KR20020010719A - 포스포디에스테라제 저해제로서의 티에노피리미딘 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 티에노피리미딘 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R²및 X는 청구의 범위 제 1 항에서 정의된 바와 같다.

상기 본 발명의 화합물은 포스포디에스테라제 V를 저해하므로, 심장혈관계의 질환을 치료하고 발기능 장애를 치료하고/하거나 처치하는데 사용될 수 있다.

Description

포스포디에스테라제 저해제로서의 티에노피리미딘{THIENOPYRIMIDINES AS PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS}

피리미딘 유도체는, 예를 들어 유럽 특허 제 EP 201 188 호 또는 국제특허 공개공보 제 WO 93/06104 호에 개시되어 있다.

본 발명은, 특히 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있는 유용한 특성을 갖는 신규한 화합물을 발견할 목적에 바탕을 두고 있다.

화학식 I의 화합물 및 이들의 염은 우수한 내성과 함께 매우 유용한 약리학적 특성을 가짐이 밝혀졌다.

특히, 이들은 cGMP(cyclic guanosin monophosphate) 포스포디에스테라제(Phosphodiesterase, PDE V)를 특이적으로 저해한다.

cGMP 포스포디에스테라제-저해 활성을 갖는 퀴나졸린은, 예를 들어 문헌[J. Med. Chem.,36, 3765, 1993] 및 [ibid.,37, 2106, 1994]에 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물의 생물학적 활성은 국제특허 공개공보 제 WO 93/06104 호에 기재되어 있는 방법에 의해 측정될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 cGMP 및 cAMP 포스포디에스테라제에 대한 친화력은 이들의 IC₅₀(효소 활성을 50% 저해하는데 필요한 저해제의 농도)값을 확인함으로써 측정된다. 측정을 수행하기 위해서, 공지의 방법에 따라 단리된 효소를 사용할 수 있다(예를 들어, 더블유. 제이. 톰슨(W. J. Thompson) 등의 문헌[Biochem.,10, 311, 1971] 참조). 실험을 수행하기 위해서, 더블유. 제이. 톰슨 및 엠. 엠. 애플만(M. M. Appleman)에 의해 변형된 "배치(batch)" 방법(문헌[Biochem.,18, 5228, 1979])이 사용될 수 있다.

그러므로, 상기 화합물은 심장혈관계의 장애, 특히 심부전증을 치료하고, 발기능 장애(발기 부전증)를 치료하고/하거나 처치하는데 적합하다.

치환된 피라졸로피리미딘온의 발기불능 치료용 용도는, 예를 들어 국제특허 공개공보 제 WO 94/28902 호에 기재되어 있다.

상기 화합물은 산토끼의 음경 해면체 조직표본에서 페닐에프린-유도성 수축의 저해제로서 효과적이다. 이러한 생물학적 활성은, 예를 들어 에프. 홀름퀴스트(F. Holmquist) 등의 문헌[J. Urol.,150, 1310-1315, 1993]에 기재되어 있는 방법에 따라 입증될 수 있다. 상기 수축의 저해는 발기능 장애를 처치하고/하거나 치료하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 효능을 나타낸다.

화학식 I의 화합물은 인간 및 수의학에서 약학적 활성 화합물로서 사용될 수 있다. 또한, 이들은 추가의 약학적 활성 화합물의 제제를 위한 중간 생성물로서사용될 수도 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고;

X는 R⁷로 단일치환된 R⁴, R⁵또는 R⁶이고;

R⁴는 1 또는 2개의 CH₂기가 -CH=CH-기로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지쇄 알킬렌이고;

R⁵는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 알킬렌이고;

R⁶은 페닐 또는 페닐메틸이고;

R⁷은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고;

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;

Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;

라디칼 R¹및 R²중에서 하나 이상은 OH이다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물; 및

(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;

(b) 화학식 I의 화합물에서, 에스테르기를 COOH기로 가수분해하거나 COOH기를 아미드 또는 시아노기로 전환함으로써 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환하거나; 또는

(c) 화학식 I의 화합물에서, 알콕시기를 하이드록시기로 전환함으로써 라디칼 R¹및/또는 R²를 다른 라디칼 R¹및/또는 R²로 전환하고/하거나,

화학식 I의 화합물을 그의 염중 하나로 전환함을 특징으로 하는, 청구의 범위 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 제조 방법에 관한 것이다:

상기 식들에서,

R¹및 R²및 X는 상기 정의된 바와 같고;

L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 반응성 에스테르화된 OH기이다.

