ES2256086T3 - Derivados de pirimidina com inhibidores selectivos de cox-2. - Google Patents

Derivados de pirimidina com inhibidores selectivos de cox-2.

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ES2256086T3
ES2256086T3 ES00988751T ES00988751T ES2256086T3 ES 2256086 T3 ES2256086 T3 ES 2256086T3 ES 00988751 T ES00988751 T ES 00988751T ES 00988751 T ES00988751 T ES 00988751T ES 2256086 T3 ES2256086 T3 ES 2256086T3
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Richard Howard Green
Charles David Hartley
Alan Naylor
Jeremy John Glaxosmithkline Payne
Neil Anthony Pegg
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Glaxo Group Ltd
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

Compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, cicloalquil C3- 10 alquilo C0-6 o cicloalcano C4-12 puenteado, y

Description

Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de COX-2.
Esta invención se refiere a derivados de pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Recientemente se ha descubierto que la enzima ciclooxigenasa (COX) existe como dos isomorfos, COX-1 y COX-2. COX-1 corresponde a la enzima constitutiva identificada originalmente, mientras que COX-2 es inducible rápida y fácilmente por varios agentes, incluidos mitógenos, endotoxina, hormonas, citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas por la acción de COX tiene papeles fisiológicos y patológicos. Generalmente se cree que la COX-1 es responsable en gran manera de importantes funciones fisiológicas tales como el mantenimiento de la integridad gastrointestinal y la circulación sanguínea renal. A diferencia, se cree que la forma inducible, COX-2, es responsable en gran medida de los efectos patológicos de las prostaglandinas, en los que se presenta una inducción rápida de la enzima en respuesta a agentes tales como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y citoquinas. Por tanto, un inhibidor selectivo de la COX-2 tendría propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas, sin los potenciales efectos secundarios asociados con la inhibición de COX-1. Los autores de la invención han encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de COX-2.
La invención proporciona así los compuestos de fórmula (I)
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6} o cicloalcano C_{4-12} puenteado,
R^{3} es alquilo C_{1-6} o NH_{2}.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las sales a que se ha hecho referencia serán sales fisiológicamente aceptables, pero pueden encontrar uso otras sales, por ejemplo, en la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen: sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos u orgánicos, preferiblemente ácidos inorgánicos, por ejemplo, sales hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato; y sales de metales alcalinos formadas por adición de bases de metales alcalinos, tales como hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas.
El término halógeno se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
Ha de tenerse en cuenta que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, incluidas todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y mezclas de ellas (por ejemplo, mezclas racémicas).
En un aspecto de la invención, R^{1} es H.
En otro aspecto de la invención, R^{2} es cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6}, por ejemplo, cicloalquilo C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo).
En otro aspecto de la invención, R^{2} es cicloalquil C_{3-10}metilo, tal como cicloalquil C_{4-6} metilo (por ejemplo, ciclobutilmetilo).
En otro aspecto de la invención, R^{2} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-6} de cadena lineal (por ejemplo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo).
En otro aspecto de la invención, R^{2} es un alquilo C_{3-6} de cadena ramificada, tal como s-butilo o t-butilo (por ejemplo, s-butilo).
En otro aspecto de la invención, R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Ha de tenerse en cuenta que la invención cubre todas las combinaciones de aspectos particulares de la invención según lo descrito aquí en lo que antecede.
Dentro de la invención, se proporciona un grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en los que: R^{1} es H; R^{2} es cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6}, tal como cicloalquilo C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo); y R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo de compuestos de fórmula (I)_{ }(grupo B) en los que: R^{1} es H; R^{2} es alquilo C_{1-6} tal como alquilo C_{1-6} de cadena lineal (por ejemplo, n-propilo, n-butilo o n-pentilo); y R^{3} es alquil C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo C) en los que: R^{1} es H; R^{2} es cicloalquilo C_{3-10} metilo, tal como cicloalquil C_{4-6} metilo (por ejemplo, ciclobutilmetilo); y R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo D) en los que: R^{1} es H; R^{2} es alquilo C_{3-6} ramificado, tal como s-butilo o t-butilo (por ejemplo, t-butilo); y R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo de compuestos de fórmula (I) (grupo E) en los que: R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquil C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10} alquilo C_{0-6} o cicloalcano C_{4-12} puenteado; y R^{3} es alquilo C_{1-6} o NH_{2}.
