ES2234613T3 - Tiernopirimidinas utilizadas como inhibidores de fosfodiesterasa. - Google Patents
Tiernopirimidinas utilizadas como inhibidores de fosfodiesterasa.Info
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Abstract
Compuestos de la fórmula I donde R1, R2 indican, cada uno, independientemente del otro, H, A, OH, OA o Hal, X indica R4, R5 o R6 sustituido por mono-R7 R4 indica alquileno lineal o ramificado con 1 a 10 átomos C, en el que uno o dos grupos de CH2 pueden ser sustituidos por grupos de -CH=CH-, R5 indica cicloalquilo o cicloalquileno con 5 a 12 átomos C, R6 indica fenil o finilmetilo, R7 indica COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 o CN, A indica alquilo con 1 a 6 átomos C, y Hal indica F, Cl, Br o I, donde al menos uno de los radicales R1 o R2 indica OH, y sales de éstos compuestos fisiológicamente aceptables.
Description
Tiernopirimidinas utilizadas como inhibidores de
fosfodiesterasa.
El invento se refiere a los compuestos de la
fórmula I
donde
R^{1}, R^{2}
indican, cada uno, independientemente del otro, H, A, OH, OA o
Hal,
- X
- indica R^{4}, R^{5} o R^{6} sustituido por mono-R^{7}
- R^{4}
- indica alquilen lineal o ramificado con 1 a 10 átomos C, en el que uno o dos grupos de CH_{2} pueden ser sustituidos por grupos de -CH=CH-,
- R^{5}
- indica cicloalquilo o cicloalquileno con 5 a 12 átomos C,
- R^{6}
- indica fenil o finilmetilo,
- R^{7}
- indica COOH, COOA, CONH_{2}, CONHA, CON(A)_{2} o CN,
- A
- indica alquilo con 1 a 6 átomos C, y
- Hal
- indica F, Cl, Br o I,
donde al menos uno de los radicales
R^{1} o R^{2} indica OH, y sales de éste fisiológicamente
aceptables.
Los derivados de pirimidina figuran, por ejemplo,
en las patentes EP 201 188 o WO 93/06104. En la patente
DE-A-198 19 023 se describen otras
benzotienopirimidinas.
El invento tenía por objeto encontrar nuevos
componentes con propiedades útiles, en particular aquellos que
puedan utilizarse para la elaboración de medicamentos.
Se ha observado que los compuestos de la fórmula
I y las sales de dichos compuestos poseen propiedades farmacológicas
muy útiles y que son bien tolerados.
En particular muestran una inhibición específica
de la fosfodiesterasa cGMP (PDE V).
Las quinazolinas que tienen un efecto inhibidor
de la fosfodiesterasa cGMP se describen, por ejemplo, en J. Med.
Chem. 36, 3765 (1993) y en ibid. 37, 2106 (1994).
La actividad biológica de los compuestos de la
fórmula I pueden determinarse usando los métodos que se describen,
por ejemplo, en la patente WO 93/06104.
La afinidad de los compuestos correspondientes al
invento para la fosfodiesterasa cGMP y cAMP se determina midiendo
sus valores IC_{50} (concentración del agente inhibidor necesario
para lograr una inhibición del 50% de la actividad enzímica).
Estas determinaciones pueden llevarse a cabo con
enzimas aisladas mediante métodos conocidos (por ejemplo W.J.
Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Los experimentos
pueden efectuarse utilizando un método de lotes modificados de W.J.
Thompson y M.M. Appleman (Biochem. 1979, 18, 5228).
Por lo tanto, los compuestos son adecuados para
el tratamiento de enfermedades del sistema cardiovascular, en
particular la insuficiencia cardiaca, y para el tratamiento y/o
terapia de los trastornos de la potencia (disfunción eréctil).
La utilización de pirazolopirimidinonas
sustituidas para el tratamiento de la impotencia se describe, por
ejemplo, en la patente WO 94/28902.
Se ha demostrado que estos compuestos inhiben de
forma eficaz las contracciones provocadas por la fenilefrina en
preparaciones del corpus cavernosum de liebres. Esta acción
biológica puede demostrarse, por ejemplo, con el método descrito por
F. Holmquist et al. en J. Urol., 150,
1310-1315 (1993).
