UA72256C2 - Тієнопіримідини як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та фармацевтичний препарат на їх основі - Google Patents
Тієнопіримідини як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та фармацевтичний препарат на їх основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA72256C2 UA72256C2 UA2002010486A UA200210486A UA72256C2 UA 72256 C2 UA72256 C2 UA 72256C2 UA 2002010486 A UA2002010486 A UA 2002010486A UA 200210486 A UA200210486 A UA 200210486A UA 72256 C2 UA72256 C2 UA 72256C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- acid
- chloro
- pyrimidin
- hydroxybenzylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 title 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 71
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- -1 pyrimidin-2-yl cyclo-hexanecarboxylic acid, Chemical compound 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 claims description 4
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 abstract 1
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 abstract 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000004809 1-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1Cl OCNMSDZALRAYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004810 2-methylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-[1]benzothiolo[3,2-d]pyrimidine Chemical class S1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCN2 VVHXSPWMWKMANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 125000004818 1-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004837 1-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004825 2,2-dimethylpropylene group Chemical group [H]C([H])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004819 2-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004838 2-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004820 3-methylbutylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004839 3-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])C([H])([H])[*:1])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZNYBICPLIMKNV-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-2-chlorophenol Chemical compound NCC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 WZNYBICPLIMKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004840 4-methylpentylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241001150538 Iria Species 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 WXBLLCUINBKULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052790 beryllium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005056 cell body Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyanopropanoate Chemical compound COC(=O)CCC#N BPSKURPOKFSLHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFJWPIUSBTZNR-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-yl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=NC=CC=N1 IRFJWPIUSBTZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Тієнопіримідини формули І , I та їх фізіологічно прийнятні солі, в яких R1, R2 та Х мають значення, що наведені в п. 1 формули винаходу, які інгібують фосфодіестеразу V і можуть застосовуватися для лікування розладів серцево-судинної системи і для лікування та/або терапії розладів потенції.
Description
Винахід відноситься до сполук формули ш- В
Па в: її 5-х в якій
В, В? у кожному випадку незалежно один від одного являють собою Н, А, ОН, ОА або На),
Х являє собою В", В? або ВУ, монозаміщений В",
В? являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен з 1-10 С атомами, в якому одна або дві СНе групи можуть бути заміщені групами -СНЕСН-,
В? являє собою циклоалкіл або циклоалкілалкілен, що містить 5-12 С атомів,
А? являє собою феніл або фенілметил,
В" являє собою СООН, СООА, СОМН»г, СОМНА, СОМ(А)» або СМ,
А являє собою алкіл, що має від 1 до 6 С атомів
Наї являє собою БЕ, СІ, Вг або І, де щонайменше один з радикалів В' або В: являє собою ОН, а також їх фармацевтично прийнятні солі.
Похідні піримідину були описані, наприклад, у ЕР 201 188 або У/О 93/06104.
В основу винаходу за мету було покладено знайти нові сполуки з цінними властивостями, зокрема, ті, котрі можна застосовувати для виробництва медикаментів.
Було виявлено, що сполуки формули І! та їхні солі мають дуже цінні фармакологічні властивості поряд з гарною толерантністю.
Зокрема, вони виявляють специфічне інгібування цгІМФ фосфодіестерази (ФДЕ М).
Квіназоліни, що володіють цГІМФ фосфодіестеразо-інгібуючою активністю, описані, наприклад, у У.Меа.
Спет. 36, 3765 (1993) та іріа. 37, 2106 (1994).
Біологічну активність сполук формули | можна визначити за методами, як описано, наприклад, у УУО 93/06104. Афінність сполук за винаходом стосовно цГМФ і цЦДМФ фосфодіестерази визначають шляхом з'ясовування їхніх значень ІСзо (концентрація інгібітора, необхідна для досягнення 5095 інгібування активності ензиму). Для проведення визначення можуть використовуватися ензими, виділені за відомими методами (напр. М/.9У. ТПпотрзгоп та ін., Віоспет. 1971, 10, 311). Для проведення експериментів може використовуватися модифікований «пакетний» метод за М/.У. Ппотрзгоп та М.М.Арріетап (Віоспет. 1979, 18, 5228).
Таким чином, сполуки придатні для лікування розладів серцево-судинної системи, зокрема, серцевої недостатності, і для лікування та/або терапії розладів потенції (дисфункція ерекції).
Застосування заміщених піразолопіримідинонів для лікування імпотенції описано, наприклад, у УУО 94/28 902.
Сполуки ефективні як інгібітори фенілфрин-індукованих взаємодій у препаратах порожнини тіла зайців.
Цей біологічний вплив можна продемонструвати, наприклад, за методом, описаному Е.НоІтдиіві та ін. у /
Огої., 150, 1310-1315 (1993). Інгібування скорочень показує ефективність сполук за винаходом для терапії та/або лікування розладів потенції.
