CN1399633A - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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理查德·H·格林
查尔斯·D·哈特利
艾伦·内勒
杰里米·J·佩恩
尼尔·A·佩格
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

本发明提供式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物，其中：R1和R2独立地选自H、C1－6烷基、C2－6烯基、C3－6炔基、C3－10环烷基C0－6烷基或C4－12桥连的环烷烃；R3是C1－6烷基或NH2。式(I)化合物是强效的选择性COX－2抑制剂，用于治疗疼痛、发热、炎症的各种病症和疾病。

Description

嘧啶衍生物
本发明涉及嘧啶衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在医药中的用途。
最近已经公开环加氧酶存在两种同种型COX-1和COX-2。COX-1相当于最初鉴别的组成型酶，而COX-2可被大量药物迅速和容易地诱导，包括促细胞分裂剂、内毒素、激素、细胞因子和生长因子。因COX的作用而产生的前列腺素既具有生理作用，又具有病理作用。普遍认为，COX-1是产生一些重要生理功能的主要原因，例如胃肠完整性和肾血流的维持。相反，人们认为可诱导型COX-2是主要决定着前列腺素的病理作用，其中酶的迅速诱导使药物发生反应，例如炎性药、激素、生长因子和细胞因子。选择性COX-2抑制剂因此将具有消炎、退热和镇痛性质，而没有潜在的与抑制COX-1有关的副作用。我们现已发现一组新颖的化合物，它们是强效的选择性COX-2抑制剂。
本发明因而提供式(I)化合物
Figure A0081629300041
及其药学上可接受的衍生物，其中：R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基或C4-12桥连的环烷烃；和R3是C1-6烷基或NH2。
药学上可接受的衍生物是指式(I)化合物或在对服药者用药后能够(直接或间接)产生式(I)化合物或其活性代谢产物或残余物的任何其它化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或酰胺，或者这类酯或酰胺的盐或溶剂化物。
本领域技术人员将领会到，可以对式(I)化合物的每一官能团进行修饰，以提供其药学上可接受的盐。这类衍生物中特别令人关注的是在苯磺酰胺官能上被修饰的化合物，以提供在代谢上不稳定的苯磺酰胺。酰化的苯磺酰胺衍生物是尤其令人关注的。
本领域技术人员将领会到，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物可以在不止一个位置上被衍生。
本领域技术人员将进一步领会到，式(I)的苯磺酰胺衍生物可以用作式(I)化合物制备中的中间体或式(I)的药学上可接受的衍生物，或者二者皆是。
人们知道，对于用作药物的上述盐将是生理学上可接受的盐，但是其他盐例如也可以用于式(I)化合物及其生理学上可接受的盐的制备。
适合的药学上可接受的盐包括：与无机或有机酸所生成的酸加成盐，优选为无机酸，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；和从碱金属碱的加成作用所生成的碱金属盐，例如碱金属氢氧化物，例如钠盐。
术语卤素用于代表氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”作为一个基团或基团的一部分表示直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
不言而喻，本发明涵盖式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物的所有异构体，包括所有几何、互变与旋光型及其混合物(例如外消旋混合物)。
在本发明的一个方面中，R1是H。
在本发明的另一个方面中，R2是C3-10环烷基C0-6烷基，例如C3-10环烷基(例如环戊基或环己基)。
在本发明的另一个方面中，R2是C3-10环烷基甲基，例如C4-6环烷基甲基(例如环丁基甲基)。
在本发明的另一个方面中，R2是C1-6烷基，例如直链C1-6烷基(例如正丙基、正丁基或正戊基)。
在本发明的另一个方面中，R2是支链C3-6烷基，例如仲丁基或叔丁基(例如仲丁基)。
在本发明的另一个方面中，R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(例如甲基)。
不言而喻，本发明涵盖上述的具体方面的所有组合。
本发明提出一组式(I)化合物(A组)，其中：R1是H；R2是C3-10环烷基C0-6烷基，例如C3-10环烷基(例如环戊基或环己基)；  R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(例如甲基)。
本发明提出的另一组式(I)化合物(B组)，其中：R1是H；R2是C1-6烷基，例如直链C1-6烷基(例如正丙基、正丁基或正戊基)；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(例如甲基)。
本发明提出另一组式(I)化合物(C组)，其中：R1是H；R2是C3-10环烷基甲基，例如C4-6环烷基甲基(例如环丁基甲基)；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(例如甲基)。