La inhibición de la contracción demuestra la
eficacia de los compuestos correspondientes a este invento para la
terapia y/o el tratamiento de los trastornos de la potencia.
Los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse
como ingredientes activos de medicamentos en medicina humana y
veterinaria. Asimismo pueden emplearse para la elaboración de otros
ingredientes activos de medicamentos.
Por consiguiente, el invento se refiere a los
compuestos de la fórmula 1 y a los procesos para la elaboración de
compuestos de la fórmula 1 contemplada en la Reivindicación 1 y
sales de dichos compuestos, que se caracterizan por que
a) un compuesto de la fórmula II
donde
- X
- tiene el significado ya indicado, y
- L
- indica Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo de OH eterificado por reacción, reacciona con un compuesto de la fórmula III
donde
R^{1} y R^{2} tienen el
significado ya
indicado,
o
b) un radical X en un compuesto de la fórmula I
se convierte en otro radical X mediante la hidrolización de un grupo
de ésteres para formar un grupo de COOH o convertir un grupo de COOH
en una amida o un grupo de cianos.
o
c) un radical R^{1} y/o R^{2} de un compuesto
de la fórmula 1 se convierte en otro radical R^{1} y/o R^{2}
mediante la conversión de un grupo de alcoxilos en un grupo de
hidroxilos, y/o por que un compuesto de la fórmula 1 se convierte en
una de sus sales.
En lo que antecede y a continuación, los
radicales R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, X y L tienen los significados indicados en las fórmulas I,
II y III, a menos que se señale expresamente otra cosa.
A indica un alquilo con 1 a 6 átomos C.
En las fórmulas precedentes, el alquilo de
preferencia no se encuentra ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6
átomos C y de preferencia indica metilo, etilo o propilo, asimismo
de preferencia isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo o ter-butilo, pero
también n-pentilo, neopentilo, isopentilo o
hexilo.
X indica un radical R^{4}, R^{5} o R^{6}
sustituido por mono-R^{7}
R^{4} indica un radical de alquileno lineal o
ramificado con 1 a 10 átomos C, donde el alquileno indica
preferentemente, por ejemplo, metileno, etileno, propileno,
isopropileno, butileno, isobutileno, sec-butileno,
pentileno, 1-, 2- o 3-metilbutileno, 1,1, 1,2 o 2,2
dimetilpropileno, 1-etilpropileno, hexileno, 1-, 2-,
3- o 4-metilpentileno, 1,1, 1,2, 1,3, 2,2, 2,3, o
3,3 dimetilbutileno, 1- o 2-etilbutileno,
1-etil-1-metilpropileno,
1-etilo-2-metilpropileno,
1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropileno, heptileno lineal o
ramificado, octileno, nonileno o decileno.
R^{4} indica asimismo, por ejemplo,
2-butenileno o bien
3-hexenileno.
Se concede una preferencia muy especial al
etileno, propileno o butileno.
R^{5} indica cicloalquilalquileno con 5 a 12
átomos C, de preferencia, por ejemplo, ciclopentilmetileno,
ciclohexilmetileno, ciclohexiletileno, ciclohexilpropileno o
ciclohexilbutileno.
R^{5} indica, alternativamente, cicloaquilo, de
preferencia con 5 a 7 átomos C. Cicloalquilo indica, por ejemplo,
ciclipentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
Hal indica preferentemente F, Cl o Br, pero
también I.
Los radicales R^{1} y R^{2} pueden ser
idénticos o diferentes, y de preferencia ocuparán los puestos 3 o 4
del anillo de fenilo. Cada uno de ellos indica, independientemente
del otro, por ejemplo, H, alquilo, alcoxilo, hidrolixo, F, Cl, Br o
I. Preferentemente representan, independientemente del otro, Hal e
hidroxilo. Al menos uno de los radicales R^{1} o R^{2} indica
hidroxilo.
El radical R^{7} indica preferentemente, por
ejemplo, COOH, COOCH_{3}, COOC_{2}H_{5}, CONH_{2},
CON(CH_{3})_{2}, CONHCH_{3} o CN.
A todo lo largo de la descripción del invento,
todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser idénticos
o diferentes, es decir, que son independientes entre sí.