Сполуки формули | можна застосовувати як фармацевтично і активні сполуки у людській і ветеринарній медицині. Додатково, їх можна застосовувати як проміжні речовини для одержання подальших фармацевтично активних сполук.
Винахід відповідно відноситься до сполук формули І та до одержання сполук формули | за п. 1 і їхніх солей, які відрізняються тим, що а) сполуку формули ІЇ й чи зв в якій
Х має вказане значення, а | являє собою СІ, ВГ, ОН, 5СНз або хімічно активною естерифікованою ОН групою, піддають реакції зі сполукою формули Ш
Ін -- нм
Кк: в якій
В! ї В? мають вказані значення, або
Б) у сполуці формули І! радикал Х переводять в інший радикал Х гідролізом ефірної групи в СООН групу або перетворенням СООН групи в амід або ціаногрупу або с)у сполуці формули І! радикал В! та/або В? перетворюють в інший радикал В! та/або В? перетворенням алкоксигрупи в гідроксильну групу, та/або сполуку формули І переводять в одну з її солей.
Вище і нижче радикали В", В2, ВУ, В", ВУ, Ве, В", Х та І мають значення, вказані для формул І, І! та І,
якщо інше не зазначено спеціально.
А являє собою алкіл, що має 1-6 С атомів.
У вищевказаних формулах алкіл переважно нерозгалужений і має 1, 2, 3, 4, 5 або 6 С атомів і переважно є метилом, етилом або пропілом, більш того переважно ізопропілом, бутилом, ізобутилом, сек-бутилом або терт-бутилом, а також н-пентилом, неопентилом, ізопентилом або гексилом.
Х являє собою В", В? або В? радикал, монозаміщений В".
В? являє собою нерозгалужений або розгалужений алкіленовий радикал, що має 1-10 С атомів, де алкіленовий радикал переважно є, наприклад, метиленом, етиленом, пропіленом, ізопропіленом, бутиленом, ізобутиленом, сек-бутиленом, пентиленом, 1-, 2- або З-метилбутиленом, 1,1-, 1,2-або 2,2-диметилпропіленом, 1-етилпропіленом, гексиленом, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентиленом, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3- диметилбутиленом, 1- або 2-метилпропіленом, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіленом, розгалуженим або нерозгалуженим гептиленом, октиленом, ноніленом або дециленом. В" є крім того, наприклад, бут-2-еніленом або гекс-3-еніленом.
Особливо переважні етилен, пропілен або бутилен.
А? являє собою циклоалкілен, що має 5-12 С атомів, переважно, наприклад, циклопентилметилен, циклогексилметилен, циклогексилетилен, циклогексилпропілен або циклогексилбутилен. В? також є циклоалкілом, що переважно має 5-7 С атомів. Циклоалкіл являє собою, наприклад, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
Наї переважно являє собою БЕ, СІ або В, а також І.
Радикали В' та В: можуть бути однакові або різні і переважно знаходяться в 3- або 4- позиції фенільного кільця. Вони являють собою, наприклад, у кожному випадку незалежно один від одного Н, алкіл, алкокси, гідроксил, ЕР, СІ, Ві або І. Переважно вони незалежно один від одного являють собою Наї і гідроксил.
Щонайменше один з радикалів В! і В2 є гідроксилом.
Радикал В" переважно являє собою, наприклад СООН, СООСНз, СООС2Н5, СОМНо, СОМ(СНЗ)»,
СОМНеН»: або СМ.
До всього винаходу відноситься, що всі радикали, котрі зустрічаються кілька разів, можуть бути ідентичні або різні, тобто не залежать один від одного.
Відповідно, винахід відноситься зокрема до тих сполук формули І, в яких щонайменше один зі згаданих радикалів має одне з переважних значень, зазначених вище.
Деякі переважні групи сполук можуть бути показані на субформулах Іа-ій, що відповідають формулі |, і в яких радикали, не вказані детально, мають ті ж значення, що і для формули І, але в яких у Іа Х являє собою В", феніл або фенілметил, заміщений СООН, СООА, СОМН»г, СОМА», СОМНА або СМ; у ІБ В",В2 у кожному випадку незалежно один від одного являють собою Н, А, ОН, ОА або На|,
Х являє собою В", феніл, фенілметил, який заміщений СООН, СООА, СОМН», СОМА», СОМНА або СМ; де щонайменше один з радикалів В! і В? являє собою ОН; у Іс В',В2 у кожному випадку незалежно один від одного являють собою Н, А, ОА або На),
Х є алкіленом з 2-5 С атомами, цикло гексилом, фенілом або фенілметилом, який монозаміщений В",
В' являє собою СООН або СООА,
А являє собою алкіл з 1-6 С атомами,
Наї! являє собою Е, СІ, Вг або І, де щонайменше один з радикалів В! і В2 є ОН; у Іа В" являє собою На),
В2 являє собою ОН,
Х є алкіленом з 2-5 С атомами, циклогексилом, фенілом або фенілметилом, монозаміщеним В",
В' являє собою СООН або СООА,
А являє собою алкіл з 1-6 С атомами,
Наї являє собою БЕ, СІ, Вг або І, та їх фізіологічно прийнятні солі.
