CZ293901B6 - Derivát thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působenímŹ způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje - Google Patents
Derivát thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působenímŹ způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293901B6 CZ293901B6 CZ20014422A CZ20014422A CZ293901B6 CZ 293901 B6 CZ293901 B6 CZ 293901B6 CZ 20014422 A CZ20014422 A CZ 20014422A CZ 20014422 A CZ20014422 A CZ 20014422A CZ 293901 B6 CZ293901 B6 CZ 293901B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- pyrimidin
- formula
- chloro
- physiologically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu obecného vzorce IŹ kde znamená R@sup@�@n@Ź R@sup@n@ na sobě nezávisle atom vodíkuŹ skupinu AŹ OHŹ OA nebo HalŹ X jednou skupinou R@sup@n@ substituovanou skupinu R@sup@n@Ź R@sup@Q@n@ nebo R@sup@n@Ź R@sup@n@ lineární nebo rozvětvený C@sub@�@�@n@alkylenŹ přičemž jedna nebo dvě CH@sub@n@ jsou popřípadě nahrazeny @CH@CH@Ź R@sup@Q@n@ skupinu C@sub@Q@�@n@cykloalkyl nebo C@sub@Q@�@n@cykloalkylalkylenŹ R@sup@n@ fenyl nebo fenylmethylŹ R@sup@n@ COOHŹ COOAŹ CONH@sub@n@Ź CONHAŹ CON}AB@sub@n@ nebo CNŹ A C@sub@�@n@alkylŹ Hal FŹ ClŹ Br nebo JŹ přičemž alespoň jeden ze symbolů R@sup@�@n@ a R@sup@n@ znamená skupinu OHŹ a jeho fyziologicky přijatelné soli jsou jako brzdič fosfodiesterázy V vhodné k léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potenceŕ
Description
Derivát thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, O A nebo Hal
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 nebo R6,
R4 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny -CH2- jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CHR5 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
R6 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená skupinu OH, a jeho fyziologicky vhodných solí.
Dosavadní stav techniky
Deriváty pyrimidinu jsou známy například z evropského patentového spisu EP 201188 a ze světového patentového spisu WO 93/06104.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
-1 CZ 293901 B6
Podstata vynalezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifické inhibování cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Chinazoliny s CGMP-fosfodiesterázovou brzdicí aktivitou jsou popsány například v časopise J. med. Chem. 36, str. 3765 (1993) a J. med. Chem 37, str. 2106 (1994).
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může stanovit například způsoby popsanými ve světovém patentovém spise WO 93/06104. Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP-fosfodiasterázu a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje zjištěním jejich IC50 hodnot (koncentrace inhibitoru, které je zapotřebí k dosažení 50% inhibice enzymové aktivity).
Pro provedení testu se mohou používat enzymy izolované o sobě známými způsoby (například W. J. Thompson a kol., Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provedení zkoušek se může používat modifikovaný způsob po dávkách („batch“ - způsob), který popsali W. J. Thompson a Μ. M. Appleman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
Sloučeniny podle vynálezu se proto hodí pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence (dysfunkce erekce).
Použití substituovaných pyrazolopyrimidinonů k ošetřování impotence je popsáno například ve světovém patentovém spise WO 94/28902.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné jako inhibitory fenylefrinem navozených kontrakcí zaječího preparátu corpus covemosum. Biologické působení se může doložit například způsobem, který popsal F. Holmquist a kol. (J. Urol. 150, str. 1310 až 1315, 1993).
Inhibice kontrakce dokládá účinnost sloučenin podle vynálezu při terapii a/nebo ošetřování poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli.
Způsob přípravy derivátu thienopyrimidinu obecného vzorce I a jeho solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
L kde X má shora uvedený význam a kde znamená
-2CZ 293901 B6
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce III
Clil), kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo
b) popřípadě ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu nebo
c) popřípadě ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tak, že se alkoxyskupina převádí a hydroxylovou skupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.
Jednotlivé symboly R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X a L mají u obecných vzorců I, II a III uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a především to je skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová, izopentylová nebo hexylová skupina.
