피롤리딘-3-올를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(14% 수율). LCMS: 287.3(M + H)+.
단계 2: 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-3-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(33% 수율). LCMS: 539.2(M + H)+.
단계 3: 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 527에 대해 기재된 절차에 따라 5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(8.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.57 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 2.8, 11.6 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.53-3.37 (m, 7H), 3.20 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.31 (s, 3H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 525.2 (M + H)+.
실시예 726
1-(3-클로로-3'-(2-((3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(9.4% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 5.10 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.58-3.04 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 3.20 (s, 3H). LCMS: 497.1 (M + H)+.
실시예 727
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(1-이소프로필헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸 5-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(28% 수율). LCMS: 606.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 실시예 470에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 3-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(99% 수율). LCMS: 506.2(M + H)+
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(1-이소프로필헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 515에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-일)피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트 및 아세톤을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(40% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.76-6.75 (m, 1H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.50-3.39 (m, 5H), 3.20 (s, 3H), 2.93-2.67 (m, 3H), 2.49-2.47 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.56-1.54 (m, 1H), 1.03 (dd, J = 6.4, 17.2 Hz, 6H). LCMS: 548.2 (M + H)+.
실시예 728
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:(R)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
표제 화합물을 실시예 550에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 3,5-디브로모피리딘을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 257.2(M + H)+
단계 2:(R)-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산
표제 화합물을 실시예 550에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1-(5-브로모피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 223.1(M + H)+
단계 3:(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.25 (br s, 5H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.38 (s, 3H). LCMS: 495.2 (M + H)+.
실시예 729
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 728에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.99-6.98 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 3.43-3.38 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.94-1.92 (m, 2H), 1.37 (s, 3H). LCMS: 495.2 (M + H)+.
실시예 730
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(8-이소프로필-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, TFA, NaCNBH3 및 아세톤을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.80 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.98 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 2H), 1.56-1.55 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: 548.3 (M + H)+.
실시예 731
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 724에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-올를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(12% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.58-3.38 (m, 5H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H). LCMS: 511.2 (M + H)+.
실시예 732
1-(3'-(2-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3차-부틸)-4-(4-요오도-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 2-플루오로-4-요오도-6-메톡시피리딘 및 1-(3차-부틸)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(90% 수율). LCMS: 376.1(M + H)+.
단계 2: 1-(3차-부틸)-4-(6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진
표제 화합물을 실시예 550에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)-4-(4-요오도-6-메톡시피리딘-2-일)피페라진 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(27% 수율). LCMS: 376.3(M + H)+.
단계 3: 1-(3'-(2-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 728에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)-4-(6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(0.9% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 4H), 1.07 (s, 9H). LCMS: 566.3 (M + H)+.
실시예 733
1-(3-클로로-3'-(2-(4-(1,3-디메톡시프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 4-(4-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, BBr3, 1,3-디메톡시프로판-2-온 및 NaCNBH3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.64-3.51 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 3.37 (s, 6H), 2.87-2.83 (m, 5H). LCMS: 582.3 (M + H)+.
실시예 734
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-브로모페닐)-4-(3차-부틸)피페라진
디옥산(300 mL) 중 1-브로모-3-요오도벤젠(63.8 g, 225 mmol, 4.0 eq.) 및 1-(3차-부틸)피페라진(8.0 g, 56.3 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 Cs2CO3(55.0 g, 169 mmol, 3.0 eq.), xant-phos(6.5 g, 11.3 mmol, 0.2 eq.) 및 Pd2(dba)3(5.2 g, 5.63 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM: EA = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.0 g, 36% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 297.1(M + H)+.
단계 2: 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진
디옥산(20 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-4-(3차-부틸)피페라진(500 mg, 1.68 mmol, 1.0 eq) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(470 mg, 1.85 mmol, 1.1 eq.)의 용액에 KOAc(494 mg, 5.04 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(123 mg, 0.168 mmol, 0.1 eq.)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM: EA = 1: 2)에 의해 정제하여 표제 화합물(400 mg, 69% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 345.3(M + H)+.
단계 3: 1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
디옥산/H2O(8 mL, v/v = 8:1) 중 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(200 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq.) 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(231 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq.)의 용액에 K2CO3(240 mg, 1.74 mmol, 3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2(85 mg, 0.116 mmol, 0.2 eq.)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 역상 플래시에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(150 mg, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.45 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 14.3, 5.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 10.9, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 4H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 535.3 (M + H)+.
실시예 735
6-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 372에 대해 기재된 절차에 따라 6-플루오로-4-요오도-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 1-(3차-부틸)피페라진, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.81 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.94 (br s, 4H), 2.67 (br s, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 566.3 (M + H)+.
실시예 736
7-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1,7-디아자스피로[4.4]노난-2-온 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.62-3.47 (m, 3H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.6 Hz, 4H).
LCMS: 534.2 (M + H)+.
실시예 737
1-(3-클로로-3'-(2-(3-에틸-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3-에틸피롤리딘-3-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.68 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.55-3.39 (m, 3H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.89-1.83 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 0.96 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: 509.2 (M + H)+.
실시예 738
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-이소프로필피페라진
디옥산(150 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘(4.0 g, 18.0 mmol, 1.0eq), 1-이소프로필피페라진(3.5 g, 27.0 mmol, 1.5 eq), Pd2(dba)3(1.65 g, 1.8 mmol, 0.1 eq), 잔트포스(2.1 g, 3.6 mmol, 0.2eq), Cs2CO3(17.6 g, 54.1 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS 및 반응을 TLC에 의해 완료한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EA로 희석하고, 여과하였다. 여액에 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔부를 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(20:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(3.1 g, 64% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS: 270.1(M + H)+.
단계 2: 1-이소프로필-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진
디옥산(100 mL) 중 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-4-이소프로필피페라진(3.1 g, 11.5 mmol, 1.0 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(3.5 g, 13.8 mmol, 1.2 eq.), Pd2(dba)3(527 mg, 0.58 mmol, 0.05 eq), X-phos(548 g, 1.15 mmol, 0.10 eq), KOAc(3.4 g, 34.6 mmol, 3.0 eq)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS 및 반응을 TLC에 의해 완료한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 미정제 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 362.3(M + H)+.
단계 3: 2-브로모-4-플루오로-6-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)페놀
디옥산: 물(50:1, 220 mL) 중 1-이소프로필-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진(3.2 g, 11.5 mmol, 1.0 eq), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀(12.4 g, 46.0 mmol, 4.0 eq), K3PO4(7.3 g, 34.5 mmol, 3.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(841 mg, 1.15 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 반응을 TLC에 의해 완료한 후, 형성된 혼합물을 DCM로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔부를 DCM: CH3OH = 20:1를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.1 g, 43% 수율)을 흑색 고체로서 수득하였다. LCMS: 426.1(M + H)+.
단계 4: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
디옥산: 물(50:1, 30mL) 중 2-브로모-4-플루오로-6-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)페놀(1.0 g, 2.35 mmol, 1.0 eq), 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(1.6 g, 4.70 mmol, 2.0 eq), K3PO4(996 mg, 4.7 mmol, 2.0 eq) 및 Pd(dppf)Cl2(176 mg, 0.24 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 및 반응을 TLC에 의해 완료한 후, 형성된 혼합물을 DCM로 희석하고, 여과하였다. 여액을 농축하였다. 잔부를 DCM: CH3OH = 10:1를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(260 mg, 20% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 12.4, 2.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 4H)，2.69-2.67 (m, 1H), 2.63-2.50 (m, 4H) 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 552.3 (M + H)+.
실시예 739
1-(3-클로로-3'-(2-((3S,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(3S,4R)-피롤리딘-3,4-디올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(25% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.72-6.69 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.21 (s, 3H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 497.1 (M + H)+.
실시예 740
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(8-이소프로필-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸 3-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(5-(8-(3차-부톡시카보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(59% 수율). LCMS: 606.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3'-(5-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 3-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(100% 수율). LCMS: 506.2(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(8-이소프로필-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-(5-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 아세톤 및 NaCNBH3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(32% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.67 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 3H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.61 (br s, 2H), 3.46-3.44 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.68-2.56 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.06 (d, J = 4.4 Hz, 6H). LCMS: 548.3 (M + H)+.
실시예 741
1-(3-클로로-3'-(2-(3-(디메틸아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸(1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 594.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3'-(2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸(1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 494.2(M + H)+
단계 3: 1-(3-클로로-3'-(2-(3-(디메틸아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-(2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, HCHO 및 NaCNBH3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 3.60-3.59 (m, 1H), 3.56-3.37 (m, 2H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.01 (s, 3H). LCMS: 522.2 (M + H)+.
실시예 742
(R)-1-(3'-(5-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 740에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸(R)-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산, 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 3H), 3.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H), 1.94 (t, J = 7.2 Hz,2H), 1.29 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 743
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(7-하이드록시-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69-7.55 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.82-6.62 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.92 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.24 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 0.92-0.80 (m, 1H), 0.67-0.50 (m, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 507.2 (M + H)+.
실시예 744
1-(3'-(2-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸(1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)-3-메틸피페리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 실시예 414에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 7-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(79.5% 수율). LCMS: 622.3(M + H)+.
단계 2: 1-(3'-(2-(3-아미노-3-메틸피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 365에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 7-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-메톡시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 13.2, 2.8 Hz, 2H), 3.54 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.67 (s, 1H), 1.49 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 19.2 Hz, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 745
1-(3'-(5-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3'-클로로-5-플루오로-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일 아세테이트
표제 화합물을 실시예 740에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸(3-메틸-1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 3-브로모-3'-클로로-5-플루오로-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일 아세테이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(54% 수율). LCMS: 636.2(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸(1-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트
표제 화합물을 3-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3'-클로로-5-플루오로-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일 아세테이트 및 LiOH를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS: 594.2(M + H)+.
단계 3: 1-(3'-(5-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 740에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸(1-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.14 (m, 3H), 1.86 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 746
(S)-1-(3'-(5-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:(S)-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산
표제 화합물을 실시예 745에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(미정제). LCMS: 404.3(M + H)+.
단계 2:(S)-3-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3'-클로로-5-플루오로-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일 아세테이트
표제 화합물을 실시예 745에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-3'-클로로-5-플루오로-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-2-일 아세테이트 및(S)-(5-(3-((3차-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(51% 수율). LCMS: 636.2(M + H)+.
단계 3：(S)-3차-부틸(1-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트
MeOH/H2O(2 mL, MeOH:H2O=1:1) 중(S)-3차-부틸(1-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트(89 mg, 0.14 mmol) 및 LiOH(59 mg, 1.4 mmol)의 용액을 N2 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 물(10 mL)로 희석하고, EA로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 594.2(M + H)+.
단계 4：(S)-1-(3'-(5-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 740에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3차-부틸(1-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(37% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.87(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 6.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.53(d, J = 3.2 Hz, 1H) 3.50-3.46 (m, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.95-1.91(m, 2H), 1.29 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 747
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(6-이소프로필-3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-(2-(3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(29% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.76-6.64 (m, 4H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.99-2.97 (m, 1H), 0.85 (dd, J = 33.2, 6.0 Hz, 6H). LCMS: 534.3 (M + H)+.
실시예 748
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(1-이소프로필-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-1-카복실레이트, TFA 및 아세톤을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.67 (s, 1H), 8.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.74-6.58 (m, 4H), 3.64-3.42 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.15-1.91 (m, 4H) 0.88 (d, J =5.6 Hz, 6H). LCMS: 548.2 (M + H)+.
실시예 749
(S)-1-(3''-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 1-브로모-3-요오도벤젠, 3차-부틸(S)-(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (dd, J = 22.4, 9.2 Hz, 2H), 1.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H). 세 개의 N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 493.2 (M + H)+.
실시예 750
1-(3'-(2-(3-아미노-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00728
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 3차-부틸(3-(하이드록시메틸)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.86 (s, 1H), 5.58-3.49 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 510.3 (M + H)+.
실시예 751
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(1-이소프로필-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트, TFA, 아세톤 및 NaCNBH3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.66 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.1 7(m, 2H), 6.73-6.68 (m, 3H), 3.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 6H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 5H), 1.05-1.02 (m, 6H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 562.3 (M + H)+.
실시예 752