Por consiguiente, el invento se refiere en
particular a los compuestos de la fórmula I en que al menos uno de
dichos radicales tenga uno de los significados preferentes antes
citados. Algunos grupos preferentes de compuestos pueden expresarse
mediante las siguientes subfórmulas Ia a Id, que se corresponden con
la fórmula I y en las cuales los radicales no designados con más
detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero
donde
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ia
- X
- indica R^{4}, fenilo o fenilmetilo, cada uno de los cuales es sustituido por COOH, COOA, CONH_{2}, CONA_{2}, CONHA o CN;
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ib
R^{1}, R^{2}
indican, cada uno, independientemente del otro, H, A, OH, OA o
Hal,
- X
- indica R^{4}, fenilo o fenilmetilo, cada uno de los cuales es sustituido por COOH, COOA, CONH_{2}, CONA_{2}, CONHA o CN;
\hskip0.2cmdonde al menos uno de los radicales R^{1} o R^{2} indica OH;
\vskip1.000000\baselineskip
en
Ic
R^{1}, R^{2}
indican, cada uno, independientemente del otro, H, A, OA o
Hal,
- X
- indica alquileno sustituido por mono-R^{7} con 2 a 5 átomos C, ciclohexilo, fenilo o fenilmetilo;
- R^{7}
- indica COOH o COOA,
- A
- indica alquilo con 1 a 6 átomos C,
- Hal
- indica F, Cl, Br o I,
- \quad
- donde al menos uno de los radicales R^{1} o R^{2} indica OH;
\vskip1.000000\baselineskip
en
Id
- R^{1}
- indica Hal,
- R^{2}
- indica OH,
- X
- indica alquileno sustituido por mono-R^{7} con 2 a 5 átomos C, ciclohexilo, fenilo o fenilmetilo,
- R^{7}
- indica COOH o COOA,
- A
- indica alquilo con 1 a 6 átomos C,
- Hal
- indica F, Cl, Br o I,
y sales de éstos compuestos
fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula 1, al igual que los
materiales de partida para su elaboración se prepararán asimismo
mediante métodos ya conocidos que se describen en la literatura
correspondiente (por ejemplo, en obras de consulta como
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie
[Métodos de química orgánica],
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart),
para ser preciso en condiciones de reacción que son conocidas y
adecuadas para las reacciones descritas. Asimismo se pueden utilizar
variantes ya conocidas, pero que no mencionamos aquí con mayores
detalles.
En los compuestos de las fórmulas II o III,
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X y n tienen los significados ya
indicados, en particular los significados preferentes ya
indicados.
Si L indica un grupo reactivo de OH eterificado,
éste será preferentemente alquilsulfoniloxilo con 1 a 6 átomos C
(preferentemente metilsulfoniloxilo) o arilsulfoniloxilo con 6 a 10
átomos C (preferentemente fenil- o
p-tolilsulfoniloxilo, así como
2-naftalenosulfoniloxilo).
Los compuestos de la fórmula I se obtienen
preferentemente mediante reacción de los compuestos de la fórmula II
con los compuestos de la fórmula III.
Si así se desea, los materiales de partida pueden
formarse in situ, no aislándolos de la mezcla de reacción,
sino convirtiéndolos inmediatamente en los compuestos de la fórmula
I.
Por otra parte es posible realizar esta reacción
por etapas.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y
III son de dominio público. Si no lo son, pueden ser preparados por
métodos ya conocidos.
Los compuestos de la fórmula II pueden obtenerse,
por ejemplo, mediante reacción de las hidroxilopirimidinas
constituidas a partir de los derivados de tiofeno y los ésteres
ácidos alquilenocarboxílicos sustituidos por CN con POCl_{3} (Eur.
J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
Las hidroxilopirimidinas se preparan ya sea por
deshidrogenización de los compuestos correspondientes de
tetrahidrobenzotienopirimidina o bien mediante la ciclación de los
derivados del ácido
2-aminobenzotiofeno-3-carboxílico
mediante aldehídos o nitrilos, método que es el habitual para la
elaboración de los derivados de pirimidina (por ejemplo, Houben Weyl
E9b/2).