Symbol X znamená skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R5 nebo R6.
Symbol R4 znamená lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, izopropylenovou, butylenovou, izobutylenovou, sek.-butylenovou, pentylenovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylenovou, 1,1-,
1.2- nebo 2,2-dimethylpropylenovou, 1-ethylpropylenovou, hexylenovou, 1-, 2-, 3- nebo 4methylpentylenovou, 1,1-, 1,2- 1,3-, 2,2- 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylenovou, 1- nebo 2ethylbutylenovou, 1-ethyl-l-methylpropylenovou, l-ethyl-2-methylpropylenovou, 1,1,2- nebo
1.2.2- trimethylpropylenovou, lineární nebo rozvětvenou heptylenovou, oktylenovou, nonylenovou nebo decylenovou skupinu. Symbol R4 znamená dále například skupinu but-2-enylenovou nebo hex-3-enylenovou. Především znamená R4 skupinu ethylenovou, propylenovou nebo butylenovou.
Symbol R5 znamená cykloalkylalkylenovou skupinu s 5 až 12 atomy uhlíku, zvláště například skupinu cyklopentylmethylenovou, cyklohexylmethylenovou, cyklohexylethylenovou, cyklohexylpropylenovou nebo cyklohexylbutylenovou. Symbol R5 znamená také cykloalkylovou skupinu s výhodou s 5 až 7 atomy uhlíku, například skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Znamenají například na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. S výhodou mají na sobě nezávislý význam a znamenají atom halogenu a hydroxylovou skupinu. Alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená hydroxylovou skupinu.
Symbol R7 znamená s výhodou například skupinu COOH, COOCH3, COOC2H5, CONH2, CON(CH3)2, CONHCH3 nebo CN.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená vobecných vzorcích:
Ia X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou,
Ib R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal,
X skupinou COOH, COOA, CONH2, CONA2, CONHA nebo CN substituovanou skupinu R4, fenylovou nebo fenylmethylovou, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená OH,
Ic R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA nebo Hal,
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu,
R7 skupinu COOH nebo COOA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená OH,
Id R1 Hal,
R2 OH,
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu alkylenovou se 2 až 5 atomy uhlíku, cyklohexylovou, fenylovou nebo fenylmethylovou skupinu
R7 skupinu COOH nebo COOA,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jejich fyziologicky přijatelných solí.
-4CZ 293901 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III mají R1, R2 a X shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Pokud L znamená reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou získají tak, že se nechávají reagovat sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvořit in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce II a III jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravovat například reakcí s oxychloridem fosforečným z odpovídajících hydroxypyrimidinů, které jsou připraveny z thiofenových derivátů a z esterů alkylenkarboxylových kyselin substituovaných kyanoskupinou (Eur. J. Med. Chem. 23, str. 453, 1988).
Hydroxypyrimidiny se připravují buď dehydrogenací derivátů tetrahydrobenzthienopyrimidinu nebo cyklizací derivátů 2-aminobenzthiofen-3-karboxylové kyseliny aldehydy nebo nitrily, běžnou pro přípravu derivátů pyrimidinu (například Houberr-Weyl E9b/2).
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Může být příznivá přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku, nebo vápníku, nebo přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylamin, pyridin nebo chinolin nebo použití nadbytku aminosložky.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF), Nmethylpyrrolidon; nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
-5CZ 293901 B6 i
ř
Je také možné ve sloučenině obecného vzorce I převádět skupinu symbolu X na jinou skupinu symbolu X například tak, že se esterová skupina nebo kyanoskupina hydrolyzuje za získání skupiny COOH.
Esterové skupiny se mohou například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodě, ve směsi vody a tetrahydrofuranu nebo vody a dioxanu zmýdelňovat při teplotě 0 až 100°C.
Karboxylové kyseliny se mohou například thionylchloridem převádět na odpovídající chloridy karboxylových kyselin, které se mohou převádět na amidy karboxylových kyselin. Odštěpením ío vody o sobě známým způsobem se znich získají karbonitrily.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a/nebo R2 skupinu OA se mohou o sobě známými způsoby štěpení etherů převádět na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 a/nebo R2 hydroxylovou skupinu.