1-(3-클로로-3'-(2-((3R,4R)-3-(디메틸아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 3차-부틸((3R,4R)-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트, TFA, HCHO 및 NaCNBH3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.68 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.75-6.68 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 5.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74-3.63 (m, 2H), 3.29 (s, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 2.72-2.71 (m, 1H), 2.25 (s, 6H). LCMS: 524.2(M + H)+.
실시예 753
(R)-3-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 668에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸(R)-(1-(5-브로모-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 1H) 3.44-3.42（m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.723 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H). LCMS: 524.2 (M + H)+.
실시예 754
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5',5''-디플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)피페라진, 1,3-디브로모-5-플루오로벤젠, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.77-6.68 (m, 4H), 3.25 (s, 7H), 3.37 (br s, 4H), 1.07 (d, J = 18.4 Hz, 9H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 553.2 (M + H)+.
실시예 755
1-(3'-(2-(7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00733
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3차-부틸 5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일카바메이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 3.73 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25-3.16 (m, 8H), 0.59 (s, 1H), 0.59 (s, 1H), 0.57 (s, 1H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 506.2 (M + H)+.
실시예 756
1-(3-클로로-3'-(6-에틸-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 459에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-2-클로로-3-요오도피리딘, 1-이소프로필피페라진, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 에틸보론산 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.70 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 5H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 1.01 (d, J = 5.6 Hz, 6H). LCMS: 550.2 (M + H)+.
실시예 757
1-(3'-(2-(8-아미노-8-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 3차-부틸(8-메틸-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)카바메이트 및 TFA를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(72% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): 8.15 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.83-6.80 (m, 2H), 6.71-6.68 (m, 2H), 3.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.01-1.92 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 534.2 (M + H)+.
실시예 758
(R)-1-(3''-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 3차-부틸(R)-(3-메틸-1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-3-일)카바메이트 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.48 (d, J =8.0 Hz, 1H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 1.83 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 493.2 (M + H)+.
실시예 759
(S)-3-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)-5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 753에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온,(S)-3차-부틸(3-메틸피롤리딘-3-일)카바메이트, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(2% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6+D2O): δ 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.43-3.29 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.18 (s, 2H), 1.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 524.2 (M + H)+.
실시예 760
(S)-1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복사미드
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(S)-피롤리딘-3-카복사미드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.70 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.18-2.05 (m, 2H). LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 761
(R)-1-(4-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복사미드
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(R)-피롤리딘-3-카복사미드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.69 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H). N-H 및 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 508.2 (M + H)+.
실시예 762
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(4-하이드록시-4-메틸피페리딘-1-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 4-메틸피페리딘-4-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.15 (s, 3H). LCMS: 509.2 (M + H)+.
실시예 763
5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-3-(4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
표제 화합물을 실시예 753에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-1-메틸피리딘-2(1H)-온, 1-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진, 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.00-6.93 (m, 3H), 6.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.25 (s, 8H), 3.07 (s, 4H), 2.77 (s, 4H), 1.03 (s, 6H). LCMS: 596.3 (M + H)+.
표 31: 하기 화합물을 실시예 365 - 763에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00759
실시예 817
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(메틸티오)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-클로로-3'-(6-클로로-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 459에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(6-클로로-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 556.2(M + H)+.
단계 2: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(메틸티오)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
NMP(2 mL) 중 1-(3-클로로-3'-(6-클로로-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.18 mmol) 및 소듐 메탄티올레이트(100 mg, 8.0mmol)의 용액을 MW에서 2시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 키랄 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.24 (dt, J = 9.6, 3.1 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS: 568.2 (M + H)+.
실시예 818
1-(5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-6-(메틸티오)피리딘-3-일)-3-(메틸티오)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 817에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-3'-(6-클로로-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 메탄티올레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.52 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.61 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.01 (s, 6H). LCMS: 580.2 (M + H)+.
실시예 819
(S)-1-(3-클로로-3'-(2-(3-에틸-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 737에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3-에틸피롤리딘-3-올을 사용하여 제조하여 라세미 물질을을 수득하고, 이를 키랄 SFC 정제에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 23.5, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 6.81-6.65 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.69-3.37 (m, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 509.2(M + H)+.
실시예 820
(R)-1-(3-클로로-3'-(2-(3-에틸-3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 B-705에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 3-에틸피롤리딘-3-올을 사용하여 제조하여 라세미 물질을 수득하고, 이를 키랄 SFC 정제에 의해 분리하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 23.5, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 6.81-6.65 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.69-3.37 (m, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.63 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 509.2 (M + H)+.
실시예 821
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(메틸티오)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 817에 대해 기재된 절차에 따라 NMP 중 소듐 메탄티올레이트 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-클로로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 2H), 7.23 (ddd, J = 12.0, 9.1, 3.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 582.2 (M + H)+.
실시예 822
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(3'-메틸-[1,3'-바이피롤idin]-1'-일)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
톨루엔(2 mL) 중 1-(3'-(2-(3-아미노-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 KI(17 mg, 0.1 mmol), DIEA(0.2 mL) 및 1,4-디브로모부탄(87 mg, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 잔부를 수득하고, 이를 Prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 18.6, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 11.9, 3.1 Hz, 3H), 6.56 (s, 1H), 3.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.49-3.35 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.77-2.53 (m, 4H), 2.06 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.68 (s, 4H), 1.10 (s, 3H). LCMS: 548.2 (M + H)+.
실시예 823
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3-브로모-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘
MeCN(50 mL) 중 3-브로모-5-클로로피리딘-2-올( 2.1g, 100 mmol)의 용액에 Na2CO3(2.1 g, 20.0 mmol) 및 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산(2.7 g, 15.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 H2O(150 mL)에 용해시키고, EA(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(2.0 g, 77% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 257.9(M + H)+.
단계 2: 1-(3차-부틸)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피페라진
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘 및 1-(3차-부틸)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 320.1(M + H)+.
단계 3:(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)보론산
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)피페라진 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 미정제 물질로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 330.2(M + H)+.
단계 4: 2-브로모-6-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로페놀
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 (5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)보론산 및 2,6-디브로모-4-플루오로페놀을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 474.1(M + H)+.
단계 5: 1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-6-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (s, 1H), 8.01-7.59 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 602.3 (M + H)+.
실시예 824
1-(3-클로로-3'-(6-(디플루오로메톡시)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 823에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-6-(6-(디플루오로메톡시)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.01-7.92 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.68-7.45 (m, 3H), 7.31-7.14 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.66 (d, J = 32.8 Hz, 5H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 6H). LCMS: 588.3 (M + H)+.
실시예 825
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘,(R)-3-메틸피롤리딘-3-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 15.2, 3.0 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.05 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H). LCMS: 509.2 (M + H)+.
실시예 826
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 5-브로모-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)피콜린알데하이드
디옥산/H2O(10:1, 30 mL) 중 5-브로모-3-플루오로피콜린알데하이드(1.0 g, 4.9 mmol), 1-1-(3차-부틸)피페라진(1.4 g, 9.8 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 9.8 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM: CH3OH = 15:1)에 의해 정제하여 5-브로모-3-(4-이소프로필피페라진-1-일)피콜린알데하이드(1.1 g, 69% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 326.1(M + H)+.
단계 2: 1-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(3차-부틸)피페라진
DCM(20 mL) 중 5-브로모-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)피콜린알데하이드(500 mg, 1.50 mmol)의 용액에 DAST(741 mg, 4.6 mmol)를 -30℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 수성 NaHCO3를 첨가하고, DCM(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 1:1)에 의해 정제하여 1-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(3차-부틸)피페라진(300 mg, 56% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 348.1(M + H)+.
단계 3:(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 1-(5-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-(3차-부틸)피페라진 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 미정제물(100% 수율)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS: 314.2(M + H)+
단계 4: 2-브로모-6-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-플루오로페놀
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 (5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산 및 2,6-디브로모-4-플루오로페놀을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(60% 수율). LCMS: 458.1(M + H)+
단계 5: 1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-6-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(30% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.61(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.05 (m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.95-2.89 (m, 4H), 1.22 (s, 9H). LCMS: 586.3 (M + H)+
실시예 827
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3,5''-디클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)피페라진, 1,3-디브로모-5-클로로벤젠, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 15.6, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 7.04 - 6.89 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 7H), 2.63 (s, 4H), 1.04 (s, 9H). LCMS: 569.2 (M + H)+.
실시예 828
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5''-메틸-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
Figure pct00780
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)피페라진, 1,3-디브로모-5-메틸벤젠, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.78 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 9.9, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.64 (s, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 549.2 (M + H)+.
실시예 829
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(7-하이드록시-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘, 7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.17 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 13.4, 3.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H),1.11 (s, 3H), 0.80 (dd, J = 9.2, 3.9 Hz, 1H), 0.60 (dd, J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 0.52-0.43 (m, 2H). LCMS: 535.2 (M + H)+.
실시예 830
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 1-브로모-3-요오도벤젠, 1-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 12.3, 8.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 11.0, 3.0 Hz, 2H), 3.26-3.25 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 1.02 (s, 6H).
LCMS: 565.2 (M + H)+.
실시예 831
1-(3-클로로-3'-(6-(디플루오로메틸)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 826에 대해 기재된 절차에 따라 5-브로모-3-플루오로피콜린알데하이드, 1-이소프로필피페라진, DAST, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.70-6.65 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.15-3.12 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: 572.3 (M + H)+.
실시예 832
(R)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리다진-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 724에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 5-브로모-3-클로로피리다진,(R)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 12.5, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 14.3, 3.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.57 (dd, J = 27.0, 18.4 Hz, 3H), 3.36 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.96 (dd, J = 11.5, 7.7 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H). LCMS: 496.1 (M + H)+.
실시예 833
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(7-하이드록시-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘, 7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 3H), 6.68 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.18 (s, 3H), 0.99-0.83 (m, 1H), 0.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 0.67-0.48 (m, 2H). LCMS: 551.2 (M + H)+.
실시예 834
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘, 3-메틸아제티딘-3-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.52 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 17.8, 9.0, 3.1 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 12.3, 3.0 Hz, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS: 511.1 (M + H)+.
실시예 835
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(8-이소프로필-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘 및 3차-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 338.2(M + H)+.
단계 2:(5-(8-(3차-부톡시카보닐)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 3-(5-클로로-2-메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 348.2(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 3-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 3-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 및 2,6-디브로모-4-플루오로페놀을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 492.1(M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 3-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3차-부틸 3-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 620.2(M + H)+.
단계 5: 1-(3'-(5-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DCM(2 mL) 중 3차-부틸 3-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메틸피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(100 mg) 및 TFA(1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 완료시, 혼합물에 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 이를 DCM로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 520.2(M + H)+.
단계 6: 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(8-이소프로필-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 메탄올 중 AcOH, NaBH3CN, 아세톤, 1-(3'-(5-(3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.9, 3.0 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J = 52.5 Hz, 3H), 1.86 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 1.02 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: 562.2 (M + H)+.
실시예 836
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(8-이소프로필-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 835에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘, 3차-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, TFA, NaBH3CN, AcOH 및 아세톤을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 24.6, 1.6 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.11 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 1H), 1.79 (s, 4H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: 578.3 (M + H)+.
실시예 837
(S)-1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리다진-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 832에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-3'-(6-클로로피리다진-4-일)-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온,(S)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.67-3.43 (m, 3H), 3.36 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.38 (s, 3H). LCMS: 496.1 (M + H)+.
실시예 838
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 834에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘 및 3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.25 (s, 3H). LCMS: 527.0 (M + H)+.
실시예 839
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 834에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘, 3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 17.4, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). LCMS: 511.2 (M + H)+.
실시예 840
1-(3'-(2-(4-(3차-부틸)-1,4-디아제판-1-일)피리딘-4-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1-(3차-부틸)-1,4-디아제판을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 19.1, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 6.87-6.55 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 14.4, 8.3 Hz, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.75 (s, 2H), 2.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.02 (s, 9H). LCMS: 550.2 (M + H)+.