En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos siguientes;
N-ciclopentil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-ciclohexil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-isobutil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-(ciclobutilmetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención son inhibidores potentes y selectivos de COX-2. Esta actividad está ilustrada por su capacidad de inhibir selectivamente COX-2 con preferencia a COX-1.
A la vista de su actividad inhibidora selectiva de COX-2, los compuestos de la presente invención son de interés para uso en medicina humana y veterinaria, en particular en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo), fiebre e inflamación en varias afecciones y enfermedades mediadas por la inhibición selectiva de COX-2. Tales afecciones y enfermedades son bien conocidas en la técnica y entre ellas están incluidas fiebre reumática; síntomas asociados con gripe u otras infecciones virales, tales como el catarro común; dolor en la zona lumbar de la espalda y el cuello; dolor de cabeza; dolor de muelas; esguinces y tirones; miositis; dolor mantenido por el simpático; sinovitis; artritis, incluida artritis reumatoide; enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluida osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis; bursitis; afecciones dermatológicas tales como psoriasis, eczema, quemaduras y dermatitis; heridas tales como heridas debidas a la práctica de deportes y las originadas por procesos quirúrgicos y dentales.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de haber sanado la lesión original. La lesión neuronal puede producirse en nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones del cerebro. Tradicionalmente, los síndromes de dolor neuropático se clasifican de acuerdo con la enfermedad o acontecimiento que los precipitó. Entre los síndromes de dolor neuropático están incluidos: neuropatía diabética; ciática; dolor no específico en la zona lumbar de la espalda; dolor de la esclerosis múltiple; fibromialgia, neuropatía relacionada con HIV; neuralgia, tal como neuralgia postherpética y neuralgia del trigémino; y dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son difíciles de tratar y, aunque se conoce que varios fármacos tienen una eficacia limitada, raras veces se consigue controlar completamente el dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increiblemente heterogéneos y con frecuencia se describen como dolor hiriente que reaparece espontáneamente, o dolor persistente, ardiente. Además, hay dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas, tales como "cosquilleo" (paraestesias y disestesias), sensibilidad incrementada al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de una estimulación inócua (alodinia dinámica, estática o térmica), sensibilidad incrementada a estímulos dañosos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación continuada de dolor después de desaparecer el estímulo (hiperpatía) o en ausencia o déficit de rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia). Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la inhibición selectiva de COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención inhiben la transformación celular y neoplásica y el crecimiento metastásico de tumores y, por tanto, son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon y cáncer de próstata. Los compuestos de la invención también son útiles para reducir el número de pólipos colorrectales adenomatosos y reducen así el riesgo de que se desarrolle cáncer de colon. Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de cáncer asociado con la hiperexpresión de HER-2/neu, en particular, cáncer de mama.
Los compuestos de la invención también previenen la lesión neuronal inhibiendo la generación de radicales libres neuronales (y por tanto, la tensión oxidante) y, consecuentemente, se usan en el tratamiento de la apoplejía, epilepsia y ataques epilépticos (incluidas crisis del gran mal y crisis del pequeño mal, epilepsia mioclónica y ataques parciales).
Los compuestos de la invención también inhiben la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y, por tanto, se usan en el tratamiento de la dismenorrea y parto prematuro.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como enfermedad inflamatoria del hígado, por ejemplo, hepatitis viral B crónica, hepatitis viral C crónica, lesión hepática causada por el alcohol, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica y rechazo de hígado trasplantado.
Los compuestos de la invención inhiben procesos inflamatorios y por ello son de uso en el tratamiento de asma, rinitis alérgica y síndrome de insuficiencia respiratoria; afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, diabetes de tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda de tejido ocular.
Los compuestos de la invención también son útiles para el tratamiento de trastornos cognoscitivos tales como demencia, en particular demencia degenerativa (incluidas demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob) y demencia vascular (incluida demencia multinfartos), así como demencia asociada a lesiones que ocupan el espacio intracraneal, trauma, infecciones y afecciones afines (incluida la infección por HIV), metabolismo, toxinas, anoxia y déficit de vitaminas; y empeoramiento cognoscitivo suave asociado con la edad, en especial el empeoramiento de la memoria asociado con la edad.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una afección mediada por COX-2.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección mediada por COX-2.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
Ha de tenerse en cuenta que la referencia al tratamiento incluye tanto el tratamiento de síntomas establecidos como el tratamiento profiláctico, a no ser que se indique explícitamente lo contrario.
Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden usar ventajosamente junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes. Entre los ejemplos de agentes adecuados para terapia coadyuvante están incluidos un agonista de 5HT_{1}, tal como triptano (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un agonista A1 de adenosina; un ligando EP (por ejemplo, un antagonista de EP4); un modulador de NMDA, tal como un antagonista de glicina; un bloqueante de canal de sodio (por ejemplo, lamotrigina), un antagonista de la sustancia P (por ejemplo, un antagonista de NK_{1}); un cannabinoide; acetaminofeno o fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un antagonista de receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo, metotrexato); gabapentina y compuestos relacionados; un agente antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina); un fármaco antiepiléptico estabilizador de neuronas; un inhibidor de incorporación monoaminérgica (por ejemplo, venlafaxina), un inhibidor de metaloproteinasa de matrizaaa, un inhibidor de óxido nítrico sintasa (NOS), tal como un inhibidor iNOS o nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción, del factor \alpha de necrosis tumoral; una terapia de anticuerpos, tal como la mencionada terapia de anticuerpo monoclonal; un agente antiviral tal como un inhibidor nucleosídico (por ejemplo, lamivudina) o un modulador del sistema inmune (por ejemplo, interferón); un analgésico opioide; un anestético local; un estimulante, incluida la cafeína; un antagonista de H_{2} (por ejemplo, ranitidina); un inhibidor de bomba de protón (por ejemplo, omeprazol); un antiácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio); un agente antiflatulento (por ejemplo, simeticona); un descongestivo (por ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levo-desoxiefedrina); un antitusivo (por ejemplo, codeína, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano o dextrametorfano); un diurético; o una antihistamina sedante o no sedante. Ha de tenerse en cuenta que la presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se administran en forma de composiciones farmacéuticas. Así, en otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal de él farmacéuticamente aceptable, adaptada para uso en medicina humana o veterinaria. Tales composiciones se pueden presentar convenientemente para uso de manera convencional mezcladas con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden formular para administración de cualquier manera conveniente. Se pueden formular, por ejemplo, para administración tópica o administración por inhalación o, más preferiblemente, para administración oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma tal que puede efectuar una liberación controlada de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos (incluidos comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, soluciones, jarabes o suspensiones preparadas por medios convencionales con excipientes aceptables.
Para administración transdérmica, la composición farmacéutica puede dispensarse en forma de parche transdérmico, como puede ser un parche iontoforético transdérmico.
Para administración parenteral, la composición farmacéutica puede dispensarse como inyección o como infusión continua (por ejemplo, intravenosamente, intravascularmente o subcutáneamente). Las composiciones pueden tener la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes suspensivos, estabilizadores y/o dispersivos. Para administración por inyección, las composiciones pueden tener la forma de una presentación de unidosis o de multidosis, preferiblemente con un conservante añadido.
Alternativamente, para administración parenteral, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo que se reconstituye con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden formular también como preparados nodriza. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con materiales polímeros e hidrófobos adecuados (por ejemplo, como emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como sal escasamente soluble.
Como se ha indicado antes, los compuestos de la invención pueden usarse también en combinación con otros agentes terapéuticos. La invención proporciona así, en otro aspecto, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable junto con otro agente terapéutico.
Las combinaciones a que se ha hecho antes referencia se pueden presentar convenientemente para uso en forma de una formulación farmacéutica y, así, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación según se ha definido antes junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden otro aspecto más de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se usa en combinación con un segundo agente terapéutico activo frente al mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto puede ser diferente de la dosis cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento del hombre es de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg, como puede ser de 0,05 mg/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de 0,1 mg/kg a 50 mg/kg, que se puede administrar convenientemente en de 1 a 4 dosis. La dosis precisa a emplear dependerá de la edad y condición del paciente y la vía de administración. Así por ejemplo, para administración sistémica puede ser adecuada una dosis diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de análoga estructura.
Seguidamente se exponen procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
En el Esquema 1, R^{1} a R^{3} son lo definido en la fórmula (I), a no ser que se indique lo contrario; Hal es halógeno, tal como Cl o Br; MTBE es metil t-butil éter; y alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo o t-butilo.
Según el Esquema 1, el tratamiento de los compuestos de fórmula (III) con una amina de fórmula (II) se realiza convenientemente en un disolvente, tal como un nitrilo (por ejemplo, metilnitrilo) y a elevada temperatura (por ejemplo, de aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo). En vez de disolvente se puede usar un exceso de la amina.
