JP2017039765A - タンパク質キナーゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】例えば、N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド、又は、3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-4-メチルベンズアミドで代表される化合物を含む新規アルキニル誘導体及びこれらの医薬上許される塩、水和物、異性体、又は溶媒和物。また、前記化合物を含む医薬組成物、並びにタンパク質キナーゼの抑制方法及び癌、炎症などの疾患の治療方法。
【選択図】なし
Description
染色体9のc-abl プロトオンコジーンによる染色体22の切断点クラスター領域の再配置により生成される、bcr/abl 融合遺伝子は、CML (慢性骨髄性白血病)患者に存在する。bcr/abl 遺伝子を含む染色体はフィラデルフィア染色体と称される (Nowell著, J.Natl.Cancer Inst., 1960;25:85)。bcr/abl 融合遺伝子中で、bcr 遺伝子部分がオリゴマー化ドメインを含み、またabl 遺伝子部分がチロシンドメインを含む。bcr 遺伝子の切断点により測定された、3種の主要な形態 (p190、p210及びp230 kDa) が、報告されていた。グリーベック(Gleevec) (イマチニブメシレート, STI-571) がノバルチスにより開発され、2002年にリリースされた最初の標的抗癌剤である。グリーベックはabl のチロシンキナーゼを抑制することによりbcr/ablを選択的に抑制し得る。グリーベックはCML の通常の治療として普通に使用されている。しかしながら、グリーベックについての後天的耐性が重大な問題になった。bcr/abl 遺伝子の増幅、bcr/abl 遺伝子の損失、bcr/abl 遺伝子の点突然変異を含む後天的グリーベック耐性を生じる種々のメカニズムがある。それらの中で、後天的グリーベック耐性を誘発する最も重要な因子はabl キナーゼドメイン内のT315I-bcr/abl 点突然変異である。後天的グリーベック耐性を解消するための多くの創造的試みが着手された。最近リリースされた薬物、例えば、ニロチニブ及びダサチニブは後天的グリーベック耐性により生成されたabl キナーゼドメインの多くの点突然変異を有効に抑制する。しかしながら、ニロチニブ及びダサチニブはT315I-bcr/abl 突然変異体種を抑制することができない。それ故、T315I-bcr/abl 突然変異を抑制する薬物を開発しようとする幾つかの試みがある。血管内皮成長因子(VEGF)は内皮細胞中の多くの生物学的プロセス、例えば、細胞生存、増殖、分化、血管形成、及び移動を媒介する。VEGFは低酸素に応答して、かつ成長因子、例えば、TGF 、PDGF又はインターロイキンの刺激後に血管内皮細胞、造血細胞及びストローマ細胞により主として生成される。VEGFはそれらの高アフィニティー特異性受容体VEGFR (VEGFR-1、-2、及び-3) に結合する。夫々のVEGFイソ型がこれらの受容体の特別なサブセットに結合して別々のシグナリング経路を活性化し、その生物学的機能、例えば、血管形成を履行する受容体ホモ二量体及びヘテロ二量体の生成をもたらす [Cebe-Suarez S,Zehnder-Fjallman A,Ballmer-Hofer K.Cell Mol Life Sci. 2006 Mar; 63(5): 601-15]。血管形成は腫瘍に栄養、酸素、及び癌細胞広がりのための進路を与える。それ故、それは癌細胞増殖及び広がりに必須である。正常な生体中の血管形成は血管形成刺激物質及び血管形成抑制物質の間の同時調節により均衡される。しかしながら、バランスを崩した癌細胞中では、VEGFR が血管内皮細胞に大きな作用を有するVEGFの如き成長因子により活性化される [Ann Hoeben, Bart L及びuyt, Martin S.Highley, Hans Wildiers, Allan T.Van Oosterom 及びErnst A.De Bruijn. Pharmacological Reviews.2004 vol.56(4): 549-580]。VEGF受容体チロシンキナーゼの種々の阻害薬(合成小分子)が開発されつつあり、これらの殆どが充実性腫瘍に使用でき、癌細胞中でのみ活性化される血管形成を抑制することができ、かなり低い副作用で大きな医療作用を有し得る。
一局面において、本発明は式Iの化合物、又はこれらの医薬上許される塩、異性体、水和物、及び溶媒和物を提供する。
環AはO、N及びSから選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含む4〜8員複素環、O、N及びSから選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール環、又は6〜12員アリール環であり、前記複素環、ヘテロアリール環及びアリール環は独立に (R2)mで置換されていてもよく、
R2は独立にH、ハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc、NRaC(O)Rd、NRaC(O)ORd、NReRf 、又は (CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
R1はアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、又はシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル及びシクロアルキルは独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc、NRaC(O)Rd、NRaC(O)ORd 、NReRf 、(CRg 2)t-S(O)2Rc 、アリール、複素環、又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
夫々のRaは独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは独立にアリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
夫々のRbは独立にC1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは独立にC3-C10 シクロアルキル置換基及びハロ置換基から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
夫々のRcは独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは独立にアリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
夫々のRdは独立にH、C1-C6 アルキル又はアリールであり、前記アルキル及びアリールは1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよく、
Re及びRfの夫々は独立に C1-C6 アルキル、又は1〜2個のヘテロ原子(夫々独立にO、S、又はNから選ばれる)を含む4〜8員複素環であり、前記複素環及びアルキルはハロ基及びアルキル基から選ばれた1〜4個の基で置換されていてもよく、
夫々のRgは独立にH、F、C1-C6 アルキル、アリール又はCF3 であり、前記アルキル及びアリールは独立にアリール、CF3 及びハロ置換基から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
夫々のRは独立にH、C1-C6 アルキル又はC3-C10 シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキル独立に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよく、
mは0、1、2、又は3であり、
vは0、1、2、又は3であり、
pは0、1、又は2であり、
tは0、1,2、又は3であり、かつ
Gは下記の基から選ばれ、
R3は独立にH、ハロゲン、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、(CH2)k-(5員又は6員) ヘテロアリール、又は (CH2)k-(5員又は6員) 複素環であり、前記ヘテロアリール、複素環、アルキル、及びシクロアルキルは独立にハロゲン、CN、CH2CN 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NReRf 、(CRg 2)t-S(O)2Rc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd、アリール、複素環、又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
R6は独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd、NRaC(O)ORd、NReRf 、又は(CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
XはNH又はOであり、
YはCH又はNであり、
Z、D、E及びQは独立にCH又はNであり、
kは0、1、2、又は3であり、
nは0、1、2、又は3であり、
qは1、又は2であり、かつ
uは0、1、2、又は3である。