本发明提出另一组式(I)化合物(D组)，其中：R1是H；R2是支链C3-6烷基，例如仲丁基或叔丁基(例如叔丁基)；R3是C1-6烷基，例如C1-3烷基(例如甲基)。
本发明提出另一组式(I)化合物(E组)，其中：R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C3-10环烷基C0-6烷基或C4-12桥连的环烷烃；R3是C1-6烷基或NH2。
本发明在另一方面提供下列化合物：N-环戊基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；N-环己基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；N-异丁基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；N-(环丁基甲基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；及它们药学上可接受的衍生物。
本发明化合物是强效的选择性COX-2抑制剂。它们选择性地抑制COX-2而非COX-1的能力说明了这种活性。
鉴于它们的选择性COX-2抑制活性，本发明化合物尤其可用于人与兽医，特别是治疗由选择性COX-2抑制作用介导的各种病变和疾病的疼痛(慢性与急性)、发热和炎症。这类病变和疾病是本领域所熟知的，包括风湿热；与流感或其他病毒感染有关的症状，例如感冒；下背部和颈部疼痛；头痛；牙痛；扭伤和拉伤；肌炎；交感性持续性疼痛；滑膜炎；关节炎，包括类风湿性关节炎；变性关节疾病，包括骨关节炎；痛风和强直性脊椎炎；腱炎；黏液囊炎；与皮肤有关的病变，例如牛皮癣、湿疹、灼伤和皮炎；损伤，例如运动损伤和由外科和牙科手术引起的损伤。
本发明化合物还可用于治疗神经性疼痛。在神经元损伤之后能够发展为神经性疼痛综合征，所致疼痛可以持续数月或数年，即使最初的损伤已经愈合以后也是如此。神经元损伤可以发生在外周神经、后根神经、脊髓或脑中某些区域。神经性疼痛综合征在传统上根据促成它们的疾病或情况加以分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病性神经病；坐骨神经痛；非特异性下背部疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；与HIV有关的神经病；神经痛，例如疱疹后神经痛和三叉神经痛；由物理创伤、切断手术、癌、毒素或慢性炎性病变所导致的疼痛。这些病变难以治疗，尽管已知有若干种药物具有有限的功效，不过很少实现完全控制疼痛。神经性疼痛的症状难以置信地是多种多样的，经常被描述为自发的发射性和枪刺般疼痛，或者正在经历中的灼痛。另外，还有与正常非疼痛性感觉有关的疼痛，例如“钉感和针感”(感觉异常和感觉迟钝)、对触摸的敏感性增加(感觉过敏)、无害刺激之后的疼痛性感觉(动态、静态或热性异常性疼痛)、对有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、除去刺激后的连续疼痛感觉(痛觉过敏)或者选择性感觉途径缺少或缺陷(痛觉减退)。
本发明化合物还可用于治疗其他由选择性COX-2抑制作用介导的病变。
例如，本发明化合物抑制细胞与肿瘤的转化和转移瘤的生长，因此可用于治疗某些癌性疾病，例如结肠癌和前列腺癌。本发明化合物还可用于减少腺瘤性结肠直肠息肉的数量，因而减少发展为结肠癌的危险。本发明化合物还可用于治疗与HER-2/neu过度表达有关的癌症，特别是乳腺癌。
本发明化合物还通过抑制神经元自由基的产生(和氧化性应激反应)而预防神经元损伤，因此用于治疗中风；癫痫；癫痫发作(包括癫痫大发作、癫痫小发作、肌阵挛性癫痫和部分发作)。
本发明化合物还抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩，因此用于治疗痛经和早产。
本发明化合物还可用于治疗肝脏疾病，例如炎性肝疾病，例如慢性病毒性乙型肝炎、慢性病毒性丙型肝炎、酒精性肝损伤、原发性胆汁性肝硬变、自体免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝和肝脏移植排斥。
本发明化合物抑制炎性过程，因此用于治疗哮喘、变应性鼻炎和呼吸窘迫综合征；胃肠病变，例如炎性肠疾病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎；和诸如下列疾病中的炎症：血管疾病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金氏病、硬皮病(sclerodoma)、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、sorcoidosis、肾病综合征、Bechet氏综合征、多肌炎、齿龈炎、结膜炎和心肌缺血。
本发明化合物还可用于治疗眼科疾病，例如视网膜炎、视网膜病、眼色素层炎和急性眼组织损伤。
本发明化合物还可用于治疗认知障碍，例如痴呆，特别是变性痴呆(包括早老性痴呆、阿尔茨海默氏病、Pick氏病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病和克-雅氏病)和血管性痴呆(包括多梗塞性痴呆)，以及与下列因素有关的痴呆：颅内空间占据性伤害、创伤、感染与有关病变(包括HIV感染)、代谢、毒素、缺氧和维生素缺乏；与衰老有关的轻微认知减退，特别是与年龄有关的记忆减退。
按照本发明的进一步方面，我们提供用于人或兽医药的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