Descrita en detalle, la reacción de los
compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III se
lleva a cabo en presencia o ausencia de un disolvente inerte a
temperaturas entre -20 y 150º, de preferencia entre 20 y 100º.
Puede resultar favorable la adición de un agente
acidoaglutinante, por ejemplo, un hidróxido, carbonato o bicarbonato
metálico de tierra alcali o alcalina, u otra sal de un ácido débil
de los metales de tierra alcali o alcalina, preferentemente de
potasio, sodio o calcio, o la adición de una base orgánica, como
trietilamina, dimetilamina, piridina o quinolina, o de un exceso del
componente amino.
Algunos ejemplos de disolventes inertes adecuados
son: hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno
o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno,
1,2-dicloroetano, tetraclorometano, cloroformo o
diclorometano; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, n-butanol o
ter-butanol; éteres, como éter de dietilo, éter de
diisopropilo, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres de glicol,
como monometetilo de etilenglicol o éter de monoetilo (glicol de
metilo o glicol de etilo) o éter de dimetiletilenclicol (diglime);
cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidone o
dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos,
como sulfóxido de dimetilo (DMSO); componentes nitrados, como
nitrometano o nitrobenzeno; ésteres, como acetato de etilo o mezclas
de dichos disolventes.
Asimismo es posible convertir un radical X de un
compuesto de la fórmula I en otro radical X, por ejemplo, mediante
hidrolización de un grupo de ésteres o cianos en un grupo de
COOH.
Los grupos de ésteres pueden saponificarse, por
ejemplo, empleando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dio-
xano a temperaturas entre 0 y 100º.
xano a temperaturas entre 0 y 100º.
Los ácidos carboxílicos pueden convertirse en los
correspondientes cloruros de carbonilo, por ejemplo, utilizando
cloruro de tionilo, y los segundos pueden convertirse en
carboxamidas. Eliminando el agua de este compuesto de la manera
conocida se obtienen carbonitrilos.
Los compuestos de la fórmula I en los que R^{1}
y/o R^{2} indican OA pueden convertirse, mediante métodos
conocidos de fractura de éteres, en los compuestos correspondientes
de la fórmula I en los que R^{1} y/o R^{2} indican
hidroxilo.
Un ácido de la formula I puede convertirse en la
sal de adición ácida asociada utilizando una base, por ejemplo,
mediante reacción de cantidades equivalentes del ácido y la base en
un disolvente inerte, como etanol, seguida de un proceso de
evaporación. Las bases adecuadas para esta reacción son, en
particular, aquellas que producen sales fisiológicamente
aceptables.
De este modo, el ácido de la fórmula I puede
convertirse en la sal metálica correspondiente, en particular en una
sal metálica alcali o una sal metálica de tierra alcalina, o en la
sal de amonio correspondiente utilizando una base (por ejemplo,
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio o
carbonato de potasio).
Igualmente adecuadas para esta reacción son, en
particular, las bases orgánicas que producen sales fisiológicamente
aceptables, como por ejemplo, la etanolamina.
Por otra parte, una base de la formula puede
convertirse en la sal de adición ácida asociada utilizando un ácido,
por ejemplo, mediante reacción de cantidades equivalente de la base
y del ácido en un disolvente inerte, como etanol, seguida de un
proceso de evaporación. Los ácidos adecuados para esta reacción son,
en particular, aquellos que producen sales fisiológicamente
aceptables. De este modo es posible utilizar ácidos inorgánicos, por
ejemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, hidrácidos halógenos, como
el ácido hidroclórico o el ácido hidrobrómico, ácidos fosfóricos,
como el ácido ortofosfórico, el ácido sulfanílico, así como ácidos
orgánicos, en particular los ácidos alifático, alicíclico,
aralifático, ácidos carboxílicos, sulfónicos o sulfúricos aromáticos
o heterocíclicos monobase o polibase, por ejemplo, ácido fórmico,
ácido acético, ácido propiónico, ácido piválico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano sulfónico o etano
sulfónico, ácido etano disulfónico, ácido 2-hidroxi
etano sulfónico, ácido benceno sulfónico, ácido
p-tolueno sulfónico, ácidos monosulfónicos y
disulfónicos de naftataleno, ácido laurílico sulfúrico. Las sales
con ácidos fisiológicamente inaceptables, por ejemplo, los picratos,
pueden utilizarse para aislar y/o purificar los compuestos de
la
fórmula I.
fórmula I.
