CN1144806C - 噻吩并嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)噻吩并嘧啶化合物及其生理上可接受的盐，其中R1，R2和X的定义见权利要求1中所述。本发明化合物具有抑制磷酸二酯酶V的特性，可用于治疗和/或预防心血管疾病以及性交能力损伤的治疗。

Description

噻吩并嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及一种噻吩并嘧啶化合物及其生理上可接受的盐，以及它的制备方法和包含该化合物及其生理上可接受的盐的药物制剂。
背景技术
嘧啶衍生物已经公开于EP 201188或WO 93/06104内。
本发明的目的是研制具有重要性质的新化合物，特别是可用于制备药物的化合物。
业已发现，式I化合物及其盐具有非常重要的药理性质，同时还具有良好的耐药性。
具体讲，这些化合物显示出特异性的cGMP磷酸二酯酶(PDE V)抑制作用。
具有cGMP磷酸二酯酶抑制活性的喹唑啉化合物在例如J.Med.Chem. 36，3765(1993)以及同上期刊， 37，2106(1994)中已有记载。
式I化合物的生物活性可以采用例如WO 93/06104中描述的方法测定。本发明化合物对cGMP和cAMP磷酸二酯酶的亲和性通过测定它们的IC50值(即抑制50％酶活性所需要的浓度)而测定。为了进行这些测定，可以使用按照已知方法分离得到的酶(例如W.J.Thompson等，Biochem.1971，10，311)。而且为了进行这些试验，可以使用W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.1979， 18，5228)的改良“分批”法。
发明内容
因此，本发明化合物适合于心血管系统疾病(特别是心机能不全)的治疗，并且还适于治疗和/或性功能障碍(勃起功能障碍)。
取代的吡唑并嘧啶酮化合物在治疗阳痿方面的应用已经记载于例如WO94/28902之内。
本发明化合物能够有效地用作脱羟肾上腺素诱导的野兔阴茎海绵体标本收缩的抑制剂。这种生物作用可以按照例如F.Holmquist等人描述的方法验证(J.Urol.， 150，1310-1315(1993))。
对收缩的抑制作用表明本发明化合物能够有效地治疗和/或处理性功能障碍。
本发明涉及式I化合物及其生理上可接受的盐：
Figure C0080904800051
其中
R1，R2在每种情况下彼此独立地为H，A，OH，OA或Hal，
X为R4，R5或R6，它们被R7单取代，
R4为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中一个或两个CH2基团可以被-CH＝CH-置换，
R5为具有5-12个碳原子的环烷基或环烷基亚烷基，
R6为苯基或苯甲基，
R7为COOH，COOA，CONH2，CONHA，CON(A)2或CN，
A为具有1-6个碳原子的烷基，和
Hal为F，Cl，Br或I，
其中基团R1或R2至少一个为OH。
式I化合物可以作为药物活性化合物用于人用和兽用药物内。此外，它们还可以用作制备其它药物活性化合物的中间体。
因此，本发明涉及式I化合物和用于制备权利要求1的式I化合物及其盐的方法，该方法的特征在于：
a)使式II化合物
其中
X的定义同上，且L为Cl，Br，OH，SCH3或活性酯化OH基团，与式III化合物反应：
其中R1和R2的定义同上，
或者
b)在式I化合物中，通过将酯基水解为COOH基团或者将COOH基团转化为酰胺或氰基基团，将基团X转化为不同的基团X，
或者
c)在式I化合物中，通过将烷氧基转化为羟基，从而将基团R1和/或R2转化为不同的基团R1和/或R2，
和/或将式I化合物转化为其盐。
上下文中，基因R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X和L具有在式I、II、和III中给出的定义，但另有明确说明除外。
A为具有1-6个碳原子的烷基。
在上述各式中，烷基优选为直链形式，并具有1，2，3，4，5或6个碳原子，且优选为甲基，乙基或丙基，此外还优选异丙基，丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基，以及正戊基，新戊基，异戊基或己基。
X为被R7单取代的R4、R5或R6基团。
R4为具有1-10个碳原子的直链或支链亚烷基，其中所述亚烷基优选为例如亚甲基，亚乙基，亚丙基，异亚丙基，亚丁基，异亚丁基，仲亚丁基，亚戊基，1-、2-或3-甲基亚丁基，1，1-、1，2-或2，2-二甲基亚丙基，1-乙基亚丙基，亚己基，1-、2-、3-或4-甲基亚戊基，1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基亚丁基，1-或2-乙基亚丁基，1-乙基-1-甲基亚丙基，1-乙基-2-甲基亚丙基，1，1，2-或1，2，2，-三甲基亚丙基，直链或支链亚庚基、亚辛基、亚壬基或亚癸基。
此外R4还为例如丁-2-烯撑或己-3-烯撑。更特别优选1，2-亚乙基，亚丙基或亚丁基。
R5为具有5-12个碳原子的环烷基亚烷基，例如环戊基亚甲基、环己基亚甲基、环己基亚乙基、环己基亚丙基或环己基亚丁基。
R5还为优选具有5-7个碳原子的环烷基。这种环烷基例如为环戊基、环己基或环庚基。
Hal优选为F，Cl或Br，但也优选为I。
基因R1和R2可以相同或不同，并且优选位于苯环的3-或4-位上。例如，它们在每种情况下都彼此独立地为H，烷基，烷氧基，羟基，F，Cl，Br或I。优选它们彼此独立地为Hal和羟基。基团R1和R2中至少一个为羟基。
基团R7优选为例如COOH，COOCH3，COOC2H5，CONH2，CON(CH3)2，CONHCH3或CN。
所有各基团的出现多于一次时，它们可以相同或不同，即彼此是独立的，这一约定适用于整个发明。
因此，本发明特别涉及这些式I化合物，其中至少一个上述基因具有一种上文优选的定义。
一些优选的化合物组可以用下列亚式Ia-Id表示，这些结构式对应于式I，其中除下述基因定义外，其它没有详细描述的各基团的定义同式I所述：
在Ia中，X为R4，苯基或苯甲基，这些基团可以被COOH、COOA、CONH2、
        CONA2、CONHA或CN取代；
