ES2274483T3 - Derivados de 7-azaindol como inhibidores de cox-2. - Google Patents
Derivados de 7-azaindol como inhibidores de cox-2. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2274483T3 ES2274483T3 ES04764070T ES04764070T ES2274483T3 ES 2274483 T3 ES2274483 T3 ES 2274483T3 ES 04764070 T ES04764070 T ES 04764070T ES 04764070 T ES04764070 T ES 04764070T ES 2274483 T3 ES2274483 T3 ES 2274483T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- compound
- compounds
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical class C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 5
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 title description 4
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 174
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- -1 R 5 is H Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 8
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 6
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MASMVJYHSJVJPF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfonylphenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C=CN2)C2=N1 MASMVJYHSJVJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 2
- 230000001330 gastroprokinetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 2
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N triptane Chemical compound CC(C)C(C)(C)C ZISSAWUMDACLOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;hydrate Chemical compound O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC WRRSFOZOETZUPG-FFHNEAJVSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclopentanecarboxylic acid 2-[2-(diethylamino)ethoxy]ethyl ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCCOCCN(CC)CC)CCCC1 CFJMRBQWBDQYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 2-(1-naphthalenylmethyl)-4,5-dihydro-1H-imidazole Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 CNIIGCLFLJGOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KAGKTGPDANBPGU-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenylpyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(C=CN2C=3C=CC=CC=3)C2=N1 KAGKTGPDANBPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005451 Agave tequilana Nutrition 0.000 description 1
- 240000003498 Agave tequilana Species 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- WEAXIIDEOCIAKR-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OB(O)O Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)OB(O)O WEAXIIDEOCIAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 206010024715 Liver transplant rejection Diseases 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000036572 Myoclonic epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100022397 Nitric oxide synthase, brain Human genes 0.000 description 1
- 101710111444 Nitric oxide synthase, brain Proteins 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Natural products C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009028 early myoclonic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N hematein Chemical compound C12=CC=C(O)C(O)=C2OCC2(O)C1=C1C=C(O)C(=O)C=C1C2 HLUCICHZHWJHLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020070 mezcal Nutrition 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000001730 monoaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002625 monoclonal antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003436 pentoxyverine Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000022131 polyp of large intestine Diseases 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 1
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000009155 sensory pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003521 serotonin 5-HT1 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 210000000273 spinal nerve root Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto de fórmula (1) o una farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: Y se selecciona entre en grupo constituido por CH o nitrógeno; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1 - 6, NH2 y R2COOH; R2 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquil C1 - 6 O alquilo C1 - 6, fenilo, HO2Calquilo C1 - 6, alquil C1 - 6 OCO alquilo C1 - 6, alquil C1 - 6 O CO, H2Nalquilo C1 - 6, alquil C1 - 6 OCONH alquilo C1 - 6 y alquil C1 - 6 CONH alquilo C1 - 6; R3 se selecciona entre el grupo constituido por H y halógeno; R4 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C1 - 5, y alquilo C1 - 2 sustituido por uno a cinco átomos de flúor; R5 se selecciona entre el grupo constituido por H, CHO, y alquilo C1 - 6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o hidroxi; A es (CH2)n o -SO2-; R6 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1 - 6, cicloalquilo C4 - 8, fenilo y heteroarilo de 6 miembros, en el que elfenilo y anillo heteroarilo de 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o alquilo C1 - 6; y n es 0 a 3.
Description
Derivados de 7-azaindol como
inhibidores de COX-2.
Esta invención se refiere a derivados de
7-azaindol, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
medicina.
La enzima ciclooxigenasa (COX) se ha descubierto
recientemente que existe en dos isoformas, COX-1 y
COX-2. La COX-1 corresponde a la
enzima constitutiva originalmente identificada mientras que la
COX-2 se induce rápida y fácilmente mediante un
número de agentes incluyendo mitógenos, endotoxina, hormonas,
citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas
por la acción de COX tienen papeles tanto fisiológicos como
patológicos. En general se cree que la COX-1 es
responsable en gran medida de las funciones fisiológicas
importantes tales como mantenimiento de integridad gastrointestinal
y y flujo sanguíneo renal. En contraposición a la forma inducible,
la COX-2, se cree que es responsable en gran medida
para los efectos patológicos y prostaglandinas cuando se produce
una rápida inducción de de la enzima en respuesta a tales agentes
como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y
citoquinas. Un inhibidor selectivo de la COX-2
tendría por lo tanto propiedades anti inflamatorias, antipiréticas
y analgésicas, sin efectos secundarios potenciales asociados a la
inhibición de la COX-1. Los inventores han
encontrado ahora un grupo novedosos de compuestos que son
inhibidoers tanto potentes como selectivos de la
COX-2.