更なる局面において、本発明は治療有効量の式Iの化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物をそれを要する患者に投与することを含むタンパク質キナーゼの抑制方法を提供する。
更なる局面において、本発明は治療有効量の式Iの化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物を投与することを含む、それを要するヒト患者の癌の治療方法を提供する。
更なる局面において、本発明は治療有効量の式Iの化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物を投与することを含む、それを要するヒト患者の炎症の治療方法を提供する。
更なる局面において、本発明は癌又は炎症を治療するための薬物の製造における式Iの化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物の使用を提供する。
実施態様において、R1は独立に下記の環から選ばれるアリール環、又はヘテロアリール環である。
R4は独立にH、ハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd 、NReRf 、又は(CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
R5はH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、かつ
sは0,1、又は2である。
式Iの化合物の実施態様において、Gは下記の式IIの構造を有する下記の基であり、かつ全てのその他の変数は先に式Iで特定されたとおりである。
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、かつ
sが0、1、又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式IIで特定されたとおりである。
式III の化合物の別の実施態様において、化合物が下記の式IIIa、式IIIb、又は式IIIcにより表される。
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、かつ
uが0、1、又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式Iで特定されたとおりである。
式 IIIa-IIIcの化合物の別の実施態様において、R2がH、CH3 、又はClであり、R3が下記の基であり、
式Iの化合物の別の実施態様において、Gが下記の式IVの構造を有する下記の基であり、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、かつ
sが0、1、又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式IVで特定されたとおりである。
式Vの化合物の別の実施態様において、化合物が式Va又は式Vbにより表される。
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式Iで特定されたとおりである。
式 Va-Vbの化合物の別の実施態様において、R2がH、CH3 、又はClであり、R3が下記の基であり、
式IVの化合物の別の実施態様において、環Aが下記の式VIの構造を有する複素環であり、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式IVで特定されたとおりである。
式VIの化合物の別の実施態様において、化合物が式 VIaにより表される。
qが1、又は2であり、nが0,1、又は2であり、かつ全てのその他の変数が先に式式 IIIa-IIIcで特定されたとおりである。
式 VIaの化合物の別の実施態様において、R2がHであり、R3が下記の基であり、
式Iの化合物の別の実施態様において、Gが下記の式 VIIの構造を有する下記の基であり、
R6が独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd 、NReRf 、又は (CRg 2)t-S(O)2Rcであり、
uが0、1、2、又は3であり、
qが1又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式Iで特定されたとおりである。
式 VIIの化合物の別の実施態様において、環Aが下記の式VIIIの構造を有するベンゼンであり、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、
uが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式 VIIで特定されたとおりである。
式VIIIの化合物の別の実施態様において、化合物が式 VIIIa、式 VIIIb、又は式 VIIIcにより表される。
qが1、又は2であり、nが0、1、又は2であり、かつ全てのその他の変数が先に式 IIIa-IIIcで特定されたとおりである。
式 VIIIa-VIIIcの化合物の別の実施態様において、R2がH、CH3 、又はClであり、R3が下記の基であり、
式Iの化合物の別の実施態様において、Gが下記の式IXの構造を有する下記の基であり、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、
uが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式 VIIで特定されたとおりである。
式Xの化合物の別の実施態様において、化合物が式Xa、式Xb、又は式Xcにより表される。
uが0、1、又は2であり、
qが1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、かつ
全てのその他の変数が先に式 IIIa-IIIcで特定されたとおりである。
本発明の化合物の幾つかの特別な例として、下記の化合物が挙げられる。
“シクロアルキル”はヘテロ原子を含まないC3-10炭素環を意味する。例えば、シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル等が挙げられる。
“アリール”は6-12個の炭素原子を含む単環式及び二環式の芳香族環を意味する。アリールの例として、フェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられるが、これらに限定されない。アリールはまたアリール基に融合された単環式環を含む。例として、テトラヒドロナフチル、インダニル等が挙げられる。
“複素環アルキル”は、特に示されない限り、先に記載された複素環の炭素原子又は窒素原子に結合されている分枝及び直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。
“ハロゲン (又はハロ)” はフッ素 (フルオロ) 、塩素 (クロロ) 、臭素 (ブロモ) 及びヨウ素 (ヨード) を含む。一実施態様において、ハロゲンが塩素又はフッ素である。
挙げられた置換基による置換が環 (例えば、アリール、ヘテロアリール環、又は飽和複素環) 中のあらゆる原子で許されるが、但し、このような置換が化学的に可能とされ、安定な化合物をもたらすことを条件とする。“安定な”化合物が調製でき、単離でき、その構造及び性質が記載された目的のための化合物の使用を可能にする時間の期間にわたって残り、又は実質的に変化されないで残らせ得る。
この開示中に使用される通常の命名法のもとで、指定された側鎖の末端位置が最初に記載され、続いて結合の位置に向かって隣接官能性が記載される。例えば、C1-5 アルキル COORは下記のものと同等である。
本開示の化合物を選ぶ際に、当業者は種々の置換基、即ち、R1、R2、R等が化学構造連結及び安定性の普通の原理と合致して選ばれるべきであることを認めるであろう。
“置換された”という用語は挙げられた置換基による多くの置換の程度を含むのに使用される。多くの置換基が主張される場合、置換される化合物は一つ以上の置換基により独立に置換し得る。独立に置換されることは、(二つ以上の)置換基が同じ又は異なり得ることを意味する。
置換基又は変数が多くの定義を有する場合、その置換基又は変数は示された定義からなる群から選ばれると定義される。
異性体:(光学異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、アトロプ異性体、幾何異性体):
構造式Iの化合物は一つ以上のキラル中心を含んでもよく、ラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオ異性体混合物及び単一ジアステレオ異性体として生じ得る。本発明は適用可能な場合に式Iによりカバーされる化合物の全てのこのような異性体形態を含む。
式Iの化合物の立体異性体又は異性体は光学的に純粋な出発物質又は既知の絶対配置の試薬を使用する立体選択的合成により得られてもよい。
化合物のラセミ混合物は当業界で公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー、分別結晶化、ジアステレオ異性体混合物を生成するための鏡像体上純粋な化合物への化合物のラセミ混合物のカップリング、続いてクロマトグラフィーによる個々のジアステレオ異性体の分離により分離されてもよい。そのカップリング反応は鏡像体上純粋な酸又は塩基を使用する塩の生成であってもよい。ジアステレオマー誘導体はその後にキラル添加剤の除去により純粋な鏡像体に変換されてもよい。