Сполуки формули І, а також вихідні матеріали для їхнього одержання одержують за відомими методами, такими як описано в літературі (напр. у стандартних працях, таких як Ноиреп-У/еуЇ, Меїодеп дег огдапізспеп
Спетіє |Меїноадз ої Огдапіс Спетівзігу|, сеогд-Тніете-Мепад, 5щшйодагп), а саме, за таких умов реакцій, які відомі та придатні для вгаданих реакцій. У-'цьому випадку можна також використовувати варіанти, котрі відомі самі по собі, але не описані тут більш детально.
У сполуках формули І! або І, В", В, ВУ, В", Х та п мають вказані значення, особливо вказані переважні значення. Якщо І! є хімічно активною естерифікованою ОН групою, то вона переважно є алкілсульфонілокси з 1-6 С атомами (переважно метилсульфонілокси) або арилсульфонілокси з 6-10 С атомами (переважно феніл- або п-толілсульфонілокси, а також додатково 2-нафталенсульфонілокси).
Сполуки формули І переважно можна одержати шляхом реакції сполук формули ІІ зі сполуками формули
ШІ.
За бажанням, вихідні матеріали також можуть бути утворені на місці так, що їх не виділяють з реакційної суміші, а негайно піддають подальшій реакції для одержання сполук формули І.
Як правило, вихідні сполуки формул ЇЇ і І відомі. Якщо вони не відомі, їх можна одержати за методами, що відомі самі по собі.
Сполуки формули І можна одержати, напр. реакцією з РОСІз, з відповідних гідроксипіримідинів, які синтезують з похідних тіофену і СМ-заміщених алкіленових складних ефірів " карбоксильної кислоти(Еиг.
У. Мей. Спет. 23, 453 (1988)). Гідроксипіримідини одержують або дегідрогенацією відповідних тетрагідробензотієнопіримідинових сполук або циклізацією похідних 2-амінобензотіофен-3-карбоциклічної кислоти з альдегідами або нітрилами, звичайними для одержання похідних піримідину (напр. Ношреп МУвєуї
Е9Б/г).
Зокрема, реакцію сполук формули ІІ із сполуками формули І проводять в присутності або відсутності інертного розчинника при температурах між приблизно -20 і приблизно 150", переважно між 20 і 100".
Додавання агента, що зв'язує кислоту, наприклад, лужних металів або лужноземельних металів,
переважно калію, натрію або кальцію, або додавання органічної основи, такої як триетиламін, диметиламін, піридин або квінолін, або надлишку амінів може бути бажаним.
Придатними інертними розчинниками є, наприклад, І вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензен, толуол або ксилен; хлоровані вуглеводні, такі як трихлороетилен, 1,2-дихлороетан, карбонтетрахлорид, хлороформ або дихлоромеран; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, н-проланол, н-бутанол або терт- бутатнол; ефіри, такі як диетиловий ефір, дізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленгліколь монометиловий або етиленгліколь моноєтиловий ефір (метилгліколь або етилгліколь), етиленгліколь диметиловий ефір (дигліме); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід, М-метилпіролідон або диметил-формамід (ДМФ); нітрили, такі як диметилсульфоксид (ДМСО); нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензен; складні ефіри, такі як і етилацетат або суміші згаданих розчинників.
Більш того, можливо перевести радикал Х у сполуці формули І в інший радикал Х, тобто гідролізом складного ефіру або ціаногрупи в СООН групу.
Групи складних ефірів можуть бути гідролізовані, наприклад, з використанням Маон або КОН у воді, воді-
ТГФ або воді-діоксані при температурах між 0 і 100".
Карбоциклічні кислоти можна перевести, наприклад з використанням тіонілхлориду, у відповідні хлориди карбоциклічних кислот, а їх можна перевести в карбоксаміди. З них одержують карбонітрили шляхом видалення води за відомим методом.
Сполуки формули І, в якій В' та/або В? є ОА можна перевести за відомими методами розщеплення ефірів у відповідні сполуки формули І, в якій В! та/або В: є гідроксилом.
Кислоту формули І можна перевести в зв'язану кислоту з і домішкою солі, використовуючи основу, наприклад, реакцією еквівалентних кількостей кислоти і основи в інертному розчиннику, такому як етанол, з наступним випарюванням.
Придатними для цієї реакції основами є зокрема ті, які" ; утворюють фізіологічно прийнятні солі.
Таким чином, кислоту формули І можна перевести у відповідну сіль металу, або у відповідну сіль амонію, використовуючи - основу (напр., гідроксид або карбонат натрію або калію).