De este modo la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo en la
que:
Y se selecciona entre en grupo constituido por
CH o nitrógeno;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y R^{2}COOH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquil C_{1-6} O
alquilo C_{1-6}, fenilo, HO_{2}Calquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6} OCO
alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}
O CO, HO_{2}Nalquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6} OCONH alquilo C_{1-6} y
alquil C_{1-6} CONH alquilo
C_{1-6};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por H y halógeno;
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-5}, y alquilo
C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de
flúor;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por H, CHO, y alquilo C_{1-6} que está no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o hidroxi;
A es (CH_{2})_{n} o -SO_{2}-;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{4-8}, fenilo y heteroarilo de 6 miembros, en el
que el fenilo y anillo heteroarilo de 6 miembros puede estar no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o alquilo
C_{1-6}; y
n es 0 a 3.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte
de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo o t-butilo.
\newpage
El término "heteroarilo de 6 miembros"
significa un heteroarilo seleccionado entre los siguientes:
Se ha de entender que la presente invención
abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) que son
también inhibidores potentes y selectivos de la
COX-2, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
incluyendo todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y las
mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas).
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de la presente invención pueden incluir una función
básica tal como un grupo amino como sustituyente. Tales funciones
básicas se pueden usar para formar sales de adición de ácidos, en
particular las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66. 1 - 19. Tales sales
se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ejemplos representativos de los mismas incluyen ácidos, maleico,
fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico,
bismetilenalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, esteárico,
palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico,
glutámico, taurocólico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de la presente invención incluyen un grupo carboxi como
sustituyente. Tales grupos carboxi se pueden usar para formar sales,
en particular las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 - 19. Las
sales preferidas incluyen sales de metal alcalino tales como las
sales de sodio y potasio.
En un aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula (IA)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido
anteriormente.
En otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula (IB)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido
anteriormente.
En otro aspecto de la invención R^{1} es
alquilo C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3}.
Los ejemplos representativos de R^{1} incluyen
CH_{3}.
En otro aspecto de la invención R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6} (por ejemplo etilo), fenilo y
aminometilo.
En otro aspecto de la invención R^{4} es H,
CHF_{2}, CH_{2}F, CF_{3} o alquilo
C_{1-4}.
Los ejemplos representativos de R^{4} incluyen
H.
En otro aspecto de la invención, R^{5} es H,
alquilo C_{1-4}, -CHO, o -
(CH_{2})_{n}CH_{2}OH.
Los ejemplos representativos de R^{5} incluyen
H, metilo, s-butilo, CHO y CH_{2}OH.
En otro aspecto de la invención n es 0 ó 1.
En otro aspecto de la invención, R^{6} es
alquilo C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, o
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
Los ejemplos representativos de R^{6} incluyen
ciclohexilo, fenilo, 2-
metilpirid-3-ilo,
pent-3-ilo,
4-fluorofenilo,
parid-2-ilo,
parid-3-ilo,
parid-4-ilo, 6-
metilpirid-3-ilo, y
4-clorofenilo.
En otro aspecto de la invención n es 1 cuando
R^{6} es piridilo.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 1, y R^{6} es
alquilo C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, o
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 0, y R^{6} es
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es CH 3,
R^{3} es H, R^{4} es H, R^{5} es H, alquilo
C1-4, -CHO, o -CH_{2}OH, A es
(CH_{2})_{n} y n es 1, y R^{6} es alquilo C_{3 - 5},
ciclohexilo, piridilo opcionalmente sustituido por CH_{3}, o
fenilo opcionalmente sustituido por cloro.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es CH_{3},
R^{3} es H, R^{4} es H, R^{5} es H, A es
(CH_{2})_{n} y n es 1, y R^{6} es fenilo opcionalmente
sustituido por fluoro.
Se ha de entender que la invención cubre todas
las combinaciones de aspectos particulares de la invención como se
ha descrito en esta memoria descriptiva anteriormente.