실시예 841
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(3-하이드록시-3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)-4''-메틸-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 834에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠, 3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-올 헤미옥살레이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) 및 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LCMS: 510.1 (M + H)+.
실시예 842
(R)-1-(3,4''-디클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 728에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 2-브로모-1-클로로-4-요오도벤젠,(R)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 18.7, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 13.6 Hz, 4H), 1.94-1.73 (m, 2H), 1.34 (s, 3H). LCMS: 528.2 (M + H)+.
실시예 843
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 834에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘, 3-메틸아제티딘-3-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 17.7, 9.0, 3.2 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.84 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). LCMS: 495.2 (M + H)+.
실시예 844
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)-1,4-디아제판-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메틸피리딘, 1-(3차-부틸)-1,4-디아제판, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.5, 3.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 3.11 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.81 (s, 2H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 564.2 (M + H)+.
실시예 845
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)-4''-메틸-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 841에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-4-클로로-1-메틸벤젠, 3-메틸아제티딘-3-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란, 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 3.81-3.61 (m, 4 H), 3.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.48 (s, 3H). LCMS: 494.2 (M + H)+.
실시예 846
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(8-이소프로필-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 835에 대해 기재된 절차에 따라 1-브로모-3-클로로벤젠, 3차-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, TFA, NaCNBH3, 및 아세톤을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 24.2, 9.1, 3.2 Hz, 2H), 6.98-6.76 (m, 3H), 6.70 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.36 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 6H). LCMS: 547.2 (M + H)+.
실시예 847
1-(3-클로로-3'-(5-(4-(2-사이클로프로필프로판-2-일)피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-벤질-4-(2-사이클로프로필프로판-2-일)피페라진
i-PrOH(60 mL) 중 N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 하이드로클로라이드(2.7 g, 10.0 mmol) 및 2-사이클로프로필프로판-2-아민 하이드로클로라이드(1.4 g, 10.0 mmol)의 용액에 Na2CO3(5.3 g, 50 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼(EA: MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.0 g, 77% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 259.2(M + H)+.
단계 2: 1-(2-사이클로프로필프로판-2-일)피페라진
MeOH(35 mL) 중 1-벤질-4-(2-사이클로프로필프로판-2-일)피페라진(2.0 g, 7.7 mmol)의 용액에 10% Pd/C(400 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS에 의해 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물(1.0 g, 77% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 169.2(M + H)+.
단계 3: 1-(3-클로로-3'-(5-(4-(2-사이클로프로필프로판-2-일)피페라진-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘, 1-(2-사이클로프로필프로판-2-일)피페라진, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23-7.12 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 12.4, 3.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 0.87 (s, 7H), 0.39-0.24 (m, 4H). LCMS: 592.2 (M + H)+.
실시예 848
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-에틸피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-에틸피리딘, 1-(3차-부틸)피페라진, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 29.4, 17.9, 5.0 Hz, 3H), 7.23 (td, J = 9.5, 3.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.90 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 2.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 4H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 564.2 (M + H) +.
실시예 849
1-(3-클로로-3'-(6-사이클로프로필-5-(7-하이드록시-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3-브로모-5-클로로-2-사이클로프로필피리딘
톨루엔/H2O(40 mL/8 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-요오도피리딘(2 g, 8.6 mmol), 사이클로프로필보론산(2.71 g, 31.5 mmol)의 혼합물에 Pd(OAc)2(284 mg, 1.26 mmol), PCy3(530 mg,1.89 mmol) 및 K3PO4(4.0 g,18.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 농축하고, HPLC에 의해 정제하여 3-브로모-5-클로로-2-사이클로프로필피리딘(546 mg, 27.3% 수율)을 수득하였다. LCMS: 231.9(M + H)+.
단계 2: 5-(5-클로로-2-사이클로프로필피리딘-3-일)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올
표제 화합물을 실시예 756에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-사이클로프로필피리딘 및 7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(44% 수율). LCMS: 279.1(M + H)+.
단계 3:(6-사이클로프로필-5-(7-하이드록시-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-3-일)보론산
표제 화합물을 실시예 756에 대해 기재된 절차에 따라 5-(5-클로로-2-사이클로프로필피리딘-3-일)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물(미정제)을 수득하였다.
LCMS: 289.2(M + H)+.
단계 4: 5-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-사이클로프로필피리딘-3-일)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올
표제 화합물을 실시예 756에 대해 기재된 절차에 따라 (6-사이클로프로필-5-(7-하이드록시-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-3-일)보론산 및 2,6-디브로모-4-플루오로페놀을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(71.4% 수율). LCMS:433.1(M + H)+.
단계 5: 1-(3-클로로-3'-(6-사이클로프로필-5-(7-하이드록시-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 B-888에 대해 기재된 절차에 따라 5-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-사이클로프로필피리딘-3-일)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(7.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 13.0, 2.9 Hz, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.30 (s, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.04 (s, 2H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 0.61 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 0.49-0.48 (m, 2H). LCMS:561.2 (M + H)+.
실시예 850
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-메톡시-5-(4-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘, 1-(1-메톡시-2-메틸프로판-2-일)피페라진, 4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀, 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.26-3.28 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 4H), 1.04 (s, 6H). LCMS: 596.2 (M + H)+.
실시예 851
1-(3''-(4-(3차-부틸)-1,4-디아제판-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-브로모페닐)-4-(3차-부틸)-1,4-디아제판 및 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온에 이어서 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.27-7.12 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80-6.64 (m, 4H), 3.68-3.41 (m, 4H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.77-2.71 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.03 (s, 9H). LCMS: 549.4 (M + H)+.
실시예 852
(R)-1-(3-클로로-3'-(6-에틸-5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3-브로모-5-클로로-2-에틸피리딘
THF(40 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-에틸피리딘(2.0 g, 7.40 mmol)의 용액에 디에틸징크(11 mL, 11 mmol, 헥산 중 1 mol/L)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, EA(40 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=10:1)에 의해 정제하여 3-브로모-5-클로로-2-에틸피리딘(800 mg, 50% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다. LCMS: 219.9(M + H)+.
단계 2:(R)-1-(5-클로로-2-에틸피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
표제 화합물을 실시예 849에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-에틸피리딘 및(R)-3-메틸피롤리딘-3-올를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(69% 수율). LCMS: 241.1(M + H)+.
단계 3:(R)-(6-에틸-5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산
표제 화합물을 실시예 849에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1-(5-클로로-2-에틸피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하고(100% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 251.1(M + H)+.
단계 4:(R)-1-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-에틸피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
표제 화합물을 실시예 849에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-(6-에틸-5-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)보론산 및 2,6-디브로모-4-플루오로페놀를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(48% 수율). LCMS: 395.1(M + H)+.
단계 5:(R)-1-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-에틸피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
표제 화합물을 실시예 849에 대해 기재된 절차에 따라 (R)-1-(5-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)-2-에틸피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(21% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.10(d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86-2.78 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 3H). LCMS: 523.3 (M + H)+.
실시예 853
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)-1,4-디아제판-1-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)-4-(5-클로로-2-메톡시피리딘-3-일)-1,4-디아제판, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 2,6-디브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (dd, J = 13.6, 1.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 4H), 2.74 (d, J = 39.1 Hz, 4H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). One N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 580.2 (M + H)+.
실시예 854
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(7-하이드록시-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)-4''-메틸-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 849에 대해 기재된 절차에 따라 5-(5-클로로-2-메틸페닐)-7-메틸-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-올, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란), 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.42 (s, 1H), 7.80 (d, J =1.8, 1H), 7.61 (dd, J =8.2, 1.9, 1H), 7.51 (d, J =8.2, 1H), 7.23-7.05 (m, 3H), 7.02-6.85 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 11.7, 3.0, 2H), 4.54 ( s, 1H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.26 (d, J = 8.9, 1H), 3.2 (s, 3H) 2.30 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 0.85-0.74 (m, 1H), 0.61-0.53 ( m, 1H), 0.51-0.39 (m, 2H). LCMS: 534.2 (M + H)+.
표 32: 하기 화합물을 실시예 1 내지 854에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 905
1-(3'-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)에타논
아세톤(120 mL) 중 1-(3-브로모-5-플루오로-2-하이드록시페닐)에타논(4.0 g, 17.2 mmol) 및 CH3I(3.7 g, 25.8 mmol)의 용액에 K2CO3(7.1 g, 51.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 H2O(50 mL)로 희석하고, DCM(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 용매를 제거하여 1-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)에타논(2.94 g, 69% 수율)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 247.1(M + H)+.
단계 2: 메틸 3-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판디티오에이트
DMF/헥산(11 mL) 중 1-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)에타논(400 mg, 1.6 mmol)의 용액에 NaH(58 mg, 2.4 mmo)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 디메틸 카보노트리티오에이트(246 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 H2O(10 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판디티오에이트(437 mg, 80% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 337.2(M + H)+.
단계 3: 1-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-티옥소프로판-1-온
톨루엔(10 mL) 중 메틸 3-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-옥소프로판디티오에이트(337 mg, 1.0 mmol) 및 1-(3차-부틸)피페라진(156 mg, 1.1 mmol)의 용액을 115℃에서 질소 분위기 하에 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 1-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-티옥소프로판-1-온(431 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS: 431.1(M + H)+.
단계 4: 5-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸
EtOH(10 mL) 중 1-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-티옥소프로판-1-온(431 mg, 1 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl(278 mg, 4.0 mmol) 및 H2O(1 mL) 중 KOH(224 mg, 4.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 H2O(30 mL)로 희석하고, EA(10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸(50 mg, 12% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 412.1(M + H)+.
단계 5: 1-(3'-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
디옥산/H2O(v/v=8:1, 3 mL) 중 5-(3-브로모-5-플루오로-2-메톡시페닐)-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸(50 mg, 0.12 mmol) 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(40.5 mg, 0.12 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.024 mmol) 및 Na2CO3(38 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 1-(3'-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(50 mg, 77% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS: 540.2(M + H)+.
단계 6: 1-(3'-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DCM(1 mL) 중 1-(3'-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(40 mg, 0.074 mmol)의 용액에 BBr3(4 mL, DCM 중 1 mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, MeOH(5 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 1-(3'-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)이속사졸-5-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(8.3 mg, 21% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.47 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.23-3.21 (m, 7H), 2.67-2.61 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 526.3 (M + H)+.
실시예 906
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-((3R,5S)-4-이소프로필-3,5-디메틸피페라진-1-일)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 (2R,6S)-3차-부틸 2,6-디메틸피페라진-1-카복실레이트 및 1-브로모-3-요오도벤젠를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(37.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (ddd, J = 20.1, 9.1, 3.2 Hz, 2H), 6.93-6.81 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 4H), 3.11-2.96 (m, 4H), 1.05 (t, J = 6.8 Hz, 12H). LCMS: 549 (M + H)+.
실시예 907
N-(5-(3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리미딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아세트아미드 및 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(13.7% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 7.34-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.22 (s, 3H),1.05(s,9H). LCMS: 464 (M + H)+.
실시예 908
N-(5-(3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-2-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 907에 대해 기재된 절차에 따라 N-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 및 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(17.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.09 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 463 (M + H)+.
실시예 909
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(1-이소프로필-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 메탄올/AcOH 중 NaBH3CN의 존재 하에서 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3''-(1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 아세톤을 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 11.1, 3.0 Hz, 2H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.26-3.12 (m, 6H), 2.98 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.87-2.72 (m, 2H), 2.04 (dt, J = 14.8, 9.6 Hz, 1H), 1.76-1.66 (m, 5H), 1.06-1.02 (m, 6H). LCMS: 561.3 (M + H)+.
실시예 910
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메톡시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
디옥산(30 mL) 중 2-클로로-6-메톡시아닐린(500 mg, 3.17 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(1.61 g, 6.35 mmol)의 용액에 [Ir(COD)Me]2(211 mg, 0.317 mmol) 및 DiBPy(85 mg, 0.317 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 10:1)에 의해 정제하여 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(880 mg, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 284.1(M + H)+.
단계 2: 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
디옥산/H2O(v/v=8:1, 30 mL) 중 2-클로로-6-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(880 mg, 3.1 mmol) 및 1,3-디브로모-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠(3.9 g, 12.4 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(454 mg, 0.62 mmol) 및 Na2CO3(986 mg, 9.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 4:1)에 의해 정제하여 3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-5-메톡시-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-아민(540 mg, 45% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 390.0(M + H)+.
단계 3: 3-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-5-메톡시-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(2,2-디메톡시에틸)-1-메틸우레아
THF(30 mL) 중 3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-5-메톡시-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-아민(540 mg, 1.38 mmol)의 용액에 TEA(836 mg, 8.28 mmol) 및 트리포스겐(143 mg, 0.483 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 2,2-디메톡시-N-메틸에탄아민(165 mg, 1.38 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 희석하고, EA(30 mL*3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:2)에 의해 정제하여 3-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-5-메톡시-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(2,2-디메톡시에틸)-1-메틸우레아(360 mg, 49% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS: 535.1(M + H)+.
단계 4: 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(6 mL) 중 3-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-5-메톡시-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-1-(2,2-디메톡시에틸)-1-메틸우레아(360 mg, 0.67 mmol)의 용액에 농축 HCl(6 mL) 및 H2O(3 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하고, H2O(50 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 1:2)에 의해 정제하여 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(260 mg, 91% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LCMS: 427.0(M + H)+.
단계 5: 1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메톡시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
디옥산/H2O(v/v = 8:1, 10 mL) 중 1-(3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메톡시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(260 mg, 0.61 mmol) 및 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(209 mg, 0.61 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(88 mg, 0.12 mmol) 및 Na2CO3(193 mg, 1.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피(100% EA)에 의해 정제하여 미정제물을 수득하고, 이를 prep-HPLC에 의해 추가로 정제하여 1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-메톡시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(31.2 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98-6.62 (m, 2H), 6.65 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.19-3.15 (m, 7H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 565.4 (M + H)+.
실시예 911
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(1-이소프로필-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)-6-메틸피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 909에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-메틸-5-(1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 프로판-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다(27% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.68 (dd, J = 15.7, 2.9 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.48-3.42 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 5H), 3.00 (s, 1H), 2.93 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.88 (dd, J = 31.9, 7.0 Hz, 4H), 1.26-1.16 (m, 6H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 576.2 (M + H)+.
