ES2256086T3 - Derivados de pirimidina com inhibidores selectivos de cox-2. - Google Patents
Derivados de pirimidina com inhibidores selectivos de cox-2.Info
- Publication number
- ES2256086T3 ES2256086T3 ES00988751T ES00988751T ES2256086T3 ES 2256086 T3 ES2256086 T3 ES 2256086T3 ES 00988751 T ES00988751 T ES 00988751T ES 00988751 T ES00988751 T ES 00988751T ES 2256086 T3 ES2256086 T3 ES 2256086T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 21
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 4
- HOLQWJFBSBMDCC-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC(NCC(C)C)=NC(C=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)=C1 HOLQWJFBSBMDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HIFDUZYCJXORJU-UHFFFAOYSA-N n-(cyclobutylmethyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(NCC2CCC2)=N1 HIFDUZYCJXORJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SFTDLGJIDMULGE-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(NC2CCCCC2)=N1 SFTDLGJIDMULGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- URDPDUCPNPWLIR-UHFFFAOYSA-N n-cyclopentyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(NC2CCCC2)=N1 URDPDUCPNPWLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 10
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 8
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- -1 for example Chemical class 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- GNECHOJBAGKMIY-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(S(C)(=O)=O)=N1 GNECHOJBAGKMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- HNALTNQENCAIAX-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(4-methylsulfanylphenyl)-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NC(SC)=N1 HNALTNQENCAIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJKMEWQBGDCXEF-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-1-(4-methylsulfanylphenyl)butane-1,3-dione Chemical compound CSC1=CC=C(C(=O)CC(=O)C(F)(F)F)C=C1 KJKMEWQBGDCXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000605122 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 102000053332 human PTGS1 Human genes 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)boronic acid Chemical compound CSC1=CC=C(B(O)O)C=C1 IVUHTLFKBDDICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylsulfanylphenyl)ethanone Chemical compound CSC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 JECUZQLBQKNEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=NC=CC=N1 BQDJLAWUTBCDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOORQLLDZBAQIW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound CSC1=NC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=N1 GOORQLLDZBAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010017943 Gastrointestinal conditions Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 101710170181 Metalloproteinase inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N WHWLQLKPGQPMY Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CNC=N1 IXKSXJFAGXLQOQ-XISFHERQSA-N 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N hematein Chemical compound C12=CC=C(O)C(O)=C2OCC2(O)C1=C1C=C(O)C(=O)C=C1C2 HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940126170 metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N naratriptan Chemical compound C12=CC(CCS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C1CCN(C)CC1 AMKVXSZCKVJAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005254 naratriptan Drugs 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000003379 purinergic P1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
Abstract
Compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C3-6, cicloalquil C3- 10 alquilo C0-6 o cicloalcano C4-12 puenteado, y
Description
Derivados de pirimidina como inhibidores
selectivos de COX-2.
Esta invención se refiere a derivados de
pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina.
Recientemente se ha descubierto que la enzima
ciclooxigenasa (COX) existe como dos isomorfos,
COX-1 y COX-2. COX-1
corresponde a la enzima constitutiva identificada originalmente,
mientras que COX-2 es inducible rápida y fácilmente
por varios agentes, incluidos mitógenos, endotoxina, hormonas,
citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas
por la acción de COX tiene papeles fisiológicos y patológicos.
Generalmente se cree que la COX-1 es responsable en
gran manera de importantes funciones fisiológicas tales como el
mantenimiento de la integridad gastrointestinal y la circulación
sanguínea renal. A diferencia, se cree que la forma inducible,
COX-2, es responsable en gran medida de los efectos
patológicos de las prostaglandinas, en los que se presenta una
inducción rápida de la enzima en respuesta a agentes tales como
agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y
citoquinas. Por tanto, un inhibidor selectivo de la
COX-2 tendría propiedades antiinflamatorias,
antipiréticas y analgésicas, sin los potenciales efectos secundarios
asociados con la inhibición de COX-1. Los autores
de la invención han encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos
que son inhibidores potentes y selectivos de
COX-2.
La invención proporciona así los compuestos de
fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{3-6}, cicloalquil C_{3-10}
alquilo C_{0-6} o cicloalcano
C_{4-12} puenteado,
R^{3} es alquilo C_{1-6} o
NH_{2}.
Se apreciará que, para uso farmacéutico, las
sales a que se ha hecho referencia serán sales fisiológicamente
aceptables, pero pueden encontrar uso otras sales, por ejemplo, en
la preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
incluyen: sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos
u orgánicos, preferiblemente ácidos inorgánicos, por ejemplo, sales
hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato; y sales de metales alcalinos
formadas por adición de bases de metales alcalinos, tales como
hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas.
El término halógeno se usa para representar
flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte
de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada, por ejemplo, un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo o
t-butilo.
Ha de tenerse en cuenta que la presente invención
abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus
sales farmacéuticamente aceptables, incluidas todas las formas
geométricas, tautómeras y ópticas, y mezclas de ellas (por ejemplo,
mezclas racémicas).
En un aspecto de la invención, R^{1} es H.
En otro aspecto de la invención, R^{2} es
cicloalquil C_{3-10} alquilo
C_{0-6}, por ejemplo, cicloalquilo
C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o
ciclohexilo).
En otro aspecto de la invención, R^{2} es
cicloalquil C_{3-10}metilo, tal como cicloalquil
C_{4-6} metilo (por ejemplo,
ciclobutilmetilo).
En otro aspecto de la invención, R^{2} es
alquilo C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-6} de cadena lineal (por ejemplo,
n-propilo, n-butilo o
n-pentilo).
En otro aspecto de la invención, R^{2} es un
alquilo C_{3-6} de cadena ramificada, tal como
s-butilo o t-butilo (por ejemplo,
s-butilo).
En otro aspecto de la invención, R^{3} es
alquilo C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Ha de tenerse en cuenta que la invención cubre
todas las combinaciones de aspectos particulares de la invención
según lo descrito aquí en lo que antecede.