按照本发明的另一方面，我们提供用于治疗由COX-2介导的病变的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
按照本发明的进一步方面，我们提供治疗患有由COX-2介导的病变的人或动物患者的方法，包括给所述患者服用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
按照本发明的进一步方面，我们提供治疗患有炎症的人或动物患者的方法，该方法包括给所述患者服用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
按照本发明的另一方面，我们提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在治疗剂制造中的用途，该治疗剂用于治疗由COX-2介导的病变。
按照本发明的另一方面，我们提供式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物在治疗剂制造中的用途，该治疗剂用于治疗炎症。
不言而喻，关于治疗包括既定症状的治疗和预防性治疗，另有明确规定除外。
本发明化合物被认为是可以有效地与一种或多种其他治疗剂结合使用。适合于附加治疗的药物实例包括5HT1激动剂，例如曲坦类(例如舒马普坦或那拉曲坦)；腺苷Al激动剂；EP配体(例如EP4拮抗剂)；NMDA调制剂，例如甘氨酸拮抗剂；钠通道阻滞剂(例如拉莫三嗪)；P物质拮抗剂(例如NK1拮抗剂)；大麻的化学成分；对乙酰氨基酚或非那西丁；5-脂加氧酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；DMARD(例如甲氨蝶呤)；加巴喷丁与有关化合物；三环抗抑郁剂(例如阿米替林)；神经元稳定性抗癫痫药；单胺能摄取抑制剂(例如文拉法辛)；基质金属蛋白酶抑制剂；一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂，例如iNOS或nNOS抑制剂；肿瘤坏死因子α释放或作用抑制剂；抗体疗法，例如单克隆抗体疗法；抗病毒剂，例如核苷抑制剂(例如拉米夫定)或免疫系统调制剂(例如干扰素)；雅片类镇痛药；局部麻醉药；刺激物，包括咖啡因；H2-拮抗剂(例如雷尼替丁)；质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)；抗酸药(例如铝或镁的氢氧化物)；抗气胀药(例如二甲硅油)；解充血药(例如苯肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君或左脱氧麻黄碱)；止咳药(例如可待因、氢可酮、carmiphen、喷托维林或右美沙芬)；利尿药；或者镇静或非镇静性抗组胺药。不言而喻的是，本发明涵盖式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与一种或多种其他治疗剂的组合的用途。
式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物适宜以药物组合物的形式给药。因而在本发明的另一方面，我们提供适合用在人或兽医中的药物组合物，包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。这类组合物可以适宜按常规方式与一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂混合使用。
式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物可以配制成以任意适合的方式给药。例如它们可以配制成局部给药或者通过吸入给药，或者更优选地用于口服、透皮或肠胃外给药。该药物组合物可以配制成能使式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物受控释放的剂型。
关于口服给药，药物组合物例如可以采取片剂(包括舌下片)、胶囊剂、粉剂、溶液、糖浆剂或悬液的剂型，借助常规手段与可接受的赋形剂加以制备。
关于透皮给药，药物组合物可以以透皮贴剂的形式给药，例如透皮离子电渗贴剂。
关于肠胃外给药，药物组合物可以作为注射剂或连续输注剂给药(例如静脉内、血管内或皮下方式)。组合物可以采取诸如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液的剂型，并且可以含有制剂用试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。关于注射给药，它们可以采取单位剂量方式或多剂量方式，优选地加入防腐剂。
作为肠胃外给药的替代选择，活性成分可以是用于与适合载体再组合的粉末形式。
本发明化合物还可以配制成药库制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌内)或肌内注射给药。因而，例如，本发明化合物可以与适合的聚合性或疏水性材料进行配制(例如配制成在可接受的油中的乳液)或者与离子交换树脂进行配制，或者配制成微溶性衍生物，例如微溶性盐。
如上所述，本发明化合物还可以与其他治疗剂结合使用。本发明因而在进一步的方面提供一种组合，包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与另一种治疗剂一起使用。
上述组合可以适宜地以药物制剂的形式使用，因而包含上述组合与药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂构成本发明的进一步方面。这类组合的单独组分可以在独立或联合的药物制剂中被先后或同时给药。