Alternativamente, el tratamiento de compuestos de fórmula (III) con una amina de fórmula (II) se realiza convenientemente en un disolvente tal como una amina terciaria (por ejemplo, NMP) y a entre la temperatura ambiente y una temperatura alta (por ejemplo, a temperatura ambiente). El uso de, por ejemplo, NMP, como disolvente tiene la ventaja de que, después de completada la reacción, el compuesto de fórmula (I) se puede precipitar de la mezcla de reacción añadiendo agua, lo que permite un aislamiento y una purificación más fáciles.
Convenientemente, el acoplamiento de ácido borónico representado en el Esquema 1 se realiza en un disolvente tal como un éter (por ejemplo, 1,2-dimetoxietano), en presencia de una base tal como una base inorgánica (por ejemplo, carbonato sódico), y empleando un catalizador de paladio tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).
La oxidación representada en el Esquema 1 se realiza convenientemente usando un compuesto monopersulfato, tal como peroximonosulfato potásico (conocido como Oxone^{MC}) y la reacción se realiza en un disolvente tal como un alcohol acuoso (por ejemplo, metanol acuoso), a entre -78ºC y la temperatura ambiente.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
2
En el Esquema 1, la ciclación de dionas de fórmula (VI) para obtener las correspondientes pirimidinas de fórmula (IV) se realiza convenientemente empleando una sal de tioronio tal como sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea y a reflujo.
Los expertos en la técnica apreciarán que algunos de los procedimientos descritos en el Esquema 1 para la preparación de compuestos de fórmula (I) o sus intermedios, pueden no ser aplicables a algunos de los posibles sustituyentes.
Los expertos en la técnica apreciarán también que puede ser necesario o deseable realizar las transformaciones descritas en el Esquema 1 en un orden diferente del descrito, o modificar una o más de las transformaciones para obtener el compuesto de fórmula (I) deseado.
En una variación del Esquema I, los compuestos de fórmula (III) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6} se pueden preparar por oxidación de un disulfuro de fórmula (IV)A
3
en condiciones oxidantes descritas aquí antes. Los disulfuros de fórmula (IV)A se pueden preparar de acuerdo con los procedimientos generales del Esquema 1 empleando derivados sulfuro en vez de los correspondiente compuestos de alquilsulfonilo de fórmulas (VII) y (VIII).
Los expertos en la técnica apreciarán que los compuesto de fórmula (I) se pueden preparar por interconversión, utilizando como precursores otros compuestos de fórmula (I). Los expertos en la técnica conocen bien interconversiones adecuadas, tales como alquilaciones, que están descritas en muchos textos estándar de química orgánica tales como Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4ª edición (Wiley, 1992). Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} o R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6} o cicloalcano C_{4-12} puenteado se pueden preparar por alquilación del correspondiente compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es H.
La acilación de compuestos de la fórmula (I) en la que R^{3} es NH_{2} para obtener los correspondientes derivados bencenosulfonamida acilada se puede realizar por medios convencionales, por ejemplo, empleando agentes de acilación convencionales tales como los descritos en Advanced Organic Chemistry, págs. 417-424.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede ser necesario o deseable, en cualquier etapa de la síntesis de compuestos de fórmula (I), proteger uno o más grupos sensibles de la molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I) pueden usarse de manera convencional. Véanse, por ejemplo, los descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, por Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, 2ª edición, (John Wiley and Sons, 1991), que describen también procedimientos para eliminar tales grupos.
Las aminas de fórmula (II) son compuestos conocidos o se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations, por Richard Larock (VCH, 1989).
Las sales de tioronio de fórmula (V) son compuestos conocidos o se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos por A.H. Owens y otros, Eur. J. Med. Chem, 1988, 23(3), 295-300.
Las acetofenonas de fórmula (VII) son compuestos conocidos o se pueden preparar por química convencional.
Los ácido borónicos de fórmula (VIII) o sus derivados son compuestos conocidos o se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en la publicación de EPA nº. 533268, o por Miyaura y otros, en J. Org. Chem., 1995, 60, 7508-7510.
Las 4-halo-6-trifluorometilpirimidinas de fórmula (IX) son compuestos conocidos o se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en la patente japonesa nº. 42014952 (Chem. Abs, ref. CAN68: 105224.
Ciertos intermedios descritos antes son compuestos nuevos y ha de tenerse en cuenta que todos los intermedios nuevos en consideración constituyen otros aspectos de la presente invención. Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) son intermedios clave y representan un aspecto particular de la presente invención.