Dentro de la invención, se proporciona un grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo A) en los que: R^{1} es H;
R^{2} es cicloalquil C_{3-10} alquilo
C_{0-6}, tal como cicloalquilo
C_{3-10} (por ejemplo, ciclopentilo o
ciclohexilo); y R^{3} es alquilo C_{1-6}, tal
como alquilo C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo
de compuestos de fórmula (I)_{ }(grupo B) en los
que: R^{1} es H; R^{2} es alquilo C_{1-6} tal
como alquilo C_{1-6} de cadena lineal (por
ejemplo, n-propilo, n-butilo o
n-pentilo); y R^{3} es alquil
C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo C) en los que: R^{1} es H;
R^{2} es cicloalquilo C_{3-10} metilo, tal como
cicloalquil C_{4-6} metilo (por ejemplo,
ciclobutilmetilo); y R^{3} es alquilo C_{1-6},
tal como alquilo C_{1-3} (por ejemplo,
metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo D) en los que: R^{1} es H;
R^{2} es alquilo C_{3-6} ramificado, tal como
s-butilo o t-butilo (por ejemplo,
t-butilo); y R^{3} es alquilo
C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3} (por ejemplo, metilo).
Dentro de la invención se proporciona otro grupo
de compuestos de fórmula (I) (grupo E) en los que: R^{1} y
R^{2} se seleccionan independientemente entre H, alquil
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-10}
alquilo C_{0-6} o cicloalcano
C_{4-12} puenteado; y R^{3} es alquilo
C_{1-6} o NH_{2}.
En otro aspecto, la invención proporciona los
compuestos siguientes;
N-ciclopentil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-ciclohexil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-isobutil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-(ciclobutilmetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención son inhibidores
potentes y selectivos de COX-2. Esta actividad está
ilustrada por su capacidad de inhibir selectivamente
COX-2 con preferencia a COX-1.
A la vista de su actividad inhibidora selectiva
de COX-2, los compuestos de la presente invención
son de interés para uso en medicina humana y veterinaria, en
particular en el tratamiento del dolor (tanto crónico como agudo),
fiebre e inflamación en varias afecciones y enfermedades mediadas
por la inhibición selectiva de COX-2. Tales
afecciones y enfermedades son bien conocidas en la técnica y entre
ellas están incluidas fiebre reumática; síntomas asociados con
gripe u otras infecciones virales, tales como el catarro común;
dolor en la zona lumbar de la espalda y el cuello; dolor de cabeza;
dolor de muelas; esguinces y tirones; miositis; dolor mantenido por
el simpático; sinovitis; artritis, incluida artritis reumatoide;
enfermedades degenerativas de las articulaciones, incluida
osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis;
bursitis; afecciones dermatológicas tales como psoriasis, eczema,
quemaduras y dermatitis; heridas tales como heridas debidas a la
práctica de deportes y las originadas por procesos quirúrgicos y
dentales.
Los compuestos de la invención son también útiles
para el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de dolor
neuropático se pueden desarrollar después de una lesión neuronal y
el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso
después de haber sanado la lesión original. La lesión neuronal
puede producirse en nervios periféricos, raíces dorsales, médula
espinal o ciertas regiones del cerebro. Tradicionalmente, los
síndromes de dolor neuropático se clasifican de acuerdo con la
enfermedad o acontecimiento que los precipitó. Entre los síndromes
de dolor neuropático están incluidos: neuropatía diabética; ciática;
dolor no específico en la zona lumbar de la espalda; dolor de la
esclerosis múltiple; fibromialgia, neuropatía relacionada con HIV;
neuralgia, tal como neuralgia postherpética y neuralgia del
trigémino; y dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer,
toxinas o afecciones inflamatorias crónicas. Estas afecciones son
difíciles de tratar y, aunque se conoce que varios fármacos tienen
una eficacia limitada, raras veces se consigue controlar
completamente el dolor. Los síntomas del dolor neuropático son
increiblemente heterogéneos y con frecuencia se describen como
dolor hiriente que reaparece espontáneamente, o dolor persistente,
ardiente. Además, hay dolor asociado con sensaciones normalmente no
dolorosas, tales como "cosquilleo" (paraestesias y
disestesias), sensibilidad incrementada al tacto (hiperestesia),
sensación dolorosa después de una estimulación inócua (alodinia
dinámica, estática o térmica), sensibilidad incrementada a
estímulos dañosos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica),
sensación continuada de dolor después de desaparecer el estímulo
(hiperpatía) o en ausencia o déficit de rutas sensoriales
selectivas (hipoalgesia). Los compuestos de la invención son también
útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la
inhibición selectiva de COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención
inhiben la transformación celular y neoplásica y el crecimiento
metastásico de tumores y, por tanto, son útiles en el tratamiento de
ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon y
cáncer de próstata. Los compuestos de la invención también son
útiles para reducir el número de pólipos colorrectales adenomatosos
y reducen así el riesgo de que se desarrolle cáncer de colon. Los
compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de
cáncer asociado con la hiperexpresión de HER-2/neu,
en particular, cáncer de mama.
Los compuestos de la invención también previenen
la lesión neuronal inhibiendo la generación de radicales libres
neuronales (y por tanto, la tensión oxidante) y, consecuentemente,
se usan en el tratamiento de la apoplejía, epilepsia y ataques
epilépticos (incluidas crisis del gran mal y crisis del pequeño mal,
epilepsia mioclónica y ataques parciales).
Los compuestos de la invención también inhiben la
contracción del músculo liso inducida por prostanoides y, por
tanto, se usan en el tratamiento de la dismenorrea y parto
prematuro.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como enfermedad
inflamatoria del hígado, por ejemplo, hepatitis viral B crónica,
hepatitis viral C crónica, lesión hepática causada por el alcohol,
cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no
alcohólica y rechazo de hígado trasplantado.
Los compuestos de la invención inhiben procesos
inflamatorios y por ello son de uso en el tratamiento de asma,
rinitis alérgica y síndrome de insuficiencia respiratoria;
afecciones gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria
del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome de intestino
irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades
tales como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa,
tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma,
diabetes de tipo I, miastenia gravis, esclerosis múltiple,
sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis,
gingivitis, conjuntivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la invención también son útiles
en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como retinitis,
retinopatías, uveítis y lesión aguda de tejido ocular.
Los compuestos de la invención también son útiles
para el tratamiento de trastornos cognoscitivos tales como
demencia, en particular demencia degenerativa (incluidas demencia
senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de
Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Creutzfeldt-Jakob) y demencia vascular (incluida
demencia multinfartos), así como demencia asociada a lesiones que
ocupan el espacio intracraneal, trauma, infecciones y afecciones
afines (incluida la infección por HIV), metabolismo, toxinas, anoxia
y déficit de vitaminas; y empeoramiento cognoscitivo suave asociado
con la edad, en especial el empeoramiento de la memoria asociado
con la edad.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable para uso en medicina humana o
veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento de una
afección mediada por COX-2.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un agente
terapéutico para el tratamiento de una afección mediada por
COX-2.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable para la manufactura de un agente
terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
Ha de tenerse en cuenta que la referencia al
tratamiento incluye tanto el tratamiento de síntomas establecidos
como el tratamiento profiláctico, a no ser que se indique
explícitamente lo contrario.