상기 및 하기에서, 라디칼 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X 및 L은, 달리 표현되지 않는다면 화학식 I, II 및 III에 정의된 바와 같다.

A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 상기 식에서, 알킬은 분지쇄가 아니며 탄소수 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 갖는 것이 바람직하며, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸 또는 헥실이다.

X는 R⁷로 단일치환된 R⁴, R⁵또는 R⁶라디칼이다.

R⁴는 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지쇄 알킬렌 라디칼이며, 이때 알킬렌 라디칼은 바람직하게는, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸렌, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필렌, 1-에틸프로필렌, 헥실렌, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸렌, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸렌, 1- 또는 2-에틸부틸렌, 1-에틸-1-메틸프로필렌, 1-에틸-2-메틸프로필렌, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필렌, 선형 또는 분지쇄 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌이다. R⁴는 더욱 바람직하게는, 예를 들어 부트-2-에닐렌 또는 헥스-3-에닐렌이다. 매우 특히 바람직하게는 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이다.

R⁵는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬알킬렌이며, 바람직하게는, 예를 들어 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌, 사이클로헥실에틸렌, 사이클로헥실프로필렌 또는 사이클로헥실부틸렌이다. 또한, R⁵는 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬이 바람직하다. 사이클로 알킬은, 예를 들어 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.

Hal은 F, Cl, Br 또는 I가 바람직하다.

라디칼 R¹및 R²는 동일하거나 상이할 수 있으며 페닐 고리의 3 또는 4번 위치에 존재하는 것이 바람직하다. 이들은, 예를 들어 각각 서로 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 하이드록실, F, Cl, Br 또는 I이다. 바람직하게는, 이들은 서로 독립적으로 Hal 및 하이드록실이다. 라디칼 R¹및 R²중에서 하나 이상은 하이드록실이다.

라디칼 R⁷은, 예를 들어 COOH, COOCH₃, COOC₂H₅, CONH₂, CON(CH₃)₂, CONHCH₃또는 CN인 것이 바람직하다.

수많은 회수로 일어나는 모든 라디칼이 동일하거나 상이함, 즉 서로 독립적임이 모든 발명에 적용된다.

따라서, 본 발명은, 특히 상기 언급된 하나 이상의 라디칼이 상기 정의된 바람직한 의미중 하나인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

일부 바람직한 화학식의 군은 하기 소군의 화학식 Ia 내지 Id 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로 표현될 수 있으며, 이들 소군은 화학식 I에 상응하며 더욱 상세히 나타내지 않은 라디칼은 화학식 I에 정의된 바와 같다:

X가 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환된, R⁴, 페닐 또는 페닐메틸인 화학식 Ia;

R¹및 R²가 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고; X가 COOH, COOA, CONH₂, CONA₂, CONHA 또는 CN으로 치환된, R⁴, 페닐 또는 페닐메틸이고; R¹및 R²중의 하나 이상은 OH인 화학식 Ib;

R¹및 R²가 각각 서로 독립적으로 H, A, OA 또는 Hal이고; X가 R⁷로 단일치환된, 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 사이클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고; R⁷은 COOH 또는 COOA이고; A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고; R¹및 R²중의 하나 이상은 OH인 화학식 Ic; 및

R¹이 Hal이고; R²가 OH이고; X가 R⁷로 단일치환된, 탄소수 2 내지 5의 알킬렌, 사이클로헥실, 페닐 또는 페닐메틸이고; R⁷은 COOH 또는 COOA이고; A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고; Hal은 F, Cl, Br 또는 I인 화학식 Id.

또한, 화학식 I의 화합물 및 이들 제제를 위한 출발 물질은 다르게는 문헌(예를 들면, 문헌[Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart]와 같은 표준 문헌)에 기재되어 있는 그 자체로 공지된 방법에 의해서, 즉 알려지고 언급된 반응에 적합한 반응 조건하에 제조된다. 또한, 그 자체로 알려진 이러한 변형된 경우에서 사용될 수 있지만 본원에서 더욱 상세히 언급되지는 않는다.

화학식 II 또는 III의 화합물에 있어서, R¹, R², R³, R⁴, X 및 n은 상기 정의된 바와 같고, 특히 상기 바람직하게 정의된 바와 같다.