Asimismo, el invento se refiere al uso de los
compuestos de la fórmula I y/o a las sales fisiológicamente
aceptables de dichos compuestos para la elaboración de composiciones
farmacéuticas, en particular, por medio de métodos no químicos.
Pueden transformarse en una forma que permita su dosificación junto
con al menos un excipiente o coadyuvante sólido, líquido o
semilíquido, y optativamente, en combinación con uno o más
ingredientes activos
adicionales.
adicionales.
Asimismo, el invento se refiere a medicamentos de
la fórmula I y a las sales fisiológicamente aceptables de ésta en
forma de inhibidores de la fosfodiesterasa V.
Además, el invento se refiere a composiciones
farmacéuticas que contiene al menos un compuesto de la fórmula I y/o
una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Estas composiciones pueden utilizarse como
medicamentos en medicina humana o veterinaria. Los excipientes
adecuados son las sustancias orgánicas e inorgánicas aptas para su
administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y
que no reaccionan con los nuevos compuestos, por ejemplo, agua,
aceites, vegetales, alcoholes de benzilo, glucoles de alquileno,
glucoles de polietileno, triacetatos de glicerol, gelatina,
carbohidratos, como la lactosa o el almidón, estearatos de magnesio,
talco, vaselina. Son aptos para la administración oral, en
particular: las tabletas, píldoras, tabletas forradas, cápsulas,
polvos, gránulos, jarabes, zumos o gotas; son aptos para la
administración rectal: los supositorios; son aptos para la
administración parenteral: las soluciones, de preferencia las
soluciones a base de aceite o acuosas, así como las suspensiones,
emulsiones, o implantes, y son aptos para la aplicación tópica: los
ungüentos, cremas y polvos. Asimismo, los nuevos compuestos pueden
liofilizarse y utilizar los liofilizados así obtenidos para
elaborar, por ejemplo, preparaciones inyectables. Las composiciones
indicadas pueden esterilizarse y/o incluir coadyuvantes, como
lubricantes, conservantes, estabilizadores y/o agentes humectantes,
emulsificantes, sales para modificar la presión osmótica, sustancias
reguladoras, colorantes, aromatizantes y/o varios otros ingredientes
activos, por ejemplo, una o más vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y las sales
fisiológicamente aceptables de estos compuestos pueden utilizarse
para combatir enfermedades en las que un aumento del nivel del cGMP
(monofosfato de cicloguanosina) inhibe o evita la inflamación y
produce relajación muscular. Los compuestos contemplados en el
invento pueden utilizarse especialmente para el tratamiento de
enfermedades del sistema cardiovascular y para el tratamiento y/o
terapia de los trastornos de la potencia.
En general, en este caso las sustancias se
administran de preferencia en dosis entre 1 y 500 mg, sobre todo
entre 5 y 100 mg. por unidad de dosificación. La dosis diaria
preferente se sitúa entre 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. Sin
embargo, la dosis específica para cada paciente depende de una serie
muy amplia de factores, por ejemplo, de la eficacia del compuesto
empleado, de la edad, peso corporal, estado general de salud, sexo,
de la dieta, del tiempo y método de administración, del índice de
excreción, de la combinación de medicamentos y de la gravedad de la
enfermedad a la que se aplique la terapia. Se da preferencia a la
administración oral.
En lo que antecede y a continuación, todas las
temperaturas se expresan en grados centígrados. En los ejemplos que
figuran a continuación "preparación convencional" significa: se
añade agua si es necesario, se ajusta el pH, de ser necesario, entre
2 y 10, dependiendo de la constitución del producto final, la mezcla
se extrae con acetato de etilo o diclorometano, se separan las
fases, la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora, y
el producto se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
y/o por cristalización.
Espectrometría de masas (MS):
EI (ionización por impacto de
electrones)
M^{+}
FAB (bombardeo rápido de
átomos)
(M+H)^{+}
Los compuestos de los ejemplos 1 a 5 que figuran
a continuación representan compuestos comparativos y, al mismo
tiempo, son los compuestos de partida para la elaboración de los
compuestos de la fórmula I contemplados en el invento.