Los compuestos de la invención se aíslan convenientemente después de tratamiento en forma de la base libre. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden preparar usando medios convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un compuesto de la presente invención se pueden formar durante el procedimiento de tratamiento de una de las etapas de proceso antes mencionadas.
Los intermedios y Ejemplos que siguen ilustran la invención, pero no limitan de forma alguna la invención. Todas las temperaturas son en ºC. La cromatografía rápida en columa se realizó usando sílice Merck 9385. La cromatografía de extracción en fase sólida (SPE) se realizó usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (Si) (Anachem) en vacío de 15 mm de Hg (2 kPa) con elución en gradiente escalonado. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de sílice. Además de las abreviaturas ya definidas antes, se usan las siguientes: Me, metilo; Ac, acilo; DMSO, dimetilsulfóxido; TFA, ácido trifluoroacético; DME, dimetoxietano; THF, tetrahidrofurano; DCM. diclorometano; NMP, N-metil pirrolidona y MTBE, metil t-butil éter.
Intermedio 1
4,4,4-trifluoro-1-[4-(metiltio)fenil]butano-1,3-diona
A una solución de trifluoroacetato de etilo (7,95 ml, 1,1 equiv) en MTBE (125 ml) se añadió a gotas metóxido sódico al 25% en metanol (16 ml, 1,2 equiv). Se añadió en porciones 4-metiltioacetofenona (Aldrich, 10 g, 0,06 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 2N (40 ml) y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}), obteniéndose un sólido naranja. El sólido naranja se recristalizó en isopropanol caliente, resultando el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (11,25 g, 71%).
MH-261.
Intermedio 2
2-(metiltio)-4-[4-(metiltio)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
A una mezcla de 4,4,4-trifluoro-1-[4-(metiltio)fenil]butano-1,3-diona (5 g) y sulfato de 2-metil-2-tiopseudourea (5,1 g, 0,98 equiv) en ácido acético (100 ml) se añadió acetato sódico (3 g, 2 equiv) y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla se concentró en vacío y se añadió agua (100 ml), obteniéndose un sólido, que se aisló por filtración, resultando el compuesto del título como un sólido amarillo (5,8 g, 100%).
MH+317.
Intermedio 3
2-(metiltio)-4-[4-(metiltio)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
Se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas, mientras que se agitaba, una mezcla de 4-cloro-2-metiltio-6-(trifluorometil)pirimidina (ButtPark Ltd., 2,86 g, 14,55 mmol), ácido 4-(metiltio)fenilborónico (Aldrich, 2,83 g, 1,1 equiv), tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,2 g) y carbonato sódico (4,04 g, 2,6 equiv) en DME (200 ml) y agua (100 ml). La mezcla de reacción se concentró en vacío y la mezcla resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido de color púrpura. La purificación por cromatografía rápida en columna con ciclohexano/acetato de etilo (6:1) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo (3,86 g, 84%).
MH +317.
TLC, SiO_{2}, ciclohexano/acetato de etilo (3:1) Rf 0,75 UV_{254}
Intermedio 4
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
A una solución de 2-(metiltio)-4-[4-(metiltio)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina (5,78 g) en MeOH (500 ml) se añadió una solución de OXONE^{MC} (Aldrich, 56,23 g, 5 equiv) en agua (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró en vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo (2 x 100 ml). Se combinaron las fases orgánicas y la combinación se secó y concentró en vacío, obteniéndose un sólido blancuzco que se trituró con isopropanol caliente, resultando el compuesto del título como un sólido blanco (5,6 g, 80%).
MH+ 381.
TLC, SiO_{2}, acetato de etilo/ciclohexano (1:1). Rf 0,45.
Ejemplo 1
N-ciclopentil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
A una solución en agitación de 2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina (0,50 g, 1,31 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió ciclopentilamina (0,34 g) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró en vacío y el residuo se repartió entre HCl 2N y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con HCl 2N, luego con agua, y se concentró en vacío, obteniéndose un aceite amarillo. El aceite se purificó por cromatografía de SPE con ciclohexano/acetato de etilo (3:1) como eluyente. La concentración en vacío de las fracciones combinadas que contenían producto dio cristales que se aislaron por filtración, obteniéndose el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (0,21 g, 53%).
MH+386
Ejemplo 2
N-ciclohexil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
A una solución en agitación de 2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina (0,50 g, 1,31 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió ciclohexilamina (0,50 ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 26 h. La mezcla de reacción enfriada se concentró en vacío, y el residuo se repartió entre HCl 2N y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con HCl 2N, luego con agua, y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido blancuzco. Este sólido se cristalizó en AcOH al 5%/MeOH y se secó en vacío, resultando el compuesto del título como un sólido blanco (0,27 g, 52%).