Se apreciará que los compuestos de la invención
se pueden usar ventajosamente junto con uno o más agentes
terapéuticos diferentes. Entre los ejemplos de agentes adecuados
para terapia coadyuvante están incluidos un agonista de 5HT_{1},
tal como triptano (por ejemplo, sumatriptano o naratriptano); un
agonista A1 de adenosina; un ligando EP (por ejemplo, un
antagonista de EP4); un modulador de NMDA, tal como un antagonista
de glicina; un bloqueante de canal de sodio (por ejemplo,
lamotrigina), un antagonista de la sustancia P (por ejemplo, un
antagonista de NK_{1}); un cannabinoide; acetaminofeno o
fenacetina; un inhibidor de 5-lipoxigenasa; un
antagonista de receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo,
metotrexato); gabapentina y compuestos relacionados; un agente
antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina); un fármaco
antiepiléptico estabilizador de neuronas; un inhibidor de
incorporación monoaminérgica (por ejemplo, venlafaxina), un
inhibidor de metaloproteinasa de matrizaaa, un inhibidor de óxido
nítrico sintasa (NOS), tal como un inhibidor iNOS o nNOS; un
inhibidor de la liberación, o acción, del factor \alpha de
necrosis tumoral; una terapia de anticuerpos, tal como la
mencionada terapia de anticuerpo monoclonal; un agente antiviral tal
como un inhibidor nucleosídico (por ejemplo, lamivudina) o un
modulador del sistema inmune (por ejemplo, interferón); un
analgésico opioide; un anestético local; un estimulante, incluida
la cafeína; un antagonista de H_{2} (por ejemplo, ranitidina); un
inhibidor de bomba de protón (por ejemplo, omeprazol); un antiácido
(por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio); un agente
antiflatulento (por ejemplo, simeticona); un descongestivo (por
ejemplo, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina,
oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina,
propilhexedrina o levo-desoxiefedrina); un
antitusivo (por ejemplo, codeína, hidrocodona, carmifeno,
carbetapentano o dextrametorfano); un diurético; o una
antihistamina sedante o no sedante. Ha de tenerse en cuenta que la
presente invención cubre el uso de un compuesto de fórmula (I) o
una de sus sales farmacéuticamente aceptable en combinación con uno
o más agentes terapéuticos diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se administran en forma de
composiciones farmacéuticas. Así, en otro aspecto de la invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal de él farmacéuticamente
aceptable, adaptada para uso en medicina humana o veterinaria.
Tales composiciones se pueden presentar convenientemente para uso de
manera convencional mezcladas con uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente aceptables.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden formular para administración
de cualquier manera conveniente. Se pueden formular, por ejemplo,
para administración tópica o administración por inhalación o, más
preferiblemente, para administración oral, transdérmica o
parenteral. La composición farmacéutica puede estar en una forma
tal que puede efectuar una liberación controlada de los compuestos
de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Para administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos
(incluidos comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, soluciones,
jarabes o suspensiones preparadas por medios convencionales con
excipientes aceptables.
Para administración transdérmica, la composición
farmacéutica puede dispensarse en forma de parche transdérmico,
como puede ser un parche iontoforético transdérmico.
Para administración parenteral, la composición
farmacéutica puede dispensarse como inyección o como infusión
continua (por ejemplo, intravenosamente, intravascularmente o
subcutáneamente). Las composiciones pueden tener la forma de
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos
y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
suspensivos, estabilizadores y/o dispersivos. Para administración
por inyección, las composiciones pueden tener la forma de una
presentación de unidosis o de multidosis, preferiblemente con un
conservante añadido.
Alternativamente, para administración parenteral,
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo que se
reconstituye con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención se pueden formular
también como preparados nodriza. Tales formulaciones de acción
prolongada se pueden administrar por implantación (por ejemplo,
subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular. Así
por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden formular con
materiales polímeros e hidrófobos adecuados (por ejemplo, como
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
como derivados poco solubles, por ejemplo, como sal escasamente
soluble.
Como se ha indicado antes, los compuestos de la
invención pueden usarse también en combinación con otros agentes
terapéuticos. La invención proporciona así, en otro aspecto, una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable junto con otro agente
terapéutico.
Las combinaciones a que se ha hecho antes
referencia se pueden presentar convenientemente para uso en forma
de una formulación farmacéutica y, así, las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación según se ha definido
antes junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable
comprenden otro aspecto más de la invención. Los componentes
individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial
o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable se usa en combinación con un
segundo agente terapéutico activo frente al mismo estado de
enfermedad, la dosis de cada compuesto puede ser diferente de la
dosis cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica
apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto de
fórmula (I) para el tratamiento del hombre es de 0,01 mg/kg a 500
mg/kg, como puede ser de 0,05 mg/kg a 100 mg/kg, por ejemplo, de 0,1
mg/kg a 50 mg/kg, que se puede administrar convenientemente en de 1
a 4 dosis. La dosis precisa a emplear dependerá de la edad y
condición del paciente y la vía de administración. Así por ejemplo,
para administración sistémica puede ser adecuada una dosis diaria
de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por cualquier
procedimiento conocido en la técnica para la preparación de
compuestos de análoga estructura.
Seguidamente se exponen procedimientos para la
preparación de compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
En el Esquema 1, R^{1} a R^{3} son lo
definido en la fórmula (I), a no ser que se indique lo contrario;
Hal es halógeno, tal como Cl o Br; MTBE es metil
t-butil éter; y alquilo es un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificada, por ejemplo, un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, s-butilo o
t-butilo.
Según el Esquema 1, el tratamiento de los
compuestos de fórmula (III) con una amina de fórmula (II) se
realiza convenientemente en un disolvente, tal como un nitrilo (por
ejemplo, metilnitrilo) y a elevada temperatura (por ejemplo, de
aproximadamente 50ºC a la temperatura de reflujo). En vez de
disolvente se puede usar un exceso de la amina.