Ya que los compuestos de la presente invención,
en particular los compuestos de la fórmula (I), se pretenden para
uso en las composiciones farmacéuticas, se entenderá que se
proporcionan cada uno de ellos en forma sustancialmente pura, por
ejemplo al menos 50% puro, más adecuadamente al menos 75% puro y
preferiblemente al menos 95% puros (% son en base p/p). Las
preparaciones impuras del compuesto de fórmula (I) se pueden usar
para preparar las formas más puras usadas en las composiciones
farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la
presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que al
forma sustancialmente se prefiere como para los compuestos de
fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los
compuestos de la presente invención están disponibles en forma
cristalina.
Cuando alguno de los compuestos de esta
invención se dejan que cristalicen o se cristalizan en disolventes
orgánicos, disolvente de recristalización pueden estar presentes en
el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance
tales solvatos. De manera similar, alguno de los compuestos de esta
invención se puede cristalizar o recristalizar en disolventes que
contienen agua. En tales casos se puede formar agua de hidratación.
Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos
estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades
variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos
tales como liofilización. Además, diferentes condiciones de
cristalización pueden conducir a la formación de formas polimórficas
diferentes de los productos cristalinos. Esta invención incluye
dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos
de fórmula (I).
Los compuestos de la invención son potentes y
selectivos inhibidores de la COX-2. Esta actividad
se ilustra por su capacidad para inhibir selectivamente la
COX-2 sobre la COX-1.
En vista de actividad inhibidora selectiva de la
COX-2, los compuestos de la presente invención son
de interés para uso en medicina humana y veterinaria,
particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como
agudo), fiebre e inflamación de una diversidad de afecciones y
enfermedades mediadas por la inhibición selectiva de la
COX-2. Tales afecciones y enfermedades se conocen
bien en la técnica e incluyen fiebre reumática; los síntomas
asociados a influenza u otras infecciones virales, tales como el
resfriado común; dolor de espalda y cuello inferior; migraña; dolor
de muelas; esguinces y calambres; miositis; dolor mantenido
simpáticamente; sinovitis; artritis, incluyendo artritis reumatoide;
enfermedades de articulaciones degenerativas, incluyendo
osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis;
bursitis; afecciones relacionadas con la piel, tales como psoriasis,
eccema, quemaduras y dermatitis; lesiones, tales como lesiones de
deportes y las que surgen de procedimientos quirúrgicos y
dentales.
\newpage
Los compuestos de la invención también son
útiles para el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de
dolor neuropático pueden desarrollar lesión neuronal posterior y el
dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso
después de que la lesión original se ha curado. La lesión neuronal
se puede producir en los nervios periféricos, raíces dorsales,
médula espinal o ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes de
dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de acuerdo a la
enfermedad o episodio que los precipita. Los síndromes de dolores
neuropáticos incluyen; ciática; dolor de la espalda inferior no
específico, dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía
relacionada con VIH; neuralgia, tal como neuralgia postherpética y
neuralgia trigeminal; y dolor que se produce por trauma física,
amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas.
Estas afecciones son difíciles de tratar y aunque se conocen varios
fármacos que tienen eficacia limitada, el control completo del dolor
se logra rara vez. Los síntomas de dolor neuropático son
increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como descarga
espontánea y dolor desgarrador, o dolor continuado o dolor ardiente.
Además, existe dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas
tales como "alfileres y agujas" (paraestesias y diestesias),
aumento de la sensibilidad al toque (hiperestesia), sensación de
dolor después de una estimulación inocua (alodinia dinámica,
estática o térmica), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos
(hiperalgesia térmica, al frío, mecánica) sensación de dolor
continua después de la retirada de la estimulación (hiperpatia) o
una ausencia de o déficit en las rutas sensoriales selectivas
(hipoalgesia).
Los compuestos de la invención también pueden
ser útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la
inhibición selectiva de la COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención
pueden inhibir la transformación celular y neoplásica y crecimiento
de tumores metastáticos y por lo tanto ser útiles en el tratamiento
de ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon y
cáncer de próstata. Los compuestos de la invención son también
útiles en la reducción del número de pólipos colorrectales
adenomatosos y de este modo reducen el riesgo de desarrollar cáncer
de colon. Los compuestos de la invenció son también útiles en el
tratamiento de cáncer asociado a la sobre expresión de
HER-2/neu, en particular cáncer de mama.
Los compuestos de la invención también pueden
prevenir lesión neuronal mediante la inhibición de la generación de
radicales libres neuronales (y por lo tanto estrés oxidante) y por
lo tanto puede ser útil en el tratamiento de accidente
cerebrovascular; epilepsia; y convulsiones epilépticas (incluyendo
gran mal, pequeño mal, epilepsia mioclónica y convulsiones
parciales).
