CZ291109B6 - Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291109B6 CZ291109B6 CZ20003976A CZ20003976A CZ291109B6 CZ 291109 B6 CZ291109 B6 CZ 291109B6 CZ 20003976 A CZ20003976 A CZ 20003976A CZ 20003976 A CZ20003976 A CZ 20003976A CZ 291109 B6 CZ291109 B6 CZ 291109B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrimidin
- group
- acid
- formula
- chloro
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 title 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 title 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 COOA Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YKNCNWFUQFZYCW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 YKNCNWFUQFZYCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006832 (C1-C10) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 claims description 2
- KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KJJPAVCZQWWWMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXCPPJWBHMZOCM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 VXCPPJWBHMZOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 5
- KBWPAGXDPUXKIT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KBWPAGXDPUXKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OGMKXSIWCDVZCH-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCCCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 OGMKXSIWCDVZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 abstract 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SQWORADQQHMZRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(Cl)N=C(CCC(=O)OC)N=C3SC2=C1 SQWORADQQHMZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNJXHMGRBIOHS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 SMNJXHMGRBIOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- FKHOQCZVABWRTP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)butanoate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(Cl)N=C(CCCC(=O)OC)N=C3SC2=C1 FKHOQCZVABWRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACVGPLLHICDDOC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(Cl)N=C(CCCCC(=O)OC)N=C3SC2=C1 ACVGPLLHICDDOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNZBRTOIHWFGSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 7-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanoate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(Cl)N=C(CCCCCCC(=O)OC)N=C3SC2=C1 WNZBRTOIHWFGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IXHNFOOSLAWRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CN)C=C1Cl UYKPNTVWIUIXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(CN)C=C1Cl IMVIKRQERQOQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-d]pyrimidine Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCN2 VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- FUDYRLUSXBRPIA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethanamine Chemical compound O1CCOC2=CC(CN)=CC=C21 FUDYRLUSXBRPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTGUBBOPTYNVMH-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 YTGUBBOPTYNVMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQPMRPTKTUNMY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1CC(=CC(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 UOQPMRPTKTUNMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHWTZJMKFOYEIP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1CC(=CC(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 BHWTZJMKFOYEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXKESYWZDGTDD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 TWXKESYWZDGTDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVIBKZEWYUDOZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(CC(O)=O)=CC=2)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 UTVIBKZEWYUDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGQUYJOGQMGHAO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexylidene]acetic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)=CC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 QGQUYJOGQMGHAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-benzothiophene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(O)=O)=C(N)SC2=C1 KFVFYVHYWICGOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- PKXHXOTZMFCXSH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-ene Chemical group CC(C)(C)C=C PKXHXOTZMFCXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIIMKRKCCZSFLM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCC(=O)O)N=C3SC2=C1 HIIMKRKCCZSFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTFQHNYZCKZYHG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(benzylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=CC=C1 XTFQHNYZCKZYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPPGTOJPSRVZCX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IPPGTOJPSRVZCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHOFMMFUVWAMSM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 HHOFMMFUVWAMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUZHNEDZMRFBDF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(N)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 OUZHNEDZMRFBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWXXNHVDBFQAZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanenitrile Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC#N)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 ZRWXXNHVDBFQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRLBRWWJPSICS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoyl chloride Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(CCC(Cl)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 AFRLBRWWJPSICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCPGOTJSORORLI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 KCPGOTJSORORLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CYJGZDCCKXCNOF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCC1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 CYJGZDCCKXCNOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEQZGORRZHBETM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C3OCCOC3=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 LEQZGORRZHBETM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQIXXIRRKVLNM-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 HTQIXXIRRKVLNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDWUWSITGQDEC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(benzylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=CC=C1 NLDWUWSITGQDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RANGYSPJMVGALE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RANGYSPJMVGALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGKPSNGKRKXAKF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 HGKPSNGKRKXAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSDNEXWQUHAKQE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 SSDNEXWQUHAKQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVDBIJIAFICRK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-ethoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 QEVDBIJIAFICRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOLCZKAKGEZFY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 AZOLCZKAKGEZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBJJWOYLOKJTDJ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(CCCC(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 GBJJWOYLOKJTDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPQLCQQXRSJLQG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1CNC1=NC(C2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C1=CC=CC=C1S2 OPQLCQQXRSJLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- PHPLYCRBCTZPMX-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 PHPLYCRBCTZPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUEFEMAHPQFWQD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(benzylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=CC=C1 RUEFEMAHPQFWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUVZMJNPOWWBM-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 RJUVZMJNPOWWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRGZXUFYTPJXBN-UHFFFAOYSA-N 7-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-ylmethylamino)-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C3=C(NCC=4C=C5OCCOC5=CC=4)N=C(CCCCCCC(=O)O)N=C3SC2=C1 QRGZXUFYTPJXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYSMJSSQDSTPSB-UHFFFAOYSA-N 7-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanoic acid Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCCCCCC(=O)O)=NC=2NCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QYSMJSSQDSTPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRICJHVHWVGDIL-UHFFFAOYSA-N COC(C(CCCC=1N=C(C2=C(N1)SC1=C2C=CC=C1)Cl)C)=O Chemical compound COC(C(CCCC=1N=C(C2=C(N1)SC1=C2C=CC=C1)Cl)C)=O NRICJHVHWVGDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005698 chloropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005378 cyclohexanecarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- YMXYNAOYMSBJNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C3=C(Cl)N=C(CC(=O)OC)N=C3SC2=C1 YMXYNAOYMSBJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOTCDYGKZXRYSH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propanoate Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C=2C1=NC(CCC(=O)OC)=NC=2NCC1=CC=C(OC)C(Cl)=C1 BOTCDYGKZXRYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCKZNVMJHXMZED-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-chloro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCC1C1=NC(Cl)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 VCKZNVMJHXMZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJNHHCHSMXAMGW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2)=C2C3=CC=CC=C3SC2=N1 UJNHHCHSMXAMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Deriv t kondenzovan ho thienopyrimidinu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n., R.sup.2.n. na sob nez visle atom vod ku, A, OA, Hal nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady tak C.sub.3-5.n.alkylen, -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-O-CH.sub.2.n.-, -O-CH.sub.2.n.-O- nebo -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-, X jednou skupinou R.sup.7.n. substituovanou skupinu R.sup.4.n., R.sup.5.n. nebo R.sup.6.n., R.sup.4.n. line rn nebo rozv tven² C.sub.1-10.n.alkylen, p°i em jedna nebo dv CH.sub.2.n. jsou pop° pad nahrazeny -CH=CH-, R.sup.5.n. skupinu C.sub.5-12.n.cykloalkyl nebo C.sub.5-12.n.cykloalkylen, R.sup.6.n. fenyl nebo fenylmethyl, R.sup.7.n. COOH, COOA, CONH.sub.2.n., CONHA, CON(A).sub.2.n. nebo CN, A C.sub.1-6.n.alkyl a Hal F, Cl, Br nebo J a jeho fyziologicky p°ijateln soli jsou jako brzdi fosfodiester zy V vhodn pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk k l en nemoc srde n ho ob hov ho syst mu a k l en poruch potence.\
Description
Vynález se týká derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I
kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal nebo
R1 a R2 spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 nebo R6,
R4 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny-CH2-jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CHR5 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R6 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky vhodných solí.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
-1 CZ 291109 B6
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (,,batch“-způsob), který popsali W. J. Thompson a Μ. M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).
Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavemosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315,1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli.
Způsob přípravy derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde X má shora uvedený význam a kde znamená
-2CZ 291109 B6
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
(III), kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolvzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu a a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R\ R6, R7, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a především to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terč-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, i šopen η. lová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená skupinou R substituovanou skupinu R4, R5 nebo R6.
Symbol R4 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, isopropylenovou, butylenovou, isobut} lenovou, sek.-butylenovou, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenovou, 1,1-, 1,2— nebo 2,2-dimethylpropylenovou, 1-ethylpropylenovou, hexylenovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methyIpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenovou, 1- nebo 2ethylbutylenovou, 1-ethyl-l-methylpropylenovou, l-ethyl-2-methylpropylenovou, 1,1,2-nebo 1,2,2-trimethylpropylenovou, lineární nebo rozvětvenou heptylenovou, oktylenovou, nonylenovou nebo decylenovou skupinu. Symbol R4 znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R4 skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.