Alternativamente, el tratamiento de compuestos de
fórmula (III) con una amina de fórmula (II) se realiza
convenientemente en un disolvente tal como una amina terciaria (por
ejemplo, NMP) y a entre la temperatura ambiente y una temperatura
alta (por ejemplo, a temperatura ambiente). El uso de, por ejemplo,
NMP, como disolvente tiene la ventaja de que, después de completada
la reacción, el compuesto de fórmula (I) se puede precipitar de la
mezcla de reacción añadiendo agua, lo que permite un aislamiento y
una purificación más fáciles.
Convenientemente, el acoplamiento de ácido
borónico representado en el Esquema 1 se realiza en un disolvente
tal como un éter (por ejemplo, 1,2-dimetoxietano),
en presencia de una base tal como una base inorgánica (por ejemplo,
carbonato sódico), y empleando un catalizador de paladio tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0).
La oxidación representada en el Esquema 1 se
realiza convenientemente usando un compuesto monopersulfato, tal
como peroximonosulfato potásico (conocido como Oxone^{MC}) y la
reacción se realiza en un disolvente tal como un alcohol acuoso
(por ejemplo, metanol acuoso), a entre -78ºC y la temperatura
ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
En el Esquema 1, la ciclación de dionas de
fórmula (VI) para obtener las correspondientes pirimidinas de
fórmula (IV) se realiza convenientemente empleando una sal de
tioronio tal como sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
y a reflujo.
Los expertos en la técnica apreciarán que algunos
de los procedimientos descritos en el Esquema 1 para la preparación
de compuestos de fórmula (I) o sus intermedios, pueden no ser
aplicables a algunos de los posibles sustituyentes.
Los expertos en la técnica apreciarán también que
puede ser necesario o deseable realizar las transformaciones
descritas en el Esquema 1 en un orden diferente del descrito, o
modificar una o más de las transformaciones para obtener el
compuesto de fórmula (I) deseado.
En una variación del Esquema I, los compuestos de
fórmula (III) en la que R^{3} es alquilo C_{1-6}
se pueden preparar por oxidación de un disulfuro de fórmula
(IV)A
en condiciones oxidantes descritas
aquí antes. Los disulfuros de fórmula (IV)A se pueden
preparar de acuerdo con los procedimientos generales del Esquema 1
empleando derivados sulfuro en vez de los correspondiente compuestos
de alquilsulfonilo de fórmulas (VII) y
(VIII).
Los expertos en la técnica apreciarán que los
compuesto de fórmula (I) se pueden preparar por interconversión,
utilizando como precursores otros compuestos de fórmula (I). Los
expertos en la técnica conocen bien interconversiones adecuadas,
tales como alquilaciones, que están descritas en muchos textos
estándar de química orgánica tales como Advanced Organic
Chemistry, por Jerry March, 4ª edición (Wiley, 1992). Por
ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} o
R^{2} es alquilo C_{1-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{3-6},
cicloalquil C_{3-10} alquilo
C_{0-6} o cicloalcano C_{4-12}
puenteado se pueden preparar por alquilación del correspondiente
compuesto de fórmula (I) en el que R^{1} es H.
La acilación de compuestos de la fórmula (I) en
la que R^{3} es NH_{2} para obtener los correspondientes
derivados bencenosulfonamida acilada se puede realizar por medios
convencionales, por ejemplo, empleando agentes de acilación
convencionales tales como los descritos en Advanced Organic
Chemistry, págs. 417-424.
Los expertos en la técnica apreciarán que puede
ser necesario o deseable, en cualquier etapa de la síntesis de
compuestos de fórmula (I), proteger uno o más grupos sensibles de la
molécula para evitar reacciones secundarias indeseables. Los grupos
protectores usados en la preparación de compuestos de fórmula (I)
pueden usarse de manera convencional. Véanse, por ejemplo, los
descritos en Protective Groups in Organic Synthesis, por
Theodora W. Green y Peter G.M. Wuts, 2ª edición, (John Wiley and
Sons, 1991), que describen también procedimientos para eliminar
tales grupos.
Las aminas de fórmula (II) son compuestos
conocidos o se pueden preparar por procedimientos de la
bibliografía, tales como los descritos en Comprehensive Organic
Transformations: a guide to functional group preparations, por
Richard Larock (VCH, 1989).
Las sales de tioronio de fórmula (V) son
compuestos conocidos o se pueden preparar por procedimientos de la
bibliografía, tales como los descritos por A.H. Owens y otros, Eur.
J. Med. Chem, 1988, 23(3), 295-300.
Las acetofenonas de fórmula (VII) son compuestos
conocidos o se pueden preparar por química convencional.
Los ácido borónicos de fórmula (VIII) o sus
derivados son compuestos conocidos o se pueden preparar por
procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en la
publicación de EPA nº. 533268, o por Miyaura y otros, en J. Org.
Chem., 1995, 60, 7508-7510.
Las
4-halo-6-trifluorometilpirimidinas
de fórmula (IX) son compuestos conocidos o se pueden preparar por
procedimientos de la bibliografía, tales como los descritos en la
patente japonesa nº. 42014952 (Chem. Abs, ref. CAN68: 105224.
Ciertos intermedios descritos antes son
compuestos nuevos y ha de tenerse en cuenta que todos los
intermedios nuevos en consideración constituyen otros aspectos de la
presente invención. Los compuestos de las fórmulas (III) y (IV) son
intermedios clave y representan un aspecto particular de la presente
invención.
Los compuestos de la invención se aíslan
convenientemente después de tratamiento en forma de la base libre.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención se pueden preparar usando medios
convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un
compuesto de la presente invención se pueden formar durante el
procedimiento de tratamiento de una de las etapas de proceso antes
mencionadas.
Los intermedios y Ejemplos que siguen ilustran la
invención, pero no limitan de forma alguna la invención. Todas las
temperaturas son en ºC. La cromatografía rápida en columa se realizó
usando sílice Merck 9385. La cromatografía de extracción en fase
sólida (SPE) se realizó usando cartuchos Varian Mega Bond Elut (Si)
(Anachem) en vacío de 15 mm de Hg (2 kPa) con elución en gradiente
escalonado. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre
placas de sílice. Además de las abreviaturas ya definidas antes, se
usan las siguientes: Me, metilo; Ac, acilo; DMSO, dimetilsulfóxido;
TFA, ácido trifluoroacético; DME, dimetoxietano; THF,
tetrahidrofurano; DCM. diclorometano; NMP, N-metil
pirrolidona y MTBE, metil t-butil éter.