この開示に提供される化合物の幾つかは一つ以上の二重結合シフトにより伴われる水素の結合の異なる位置を有する互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体だけでなく、これらの混合物が両方とも本発明の化合物でカバーされる。
オレフィン性二重結合を含む本明細書に記載された化合物につき、特に明記されない限り、それらはEオレフィン異性体及びZオレフィン異性体の両方を含む。
式Iによりカバーされる化合物の全てのアトロプ異性体は、適用可能な場合に、本件出願中に含まれる。アトロプ異性体は回転に対する立体的歪バリヤーが配座異性体の単離を可能にするのに有意に充分である場合に単結合の妨げられた回転から生じる立体異性体である。アトロプ異性体の分離はおそらくキラル分割方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は選択的結晶化による。
式Iの化合物中で、原子はそれらの自然な同位体存在度を示し得る。また、一つ以上の原子が同じ原子数を有するが、自然に主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する特別な同位元素に人工的に濃縮し得る。本件出願は式Iの化合物の全ての好適な同位元素変化を含む。例えば、水素 (H)の異なる同位元素形態として、プロチウム (1H) 及び重水素 (2H、またDと表される) が挙げられる。重水素の濃縮は或る種の治療上の利点、例えば、代謝安定性の増大、生体内半減期の増大、又は用量要求の減少を与え、又は生物学的サンプルの特性決定のための標準物質として有益な化合物を与え得る。構造式I内の同位元素濃縮化合物は、通常の技術により調製し得る。
本発明は式Iの化合物の、あらゆる比の、全ての立体異性体形態(先に記載された)を含む。
構造式Iの化合物はまた医薬上許される塩、及びそれらが遊離化合物もしくはそれらの医薬上許される塩の前駆体として、又は塩変換中に使用される場合に医薬上許されない塩をカバーする。
本発明の化合物は医薬上許される塩の形態で投与されてもよい。“医薬上許される塩”という用語は無機又は有機の塩基又は酸を含む医薬上許される塩基又は酸から調製された塩を意味する。塩基性化合物の医薬上許される塩は遊離塩基を好適な有機酸又は無機酸と混合することにより一般に調製される本発明の化合物の無毒性塩を表す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩として下記の塩が挙げられるが、これらに限定されない:酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ塩、ショウノウスルホン酸塩、カムシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、ナプシラート、硝酸塩、N-メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸、硫酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、トリエチオダイド、吉草酸塩等。式Iによりカバーされる酸の好適な医薬上許される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄 (III)、鉄(II)、リチウム、マグネシウム、マンガン (III)、マンガン(II)、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む無機塩基から生成された塩が挙げられるが、これらに限定されない。医薬上許される有機無毒性塩基から誘導された塩として、一級アミン、二級アミン、及び三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が挙げられる。
式Iの化合物が本発明において酸性基及び塩基性基の両方を含む場合、内部塩又はベタイン(双性イオン)が当業者に知られている通例の方法により得られる。例えば、有機又は無機の酸又は塩基を溶媒又は分散剤中で、又はその他の塩からの陰イオン交換もしくは陽イオン交換により組み合わせることができる。本発明はまた医薬品として適さないかもしれないが、生理学上許される塩の調製に使用し得る式Iの化合物の全ての塩をカバーする。
式Iの化合物の溶媒和物及び水和物がまた本発明に含まれる。
本発明はまた以下に記載される式Iの化合物の合成方法を開示する。
本発明の別の局面はヒトの抗癌剤としての使用のための式Iの化合物又はその医薬上許される塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物に関するものであり、前記癌として、慢性骨髄性白血病 (CML)及び急性リンパ芽球性白血病 (ALL)が挙げられるが、これらに限定されない。
重要である本発明の別の局面は治療有効量の式Iの化合物又はその医薬上許される塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物を投与することを含むこのような治療を要するヒト患者の炎症の治療方法である。
本発明はまた活性成分としての有効用量の式Iの少なくとも一種の化合物、及び/又はその生理学上許される塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物、並びに一種以上の医薬上許される担体物質及び/又は添加剤を含む医薬製剤又は医薬組成物に関する。
本発明に基づく医薬組成物は経口投与(例えば、ピル、錠剤、顆粒、硬質及び軟質のゼラチンカプセル、ラッカー被覆錠剤、糖被覆錠剤、水溶液、シロップ、アルコール溶液又は油性溶液、エマルション、懸濁液等の形態で)、直腸投与(例えば、座薬の形態で)、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与又は静脈内投与(注射又は注入のための溶液の形態で)、経皮投与又は局所投与(例えば、軟膏、チンキ剤、スプレー又は経皮治療系の形態で)又は吸入投与し得る(例えば、鼻スプレー又はエアロゾル混合物、マイクロカプセル、インプラント又はロッドの形態で)。好ましい投与形態は治療される疾患の進行及び重度に依存する。
治療有効量は組織、系、動物又はヒトの生物学的応答又は医療応答を誘発する薬物又は医薬剤の量を意味する。
医薬製剤中の式Iの活性化合物及び/又はその生理学上許される塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物の量は投薬当り通常1mgから2000mgまで、好ましくは1mgから500 mgまでであるが、医薬組成物の型に応じてそれよりも多くてもよい。医薬製剤は典型的には0.5 質量%〜90質量%の式Iの化合物及び/又はそれらの生理学上許される塩を含む。式Iの一種以上の化合物及び/又はそれらの生理学上許される塩は、一種以上の固体又は液体の医薬担体物質及び/又は添加剤(又は補助物質)と一緒に、かつ、所望により、治療作用を有するその他の医薬活性化合物と組み合わせて、その後にヒト又は動物の健康における医薬品として使用し得る好適な形態で製剤化し得る。
ピル、錠剤、糖被覆錠剤及び硬質ゼラチンカプセルを製造するために、ラクトース、澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉、もしくは澱粉誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を使用することが可能である。軟質ゼラチンカプセル及び座薬のための担体として、脂肪、ワックス、半固体、液体のポリオール、天然オイル又は硬化油等が挙げられる。溶液、例えば、注射用の溶液、又はエマルションもしくはシロップの調製に適した担体として、例えば、水、生理塩化ナトリウム溶液、アルコール、例えば、エタノール、グリセロール、ポリオール、蔗糖、マンニトール、植物油、転化糖、グルコース等が挙げられる。式Iの化合物及びそれらの生理学上許される塩は凍結乾燥物を生成するのに使用されてもよく、これらは注射又は注入のための製剤を調製するのに使用し得る。マイクロカプセル、インプラント又はロッドに適した担体は、例えば、乳酸及びグリコール酸のコポリマーである。
投与される式Iの活性化合物及び/又はその生理学上許される塩の用量は個々のケース、例えば、治療される疾患の性質及び重度、治療されるヒト又は動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、使用される化合物の作用の効力及び期間、その治療が急性もしくは慢性又は予防であるか否か、或いはその他の活性化合物が式Iの化合物に加えて投与されるか否かに依存する。一般に、約0.01〜100 mg/kg 、好ましくは0.3 〜10 mg/kg(夫々の場合に体重1kg当りのmg数)の毎日の用量が所望の結果を得るために成人への投与に適している。毎日の用量は単一投薬又は多投薬で投与し得る。
前記化合物はまたその他の薬理学上活性な化合物と組み合わせて使用される。本発明の化合物と組み合わせて使用し得る付加的な活性化合物(同時投与され、又は多剤混合薬中の)として、抗癌剤、アルキル化剤又はインターカレート剤、坑代謝産物剤、プリンアンタゴニスト又はピリミジンアンタゴニスト、紡錘体毒、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソ尿素、無機イオン、酵素、ホルモン、mTOR阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、NF-kB 阻害薬、キナーゼのその他の阻害薬 (例えば、Src 、Brc/Abl 、kdr 、Flt3、Aurora、GSK-3 、EGFR、VEGFR 、FGFR、JNK 、PKC 、CDKs、Syk 、JAK 、PDGFR 、cMET、MEK 、AKT 、PI3K、c-kit 、fit-3 、IGFR、ErbB2 等) 、抗体、可溶性受容体又は癌に関係する受容体もしくはホルモンに対するその他の受容体アンタゴニスト等が挙げられるが、これらに限定されない。