当式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物与第二种对抗相同疾病状态的治疗剂结合使用时，每种化合物的剂量可以不同于当单独使用化合物时的剂量。适当的剂量容易为本领域技术人员所认识。
关于人的治疗，式(I)化合物的推荐每日剂量为0.01mg/kg至500mg/kg，例如0.05mg/kg至100mg/kg，例如0.1mg/kg至50mg/kg，可以适当分1至4次给药。所采用的精确剂量将取决于患者的年龄与症状和给药途径。因而，例如，0.25mg/kg至10mg/kg的每日剂量可以适合于系统给药。
式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物可以通过相似结构化合物制备领域已知的任意方法加以制备。
适合于制备式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物的方法如下。
流程1中，R1至R3是如上式(I)所定义的，另有规定除外；Hal是卤素，例如Cl或Br；MTBE是甲基叔丁基醚；烷基是直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
参照流程1，式(III)化合物用式(II)胺处理适宜在溶剂中、例如腈(例如乙腈)和在高温下(例如从约50℃至回流)进行。可以使用过量的胺代替溶剂。
或者，式(III)化合物用式(II)胺处理适宜在溶剂中、例如叔胺(例如NMP)和在环境温度与高温之间(例如环境温度)进行。使用NMP作为溶剂的优点是在反应完成后加入水可以使所需式(I)化合物从反应混合物中沉淀出来，使之容易分离和纯化。
流程1所示代硼酸偶联适宜这样进行：在溶剂中，例如醚(例如1，2-二甲氧基乙烷)；在碱的存在下，例如无机碱(例如碳酸钠)；采用钯催化剂，例如四(三苯膦)钯(O)。
流程1所示氧化作用适宜使用单过硫酸化合物进行，例如过硫酸氢钾(已知的OxoneTM)，反应在溶剂中、例如含水醇(例如含水乙醇)和在-78℃ 与环境温度之间进行。
参照流程1，式(VI)二酮的环化作用得到对应的式(IV)嘧啶，这反应适宜采用硫代脲鎓盐，例如2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐，和在回流下进行。
本领域技术人员将会知道，流程1所述的用于制备式(I)化合物或其中间体的某些过程可能不适用于一些可能取代的基。
本领域技术人员将进一步领会到，可能有必要或者需要按不同于所述的顺序进行流程1所述转化，或者修饰一种或多种转化，以提供所需的式(I)化合物。
在流程1的一种变化中，其中R3是C1-6烷基的式(III)化合物可以这样制备，即在上述氧化条件下氧化式(IV)A二硫化物：式(IV)A二硫化物可以按照流程1的一般过程加以制备，采用硫化物衍生物代替对应的式(VII)与(VIII)烷基磺酰化合物。
本领域技术人员将领会到，式(I)化合物可以通过互变作用加以制备，利用其他式(I)化合物作为前体。适合的互变作用、例如烷基化作用是本领域技术人员所熟知的，描述在很多标准的有机化学文本中，例如“Advanced Organic Chemistry”(高级有机化学)Jerry March，第四版(Wiley，1992)，引用在此作为参考文献。例如，其中R1或R2是C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基或C4-12桥连的环烷烃的式(I)化合物可以通过烷基化其中R1是H的相应的式(I)化合物加以制备。
其中R3是NH2的式(I)化合物的酰化作用得到对应的酰化苯磺酰胺衍生物，这可以通过常规手段进行，例如采用常规的酰化剂，例如“Advanced Organic Chemistry”(高级有机化学)pp 417-424所述那些。
正如将为本领域技术人员所领会到的是，可能有必要或者需要在式(I)化合物合成的任意阶段保护该分子中的一个或多个敏感基团，以防止不希望有的副反应。用在式(I)化合物制备中的保护基团可以按常规方式使用。例如参见“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基团)Theodora W Green和Peter G M Wuts第二版(John Wiley and Sons，1991)，引用在此作为参考文献，其中还描述了除去这类基团的方法。
式(II)的胺是已知的化合物或者可以通过文献方法制备，例如“Comprehensive Organic Transformations：a guide to functional grouppreparations”(综合有机转化：官能团制备指南)(VCH，1989)所述那些方法，引用在此作为参考文献。
式(V)的硫脲鎓盐是已知的化合物或者可以通过文献方法制备，例如A H Owens等Eur J Med Chem(欧洲医药化学杂志)，1988，23(3)，295-300所述那些，引用在此作为参考文献。
式(VII)的苯乙酮是已知的化合物或者可以通过常规化学方法制备。
式(VIII)的代硼酸或其衍生物是已知的化合物或者可以通过文献方法制备，例如EPA公报No.533268；或R Miyaura等J Org Chem(有机化学杂志)，1995，60，7508-7510所述那些，各自引用在此作为参考文献。
式(IX)的4-卤代-6-三氟甲基嘧啶是已知的化合物或者可以通过文献方法制备，例如日本专利no.42014952(化学文摘ref CAN 68：105224)所述那些，引用在此作为参考文献。