Intermedio
1
A una solución de trifluoroacetato de etilo (7,95
ml, 1,1 equiv) en MTBE (125 ml) se añadió a gotas metóxido sódico
al 25% en metanol (16 ml, 1,2 equiv). Se añadió en porciones
4-metiltioacetofenona (Aldrich, 10 g, 0,06 mol) y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se
añadió cuidadosamente ácido clorhídrico 2N (40 ml) y se separó la
fase orgánica, se lavó con salmuera y se secó (Na_{2}SO_{4}),
obteniéndose un sólido naranja. El sólido naranja se recristalizó
en isopropanol caliente, resultando el compuesto del título como un
sólido cristalino amarillo (11,25 g, 71%).
MH-261.
Intermedio
2
A una mezcla de
4,4,4-trifluoro-1-[4-(metiltio)fenil]butano-1,3-diona
(5 g) y sulfato de
2-metil-2-tiopseudourea
(5,1 g, 0,98 equiv) en ácido acético (100 ml) se añadió acetato
sódico (3 g, 2 equiv) y se calentó a reflujo durante 8 h. La mezcla
se concentró en vacío y se añadió agua (100 ml), obteniéndose un
sólido, que se aisló por filtración, resultando el compuesto del
título como un sólido amarillo (5,8 g, 100%).
MH+317.
Intermedio
3
Se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24
horas, mientras que se agitaba, una mezcla de
4-cloro-2-metiltio-6-(trifluorometil)pirimidina
(ButtPark Ltd., 2,86 g, 14,55 mmol), ácido
4-(metiltio)fenilborónico (Aldrich, 2,83 g, 1,1 equiv),
tetraquistrifenilfosfina paladio (0) (0,2 g) y carbonato sódico
(4,04 g, 2,6 equiv) en DME (200 ml) y agua (100 ml). La mezcla de
reacción se concentró en vacío y la mezcla resultante se repartió
entre acetato de etilo y agua. Se separó la fase orgánica, se lavó
con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró en vacío,
obteniéndose un sólido de color púrpura. La purificación por
cromatografía rápida en columna con ciclohexano/acetato de etilo
(6:1) como eluyente dio el compuesto del título como un sólido
cristalino amarillo (3,86 g, 84%).
MH +317.
TLC, SiO_{2}, ciclohexano/acetato de etilo
(3:1) Rf 0,75 UV_{254}
Intermedio
4
A una solución de
2-(metiltio)-4-[4-(metiltio)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
(5,78 g) en MeOH (500 ml) se añadió una solución de OXONE^{MC}
(Aldrich, 56,23 g, 5 equiv) en agua (200 ml). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, se concentró en vacío y el
residuo se repartió entre agua y acetato de etilo (2 x 100 ml). Se
combinaron las fases orgánicas y la combinación se secó y concentró
en vacío, obteniéndose un sólido blancuzco que se trituró con
isopropanol caliente, resultando el compuesto del título como un
sólido blanco (5,6 g, 80%).
MH+ 381.
TLC, SiO_{2}, acetato de etilo/ciclohexano
(1:1). Rf 0,45.
Ejemplo
1
A una solución en agitación de
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
(0,50 g, 1,31 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió ciclopentilamina
(0,34 g) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 18
h. La mezcla de reacción enfriada se concentró en vacío y el residuo
se repartió entre HCl 2N y acetato de etilo. Se separó la fase
orgánica, se lavó con HCl 2N, luego con agua, y se concentró en
vacío, obteniéndose un aceite amarillo. El aceite se purificó por
cromatografía de SPE con ciclohexano/acetato de etilo (3:1) como
eluyente. La concentración en vacío de las fracciones combinadas que
contenían producto dio cristales que se aislaron por filtración,
obteniéndose el compuesto del título como un sólido cristalino
blanco (0,21 g, 53%).
MH+386
Ejemplo
2
A una solución en agitación de
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidina
(0,50 g, 1,31 mmol) en MeCN (10 ml) se añadió ciclohexilamina (0,50
ml) y la solución resultante se calentó a reflujo durante 26 h. La
mezcla de reacción enfriada se concentró en vacío, y el residuo se
repartió entre HCl 2N y acetato de etilo. Se separó la fase
orgánica, se lavó con HCl 2N, luego con agua, y se concentró en
vacío, obteniéndose un sólido blancuzco. Este sólido se cristalizó
en AcOH al 5%/MeOH y se secó en vacío, resultando el compuesto del
título como un sólido blanco (0,27 g, 52%).
MH+ 400.
Ejemplos 3 a
30
Se prepararon de la manera descrita en los
Ejemplos 1 y 2, los Ejemplos 3 a 30 recogidos en la siguiente Tabla
1. Cuando es deseable por razones de claridad, aparecen en la Tabla
1 los símbolos siguientes:
\bullet un paréntesis abierto, ( , se usa para
marcar un enlace entre el sustituyente y el átomo de nitrógeno al
que está unido, y
\bullet un asterisco, *, denota un centro
quiral.
Ejemplo
8
Como se ha indicado en la Tabla 1, el Ejemplo 8
se preparó de la manera descrita en los Ejemplos 1 y 2, esto es,
usando MeCN como disolvente y calentando la mezcla de reacción a
reflujo. El compuesto del título se preparó también como sigue
usando NMP como disolvente:
Una mezcla de
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)-pirimidina
(1 g, 2,629 mmol) e isobutilamina (0,52 ml) en NMP (10 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se añadió agua (100 ml)
y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó
(0,85 g). La trituración de este material con éter/ciclohexano dio
el compuesto del título como un sólido incoloro (0,62 g):
MH+ 374.
Ejemplo
31
Se agitó a temperatura ambiente durante 18 h una
mezcla de
2-(metilsulfonil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-
(trifluorometil)pirimidina (0,5 g, 1,314 mmol) y (ciclobutilmetil)amina (0,24 g) en NMP (5 ml). Se añadió luego agua (50 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color crema (0,434 g).
(trifluorometil)pirimidina (0,5 g, 1,314 mmol) y (ciclobutilmetil)amina (0,24 g) en NMP (5 ml). Se añadió luego agua (50 ml) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó, obteniéndose el compuesto del título como un sólido de color crema (0,434 g).
MH+ 384.
Ejemplo
32
(a) | Compuesto de la invención | 5,0 mg |
Lactosa | 95,0 mg | |
Celulosa microcristalina | 90,0 mg | |
Polivinilpirrolidona reticulada | 8,0 mg | |
Estearato magnésico | 2,0 mg | |
Peso de compresión | \overline{200.0 \ mg} |
El compuesto de la invención, la celulosa
microcristalina, la lactosa y la polivinilpirrolidona reticulada se
tamizan a través de un tamiz de 500 micras y se mezclan en una
mezcladora adecuada. El estearato magnésico se tamiza a través de
un tamiz de 250 micras y se mezcla con la mezcla activa. La mezcla
se comprime con punzones troqueles adecuados para obtener
comprimidos.