在Ib中，R1，R2在每种情况下彼此独立地为H，A，OH，OA或Hal，
        X为R4，苯基或苯甲基，这些基团可以被COOH、COOA、CONH2、
        CONA2、CONHA或CN取代；
其中基团R1和R2中至少一个为OH；
在Ic中，R1，R2在每种情况下彼此独立地为H，A，OA或Hal，
        X为含2-5个碳原子的亚烷基，环己基，苯基或苯甲基，这些
        基团被R7单取代；
        R7为COOH或COOA，
        A为具有1-6个碳原子的烷基，
        Hal为F，Cl，Br或I，
其中基团R1和R2中至少一个为OH；
在Id中，R1为Hal，
    R2为OH，
    X为具有2-5个碳原子的亚烷基，环己基，苯基或苯甲基，这
    些基团被R7单取代，
    R7为COOH或COOA，
    A为具有1-6个碳原子，
    Hal为F，Cl，Br或I，
以及它们的生理上可解释的盐。
此外，式I化合物以及制备它们用的起始原料可以采用本领域公知的方法制备，如文献中记载的方法(例如，参见诸如Houben-WeyI编著的《有机化学中的方法》[Methods in Organic Chemistryi]专著(Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart))，亦即在适合上述反应的已知反应条件下进行。还可以使用这些方法的变型方法，这些变型方法是本领域公知的，在此不作详细介绍。
在式II或III化合物中，R1，R2，R3，R4，X和n的定义同上，特别是同上述优选定义。
如果L为活性酯化OH基团，则此基团优选为具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基-或对-甲苯基-磺酰氧基，另外还有2-萘磺酰氧基)。
式I化合物优选通过式II化合物与式III化合物反应获得。
如果需要的话，起始原料也可以就地形成，这样它们就无需从反应混合物中分离出来而可以直接进行下一步反应，从而得到式I化合物。另一方面，也可以逐步进行反应。
式II与式III起始化合物通常是已知的。如果它们是未知的，则可以采用本领域公知的方法制备。例如，式II化合物可以通过POCl3与相应的羟基嘧啶化合物反应制备，后者由噻吩衍生物和CN-取代的亚烷基羧酸酯合成(Eur.J.Med.Chem. 23，453(1988))。
羟基嘧啶化合物的制备包括脱氢相应的四氢苯并噻吩并嘧啶化合物或者用醛或腈环化2-氨基苯并噻吩-3-羧酸衍生物，后一种方法是制备嘧啶衍生物的常规方法(例如Houben Weyl E9b/2)。
具体讲，式II化合物与式III的反应是在有或无惰性溶剂存在下于大约-20至大约150℃，优选20-100℃的温度下进行。
较有利的是加入酸结合剂，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属(优选钾、钠或钙)的其它弱酸盐，或者加入有机碱例如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉，或过量的胺组分。
适宜的惰性溶剂例如包括烃类例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃类例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇类如甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚类如乙醚，二异丙醚，四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚例如乙二醇一甲醚，乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮类如丙酮或丁酮；酰胺如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮(DMF)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类如乙腈；亚砜类如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物例如硝基甲烷或硝基苯；酯类如乙酸乙酶，或上述溶剂的混合物。
此外，还可以将式I化合物中的基因X转化为不同的基团X，例如将酯基或氰基水解成COOH基团。例如，酯基可以在0-100℃的温度下利用NaOH或KOH在水、水-THF或水-二噁烷中发生水解。
例如，利用亚硫酰氯可以将羧酸转化为相应的羧酰氯，这些酰氯进而可以转化为酰胺。通过用已知方法脱水，可以由后者制得腈类。其中R1和/或R2为OA的式I化合物可以采用已知的醚裂解方法转化为相应的式I化合物，其中R1和/或R2为羟基。
式I酸可用碱转化形成结合的酸加成盐，例如通过在惰性溶剂如乙醇中反应等摩尔的酸与碱，继之蒸发就可以获得酸加成盐。用于此反应的适宜碱尤其是能够形成生理上可接受盐的碱。例如，使用碱(例如钠或钾的氢氧化物或碳酸盐)，可以将式I酸转化为相应的金属盐，特别是碱金属或碱土金属盐，或者转化为相应的铵盐。就此反应而言，适宜的有机碱特别为能形成生理上可接受盐的有机碱，例如乙醇胺。
另一方面，式I碱可利用酸转化形成结合的酸加成盐，例如通过在惰性溶剂如乙醇中反应等量的碱与酸，继之蒸发就可以得到酸加成盐。用于这一反应的适宜酸尤其为能形成生理上可接受盐的酸。例如可以使用无机酸，如硫酸，硝酸，氢卤酸如盐酸或氢溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸，此外还可使用有机酸，特别是脂族、脂环族、芳基脂族、芳族或杂坏的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富马酸，马来酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，葡糖酸，抗坏血酸，烟酸，异烟酸，甲-或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羟基乙烷磺酸，苯磺酸，对-甲苯磺酸，萘单-和-二磺酸，十二烷基硫酸。与生理上不能接受的酸所成的盐(例如苦味酸盐)可用于分离和/或纯化式I化合物。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理上可接受的盐在制备药物制剂方面(特别是通过非化学途径进行的制备方面)的应用。就此而言，它们可以与至少