З іншого боку, основу формули | можна перевести в зв'язану кислоту з домішкою солі, використовуючи кислоту, наприклад, реакцією еквівалентних кількостей основи і кислоти в інертному розчиннику, такому як етанол, з наступним випарюванням. Для цієї реакції придатними кислотами є зокрема ті, котрі дають фізіологічно прийнятні солі. Таким чином, можуть бути використані неорганічні кислоти, напр., сірчана кислота, азотна кислота, гідрогалогенова кислота, сульфамінова кислота, більш того, органічні кислоти, зокрема аліфатичні, аліциклічні, араліфатичні, ароматичні або гетероциклічні моно- або поліосновні карбоциклічні, сульфонові або сірчані кислоти, напр., мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, півалова кислота, діетилоцтова кислота, манолова кислота, бурштинова кислота, пімелова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, молочна кислота, виннокам'яна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, глюконова кислота, аскорбінова кислота, нікотинова кислота, ізонікотинова кислота, метанетансульфонова кислота, етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензенсульфонова кислота, п- толуолсульфонова кислота, нафталенмоно- і дисульфонова кислоти і лаурілсірчана. кислота. Солі фізіологічно неприйнятних кислот, напр., пікрати, можна використовувати для виділення та/(або очищення сполук формули І.
Більш того, винахід відноситься до застосування сполук формули І та/або їх фізіологічно придатних солей для одержання фармацевтичних препаратів, зокрема нехімічним шляхом. У зв'язку з цим, прийнятну дозу можна приготовляли разом із щонайменше одним твердим, рідким та/або напіврідким носієм або ексципієнтом і, за необхідності, у поєднанні з однією або більше іншою активною сполукою.
Винахід також відноситься до медикаментів формули І та їхніх фізіологічно прийнятних солей як інгібіторів фосфодіестерази У.
Винахід також відноситься до фармацевтичних препаратів, що містять щонайменше одну сполуку формули І та/або одну з її фізіологічно прийнятних солей.
Ці препарати можуть використовуватися як медикаменти в людській або ветеринарній медицині.
Придатними носіями є органічні або неорганічні речовини, придатні для ентерального (напр., орального) або парентерального застосування або місцевого нанесення і нереагуючі з новими сполуками, наприклад, вода, рослинні олії, бензилові спирти, алкіленгліколі, поліетиленгліколі, гліцерилтриацетат, желатин, карбогідрати, такі як лактоза або крохмаль, стеарат магнію, тальк і петролейне желе. Для орального застосування придатні, зокрема, таблетки, пігулки, таблетки з покриттям, капсули, порошки, гранули, сиропи, соки або краплі, для ректального застосування використовують супозиторії, для парентерального застосування використовують розчини, переважно водяні або масляні розчини, більш того, суспензії, емульсії або імпланти, а для місцевого нанесення застосовують креми, мазі або порошки. Нові сполуки також можуть бути ліофілізовані, а одержані ліофілізати застосовуватися для виробництва ін'єкційних препаратів. Вказані препарати можуть бути стерилізованими та/або містити ексципієнти, такі як лубриканти, консерванти, стабілізатори та/або зволожуючі агенти, емульгатори, солі для впливу на осмотичний тиск, буферні речовини, барвники, ароматизатори та/або одну або більше інших активних сполук, напр., один або більше вітамінів.
Сполуки формули І і їхні фізіологічно прийнятні солі можуть застосовуватися для контролю захворювань, при яких ріст рівня ЦГМФ (циклічного монофосфату гуанозину) веде до інгібування або запобігання збудження і мускульної релаксації.
Сполуки за винаходом зокрема можна використовувати в лікуванні захворювань серцево-судинної системи і для лікування та/або терапії розладів потенції.
У зв'язку з цим, речовини як правило, переважно застосовують у дозах між приблизно 1 і 500мг, зокрема між 5 і 100мг, на одиницю дозування. Денна доза переважно складає між приблизно 0,02 і 1Омг/кг ваги тіла.
Специфічна доза для кожного пацієнта залежить, проте, від різних факторів, наприклад від ефективності конкретної застосовуваної сполуки, від віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, від часу та графіка прийому і від рівня виділення, фармацевтичної комбінації і складності конкретного розладу, до якого застосовують терапію. Переважним є оральне застосування.
Вище і нижче всі температури вказані в С. У наступних прикладах «звичайна обробка» означає: за необхідності додають воду, регулюють рнН, за необхідності, у залежності від складу кінцевого продукту, до значення між 2 і 10, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорометаном, органічну фазу відокремлюють, сушать над сульфатом натрію і випарюють, а залишок очищають хроматографією на силікагелі та/або кристалізацією.
Мас спектрометрія: ЕЇ (іонізація електронним імпульсом) МУ
БША (бомбардування швидкими атомами) (МАН)
Приклад 1 3-(4-хлоробензотієно (2,3-4| піримідин-2-ілупропіонат метилу (одержуваний циклізацією 2-аміно-5,6,7,8- тетрагідробензотіофен-З-карбоксилату метилу з З-ціанопропіонатом метилу, дегідрогенацією із сіркою і наступним хлоруванням оксихлоридом фосфору/диметиламіном| і З-хлоро-4-метоксибензиламін (А") у М- метилпіролідоні перемішують при 110 протягом 5 годин. Розчинник видаляють, а залишок обробляють звичайним чином. 3-І4-(3-Хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4| піримідин-2-іл|Іпропіонат метилу одержують у вигляді безбарвної олії.