(b) | Compuesto de la invención | 5,0 mg |
Lactosa | 165,0 mg | |
Almidón pregelatinado | 20,0 mg | |
Polivinilpirrolidona reticulada | 8,0 mg | |
Estearato magnésico | 2,0 mg | |
Peso de compresión | \overline{200.0 \ mg} |
El compuesto de la invención, la lactosa y el
almidón pregelatinado se mezclan juntos y se granulan con agua. La
masa húmeda se seca y muele. Se hacen pasar por un tamiz de 250
micras el estearato magnésico y la polivinilpirrolidona reticulada
y se mezclan con los gránulos. La mezcla resultante se comprime
usando punzones adecuados.
Ejemplo
33
(a) | Compuesto de la invención | 5,0 mg |
Lactosa | 193,0 mg | |
Estearato magnésico | 2,0 mg | |
Peso de la cápsula llena | \overline{200.0 \ mg} |
El compuesto de la invención y el almidón
pregelatinado se tamizan a través de un tamiz de 500 micras, se
mezclan conjuntamente y se lubrican con estearato magnésico (hecho
pasar por un tamiz de 250 micras). Con la mezcla se llenan cápsulas
de gelatina dura de un tamaño adecuado.
(b) | Compuesto de la invención | 5,0 mg |
Lactosa | 177,0 mg | |
Polivinilpirrolidona | 8,0 mg | |
Polivinilpirrolidona reticulada | 8,0 mg | |
Estearato magnésico | 2,0 mg | |
Peso de la cápsula llena | \overline{200.0 \ mg} |
El compuesto de la invención y la lactosa se
mezclan juntos y se granulan con una solución de
polivinilpirrolidona. La masa húmeda se seca y muele. El estearato
magnésico y la polivinilpirrolidona reticulada se hacen pasar por
un tamiz de 250 micras y se mezclan con los gránulos. Con la mezcla
resultante se llenan cápsulas de gelatina dura de un tamaño
adecuado.
Ejemplo
34
(a) | Compuesto de la invención | 5,0 mg |
Hidroxipropilmetilcelulosa | 45,0 mg | |
Hidroxibenzoato de propilo | 1,5 mg | |
Hidroxibenzoato de butilo | 0,75 mg | |
Sacarina sódica | 5,0 mg | |
Solución de sorbitol | 1,0 ml | |
Tampones adecuados | c.s.p | |
Saboreadores adecuados | c.s.p | |
Agua purificada hasta | \overline{10.0 \ ml} |
La hidroxipropilmetilcelulosa se dispersa en una
porción de agua purificada caliente junto con los hidroxibenzoatos
y se deja que la solución se enfríe a temperatura ambiente. Al
grueso de la solución se añaden la sacarina sódica, los
saboreadores + y la solución de sorbitol. Se disuelve el compuesto
de la invención en una porción del agua restante y se añade al
grueso de la solución. Se pueden añadir tampones adecuados para
controlar el pH en la región de máxima estabilidad. La solución se
ajusta a volumen, se filtra y se llenan con ella recipientes
adecuados.
Ejemplo
35
% en peso/volumen | |
Compuesto de la invención | 1,00 |
Agua para inyecciones B.P. hasta | 100,00 |
Se puede añadir cloruro sódico para ajustar la
tonicidad de la solución y el pH se puede ajustar al
correspondiente a la estabilidad máxima y/o para facilitar la
disolución del compuesto de la invención usando ácido o álcali
diluido, o añadiendo sales tampón. También se pueden añadir
solubilizantes, tales como codisolventes, para facilitar la
disolución del compuesto de la invención. Se pueden incluir,
también, antioxidantes y sales que forman quelatos con metales. La
solución se clarifica, se ajusta al volumen final con agua, se
vuelve a medir el pH y se ajusta si es necesario, para obtener 10
mg/ml del compuesto de fórmula (I).
La solución se puede envasar para inyección, por
ejemplo, llenando con la solución ampollas, viales o jeringas y
sellando. Las ampollas, viales o jeringas se pueden llenar
asépticamente (por ejemplo, la solución se puede esterilizar por
filtración y pasarla a ampollas estériles en condiciones asépticas),
y/o esterilizar al final (por ejemplo, mediante calentamiento en
autoclave usando uno de los ciclos aceptables). La solución se
puede envasar bajo atmósfera inerte de nitrógeno.
Preferiblemente, las ampollas se llenan con la
solución, se cierran fundiendo el vidrio y finalmente se
esterilizan.
De manera similar se preparan otras formulaciones
estériles que contienen 0,5, 2,0 y 5% en p/v del compuesto de la
invención, para proporcionar, respectivamente, 5, 20 y 50 mg/ml del
compuesto de la invención.
La actividad inhibidora frente a
COX-1 y COX-2 humanas es estimó en
células COS que habían sido transfectadas establemente con cDNA
para COX-1 humana y COX-2 humana. 24
horas antes del experimento, las células COS se transfirieron de
matraces de 175 cm^{2} en los que crecieron a placas de cultivo de
células de 24 pocillos usando los procedimientos siguientes. El
medio de incubación (medio de Dulbecco modificado por eagle (DMEM)
suplementado con suero fetal de ternera inactivado por calor (10%
v/v), penicilina (100 IU/ml), estreptomicina (100 \mug/ml) y
geneticina (600 \mug/ml)) se eliminó de un matraz de células
confluentes (1 matraz de confluencia contiene aproximadamente 1 x
10^{7} células). Se añadieron al matraz, para lavar las células,
5 ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS). Descartada la
PBS, las células se incubaron luego con 5 ml de tripsina durante 5
min en una incubadora (37ºC). Se sacó luego el matraz de la
incubadora y se añadieron 5 ml de medio de incubación fresco. El
contenido del matraz se pasó luego a un recipiente estéril de 250
ml y se ajustó posteriormente a 100 ml el volumen del medio de
incubación. Se pipeteó a cada pocillo de placas de cultivo de
células de 4 x 24 pocillos, 1 ml de la suspensión de células. Las
placas se pusieron luego en una incubadora durante la noche (37ºC,
95% de aire/5% de CO_{2}). Si se requería más de un matraz de
células, las células de matraces individuales se combinaron antes de
dispensarlas a placas de 24 pocillos.