上述某些中间体是新颖的化合物，本文所有新颖的中间体可以理解为是构成本发明的另一方面。式(III)和(IV)化合物是关键的中间体，代表本发明一个特定的方面。
本发明化合物适宜在处理之后分离为游离碱的形式。本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐可以利用常规手段制备。
本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)可以在上述方法步骤之一的处理程序期间生成。
下列中间体和实施例阐述本发明但决不限制本发明。所有温度均以℃表示。快速柱色谱是利用Merck 9385二氧化硅进行的。固相萃取(SPE)色谱是利用Varian Mega Bond Elut(Si)药筒(Anachem)进行的，在15mmHg真空下进行逐步的梯度洗脱。薄层色谱(TLC)是在二氧化硅平板上进行的。除了已有的定义以外，使用下列缩写：Me，甲基；Ac，酰基；DMSO，二甲基亚砜；TFA，三氟乙酸；DME，二甲氧基乙烷；THF，四氢呋喃；DCM，二氯甲烷；NMP，N-甲基吡咯烷酮；MTBE，甲基叔丁基醚。
中间体1
4，4，4-三氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1，3-二酮
向三氟乙酸乙酯(7.95ml，1.1eq)的MTBE(125ml)溶液中滴加25％甲醇钠的甲醇溶液(16ml，1.2eq)。分批加入4-甲硫基苯乙酮(Aldrich，10g，0.06mol)，将混合物在环境温度下搅拌过夜。小心地加入2N盐酸(40ml)，分离有机相，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，得到橙色固体。使该橙色固体从热的异丙醇中重结晶，得到标题化合物，为黄色结晶性固体(11.25g，71％)。
MH-261
中间体2
2-(甲硫基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶
向4，4，4-三氟-1-[4-(甲硫基)苯基]丁烷-1，3-二酮(5g)与2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(5.1g，0.98eq)在乙酸(100ml)中的混合物中加入乙酸钠(3g，2eq)，在回流下加热8小时。将混合物在真空中浓缩，加入水(100ml)，得到固体，过滤分离之，得到标题化合物，为黄色固体(5.8g，定量)。
MH+317
中间体3
2-(甲硫基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶
在N2下，在搅拌下，将4-氯-2-甲硫基-6-(三氟甲基)嘧啶(ButtPark Ltd，2.86g，14.55mmol)、4-(甲硫基)苯基代硼酸(Aldrich，2.83g，1.1eq)、四(三苯膦)钯(0)(0.2g)与碳酸钠(4.04g，2.6eq)在DME(200ml)与水(100ml)中的混合物在回流下加热24小时。将反应混合物在真空中浓缩，使所得混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离有机相，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩，得到紫色固体。经过快速柱色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(6∶1)作为洗脱剂，得到标题化合物，为黄色结晶性固体(3.86g，84％)。
MH+317
TLC SiO2环己烷∶乙酸乙酯(3∶1)Rf0.75 UV254
中间体4
2-(甲磺酰基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶
向2-(甲硫基)-4-[4-(甲硫基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(5.78g)的MeOH(500ml)溶液中加入OXONETM(Aldrich，56.23g，5eq)的水(200ml)溶液。将混合物在环境温度下搅拌过夜，在真空中浓缩，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配(2×100ml)。合并有机相，干燥，在真空中浓缩，得到不完全白色固体，用热的异丙醇研制，得到标题化合物，为白色固体(5.6g，80％)。
MH+381
TLC SiO2乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)Rf0.45
实施例1
N-环戊基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向搅拌着的2-(甲磺酰基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(0.50g，1.31mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入环戊胺(0.34g)，将所得溶液在回流下加热18小时。冷却反应混合物，在真空中浓缩，使残余物在2N HCl与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用2N HCl洗涤，然后用水洗涤，在真空中浓缩，得到黄色的油。该油经过SPE色谱纯化，用环己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂。合并含有纯产物的部分，在真空中浓缩，得到晶体，过滤分离之，得到标题化合物，为白色结晶性固体(0.21g，53％)。