L이 반응성 에스테르화된 OH기인 경우, 이들은 탄소수 1 내지 6의 알킬설포닐옥시(바람직하게는 메틸설포닐옥시), 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴설포닐옥시(바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴설포닐옥시, 및 2-나프탈렌설포닐옥시)가 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

경우에 따라서, 출발 물질은 또한 그 위치에서 형성되어, 반응 혼합물로부터 단리되지 않고 즉시 추가적으로 반응되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 다른 한편, 계단식으로 반응을 수행할 수 있다.

일반적으로, 화학식 II 및 III의 출발 화합물은 알려져 있다. 이들이 알려져 있지 않은 경우, 그 자체로 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 II의 화합물은, 예를 들어 티오펜 유도체와 CN-치환된 알킬렌 카복실산 에스테르로부터 합성된 상응하는 하이드록시피리미딘을 POCl₃과 반응시킴으로써 수득될 수 있다(문헌[Eur. J. Med. Chem.,23, 453, 1988]). 하이드록시피리미딘은 피리미딘 유도체를 제조하는데 통상적인 방법으로(예를 들어, Houben Weyl E9b/2), 즉 상응하는 테트라하이드로벤조-티에노피리미딘 화합물을 탈수소화하거나, 또는 알데하이드 또는 니트릴로 2-아미노벤조티오펜-3-카복실산 유도체를 고리화함으로써 제조된다.

구체적으로, 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킨다.

산-결합제, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 약산의 다른 염, 바람직하게는 칼륨, 나트륨 또는 칼슘을 첨가하거나; 유기 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸아민, 피리딘 또는 퀴놀린, 또는 과량의 아민 성분을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.

적합한 불활성 용매로는, 예를 들어 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 4염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 3차-부탄올과 같은 알콜; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르(메틸 글리콜 또는 에틸 글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(디글라임)과 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 설폭사이드; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 및 에틸아세테이트 또는 상기 용매의 혼합물과 같은 에스테르가 있다.

또한, 화학식 I의 화합물에서, 예를 들어 에스테르 또는 시아노기를 COOH기로 가수분해함으로써 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환할 수도 있다. 에스테르기는, 예를 들어 물중의 NaOH 또는 KOH, 물-THF 또는 물-디옥산을 0 내지 100℃의 온도에서 사용하여 가수분해될 수 있다.

카복실산은, 예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 카복실산 클로라이드로 전환될 수 있고, 이들은 카복스아미드로 전환될 수 있다. 공지의 방법으로 물을 제거함으로써 이들로부터 카보니트릴을 수득한다. R¹및/또는 R²가 OA인 화학식 I의 화합물은 에테르 분열의 공지된 방법에 따라서 R¹및/또는 R²가 하이드록실인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 산은 염기를 사용하여, 예를 들어 동량의 산과 염기를 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 반응시킨 후 증발함으로써 연합된 산부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 반응에 적합한 염기는, 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것들이다. 그러므로, 화학식 I의 화합물의 산은 상응하는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염으로 전환되거나, 또는 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨)를 사용하여 상응하는 암모늄염으로 전환될 수 있다. 상기 반응에 적합한 유기 염기는, 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것들, 예컨대 에탄올아민이다.

다른 한편, 화학식 I의 화합물의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 동량의 염기와 산을 에탄올과 같은 불활성 용매중에서 반응시킨 후 증발함으로써 연합된 산부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 반응에 적합한 산은, 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 생성하는 것들이다. 그러므로, 무기산으로는, 예를 들어 황산, 질산, 할로겐화수소산(예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산), 인산(예를 들어, o-인산), 설팜산, 또는 유기산, 특히 지방족, 지환족, 아르지방족(araliphatic), 방향족 또는 헤테로환상 단일 또는 다염기 카복실산, 설폰산 또는 황산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르빈산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌모노- 및 디설폰산, 라우릴황산이 사용될 수 있다. 생리학적으로 허용불가능한 산과의 염, 예를 들어 피크린산염은 화학식 I의 화합물을 단리하고/하거나 정제하기 위해 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은, 특히 비-화학적 경로에 의해 약학적 제제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 이와 관련하여, 이들은 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체 비히클 또는 부형제와 함께, 그리고 경우에 따라 하나 이상의 추가 활성 화합물과 조합하여적합한 투여 형태로 제조될 수 있다.

또한, 본 발명은 포스포디에스테라제 V 저해제로서 화학식 I의 약제 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 약제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 화학식 I 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 하나를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다.