Seguidamente a la incubación durante la noche, se
eliminó completamente de las placas de cultivo de 24 pocillos el
medio de incubación y se reemplazó con 250 \mul de DMEM fresco
(37ºC). Los compuestos a ensayar se prepararon hasta una
concentración de 250x la concentración de ensayo requerida en DMSO y
se añadieron a los pocillos en un volumen de 1 \mul. Las placas
se mezclaron luego cuidadosamente remolinando y luego se pusieron
en una incubadora durante 1 hora (37ºC, 95% de aire/5% de CO_{2}).
Después del período de incubación, se añadieron a cada pocillo 10
\mul de ácido araquidónico (750 \muM) para obtener una
concentración final de ácido araquidónico de 30 \muM. Las placas
se incubaron luego durante 10 min más, después de lo cual se
eliminó de cada pocillo de las placas el medio de incubación y se
almacenaron a –20ºC antes de determinar los niveles de
prostaglandina E_{2} (PGE2) usando el inmunoensayo con enzima. La
potencia inhibidora del compuesto del ensayo se expresó como valor
de IC_{50}, que se define como la concentración requerida del
compuesto para inhibir en un 50% la liberación de PGE2 de las
células. La relación de selectividad de la inhibición de
COX-1 frente a la de COX-2 se
calculó por comparación de los valores respectivos de IC_{50}.
Los siguientes valores de IC_{50} para la
inhibición de COX-2 y COX-1 se
obtuvieron a partir del ensayo basado en células para compuestos de
la invención.
Ejemplo nº. | COX-2: IC_{50} (nM) | COX-1: IC_{50} (nM) |
1 | 0,1 | >24.550 |
2 | 0,5 | >58.400 |
8 | 2 | >66.000 |
La actividad inhibidora frente a
h-COX2 microsomal se evaluó frente a una preparación
microsomal de células SF9 infectadas con baculovirus. Se descongeló
lentamente sobre hielo una parte alícuota de la preparación
microsomal y se preparó a partir de ella una dilución de 1/40.000 en
el tampón de ensayo (agua esterilizada, desgaseada con argón, que
contenía HEPES 100 mM (pH 7,4), EDTA 10 mM (pH 7,4), fenol 1 mM,
glutatión reducido 1 mM, 20 mg/ml de gelatina y hematina 0,001 mM).
Una vez diluida la solución de enzima, se sonicó durante 5 segundos
(sonicador Branson, posición 4, punta de 1 cm) para asegurar una
suspensión homogénea. Se añadieron luego a cada pocillo de una
placa de microtitulación de 96 pocillos, que contenía 5 \mul de
compuesto de ensayo (40x la concentración de ensayo requerida) o 5
\mul de DMSO para controles, 155 \mul de solución de enzima. Se
mezclaron luego las placas y se incubaron a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después del periodo de incubación, se añadieron a
cada pocillo 40 \mul de ácido araquidónico 0,5 \muM,
obteniéndose una concentración final de 0,1 \muM. Las placas se
mezclaron luego y se incubaron durante exactamente 10 min
(temperatura ambiente) antes de añadir 25 \mul de HCl 1M (ácido
clorhídrico) a cada pocillo para parar la reacción. Se añadieron
luego a cada pocillo 25 \mul de NaOH 1M (hidróxido sódico) para
neutralizar la solución antes de determinar los niveles de
PGE_{2} por inmunoensayo de enzima (EIA).
Los siguientes valores de IC_{50} para la
inhibición de COX-2 y COX-1 se
obtuvieron del ensayo microsomal para compuestos de la
invención.
Ejemplo nº. | COX-2: IC_{50} (nM) | COX-1: IC_{50} (nM) |
8 | 12 | >100.000 |
31 | <1 | >100.000 |
Claims (13)
1. Compuestos de fórmula (I)
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la
que
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente entre H, alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{3-6}, cicloalquil C_{3-10}
alquilo C_{0}-_{6} o cicloalcano
C_{4-12} puenteado, y
R^{3} es alquilo C_{1-6} o
NH_{2}.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es H.
3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en
los que R^{2} es alquilo C_{1-6} o cicloalquil
C_{3-10} alquilo C_{0-6}.
4. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que R^{3} es alquilo
C_{1-6}.
5. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en los que R^{1} es H; R^{2} es alquilo
C_{1-6} o cicloalquil C_{3-10}
alquilo C_{0-6}; y R^{3} es alquilo
C_{1-6}.
6. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en los que R^{1} es H; R^{2} es
cicloalquil C_{3-10} metilo o alquilo
C_{3-6} de cadena ramificada; y R^{3} es alquilo
C_{1-6}.
7. Compuestos según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en los que el compuesto se selecciona entre
el grupo constituido por:
N-ciclopentil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-ciclohexil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
N-isobutil-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina;
o
N-(ciclobutilmetil)-4-[4-(metilsulfonil)fenil]-6-(trifluorometil)pirimidin-2-amina,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
según se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, que comprende:
(A) hacer reaccionar una amina
HNR^{1}R^{2} de fórmula (II) o un derivado protegido de ella
con un compuesto de fórmula (III)
o un derivado protegido de él;
o
(B) interconversión de un compuesto de fórmula
(I) en otro compuesto de fórmula (I); o
(C) desproteger un derivado protegido de un
compuesto de fórmula (I); y,
opcionalmente, convertir compuestos de fórmula
(I) preparados por uno cualquiera de los procedimientos (A) a (C)
en sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable, según se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, mezclado con uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente aceptables.
10. Un compuesto de fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en medicina
humana o veterinaria.
11. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus
sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento
de una afección mediada por COX-2.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la manufactura de
un agente terapéutico para el tratamiento de una afección mediada
por COX-2.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una
de sus sales farmacéuticamente aceptable, según se ha definido en
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la manufactura de
un agente terapéutico para el tratamiento de un trastorno
inflamatorio.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9927844 | 1999-11-26 | ||
GBGB9927844.2A GB9927844D0 (en) | 1999-11-26 | 1999-11-26 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2256086T3 true ES2256086T3 (es) | 2006-07-16 |
Family
ID=10865107
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00988751T Expired - Lifetime ES2256086T3 (es) | 1999-11-26 | 2000-11-23 | Derivados de pirimidina com inhibidores selectivos de cox-2. |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6780869B1 (es) |
EP (1) | EP1235812B1 (es) |
JP (1) | JP2003514898A (es) |
KR (1) | KR20020063899A (es) |
CN (1) | CN1399633A (es) |
AT (1) | ATE316962T1 (es) |
AU (1) | AU2508401A (es) |
BR (1) | BR0015821A (es) |
CA (1) | CA2395049A1 (es) |
CO (1) | CO5271666A1 (es) |
CZ (1) | CZ20021802A3 (es) |
DE (1) | DE60025848T2 (es) |
ES (1) | ES2256086T3 (es) |
GB (1) | GB9927844D0 (es) |
HU (1) | HUP0203385A3 (es) |
IL (1) | IL149586A0 (es) |
MX (1) | MXPA02005231A (es) |
NO (1) | NO20022470L (es) |
PE (1) | PE20011008A1 (es) |
PL (1) | PL356237A1 (es) |
WO (1) | WO2001038311A2 (es) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9927844D0 (en) | 1999-11-26 | 2000-01-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0003224D0 (en) | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0021494D0 (en) | 2000-09-01 | 2000-10-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical comkpounds |
GB0112810D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB0112803D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB0112802D0 (en) * | 2001-05-25 | 2001-07-18 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
GB0119477D0 (en) * | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
CN100378056C (zh) * | 2001-10-10 | 2008-04-02 | 株式会社日立高新技术 | 发光性化合物及使用它们的标识试剂 |
JP2005523281A (ja) * | 2002-02-22 | 2005-08-04 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | アルファ−2−デルタリガンドとシクロオキシゲナーゼ−2の選択的阻害剤との組合せ |
EP1546128B1 (en) * | 2002-08-19 | 2006-05-03 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
UY27939A1 (es) * | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
GB0221443D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
GB0227443D0 (en) * | 2002-11-25 | 2002-12-31 | Glaxo Group Ltd | Pyrimidine derivatives |
US20080025986A1 (en) * | 2003-06-06 | 2008-01-31 | Ozes Osman N | Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders |
GB0319037D0 (en) * | 2003-08-13 | 2003-09-17 | Glaxo Group Ltd | 7-Azaindole Derivatives |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
KR20120016247A (ko) * | 2009-05-19 | 2012-02-23 | 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 | 진균 방제를 위한 화합물 및 방법 |
AR081331A1 (es) * | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos |
US9133123B2 (en) | 2010-04-23 | 2015-09-15 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
AR081626A1 (es) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos |
US9115132B2 (en) | 2010-07-09 | 2015-08-25 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Tetrazole compounds as calcium channel blockers |
EA201992474A3 (ru) | 2015-02-25 | 2020-05-31 | Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорниа | Агонисты 5ht для лечения нарушений |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6020343A (en) | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
HU227732B1 (en) * | 1996-07-18 | 2012-01-30 | Merck Frosst Canada Ltd | Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof |
JP2002514195A (ja) * | 1996-12-05 | 2002-05-14 | アムジエン・インコーポレーテツド | 置換ピリミジン化合物およびそれの使用 |
GB9927844D0 (en) | 1999-11-26 | 2000-01-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB0003224D0 (en) | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1999
- 1999-11-26 GB GBGB9927844.2A patent/GB9927844D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-11-23 PL PL00356237A patent/PL356237A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 EP EP00988751A patent/EP1235812B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 HU HU0203385A patent/HUP0203385A3/hu unknown
- 2000-11-23 CA CA002395049A patent/CA2395049A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-23 WO PCT/EP2000/011673 patent/WO2001038311A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 AU AU25084/01A patent/AU2508401A/en not_active Abandoned
- 2000-11-23 CZ CZ20021802A patent/CZ20021802A3/cs unknown
- 2000-11-23 KR KR1020027006732A patent/KR20020063899A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 DE DE60025848T patent/DE60025848T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 ES ES00988751T patent/ES2256086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 PE PE2000001249A patent/PE20011008A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 AT AT00988751T patent/ATE316962T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 MX MXPA02005231A patent/MXPA02005231A/es unknown
- 2000-11-23 BR BR0015821-6A patent/BR0015821A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-23 CN CN00816293A patent/CN1399633A/zh active Pending
- 2000-11-23 IL IL14958600A patent/IL149586A0/xx unknown
- 2000-11-23 US US10/130,516 patent/US6780869B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-23 JP JP2001540074A patent/JP2003514898A/ja active Pending
- 2000-11-24 CO CO00090138A patent/CO5271666A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-05-24 NO NO20022470A patent/NO20022470L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL149586A0 (en) | 2002-11-10 |
HUP0203385A2 (en) | 2003-05-28 |
NO20022470L (no) | 2002-07-18 |
NO20022470D0 (no) | 2002-05-24 |
JP2003514898A (ja) | 2003-04-22 |
CO5271666A1 (es) | 2003-04-30 |
EP1235812A2 (en) | 2002-09-04 |
WO2001038311A2 (en) | 2001-05-31 |
CA2395049A1 (en) | 2001-05-31 |
EP1235812B1 (en) | 2006-02-01 |
KR20020063899A (ko) | 2002-08-05 |
MXPA02005231A (es) | 2002-11-07 |
US6780869B1 (en) | 2004-08-24 |
CZ20021802A3 (cs) | 2002-10-16 |
PE20011008A1 (es) | 2001-10-15 |
DE60025848T2 (de) | 2006-08-03 |
AU2508401A (en) | 2001-06-04 |
CN1399633A (zh) | 2003-02-26 |
GB9927844D0 (en) | 2000-01-26 |
HUP0203385A3 (en) | 2003-07-28 |
BR0015821A (pt) | 2002-07-30 |
DE60025848D1 (en) | 2006-04-13 |
PL356237A1 (en) | 2004-06-28 |
WO2001038311A3 (en) | 2001-11-01 |
ATE316962T1 (de) | 2006-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2256086T3 (es) | Derivados de pirimidina com inhibidores selectivos de cox-2. | |
ES2261377T3 (es) | Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de la cox-2. | |
ES2343316T3 (es) | Derivados de piridina inhibidores de la cox-2. | |
US20050192306A1 (en) | Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of COX-2 | |
ES2316918T3 (es) | Derivados de pirimidina utiles como inhibidores selectivos de cox-2. | |
ES2263058T3 (es) | Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2. | |
WO2022006433A1 (en) | Compounds, compositions and methods | |
ES2274483T3 (es) | Derivados de 7-azaindol como inhibidores de cox-2. | |
JP2005511485A6 (ja) | Cox−2選択的阻害剤として有用なピリミジン誘導体 | |
US20100267755A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
US7056928B2 (en) | Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of COX-2 | |
JP2006509754A (ja) | Cox−2の阻害剤としてピリミジン誘導体を含む組成物 |