MH+386
实施例2
N-环己基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
向搅拌着的2-(甲磺酰基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(0.50g，1.31mmol)的MeCN(10ml)溶液中加入环己胺(0.50ml)，将所得溶液在回流下加热26小时。冷却反应混合物，在真空中浓缩，使残余物在2N HCl与乙酸乙酯之间分配。分离有机相，用2N HCl洗涤，然后用水洗涤，在真空中浓缩，得到不完全白色固体。使该固体从5％AcOH/MeOH中结晶，在真空中干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.27g，52％)。
MH+400
实施例3至30
按照实施例1和2所述方式制备实施例3至30化合物，如下表1所示。为清楚起见，表1使用下列符号：
·开放的括号(用于标记取代基与它所连接的氮原子之间的键；
·星号*表示手性中心。
表1
Figure A0081629300161
表1
Figure A0081629300171
Ref1 TLC SiO2环己烷∶乙酸乙酯(2∶1)Rf0.25
实施例8
N-异丁基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
如上表1所述，按照实施例1和2所述方式制备实施例8，也就是使用MeCN作为溶剂，在回流下加热该反应。还使用NMP作为溶剂制备该标题化合物如下：
将2-(甲磺酰基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(1g，2.629mmol)与异丁胺(0.52ml)在NMP(10ml)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。然后加入水(100ml)，过滤收集所得沉淀，干燥(0.85g)。将该物质用乙醚/环己烷研制，得到标题化合物，为无色固体(0.62g)。
MH+374
实施例31
N-(环丁基甲基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
将2-(甲磺酰基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶(0.5g，1.314mmol)与(环丁基甲基)胺(0.24g)在NMP(5ml)中的混合物在环境温度下搅拌18小时。然后加入水(50ml)，过滤收集所得沉淀，干燥，得到标题化合物，为奶油状固体(0.434g)。
MH+384
实施例32-片剂
a)  本发明化合物                                       5.0mg
    乳糖                                              95.0mg
    微晶纤维素                                        90.0mg
    交联聚乙烯吡咯烷酮                                 8.0mg
    硬脂酸镁                                           2.0mg
    压片重量                                         200.0mg
使本发明化合物、微晶纤维素、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮通过500微米筛，掺合在适合的混合机内。使硬脂酸镁通过250微米筛，与该活性掺合物掺合。利用适合的冲压机将该掺合物压制成片。
b)  本发明化合物                                       5.0mg
    乳糖                                             165.0mg
    预胶凝淀粉                                        20.0mg
    交联聚乙烯吡咯烷酮                                 8.0mg
    硬脂酸镁                                           2.0mg
    压片重量                                         200.0mg
将本发明化合物、乳糖和预胶凝淀粉掺合在一起，用水造粒。将湿材干燥，研磨。使硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮通过250微米筛，与颗粒掺合。利用适合的压片机压制所得掺合物。
实施例33-胶囊剂
a)  本发明化合物                                         5.0mg
    乳糖                                               193.0mg
    硬脂酸镁                                             2.0mg
    填充重量                                           200.0mg
使本发明化合物和预胶凝淀粉通过500微米目筛，掺合在一起，用硬脂酸镁润滑(通过250微米筛)。将掺合物填充在适合大小的硬胶囊内。