상기 제제는 인간 또는 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다. 적합한 비히클은 소화관내(예를 들어, 경구) 또는 비경구 투여, 또는 국부 적용에 적합한 유기 또는 무기 물질이고 신규한 화합물과 반응하지 않으며, 예를 들어 물, 식물성유, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 스테아르산 마그네슘, 활석 및 바셀린이다. 특히, 정제, 환약, 피복정제, 캡슐, 분말, 과립, 시럽, 쥬스 또는 점적제는 경구적으로 투여되고, 좌제는 직장으로 투여되고, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액, 또는 현탁액, 유화액 또는 삽입물은 비경구적으로 투여되며, 연고, 크림 또는 분말은 국부적으로 적용된다. 또한, 신규한 화합물은 동결 건조되고, 수득된 동결 건조물은, 예를 들어 주사 제제를 제조하기 위해 사용된다. 지정된 제제는 멸균되고/되거나 부형제(예를 들어, 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 유화제, 삼투압 조정 염, 완충액 물질, 착색제, 풍미제 및/또는 하나 이상의 추가 활성 물질(예를 들어, 하나 이상의 비타민))를 포함할 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용가능한 염은 cGMP 수준을 증가함으로써 염증 및 근육 이완이 저해되거나 예방되는 질환을 제어하는데 적용될수 있다. 본 발명에 따른 화합물은, 특히 심장혈관계의 질환을 치료하고, 발기능 장애를 치료하고/하거나 처치하기 위해 사용될 수 있다.

이와 관련하여, 상기 물질은 일반적으로 투여 단위 당 약 1 내지 500mg, 특히 5 내지 100mg의 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 1일 투여량은 체중 1kg 당 약 0.02 내지 10 mg이 바람직하다. 그러나, 개별적인 환자에 대한 특정 투여량은 모든 종류의 요인들, 예를 들어 사용된 특정 화합물의 효능, 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간 및 경로, 배출률, 약학적 조합 및 치료될 특정 장애의 심각성에 따라 좌우된다. 경구 투여가 바람직하다.

상기 및 하기에서, 모든 온도는 ℃로 나타낸다. 하기 실시예에서, "통상적인 후처리"는 다음을 의미한다: 필요에 따라 물을 첨가하여, pH를 조정하고, 필요에 따라 최종 생성물 구성에 따라 2 내지 10의 값까지 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하여 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화함으로써 정제한다.

질량 분광 측정법(MS): EI(전자 충돌 이온화, electron impact ionization) M⁺

FAB(급속 원자 충격, fast atom bombardment) (M+H)⁺

실시예 1

메틸 3-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)프로피온산염[메틸 2-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로벤조티오펜-3-카복실산염을 메틸 3-시아노프로피온산염으로 고리화하고, 황으로 탈수소화한 후, 산염화인/디메틸아민으로 염소화함으로써 수득 가능] 및 3-클로로-4-메톡시벤질아민(이하 "A"라 칭함)을 N-메틸피롤리돈중에서 110℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 통상적인 방법으로 후처리하였다. 메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산염을 무색 오일로서 수득하였다.

"A"를 메틸 2-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)아세트산염과 반응시킴으로써 메틸 2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산염을 유사한 방법으로 수득하였다.

"A"를 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)부티르산염과 반응시킴으로써 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산염을 유사한 방법으로 수득하였다.

"A"를 메틸 5-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)발레르산염과 반응시킴으로써 메틸 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산염을 유사한 방법으로 수득하였다.

"A"를 메틸 7-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)헵탄산염과 반응시킴으로써 메틸 7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산염을 유사한 방법으로 수득하였다.

"A"를 메틸 2-[4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)사이클로헥스-1-일}아세트산염과 반응시킴으로써 메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}아세트산염을 유사한 방법으로 수득하였다.

"A"를 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)사이클로헥산카복실산염과 반응시킴으로써 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산염을 유사한 방법으로 수득하였다.

실시예 2

메틸 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산염을 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르중에 용해시키고, 32% NaOH를 첨가한 후 110℃에서 5시간동안 교반하였다. 20% HCl을 첨가한 후, 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 석유 에테르를 첨가함으로써, 융점 218℃의 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산을 수득하였다.

침전된 결정체를 이소프로판올중에 용해하고 에탄올아민으로 처리하였다. 결정화한 후, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산, 에탄올아민 염을 수득하였다.

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산(융점 225℃) 및 그의 에탄올아민 염(융점 150℃); 5-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산(융점 210℃) 및 그의 에탄올아민 염(융점 141℃)을 유사한 방법으로 수득하였다.

하기 카복실산을 실시예 1에 열거된 에스테르로부터 유사한 방법으로 수득하였다:

2-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산,

7-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}아세트산, 및

4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산, 에탄올아민 염(융점 167℃).