Los compuestos de la invención también inhiben
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por lo
tanto pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea y parto
prematuro.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de enfermedad hepática, tal como enfermedad hepática
inflamatoria, por ejemplo hepatitis B viral crónica, hepatitis C
viral crónica, lesión hepática alcohólica, cirrosis biliar
primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica y
rechazo de transplante de hígado.
Los compuestos de la invención inhiben procesos
inflamatorios y por lo son de uso en el tratamiento de asma, rinitis
alérgica y síndrome de insuficiencia respiratoria; afecciones
gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino
irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales
como enfermedad vascular, migraña, periartritis nodosa, tiroiditis,
anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, diabetes de
tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Bechet, poliomiositis, gingivitis,
conjuntivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como
rinitis, retinopatías, uveitis y lesión aguda del tejido ocular.
Los compuestos de la invención son también
útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como
demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia
senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de
Huntington, enfermedad de parkinson y enfermedad de Creutzfeldt -
Jacob), y demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto), así
como demencia asociada a lesiones que ocupan espacio intracraneal,
trauma, infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección
por SIDA), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas;
y alteración cognitiva suave asociada a la edad, particularmente
alteración de la memoria asociada a la edad.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de trastornos mejorados por un agente
gastroprocinético. Los trastornos mejorados por agentes
gastroprocinéticos incluyen, íleo, por ejemplo, íleo post- operativo
e íleo durante la sepsis; enfermedad de reflujo gastroesofágico
(GORD o su sinónimo GERD); gastroparesis, tal como gastroparesis
diabética; y otros trastornos de intestino funcional, tal como
dispepsia no ulcerosa (NUD) y dolor de pecho no cardíaco (NCCP).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, los inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I)
para uso en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I) para uso en el
tratamiento de una afección que está mediada por la
COX-2.
De acuerdo con algunas realizaciones de la
invención, los inventores proporcionan el uso de un compuesto de
fórmula (I) para la fabricación de un medicamento de un agente
terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
Se ha de entender que la referencia al
tratamiento incluye tanto tratamiento de los síntomas establecidos y
tratamiento profiláctico, salvo que se establezca otra cosa.
Se ha de entender que todas las referencias a
los compuestos de fórmula (I) incluyen específicamente referencias a
los compuestos de fórmula (IA) y los compuestos de fórmula (IB), y
cada uno de los ejemplos en el presente documento.
Se apreciará que los compuestos de la invención
se pueden usar de manera ventajosa junto con uno o más agentes
terapéuticos distintos. Los ejemplos de los agentes adecuados para
terapia adjunta incluyen un agonista de 5HT_{1}, tal como un
triptano (por ejemplo, sumatriptan o naritriptan); un agonista A1 de
adenosina; un ligando EP; un modulador de NMDA, tal como antagonista
de glicina; un bloqueador de los canales de sodio, tal como
antagonista de glicina; un bloqueador de los canales de sodio (por
ejemplo, lamotrigina); un antagonista de la sustancia P (por
ejemplo un antagonista NK_{1}); un canabinoide; acetaminofen o
fenacetin; un inhibidor de la 5-lipoxigenasa; un
antagonista del receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo,
metotrexato); gabapentina y los compuestos relacionados; un
antidepresivo tricíclico (por ejemplo amitriptilina); un fármaco
antiepiléptico estabilizador de neuronas; un inhibidor de la
captación de monoaminérgicos (por ejemplo, venlafaxina); un
inhibidor de la metaloproteinasa de matriz; un inhibidor de la óxido
nítrico cintada (NOS), tal como un inhibir de la iNOS o un inhibidor
de la nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción, de factor
\alpha de necrosis tumoral; una terapia de anticuerpos, tal como
una terapia de anticuerpos monoclonales; un agente antiviral, tal
como inhibidor de nucleósido (por ejemplo, lamivudina) o un
modulador del sistema inmune (por ejemplo, interferón); un
analgésico opioide; un analgésico local; un estimulante, incluyendo
cafeína; un antagonista H_{2} (por ejemplo, ranitidina); un
inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol); un
antiácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio; un
antiflato (por ejemplo, simeticona); un descongestivo (por ejemplo,
fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina,
epinefrina, nafazolina, xiloemtazolina, propilhexedrina, o
levo-desoxiefedrina); un antitusígeno (por ejemplo,
codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, o destrametorfan);
un diurético; o una antihistamina sedante o no sedante. Se ha de
entender que la presente invención cubre el uso de un compuesto de
fórmula (I) en combinación con uno o más agentes terapéuticos
diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) se administran de
manera conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. De este
modo, en algunas realizaciones de la invención, los inventores
proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) adaptado para uso en medicina humana o veterinaria.