Kyselina obecného vzorce I se působením zásady může převádět na adiční sůl kyseliny, například reakcí ekvimolámího množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je ethanol, a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zásady, které vytvářejí fyziolocky přijatelné soli.
Tak se může kyselina obecného vzorce I zásadou (například hydroxidem sodnýmnebo draselným nebo uhličitanem sodným nebo draselným) převádět na příslušnou adiční sůl s odpovídajícím kovem, zvláště s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající aminovou sůl. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu také organické zásady jako například ethanolamin, 25 které poskytují fyziologicky přijatelné soli.
Na druhé straně zásady obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselino například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu 30 zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyseliny sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina 35 mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci 40 a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným 45 nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfodiesterázy V.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární 55 medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhod-6CZ 293901 B6 κ
né pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofílizovat a získaných lyofílizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování nemocí oběhového systému srdce a k ošetřování poruch potence.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti ošetřovaného onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylester 3-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny [získatelný cyklizací methylesteru 2-amino-5,6,7,8-tetrahydrobenzothiofen-3-karboxylové kyseliny methylesterem 3-kyanpropionové kyseliny, dehydrogenací sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin] a 3-chlor-4-methoxybenzylamin („A“) v N-methylpyrrolidonu se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 °C. Rozpouštědlo se odstraní a zpracuje se obvyklým způsobem. Získá se methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny v podobě bezbarvého oleje.
-7CZ 293901 B6
Obdobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 2-(4-chlorbenzothieno-[2J3-d]pyrimidin-2-yl)octové kyseliny methylester 2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]octové 5 kyseliny.
Obdobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)máselné kyseliny i o methylester 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.
Obdobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 5-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)-valerové kyseliny methylester 5-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 7-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)heptanové kyseliny methylester 7-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí („A“) s methylesterem 2-[4-(4-chlorbenzothieno-[2,3-d]-pyrimidin-2-yl-cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]30 cyklohexyl-l-yl}octové kyseliny.
Obdobně se získá reakcí „A“ s methylesterem 4-{4-chlorbenzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)cyklohexyl-l-yl]octové kyseliny methylester [4—(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl)octové kyseliny.
Příklad 2
Methylester 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)propionové kyseliny se rozpustí v ethylenglykolmonomethylesteru a po přidání 32% roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu pěti hodin při teplotě 110 °C. Po přidání 20% kyseliny chlorovodíkové 45 se extrahuje dichlormethanem. Přísadou petroletheru se získá 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina o teplotě tání 218 °C.
Vysrážené krystaly se rozpustí v izopropanolu a smísí se s ethanolem. Po vykrystalování se získá ethanolaminová sůl 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimi50 din-2-yl]propionové kyseliny.
-8CZ 293901 B6 i
Obdobně se získají následující sloučeniny:
4- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina o teplotě tání 225 °C, v podobě ethanolaminové soli teplota tání 150 °C,
5- [4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina o teplotě tání 210 °C, v podobě ethanolaminové soli teplota tání 141 °C.
Obdobně se získají z esterů uvedených v příkladu 1 následující karboxylové kyseliny:
2-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2~yl]octová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4--methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyljoctová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina, v podobě ethanolaminové soli teplota tání 167 °C.
Příklad 3
Směs 1,5 g methylesteru 4-(4-chlorbenzothieno)-[2,3-d]pyrimidin-2-yl)fenylkarboxylové kyseliny („B“), připraveného dehydrogenací odpovídajícího 5,6,7,8-tetrahydrobenzthieno-[2,3-dJpyrimidinového derivátu sírou a následnou chlorací systémem fosforoxychlorid/dimethylamin, a l,5g 3-chlor-4-methoxybenzylaminu ve 20 ml N-methylpyrrolidonu se udržuje po dobu čtyř hodin na teplotě 110 °C. Po vychladnutí se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 2,6 g methylesteru 4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)[ 1 ]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny o teplotě tání 203 až 204 °C.