一种固体、液体和/或半液体形式载体或赋型剂以及如果合适的话还与一种或多种其它活性化合物一起配制成合适的剂量形式。
本发明还涉及用作磷酸二酶酶V抑制剂的式I药物及其生理上可接受的盐。
本发明进一步涉及包含至少一种式I化合物和/或一种其生理上可接受盐的药物制剂。
这些制剂可作为药物用于人类或兽医学方面。适宜的赋形剂为适合经肠(例如口服)或非肠道给药或局部用药并且不与本发明新化合物反应的有机或无机物质，例如水，植物油，苄醇，亚烷基二醇，聚乙二醇，甘油三乙酸酯，明胶，糖类如乳糖或淀粉，硬脂酸镁，滑石和凡士林。具体讲，片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆、液剂或滴剂用于口服给药，栓剂用于直肠给药，溶液(优选油或水性溶液)以及悬浮液，乳剂或植入剂用于非肠道给药，而软膏剂、霜剂或粉剂则用于局部给药。本发明新化合物还可以被冻干，所得冻干物用于制备例如注射制剂。上述制剂可以为无菌形式和/或包含助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、改善渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它活性化合物，如一种或多种维生素。
式I化合物及其生理上可接受的盐可用于防治疾病，从而使得cGMP(环鸟苷酸)的水平升高，结果可以抑制或预防炎症并松弛肌肉。本发明化合物尤其可用于治疗心血管系统疾病，并且还适于治疗性功能障碍。
化合物通常优选以每单位剂量1-500mg，特别是5-100mg的剂量给药。日剂量优选为0.02-10mg/kg体重。然而，用于每位患者的特定剂量取决于多种因素，例如所用具体化合物的效力、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间与给药途径，以及排泄速率、药物的联用情况和所治疗具体疾病的严重程度。优选口服给药。
上下文中所有温度均以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”是指：如果需要的话，加入水，并且如果需要的话，调节pH至2-10(这取决于最终产物的结构)，然后将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分出有机相，用硫酸钠干燥进而蒸发，随后通过硅胶色谱和/或结晶的方式纯化残留物。质谱(MS)：EI(电子撞击电离)M+
      FAB(快原子轰击)(M+H)+
具体实施方式
实施例1
将3-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丙酸甲酯[其制备如下：用3-氰基丙酸甲酯环化2-氨基-5，6，7，8-四氢苯并噻吩-3-羧酸甲酯，进而用硫脱氢，随后再用磷酰氯/二甲胺氯化]和3-氯-4-甲氧基苄胺(“A”)在N-甲基吡咯烷酮中于110℃搅拌5小时。除去壬基，残留物按常规方式进行后处理。得到无色油状3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯。
类似地，由“A”与2-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)乙酸甲酯反应制得2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯。
类似地，由“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)丁酸甲酯反应制得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯。
类似地，由“A”与5-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)戊酸甲酯反应制得5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯。
类似地，由“A”与7-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)庚酸甲酯反应制得7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯。
类似地，由“A”与2-[4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己-1-基]乙酸甲酯反应制得2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯。
类似地，由“A”与4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷羧酸甲酯反应制得4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。
实施例2
将3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯溶于乙二醇-甲醚，在加入32％NaOH之后于110℃搅拌5小时。加入20％HCl后，将混合物用二氯甲烷提取。通过加入石油醚，从而获得3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，m.p.218℃。
将沉淀出的晶体溶于异丙醇，用乙醇胺处理。结晶后，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸乙醇胺盐。
按照类似方法获得下列化合物：
化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，m.p.225℃；乙醇胺盐，m.p.150℃；
化合物5-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，m.p.210℃；乙醇胺盐，m.p.141℃。