Symbol R5 znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, zvláště například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou. Symbol R5 znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku, například skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
-3CZ 291109 B6
Symbol R znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 nebo CN.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejně nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
la X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou,
Ib R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2CH2-, -O-CH2^O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, lc R’,R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal,
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2CH2-, -O-CHr-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou,
Id R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal,
R1 a R2 spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH2CH2-, -O-CH2-O~ nebo -O-CH2-CH2-O_,
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu,
R7 skupinu COOH nebo COOA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1, R2, R4, R5, R6, R7 a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyl
-4CZ 291109 B6 oxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směs ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným z odpovídajících hydroxypyrimidinů, které jsou připraveny z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenací derivátů tetrahydrobenzthienopyrimidinu, nebo cyklizací derivátů 2-aminobenzthiofen-3-karboxylové kyseliny aldehydy nebo nitrily běžnou pro přípravu derivátů pyrimidinu (například Houben-Weyl E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminosložky.
Jakožto inertní rozpouštědlo jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Je také možné ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje za získání skupiny COOH.
Esterové skupiny se mohou například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu zmýdelňovat při teplotě 0 až 100 °C.
Karboxylové kyseliny se mohou například thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylových kyselin, které se mohou převádět na amidy karboxylových kyselin. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z nich získají karbonitrily.
-5CZ 291109 B6
Kyselina obecného vzorce I se působením zásady může převádět na adiční sůl kyseliny, například reakcí ekvimolárního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zásady, které vytvářejí fyziologicky přijatelné soli.
Tak se může kyselina obecného vzorce I zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství zásady (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající sůl s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu také organické zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli, jako například ethanolamin.
Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfodiesterázy V.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáČedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo
-6CZ 291109 B6 k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování nemocí oběhového systému srdce a k ošetřování poruch potence.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny [získatelný cyklizací methylesteru 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny methylesterem 3-kyanpropionové kyseliny, dehydrogenací sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin] 3-chlor-4-methoxybenzylamin („A“) v N-methylpyrrolidonu se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 2-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)octové kyseliny methylester 2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.
-7CZ 291109 B6
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 7-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 7-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanové kyseliny methylester 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 2-[4-(4-€hlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl-cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl} octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 2-[4-(4-chIorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4-benzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny methylester 4-(4-benzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-(4-benzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny.
-8CZ 291109 B6
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu methylester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Příklad 2
Methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny se rozpustí v ethylenglykolmonomethyletheru a po přidání 32% roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 °C. Po přidání 20% kyseliny chlorovodíkové se extrahuje dichlormethanem. Přísadou petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina o teplotě tání 218 °C.
Vysrážené krystaly se rozpustí v isopropanolu a smísí se s ethanolaminem. Po vykrystalování se získá ethanolaminová sůl 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina o teplotě tání 225 °C,
5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina o teplotě tání 210 °C, hydrochlorid 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny o teplotě tání 245 °C.
Obdobně se získají z esterů uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:
2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]octová kyselina,
2-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina, 5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina, 7-[4-(3,3-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylammo)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyljoctová kyselina,
2- {4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyl}octová kyselina,
3- (4-benzylaminobenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionová kyselina,
-9CZ 291109 B6
4- (4-benzylaminobenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselná kyselina,
5- (4-benzylaminobenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina a
4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina.
Příklad 3
Směs 1,5 g methylesteru 4-(4-chlorbenzothieno)-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylové kyseliny („B“), připraveného dehydrogenací odpovídajícího 5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno-[2,3-d]pyrimidinového derivátu sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin, a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se udržuje po dobu čtyř hodin na teplotu 110 °C. Po vychladnutí se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,6 g methylesteru 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny o teplotě tání 203 až 204 °C.