Obdobně jako podle příkladu 2 se získá z 1,2 g esteru 1,0 g ethanolaminové soli 4-[4-(3-chlor4-methoxybenzylamino)[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoové kyseliny o teplotě tání 189 až 190 °C.
Obdobně se získá
4-[4-(3-chlor--4-methoxybenzylamino)-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin2-yl]fenyloctová kyselina, v podobě ethanolaminové soli je teplota tání 130 °C.
Příklad 4
Jeden ekvivalent 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny a 1,2-ekvivalentu thionylchloridu se míchají po dobu dvou hodin v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získá se chlorid 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny. Produkt se převede do vodného amoniaku, míchá se po dobu jedné hodiny a po obvyklém zpracování se získá amid 3-[4-(3-chlor-4methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
-9CZ 293901 B6
Příklad 5
Jeden ekvivalent dimethylformamidu a 1 ekvivalent oxalylchloridu se rozpustí při teplotě 0 °C v acetonitrilu. Přidá se 1 ekvivalent amidu 3-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny a směs se míchá po dobu jedné hodiny. Po obvyklém zpracování se získá 4-[3-(chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionitril.
Příklad 6
Sloučeniny získané podle příkladů 1 až 5 se mohou o sobě známými způsoby etherového štěpení převádět na odpovídající hydroxylové sloučeniny. Získají se následující sloučeniny:
methylester 3-[4-(3-chlor—4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, methylester 2-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]octové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselné kyseliny, methylester 5-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerové kyseliny, methylester 7-[4-(3-ch!or-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanové kyseliny methylester 2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl} octové kyseliny, methylester 4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl)octové kyseliny,
3- [4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionová kyselina,
4- [4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
5- [4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
2-[4-(3-chlor—4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]octová kyselina,
7-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2-{4-[4-(3-chlor-4-methoxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-lyl}octová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)-[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoová kyselina
-10CZ 293901 B6
4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]fenyloctová kyselina, amid 3-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny, nitril 3-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)[l]benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionové kyseliny.
Příklad 7
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí 0,01 mol methylesteru 4-(4-chlorbenzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny se 0,02 mol 3-chlor-4-hydroxybenzylaminu ve 40 ml l-methyl-2-pyrrolidonu po obvyklém zpracování methylester 4-[4-(3-chlor-4hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
methylester 4-[4-(3-methoxy-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny, methylester 4-[4-(4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Hydrolýzou esteru podobně jako podle příkladu 2 se tyto estery převedou na následující sloučeniny:
4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina, v podobě ethanolaminové soli je teplota tání 200 až 202 °C,
4-[4-(3-methoxy-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[4-{4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylová kyselina.
Obdobně se získají následující sloučeniny:
4- [4-(3-methoxy-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
5- [4-(3-methoxy-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yi]valerová kyselina,
2-[4-(3-methoxy-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]octová kyselina,
7-[4-(3-methoxy-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2-{4-[4-(3-methoxy-4-hydroxybenzylamino)benzothieno-[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohex-lyljoctová kyselina,
4- [4-(4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]máselná kyselina,
5- [4-(4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerová kyselina,
-11 CZ 293901 B6
2-[4-(4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]octová kyselina,
7-[4-(4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanová kyselina,
2- {4-[4-(4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohex-l-yl}octová kyselina,
3- {4—[4-(4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohex-l-yl}propio10 nová kyselina.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklady A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzav20 řou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sójového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklady C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumhydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr 35 a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklady E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
-12CZ 293901 B6
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 ml dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofílizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Deriváty thienopyrimidinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfodiesterázy V vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.