类似地，利用实施例1中所列酯可以制得下列羧酸：
2-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，
7-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，
2-{4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，
4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.167℃。
实施例3
110℃加热1.5g 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-]嘧啶-2-基)苯羧酸甲酯(“B”)[通过用硫脱氢相应的5，6，7，8-四氢苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶化合物，继而用磷酰氯/二甲胺氯化制得]和1.5g 3-氯-4-甲氧基苄胺在20ml N-甲基吡咯烷酮的混合物4小时。冷却后，混合物按常规方式进行后处理。从而得到2.6g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯，m.p.203-204℃。
类似实施例2所述，由1.2g其酯获得1.0g 4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，乙醇胺盐，m.p.189-190℃。
类似地可以获得化合物4-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯乙酸，乙醇胺盐，m.p.130℃。
实施例4
在二氯甲烷中搅拌1摩尔3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸与1.2摩尔亚硫酰氯2小时。除去壬基，得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰氯。
将混合物转移到氨水中，搅拌1小时，经常规后处理后得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。
实施例5
0℃下，将1摩尔DMF与1摩尔草酰氯溶于乙腈。然后加入1摩尔3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺。随后搅拌混合物1小时。经常规后处理后得到3-[4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
实施例6
利用已知的醚裂解方法，可以将实施例1-5中获得的化合物转化为相应的羟基化合物。从而得到下列化合物：
3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸甲酯，
2-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸甲酯，
4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸甲酯，
5-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸甲酯，
7-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸甲酯，
2-{4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸甲酯，
4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯，
3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酸，
4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，
5-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，
2-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，
7-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，
2-{4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，
4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，
4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯甲酸，
4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]苯乙酸，
3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙酰胺，
3-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丙腈。
实施例7
类似实施例1所述，使0.01mol 4-(4-氯苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基)环己烷羧酸甲酯与0.02mol 3-氯-4-羟基苄胺在40ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中反应，经常规后处理后得到4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。
类似地可以获得化合物：
4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，和
4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。
类似实施例2所述，通过酯水解由此得到下列化合物：