실시예 912
N-(6-(3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-2-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-일)피리딘-3-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 908에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3차-부틸)-4-(5'-플루오로-2'-메톡시-3'-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)피페라진, 및 N-(6-브로모피리딘-3-일)아세트아미드에 이어서 BBr3를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.47 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 7.82 (dd, J = 10.2, 3.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 20.9, 15.4, 9.9 Hz, 3H), 7.07-6.82 (m, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 463.3 (M + H)+.
실시예 913
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(5-(1-이소프로필-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)-6-메톡시피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 911에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(6-메톡시-5-(1,7-디아자스피로 -[4.4]노난-7-일)피리딘-3-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 아세톤을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.9, 3.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 12.6, 3.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 13.3, 8.9 Hz, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.79-1.56 (m, 5H), 1.04 (dd, J = 11.9, 6.5 Hz, 6H). LCMS: 592.2(M + H)+.
실시예 914
1-(3'-(6-아미노-5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 2-(6-아미노-5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-브로모-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.7, 6.8, 3.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 11.9, 3.0 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.87 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 551.2 (M + H)+.
실시예 915
1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(1-이미노-1-옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1：1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-(메톡시메톡시)-3'-(2-티오모르폴리노피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 726에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-플루오로피리딘-4-일)-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 티오모르폴린을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. LCMS: 541.2(M + H)+.
단계 2：1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(1-이미노-1-옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일)-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(6 mL) 중 1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-(메톡시메톡시)-3'-(2-티오모르폴리노피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(250 mg, 0.46 mmol)의 용액에 PhI(OAc)2(521 mg, 1.6 mmol) 및 NH2COONH4(124 mg, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 prep-TLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(17% 수율). LCMS: 572.1(M + H)+.
단계 3：1-(3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-3'-(2-(1-이미노-1-옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(3 mL) 중 1-(3-클로로-5'-플루오로-3'-(2-(1-이미노-1-옥시도티오모르폴리노)피리딘-4-일)-2'-(메톡시메톡시)-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 HCl(6N, 1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.9 mg, 14% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08-6.95 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 16.1, 3.0 Hz, 2H), 4.24 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.06 (t, J = 4.1 Hz, 4H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 528.2 (M + H)+.
실시예 916
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 2-브로모-4-요오도-6-메틸피리딘-3-올
물(150 mL) 중 2-브로모-6-메틸피리딘-3-올(5.0 g, 26.6 mmol), I2(10.0 g, 40.0 mmol) 및 Na2CO3(8.5 g, 80.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 3 N HCl를 사용하여 pH = 3-4로 조정하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 FCC(EA/PE = 1/3)에 의해 정제하여 2-브로모-4-요오도-6-메틸피리딘-3-올(5.5 g, 68% 수율)을 수득하였다. LCMS: 313(M + H)+.
단계 2: 1-(4-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/H2O(30 mL/5 mL) 중 2-브로모-4-요오도-6-메틸피리딘-3-올(1.0 g, 2.5 mmol)의 용액에 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(1.3 g, 3.1 mmol, 80% 순도), Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.2 mmol) 및 K3PO4(1.6 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 1-(4-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(0.4 g, 29.5% 수율)을 수득하였다. LCMS: 394(M + H)+.
단계 3: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
디옥산/H2O(15 mL/3 mL) 중 1-(4-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(300.0 mg, 0.76 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(340.0 mg, 1.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(55.6 mg, 0.08 mmol) 및 K3PO4(485.0 mg, 2.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(61.6 mg, 15% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (s, 1H), 7.85 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J =8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 15.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.97 (d, J =7.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J =10.0 Hz, 2.8 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.07 (s, 9H). LCMS: 532.2 (M + H)+.
실시예 917
1-(4-(4-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 916에 대해 기재된 절차에 따라 2,4-디브로모-6-메틸피리딘-3-올, 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진, 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 3.19 (s, 7H), 2.65 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 532.2 (M + H)+.
실시예 918
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 734에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.39 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15-6.96 (m, 3H), 6.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.51-3.46 (m, 2H), 3.21-3.08 (m, 4H), 2.76 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 2.66-2.61 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 537.3 (M + H)+.
실시예 919
N-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)아세트아미드
표제 화합물을 실시예 918에 대해 기재된 절차에 따라 N-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세트아미드, 2,6-디브로모-4-플루오로페놀, 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 0.6H), 8.17 (s, 0.6H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 17.4, 9.1, 3.2 Hz, 3H), 6.94 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 2H), 3.16 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 496 (M + H)+.
실시예 920
1-(4-{6-[3-(4-3차-부틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-하이드록시-2-메틸-피리미딘-4-일}-2-클로로-페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 916에 대해 기재된 절차에 따라 4,6-디클로로-5-메톡시-2-메틸-피리미딘, 1-3차-부틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진 및 1-[2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온에 이어서 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 15.7, 7.7 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 3.46-3.29 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.18-3.14 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 1.26 (d, J = 10.6 Hz, 9H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 533.2 (M + H)+.
실시예 921
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸우레아
단계 1：1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸우레아
DMF(25 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(1.5 g, 7.2 mmol)의 용액에 TEA(0.88 g, 8.6 mmol) 및 CDI(1.76 g, 10.8 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. After 반응 혼합물을 5시간 동안 교반하고, 메탄아민(1.2 mL, 10.8 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고, EA(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸우레아(700 mg, 37% 수율)를 수득하였다. LCMS: 263.0(M + H)+.
단계 2: 1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸우레아
표제 화합물을 실시예 1에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸우레아를 사용하여 제조하여 미정제물을 수득하고, 이를 prep-HPLC에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(7.8% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29-8.17 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 9.2, 6.0 Hz, 3H), 6.93 (dd, J = 14.8, 6.2 Hz, 3H), 3.20-3.04 (m, 4H), 2.68 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.66-2.60 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 511.2(M + H)+.
실시예 922
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1：3차-부틸 1-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-4-(3차-부틸)피페라진
DMF(35 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-2-니트로피리딘(2.5 g, 11.4 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)피페라진(2.5 g, 17.0 mmol) 및 TEA(2.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 H2O(25 mL)에 용해시키고, EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.(85% 수율). LCMS: 343.2(M + H)+.
단계 2：5-브로모-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-아민
MeOH/H2O(40 mL, 1:1) 중 3차-부틸 1-(5-브로모-2-니트로피리딘-3-일)-4-(3차-부틸)피페라진(1.6 g, 4.6 mmol), Fe(3.8 g, 35 mmol) 및 NH4Cl(3.6 g, 35 mmol)의 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여액을 H2O(25 mL)에 용해시키고, EA(15 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.(83% 수율). LCMS: 313.2(M + H)+.
단계 3：3차-부틸 5-브로모-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-N,N-디메틸피리딘-2-아민
DMF(20 mL) 중 5-브로모-3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)피리딘-2-아민(1.0 g, 3.2 mmol) 및 NaH(200 mg, 4.8 mmol)의 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 CH3I(0.3 mL, 4.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고, EA(10mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.(83% 수율). LCMS: 341.1(M + H)+.
단계 4: 3차-부틸 7-(5-(3'-클로로-5-플루오로-2-하이드록시-4'-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1'-바이페닐]-3-일)-2-메톡시피리딘-3-일)-1,7-디아자스피로[4.4]노난-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 914에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-6-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 12.2, 9.1, 3.2 Hz, 2H), 6.71 (dd, J = 11.5, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.00 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.69 (s, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 579.3 (M + H)+.
실시예 923
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 922에 대해 기재된 절차에 따라 2-브로모-6-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-4-플루오로페놀 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.12 (dq, J = 9.2, 3.2 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 2H), 5.89 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.89 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.84 (s, 4H), 2.71 (s, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 565.2 (M + H)+.
실시예 924
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-5-이소부톡시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-이소부톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 1,3-디브로모-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠 및 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32-7.17 (m, 3H), 7.14-7.10 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.89 (m, 2H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.24-3.08 (m, 7H), 2.64 (s, 4H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.88 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 6H). LCMS: 607.0 (M + H)+.
실시예 925
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5-에톡시-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 2-클로로-6-에톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린, 1,3-디브로모-5-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤젠 및 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.0, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.1, 3.2 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.20-3.15 (m, 7H), 2.66-2.64 (m, 4H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 579.3 (M + H)+.
실시예 926
1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
단계 1: 3-브로모-5-클로로-2-(메톡시-d3)피리딘
THF(20 mL) 중 CD3OD(5 mL) 및 3-브로모-5-클로로-2-플루오로피리딘(500 mg, 2.38 mmol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O로 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(83% 수율)을 수득하였다. LCMS: 227(M + H)+.
단계 2: 1-(3'-(5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-(메톡시-d3)피리딘-3-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 738에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-5-클로로-2-(메톡시-d3)피리딘, 2,6-디브로모-4-플루오로페놀, 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26-7.14 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 569(M + H)+.
표 33: 하기 화합물을 실시예 1 내지 926에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 976
1-(4-(3-아미노-2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-클로로피리딘-3-아민
디옥산/H2O(15 mL/3 mL) 중 2,4-디클로로피리딘-3-아민(500 mg, 3.1 mmol), 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(1.27 g, 3.68 mmol), Pd(PPH3)4(355 mg, 0.31 mmol) 및 Na2CO3(975 mg,9.2 mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 FCC에 의해 정제하여 2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-클로로피리딘-3-아민(795 mg, 75% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: 345.2(M + H)+.
단계 2: 1-(4-(3-아미노-2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
디옥산/H2O(15 mL/3 mL) 중 2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-클로로피리딘-3-아민(150 mg, 0.43 mmol), 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(146 mg, 0.43 mmol), Pd(PPh3)4(50 mg, 0.043 mmol) 및 K2CO3(137 mg, 1.29mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과하고, DCM로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 FCC에 의해 정제하여 1-(4-(3-아미노-2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(37.1 mg, 16.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.02 (ddd, J = 10.3, 8.9, 3.4 Hz, 3H), 6.70 (dd, J = 17.6, 3.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.19-3.09 (m, 4H), 2.76-2.58 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 517.2 (M + H)+.
표 34: 하기 화합물을 실시예 1 내지 976에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 991
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(메틸-d3)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
단계 1: 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1-(4-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온(50 mg, 41% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 441.0(M + H)+
단계 2: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하여 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온(50 mg, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS:579.1(M + H)+.
단계 3: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(트리듀테로메틸)-1H-이미다졸-2(3H)-온(20.5 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.19 (s, 9H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS:535.2 (M + H)+.
실시예 992
1-(4-(3-아미노-2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-아민
MeOH/디옥산(40 mL/40 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸-3-니트로피리딘(2.0 g, 9.8 mmol)의 용액에 라니 니켈(0.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 하에 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-아민(1.6 g, 94% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 177.0(M + H)+.
단계 2: 2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-클로로-6-메틸피리딘-3-아민
디옥산/H2O(v/v=8:1, 10 mL) 중 2,4-디클로로-6-메틸피리딘-3-아민(120 mg, 0.68 mmol), 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(280 mg, 0.81 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(81 mg, 0.07 mmol) 및 Na2CO3(230 mg, 2.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. LCMS로 반응을 확인한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-클로로-6-메틸피리딘-3-아민(180 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS:359.2(M + H)+.
단계 3: 1-(4-(3-아미노-2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 976에 대해 기재된 절차에 따라 2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-클로로-6-메틸피리딘-3-아민 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 1-(4-(3-아미노-2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(29.3 mg, 16% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.23 (m, 4H), 2.85 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). N-H 또는 O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 531.2 (M + H)+.
실시예 993
1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-하이드록시-6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 722에 대해 기재된 절차에 따라 (5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-메틸피리딘-3-일)보론산, 1-(2-클로로-4-(2-클로로-3-메톡시피리딘-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.41 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 12.2, 3.0 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 2.94 (s, 4H), 2.71 (d, J = 33.2 Hz, 4H), 2.49 - 2.39 (s, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS: 533.2 (M + H)+.
실시예 994
1-(2-클로로-4-(6'-(디메틸아미노)-3-하이드록시-5'-(1-이소프로필-1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)-6-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 727에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2-클로로-4-(6'-(디메틸아미노)-3-하이드록시-6-메틸-5'-(1,7-디아자스피로[4.4]노난-7-일)-[2,3'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 아세톤을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.71 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 18.5, 9.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 6H), 2.75 (dd, J = 12.5, 8.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03 (dd, J = 20.9, 9.0 Hz, 1H), 1.86-1.64 (m, 5H), 1.05 (t, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS: 602.3 (M + H)+.
실시예 995
(S)-1-(2-클로로-4-(3-하이드록시-2'-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1:(S)-1-(4-브로모피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-올
DMSO(5 mL) 중 4-브로모-2-플루오로피리딘(100 mg, 0.57 mmol)의 용액에(S)-3-메틸피롤리딘-3-올 HCl 염(80 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 FCC(EA/PE = 1/3)에 의해 정제하여(S)-1-(4-브로모피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-올(110 mg, 75% 수율)을 수득하였다. LCMS: 257.1(M + H)+.
단계 2:(S)-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올
표제 화합물을 실시예 728에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-1-(4-브로모피리딘-2-일)-3-메틸피롤리딘-3-올 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)을 사용하여 제조하여(S)-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올(130 mg, 100% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS:305.2(M + H)+.
단계 3:(S)-1-(2-클로로-4-(2'-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피롤리딘-3-올 및 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여(S)-1-(2-클로로-4-(2'-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(40 mg, 27% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 536.1(M + H)+.
단계 4:(S)-1-(2-클로로-4-(3-하이드록시-2'-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 (S)-1-(2-클로로-4-(2'-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물(10.5mg, 37% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.71-3.59 (m, 2H), 3.54 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.47 (s, 3H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 492.2 (M + H)+.
실시예 996