Tales composiciones se puede presentar convenientemente para uso de
manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente aceptables.
Como apreciarán los expertos en la técnica los
compuestos de la invención se pueden moler usando procedimientos de
molienda conocidos tal como molienda en húmedo para obtener un
tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y
para otros tipos de formulación. En particular, para aquellos
compuestos que demuestran escasa biodisponibilidad, preparaciones
finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la
invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la
técnica, para ejemplos véase la solicitud de patente internacional
Nº WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular
para la administración de cualquier manera adecuada. Se pueden, por
ejemplo, formular para la administración tópica o administración
mediante inhalación o, más preferiblemente, para administración
oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede
estar en una forma de tal que puede efectuar la liberación
controlada del compuesto de fórmula (I).
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos
(incluyendo comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, soluciones,
jarabes o suspensiones preparadas mediante procedimientos
convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la
composición farmacéutica se puede proporcionar en al forma de un
parche transdérmico, tal como un parche iontoforético
transdérmico.
Para la administración parenteral, la
composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de una
inyección o una infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa,
intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas
tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos
oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales
como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Para la
administración mediante inyección estos pueden tomar la forma de una
presentación de dosis unitaria o como una presentación multidosis
preferiblemente con un conservante añadido.
Como alternativa para la administración
parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
la reconstitución con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también se puede
formular como una preparación de liberación prolongada. Tales
formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante
implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o
mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los
compuestos de la invención se pueden formular con materiales
adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo en forma de una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
en forma de derivados solubles de modulación, por ejemplo, en forma
de una sal escasamente soluble.
Como se ha establecido anteriormente, los
compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con
otros agentes terapéuticos. De este modo la invención proporciona,
en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto
de fórmula (I) junto con un agente terapéutico adicional.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar de manera conveniente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de tales combinaciones se pueden
administrar o bien secuencialmente o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un
segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico
la dosis de cada compuesto puede diferir de la que cuando se usa el
compuesto solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las
dosis apropiadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto de
fórmula (I) para el tratamiento del hombre es 0,01 mg/kg a 50 mg/kg,
tal como 0,05 mg/kg a 10 mg/kg, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 5 mg/kg,
que se puede administrar de manera conveniente en 1 a 4 dosis. La
dosis precisa empleada dependerá de al edad y afección del paciente
y de la vía de administración. De este modo, por ejemplo, una dosis
diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg puede ser adecuada para la
administración sistémica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la
preparación de los compuestos de estructura análoga.
De este modo, los compuestos de fórmula (IA), m
donde cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno se puede preparar
mediante un procedimiento que comprende:
reducir un compuesto de fórmula (III)
formando un compuesto de fórmula (VIII);
hacer reaccionar dicho compuesto de
fórmula (VIII) con un compuesto
R^{6}-A-X, o un derivado protegido
del mismo, donde X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un
sulfonato tal como metanosulfonato, (4-metil)
bencenosulfonato o trifluorometanosulfonato, y A y R^{6} son como
se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente; tal como
para producir un compuesto de fórmula (IA), en la que R^{4} y
R^{5} son ambos
hidrógeno.
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IA)
en otro compuesto de fórmula (IA); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IA).
La síntesis de un compuesto de fórmula (IA) en
la que, R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, se muestra en el
esquema 1 más adelante, en la que R^{1}, R^{6} y A son como se
han definido en relación a la fórmula (I) salvo que se establezca
otra cosa; X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un sulfonato,
tal como metanosulfonato, (4-metil) bencenosulfonato
o trifluorometanosulfonato.
Con relación al esquema 1, los compuestos de
fórmula (IA) se pueden preparar mediante el tratamiento de
compuestos de fórmula (VIII) con
R^{6}-A-X en presencia de una
base, tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo de
manera conveniente en un disolvente tal como DMF
(N,N-dimetilformamida) y entre 0ºC y temperatura
elevada.