MH+ 400.
Ejemplos 3 a 30
Se prepararon de la manera descrita en los Ejemplos 1 y 2, los Ejemplos 3 a 30 recogidos en la siguiente Tabla 1. Cuando es deseable por razones de claridad, aparecen en la Tabla 1 los símbolos siguientes:
\bullet un paréntesis abierto, ( , se usa para marcar un enlace entre el sustituyente y el átomo de nitrógeno al que está unido, y
\bullet un asterisco, *, denota un centro quiral.
TABLA 1
4
TABLA 1 (continuación)
5
TABLA 1 (continuación)
6
Ejemplo 8
N-isobutil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
Como se ha indicado en la Tabla 1, el Ejemplo 8 se preparó de la manera descrita en los Ejemplos 1 y 2, esto es, usando MeCN como disolvente y calentando la mezcla de reacción a reflujo. El compuesto del título se preparó también como sigue usando NMP como disolvente:
Una mezcla de 2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)-pirimidina (1 g, 2,629 mmol) e isobutilamina (0,52 ml) en NMP (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se añadió agua (100 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó (0,85 g). La trituración de este material con éter/ciclohexano dio el compuesto del título como un sólido incoloro (0,62 g):
MH+ 374.
Ejemplo 31
N-(ciclobutilmetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una mezcla de 2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-
(trifluorometil)pirimidina (0,5 g, 1,314 mmol) y (ciclobutilmetil)amina (0,24 g) en NMP (5 ml). Se añadió luego agua (50 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color crema (0,434 g).
MH+ 384.
Ejemplo 32
Comprimidos
(a) Compuesto de la invención 5,0 mg
Lactosa 95,0 mg
Celulosa microcristalina 90,0 mg
Polivinilpirrolidona reticulada 8,0 mg
Estearato magnésico 2,0 mg
Peso de compresión \overline{200.0 \ mg}
El compuesto de la invención, la celulosa microcristalina, la lactosa y la polivinilpirrolidona reticulada se tamizan a través de un tamiz de 500 micras y se mezclan en una mezcladora adecuada. El estearato magnésico se tamiza a través de un tamiz de 250 micras y se mezcla con la mezcla activa. La mezcla se comprime con punzones troqueles adecuados para obtener comprimidos.
(b) Compuesto de la invención 5,0 mg
Lactosa 165,0 mg
Almidón pregelatinado 20,0 mg
Polivinilpirrolidona reticulada 8,0 mg
Estearato magnésico 2,0 mg
Peso de compresión \overline{200.0 \ mg}
El compuesto de la invención, la lactosa y el almidón pregelatinado se mezclan juntos y se granulan con agua. La masa húmeda se seca y muele. Se hacen pasar por un tamiz de 250 micras el estearato magnésico y la polivinilpirrolidona reticulada y se mezclan con los gránulos. La mezcla resultante se comprime usando punzones adecuados.
Ejemplo 33
Cápsulas
(a) Compuesto de la invención 5,0 mg
Lactosa 193,0 mg
Estearato magnésico 2,0 mg
Peso de la cápsula llena \overline{200.0 \ mg}
El compuesto de la invención y el almidón pregelatinado se tamizan a través de un tamiz de 500 micras, se mezclan conjuntamente y se lubrican con estearato magnésico (hecho pasar por un tamiz de 250 micras). Con la mezcla se llenan cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado.
(b) Compuesto de la invención 5,0 mg
Lactosa 177,0 mg
Polivinilpirrolidona 8,0 mg
Polivinilpirrolidona reticulada 8,0 mg
Estearato magnésico 2,0 mg
Peso de la cápsula llena \overline{200.0 \ mg}
El compuesto de la invención y la lactosa se mezclan juntos y se granulan con una solución de polivinilpirrolidona. La masa húmeda se seca y muele. El estearato magnésico y la polivinilpirrolidona reticulada se hacen pasar por un tamiz de 250 micras y se mezclan con los gránulos. Con la mezcla resultante se llenan cápsulas de gelatina dura de un tamaño adecuado.