El metilo
3-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)propionato
[que puede obtenerse mediante ciclación del metilo
2-amino-5,6,7,8-tetrahidrobenzotiofeno-3-carboxilato
utilizando metilo 3-cianopropionato, mediante
deshidrogenización utilizando azufre y posterior cloración
utilizando oxicloruro/ dimetilamina de fósforo] y la
3-cloro-4-metoxibenzilamina
("A") en N-metilpirrolidona se agitan a 110º
durante cinco horas. Se retira el disolvente y el residuo se somete
a la preparación convencional, obteniéndose metilo
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzylamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]propionato
en forma de aceite incoloro.
Mediante la reacción análoga de
"A"
con metilo
2-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)acetato
se
obtiene
metilo
2-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]acetato.
Mediante la reacción análoga de
"A"
con metilo
4-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)butirato
se
obtiene
metilo
4-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]butirato.
Mediante la reacción análoga de
"A"
con metilo
5-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)valerato
se
obtiene
metilo
5-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]valerato.
Mediante la reacción análoga de
"A"
con metilo
7-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)heptanoato
se
obtiene
metilo
7-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]heptanoato.
Mediante la reacción análoga de
"A"
con metilo
2[4-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)1-ciclohexil)acetato
se
obtiene
metilo
2{4--[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-ciclohexil}acetato.
\newpage
Mediante la reacción análoga de
"A"
con metilo
4-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)ciclohexanocarboxilato
se
obtiene
metilo
4-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]ciclohexanocarboxilato.
El metilo
2-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]
se disuelve en éter momonetil glicol etileno y, tras añadir un 32%
de NaOH, se agita a 110º durante 5 horas. Tras añadir un 20% de HCl
se extrae la mezcla con diclorometano. Con la adición de éter de
petróleo se obtiene ácido priopónico
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
m.p. 218º.
Los cristales precipitados se disuelven en
isopropanol y se tratan con etanolamina. Con la cristalización se
obtiene ácido priopónico
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
sal de etanolamina.
Los compuestos
ácido butírico
4-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
m.p. 225º, sal de etanolamina, m.p. 150º;
ácido valérico
5-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
m.p. 210ºm sal de etanolamina, m.p. 141º;
se obtienen de forma
análoga.
Los siguientes ácidos carboxílicos se obtienen de
forma análoga de los ésteres que figuran en el ejemplo 1:
ácido acético
2-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil].
ácido heptanoico
7-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil].
ácido acético
2{4--[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-ciclohexil},
ácido ciclohexanocarboxílico
4-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
sal de etanolamina, m.p. 167º;
Se prepara una mezcla de 1,5 g de metilo
4-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)fenilo
carboxilato ("B") mediante deshidrogenización del compuesto de
pirimidina
5,6,7,8-tetrahidrobenzotieno[2,3-d]
utilizando azufre y posteriormente cloración mediante
oxicloruro/dimetilamina de fósforo, y 1,5 g de
3-cloro-4-metoxibenzilamina
en 20 ml de N-metilpirrolidona, y se calienta a 110º
durante 4 horas. Tras dejarla enfriar, la mezcla se somete a la
preparación convencional con lo que se obtienen 2,6 g de metilo
4-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)[1]benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]benzoato,
m.p. 203-204º.
De forma análoga al ejemplo 2, con 1,2 g de éster
de este compuesto se obtiene 1,0 g de
ácido benzoico
4-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)[1]benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
sal de etanolamina, m.p. 189-190º.
El compuesto
ácido fenilacético
4-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)[1]benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
sal de etanolamina, m.p. 130º;
se obtiene de forma
análoga.
Se agitan 1 equivalente de ácido propiónico
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]
y 1,2 equivalentes de cloruro de tionilo en diclorometano durante 2
horas. Se retira el disolvente y se obtiene cloruro de prionilo
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil].
Esta mezcla se traslada a amoniaco acuoso, se
agita durante una hora y se obtiene, tras la preparación
convencional,
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]propionamida.
Se disuelve 1 equivalente de DMF y 1 equivalente
de cloruro de oxalilo en acetonitrilo a 0º. A continuación se añade
1 equivalente de
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]propionamida.