4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，乙醇胺盐，m.p.200-202℃；
4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸，
4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸甲酯。
按照类似方式可以制得下列化合物：
4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，
5-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，
2-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，
7-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，
2-{4-[4-(3-甲氧基-4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，
4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]丁酸，
5-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]戊酸，
2-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]乙酸，
7-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]庚酸，
2-{4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}乙酸，
3-{4-[4-(4-羟基苄基氨基)-苯并噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己-1-基}丙酸。
下面的实施例涉及药物制剂：
实施例A：注射小瓶剂
将100g通式I的活性化合物和5g磷酸氢二钠溶于31二次蒸馏水，用2N盐酸调节此溶液的pH为6.5，然后无菌过滤、装入注射小瓶内并在无菌条件下冻干，进而在无菌条件下密封。每支注射小瓶内含5mg活性化合物。
实施例B：栓剂
将20g通式I活性化合物与100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物一起进行熔化，然后倒入模型内、冷却。每粒栓剂含有20mg的活性化合物。
实施例C：溶液
将1g通式I的活性化合物、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯胺溶于940ml二次蒸馏水中而制备成一种溶液。调节溶液的pH至6.8，然后补加二次蒸馏水至11并通过照射灭菌。这种溶液可以以滴眼液形式使用。
实施例D：软膏剂
在无菌条件下混合500mg通式I的活性化合物与99.5g凡士林。
实施例E：片剂
将1kg通式I的活性化合物、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使得每片含有10mg活性化合物。
实施例F：包衣片剂
用类似于实施例E的压制方法制片，然后再以常规方式用包含蒸糖、马铃薯淀粉、滑石、黄耆胶和色素的包衣物进行包衣。
实施例G：胶囊剂
按常规方法将2kg通式I活性化合物填充到硬明胶胶囊内，使每粒胶囊含有20mg活性化合物。
实施例H：安瓿剂
无菌过滤1kg通式I活性化合物在601二次蒸馏水中的溶液，装入安瓿内，在无菌条件下冻干并密封。每支安瓿内含10mg活性化合物。
实施例I：吸入喷雾剂
将14g通式I的活性化合物溶于10l等渗NaCl溶液，并且将此溶液注入市售带有泵结构的喷雾容器内。溶液可以喷雾到嘴或鼻腔内。一次喷雾量(大约0.1ml)相当于大约0.14剂量。

Claims (8)

1.式I化合物或其生理上可接受的盐：
其中
R1，R2在每种情况下彼此独立地为甲氧基、羟基或氯，
X为丙酸、丁酸、戊酸、苯甲酸、苯乙酸或环己烷酸，
其中基团R1或R2至少一个为OH。
2.根据权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐，其中所述化合物是4-[4-(3-氯-4-羟基苄基氨基)苯并[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-基]环己烷羧酸。
3.制备权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐的方法，其特征在于：
a)使式II化合物
Figure C0080904800022
其中
X为丙酸、丁酸、戊酸、苯甲酸、苯乙酸或环己烷酸，且L为Cl，Br，OH，SCH3或活性酯化OH基团，
与式III化合物反应：
Figure C0080904800031
其中R1，R2在每种情况下彼此独立地为甲氧基、羟基或氯，
或者
b)在式I化合物中，通过将酯基水解为COOH基团或者将COOH基团转化为酰胺或氰基基团，而将基团X转化为不同的基团X，
或者
c)在式I化合物中，通过将烷氧基转化为羟基，从而将基团R1和/或R2转化为不同的基团R1和/或R2，
和/或将式I化合物转化为其盐。
4.生产药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐与至少一种固体、液体和/或半液体形式载体或赋型剂一起配制成合适的剂量形式。
5.用于防治和/或治疗性功能障碍的药物制剂，其特征在于它包含至少一种权利要求1的式I化合物和/或其生理上可接受的盐。
6.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐在制备用于防治和/或预防心血管系统疾病的药物中的用途。
7.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐在制备用作磷酸二酯酶V抑制剂的药物中的用途。
8.权利要求1的式I化合物或其生理上可接受的盐在制备用于治疗性功能障碍的药物中的用途。
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