CZ291109B6

CZ291109B6 - Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Info

Publication number: CZ291109B6
Application number: CZ20003976A
Authority: CZ
Inventors: Rochus Jonas; Pierre Schelling; Franz-Werner Kluxen; Maria Christadler
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-04-29
Filing date: 1999-04-23
Publication date: 2002-12-11
Also published as: NO20005434D0; HUP0101832A2; UA66856C2; CN1298406A; CO5011050A1; JP2002513026A; ID27049A; JP4242561B2; KR20010042628A; BR9910032A; CA2328280A1; NO20005434L; US6495557B1; TR200003144T2; ES2255754T3; CA2328280C; WO1999055708A1; DE19819023A1; SK15972000A3; CN1142936C

Abstract

Deriv t kondenzovan ho thienopyrimidinu obecn ho vzorce I, kde znamen R.sup.1.n., R.sup.2.n. na sob nez visle atom vod ku, A, OA, Hal nebo R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady tak C.sub.3-5.n.alkylen, -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH.sub.2.n.-O-CH.sub.2.n.-, -O-CH.sub.2.n.-O- nebo -O-CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-, X jednou skupinou R.sup.7.n. substituovanou skupinu R.sup.4.n., R.sup.5.n. nebo R.sup.6.n., R.sup.4.n. line rn nebo rozv tven² C.sub.1-10.n.alkylen, p°i em jedna nebo dv CH.sub.2.n. jsou pop° pad nahrazeny -CH=CH-, R.sup.5.n. skupinu C.sub.5-12.n.cykloalkyl nebo C.sub.5-12.n.cykloalkylen, R.sup.6.n. fenyl nebo fenylmethyl, R.sup.7.n. COOH, COOA, CONH.sub.2.n., CONHA, CON(A).sub.2.n. nebo CN, A C.sub.1-6.n.alkyl a Hal F, Cl, Br nebo J a jeho fyziologicky p°ijateln soli jsou jako brzdi fosfodiester zy V vhodn pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk k l en nemoc srde n ho ob hov ho syst mu a k l en poruch potence.\

Description

Vynález se týká derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I

kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal nebo

R¹ a R² spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH₂-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- nebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶,

R⁴ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny-CH₂-jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CHR⁵ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky vhodných solí.

Dosavadní stav techniky

Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu číslo EP 201188 a ze světového patentového spisu číslo WO 93/06104.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.

-1 CZ 291109 B6

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti.

Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).

Chinazoliny s cGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. Med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. Med. Chem 37, str. 2106 (1994).

Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiesterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejích IC₅₀hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).

Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách (,,batch“-způsob), který popsali W. J. Thompson a Μ. M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).

Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).

Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus cavemosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol., (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315,1993).

Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.

Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli.

Způsob přípravy derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde X má shora uvedený význam a kde znamená

-2CZ 291109 B6

L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH₃ nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III

(III), kde R¹ a R² mají shora uvedený význam, nebo

b) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolvzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu a a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.

Jednotlivé symboly R¹, R², R³, R⁴, R\ R⁶, R⁷, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.

Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a především to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová nebo terč-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, i šopen η. lová nebo hexylová skupina.

Symbol X znamená skupinou R substituovanou skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶.

Symbol R⁴ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, isopropylenovou, butylenovou, isobut} lenovou, sek.-butylenovou, pentylenová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenovou, 1,1-, 1,2— nebo 2,2-dimethylpropylenovou, 1-ethylpropylenovou, hexylenovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methyIpentylenová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenovou, 1- nebo 2ethylbutylenovou, 1-ethyl-l-methylpropylenovou, l-ethyl-2-methylpropylenovou, 1,1,2-nebo 1,2,2-trimethylpropylenovou, lineární nebo rozvětvenou heptylenovou, oktylenovou, nonylenovou nebo decylenovou skupinu. Symbol R⁴ znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R⁴ skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.

Symbol R⁵ znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, zvláště například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou. Symbol R⁵ znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku, například skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou.

Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.

Skupiny symbolu R¹ a R² mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady alkylenovou skupinu, například skupinu propylenovou, butylenovou nebo pentylenovou, dále ethylenoxyskupinu, methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu. S výhodou znamenají také vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.

