CN106167491A - 一种有效抑制肺癌转移的化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抑制肺癌转移的化合物，其名称为N-(3-formyl-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2，6-dihydroxy-3-(2-(imidazo[1，2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl)-4-methylbenzamide，结构式如式I。本化合物是小分子化学物库经体外培养的肿瘤细胞中筛选得到，并进一步用免疫缺陷型小鼠移植瘤模型予以评价。实验结果表明，该化合物不仅能显著抑制体外培养的肺癌细胞株的迁移和浸润，也能有效抑制移植瘤在小鼠体内的肺迁移。因其安全、高效、理想的抗癌效果，可尝试开发为抗肺癌的新型治疗药物，将具有良好的应用前景。

Description

一种有效抑制肺癌转移的化合物及其应用

技术领域

本发明涉及化合物及其应用，尤其涉及一种抑制肺癌转移的化合物及其应用，属生物医学领域。

背景技术

肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织调查报告，许多国家和地区，肺癌的发病率占恶性肿瘤的首位。在全球范围内，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌容易发生扩散：1.直接扩散，即靠近肺外围的肿瘤可侵犯脏层胸膜，癌细胞脱落进入胸膜腔，形成种植性转移；2.血行转移，即癌细胞随肺静脉回流到左心后，可转移到体内任何部位，常见转移部位为肝、脑、肺、骨骼系统、肾上腺、胰等器官；3.淋巴道转移，即癌细胞经支气管和肺血管周围的淋巴管，先侵入邻近的肺段或叶支气管周围淋巴结，然后到达肺门或隆突下淋巴结，再侵入纵隔和气管旁淋巴结，最后累及锁骨上或颈部淋巴结。

肺癌的治疗以外科手术切除为首选，手术后5年生存率仅为50％，但局限于尚未发生远处转移和淋巴结转移时。目前中国对于转移性肺癌治疗的主要方案以放疗辅助化疗为主。化疗指的是运用药物治疗疾病的方法和手段。手术和放疗杀伤特定部位的癌细胞，而化疗对人体全身起作用。化疗可以消灭已扩散到全身各部位的癌细胞。目前，在研和上市的化疗药物多达上千中，大约已有100多种被用于各种癌症的治疗。这些化疗药物在化学成分、使用方法、治疗某种癌症的疗效和副作用上都各不相同。目前主要用于临床的抗肺癌化疗药物在治疗过程中出现了各种问题，主要集中为：1.抑制肿瘤的生长但所用剂量大，容易造成机体的毒副作用；2.对某些肺癌患者产生耐药性；3.药物作用周期长， 短期抑癌效果不佳。研发抗肿瘤新药困难重重，其整体发展面临着巨大挑战。高淘汰率和药物抗性抑制是抗肺癌药物发展的限制因素。因此快速寻找一种新的化疗药物非常迫切，将对肺癌的治疗具有重要的实践意义。

发明内容

有鉴于此，为了解决上述问题，本发明筛选得到的一种能显著抑制肺癌体内体外转移的有效化合物成分，其名称为N-(3-formyl-4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-5-(trifluoromethyl)phenyl)-2，6-dihydroxy-3-(2-(imidazo[1，2-b]pyridazin-3-yl)ethynyl)-4-methylbenzamide，分子式见下式I。该化合物即能抑制体外培养的肺癌细胞株的迁移和浸润，又能在小鼠体内抑制移植瘤的肺迁移，提示其在肺癌临床治疗中具有重要的开发和应用价值，可尝试制备为抗肺癌治疗的药物。

附图说明

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步的详细描述，其中：

图1.该化合物对人源肺癌细胞株迁移和浸润抑制作用的检测。

图2.该化合物对小鼠体内移植瘤肺转移抑制作用的检测。

具体实施方式

1)化合物抑制肺癌细胞株迁移和浸润。

将非小细胞肺癌细胞系A549以1万个细胞每孔的密度分别接种到没有包被(用于转移实验)或已包被Matrigel(用于浸润实验)的Transwell小室的聚碳酸酯膜上层(购自BD Biosciences，USA)。该聚碳酸酯膜上室100μl培养基中不含血清但加入不同浓度的化合物(200nM和500nM)，对照组加入相同体积的DMSO。聚碳酸酯膜下层加入含有600μl含10％血清的培养基。各处理组重复8个孔，然后将Transwell置于细胞培养箱中孵育24小时。24小时后用棉签擦净上室细胞，福尔马林固定10分钟和结晶紫染色1小时。所得染色结果然后用显微镜拍照和计数，进行统计学分析。结果表明该化合物在两个浓度下均对用于检测的人源肺癌细胞株A549的转移和浸润具有显著的抑制作用(图1，其中**示为p＜0.05，**表示为p＜0.01，所示结果为3次独立重复实验的结果)。

2)化合物抑制移植瘤小鼠体内人源肺癌细胞的转移。

饲养30只6-8周严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠，体重20±2克。1百万个具有高转移潜能的A549肺癌细胞尾静脉注射每只小鼠。10天后，随机分成2组，即对照组和化合物治疗组，每组15只，雌雄各半。对照组，每天腹腔注射100μl生理盐水；化合物治疗组，每天腹腔注射100μl浓度为10mg/kg体重的化合物。按该方法连续注射8周，每天观察小鼠行为状态。注射8周后将实验用小鼠处死，分离肺组织，用10％的福尔马林浸泡过夜。制成石蜡切片后进行HE染色(即苏木素和伊红对比染色)并显微镜观测。结果显示，该化合物对小鼠体内肺癌细胞的肝迁移具有显著的抑制作用(图2)

在图2中，A为代表性肝组织HE染色结果：生理盐水处理组，癌细胞浸润整个小鼠肺组织；化合物治疗组，仅有少数癌细胞浸润到小鼠肺组织。癌细胞，较正常肺细胞大，形态不一致，细胞质比大，核浓染。B为肺组织上癌灶数目的统计结果，其中**表示为p＜0.01。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (3)

1.具有式I所示结构的化合物：

2.权利要求1中所示的化合物在制备治疗肺癌药物中的用途。

3.一种抑制肺癌转移的化合物，其特征在于：所述抗肺癌药物是以权利要求1所述的化合物为活性成分，加入药用载体制成的制剂。