Наступні одержують аналогічно, реакцією "А" з 2-(4-хлоробензотієно 1|2,3-4| піримідин-2-іл) ацетатом метилу 2-І4-(3-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|Іацетатом метилу.
Наступні одержують аналогічно, реакцією "А" з 4-(4-хлоробензотієно|2,3-4Я|Іпіримідин-2-іл)бутиратом метилу 4-(4-(3З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|Ібутиратом метилу.
Наступні одержують аналогічно, реакцією "А" з 5-(4-хлоробензотієно(2,3-4|Іпіримідин-2-ілувалератом метилу 5-І4-(3З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|валератом метилу.
Наступні одержують аналогічно, реакцією "А" з 7-(4-хлоробензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл)угептанатом метилу 7-І(4-(3-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4,|піримідин-2-іл|)гептанатом метилу.
Наступні одержують аналогічно, реакцією "А" з 2-І4-(4-хлоробензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл)уциклогекс-1-іліацетатом метилу 2-4-І4- (З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|циклогекс-1-іліацетатом метилу
Наступні одержують аналогічно реакцією "А" з 4-(4-хлоробензотієно|(2,3-4|піримідин-2-іл)уциклогексан-карбоксилатом метилу 4-І4-(3-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогексанкарбоксилатом метилу.
Приклад 2 3--4-(3 хлоро 4-метоксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|Іпіримідин-2-іл|Іпропіонат метилу розчиняють у монометиловому ефірі етиленгліколю і перемішують при 100" протягом 5 годин після додавання 3295 Ммаон.
Після додавання 2095 НСІ суміш екстрагують дихлорометаном. Додаванням петролейного ефіру одержують 3-
І4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(|2,3-4|-піримідин-2-іл|пропіонову кислоту, т.пл. 2187.
Кристали, що випали в осад, розчиняють в ізопропанолі й обробляють етаноламіном. Після кристалізації одержують /3-(4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|Іпіримідин-2-іл|пропіонову кислоту сіль етаноламіну.
Сполуки 4-І4-(3З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-ілїімасляна кислота, т.пл. 225"; сіль етаноламіну т.пл. 1507; 5-І4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|валеріанова кислота, т.пл. 210"; сіль етаноламіну т.пл. 1417 одержують аналогічно.
Карбоксильні кислоти, наведені нижче, одержують аналогічно зі складних ефірів, наведених у Прикладі 1: 2-І4-(3-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|оцтова кислота, 7-І4-(3-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|гептанова кислота, 2-(4-4-(3-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|циклогекс-1-іл)уоцтова кислота, 4-І(4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогексанкарбоксильна кислота, сіль етаноламіну, т.пл. 1677.
Приклад З
Суміш 1,5г 4-(4-хлоробензотієно|2,3-4|піримідин-2-ілуфенілкарбоксилату метилу ("В"), одержуваного дегідрогенацією відповідної сполуки 5,6,7,8-тетрагідробензотієно|(2,3-4|Іпіримідину із сіркою, і наступним хлоруванням оксихлоридом фосфору/диметиламіном, і 1,5г З-хлоро-4-метоксибензиламіну в 20мл М- метилпіролідону нагрівають до 1107 протягом 4 годин. Після охолодження, суміш обробляють звичайним способом. Одержують 2,6г 4-І4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|Іпіримідин-2-іл|рензоату метилу, т.пл. 203-204".
Аналогічно Прикладу 2, одержують 1,0г 4-І4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2- іл|рензойної кислоти, солі етаноламіну, т.пл. 189-190", з 1,2г її складного ефіру.
Сполуку 4-І4-(З3-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|ренілоцтова кислота, сіль етаноламіну, т.пл. 130", одержують аналогічно.
Приклад 4 1 еквівалент 3-(4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)-бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|Іпропіонової кислоти та 1,2 еквівалента тіонілхлориду перемішують у дихлорометані протягом 2 годин. Розчинник видаляють і одержують 3-І4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|-піримідин-2-іл|Іпропіоніл хлориду. Суміш переносять у водяний аміак, перемішують протягом 1 години і, після звичайної обробки, одержують 3-І14-(3- хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|пропіонамід.
Приклад 5
1 еквівалент ДМФ і 1 еквівалент оксалілхлориду розчиняють в ацетонітрилі при 0". Потім додають 1 еквівалент 3-І4-(З-хлоро-4-метоксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|-пропіонаміду. Суміш потім перемішують протягом однієї години. Після звичайної обробки одержують //3-І4-(З-хлоро-4- метоксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|пропіонітрилу.