更に、重要である本発明は治療有効量の式Iの化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物、或いは上記医薬組成物を投与することを含むタンパク質キナーゼの抑制方法である。上記タンパク質キナーゼとして、Bcr-Abl が挙げられるが、これに限定されない。
式Iの化合物は、提示される特別な実施例を考慮して、以下に提示される一般スキームに従って合成し得る。好ましい方法として、以下に記載される方法が挙げられるが、これらに限定されない。合成スキーム及び実施例中、特に示されない限り、略号が下記の意味で使用される。
aq. は水性であり、
AIBNは2,2′-アゾビス (2-メチルプロピオニトリル) であり、
Arはアリールであり、
Bnはベンジルであり、
Boc はtertブチルカルバモイルであり、
brはブロードであり、
Buはブチルであり、
tBu はtert-ブチルであり、
セライトはセライト(登録商標)ケイソウ土であり、
cPr はシクロプロピルであり、
DCM はジクロロメタンであり、
DIPEA はN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMAPは4-ジメチルアミノピリジンであり、
DMF はN,N-ジメチルホルムアミドであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
EDTAはエチレンジアミンテトラ酢酸であり、
ES-MS は電子噴霧イオン−質量分析法であり、
Etはエチルであり、
Et3Nはトリエチルアミンであり、
Et2Oはジエチルエーテルであり、
EtOHはエタノールであり、
EtOAc は酢酸エチルであり、
ハロはハロゲン(好ましくはフッ素又は塩素)であり、
HetAr 又はHAR はヘテロアリールであり、
1HNMR はプロトン核磁気共鳴であり、
HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
HPLCは高性能液体クロマトグラフィーであり、
Hzはヘルツであり、
i はイソであり、
kgはキログラムであり、
LC/MS は液体クロマトグラフィー/質量分析法であり、
M はモルであり、
Meはメチルであり、
μg はマイクログラムであり、
MeCNはアセトニトリルであり、
MHz はメガヘルツであり、
mmはミリリットルであり、
μL はマイクロリットルであり、
mMはミリモルであり、
μM はマイクロモルであり、
mmolはミリモルであり、
MSは質量スペクトルであり、ES-MS により得られた質量スペクトルが本明細書中“ES”により表されてもよく、
mwはマイクロウェーブであり、
m/z は質量対電荷比であり、
n はノルマルであり、
NBS はN-ブロモスクシンイミドであり、
nmはナノメートルであり、
nPr はn-プロピルであり、
p はパラであり、
PEは石油であり、
Phはフェニルであり、
Prはプロピルであり、
rtは室温であり、
sec は二級であり、
tBu はtert-ブチルであり、
tBuOH はtert-ブタノールであり、
tertはターシャリーであり、
TBAFはフッ化テトラブチルアンモニウムであり、
TFA はトリフルオロ酢酸であり、
THF はテトラヒドロフランであり、
TLC は薄層クロマトグラフィーであり、
TMSAはトリメチルシリルアセチレンであり、
TMSOTfはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートであり、
U は単位であり、
UVは紫外線である。
反応スキーム1-12は式Iの化合物の合成に使用される方法を示す。全ての略号は、特に示されない限り、先に定義されたとおりである。スキーム中、全ての置換基は、特に示されない限り、式Iで先に定義されたとおりである。
本発明の化合物を調製するための合成方法が下記のスキーム及び実施例に示される。出発物質は市販されており、又は当業界で知られている操作に従って、又は本明細書に示されるようにつくられてもよい。
既知の変換に基づく、アセチレン部分の調製への幾つかの例示の総合の合成アプローチが、スキーム2〜4に以下に記載される。
スキーム 5は式1b-1及び1b-2(式中、R3は(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルであり、かつR2は夫々メチル及びクロロである)の化合物の例示の合成を記載する。
下記のスキーム8〜10は式2bの幾つかの代表的なベンズアミド化合物(これらはスキーム1に記載されたカップリング反応における中間体として有益である)の合成を示す。
スキーム8及び9は2b(式中、R3は4-メチル-1H-イミダゾール-1-イルであり、R2は夫々メチル基又はクロロ基である)の合成を示す。幾つかの代表的な中間体は下記の構造を含む。
スキーム 10
下記のスキーム12は式3aの幾つかの代表的な化合物(これらはスキーム11に記載された縮合反応における中間体として有益である)の合成を示す。式3bの芳香族アミン化合物の合成は2b-1〜2b-6の合成についてスキーム8〜10に記載された。
スキーム14は4b(式中、R3は(4-メチルピペラジン-1-イル)メチルであり、かつR2はメチルである)の合成を記載する。
実施例 1
N-シクロブチル-6-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン
N-シクロブチル-6-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン
N-シクロブチル-6-エチニルピリダジン-3-アミン (62 mg, 0.36 ミリモル) 、2-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (134 mg, 0.3 ミリモル) 、Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.015 ミリモル) 及びCuI (4.3 mg, 0.023 ミリモル) をゴム栓を備えた2口フラスコに入れた。その混合物が3サイクルの真空及びAr2による充満を受け、DIPEA (58 mg, 0.45 ミリモル) 及びDMF (2 mL) の溶液をそのフラスコに注入した。その混合物を室温で20時間撹拌し、次いで水25 mL に注ぎ、CH2Cl2 (20 mL×3) で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (CH2Cl2/CH3OH 97:3 〜97:6) により精製して粗生成物0.12 gを得、分取TLC (CH2Cl2/CH3OH 120:8)により精製を続けて淡黄色の固体として生成物87 mg を得た。Mp:148-150℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.07-8.10 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1 H, s), 7.63-7.66 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.63 (1 H, s), 7.26-7.24 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.20 (1 H, m), 7.15 (1 H, m), 6.60-6.63 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 5.63 (1 H, s), 4.26-4.33 (1 H, m), 3.62 (2 H, s), 2.58 (8 H, brs), 2.35 (3 H, s), 2.31 (3 H, s), 1.94-2.03 (2 H, m), 1.82-1.85 (2 H, m).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C30H34N7 としての計算値:492.2870; 実測値: 492.2856.
N-シクロプロピル-6-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン
標題化合物をカーキ色の固体として得た。Mp:145-146℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (1 H, s), 8.11-8.13 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.64 (2 H, m), 7.37-7.40 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.21-7.24 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.14-7.17 (1 H, d, J = 7.0 Hz), 7.01-7.04 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.19 (1 H, s), 3.67 (2 H, s), 2.74 (8 H, brs), 2.58 ( 1 H, m), 2.50 (3 H, s), 2.34 (3 H, s), 0.84-0.87 (2 H, m), 0.64 (2 H, m); HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C29H32N7 としての計算値:478.2714; 実測地: 478.2708.