(R)-1-(2-클로로-4-(3-하이드록시-2'-(3-하이드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)-6-메틸-[2,4'-바이피리딘]-4-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 995에 대해 기재된 절차에 따라 4-브로모-2-플루오로피리딘 및(S)-3-메틸피롤리딘-3-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물(57 mg, 41.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.55 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.47 (s, 3H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 492.2 (M + H)+.
실시예 997
1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-하이드록시-6'-메톡시-6-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 2-브로모-4-요오도-6-메틸피리딘-3-올
물(300 mL) 중 2-브로모-6-메틸피리딘-3-올(5.0 g, 26.6 mmol), I2(10.0 g, 40.0 mmol) 및 Na2CO3(8.5 g, 80.0 mmol)의 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 3 N HCl를 사용하여 pH = 3-4로 조정하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 FCC(EA/PE = 1/3)에 의해 정제하여 2-브로모-4-요오도-6-메틸피리딘-3-올(5.5 g, 68% 수율)을 수득하였다. LCMS: 313.8(M + H)+.
단계 2: 1-(4-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/H2O 중 2-브로모-4-요오도-6-메틸피리딘-3-올(1.5 g, 4.8 mmol)의 용액에 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(1.5 g, 4.8 mmol, B-612로부터), Pd(dppf)Cl2(0.35 g, 0.05 mmol) 및 K3PO4(3.0 g, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 1-(4-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(0.7 g, 35% 수율)을 수득하였다. LCMS: 378(M + H)+.
단계 3:1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DMF(10 mL) 중 1-(4-(2-브로모-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(700 mg, 1.86 mmol)의 용액에 NaH(110 mg, 2.78 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 브로모(메톡시)메탄(460 mg, 3.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(700 mg, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 422(M + H)+.
단계 4: 1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6'-메톡시-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/H2O（5:1, 10 mL) 중 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.2 4mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진(100 mg, 0.26 mmol), Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.05 mmol) 및 Na2CO3(80 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 57% 수율)을 수득하였다. LCMS: 591(M + H)+.
단계 5: 1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-하이드록시-6'-메톡시-6-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 910에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6'-메톡시-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물(24.5 mg, 34% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.70-7.56 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.83-6.68 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.04 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 547.3 (M + H)+.
표 35: 하기 화합물을 실시예 1 내지 997에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 1018
3-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-하이드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
DMF(5 mL) 중 4-메톡시피리딘-2(1H)-온(200 mg, 1.6 mmol)의 용액에 NaH(96 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. CH3I(340 mg, 2.4 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(PE/EA = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(150 mg, 68% 수율)을 수득하였다. LCMS: 140.1(M + H)+.
단계 2: 3,5-바이브로모-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
ACN(5 mL) 중 4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(145 mg, 1.04 mmol)의 용액에 NBS(410 mg, 2.30 mmol) 및 TFA(36 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물에 DCM를 첨가하였다. 혼합물을 포화 Na2S2O4 및 1N HCl로 세척하였다. 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(PE/EA = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(200 mg, 65% 수율)을 수득하였다. LCMS: 295.8(M + H)+.
단계 3: 3-브로모-5-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 20 mL) 중 3,5-디브로모-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(500 mg, 1.68 mmol)의 용액에 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(245 mg, 0.73 mmol), Pd(dppf)Cl2(125 mg, 0.17 mmol) 및 Na2CO3(540 mg, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 C18 컬럼에 의해 정제하여 3-브로모-5-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(150 mg, 21% 수율)을 수득하였다. LCMS: 424(M + H)+.
단계 4: 3-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 10 mL) 중 3-브로모-5-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(105 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(75 mg, 6.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(65 mg, 50% 수율)을 수득하였다. LCMS: 562.2(M + H)+.
단계 5: 3-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-하이드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
DCM(2 mL) 중 3-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(100 mg, 0.15 mmol)의 용액에 BBr3(5 mL, 1 N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 반응물을 MeOH로 켄칭시키고, 농축하였다. 잔부를 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조정하고, DCM/MeOH(10/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(13.5 mg, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.33 (s, 1H) 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.72 (d, J = 19.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 548.2 (M + H)+.
실시예 1019
1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-하이드록시-6,6'-디메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 993에 대해 기재된 절차에 따라 1-(3'-브로모-3-클로로-2'-(메톡시메톡시)-5'-메틸-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1-(3차-부틸)-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진을 사용한 후 메탄올 중 염산으로 탈보호하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 18.4, 10.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 24.2, 2.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.06 (d, J = 5.2 Hz, 9H). LCMS: 527.2 (M + H)+.
실시예 1020
1-(4-(6-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-하이드록시피리다진-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 3,5-디클로로-4-메톡시피리다진
MeOH(50 mL) 중 3,4,5-트리클로로피리다진(2.0 g, 10.9 mmol)의 용액에 MeONa(600 mg, 10.9 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온되게 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(PE:EA = 4:1)하여 표제 화합물(610 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.01(d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.15(s, 3H). LCMS:179.0(M + H)+.
단계 2: 3-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-클로로-4-메톡시피리다진
디옥산(20 mL) 및 H2O(3 mL) 중 3,5-디클로로-4-메톡시피리다진(300 mg, 1.7 mmol) 및 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(558 mg, 1.7 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(132 mg, 0.2 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.4 mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(PE:EA = 1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(400 mg, 수율 66%)을 황색 고체로서 수득하였다. LCMS: 361.2(M + H)+.
단계 3: 1-(4-(6-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-메톡시피리다진-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
N2 분위기 하에 디옥산(50 mL) 및 H2O(7 mL) 중 3-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-클로로-4-메톡시피리다진(530 mg, 1.47 mmol) 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(588 mg, 1.76 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(130 mg, 0.18 mmol) 및 Cs2CO3(1.1 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 N2 하에 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(DCM: MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(509 mg, 65% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. LCMS:533.2(M + H)+.
단계 4: 1-(4-(6-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-하이드록시피리다진-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DCM(10 mL) 중 1-(4-(6-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-5-메톡시피리다진-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 BBr3(376 mg, 1.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 DMF(1 mL) 및 EA(4 mL)와 함께 교반하여 표제 화합물을 HBr 염(21.4 mg, 11% 수율)으로 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.71 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 3.89 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.20 (s, 5H), 3.06 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). LCMS: 519.2 (M + H)+.
표 36: 하기 화합물을 실시예 1 내지 1020에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 1028
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메톡시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 2-브로모-6-플루오로-4-요오도피리딘-3-올
DMF(50 mL) 중 2-브로모-6-플루오로피리딘-3-올(1.2 g, 6.3 mmol)의 용액에 NIS(2.1 g, 9.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔부를 FCC(PE/EA = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.8 g, 40% 수율)을 수득하였다. LCMS: 317(M + H)+.
단계 2: 2-브로모-6-플루오로-4-요오도-3-메톡시피리딘
DMF(10 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-4-요오도피리딘-3-올(200 mg, 0.63 mmol)의 용액에 K2CO3(175 mg, 1.26 mmol) 및 CH3I(135 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 H2O를 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(PE/EA =20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 85% 수율)을 수득하였다. LCMS: 331(M + H)+.
단계 3: 2-브로모-4-요오도-3,6-디메톡시피리딘
MeOH(10 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-4-요오도-3-메톡시피리딘(180 mg, 0.55 mmol)의 용액에 NaOMe(43 mg, 0.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 냉각시키고, 진공 하에 제거하였다. 잔부를 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, 농축하였다. 잔부를 FCC(PE/EA =20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 95% 수율)을 수득하였다. LCMS: 344(M + H)+.
단계 4: 1-(4-(2-브로모-3,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 10 mL) 중 2-브로모-4-요오도-3,6-디메톡시피리딘(100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(95 mg, 0.29 mmol), Pd(dppf)Cl2(21 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(100 mg, 0.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(EA/PE = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 48% 수율)을 수득하였다. LCMS: 424(M + H)+.
단계 5: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 10 mL) 중 1-(4-(2-브로모-3,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(81 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(18 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(75 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(90 mg, 68% 수율)을 수득하였다. LCMS: 562(M + H)+.
단계 6: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메톡시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DCM(2 mL) 중 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3,6-디메톡시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(90 mg, 0.16 mmol)의 용액에 BBr3(2 mL, 1 N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH로 켄칭시켰다. 용액을 제거하였다. 잔부를 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조정하고, DCM/MeOH(10/1)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(43 mg, 40% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 548 (M + H)+.
실시예 1029
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메톡시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 10 mL) 중 2-브로모-6-플루오로-4-요오도피리딘-3-올(250 mg, 0.79 mmol, B-1096로부터)의 용액에 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(265 mg, 0.79 mmol), Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.08 mmol) 및 K3PO4(500 mg, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(180 mg, 57% 수율)을 수득하였다. LCMS: 398(M + H)+.
단계 2: 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DMF(5 mL) 중 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(180 mg, 0.45 mmol)의 용액에 NaH(36 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이후, 브로모(메톡시)메탄(85 mg, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH =20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(170 mg, 85% 수율)을 수득하였다. LCMS: 442(M + H)+.
단계 3: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 10 mL) 중 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(85 mg, 0.25 mmol), Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(80 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(EA/PE = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(90 mg, 66% 수율)을 수득하였다. LCMS: 580(M + H)+.
단계 4: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-플루오로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(3 mL) 중 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(90 mg, 0.16 mmol)의 용액에 HCl(2 mL, 4 N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조정하고, DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(46 mg, 56% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.04-6.96 (m, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 536.2 (M + H)+.
실시예 1030
5-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-하이드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
단계 1: 3-브로모-5-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
디옥산/H2O(8 mL/1mL) 중 3,5-디브로모-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(250 mg, 0.84 mmol), 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(387 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.084 mmol) 및 Na2CO3(268 mg, 2.53 mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O에 현탁시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(248 mg, 56% 수율)을 수득하였다. LCMS: 434.1(M + H)+.
단계 2: 5-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
디옥산/H2O(80 mL/1mL) 중 3-브로모-5-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(151 mg, 0.35 mmol), 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(116 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2(26 mg, 0.035 mmol) 및 Na2CO3(111 mg, 1.05 mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O에 현탁시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(164.6 mg, 84% 수율)을 수득하였다. LCMS: 562.2(M + H)+.
단계 3: 5-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-하이드록시-1-메틸피리딘-2(1H)-온
DMF(2 mL) 중 5-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-4-메톡시-1-메틸피리딘-2(1H)-온(164.6 mg, 0.29 mmol)의 용액에 피페라진(100 mg, 1.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 145℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 H2O에 현탁시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(8.2 mg, 12% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.22 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 3.19 (s, 4H), 2.72 (s, 4H), 1.10 (s, 9H). LCMS: 548.2 (M + H)+.
실시예 1031
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
단계 1: 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
EtOH(5 mL) 중 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(200 mg, 0.45 mmol)의 용액에 메탄아민(2 mL, MeOH 중 1 N)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH =30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(150 mg, 73% 수율)을 수득하였다. LCMS: 453(M + H)+.
단계 2: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 10 mL) 중 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(150 mg, 0.33 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(125 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.03 mmol) 및 Na2CO3(105 mg, 0.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(100 mg, 51% 수율)을 수득하였다. LCMS: 591.2(M + H)+.
단계 3: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
MeOH(3 mL) 중 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(100 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl(2 mL, 4 N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조정하고, DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(14.5 mg, 26% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 4H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70-2.59 (m, 4H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 547.2 (M + H)+.
표 37: 하기 화합물을 실시예 1 내지 1031에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다.
실시예 1040
6-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-하이드록시피리딘-2(1H)-온
단계 1: 1-(4-(2-브로모-6-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
DMF(15 mL) 중(4-메톡시페닐)메탄올(115 mg, 0.82 mmol)의 용액에 NaH(41 mg, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(300 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 FCC(EA/PE = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(260 mg, 68% 수율)을 수득하였다. LCMS: 560(M + H)+.
단계 2: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산/물(5/1, 10 mL) 중 1-(4-(2-브로모-6-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(220 mg, 0.39 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(160 mg, 0.47 mmol), Pd(dppf)Cl2(30 mg, 0.04 mmol) 및 Na2CO3(127 mg, 1.20 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(250 mg, 90% 수율)을 수득하였다. LCMS: 698(M + H)+.
단계 3: 6-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-5-하이드록시피리딘-2(1H)-온
MeOH(3 mL) 중 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-((4-메톡시벤질)옥시)-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(120 mg, 0.17 mmol)의 용액에 HCl(2 mL, 4 N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조정하고, DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg, 28% 수율). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 7.60-7.46 (m, 1H), 7.39-7.16 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.68 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 1.08 (s, 9H). LCMS: 534 (M + H)+.
실시예 1041
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온
단계 1: 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온
디옥산/물(5/1, 15 mL) 중 2-브로모-4-요오도-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘(200 mg, 0.56 mmol)의 용액에 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온(180 mg, 0.56 mmol), Pd(dppf)Cl2(40 mg, 0.06 mmol) 및 Na2CO3(180 mg, 1.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 켄칭시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축하였다. 잔부를 FCC(EA/PE = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 15% 수율)을 수득하였다. LCMS: 425(M + H)+.
단계 2: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온
1,4-디옥산/물(5/1, 15 mL) 중 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온(60 mg, 0.14 mmol)의 용액에 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진(50 mg, 0.14 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol) 및 Na2CO3(45 mg, 0.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 FCC(DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(70 mg, 87% 수율)을 수득하였다. LCMS: 563(M + H)+.
단계 3: 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온
MeOH(35 mL) 중 1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)피롤리딘-2-온(70 mg, 0.12 mmol)의 용액에 농축 HCl(2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 8로 조정하고, DCM로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하였다. 잔부를 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 69% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32-7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.00-6.87 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.18-3.07 (m, 4H), 2.65 (dd, J = 14.8, 10.2 Hz, 4H), 2.48-2.41 (m, 5H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 519.2 (M + H)+.
실시예 1042
3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-2'-하이드록시-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)-[1,1':3',1''-테르페닐]-5'-카브알데하이드
표제 화합물을 실시예 1020에 대해 기재된 절차에 따라 3,5-디브로모-4-메톡시벤즈알데하이드, 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 및 BBr3를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.84 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 20.3, 8.9 Hz, 2H), 6.70 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 4H), 2.71 (d, J = 34.1 Hz, 4H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 9H). LCMS: 545.2 (M + H)+.