Esquema
1
De manera conveniente, la conversión de los
compuestos de fórmula (III) en los compuestos de fórmula (VIII) se
lleva a cabo usando un agente reductor, tal como borano en presencia
de un disolvente, tal como tetrahidrofurano, y a entre temperatura
ambiente y temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (IB) en la que cada
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno se pueden preparar mediante un
procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto
R^{6}-A-X (II) o un derivado
protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (III)
en la que X es un halógeno, tal
como Cl, Br o I, o un sulfonato tal como metanosulfonato,
(4-metil) bencenosulfonato o
trifluorometanosulfonato, y R^{6} y A son como se han definido en
esta memoria descriptiva anteriormente, produciendo un compuesto de
fórmula (IB) de acuerdo con la presente
invención
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IB)
en otro compuesto de fórmula (I); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IB).
La síntesis global de un compuesto de fórmula
(IB) se muestra en el esquema 2 a continuación en el que, R^{1},
R^{6} y A son como se han definido anteriormente salvo que se
establezca otra cosa; X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un
sulfonato, tal como metanosulfonato, (4-metil)
bencenosulfonato o trifluorometanosulfonato, y M representa un ácido
o éster bórico, tal como B(OH)_{2} o
B(Oalquil C_{1-6})_{2} o
B(OC(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{2}O).
Con relación al esquema 2, los compuestos de
fórmula (IB), en la que cada uno de R^{4} y R^{5} son hidrógeno
y n es 1, 2 ó 3, se pueden preparar mediante el tratamiento de los
compuestos de fórmula (III) con
R^{6}-A-X en presencia de una
base, tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo de
manera conveniente en un disolvente, tal como DMF
(N,N-dimetilformamida) y entre 0ºC y temperatura
elevada.
Como alternativa, cuando n es cero el
tratamiento de los compuestos de fórmula (III) con
R^{6}-A-X (II) se puede llevar a
cabo en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cobre
(I), tal como yoduro de cobre (I), un ligando de diamina, tal como
N,N-dimetiletilen diamina, y una base, tal como
fosfato de potasio. La reacción se lleva a cabo de manera
conveniente en un disolvente, tal como tolueno, y a temperatura
elevada, de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento descrito por
Antilla y col., en J. C. Antilla, A. Klapars & S. L. Buchwald
en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684.
Esquema
2
Como alternativa, cuando n es cero el
tratamiento de los compuestos de fórmula (III) con
R^{6}-A-X (II) se puede llevar a
cabo en presencia de una cantidad catalítica de una fuente de
paladio, tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio
[Pd_{2}(dba)_{3}], un ligando, tal como
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)
bifenil, y una base, tal como tercbutóxido de sodio. La reacción se
lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente, tal como
tolueno, y a elevada temperatura, de acuerdo con, por ejemplo, el
procedimiento descrito por Old y col., en D. W. Old, M. C. Harris
& S. L. Buchwald en Org Left 2000, 2, 1403.
La conversión de los compuestos de fórmula
(IV)en los compuestos de fórmula (III) se lleva a cabo de
manera conveniente usando hidróxido de sodio acuoso en un
disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol) y a una
temperatura elevada.
El compuesto de fórmula (VI) se puede convertir
en los compuestos de fórmula (IV) mediante una reacción de
acoplamiento de Suzuki empleando una fuente de paladio, tal como
paladio tetraquisfenilfosfina [Pd(PPh_{3})_{4}] o
tris (dibenciliden acetona)dipaladio
[Pd_{2}(dba)_{3}] y un ligando, tal como
trifenilfosfina o tri(tercbutil)fosfina, y una base,
tal como carbonato de sodio o fluoruro de potasio, en un disolvente
tal como una mezcla de agua/tolueno, una mezcal de
agua/dimetoxietano o 1,4-dioxano.
El compuesto (VI) se puede preparar de manera
conveniente a partir de 7-azaindol de acuerdo con el
procedimiento descrito por S. Minakata, M. Komatsu & Y Ohshiro
en Sybthesis 1992, 661.
Los compuestos de fórmula (IB), en los que tanto
R^{4} como R^{5} son hidrógeno, se pueden convertir en otros
compuestos de fórmula (IB) de acuerdo con la invención en la que
R^{5} es diferente de hidrógeno, de acuerdo con el esquema 3 más
adelante:
Esquema
3
En el esquema 3 R^{7} es alquilo
C_{1-5} ramificado o lineal que está no sustituido
o sustituido una o más veces por uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo e hidroxi de manera que cada uno de los
compuestos, excepto el compuesto de fórmula (VII), es un compuesto
de fórmula (IB) de acuerdo con la presente invención.