Tras lo que se agita la mezcla durante una hora. Con la preparación
convencional se obtiene
3-[4-(3-cloro-4-metoxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]propionitrilo.
Los compuestos obtenidos en los ejemplos 1 a 5
pueden convertirse en los correspondientes compuestos de hidroxilo
por medio de métodos conocidos de fractura de éteres. De este modo
se obtienen los siguientes compuestos:
metilo
3-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]propionato.
metilo
2-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]acetato,
metilo
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]butirato.
metilo
5-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]valerato.
metilo
7-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]heptanoato,
metilo
2{4--[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-cilcohexil}acetato.
metilo
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]ciclohexanocarboxilato,
ácido propiónico
3-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido butírico
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido valérico
5-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido acético
2-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido heptanoico
7-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil].
ácido acético
2{4--[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-cilcohexil},
ácido ciclohexanocarboxílico
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido benzoico
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)[1]benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido fenilacético
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)[1]benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
3-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]propionamida,
3-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]propionitrilo,
De forma análoga al Ejemplo 1, con una reacción
entre 0,01 mol de metilo
4-(4-clorobenzotieno[2,3-d]2-pirimidinil)ciclohexanocarboxilato
y 0,02 mol de
3-cloro-4-hidroxibenzilamina
en 40 ml de
1-metil-2-pirrolidona
se obtiene, tras la preparación convencional,
metilo
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]ciclohexanocarboxilato.
Los compuestos
metilo
4-[4-(3-metoxi-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]ciclohexanocarboxilato
y
metilo
4-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]ciclohexanocarboxilato
se obtienen de forma
análoga.
De forma análoga al Ejemplo 2, mediante
hidrólisis de los ésteres de estos compuestos se obtienen los
siguientes compuestos:
\newpage
ácido ciclohexanocarboxílico
4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
sal de etanolamina, m.p. 200-202º;
ácido ciclohexanocarboxílico
4-[4-(3-metoxi-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido ciclohexanocarboxílico
4-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
Los siguientes compuestos
ácido butírico
4-[4-(3-metoxi-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido valérico
5-[4-(3-metoxi-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido acético
2-[4-(3-metoxi-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido heptanoico
7-[4-(3-metoxi-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido acético
2{4-[4-(3-metoxi-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-cilcohexil},
ácido butírico
4-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil].
ácido valérico
5-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil].
ácido acético
2-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido heptanoico
7-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
ácido acético
2{4-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-cilcohexil},
ácido propiónico
3{4-[4-(4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-cilcohexil},se
obtienen de forma análoga.
Los ejemplos que figuran a continuación se
refieren a composiciones farmacéuticas:
Ejemplo
A
Se ajusta una solución de 100 g de un ingrediente
activo de la fórmula I y 5 g de disodio hidrogenfosfato en 3 l de
agua bidestilada a un pH de 6,5 utilizando ácido clorhídrico,
filtrada y estéril, trasladada a viales de inyección, liofilizada y
precintada en condiciones de esterilidad. Cada vial de inyección
contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
B
Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente
activo de la fórmula I con 100g de lecitina de soja y 1400 g de
manteca de cacao en moldes y se deja que se enfríe. Cada supositorio
contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
C
Se prepara una solución formada por 1 g de un
ingrediente activo de la fórmula 1, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}
\cdot 2 H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4} \cdot 12 H_{2}O
y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. Se
ajusta el pH a 6,8, y la solución se incrementa a 1 l y se
esteriliza mediante irradiación. Esta solución se puede utilizar
como colirio
ocular.
ocular.
Ejemplo
D
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la
fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
\newpage
Ejemplo
E
Se prensa una mezcla formada por 1 kg de un
ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de
almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio
para formar tabletas según el método convencional de forma que cada
una de ellas contenga 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
F
Se prensan tabletas de la misma forma que en el
Ejemplo E y a continuación se forran según el método tradicional con
una mezcla de sacarosa, almidón de patata, talco, goma tragacanto y
tinte.
Ejemplo
G
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la
fórmula I en cápsulas de gelatina rígida según el método
convencional de forma que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente
activo.