3-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を淡黄色の固体として得た。Mp:114-115℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.46-8.48 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 8.25 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.09-8.12 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.96-7.99 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.35-7.37 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.22 (1 H, s), 7.10-7.15 (1 H, m), 3.64 (2 H, s), 2.60 (8 H, brs), 2.58 (3 H, s), 2.34 (3 H, s).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C28H28N7としての計算値:462.2401; 実測値: 462.2413.
N-イソプロピル-6-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン
標題化合物を淡黄色の固体として得た。Mp:129-130℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.06-8.08 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.87 (1 H, s), 7.65 (2 H, m), 7.27 (1 H, s), 7.25 (1 H, s), 7.19-7.21 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.61-6.64 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 5.01-5.04 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 4.11-4.15 (1 H, m), 3.61 (2 H, s), 2.43 (8 H, brs), 2.32 (3 H, s), 2.27 (3 H, s), 1.25-1.32 (6 H, m).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C29H34N7としての計算値:480.2870; 実測値: 480.2847.
N-シクロプロピル-5-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリミジン-2-アミン
N-シクロプロピル-5-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリミジン-2-アミン
標題化合物を実施例1について記載されたのと同様の様式でN-シクロプロピル-5-エチニルピリミジン-2-アミン (先に調製された) 及び2-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (実施例 1で調製された) から合成した。標題化合物を褐色の固体として得た。Mp: 136-137℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.40 (2 H, s), 8.21 (1 H, s), 7.96-7.99 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.52-7.55 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.49-7.52 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.23-7.26 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.15-7.18 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 5.81 (1 H, s), 5.28 (1 H, s), 3.57 (2 H, s), 2.78 (1 H, s), 2.55 (8 H, brs), 2.46 (3 H, s), 2.32 (3 H, s), 0.83-0.87 (2 H, m), 0.56 (2 H, brs).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C29H32N7としての計算値:478.2714; 実測値: 478.2718.
3-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) フェニル)エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物をカーキ色の固体として得た。Mp: 156-157℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.43 (1 H, s), 8.36 (1 H, s), 8.11-8.14 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 8.11 (1 H, s), 7.92-7.95 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.54-7.57 (2 H, m), 7.45-7.45 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.18-7.21 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.10-7.11 (1 H, m), 3.60 (2 H, s), 2.61 (8 H, brs), 2.31 (3 H, s).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C27H25ClN7としての計算値:482.1854; 実測値: 482.1841.
6-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) フェニル)エチニル)-N-シクロプロピルピリダジン-3-アミン
6-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) フェニル)エチニル)-N-シクロブチルピリダジン-3-アミン
6-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) フェニル)エチニル)-N-イソプロピルピリダジン-3-アミン
5-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル) フェニル)エチニル)-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン
3-(2-(2-メチル-5-(6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(2-(2-メチル-5-(5-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を実施例1について記載されたのと同様の様式で3-エチニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン及び2-(3-ヨード-4-メチルフェニル)-6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (先に調製された) から合成した。その標題化合物を淡黄色の固体として得た。Mp: 182-184℃; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.57 (2 H, brs), 8.26 (1 H, s), 7.98-8.05 (3 H, m), 7.74 (1 H, s), 7.68-7.70 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.46-7.48 (2 H, m), 7.42-7.44 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.33 (1 H, dd, J = 4.4 及び 9.2 Hz), 2.61 (3 H, s), 2.31 (3 H, s).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C26H20N7としての計算値:430.1775; 実測値: 430.1778.