Claims (9)
1. Derivát thienopyrimidinu obecného vzorce I (I), kde znamená
R1, R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OH, OA nebo Hal,
X jednou skupinou R7 substituovanou skupinu R4, R3 nebo R6,
R4 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny-CH2-jsou popřípadě nahrazeny skupinami -CH=CH-,
R5 skupinu cykloalkylovou nebo cykloalkylalkylenovou s 5 až 12 atomy uhlíku,
-13 CZ 293901 B6 iR6 skupinu fenylovou nebo fenylmethylovou,
R7 skupinu COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 nebo CN,
A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž alespoň jeden ze symbolů R1 a R2 znamená skupinu OH, a jeho fyziologicky vhodné soli.
2. Deriváty thienopyrimidinu, podle nároku 1, volený ze souboru zahrnujícího
a) 3-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]propionovou kyselinu,
b) 7-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]heptanovou kyselinu,
c) 5-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]valerovou kyselinu,
d) 2-{4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexyl-l-yl}octová kyselina,
e) 4-[4-(3-chlor-4-hydroxybenzylamino)benzothieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]cyklohexankarboxylovou kyselinu, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
3. Způsob přípravy derivátu thienopyrimidinu obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho solí, vyznačující se tím, že se a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
L kde X má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu, hydroxylovou skupinu, skupinu SCH3 nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu,
- 14CZ 293901 B6 se sloučeninou obecného vzorce III h2n ciii , kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nebo se
b) popřípadě ve sloučenině obecného vzorce I skupina symbolu X převádí na jinou skupinu symbolu X tak, že se esterová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH nebo se skupina COOH převádí na amidoskupinu nebo na kyanoskupinu, nebo se
c) popřípadě ve sloučenině obecného vzorce skupina symbolu R1 a/nebo R2 převádí na jinou skupinu symbolu R1 a/nebo R2 tak, že se alkoxyskupina převádí na hydroxylovou skupinu, a/nebo se sloučenina obecného vzorce I převádí na své soli.
4. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli převádějí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou, popřípadě v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli.
6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro použití pro léčení nemocí srdečního oběhového systému a k léčení poruch potence.
7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli jakožto brzdič fosfodiesterázy V.
8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva.
9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli pro výrobu léčiva k ošetřování a/nebo terapii poruch potence.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19928146A DE19928146A1 (de) | 1999-06-19 | 1999-06-19 | Thienopyrimidine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014422A3 CZ20014422A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ293901B6 true CZ293901B6 (cs) | 2004-08-18 |
Family
ID=7911858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014422A CZ293901B6 (cs) | 1999-06-19 | 2000-06-07 | Derivát thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působenímŹ způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787548B1 (cs) |
| EP (1) | EP1189907B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003502429A (cs) |
| KR (1) | KR20020010719A (cs) |
| CN (1) | CN1144806C (cs) |
| AR (1) | AR024380A1 (cs) |
| AT (1) | ATE285412T1 (cs) |
| AU (1) | AU767273B2 (cs) |
| BR (1) | BR0011778A (cs) |
| CA (1) | CA2375278A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293901B6 (cs) |
| DE (2) | DE19928146A1 (cs) |
| ES (1) | ES2234613T3 (cs) |
| HK (1) | HK1047434B (cs) |
| HU (1) | HUP0201730A3 (cs) |
| MX (1) | MXPA01013228A (cs) |
| NO (1) | NO20016201L (cs) |
| PL (1) | PL351822A1 (cs) |
| PT (1) | PT1189907E (cs) |
| RU (1) | RU2238274C2 (cs) |
| SK (1) | SK18222001A3 (cs) |
| UA (1) | UA72256C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000078767A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200200440B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19944604A1 (de) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
| DE10017947A1 (de) * | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10107261B4 (de) * | 2001-02-16 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| WO2003035653A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Compose pyridothienopyrimidine et son sel |