실시예 1043
1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-3-하이드록시-6'-메틸-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 1029에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 1-(3차-부틸)-4-(2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진 및 염산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98-7.84 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 13.1, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.92 (s, 4H), 2.72 (s, 4H),2.49(s,3H) 1.08 (s, 9H). LCMS: 551.2 (M + H)+.
실시예 1044
1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-3-하이드록시-6'-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 1029에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온, 1-(3차-부틸)-4-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)피페라진 및 염산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.36 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 12.9, 3.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.69 (s, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 567.1 (M + H)+.
실시예 1045
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1041에 대해 기재된 절차에 따라 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올 및 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.02 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 2.64 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 522.2 (M + H)+.
실시예 1046
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1041에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진 및 염산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.65 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.67 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 534.3 (M + H)+.
실시예 1047
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-플루오로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-(메틸-d3)-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 1041에 대해 기재된 절차에 따라 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-중수소화된-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온 및 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.63-7.47 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 12.0, 2.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.91 (s, 4H), 1.20 (s, 9H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 539.2 (M + H)+.
실시예 1048
4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-하이드록시-1'-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메틸-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온
단계 1: 3차-부틸 4-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트
DMF(20 mL) 중 5-브로모피리딘-2-올(1 g, 5.75 mmol), 3차-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카복실레이트(2.04 g,5.75 mmol) 및 K2CO3(2.38 g, 17.25 mmol)의 용액을 N2 하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O에 현탁시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(170 mg, 8.3% 수율)을 수득하였다. LCMS: 357.1(M + H)+.
단계 2: 3차-부틸 4-(2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트
디옥산(10 mL) 중 3차-부틸 4-(5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(170 mg, 0.48 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(180 mg, 0.71 mmol), Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.048 mmol) 및 KOAc(140 mg, 1.44 mmol)의 용액을 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS: 405.2(M + H)+.
단계 3: 3차-부틸 4-(4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-6'-옥소-[2,3'-바이피리딘]-1'(6'H)-일)피페리딘-1-카복실레이트
디옥산/H2O(5 mL/1 mL) 중 3차-부틸 4-(2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(190 mg, 0.48 mmol), 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(210 mg, 0.48 mmol), Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.048 mmol) 및 Na2CO3(150 mg, 1.44 mmol)의 용액을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O에 현탁시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(270 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
LCMS: 636.3(M + H)+.
단계 4: 4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸-1'-(피페리딘-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온
MeOH(5 mL) 및 HCl(2 mL) 중 3차-부틸 4-(4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-(메톡시메톡시)-6-메틸-6'-옥소-[2,3'-바이피리딘]-1'(6'H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(270 mg, 0.42 mmol)의 용액을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축시키고, NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하여 표제 화합물(220 mg, 미정제). LCMS: 492.2(M + H)+.
단계 5: 4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-하이드록시-1'-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-6-메틸-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온
MeOH(5 mL) 중 4-(3-클로로-4-(3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸-1'-(피페리딘-4-일)-[2,3'-바이피리딘]-6'(1'H)-온(220 mg, 미정제), 프로판-2-온(1 mL)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 아세트산(1 방울) 및 NaBH3CN(30 mg,4.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS에 의해 완료한 후에, 반응 혼합물을 농축하고, H2O에 용해시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(46 mg, 20.3% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 18.3, 3.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 16.5, 10.8, 5.5 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.93 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 6H). O-H 양성자는 관찰되지 않음. LCMS: 534.2 (M + H)+.
실시예 1049
1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-3,6'-디하이드록시-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
DCM(3 mL) 중 1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-플루오로-3-하이드록시-6'-메톡시-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-온(90 mg, 0.26 mmol)의 용액에 BBr3(3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 MeOH(1 mL)로 켄칭시켰다. pH를 NaHCO3를 사용하여 중성으로 조정하였다. 반응 혼합물을 H2O에 현탁시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물(24.1 mg, 18% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.65 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.68 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 16.4, 3.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 553.2 (M + H)+.
실시예 1050
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-플루오로-3-하이드록시피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 1029에 대해 기재된 절차에 따라 메탄올 중 염산 및 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-메틸페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.16 (br, 4H), 2.66 (br, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 516.20 (M + H)+.
실시예 1051
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온
단계 1: N-알릴-4-브로모-2-클로로아닐린
DMF(50 mL) 중 4-브로모-2-클로로아닐린(2 g, 9.69 mmol)의 용액에 Na2CO3(3.1 g, 29.1 mmol), 3-브로모프로프-1-엔(1.7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 컬럼(PE/EA = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 56% 수율)을 수득하였다.
단계 2: N-알릴-N-(4-브로모-2-클로로페닐)메타크릴아미드
DCM(30 mL) 중 N-알릴-4-브로모-2-클로로아닐린(980 mg, 3.98 mmol)의 용액에 TEA(1.8 g, 11.94 mmol) 및 메타크릴로일 클로라이드(624 mg, 5.97 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 컬럼(PE/EA = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(804 mg, 81% 수율)을 수득하였다. LCMS:314.1(M + H)+.
단계 3: 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온
톨루엔(20 mL) 중 N-알릴-N-(4-브로모-2-클로로페닐)메타크릴아미드(804 mg, 2.56 mmol)의 용액에 2세대 그럽스 촉매(109.4 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 40℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었으며, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하였다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 컬럼(PE/EA=3:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 82% 수율)을 수득하였다. LCMS: 286.1(M + H)+.
단계 4: 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온
1,4-디옥산(20 mL) 중 1-(4-브로모-2-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(600 mg, 2.10 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(153 mg, 0.21 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(640 mg, 2.52 mmol), 및 KOAc(617 mg, 6.30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 농축하고, 잔부를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(600 mg, 87% 수율)을 수득하였다. LCMS: 334.1(M + H)+.
단계 5: 1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온
1,4-디옥산/H2O(5 mL/0.5mL) 중 1-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온(130 mg, 0.39 mmol)의 용액에 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올(158.7 mg, 0.39 mmol), Pd(dppf)Cl2(28.5 mg, 0.039 mmol) 및 K3PO4(248.1 mg, 1.17 mmol)를 첨가하고, N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O로 희석하고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 prep-HPLC에 의해 정제하여 생성물(22.5 mg, 12% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.03 (m, 4H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 4.32 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 3.16 (br, 4H), 2.65 (br, 4H), 1.87 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 534.1 (M + H)+.
실시예 1052
3-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)티아졸-2(3H)-온
단계 1:4-브로모-2-클로로벤조일 아자이드
THF(50 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조산(2.0 g, 8.5 mmol), 옥살릴 디클로라이드(1.6 g, 12.7 mmol)의 용액에 DMF(1 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 갈색 오일을 수득한 후, 이를 아세톤으로 희석하고, NaN3(550 mg, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 표제 화합물(2.5 g, 미정제)을 수득하였다. LCMS: 259.9(M + H)+.
단계 2: 3-(4-브로모-2-클로로페닐)티아졸-2(3H)-온
ACN(50 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조일 아자이드(2.5 g, 미정제), 1,4-디티안-2,5-디올(1.94 g, 12.8 mmol)의 용액을 N2 하에 80℃에서 21시간 동안 교반하였다. H2SO4(5 mL, 40%) 용액을 첨가한 후, 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O로 희석하고, EA(30 mL x 3)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 실리카 크로마토그래피 컬럼에 의해 정제하여 표제 화합물(900 mg, 36.5% 수율)을 수득하였다. LCMS:289.9(M + H)+.
단계 3: 3-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸-2(3H)-온
디옥산(15 mL) 중 3-(4-브로모-2-클로로페닐)티아졸-2(3H)-온(750 mg, 2.59 mmol)의 용액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(980 mg, 3.88 mmol), Pd(dppf)Cl2(198 mg, 0.26 mmol) 및 KOAc(635 mg, 6.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔부를 농축하여 표제 화합물(900 mg, 미정제)을 수득하였다. LCMS: 338.1(M + H)+.
단계 4: 3-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3-클로로-5'-플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)티아졸-2(3H)-온
디옥산/H2O(5 mL/1mL) 중 3-(2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐) 티아졸-2(3H)-온(200 mg, 0.59 mmol), 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸) 피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올(240 mg, 0.59 mmol), Pd(dppf)Cl2(45 mg, 0.059 mmol) 및 K3PO4(375 mg, 1.77 mmol)의 반응 혼합물을 N2 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O에 현탁시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔부를 실리카 크로마토그래피 컬럼(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(50.3 mg, 15.8% 수율)을 수득하였다. LCMS: 537.2(M + H)+.
실시예 1053
3-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)티아졸-2(3H)-온
표제 화합물을 실시예 1052에 대해 기재된 절차에 따라 메탄올 중 염산 및 3-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)티아졸-2(3H)-온, 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.14 (br, 4H), 2.66 (br, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 535.2 (M + H)+.
실시예 1054
1-(4-{2-[3-(4-3차-부틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-플루오로-3-하이드록시-피리딘-4-일}-2-플루오로-페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 1029에 대해 기재된 절차에 따라 메탄올 중 염산 및 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온, 1-3차-부틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 2H),7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.00-6,97 (m, 1H), 6.78-6.74 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 4H), 1.06 (s, 9H). LCMS: 520.2 (M + H)+.
실시예 1055
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온
표제 화합물을 실시예 1051에 대해 기재된 절차에 따라 메탄올 중 염산 및 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1,5-디하이드로-2H-피롤-2-온, 1-(3차-부틸)-4-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 ((dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H)), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 7.17- 7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 4.33 (br, 2H), 3.14 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 2.66 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.87 (d, J =1.6 Hz, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 531.2 (M + H)+.
실시예 1056
1-(4-(3-아미노-2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-플루오로피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 992에 대해 기재된 절차에 따라 1-[4-(3-아미노-2-브로모-6-플루오로-피리딘-4-일)-2-클로로-페닐]-3-메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온 및 1-3차-부틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.96 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.65-2.63 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). LCMS: 535.2 (M + H)+.
실시예 1057
1-(4-(3-아미노-4-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)페닐)-6-플루오로피리딘-2-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 992에 대해 기재된 절차에 따라 1-[4-(3-아미노-4-브로모-6-플루오로-피리딘-2-일)-2-클로로-페닐]-3-메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온, 1-3차-부틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04-7.01 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.65-2.62 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). LCMS: 535.2 (M + H)+.
실시예 1058
1-[2'-아미노-3-(4-3차-부틸-피페라진-1-일)-3''-클로로-5'-플루오로-[1,1';3',1'']테르페닐-4''-일]-3-메틸-1,3-디하이드로-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 992에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2'-아미노-3'-브로모-3-클로로-5'-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 1-3차-부틸-4-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (s, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-6.93 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.64-2.62 (m, 4H), 1.04 (s, 9H). LCMS: 534.2 (M + H)+.
실시예 1059
1-(4-(5'-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6'-에틸-6-플루오로-3-하이드록시-[2,3'-바이피리딘]-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 1029에 대해 기재된 절차에 따라 (5-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-6-에틸피리딘-3-일)보론산(150 mg, 0.52 mmol), 1-(4-(2-브로모-6-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘-4-일)-2-클로로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 염산을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91 (br, 4H), 2.85 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.71 (br, 4H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H). LCMS: 565.2 (M + H)+.
실시예 1061
1-(3''-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-3,5'-디플루오로-2'-하이드록시-[1,1':3',1''-테르페닐]-4-일)피롤리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 1045에 대해 기재된 절차에 따라 1-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페닐)피롤리딘-2-온, 3-브로모-3'-(4-(3차-부틸) 피페라진-1-일)-5-플루오로-[1,1'-바이페닐]-2-올을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.44 - 7.42(m, 1H), 7.15 - 6.96 (m, 3H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 3.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15 (br, 4H), 2.65 (br, 4H), 2.47 - 2.43 (m, 2H), 2.16 - 2.13 (m,2H), 1.05 (s, 9H). LCMS: 506.3 (M + H)+.
실시예 1062
1-(4-(2-(3-(4-(3차-부틸)피페라진-1-일)-5-클로로페닐)-3-하이드록시-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온
표제 화합물을 실시예 997에 대해 기재된 절차에 따라 메탄올 중 염산 및 1-(3차-부틸)-4-(3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페라진, 1-(4-(2-브로모-3-(메톡시메톡시)-6-메틸피리딘-4-일)-2-플루오로페닐)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.94 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18 (br, 4H), 2.65 (br, 4H), 2.46 (s, 3H),1.05 (s, 9H). LCMS: 550.2 (M + H)+.
실시예 1063
브로모도메인 결합 검정
브로모도메인 결합 검정은 AlphaScreen 기술을 이용한다. 화합물은 헥사히스티딘(His6)-태그된 브로모도메인에 대한 결합에 대해 비오티닐화된 펩티드 리간드(히스톤 H4로부터: aa 1-21, K5/K8/K12/K16Ac-비오틴)와 경쟁한다. 펩티드 결합은 펩티드-결합된 AlphaScreen 스트렙타비딘-코팅된 공여자 비드로부터 His6-태그된 브로모도메인-결합된 니켈-킬레이트 수용체 비드(PerkinElmer)로의 일중항 산소 에너지 전달 후 형광 신호에 의해 검출된다. 간략하게, 반응 완충제(50 mM HEPES[pH 7.5], 100 mM NaCl, 0.05% CHAPS, 0.1% BSA, 1% DMSO) 중 8 ㎕ 2.5X 브로모도메인(E. 콜라이 발현된, N-말단 His6-태그된 인간 BRD4 브로모도메인 II[Genbank NM_058243, 잔기 439 내지 460을 기반으로 함] 또는 N-말단 His6-태그된 인간 BRD4 브로모도메인 I[잔기 44 내지 170])을 검정 플레이트의 웰(384-웰 로우 플랜지 화이트, 평평한 바닥, 폴리스티렌 마이크로플레이트, Corning #3572, 음성 대조군으로서 일부 웰에만 완충제가 첨가됨)에 첨가하였다. 화합물 농도 시리즈(10개 농도, 100% DMSO 중에 미리 제조된 3-배 연속 희석액, 또는 100% DMSO 단독 음성 대조군)를 Echo 550 음향 액체 핸들러(Labcyte)로 검정 플레이트에 전달한 다음, 플레이트 원심분리 및 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 4 ㎕ 5X 비오티닐화된 펩티드 리간드를 첨가한 다음, 플레이트 원심분리하고 실온에서 30분 동안 부드럽게 진탕하여 혼합하였다. 이러한 인큐베이션 후, 4 ㎕ 5X 공여체 비드를 첨가하고, 플레이트를 원심분리한 다음, 잠시 부드럽게 진탕하여 혼합하였다. 마지막으로, 4 ㎕ 5X 수용체 비드를 첨가하고, 플레이트를 원심분리한 후, 암실에서 실온에서 60분 동안 부드럽게 진탕시켰다. AlphaScreen 신호(여기/방출: 680 nm/520 내지 620 nm)를 EnSpire 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer)로 검출하였다. 백분율 펩티드 결합을 농도의 함수로 플롯팅하고, 곡선 피팅을 사용하여 경쟁적 화합물 결합 IC50을 결정하였다.
실시예 1064
세포 기반 검정
세포-기반 검정은 균질한 포맷으로 총 ATP 농도를 검출함으로써 세포 밀도(및 이에 따른 증식 및/또는 생존)를 간접적으로 측정한다. 간략하게, 로그 단계에서 증식하는 인간 SKM-1 급성 골수성 백혈병 세포(Leibniz Institute DSMZ #ACC 547)를 원심분리에 의해 수집하고, 배양 배지(RPMI 1640/15% FBS/100 U/mL 페니실린/100 ㎍/mL 스트렙토마이신))에 재현탁시키고, 카운팅 후 배지 중에서 34722개 세포/mL로 희석하였다. 이후, 180 ㎕ 세포를 웰 당 96-웰 조직-배양물 처리된 투명한 바닥 플레이트(Corning #3603)에 플레이팅하였다. 이어서, 96-웰 화합물 플레이트(Corning #3357)를 9개의 농도에 걸쳐 DMSO로의 화합물의 연속 희석 및 별도의 음성(DMSO) 및 양성 대조군(기준 화합물) 웰을 첨가함으로써 생성하였다. 각 화합물 농도를 3회 시험하였다. 먼저, 화합물 플레이트의 각 웰로부터 1 ㎕를 중간 플레이트에서 99 ㎕ 배양 배지에 첨가하고 피펫팅에 의해 혼합하였다. 이후, 배지 중 20 ㎕의 희석된 화합물을 세포를 함유하는 검정 플레이트에 첨가하였다. 검정 플레이트를 표준 세포 배양 인큐베이터에서 4일 동안 유지하였다. 인큐베이션 기간의 말미에, 100 ㎕ ATPlite 1단계(PerkinElmer)를 검정 플레이트 웰에 첨가하고, 생성된 발광성을 Infinite M1000 또는 Spark 다중모드 플레이트 판독기(Tecan)를 사용하여 검출하였다. 데이터 분석을 Prism(GraphPad Software)에서 수행하였다. 곡선 피팅의 경우, 비선형 회귀, 가변 기울기 방정식을 사용하여 세포 IC50S을 계산하였다.
생물학적 검정 데이터
표 C1: BRD4 BDI 대 BRD4 BDII 선택도(배수). BRD4 BDI 또는 BRD4 BDII AlphaScreen 검정에 대한 측정된 IC50 값: A = 단일 IC50 ≥ 0.01 nM 및 ≤ 1.0 nM; B = 단일 IC50 ≥1 nM 및 ≤ 10 nM; C = 단일 IC50 ≥10 nM 및 ≤ 100 nM; 및 D = 단일 IC50 ≥100 nM.
상기 표 C1의 각각의 예시적인 화합물은 BDII에 대해 > 300배 선택도를 나타낸다(즉, 각 화합물에 대해 BDI IC50/BDII I50C50 > 300).
표 C2: a) BRD4 BDII AlphaScreen 검정으로부터의 IC50에 대한 측정 값: A = 단일 IC50 ≥ 0.01 nM 및 ≤ 1.0 nM; B = 단일 IC50 ≥1 nM 및 ≤ 10 nM; C = 단일 IC50 ≥10 nM 및 ≤ 100 nM; D = 단일 IC50 ≥100 nM; b) SKM-1 항증식 검정으로부터의 GI50S: AA = 단일 IC50 ≥ 0.3 nM 및 ≤ 30 nM; BB = 단일 IC50 ≥ 30 nM 및 ≤ 300 nM; CC = 단일 IC50 ≥ 300 nM 및 ≤ 3 μM; DD = 단일 IC50 ≥ 3 μM.
표 C3: a) BRD4 BDII AlphaScreen 검정으로부터의 IC50에 대한 측정 값: A = 단일 IC50 ≥ 0.01 nM 및 ≤ 1.0 nM; B = 단일 IC50 ≥1 nM 및 ≤ 10 mM; C = 단일 IC50 ≥10 nM 및 ≤ 100 mM; D = 단일 IC50 ≥100 nM; b) SKM-1 항증식 검정으로부터의 GI50S: AA = 단일 IC50 ≥ 0.3 nM 및 ≤ 30 nM; BB = 단일 IC50 ≥ 30 nM 및 ≤ 300 mM; CC = 단일 IC50 ≥ 300 nM 및 ≤ 3 μM; DD = 단일 IC50 ≥ 3 μM.
참조문헌에 의한 도입
본원에 언급된 모든 미국 특허 및 미국 및 PCT 공개 특허 출원은 각각의 개별 특허 또는 공개된 출원이 참조로서 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시된 것처럼 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다. 상충하는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하는 본 출원이 우선할 것이다.
등가물
본 발명의 특정 구현예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적인 것이며 제한적인 것이 아니다. 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하면 본 발명의 많은 변형이 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 청구범위, 이들의 전체 범위와 함께 이러한 변형예와 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (112)