Ejemplo 34
Jarabe
(a) Compuesto de la invención 5,0 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa 45,0 mg
Hidroxibenzoato de propilo 1,5 mg
Hidroxibenzoato de butilo 0,75 mg
Sacarina sódica 5,0 mg
Solución de sorbitol 1,0 ml
Tampones adecuados c.s.p
Saboreadores adecuados c.s.p
Agua purificada hasta \overline{10.0 \ ml}
La hidroxipropilmetilcelulosa se dispersa en una porción de agua purificada caliente junto con los hidroxibenzoatos y se deja que la solución se enfríe a temperatura ambiente. Al grueso de la solución se añaden la sacarina sódica, los saboreadores + y la solución de sorbitol. Se disuelve el compuesto de la invención en una porción del agua restante y se añade al grueso de la solución. Se pueden añadir tampones adecuados para controlar el pH en la región de máxima estabilidad. La solución se ajusta a volumen, se filtra y se llenan con ella recipientes adecuados.
Ejemplo 35
Formulación de una inyección
% en peso/volumen
Compuesto de la invención 1,00
Agua para inyecciones B.P. hasta 100,00
Se puede añadir cloruro sódico para ajustar la tonicidad de la solución y el pH se puede ajustar al correspondiente a la estabilidad máxima y/o para facilitar la disolución del compuesto de la invención usando ácido o álcali diluido, o añadiendo sales tampón. También se pueden añadir solubilizantes, tales como codisolventes, para facilitar la disolución del compuesto de la invención. Se pueden incluir, también, antioxidantes y sales que forman quelatos con metales. La solución se clarifica, se ajusta al volumen final con agua, se vuelve a medir el pH y se ajusta si es necesario, para obtener 10 mg/ml del compuesto de fórmula (I).
La solución se puede envasar para inyección, por ejemplo, llenando con la solución ampollas, viales o jeringas y sellando. Las ampollas, viales o jeringas se pueden llenar asépticamente (por ejemplo, la solución se puede esterilizar por filtración y pasarla a ampollas estériles en condiciones asépticas), y/o esterilizar al final (por ejemplo, mediante calentamiento en autoclave usando uno de los ciclos aceptables). La solución se puede envasar bajo atmósfera inerte de nitrógeno.
Preferiblemente, las ampollas se llenan con la solución, se cierran fundiendo el vidrio y finalmente se esterilizan.
De manera similar se preparan otras formulaciones estériles que contienen 0,5, 2,0 y 5% en p/v del compuesto de la invención, para proporcionar, respectivamente, 5, 20 y 50 mg/ml del compuesto de la invención.
Datos biológicos Ensayo basado en células
La actividad inhibidora frente a COX-1 y COX-2 humanas es estimó en células COS que habían sido transfectadas establemente con cDNA para COX-1 humana y COX-2 humana. 24 horas antes del experimento, las células COS se transfirieron de matraces de 175 cm^{2} en los que crecieron a placas de cultivo de células de 24 pocillos usando los procedimientos siguientes. El medio de incubación (medio de Dulbecco modificado por eagle (DMEM) suplementado con suero fetal de ternera inactivado por calor (10% v/v), penicilina (100 IU/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y geneticina (600 \mug/ml)) se eliminó de un matraz de células confluentes (1 matraz de confluencia contiene aproximadamente 1 x 10^{7} células). Se añadieron al matraz, para lavar las células, 5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Descartada la PBS, las células se incubaron luego con 5 ml de tripsina durante 5 min en una incubadora (37ºC). Se sacó luego el matraz de la incubadora y se añadieron 5 ml de medio de incubación fresco. El contenido del matraz se pasó luego a un recipiente estéril de 250 ml y se ajustó posteriormente a 100 ml el volumen del medio de incubación. Se pipeteó a cada pocillo de placas de cultivo de células de 4 x 24 pocillos, 1 ml de la suspensión de células. Las placas se pusieron luego en una incubadora durante la noche (37ºC, 95% de aire/5% de CO_{2}). Si se requería más de un matraz de células, las células de matraces individuales se combinaron antes de dispensarlas a placas de 24 pocillos.