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny o teplotě tání 189 až 190 °C.
Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z („B“) a ze 3,4-methylendioxybenzylaminu methylester 4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny a z něho hydrolýzou esteru sodná sůl 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny o teplotě tání vyšší než 260 °C.
Obdobně se získá ethanolaminová sůl 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[ 1 ]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-
2- yl]fenyloctové kyseliny o teplotě tání 202 °C a
4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino>-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Příklad 4
Jeden ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thionylchloridu se míchají po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se chlorid 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny. Produkt se převede do vodného amoniaku, míchá se po dobu jedné hodiny a po obvyklém zpracování se získá amid
3- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
-10CZ 291109 B6
Příklad 5
Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpustí při teplotě 0 °C v acetonitrilu. Přidá se 1 ekvivalent amidu 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2~yl]propionové kyseliny a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2yljpropionitril.
Příklad 6
Obdobně jako podle příkladů 1. 2 a 3 se získají reakcí odpovídajících chlorpyrimidinových derivátů s 3,4-ethylendioxybenzylaminem následující karboxylové kyseliny:
4- [4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
3- [4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
5- (4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
7-[4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2- {4-[4-(3,4-ethyIendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4- (4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina o teplotě tání 220 až 230 °C za rozkladu,
4-(4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobně se získají reakcí s 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny:
4- [4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
3- (4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
5- (4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
7-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2-{4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
4- (4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[ 1 ]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,
4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
-11 CZ 291109 B6
Obdobně se získají reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem následující sloučeniny:
4- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
3- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina
5- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, 7-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2- {4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyl}-octová kyselina,
4- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina o teplotě tání 185 až 187 °C,
4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Obdobně se získají reakcí s 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem následující sloučeniny:
4- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
3- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
5- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, 7-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina, 2-{4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyll-yl}octová kyselina,
4- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexan- karboxylová kyselina, 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina o teplotě tání 240 až 241 °C, 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje
-12CZ 291109 B6 a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vy chladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F Dražé
Obdobně, jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
-13CZ 291109 B6
Průmyslová využitelnost
Derivát thienopyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, nebo
R* a R2 spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CHr-CHr-, ’-CH2-O-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-,
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 nebo R6,
R4 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny CH2 jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CHR5 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R6 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky vhodné soli.
2. Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu podle nároku 1, volený ze souboru zahrnujícího
a) 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionovou kyselinu,
-14CZ 291109 B6
b) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselnou kyselinu,
c) 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kyselinu,
d) 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kyselinu,
e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kyselinu,
f) 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovou kyselinu,
g) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylovou kyselinu,
h) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovou kyselinu,
i) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovou kyselinu
j) 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylovou kyselinu a jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. Způsob přípravy derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 ajeho solí, vy z n a č u j í c í se tím, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde X má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
R2 (III),
- 15CZ 291109 B6 kde R1 a R2 mají shora uvedený xýznam, nebo se popřípadě
b) ve sloučenině obecného vzorce I skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.
4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl v množství 1 až 500 mg na dávkovači jednotku.