-3CZ 291109 B6

Symbol R znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH₃, COOC2H5, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH3 nebo CN.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejně nebo odlišné.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:

la X skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou,

Ib R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH₂CH₂-, -O-CH₂^O- nebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou, lc R’,R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal,

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH₂CH₂-, -O-CHr-O- nebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X skupinou COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R⁴, fenylovou nebo fenylmethylovou,

Id R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal,

R¹ a R² spolu dohromady skupinu alkylenovou se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CH₂CH₂-, -O-CH₂-O~ nebo -O-CH₂-CH₂-O_,

X jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu,

R⁷ skupinu COOH nebo COOA,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.

Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyl

-4CZ 291109 B6 oxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).

Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.

Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směs ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.

Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným z odpovídajících hydroxypyrimidinů, které jsou připraveny z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).

Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenací derivátů tetrahydrobenzthienopyrimidinu, nebo cyklizací derivátů 2-aminobenzthiofen-3-karboxylové kyseliny aldehydy nebo nitrily běžnou pro přípravu derivátů pyrimidinu (například Houben-Weyl E9b/2).

Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.

Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminosložky.

Jakožto inertní rozpouštědlo jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF), N-methylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.

Je také možné ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje za získání skupiny COOH.

Esterové skupiny se mohou například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu zmýdelňovat při teplotě 0 až 100 °C.

Karboxylové kyseliny se mohou například thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylových kyselin, které se mohou převádět na amidy karboxylových kyselin. Odštěpením vody o sobě známým způsobem se z nich získají karbonitrily.

-5CZ 291109 B6

Kyselina obecného vzorce I se působením zásady může převádět na adiční sůl kyseliny, například reakcí ekvimolárního množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zásady, které vytvářejí fyziologicky přijatelné soli.

Tak se může kyselina obecného vzorce I zásadou převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou například reakcí ekvivalentního množství zásady (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající sůl s kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniovou sůl. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu také organické zásady, které poskytují fyziologicky přijatelné soli, jako například ethanolamin.

Na druhé straně zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfodiesterázy V.

Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáČedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo

-6CZ 291109 B6 k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování nemocí oběhového systému srdce a k ošetřování poruch potence.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.

Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací.

Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M⁺ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Methylester 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny [získatelný cyklizací methylesteru 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny methylesterem 3-kyanpropionové kyseliny, dehydrogenací sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin] 3-chlor-4-methoxybenzylamin („A“) v N-methylpyrrolidonu se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.

Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 2-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)octové kyseliny methylester 2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]octové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.

-7CZ 291109 B6

Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny methylester 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.

Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor—4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 7-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 7-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanové kyseliny methylester 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 2-[4-(4-€hlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl-cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl} octové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu s methylesterem 2-[4-(4-chIorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octové kyseliny.

Obdobně se získá reakcí benzylaminu s methylesterem 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny methylester 3-(4-benzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny, s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny methylester 4-(4-benzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny, s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny methylester 5-(4-benzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl)valerové kyseliny.

-8CZ 291109 B6

Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexankarboxylové kyseliny methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny a reakcí 3,4-methylendioxybenzylaminu methylester 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny.

Příklad 2

Methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny se rozpustí v ethylenglykolmonomethyletheru a po přidání 32% roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 °C. Po přidání 20% kyseliny chlorovodíkové se extrahuje dichlormethanem. Přísadou petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina o teplotě tání 218 °C.

Vysrážené krystaly se rozpustí v isopropanolu a smísí se s ethanolaminem. Po vykrystalování se získá ethanolaminová sůl 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.

Obdobně se získají následující sloučeniny:

4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina o teplotě tání 225 °C,

5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina o teplotě tání 210 °C, hydrochlorid 4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny o teplotě tání 245 °C.

Obdobně se získají z esterů uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:

2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]octová kyselina,

2-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina, 5-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina, 7-[4-(3,3-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,

2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylammo)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyljoctová kyselina,

2- {4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyl}octová kyselina,

3- (4-benzylaminobenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionová kyselina,

-9CZ 291109 B6

4- (4-benzylaminobenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselná kyselina,

5- (4-benzylaminobenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)valerová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina a

4-[4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina.

Příklad 3

Směs 1,5 g methylesteru 4-(4-chlorbenzothieno)-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylové kyseliny („B“), připraveného dehydrogenací odpovídajícího 5,6,7,8-tetrahydrobenzothieno-[2,3-d]pyrimidinového derivátu sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin, a 1,5 g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se udržuje po dobu čtyř hodin na teplotu 110 °C. Po vychladnutí se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,6 g methylesteru 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2yljbenzoové kyseliny o teplotě tání 203 až 204 °C.

Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor4-methoxybenzylamino)-[l]-benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny o teplotě tání 189 až 190 °C.

Obdobně jako podle příkladu 1 se získá z („B“) a ze 3,4-methylendioxybenzylaminu methylester 4—[4—(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny a z něho hydrolýzou esteru sodná sůl 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny o teplotě tání vyšší než 260 °C.

Obdobně se získá ethanolaminová sůl 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)-[ 1 ]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-

2- yl]fenyloctové kyseliny o teplotě tání 202 °C a

4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino>-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.

Příklad 4

Jeden ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny a 1,2 ekvivalentu thionylchloridu se míchají po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se chlorid 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny. Produkt se převede do vodného amoniaku, míchá se po dobu jedné hodiny a po obvyklém zpracování se získá amid

3- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.

-10CZ 291109 B6

Příklad 5

Jeden ekvivalent DMF a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpustí při teplotě 0 °C v acetonitrilu. Přidá se 1 ekvivalent amidu 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2~yl]propionové kyseliny a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2yljpropionitril.

Příklad 6

Obdobně jako podle příkladů 1. 2 a 3 se získají reakcí odpovídajících chlorpyrimidinových derivátů s 3,4-ethylendioxybenzylaminem následující karboxylové kyseliny:

4- [4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,

3- [4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,

5- (4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,

7-[4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,

2- {4-[4-(3,4-ethyIendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,

4- (4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina o teplotě tání 220 až 230 °C za rozkladu,

4-(4-(3,4-ethylendioxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.

Obdobně se získají reakcí s 3,4-dichlorbenzylaminem následující sloučeniny:

4- [4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,

3- (4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,

5- (4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,

7-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,

2-{4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,

4- (4-(3,4-dichlorbenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-(4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[ 1 ]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina,

4-[4-(3,4-dichlorbenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.

-11 CZ 291109 B6

Obdobně se získají reakcí s 3-chlor-4-ethoxybenzylaminem následující sloučeniny:

4- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,

3- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina

5- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, 7-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,

2- {4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyl}-octová kyselina,

4- [4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,

4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina o teplotě tání 185 až 187 °C,

4-[4-(3-chlor-4-ethoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.

Obdobně se získají reakcí s 3-chlor-4-isopropoxybenzylaminem následující sloučeniny:

4- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,

3- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,

5- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina, 7-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina, 2-{4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyll-yl}octová kyselina,

4- [4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexan- karboxylová kyselina, 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina o teplotě tání 240 až 241 °C, 4-[4-(3-chlor-4-isopropoxybenzylamino)-[l]benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje

-12CZ 291109 B6 a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vy chladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D Mast

Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F Dražé

Obdobně, jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G Kapsle

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad I Inhalační sprej

Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.

-13CZ 291109 B6

Průmyslová využitelnost

Derivát thienopyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I kde znamená

R¹, R² na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, nebo

R* a R² spolu dohromady také alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, skupinu -O-CHr-CHr-, ’-CH₂-O-CH₂-, -O-CH₂-O- nebo -O-CH₂-CH₂-O-,

X jednou skupinou R⁷ substituovanou skupinu R⁴, R⁵ nebo R⁶,

R⁴ lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny CH₂ jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CHR⁵ skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,

R⁶ skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,

R⁷ skupinu COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂ nebo CN,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a a jeho fyziologicky vhodné soli.

2. Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu podle nároku 1, volený ze souboru zahrnujícího

a) 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionovou kyselinu,

-14CZ 291109 B6

b) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselnou kyselinu,

c) 7-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kyselinu,

d) 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kyselinu,

e) 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kyselinu,

f) 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octovou kyselinu,

g) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylovou kyselinu,

h) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoovou kyselinu,

i) 4-(4-(3,4-methylendioxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctovou kyselinu

j) 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzo[4,5]thieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylovou kyselinu a jejich fyziologicky přijatelné soli.

3. Způsob přípravy derivátu kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 ajeho solí, vy z n a č u j í c í se tím, že

a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde X má shora uvedený význam a kde znamená

R2 (III),

- 15CZ 291109 B6 kde R¹ a R² mají shora uvedený xýznam, nebo se popřípadě

b) ve sloučenině obecného vzorce I skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.

4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.

5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.

6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl v množství 1 až 500 mg na dávkovači jednotku.

7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdič fosfodiesterázy V.

8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.