  1. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]

    [상기 식에서,
    각각의 K1 내지 K4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    여기서 K1 내지 K4 중 적어도 하나는 CH이고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고;
    고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내고;
    R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
    Rx는 H, 알킬, 또는 -C(O)알킬을 나타내고;
    또는 R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 경우의 Ra는 할로, -NH2,-NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 Ra의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    또는 Ra의 경우 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    J는 -OH, -O(알킬), -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, -OCH2OC(O)O(알킬), -NH2, -NHRj, 또는 -CHF2을 나타내고;
    Rj는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이고;
    각각의 경우의 Rb는 할로, 옥소, 알킬, 알콕실, 할로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, -OH, -NH(알킬), -C(O)H, -CO2(알킬) 및 -CO2H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, (헤테로사이클로알킬)알킬, 헤테로사이클로알케닐, 알콕실, 알키닐, 아릴옥시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알콕실, 또는 헤테로사이클로알콕실을 나타내거나, -S(알킬), -NH2, -CO2H, -CO2(알킬), 또는 -NHCO(알킬)을 나타내고;
    각각의 경우의 Ri는 독립적으로 할로, 옥소, -S(알킬), -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, 또는 시아노이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    또는 Rc 및 Ri의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    또는 2개의 인접한 경우의 Ri는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임].
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ia]
    .
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Iai)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Iai]
    .
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Iaii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Iaii]
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ib]
    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibi)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ibi]
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ibii]
    .
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ibiii]
    .
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibh)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ibh]
    ;
    [상기 식에서, 각각의 K5 내지 K8은 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
    K5 내지 K8 중 적어도 하나는 N임].
  10. 제9항에 있어서, K5 내지 K8 중 하나가 N인, 화합물.
  11. 제9항에 있어서, K5 내지 K8 중 2개가 N인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibhi)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ibhi]
  13. 제1항 내지 제4항, 제9항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibhii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ibhii]
    .
  14. 제1항 내지 제4항, 제9항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibhiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [Ibhiii]
    .
  15. 제1항 내지 제4항, 제9항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ibhiv)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ibhiv]
    .
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icm)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icm]
    ;
    [상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
  17. 제16항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icmi)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icmi]
    .
  18. 제16항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icmii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icmii]
    .
  19. 제16항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icmiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icmiii]
    .
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icp)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icp]
    ;
    [상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
  21. 제20항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icpi)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icpi]
    .
  22. 제20항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icpii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icpii]
    .
  23. 제20항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icpiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icpiii]
    .
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ico)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ico]
    ;
    [상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
  25. 제24항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icoi)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icoi]
    .
  26. 제24항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icoii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icoii]
    .
  27. 제24항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Icoiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Icoiii]
    .
  28. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ie)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ie]
    ;
    [상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
  29. 제28항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Iei)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Iei]
    .
  30. 제28항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ieii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ieii]
    .
  31. 제28항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ieiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ieiii]
    .
  32. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ieu)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ieu]
    ;
    [상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
  33. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (If)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 If]
    ;
    [상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
  34. 제33항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ifi)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ifi]
    .
  35. 제33항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ifii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ifii]
    .
  36. 제33항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ifiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ifiii]
    .
  37. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ifu)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Ifu]
    ;
    [상기 식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X 및 Y 중 적어도 하나는 CH임].
  38. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igi)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Igi]
    .
  39. 제38항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igia)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Igia]
    .
  40. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igib)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Igib]
    .
  41. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igii)의 구조를 갖는 화합물:
    [화학식 Igii]
    .
  42. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igiia)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Igiia]
    .
  43. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igiii)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Igiii]
    .
  44. 제43항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igiiia)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Igiiia]
    .
  45. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Igiiib)의 구조를 갖는, 화합물:
    [화학식 Igiiib]
    .
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬을 나타내는, 화합물.
  47. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 Rx가 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는, 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 이 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  49. 제47항에 있어서, 이 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  50. 제47항에 있어서, 이 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  51. 제47항에 있어서, 이 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물:
    .
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인, 화합물.
  53. 제52항에 있어서, Ra가 할로, 알킬, 알콕시, 또는 사이클로알콕시인, 화합물.
  54. 제53항에 있어서, Ra가 할로인, 화합물.
  55. 제53항에 있어서, Ra가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  56. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인, 화합물.
  57. 제56항에 있어서, 각 경우의 Ra가 독립적으로 할로, 알킬, 알콕시, 또는 사이클로알콕시인, 화합물.
  58. 제56항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Ra가 할로인, 화합물.
  59. 제56항에 있어서, 적어도 하나의 경우의 Ra가 플루오로 또는 클로로인, 화합물.
  60. 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, J가 -OH 또는 -NH2를 나타내는, 화합물.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, J가 -OH를 나타내는, 화합물.
  62. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  63. 제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물.
  64. 제63항에 있어서, Rb가 할로 또는 메틸인, 화합물.
  65. 제63항에 있어서, Rb가 할로인, 화합물.
  66. 제63항에 있어서, Rb가 플루오로인, 화합물.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, p가 0인, 화합물.
  68. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인, 화합물.
  69. 제68항에 있어서, Ri가 알킬 또는 알콕실인, 화합물.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬을 나타내는, 화합물.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 선택적으로 치환된 피페라지닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 아제파닐, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐, 또는 2,6-디아자스피로[3.3]헵타닐을 나타내는, 화합물.
  72. 제1항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 각각 아미노, 알킬아미노, 아미노알킬, 알킬, 알콕시알킬, 할로, 옥소, 하이드록실, 헤테로사이클로알킬, (헤테로사이클로알킬)알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아미도, 및 알콕실로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 피페라지닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐을 나타내는, 화합물.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 알킬에 의해 치환된 피페라지닐을 나타내는, 화합물.
  74. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, Rc가 하기 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 화합물:




    .
  75. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:














  76. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:













  77. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:















  78. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:















  79. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:

















  80. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:















  81. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:
















  82. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:















  83. 제1항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:












  84. 화학식 (II)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 II]
    ;
    [상기 식에서,
    각각의 K1 내지 K4는 독립적으로 CH 또는 N이고;
    여기서 K1 내지 K4 중 적어도 하나는 CH이고;
    고리 B는 치환 또는 비치환된 페닐렌 또는 6-원 헤테로아릴렌을 나타내고;
    고리 C는 치환 또는 비치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌을 나타내고;
    R1은 알킬, 알케닐, 할로알킬, -O(알킬), -S(알킬), -NH(알킬), 또는 -N(알킬)2를 나타내고;
    Rx는 H, 알킬, 또는 -C(O)알킬을 나타내고;
    또는 R1 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;
    각각의 경우의 Ra는 할로, -NH2, -NH(알킬), -NH(사이클로알킬), -N(알킬)2, 하이드록실, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 할로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 시아노, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 및 할로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    또는 R1 및 Ra의 경우는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    또는 Ra의 경우 및 Rx는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    J는 -OH, -O(알킬), -OC(O)(알킬), -OC(O)O(알킬), -OC(O)NH(알킬), -OC(O)N(알킬)2, -OCH2OC(O)O(알킬), -NH2, -NHRj, 또는 -CHF2를 나타내고;
    Rj는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 또는 (헤테로사이클로알킬)알킬이고;
    각각의 경우의 Rb는 할로, 옥소, 알킬, 알콕실, 할로알킬, 시아노, 사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, -OH, -NH(알킬), -C(O)H, -CO2(알킬) 및 -CO2H로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    Rc는 H를 나타내고;
    각각의 경우의 Ri는 독립적으로 할로, 옥소, -S(알킬), -NH2, -NH(알킬), -N(알킬)2, -OH, 또는 시아노이거나, 또는 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕실, 알콕실, 헤테로사이클로알킬, 및 사이클로알콕실로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    또는 2개의 인접한 경우의 Ri는 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
    m, n, 및 p는 각각 독립적으로 0, 1, 또는 2임].
  85. 제84항에 있어서, 각각의 K1 내지 K4가 CH인, 화합물.
  86. 제84항 또는 제85항에 있어서, m이 1이고; Ra가 할로인, 화합물.
  87. 제84항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B가 치환 또는 비치환된 페닐렌을 나타내는, 화합물.
  88. 제84항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인, 화합물.
  89. 제84항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, J가 OH인, 화합물.
  90. 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, Rx가 H를 나타내는, 화합물.
  91. 제84항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬인, 화합물.
  92. 제84항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 Rx가 개재 원자와 함께 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 고리, 헤테로사이클로알케닐 고리, 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는, 화합물.
  93. 제84항에 있어서, 하기 표로부터 선택되는 화합물:

  94. 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  95. 암을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  96. 제95항에 있어서, 암이 청각 신경종, 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(단핵구, 골수모세포, 골수단핵구 및 전골수구성), 급성 T-세포 백혈병, 부신피질 암종, 항문 암, 혈관육종, 성상세포종, 기저 세포 암종, 담관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 암육종, 자궁경부암, 연골육종, 척색종, 융모막암, 만성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성(과립구) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 투명 세포 암종, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭선암종, 섬유조직형성 소원형세포 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 이상증식성 변화(형성 장애 및 이형성), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종, 뇌실막종, 상피 암종, 적혈구백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유잉 종양, 섬유육종, 여포 림프종, 담낭암, 위암, 생식 세포 고환암, 신경아교종, 교모세포종, 교육종, 모세포 질환 백혈병, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간종, 간세포암, 호르몬 불감성 전립선암, 평활근육종, 백혈병, 지방육종, 폐암, 림프관내피육종, 림프관육종, 림프모구 백혈병, 림프종(호지킨 및 비-호지킨), 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성종양 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프성 악성종양, 지방형성 육종, 림프종, 악성 말초 신경초 종양, 수질 암종, 외투 세포 림프종, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 장애, 골수섬유증, 점막 피부양 암종, 점액양 종양, 점액육종, 신경모세포종, NUT 중간선 암종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교종, 구강암, 골형성 육종, 난소암, 췌장암, 유두 선암종, 유두암종, 갈색세포종, 송과체종, 진성다혈구증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 세망 세포 육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선 암종, 피지선 암종, 정액종, 피부암, 소세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 편평 세포 암종, 활액 육종, 한선 암종, 갑상선암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 고환 종양, 자궁암, 및 윌름스 종양으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  97. 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제193항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환 또는 병태는 에디슨병, 급성 통풍, 강직성 척추염, 천식, 죽상동맥경화증, 베체트병, 수포성 피부 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 크론병, 피부염, 피부근염, 습진, 거대 세포 동맥염, 사구체신염, 간염, 뇌하수체염, 염증성 장 질환, 아동 관절염, 카와사키병, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 심근염, 근염, 신염, 장기 이식 거부, 골관절염, 췌장염, 소아 염증성 다계통 증후군, 심낭염, 결절성 다발동맥염, 폐렴, 원발성 담즙성 간경변증, 건선, 건선성 관절염, 루머티스 관절염, 공막염, 피부 경화증, 경화성 담관염, 패혈증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스, 전신 경화증, 타카야수 동맥염, 독성 쇼크 증후군, 갑상선염, 제1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 포도막염, 혈관염, 백반증 및 베게너 육아종증으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  98. 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  99. 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 질환 또는 병태는 비만, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 알츠하이머병, 대사 증후군, 간 지방증, 제2형 당뇨병, 인슐린 내성, 당뇨병성 망막병증, 및 당뇨병성 신경병증으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  100. 급성 신장 질환을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 급성 신장 질환 또는 병태는 허혈-재관류 유발 신장 질환, 심장 및 대수술 유발 신장 질환, 경피적 관상동맥 중재술 유발 신장 질환, 방사선-조영제 유발 신장 질환, 패혈증 유발 신장 질환, 폐렴 유발 신장 질환, 약물 독성 유발 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 고혈압성 신장병, HIV-관련 신장병, 사구체신염, 루푸스 신염, IgA 신장병, 국소 분절 사구체경화증, 막성 사구체신염, 미세 변화 질환, 다낭성 신장 질환, 및 세뇨관 간질 신염으로 구성되는 군으로부터 선택되는, 방법.
  101. 섬유증을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  102. 제101항에 있어서, 섬유증이 폐 섬유증, 신장 섬유증, 간 섬유증, 또는 심장 섬유증인, 방법.
  103. 상피 상처를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  104. 제103항에 있어서, 상피 상처가 외과적 상처, 화상, 찰과상, 궤양, 또는 당뇨병성 상처, 암에 의해 유발된 상처, 감염성 질환에 의해 유발된 상처, 또는 염증성 질환에 의해 유발된 상처인, 방법.
  105. 바이러스 감염을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 바이러스 감염은 DNA 바이러스 또는 RNA 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  106. 제105항에 있어서, 바이러스 감염이 아데노바이러스과, 파포바바이러스과, 파르보바이러스과, 헤르페스바이러스과, 폭스바이러스과, 아넬로바이러스과, 및 플레올리포바이러스과 바이러스 패밀리로 구성되는 군으로부터 선택된 DNA 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  107. 제105항에 있어서, 바이러스 감염이 레오바이러스과, 피코르나바이러스과, 칼리시바이러스과, 토가바이러스과, 아레나바이러스과, 플라비바이러스과, 오르토믹소바이러스과, 파라믹소바이러스과, 부냐바이러스과, 랍도바이러스과, 필로바이러스과, 코로나바이러스과, 아스트로바이러스과, 보르나바이러스과, 및 아르테리바이러스과, 및 헤페바이러스과 바이러스 패밀리로부터 선택되는 RNA 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  108. 제105항에 있어서, 바이러스 감염이 코로나바이러스과 바이러스 패밀리의 RNA 바이러스에 의해 유발되는, 방법.
  109. 제108항에 있어서, 바이러스 감염이 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2인, 방법.
  110. 세포에서 브로모도메인 II(BDII)에서 브로모도메인 및 말단-외(BET) 단백질을 선택적으로 억제하는 방법으로서, 상기 세포를 유효량의 제1항 내지 제93항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
  111. 제110항에 있어서, 세포가 포유동물 신체에 있는, 방법.
  112. 제110항에 있어서, 세포가 인체에 있는, 방법.
KR1020247000338A 2021-06-08 2022-06-08 항암 화합물 KR20240028420A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163208191P 2021-06-08 2021-06-08
US63/208,191 2021-06-08
PCT/US2022/032669 WO2022261204A1 (en) 2021-06-08 2022-06-08 Anticancer compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240028420A true KR20240028420A (ko) 2024-03-05

Family

ID=84426311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247000338A KR20240028420A (ko) 2021-06-08 2022-06-08 항암 화합물

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20230025178A1 (ko)
EP (1) EP4351560A1 (ko)
KR (1) KR20240028420A (ko)
CN (1) CN117794525A (ko)
AU (1) AU2022289869A1 (ko)
BR (1) BR112023025562A2 (ko)
CA (1) CA3220329A1 (ko)
IL (1) IL309099A (ko)
WO (1) WO2022261204A1 (ko)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002057237A1 (fr) * 2001-01-22 2002-07-25 Shionogi & Co., Ltd. Composes hetero-tricycliques comportant des groupes amine substitues
ATE486600T1 (de) * 2002-03-12 2010-11-15 Merck Sharp & Dohme Di-aryl-substituierte tetrazol-modulatoren des metabotropen glutamat-rezeptors-5
US8962623B2 (en) * 2011-03-04 2015-02-24 Locus Pharmaceuticals, Inc. Aminopyrazine compounds
JP7109919B2 (ja) * 2015-03-20 2022-08-01 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｕｓｐ７阻害剤化合物及び使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP4351560A1 (en) 2024-04-17
IL309099A (en) 2024-02-01
WO2022261204A1 (en) 2022-12-15
CN117794525A (zh) 2024-03-29
AU2022289869A1 (en) 2023-12-21
CA3220329A1 (en) 2022-12-15
BR112023025562A2 (pt) 2024-02-20
US20230025178A1 (en) 2023-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7088983B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのビアリールアミド化合物
JP6640978B2 (ja) ６−（５−ヒドロキシ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド誘導体およびｐｈｄ阻害剤としてのそれらの使用
JP6995067B2 (ja) ［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル置換インドール化合物
JP2018150358A (ja) Ｔａｎｋ結合キナーゼインヒビター化合物
WO2019238067A1 (en) Pyrrolo [2, 3-b] pyridines or pyrrolo [2, 3-b] pyrazines as hpk1 inhibitor and the use thereof
ES2902806T3 (es) Composiciones que contienen compuestos de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo sustituidos como inhibidores de PDE2
JP2022024019A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
CA3015406A1 (en) Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
AU2014337064A1 (en) Bromodomain inhibitors
CA2984848A1 (en) Amido-substituted cyclohexane derivatives
AU2010341573A1 (en) Isoindolinone inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
NZ582349A (en) Heterocyclic compounds useful as raf kinase inhibitors
KR20140020972A (ko) 티아졸로피리미딘 화합물
JP2022517901A (ja) 環状尿素
ES2903528T3 (es) Compuestos de heteroarilo y su uso como inhibidores de MER
TW202102495A (zh) Ｅｅｄ及ｐｒｃ２調節劑之巨環唑并吡啶衍生物
KR20200081436A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 화합물
EP4327877A2 (en) Dual atm and dna-pk inhibitors for use in anti-tumor therapy
KR20200083529A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
KR20200083528A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 스피로시클릭 화합물
JP2022528251A (ja) 置換複素環式アミド化合物、その調製方法、及びその医薬的使用
CA3130245A1 (en) Heterocyclic compound, pharmaceutical composition comprising same, preparation method therefor, and use thereof
US11584737B2 (en) Heterocyclic compound
KR102611539B1 (ko) Gsk-3 억제제
KR20240028420A (ko) 항암 화합물