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdič fosfodiesterázy V.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19819023A DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Thienopyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003976A3 CZ20003976A3 (cs) | 2001-02-14 |
| CZ291109B6 true CZ291109B6 (cs) | 2002-12-11 |
Family
ID=7866082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003976A CZ291109B6 (cs) | 1998-04-29 | 1999-04-23 | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6495557B1 (cs) |
| EP (1) | EP1084125B1 (cs) |
| JP (1) | JP4242561B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010042628A (cs) |
| CN (1) | CN1142936C (cs) |
| AR (1) | AR016233A1 (cs) |
| AT (1) | ATE314374T1 (cs) |
| AU (1) | AU743230B2 (cs) |
| BR (1) | BR9910032A (cs) |
| CA (1) | CA2328280C (cs) |
| CO (1) | CO5011050A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291109B6 (cs) |
| DE (2) | DE19819023A1 (cs) |
| ES (1) | ES2255754T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0101832A3 (cs) |
| ID (1) | ID27049A (cs) |
| MY (1) | MY121864A (cs) |
| NO (1) | NO20005434D0 (cs) |
| PL (1) | PL343637A1 (cs) |
| RU (1) | RU2224760C2 (cs) |
| SK (1) | SK15972000A3 (cs) |
| TR (1) | TR200003144T2 (cs) |
| TW (1) | TWI232220B (cs) |
| UA (1) | UA66856C2 (cs) |
| WO (1) | WO1999055708A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200006994B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19928146A1 (de) * | 1999-06-19 | 2000-12-21 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19943815A1 (de) * | 1999-09-14 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| DE19944604A1 (de) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| WO2001051089A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend 2-pyrrolidon als lösungsvermittler |
| DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
| DE10017947A1 (de) | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| HUP0401368A2 (hu) * | 2000-12-19 | 2004-10-28 | Merck Patent Gmbh | Tienopirimidineket és trombózisellenes szereket, kalcium antagonistákat, prosztaglandinokat vagy prosztaglandin származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
| CA2436209A1 (en) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Merck Patent Gmbh | Pharmaceutical formulation containing pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates |
| DE10107261B4 (de) * | 2001-02-16 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| DE10148883A1 (de) | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| WO2003035653A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Pyridothienopyrimidine compound and salt thereof |
| CA2577664A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Novel heterocycles |
| ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| RS52944B (sr) | 2005-04-19 | 2014-02-28 | Takeda Gmbh | Roflumilast za lečenje pulmonarne hipertenzije |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2657760B2 (ja) | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| PH31122A (en) * | 1993-03-31 | 1998-02-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds. |
| GB9311920D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| ATE163647T1 (de) * | 1993-08-26 | 1998-03-15 | Ono Pharmaceutical Co | 4-aminopyrimidin derivate |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
| DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1998
- 1998-04-29 DE DE19819023A patent/DE19819023A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-04-23 JP JP2000545867A patent/JP4242561B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 KR KR1020007011314A patent/KR20010042628A/ko not_active Ceased
- 1999-04-23 AT AT99919263T patent/ATE314374T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CZ CZ20003976A patent/CZ291109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 ID IDW20002463A patent/ID27049A/id unknown
- 1999-04-23 UA UA2000116687A patent/UA66856C2/uk unknown
- 1999-04-23 TR TR2000/03144T patent/TR200003144T2/xx unknown
- 1999-04-23 DE DE59912986T patent/DE59912986D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 US US09/674,269 patent/US6495557B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 RU RU2000129659/04A patent/RU2224760C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 HU HU0101832A patent/HUP0101832A3/hu unknown
- 1999-04-23 CA CA002328280A patent/CA2328280C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-23 PL PL99343637A patent/PL343637A1/xx unknown
- 1999-04-23 ES ES99919263T patent/ES2255754T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 AU AU37098/99A patent/AU743230B2/en not_active Ceased
- 1999-04-23 SK SK1597-2000A patent/SK15972000A3/sk unknown
- 1999-04-23 WO PCT/EP1999/002738 patent/WO1999055708A1/de not_active Ceased
- 1999-04-23 EP EP99919263A patent/EP1084125B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-23 BR BR9910032-0A patent/BR9910032A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-23 CN CNB998054569A patent/CN1142936C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-27 MY MYPI99001670A patent/MY121864A/en unknown
- 1999-04-28 AR ARP990101960A patent/AR016233A1/es unknown
- 1999-04-29 CO CO99025993A patent/CO5011050A1/es unknown
- 1999-04-29 TW TW088106948A patent/TWI232220B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-27 NO NO20005434A patent/NO20005434D0/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 ZA ZA200006994A patent/ZA200006994B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| CZ291109B6 (cs) | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| CZ293901B6 (cs) | Derivát thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působenímŹ způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| SK10762003A3 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci parazolo-[4,3-d]pyrimidíny a nitráty alebo tienopyrimidíny a nitráty | |
| SK7592003A3 (en) | Use of pyrazolo[4,3-D]pyrimidines | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| KR20020027652A (ko) | 아민 유도체 | |
| MXPA00010415A (en) | Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060423 |