Приклад 6
Сполуки, одержані в Прикладах 1-5, можна перевести у відповідні гідроксильні сполуки, використовуючи відомі методи розщеплення. Сполуки, вказані нижче
Метил 3-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|пропіонат, метил 2-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|(2,3-4|піримідин-2-іліацетат, метил 4-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл)бутират, метил 5-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|Івалерат, метил 7-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|гептанат, метил 2-(4-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогекс-1-іл)ацетат, метил 4-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогексанкарбоксилат, 3-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|пропіонова кислота, 4-І(4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2-іл|масляна кислота, 5-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2-іл|валеріанова кислота, 2-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2-іл|оцтова кислота, 7-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-І(2,3-4|піримідин-2-іл|)гептанова кислота, 2-(4-4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієної(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогекс-1-іл)оцтова кислота, 4-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|ц(циклогексанкарбоксильна кислота, 4-І(4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|брензойна кислота, 4-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-ілфенілоцтова кислота, 3-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|пропіонамід, 3-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4| піримідин-2-іл| пропіонітрил одержують у такий спосіб.
Приклад 7
Аналогічно Прикладу 1, шляхом реакції 0, О'моля метил 4-(4-хлоробензотієно(2,3-4|піримідин-2- іл)уциклогексан-карбоксилату з 0,02моля З-хлоро-4-гідроксибензиламіну в 40мл 1-метил-2-піролідону, після звичайної обробки, одержують метил 4-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|циклогексанкарбоксилат.
Сполуки метил 4-І4-(3-метокси-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогексанкарбоксилат і метил 4-(4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|Іпіримідин-2-іл|циклогексан карбоксилат одержують аналогічно.
Гідролізом складних ефірів, аналогічно Прикладу 2, з них одержують сполуки 4-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|(2,3-4|Іпіримідин-2-іл|циклогексанкарбоксильна кислота, сіль етаноламіну, т.пл. 200-202"; 4-(4-(3-метокси-4-гідроксибензиламіно)бензотієно-(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогексанкарбоксильна кислота, 4-(4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|Іпіримідин-2-іл|циклогексанкарбоксильна кислота.
Сполуки, наведені нижче 4-(4-(3-метокси-4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|масляна кислота, 5-І4-(3З-метокси-4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|валеріанова кислота, 2-І4-(3-метокси-4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|Іпіримідин-2-іл|оцтова кислота, 7-І(4-(3-метокси-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|)гептанова кислота, 2-4-4-(3-метокси-4-гідроксибензиламіно)бензотієної|2,3-4|піримідин-2-іл|циклогекс-1-ілюцтова кислота, 4-(4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|масляна кислота, 5-І4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|Івалеріанова кислота, 2-І4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|оцтова кислота, 7-І4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|гептанова кислота, 2-4-(4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогекс-1-ілюцтова кислота, 3-4-І4-(4-гідроксибензиламіно)бензотієно(2,3-4|піримідин-2-іл|циклогекс-1-іліпропіонова кислота, одержують аналогічно.
Наступні приклади відносяться до фармацевтичних препаратів:
Приклад А: ампули для ін'єкцій
Розчин 100г активної сполуки формули І і 5г гідрогенфосфату динатрію доводять до рН у Зл двічі дистильованої води, використовуючи 2Н соляну кислоту, стерилізують фільтрацією, дозують в ампули для ін'єкцій, ліофілізують у стерильних умовах асептично закупорюють. Кожна ампула для ін'єкцій містить 5мг активної сполуки.
Приклад В: Супозиторії
Суміш 20г активної сполуки формули І розчиняють зі 100г соєвого лецитину і 1400г олії какао, виливають у форми і дають охолонути. Кожний супозиторій містить 20мг активної сполуки.
Приклад С: Розчин
Розчин готують з їг активної сполуки формули І, 9,38г МанНгРБО4.2Нн2О, 28,48г. МагжНнРО»-12Н2О і 01г хлориду бензалконію в 940мл двічі дистильованої води. Розчин доводять до рнб,8, доводять об'єм до 1л і стерилізують опроміненням. Цей розчин можна застосовувати у вигляді очних крапель.
Приклад 0: Мазь 50Омг активної сполуки формули І змішують з 99,5г петролейного желе в асептичних умовах.
Приклад Е: Таблетки
Суміш їкг активної сполуки формули І, 4кг лактози, 1,2кг картопляного крохмалю, 0,2кг тальку і 0, Мкг стеарату натрію пресують звичайним чином для одержання таблеток так, щоб кожна таблетка містила 10мг активної сполуки.
Приклад Е: Таблетки З покриттям
Аналогічно Прикладу Е таблетки пресують і потім покривають звичайним чином покриттям із сахарози, картопляного крохмалю, тальку, трагаканту і барвника.
Приклад Са: Капсули 2кг активної сполуки формули І вносять у тверді : желатинові капсули звичайним чином, так, щоб кожна капсула містила 20мг активної сполуки.
Приклад Н: Ампули
Розчин кг активної сполуки формули І у бол двічі дистильованої води стерилізують фільтрацією, фасують в ампули, ліофілізують при стерильних умовах і асептично закупорюють. Кожна ампула містить 10мг активної сполуки.