b)  本发明化合物                                         5.0mg
    乳糖                                               177.0mg
    聚乙烯吡咯烷酮                                       8.0mg
    交联聚乙烯吡咯烷酮                                   8.0mg
    硬脂酸镁                                             2.0mg
    填充重量                                           200.0mg
将本发明化合物与乳糖掺合在一起，用聚乙烯吡咯烷酮溶液造粒。将湿材干燥，研磨。使硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮通过250微米筛，与颗粒掺合。将所得掺合物填充在适合大小的硬胶囊内。
实施例34-糖浆剂
a)  本发明化合物                                         5.0mg
    羟丙基甲基纤维素                                    45.0mg
    羟基苯甲酸丙酯                                       1.5mg
    羟基苯甲酸丁酯                                      0.75mg
    糖精钠                                               5.0mg
    山梨糖醇溶液                                         1.0ml
    适合的缓冲液                                          适量
    适合的矫味剂                                          适量
    纯净水，至                                          10.0ml
将羟丙基甲基纤维素与羟基苯甲酸酯一起分散在一部分热的纯净水中，使溶液冷却至环境温度。向本体溶液中加入糖精钠、矫味剂和山梨糖醇溶液。将本发明化合物溶于其余的水，加入到本体溶液中。可以加入适合的缓冲液，以控制pH在最大稳定性的区域内。补充溶液至所需体积，过滤，灌装在适合的容器内。
实施例35-注射剂
                                                      ％w/v
     本发明化合物                                      1.00
     B.P.注射用水，至                                100.00
可以加入氯化钠，以调节溶液的张性，还可以利用稀酸或碱或者加入适合的缓冲盐，调节pH至最大稳定性和/或促进本发明化合物溶解。还可以加入增溶剂，例如助溶剂，以促进本发明化合物溶解。还可以包括抗氧化剂和金属螯合盐。使溶液澄清，用水加至最终体积，重新测量pH，如果必要的话调节之，以提供10mg/ml的式(I)化合物。
可以包装溶液以备注射，例如灌装和密封在安瓿、小瓶或注射器内。安瓿、小瓶或注射器可以被无菌灌装(例如可以将溶液通过过滤灭菌，在无菌条件下灌装在无菌安瓿内)和/或最后灭菌(例如利用一个可接受的周期在高压灭菌器内加热)。可以在惰性氮气氛下灌装溶液。
优选地将溶液灌装在安瓿内，通过玻璃的熔融密封，最后灭菌。
按照相似方式制备其他无菌制剂，其中含有0.5、2.0和5％w/v的本发明化合物，以分别提供5、20和50mg/ml的本发明化合物。
生物学数据
细胞的测定
在COS细胞中评估对人COX-1和COX-2的抑制活性，该细胞已被稳定转染有人COX-1和人COX-2的cDNA。实验前24小时，利用下列方法将COS细胞从它们所生长的175cm2烧瓶转移到24孔细胞培养皿。从融合细胞烧瓶(1瓶融合细胞含有大约1×107个细胞)除去培养基(Dulbecco改进的沉香(eagles)培养基(DMEM)，补充有热灭活的胎牛血清(10％v/v)、青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml)和遗传霉素(600μg/ml))。向烧瓶内加入5ml磷酸盐缓冲盐水(PBS)，洗涤细胞。弃去PBS后，在恒温箱(37℃)内将细胞与5ml胰蛋白酶培养5分钟。然后从恒温箱中取出烧瓶，加入5ml新鲜培养基。将烧瓶内容物转移到250ml无菌容器，随后补充培养基的体积至100ml。将1ml细胞悬液移取到4×24孔细胞培养皿的每个小孔内。然后将平皿放置在恒温箱(37℃，95％空气/5％CO2)过夜。如果需要不只1烧瓶的细胞，那么先合并各烧瓶的细胞再分散到24孔平皿中。
培养过夜后，从24孔细胞培养皿中完全除去培养基，用250μl新鲜DMEM代替(37℃ )。在DMSO中调节供试化合物的浓度达所需试验浓度的250x，向小孔内加入1μl。然后通过旋转平皿轻微地混合，然后放置在恒温箱内达1小时(37℃ ，95％空气/5％CO2）。培养后，向每孔加入10μl花生四烯酸(750μM)，得到最终的花生四烯酸浓度为30μM。然后将平皿培养另外10分钟，然后从平皿各孔中除去培养基，贮存在-20℃下，然后利用酶免疫测定法测定前列腺素E2(PGE2)的含量。供试化合物的抑制效力以IC50值表示，它的定义是抑制50％PGE2从这些细胞中释放所需化合物浓度。通过比较各自的IC50值计算COX-1对COX-2的抑制作用选择性比。