실시예 3

메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일)페닐카복실산염(이하 "B"라 칭함)[상응하는 5,6,7,8-테트라하이드로벤조티에노[2,3-d]피리미딘 화합물을 황으로 탈수소화한 후, 산염화인/디메틸아민으로 염소화함으로써 제조] 1.5g과, N-메틸피롤리돈 20ml중 3-클로로-4-메톡시벤질아민 1.5g의 혼합물을 110℃에서 4시간동안 가열하였다. 냉각한 후, 이 혼합물을 통상적인 방법으로 후처리하였다. 융점 203 내지 204℃의 메틸 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산염 2.6g을 수득하였다.

실시예 2와 유사한 방법으로, 융점 189 내지 190℃의 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산, 에탄올아민 염 1.0g을 이들의 에스테르 1.2g으로부터 수득하였다.

융점 130℃의 4-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산, 에탄올아민 염의 화합물을 유사한 방법으로 수득하였다.

실시예 4

3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산 1 당량과 티오닐 클로라이드 1.2 당량을 디클로로메탄중에서 2시간동안 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오닐 클로라이드를 수득하였다. 이 혼합물을 수성 암모니아에서 1시간동안 교반하고, 통상적인 후처리를 행한 후, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드를 수득하였다.

실시예 5

DMF 1 당량과 옥살릴 클로라이드 1 당량을 아세토니트릴중에서 0℃에서 용해하였다. 이어서 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드 1당량을 첨가하였다. 연이어서 이 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 통상적인 후처리를 행한 후, 3-[4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오니트릴 수득하였다.

실시예 6

실시예 1 내지 5에서 수득된 화합물을 에테르 분열의 공지된 방법에 의해 상응하는 하이드록실 화합물로 전환할 수 있다. 따라서, 하기 화합물을 수득하였다:

메틸 3-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산염,

메틸 2-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산염,

메틸 4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산염,

메틸 5-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산염,

메틸 7-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산염,

메틸 2-{4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}아세트산염,

메틸 4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산염,

3-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산,

4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,

5-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,

2-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산,

7-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}아세트산,

4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산,

4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]벤조산,

4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]페닐아세트산,

3-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온아미드, 및

3-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피오니트릴.

실시예 7

실시예 1과 유사한 방법으로, 메틸 4-(4-클로로벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산염 0.01 mol을 1-메틸-2-피롤리돈 40ml중 3-클로로-4-하이드록시벤질아민 0.02 mol과 반응시키고, 통상적인 후처리를 행한 후, 메틸 4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산염을 수득하였다:

화합물 메틸 4-[4-(3-메톡시-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산염 및 메틸 4-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산염을 유사한 방법으로 수득하였다.

실시예 2와 유사한 방법으로 에스테르 가수분해함으로써, 융점 200 내지 202℃의 화학식 4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산, 에탄올아민 염; 4-[4-(3-메톡시-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산; 및 4-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산을 수득하였다.

하기 화합물을 유사한 방법으로 수득하였다:

4-[4-(3-메톡시-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,

5-[4-(3-메톡시-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,

2-[4-(3-메톡시-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산,

7-[4-(3-메톡시-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(3-메톡시-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}아세트산,

4-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]부티르산,

5-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산,

2-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]아세트산,

7-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산,

2-{4-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}아세트산, 및

3-{4-[4-(4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}프로피온산.

하기 실시예는 약학적 제제에 관한 것이다.

실시예 A: 주사제 바이알(vial)

화학식 I의 활성 화합물 100g과 인산화수소 이나트륨 5g의 용액을 2N 염산을 사용하여 재증류수 3ℓ중에서 pH 6.5로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사제 바이알에 넣고 무균 조건하에 동결 건조하여 무균상태로 봉하였다. 각각의 주사제 바이알은 활성 화합물 5mg을 포함한다.

실시예 B: 좌제

화학식 I의 활성 화합물 20g의 혼합물을 콩 레시틴 100g과 코코아 버터 1400g으로 용화하여 주형속으로 붓고 냉각하였다. 각각의 좌제에는 활성 화합물 20mg이 포함되어 있다.

실시예 C: 용액

재증류수 940ml중 화학식 I의 활성 화합물 1g, NaH₂PO₄ㆍ2H₂O 9.38g, Na₂HPO₄ㆍ12H₂O 28.48g 및 염화 벤즈알코늄 0.1g으로부터 용액을 제조하였다. 이 용액을 pH 6.8로 조정하고 1ℓ로 맞추고 방사선 조사로 살균하였다. 이 용액을 점안제의 형태로 사용할 수 있다.