Приклад !: Спрей для інгаляції 14г активної сполуки формули | розчиняють у 10л ізотонічного розчину масі і розчином заповнюють комерційно доступні розпилювальні контейнери, що мають насосний механізм. Розчин можна розпилювати в рот або ніс. Одна доза розпилення (приблизно 0,1мл) відповідає дозі приблизно 0,14мг.
Claims (6)
1. Сполука формули І сн. нм --7 р: М з ЖД ди о в якій В, В? у кожному випадку незалежно один від одного являють собою Н, А, ОН, ОА або На), Х являє собою Р, В? або Ре, монозаміщений В", В" являє собою нерозгалужений або розгалужений алкілен з 1-10 С-атомами, в якому одна або дві СНе-групи можуть бути заміщені групами -СНІ:СН-, А: являє собою циклоалкіл або циклоалкілалкілен, що містить 5-12 С-атомів, А? являє собою феніл або фенілметил, В" являє собою СООН, СООА, СОМН»:, СОМНА, СОМ(А)» або СМ, А являє собою алкіл, що має від 1 до 6 С-атомів, Наї являє собою Е, СІ, Вг або І, де щонайменше один з радикалів В! або РЕ? являє собою ОН, а також їхні фармацевтично прийнятні солі.
2. Сполука формули І за п. 1, що є: (а) 3-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензої4,5|-тієно(2,3-4|піримідин-2-іл|Іпропіоновою кислотою; (р) 7-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензої4,5|-тієно(2,3-д|Іпіримідин-2-ілігептановою кислотою; (с) 5-(4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензої4,51|-тієно|2,3-4|піримідин-2-іл|валеріановою кислотою; (а) 2-14-І4-(3-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензої|4,5|-тієно(2,3-4|Іпіримідин-2-іл|циклогекс-1-иліюцтовою кислотою; (е) 4-І4-(З-хлоро-4-гідроксибензиламіно)бензотієно|2,3-4|піримідин-2-іл|цикло-гексанкарбоксильною кислотою; а також її фізіологічно прийнятна сіль.
3. Спосіб одержання сполук формули | за п. 1 та їхніх солей, який відрізняється тим, що сполуки формули ЇЇ ОМ і ве З МОХ у в якій Х має вказане значення, а Ї являє собою СІ, Вг, ОН, ЗСНз або хімічно активну естерифіковану ОН-групу, піддають реакції зі сполукою формули ЇЇ -- до сн, Х /
Н.М 2 й: ; в якій В'Ї 22 мають вказані значення, та/або сполуку формули І переводять в одну з її солей.
4. Спосіб виробництва фармацевтичних препаратів, який відрізняється тим, що сполуку формули І за п.1 та/або одну з її фізіологічно прийнятних солей дозують на придатні дози разом із щонайменше одним твердим, рідким або напіврідким носієм або ексципієнтом.
5. Фармацевтичний препарат, який відрізняється тим, що містить щонайменше одну сполуку формули І за п.1 та/або одну з її фізіологічно прийнятних солей.
6. Сполука формули І за п. 1 та її фармацевтично прийнятні солі для контролю захворювань серцево-судинної системи і для лікування та/або терапії розладів потенції.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19928146A DE19928146A1 (de) | 1999-06-19 | 1999-06-19 | Thienopyrimidine |
| PCT/EP2000/005278 WO2000078767A1 (de) | 1999-06-19 | 2000-06-07 | Thienopyrimidine als phosphodiesterase hemmer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72256C2 true UA72256C2 (uk) | 2005-02-15 |
Family
ID=7911858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002010486A UA72256C2 (uk) | 1999-06-19 | 2000-07-06 | Тієнопіримідини як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та фармацевтичний препарат на їх основі |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6787548B1 (uk) |
| EP (1) | EP1189907B1 (uk) |
| JP (1) | JP2003502429A (uk) |
| KR (1) | KR20020010719A (uk) |
| CN (1) | CN1144806C (uk) |
| AR (1) | AR024380A1 (uk) |
| AT (1) | ATE285412T1 (uk) |
| AU (1) | AU767273B2 (uk) |
| BR (1) | BR0011778A (uk) |
| CA (1) | CA2375278A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ293901B6 (uk) |
| DE (2) | DE19928146A1 (uk) |
| ES (1) | ES2234613T3 (uk) |
| HK (1) | HK1047434B (uk) |
| HU (1) | HUP0201730A3 (uk) |
| MX (1) | MXPA01013228A (uk) |
| NO (1) | NO20016201L (uk) |
| PL (1) | PL351822A1 (uk) |
| PT (1) | PT1189907E (uk) |
| RU (1) | RU2238274C2 (uk) |
| SK (1) | SK18222001A3 (uk) |
| UA (1) | UA72256C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000078767A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200200440B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19944604A1 (de) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| DE10010612A1 (de) * | 2000-03-03 | 2001-09-27 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von PDE V-Inhibitoren |
| DE10017947A1 (de) | 2000-04-11 | 2001-10-25 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung benzo-annelierter Heterocyclen |
| DE10031585A1 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10107261B4 (de) * | 2001-02-16 | 2005-03-10 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung |
| WO2003035653A1 (fr) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Compose pyridothienopyrimidine et son sel |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| JP2009506069A (ja) | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ブレインセルス，インコーポレイティド | ムスカリン性受容体調節による神経発生 |
| AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
| CA2625210A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
| AU2007249399A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| EP2068872A1 (en) | 2006-09-08 | 2009-06-17 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| WO2013106547A1 (en) | 2012-01-10 | 2013-07-18 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19819023A1 (de) | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
-
1999
- 1999-06-19 DE DE19928146A patent/DE19928146A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-07 EP EP00936871A patent/EP1189907B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 AT AT00936871T patent/ATE285412T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 US US10/018,484 patent/US6787548B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 SK SK1822-2001A patent/SK18222001A3/sk unknown
- 2000-06-07 BR BR0011778-1A patent/BR0011778A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 KR KR1020017016275A patent/KR20020010719A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 MX MXPA01013228A patent/MXPA01013228A/es unknown
- 2000-06-07 CN CNB008090483A patent/CN1144806C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 DE DE50009042T patent/DE50009042D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-07 ES ES00936871T patent/ES2234613T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-07 JP JP2001504933A patent/JP2003502429A/ja active Pending
- 2000-06-07 CZ CZ20014422A patent/CZ293901B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 CA CA002375278A patent/CA2375278A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-07 HU HU0201730A patent/HUP0201730A3/hu unknown
- 2000-06-07 PL PL00351822A patent/PL351822A1/xx unknown
- 2000-06-07 PT PT00936871T patent/PT1189907E/pt unknown
- 2000-06-07 WO PCT/EP2000/005278 patent/WO2000078767A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-06-07 RU RU2002100642/04A patent/RU2238274C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-07 AU AU52204/00A patent/AU767273B2/en not_active Ceased
- 2000-06-16 AR ARP000102985A patent/AR024380A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-06 UA UA2002010486A patent/UA72256C2/uk unknown
-
2001
- 2001-12-18 NO NO20016201A patent/NO20016201L/no not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-01-17 ZA ZA200200440A patent/ZA200200440B/en unknown
- 2002-12-13 HK HK02109063.1A patent/HK1047434B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0201730A3 (en) | 2004-12-28 |
| CN1144806C (zh) | 2004-04-07 |
| AU5220400A (en) | 2001-01-09 |
| EP1189907B1 (de) | 2004-12-22 |
| PL351822A1 (en) | 2003-06-16 |
| CA2375278A1 (en) | 2000-12-28 |
| US6787548B1 (en) | 2004-09-07 |
| KR20020010719A (ko) | 2002-02-04 |
| CZ293901B6 (cs) | 2004-08-18 |
| EP1189907A1 (de) | 2002-03-27 |
| ATE285412T1 (de) | 2005-01-15 |
| DE50009042D1 (en) | 2005-01-27 |
| RU2238274C2 (ru) | 2004-10-20 |
| DE19928146A1 (de) | 2000-12-21 |
| JP2003502429A (ja) | 2003-01-21 |
| NO20016201D0 (no) | 2001-12-18 |
| CN1355805A (zh) | 2002-06-26 |
| ZA200200440B (en) | 2003-06-25 |
| HK1047434A1 (en) | 2003-02-21 |
| SK18222001A3 (sk) | 2002-06-04 |
| AR024380A1 (es) | 2002-10-02 |
| MXPA01013228A (es) | 2002-07-02 |
| CZ20014422A3 (cs) | 2002-03-13 |
| AU767273B2 (en) | 2003-11-06 |
| HK1047434B (zh) | 2005-01-28 |
| NO20016201L (no) | 2001-12-18 |
| WO2000078767A1 (de) | 2000-12-28 |
| PT1189907E (pt) | 2005-05-31 |
| ES2234613T3 (es) | 2005-07-01 |
| BR0011778A (pt) | 2002-04-23 |
| HUP0201730A2 (en) | 2002-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72256C2 (uk) | Тієнопіримідини як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та фармацевтичний препарат на їх основі | |
| US6420368B1 (en) | Thienopyrimidines | |
| CA2328280C (en) | Thienopyrimidines | |
| US6777419B1 (en) | Pyrazolo [4,3-d]pyrimidines | |
| US20040077664A1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidine and nitrates or thienopyrimidines and nitrates | |
| AU2001237379B2 (en) | Use of benzothieno-2,3-D-pyrimidines with PDE V inhibitory effect for the treatment of erectile dysfunction | |
| US20040023991A1 (en) | Use of pyrazolo[4,3-d]pyrimidines | |
| EP1351962B1 (de) | Thienopyrimidine | |
| CA2387123A1 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| MXPA00010415A (en) | Condensed thienopyrimidines with phosphodiesterase-v inhibiting action | |
| MXPA00005232A (en) | Thienopyrimidines |