La conversión de los compuestos de fórmula
(IB)-i en los compuestos de fórmula
(IB)-ii, se lleva a cabo de manera conveniente
usando un agente reductor, tal como trietilsilano, en presencia de
un ácido, tal como ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a
cabo de manera conveniente en un disolvente, tal como diclorometano,
y a entre 0ºC y temperatura ambiente.
De manera conveniente la conversión de los
compuestos de fórmula (VII) en los compuestos de fórmula
(IB)-i se lleva a cabo usando un agente reductor,
tal como borohidruro de sodio, en un disolvente, tal como una mezcla
de metanol/THF, y a entre 0ºC y temperatura ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (IB), en la que
R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, se pueden convertir en los
compuestos de fórmula (VII) usando una reacción de acilación de
Friedel - Craft, empleando un cloruro de ácido de fórmula
R^{7}COCl, en presencia de un catalizador, tal como tricloruro de
aluminio. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en
presencia de un disolvente, tal como diclorometano y a entre 0ºC y
temperatura ambiente.
En el esquema 3, cuando R^{7} es hidrógeno, el
compuesto de fórmula (VII) es un compuesto de fórmula (IB) de
acuerdo con la presente invención. La conversión de compuestos de
fórmula (IB), en la que R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, en
los compuestos de fórmula (IB), en la que R5 es CHO, se puede llevar
a cabo de manera conveniente usando una mezcla de oxicloruro de
fósforo y dimetilformamida y a entre temperatura ambiente y elevada
(por ejemplo temperatura elevada). La conversión de los compuestos
de fórmula (IB), en la que R^{5} es CHO, en los compuestos de
fórmula (IB), en la que R^{5} es CH_{2}OH o CH_{3} se puede
llevar a cabo de una manera análoga a la descrita para la conversión
de los compuestos de fórmula (VII) en los compuestos de fórmula
(IB)-i en los compuestos de fórmula
(IB)-ii como se ha descrito anteriormente.
Los expertos en la técnica apreciarán que
ciertos procedimientos descritos en cualquiera de los esquemas 1 a 3
para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o intermedios
en este documento pueden no ser aplicables a algunos de los
sustituyentes posibles.
Los expertos en la técnica apreciarán además que
puede ser necesario llevar a cabo las transformaciones descritas en
cualquiera de los esquemas 1 a 3 en un orden diferente del que se ha
descrito, o para modificar una o más de las transformaciones, para
proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
Como apreciarán los expertos en la técnica puede
ser necesario o deseable en cualquier fases en al síntesis de los
compuestos de fórmula (I) para proteger uno o mas grupos sensibles
en la molécula de manera que se prevengan las reacciones secundarais
indeseables. Los grupos protectores usados en la preparación de los
compuestos de fórmula (I) se pueden usar de una manera convencional.
Véase, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, edición
tercera, (Wiley, 1991), incorporado en esta memoria decriptiva como
referencia, que también describe procedimientos para la retirada de
tales grupos.
Los compuestos de fórmula
R^{6}-A-X son o bien compuestos
conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos de la
bibliografía, tales como los descritos en "Comprehensive Organic
Transformations: a guide to functional group preparations" por
Richard Larock (VCH), 1989), incorporado ene esta memoria
descriptiva como referencia.
Ciertos intermedios descritos anteriormente son
compuestos novedosos, y se ha de entender que todos los intermedios
novedosos en esta memoria descriptiva forman aspectos adicionales de
la presente invención. Los compuestos de fórmula (III) y (IV) son
intermedios claves y representan un aspecto particular de la
presente invención. Los procedimientos para la producción de estos
intermedios, como se describen y definen en esta memoria
descriptiva, también forman parte de la presente invención.
De manera conveniente, los compuestos de la
invención se aíslan después de procesamiento en la forma de base
libre. Las sales de adición farmacéuticamente aceptable de los
compuestos de la invención se pueden preparar usando medios
convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un
compuesto de la invención se pueden formar durante el procedimiento
de procesamiento de una de las etapas del procedimiento
anteriormente mencionado.