Seguidamente a la incubación durante la noche, se eliminó completamente de las placas de cultivo de 24 pocillos el medio de incubación y se reemplazó con 250 \mul de DMEM fresco (37ºC). Los compuestos a ensayar se prepararon hasta una concentración de 250x la concentración de ensayo requerida en DMSO y se añadieron a los pocillos en un volumen de 1 \mul. Las placas se mezclaron luego cuidadosamente remolinando y luego se pusieron en una incubadora durante 1 hora (37ºC, 95% de aire/5% de CO_{2}). Después del período de incubación, se añadieron a cada pocillo 10 \mul de ácido araquidónico (750 \muM) para obtener una concentración final de ácido araquidónico de 30 \muM. Las placas se incubaron luego durante 10 min más, después de lo cual se eliminó de cada pocillo de las placas el medio de incubación y se almacenaron a –20ºC antes de determinar los niveles de prostaglandina E_{2} (PGE2) usando el inmunoensayo con enzima. La potencia inhibidora del compuesto del ensayo se expresó como valor de IC_{50}, que se define como la concentración requerida del compuesto para inhibir en un 50% la liberación de PGE2 de las células. La relación de selectividad de la inhibición de COX-1 frente a la de COX-2 se calculó por comparación de los valores respectivos de IC_{50}.
Los siguientes valores de IC_{50} para la inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron a partir del ensayo basado en células para compuestos de la invención.
Ejemplo nº. COX-2: IC_{50} (nM) COX-1: IC_{50} (nM)
1 0,1 >24.550
2 0,5 >58.400
8 2 >66.000
Ensayo microsomal
La actividad inhibidora frente a h-COX2 microsomal se evaluó frente a una preparación microsomal de células SF9 infectadas con baculovirus. Se descongeló lentamente sobre hielo una parte alícuota de la preparación microsomal y se preparó a partir de ella una dilución de 1/40.000 en el tampón de ensayo (agua esterilizada, desgaseada con argón, que contenía HEPES 100 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM (pH 7,4), fenol 1 mM, glutatión reducido 1 mM, 20 mg/ml de gelatina y hematina 0,001 mM). Una vez diluida la solución de enzima, se sonicó durante 5 segundos (sonicador Branson, posición 4, punta de 1 cm) para asegurar una suspensión homogénea. Se añadieron luego a cada pocillo de una placa de microtitulación de 96 pocillos, que contenía 5 \mul de compuesto de ensayo (40x la concentración de ensayo requerida) o 5 \mul de DMSO para controles, 155 \mul de solución de enzima. Se mezclaron luego las placas y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora. Después del periodo de incubación, se añadieron a cada pocillo 40 \mul de ácido araquidónico 0,5 \muM, obteniéndose una concentración final de 0,1 \muM. Las placas se mezclaron luego y se incubaron durante exactamente 10 min (temperatura ambiente) antes de añadir 25 \mul de HCl 1M (ácido clorhídrico) a cada pocillo para parar la reacción. Se añadieron luego a cada pocillo 25 \mul de NaOH 1M (hidróxido sódico) para neutralizar la solución antes de determinar los niveles de PGE_{2} por inmunoensayo de enzima (EIA).
Los siguientes valores de IC_{50} para la inhibición de COX-2 y COX-1 se obtuvieron del ensayo microsomal para compuestos de la invención.
Ejemplo nº. COX-2: IC_{50} (nM) COX-1: IC_{50} (nM)
8 12 >100.000
31 <1 >100.000

Claims (13)

1. Compuestos de fórmula (I)
7
y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que
R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0}-_{6} o cicloalcano C_{4-12} puenteado, y
R^{3} es alquilo C_{1-6} o NH_{2}.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R^{1} es H.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en los que R^{2} es alquilo C_{1-6} o cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6}.
4. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R^{3} es alquilo C_{1-6}.
5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R^{1} es H; R^{2} es alquilo C_{1-6} o cicloalquil C_{3-10} alquilo C_{0-6}; y R^{3} es alquilo C_{1-6}.
6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R^{1} es H; R^{2} es cicloalquil C_{3-10} metilo o alquilo C_{3-6} de cadena ramificada; y R^{3} es alquilo C_{1-6}.
7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en los que el compuesto se selecciona entre el grupo constituido por:
N-ciclopentil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-ciclohexil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-isobutil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina; o
N-(ciclobutilmetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables según se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:
(A) hacer reaccionar una amina HNR^{1}R^{2} de fórmula (II) o un derivado protegido de ella con un compuesto de fórmula (III)
8
o un derivado protegido de él; o
(B) interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); o
(C) desproteger un derivado protegido de un compuesto de fórmula (I); y,
opcionalmente, convertir compuestos de fórmula (I) preparados por uno cualquiera de los procedimientos (A) a (C) en sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, mezclado con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en medicina humana o veterinaria.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento de una afección mediada por COX-2.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la manufactura de un agente terapéutico para el tratamiento de una afección mediada por COX-2.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la manufactura de un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
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