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン -1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン -1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
標題化合物を実施例1について記載されたのと同様の様式でN-シクロプロピル-6-エチニルピリダジン-3-アミン及び3-ヨード-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル) ベンズアミド (先に調製された) から合成した。その生成物を淡黄色の固体として得た。Mp: 68-69℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (1 H, s), 7.99-8.01 (2 H, d, J = 6.0 Hz), 7.95-7.98 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.82-7.85 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.71-7.73 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 7.40-7.43 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.29-7.32 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.99-7.02 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 5.85 (1 H, s), 3.63 (2 H, s), 2.53 (8 H, brs), 2.34 (3 H, s), 2.03 (3 H, s), 1.43 (1 H, m), 0.86-0.88 (2 H, m), 0.61-0.63 (2 H, m).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C30H32F3N6Oとしての計算値:549.2584; 実測値: 549.2568.
3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-((4-メチルピペラジン -1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
標題化合物を淡黄色の固体として得た。Mp:133-134℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.57 (1 H, s), 8.05-8.08 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.85-7.88 (1 H, J = 9.0 Hz), 7.67-7.70 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.42-7.45 (2 H, m), 7.00-70.3 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 6.00 (1 H, s), 3.61 (2 H, s), 2.53 (8 H, brs), 2.35 (3 H, s), 1.25 (1 H, s), 0.87 (2 H, m), 0.63 (2 H, m).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C29H29ClF3N6Oとしての計算値:569.2038; 実測値: 569.2000.
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
標題化合物を実施例1に記載されたのと同様の様式でN-シクロプロピル-6-エチニルピリダジン-3-アミン及び3-ヨード-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル) ベンズアミド (先に調製された) から合成した。生成物を淡黄色の固体として得た。Mp:125-126℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.94 (1 H, s), 8.34 (1 H, s), 8.20-8.23 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 8.02 (1 H, s), 7.86-7.89 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1 H, s), 7.39-7.42 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.32 (2 H, m), 7.02-7.05 (1 H, d, J = 9.2 Hz), 6.80 (1 H, s), 6.02 (1 H, s), 2.58 (1 H, m), 2.48 (3 H, s), 2.29 (3 H, s), 0.87 (2 H, m), 0.64 (2 H, brs).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+2H]+2 C28H25F3N6Oとしての計算値:259.1015; 実測値: 259.1023.
3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
標題化合物を淡黄色の固体として得た。Mp: 150-152℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.45 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 8.24-8.27 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.10 (1 H, s), 7.85-7.87 (1 H, d, J = 6.9 Hz), 7.42-7.52 (3 H, m), 7.29-7.32 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1 H, s), 6.80 (1 H, s), 6.09 (1 H, s), 2.59 (1 H, brs), 2.28 (3 H, s), 0.88-0.89 (2 H, m), 0.65 (2 H, brs).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+2H]+2 C27H22ClF3N6Oとしての計算値:269.0742; 実測値: 269.0735.
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル) ベンズアミド
3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル) ベンズアミド
標題化合物を実施例1に記載されたのと同様の様式でN-シクロブチル-6-エチニルピリダジン-3-アミン及び3-ヨード-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (先に調製された) から合成した。生成物を淡黄色の固体として得た。Mp: 223-225℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.72 (1 H, s), 8.31 (1 H, s), 8.17-8.22 (2 H, m), 7.94-7.96 (1 H, dd, J = 1.5 及び 8.1 Hz), 7.75 (1 H, s), 7.47-7.61 (4 H, m), 6.77-6.80 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 4.42 (1 H, m), 2.56 (3 H, s), 2.33-2.35 (2 H, m), 2.19 (3 H, brs), 1.88-1.99 (2 H, m), 1.72-1.78 (2 H, m).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C29H26F3N6Oとしての計算値:531.2115; 実測値: 531.2113.
3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
標題化合物を無色の固体として得た。Mp:213-215℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.83 (1 H, s), 8.37 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1 H, s), 8.15 (1 H, s), 8.01-8.05 (1 H, dd, J = 2.1 及び 8.4 Hz), 7.76-7.86 (3 H, m), 7.52-7.63 (2 H, m), 6.94-6.97 (1 H, d, J = 9.3 Hz), 2.67 (1 H, m), 2.19 (3 H, s), 0.75-0.81 (2 H, m), 0.48-0.53 (2 H, m).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C27H21ClF3N6Oとしての計算値:537.1412; 実測値: 537.1413.
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C28H24F3N6Oとしての計算値:517.1958; 実測値: 517.19
4-クロロ-3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
4-クロロ-3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピペリジン-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-カルボキサミド
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピペリジン-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-カルボキサミド
無水ジオキサン15 mL 中の4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)アニリン (実施例 12 工程 1〜3 で調製された) (0.1 g, 0.37 ミリモル) の溶液にピリジン (0.036 mL, 0.45 ミリモル) 及び4-ニトロフェニルクロロホルメート (90 mg, 0.45 ミリモル) を添加し、その混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピペリジン (0.1 g, 0.44 ミリモル) を上記混合物に添加した。次いでその混合物を60℃で9時間撹拌し、真空で蒸発させた。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (CH2Cl2/CH3OH 25:1)により精製して粗生成物140 mgを得、続いて分取TLC (CH2Cl2/CH3OH 120:15) により精製して生成物60 mg を淡黄色の固体として得た。Mp: 65-70℃.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.38 (1 H, s), 7.97 (1 H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1 H, s), 7.58-7.61 (2 H, m), 7.42-7.44 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.06-7.10 (1 H, m), 7.03 (1 H, s), 3.95 (1 H, m), 3.65 (4 H, m), 3.49-3.53 (2 H, m), 3.02 (4 H, m), 2.79 (4 H, brs), 2.69 (3 H, s), 2.13 (1 H, brs), 1.93 (2 H, m), 1.63 (1 H, brs).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C27H31F3N7Oとしての計算値:526.2537; 実測値: 526.2536.