| EP2275095A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-08-17 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| US7985756B2 (en) | 2005-10-21 | 2011-07-26 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| EP1942879A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| MX2008014320A (es) | 2006-05-09 | 2009-03-25 | Braincells Inc | Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina. |
| JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス，インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
| JP2010502722A (ja) | 2006-09-08 | 2010-01-28 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19644228A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1999
- 1999-06-19 DE DE19928146A patent/DE19928146A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-07 PL PL00351822A patent/PL351822A1/xx unknown
- 2000-06-07 SK SK1822-2001A patent/SK18222001A3/sk unknown
- 2000-06-07 AT AT00936871T patent/ATE285412T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 CN CNB008090483A patent/CN1144806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 WO PCT/EP2000/005278 patent/WO2000078767A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 ES ES00936871T patent/ES2234613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 EP EP00936871A patent/EP1189907B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 RU RU2002100642/04A patent/RU2238274C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 MX MXPA01013228A patent/MXPA01013228A/es unknown
- 2000-06-07 KR KR1020017016275A patent/KR20020010719A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 PT PT00936871T patent/PT1189907E/pt unknown
- 2000-06-07 DE DE50009042T patent/DE50009042D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 CA CA002375278A patent/CA2375278A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-07 BR BR0011778-1A patent/BR0011778A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 AU AU52204/00A patent/AU767273B2/en not_active Ceased
- 2000-06-07 JP JP2001504933A patent/JP2003502429A/ja active Pending
- 2000-06-07 US US10/018,484 patent/US6787548B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 HU HU0201730A patent/HUP0201730A3/hu unknown
- 2000-06-07 CZ CZ20014422A patent/CZ293901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 AR ARP000102985A patent/AR024380A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-06 UA UA2002010486A patent/UA72256C2/uk unknown
-
2001
- 2001-12-18 NO NO20016201A patent/NO20016201L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-17 ZA ZA200200440A patent/ZA200200440B/en unknown
- 2002-12-13 HK HK02109063.1A patent/HK1047434B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2000078767A1 (de) | 2000-12-28 |
| AU5220400A (en) | 2001-01-09 |
| KR20020010719A (ko) | 2002-02-04 |
| RU2238274C2 (ru) | 2004-10-20 |
| ZA200200440B (en) | 2003-06-25 |
| SK18222001A3 (sk) | 2002-06-04 |
| AR024380A1 (es) | 2002-10-02 |
| PL351822A1 (en) | 2003-06-16 |
| BR0011778A (pt) | 2002-04-23 |
| HK1047434B (zh) | 2005-01-28 |
| EP1189907A1 (de) | 2002-03-27 |
| CN1355805A (zh) | 2002-06-26 |
| CA2375278A1 (en) | 2000-12-28 |
| ES2234613T3 (es) | 2005-07-01 |
| MXPA01013228A (es) | 2002-07-02 |
| US6787548B1 (en) | 2004-09-07 |
| PT1189907E (pt) | 2005-05-31 |
| HUP0201730A2 (en) | 2002-09-28 |
| NO20016201D0 (no) | 2001-12-18 |
| AU767273B2 (en) | 2003-11-06 |
| CZ20014422A3 (cs) | 2002-03-13 |
| HK1047434A1 (en) | 2003-02-21 |
| NO20016201L (no) | 2001-12-18 |
| ATE285412T1 (de) | 2005-01-15 |
| DE19928146A1 (de) | 2000-12-21 |
| EP1189907B1 (de) | 2004-12-22 |
| UA72256C2 (uk) | 2005-02-15 |
| DE50009042D1 (en) | 2005-01-27 |
| CN1144806C (zh) | 2004-04-07 |
| HUP0201730A3 (en) | 2004-12-28 |
| JP2003502429A (ja) | 2003-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| CZ293901B6 (cs) | Derivát thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působenímŹ způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje | |
| SK7352003A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| CZ291109B6 (cs) | Derivát kondenzovaného thienopyrimidinu s PDE V inhibičním působením, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ294587B6 (cs) | Pyrazolo[4,3-D]pyrimidin, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CZ20032339A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující parazolo [4,3-d]pyrimidiny a nitráty nebo thienopyrimidiny a nitráty | |
| CZ20031668A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| CZ20031752A3 (cs) | Použití derivátů pyrazolo [4,3-d]pyrimidinu | |
| SK3322002A3 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| KR20020027652A (ko) | 아민 유도체 | |
| MXPA00010415A (en) | Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050607 |