Ejemplo
H
Se filtra estérilmente 1 kg de ingrediente activo
de la fórmula I en 60 l de agua bidestilada, se traslada a ampollas
y se liofiliza y precinta en condiciones de esterilidad. Cada
ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo
I
Se disuelven 14 g de ingrediente activo de la
fórmula I en 10 l de solución isotónica de NaCl, y se traslada esta
solución a recipientes comerciales de aerosoles provistos de un
mecanismo de bombeo. La solución puede pulverizarse en la boca o la
nariz. Una pulverización (aprox. 0,1 ml) corresponde a una dosis de
0,14 mg.
Claims (9)
1. Compuestos de la fórmula I
donde
R^{1}, R^{2}
indican, cada uno, independientemente del otro, H, A, OH, OA o
Hal,
- X
- indica R^{4}, R^{5} o R^{6} sustituido por mono-R^{7}
- R^{4}
- indica alquileno lineal o ramificado con 1 a 10 átomos C, en el que uno o dos grupos de CH_{2} pueden ser sustituidos por grupos de -CH=CH-,
- R^{5}
- indica cicloalquilo o cicloalquileno con 5 a 12 átomos C,
- R^{6}
- indica fenil o finilmetilo,
- R^{7}
- indica COOH, COOA, CONH_{2}, CONHA, CON(A)_{2} o CN,
- A
- indica alquilo con 1 a 6 átomos C, y
- Hal
- indica F, Cl, Br o I,
donde al menos uno de los radicales
R^{1} o R^{2} indica OH,y sales de éstos compuestos
fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I contemplada en la
Reivindicación 1
- a)
- ácido propiónico 3-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]2-pirimidinil],
- b)
- ácido heptanoico 7-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]2-pirimidinil],
- c)
- ácido valérico 5-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]2-pirimidinil],
- d)
- ácido acético 2{4--[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzo[4,5]tieno[2,3-d]2-pirimidinil]1-cilcohexil},
- e)
- ácido ciclohexanocarboxílico 4-[4-(3-cloro-4-hidroxibenzilamino)benzotieno[2,3-d]2-pirimidinil],
y sales de éstos compuestos
fisiológicamente
aceptables.
3. Proceso de preparación de los compuestos de la
fórmula I contemplada en la Reivindicación 1 y sus sales, que se
caracterizan por que
- a)
- un compuesto de la fórmula II
donde
- X
- tiene el significado ya indicado, y
- L
- indica Cl, Br, OH, SCH_{3} o un grupo de OH esterificado por reacción, reacciona con un compuesto de la fórmula III
donde
R^{1} y R^{2} tienen el
significado ya
indicado,
o
bien
- b)
- un radical X en un compuesto de la fórmula I se convierte en otro radical X mediante la hidrolización de un grupo de ésteres para formar un grupo de COOH o convertir un grupo de COOH en una amida o un grupo de cianos.
o
bien
- c)
- un radical R^{1} y/o R^{2} en un compuesto de la fórmula I se convierte en otro radical R^{1} y/o R^{2}, transformando un grupo de alcoxilos en un grupo de hidroxilos,
y/o por que un compuesto de la
fórmula I se convierte en una de sus
sales.
4. Proceso para la preparación de composiciones
farmacéuticas, que se caracteriza por que un compuesto de la
fórmula 1 contemplada en la reivindicación 1 y/o una de sus sales
fisiológicamente aceptables se transforma en una forma que permita
su dosificación junto con al menos un excipiente o coadyuvante
sólido, líquido o semi-líquido.
5. Composición farmacéutica que se
caracteriza por contener al menos un compuesto de la fórmula
I contemplada en la Reivindicación 1 y/o una de sus sales
fisiológicamente aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I contemplada en la
Reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables para luchar
contra enfermedades del sistema cardiovascular y para el tratamiento
y/o terapia de trastornos de la potencia.
7. Medicamentos de la fórmula I contemplada en la
Reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables en forma de
inhibidores de la fosfodiesterasa V.
8. Utilización de los compuestos de la fórmula 1
contemplada en la Reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente
aceptables para la elaboración de un medicamento.
9. Utilización de los compuestos de la fórmula 1
contemplada en la Reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente
aceptables para la elaboración de un medicamento para el tratamiento
y/o la terapia de los trastornos de la potencia.
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