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピロリジン-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-カルボキサミド
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピロリジン-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-カルボキサミド
標題化合物を実施例30について記載されたのと同様の様式で3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル) エチニル) ピロリジン (先に調製された) 及び4-((4-メチルピペラジン-1-イル)-メチル)-3-(トリフルオロメチル) アニリン (実施例 12 工程 1〜3 で調製された)から合成した。生成物を淡黄色の固体として得た。Mp: 83-85℃.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.44 (1 H, s), 7.92-7.98 (2 H, m), 7.58-7.64 (3 H, m), 7.07-7.12 (1 H, dd, J = 4.5 及び 9.0 Hz), 6.37 (1 H, s), 3.88-3.93 (1 H, m), 3.76 (1 H, m), 3.49-3.70 (4 H, m), 2.62 (8 H, brs), 2.44 (4 H, brs), 2.29-2.31 (2 H, m).HRMS (ESI-TOF+): m/z [M+H]+ C26H29F3N7Oとしての計算値:512.2380; 実測値: 512.2375.
N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド
そのシリルエノールエーテルをCH2Cl2 (30 mL)に溶解し、乾燥CH3CN (80 mL) 中のPd(OAc)2 (3.3 g, 15 ミリモル) の懸濁液を含むアルミニウム箔で包まれたフラスコにAr雰囲気下で滴下して添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、次いでシリカゲルの短いカラムにより濾過した。濾液を減圧で蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (9%-21% EtOAc / PE)により精製して生成物0.69 gを黄色の固体 (26.3%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.23-6.25 (1 H, d, J = 6.3 Hz), 7.27-7.30 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.71-7.73 (1 H, d, J = 6.0 Hz), 8.26 (1 H, s), 8.32-8.35 (1 H, dd, J = 7.8 及び 2.4 Hz).
3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-4-メチルベンズアミド
下記のアッセイを使用して、鉱質コルチコイド受容体拮抗作用に関する本発明の化合物の活性を評価し得る。
細胞死アッセイの評価
細胞死アッセイの方法:
実験1:
K562細胞を1.5x105 細胞/ml/ウェルで24ウェルプレートに接種し、次いで細胞を48時間にわたって100nM として投与されたAP-245534 及び試験化合物で処理した。次いで細胞を4000rpm x 4 分で回収し、PBS 150 ulで再度懸濁させ、生細胞をトリパンブルー方法によりTC10でカウントした。
結果:
表1 100 nMでK562細胞を死滅する際の化合物活性 (対照に対する生細胞の%)
K562細胞 (2x105 細胞/ml) を24ウェル細胞培養プレートに接種し、DMSO又は薬剤で処理した。48時間にわたるDMSO又は薬剤の存在下の処理後に、細胞を500gで5分間遠心分離することにより集め、次いで細胞を適当な容積のPBS 中で再度懸濁させた。細胞懸濁液10uLをトリパンブルー溶液10uLと混合し、生細胞をTC10 (Bio-Rad, リッチモンド, CA)によりカウントした。
結果:
表2 幾つかの代表的な化合物のIC50値
1. 式Iの化合物、又はその医薬上許される塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物。
[式中、
環AはO、N及びSから選ばれた1-2 個のヘテロ原子を含む4〜8員複素環、O、N及びSから選ばれた1-3 個のヘテロ原子を含む5〜10員ヘテロアリール環、又は6〜12員アリール環であり、前記複素環、ヘテロアリール環及びアリール環は独立に (R2)mで置換されていてもよく、
R2は独立にH、ハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc、NRaC(O)Rd、NRaC(O)ORd、NReRf 、又は (CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
R1はアリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル、又はシクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキル及びシクロアルキルは独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc、NRaC(O)Rd、NRaC(O)ORd 、NReRf 、(CRg 2)t-S(O)2Rc 、アリール、複素環、又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
夫々のRaは独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは独立にアリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
夫々のRbは独立にC1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは独立にC3-C10 シクロアルキル置換基及びハロ置換基から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
夫々のRcは独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは独立にアリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
夫々のRdは独立にH、C1-C6 アルキル又はアリールであり、前記アルキル及びアリールは1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよく、
Re及びRfの夫々は独立に C1-C6 アルキル、又は1〜2個のヘテロ原子(夫々独立にO、S、又はNから選ばれる)を含む4〜8員複素環であり、前記複素環及びアルキルはハロ基及びアルキル基から選ばれた1〜4個の基で置換されていてもよく、
夫々のRgは独立にH、F、C1-C6 アルキル、アリール又はCF3 であり、前記アルキル及びアリールは独立にアリール、CF3 及びハロ置換基から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
夫々のRは独立にH、C1-C6 アルキル又はC3-C10 シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは独立に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよく、
mは0、1、2、又は3であり、
vは0、1、2、又は3であり、
pは0、1、又は2であり、
tは0、1,2、又は3であり、かつ
Gは下記の基から選ばれ、
R3は独立にH、ハロゲン、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、(CH2)k-(5員又は6員) ヘテロアリール、又は (CH2)k-(5員又は6員) 複素環であり、前記ヘテロアリール、複素環、アルキル、及びシクロアルキルは独立にハロゲン、CN、CH2CN 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NReRf 、(CRg 2)t-S(O)2Rc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd、アリール、複素環、又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
R6は独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd、NRaC(O)ORd、NReRf 、又は(CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
XはNH又はOであり、
YはCH又はNであり、
Z、D、E及びQは独立にCH又はNであり、
kは0、1、2、又は3であり、
nは0、1、2、又は3であり、
qは1、又は2であり、かつ
uは0、1、2、又は3である]
2. R1が下記の基から選ばれ、
R4は独立にH、ハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd 、NReRf 、又は(CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
R5はH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、かつ
sは0、1、又は2である、上記1記載の化合物。
3. 式 II:
により表される、上記2記載の化合物。
4. 式 III:
により表され、
式中、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、かつ
sが0、1、又は2である、上記3記載の化合物。
5. 式 IV:
により表される、上記2記載の化合物。
6. 式 V:
により表され、
式中、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、かつ
sが0、1、又は2である、上記5記載の化合物。
7. 式 VI:
により表され、
式中、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2である、上記5記載の化合物。
8. 式 VII:
により表され、
式中、
R6が独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd 、NReRf 、又は (CRg 2)t-S(O)2Rcであり、
uが0、1、2、又は3であり、かつ
qが1又は2である、上記2記載の化合物。
9. 式 VIII:
により表され、
式中、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、
uが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2である、上記8記載の化合物。
10. 式 IX:
により表され、
式中、
R6が独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd 、NReRf 、又は (CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
uが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2である、上記2記載の化合物。
11. 式 X:
により表され、
式中、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、