从关于本发明化合物的基于细胞的测定法得到下列关于COX-1和COX-2抑制作用的IC50值：
    实施例号     COX-2：IC50(nM)     COX-1：IC50(nM)
    1     0.1     ＞24,550
    2     0.5     ＞58,400
    8     2     ＞66,000
微粒体测定
针对来自被杆状病毒感染的SF9细胞的微粒体制剂，测定对微粒体h-COX2的抑制活性。使微粒体制剂试样在冰上缓慢融化，按1/40,000稀释在测定缓冲液(无菌水，用氩脱气，含有100mM HEPES(pH7.4)，10mM EDTA(pH7.4)，1mM苯酚，1mM还原谷胱甘肽，20mg/ml明胶和0.001mM高铁血红素)中。一旦稀释，即将酶溶液用声波处理5秒钟(Branson sonicator，4档，1cm尖端)，以确保悬浮均匀。然后向96孔微量滴定皿的每孔内加入155μl酶溶液，平皿含有5μl供试化合物(40x所需试验浓度)或5μl DMSO作为对照。然后将平皿混合，在室温下培养1小时。培养后，向每孔加入40μl 0.5μM花生四烯酸，得到最终浓度为0.1μM。然后将平皿混合，精确地培养10分钟(室温)，然后向每孔加入25μl 1M HCl(盐酸)，以终止反应。然后向每孔加入25μl 1M NaOH(氢氧化钠)，以中和溶液，然后利用酶免疫测定法(EIA)测定PGE2水平。
从关于本发明化合物的微粒体测定法得到下列关于COX-1和COX-2抑制作用的IC50值：
    实施例号     COX-2：IC50(nM)     COX-1：IC50(nM)
    8     12     ＞100,000
    31     ＜1     ＞100,000

Claims (15)

1.式(I)化合物
Figure A0081629300021
及其药学上可接受的衍生物，其中：R1和R2独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基C0-6烷基或C4-12桥连的环烷烃；和R3是C1-6烷基或NH2。
2.如权利要求1所要求保护的化合物，其中R1是H。
3.如权利要求1或2所要求保护的化合物，其中R2是C1-6烷基或C3-10环烷基C0-6烷基。
4.如权利要求1至3的任一项所要求保护的化合物，其中R3是C1-6烷基。
5.如权利要求1至4的任一项所要求保护的化合物，其中R1是H；R2是C1-6烷基或C3-10环烷基C0-6烷基；R3是C1-6烷基。
6.如权利要求1至5的任一项所要求保护的化合物，其中R1是H；R2是C3-10环烷基甲基或支链C3-6烷基；R3是C1-6烷基。
7.N-环戊基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
N-环己基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
N-异丁基-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；
N-(环丁基甲基)-4-[4-(甲磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)嘧啶-2-胺；及它们药学上可接受的衍生物。
8.如权利要求1至7的任一项所定义的式(I)化合物及其药学上可接受的衍生物的制备方法，包含：(A)使式(II)的胺HNR1R2或其被保护的衍生物与式(III)化合物
Figure A0081629300031
或其被保护的衍生物反应；或者(B)使式(I)化合物转化为式(I)另一种化合物；或者(C)使被保护的式(I)化合物衍生物去保护；和可选地使通过(A)至(C)任一方法所制备的式(I)化合物转化为其药学上可接受的衍生物。
9.药物组合物，包含如权利要求1至7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物以及一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂。
10.用在人或兽医药中的如权利要求1至7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
11.用于治疗由COX-2介导的疾病的如权利要求1至7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
12.治疗患有由COX-2介导的疾病的人或动物患者的方法，包括给所述患者服用有效量的如权利要求1至7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
13.治疗患有炎症的人或动物患者的方法，包括给所述患者服用有效量的如权利要求1至7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
14.如权利要求1至7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的用途，用于制造治疗由COX-2介导的疾病的治疗剂。
15.如权利要求1至7任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的用途，用于制造治疗炎症的治疗剂。
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