실시예 D: 연고

화학식 I의 활성 화합물 500mg을 바셀린 99.5g과 무균 조건하에 혼합하였다.

실시예 E: 정제

화학식 I의 활성 화합물 1kg, 락토스 4kg, 감자 전분 1.2kg, 활석 0.2kg 및 스테아르산 마그네슘 0.1kg의 혼합물을 통상적인 방법으로 압착하여 각각 활성 화합물 10mg을 포함하는 정제를 수득하였다.

실시예 F: 피복정제

실시예 E와 유사한 방법으로, 정제를 압착한 후, 통상적인 방법에 의해 수크로스, 감자 전분, 활석, 트래거캔스 및 착색제의 피복물로 피복하였다.

실시예 G: 캡슐

각각의 캡슐이 활성 화합물 20mg을 함유하도록, 화학식 I의 활성 화합물 2kg을 통상적인 방법으로 경질 젤라틴 캡슐내에 충전하였다.

실시예 H: 앰풀(ampule)

재증류수 60ℓ중 화학식 I의 활성 화합물 1kg의 용액을 살균 여과하고, 앰풀내로 충전하고, 무균 조건하에 동결 건조하여 무균 상태로 밀봉하였다. 각각의 앰풀에는 활성 화합물 10mg이 포함되어 있다.

실시예 I: 흡입 분무액

화학식 I의 활성 화합물 14g을 NaCl 등장액 10ℓ중에 용해하고, 펌프 기작을 갖는 시판용 분무기로 충전하였다. 상기 용액을 입 또는 코 속으로 분무할 수 있다. 분무기의 1회 분사(약 0.1ml)는 약 0.14mg의 투여량에 상응한다.

Claims (9)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염:

   화학식 I

   상기 식에서,

   R¹및 R²는 각각 서로 독립적으로 H, A, OH, OA 또는 Hal이고;

   X는 R⁷로 단일치환된 R⁴, R⁵또는 R⁶이고;

   R⁴는 1 또는 2개의 CH₂기가 -CH=CH-기로 치환될 수 있는, 탄소수 1 내지 10의 선형 또는 분지쇄 알킬렌이고;

   R⁵는 탄소수 5 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬 알킬렌이고;

   R⁶은 페닐 또는 페닐메틸이고;

   R⁷은 COOH, COOA, CONH₂, CONHA, CON(A)₂또는 CN이고;

   A는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;

   Hal은 F, Cl, Br 또는 I이고;

   라디칼 R¹및 R²중에서 하나 이상은 OH이다.
2. 제 1 항에 있어서,

   (a) 3-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]프로피온산;

   (b) 7-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]헵탄산;

   (c) 5-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]발레르산;

   (d) 2-{4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조[4,5]-티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥스-1-일}아세트산; 및

   (e) 4-[4-(3-클로로-4-하이드록시벤질아미노)벤조티에노[2,3-d]피리미딘-2-일]사이클로헥산카복실산

   으로 구성된 군에서 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염.
3. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나;

   (b) 화학식 I의 화합물에서, 에스테르기를 COOH기로 가수분해하거나 COOH기를 아미드 또는 시아노기로 전환함으로써 라디칼 X를 다른 라디칼 X로 전환하거나; 또는

   (c) 화학식 I의 화합물에서, 알콕시기를 하이드록시기로 전환함으로써 라디칼 R¹및/또는 R²를 다른 라디칼 R¹및/또는 R²로 전환하고/하거나,

   화학식 I의 화합물을 그의 염중 하나로 전환함을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법:

   화학식 II

   화학식 III

   상기 식들에서,

   R¹및 R²및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같고;

   L은 Cl, Br, OH, SCH₃또는 반응성 에스테르화된 OH기이다.
4. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염중 하나를 하나 이상의 고체, 액체 또는 반액체 비히클(vehicle) 또는 부형제와 함께 적합한 투여 형태로 제조함을 특징으로 하는, 약학적 제제를 제조하는 방법.
5. 제 1 항에 따른 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염중 하나를 포함함을 특징으로 하는 약학적 제제.
6. 제 1 항에 있어서,

   심장혈관계의 질환을 제어하고 발기능 장애를 치료하고/하거나 처치하는데 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염.
7. 포스포디에스테라제 V 저해제로서 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 약제.
8. 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.
9. 발기능 장애를 치료하고/하거나 처치하기 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도.