uが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2である、上記10記載の化合物。
12. 式IIIa、IIIb、IIIc、Va、Vb、VIa 、VIIIa 、VIIIb 、VIIIc 、Xa、Xb、又はXc:
式中、
R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが0、1、又は2であり、
wが0、1、又は2であり、
qが1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、かつ
uが0、1、又は2である、上記1記載の化合物。
13. R2がH、CH3 、又はClであり、R3が下記の基であり、
14.N-シクロブチル-6-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン;
N-シクロプロピル-6-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン;
3-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
N-イソプロピル-6-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリダジン-3-アミン;
N-シクロプロピル-5-(2-(2-メチル-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d] イミダゾール-2-イル)フェニル)エチニル)ピリミジン-2-アミン;
3-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)-N-シクロプロピルピリダジン-3-アミン;
6-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)-N-シクロブチルピリダジン-3-アミン;
6-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)-N-イソプロピルピリダジン-3-アミン;
5-(2-(2-クロロ-5-(6-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)-N-シクロプロピルピリミジン-2-アミン;
3-(2-(2-メチル-5-(6-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル) エチニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル) ベンズアミド;
3-(2-(6-(イソプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロプロピルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(6-(シクロブチルアミノ)ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチル-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)-フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
4-クロロ-3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(3-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド;
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピペリジン-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル) メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-カルボキサミド;
3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)ピロリジン-N-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル) メチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1-カルボキサミド;
N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド; 又は
3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-4-メチルベンズアミドである、上記1記載の化合物。
15. 上記1記載の少なくとも一種の化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物、及び一種以上の医薬上許される担体及び/又は添加剤を含む医薬組成物。
16. 治療有効量の上記1記載の化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物、或いは上記15記載の医薬組成物を投与することを含む、タンパク質キナーゼの抑制方法。
17. 前記タンパク質キナーゼがBcr-Abl である、上記16記載の方法。
18. 治療有効量の上記1記載の化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物、或いは上記15記載の医薬組成物を投与することを含む、治療を要するヒト患者の癌の治療方法。
19. 治療有効量の上記1記載の化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物、或いは上記15記載の医薬組成物を投与することを含む、治療を要するヒト患者の炎症の治療方法。
Claims (6)
- 式 VIIIの化合物、又はその医薬上許される塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物。
[式中、
R1は下記の基から選ばれ、
R5はH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R2は独立にH、ハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc、NRaC(O)Rd、NRaC(O)ORd、NReRf 、又は (CRg 2)t-S(O)2Rc であり、
夫々のRaは独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは独立にアリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
夫々のRbは独立にC1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは独立にC3-C10 シクロアルキル置換基及びハロ置換基から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
夫々のRcは独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C10 シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは独立にアリール、ヘテロアリール又は複素環で置換されていてもよく、
夫々のRdは独立にH、C1-C6 アルキル又はアリールであり、前記アルキル及びアリールは1〜3個のハロ置換基で置換されていてもよく、
Re及びRfの夫々は独立に C1-C6 アルキル、又は1〜2個のヘテロ原子(夫々独立にO、S、又はNから選ばれる)を含む4〜8員複素環であり、前記複素環及びアルキルはハロ基及びアルキル基から選ばれた1〜4個の基で置換されていてもよく、
夫々のRgは独立にH、F、C1-C6 アルキル、アリール又はCF3 であり、前記アルキル及びアリールは独立にアリール、CF3 及びハロ置換基から選ばれた1〜3個の基で置換されていてもよく、
夫々のRは独立にH、C1-C6 アルキル又はC3-C10 シクロアルキルであり、前記アルキル及びシクロアルキルは独立に1〜4個のハロ置換基で置換されていてもよく、
R3は独立に(CH2)k-(5員又は6員) ヘテロアリール、又は (CH2)k-(5員又は6員) 複素環であり、前記ヘテロアリール及び複素環は独立にハロゲン、CN、CH2CN 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NReRf 、(CRg 2)t-S(O)2Rc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd、アリール、複素環、又はヘテロアリールで置換されていてもよく、
R6は独立にハロゲン、CN、CH2CN 、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OR、SR、NRaS(O)2Rb、(CR2)v-S(O)pRc 、C(O)ORc 、NRaC(O)Rd 、NRaC(O)ORd 、NReRf 、又は (CRg 2)t-S(O)2Rcであり、
sは0、1、又は2であり、
mは0、1、2、又は3であり、
vは0、1、2、又は3であり、
pは0、1、又は2であり、
tは0、1,2、又は3であり、
kは0、1、2、又は3であり、
nは1であり、
uは0、1、2、又は3であり、かつ
qは1又は2である] - R2が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R3が下記の基であり、
R5が独立にH、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり、
R6が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、OCF3、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、C3-C6 シクロアルキル、OCH3、COOCH3、又はNHCOCH2CH3であり、
R7が独立にH、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
R8が独立にH、ハロゲン、CN、NO2 、CF3 、NH2 、NReRf 、C1-C6 アルキル、又はC3-C6 シクロアルキルであり、
Re及びRfが独立にC1-C6 アルキルであり、
mが0、1、又は2であり、
nが1であり、
wが0、1、又は2であり、
sが0、1、又は2であり、
uが0、1、又は2であり、かつ
qが1又は2である、請求項1記載の化合物。 - N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-3-(2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル)-4-メチルベンズアミド; 又は
3-(2-(2-(シクロプロピルアミノ)ピリミジン-5-イル)エチニル)-N-(1,1-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-インダン-6-イル)-4-メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項記載の少なくとも一種の化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
- タンパク質キナーゼの抑制、治療を要するヒト患者の癌の治療、又は治療を要するヒト患者の炎症の治療のための薬物の製造における、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、又はその塩、水和物、異性体、もしくは溶媒和物、或いは請求項4記載の医薬組成物の使用。
- 前記タンパク質キナーゼがBcr-Abl である、請求項5記載の使用。
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