Los intermedios y ejemplos que siguen ilustran
la invención pero no limitan la invención de ninguna manera. Todas
las temperaturas están en ºC. La cromatografía de sílice se refiere
a o bien cromatografía en columna ultrarrápida realizada usando
cartuchos de cromatografía en columna de Biotage o cromatografía de
extracción de fase sólida (SPE), usando cartuchos Varian Mega Bond
Elut (Si) (Anachem) bajo 15 mm de Hg (1,9998 kPa). La cromatografía
de capa fina (Tlc) se llevó a cabo en placas de sílice. La HPLC
analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil LCABZ + PLUS
(3,3 cm x 4,6 mm de ID) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de
amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%/agua al
5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de
elución 0 - 0,7 minutos % de B, o, 7 - 4,2 minutos gradiente lineal
a 100% de B, 4,2 - 5,3 minutos 0% de B a un bajo caudal de 3
ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un
espectrómetro Waters ZQ usando modos de electropulverización
positiva [(EP + ve para proporcionar los iones moleculares MH + y
M(NH4)+] o electropulverización negativa [(EP - ve para
proporcionar el ion molecular (M - H) - -]. Los espectros de
resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron usando un
espectrómetro Broker DPX 400 en CDCl_{3} salvo que se establezca
otra cosa. La HPLC preparativa de masa dirigida se llevó a cabo en
una columna Supelco ABZ + (10 cm x 10 mm de ID, 5 \mum) eluyendo
con HCO_{2}H al 0,1% en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%
/ agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B) usando los siguientes
gradientes de elución de acuerdo con el tiempo de retención de CL
analítica: 1,5 - 2,2 minutos, 0 - 30% de B; 2,0 - 2,8 minutos, 5 -
30% de B; 2,5 - 3,0 minutos, 15 - 55% de B; 2,4 - 4,0 minutos, 30 -
80% de B, 3,8 - 5,5 minutos, 50 - 90% de B. Los espectros de masa
(EM) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD
usando modos de electropulverización positiva [(EP + ve para
proporcionar los iones moleculares MH + y M(NH4)+] o
electropulverización negativa [(EP - ve para proporcionar el ion
molecular (M - H) - -].
Además de las ya definidas, se usan las
siguientes abreviaturas: Me, metilo; NMP, N-metil
pirrolidinona; y TFA, ácido triufluoroacético.
Intermedio
1
A una suspensión desgasificada completamente del
compuesto VI (1,02 g, 4,9 mmoles), obtenido para el ejemplo a partir
de 7-azoindol de acuerdo con el procedimiento
descrito por S Minakata, M Komatsu e Y Ohshiro en Synthesis 1992,
661, ácido 4-(metilsulfonil) fenil bórico (1,9 g, 9,7 mmoles) y
fluoruro de potasio (0,93 g, 16 mmoles) en
1,4-dioxano (25 ml) a temperatura ambiente y en una
atmósfera de nitrógeno, se añadió
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (67 mg) y
tetrafluoroborato de tritercbutilfosfonio (64 mg). Después de agitar
a 100ºC durante 14 horas, la reacción se enfrió, se concentró y el
residuo se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. Se separaron las fases, se extrajo después la fase
acuosa con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío proporcionando, después de la purificación por gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de ciclohexano a acetato de etilo, el
compuesto del título (1,39 g, TLC R_{F} 0,26, 2:3 de acetato de
etilo:ciclohexano) EM m/z 331 (MH^{+}).
Intermedio
2
Una solución del intermedio 1 (1,34 g, 4,0
mmoles) en hidróxido sódico acuoso 2 N (20 ml) y metanol (20 ml) se
calentó a 80ºC durante 3 horas. después de enfriar, el metanol se
retiró a vacío, la suspensión restante se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío proporcionando el compuesto del título (1,01 g). Tiempos de
retención de CL 2,82 minutos, EM m/z 273 (MH^{+}).
A una suspensión de hidruro de sodio (5 mg de
una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,12 mmoles) en
dimetilformamida (0,5 ml) a 0ºC se añadió una solución del
intermedio 2 (30 mg, 0,11 mmoles) en dimetilformamida. Después de
agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se añadió bromuro de
ciclohexanometilo (0,017 ml, 0,12 mmoles), ya la reacción se calentó
hasta temperatura ambiente. después de agitar durante 14 h, se
retiró el disolvente a vacío, el residuo se repartió entre
diclorometano y carbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica
se separó, se secó y se purificó directamente mediante cromatografía
de sílice, eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto
del título (37 mg). Tiempo de retención de CL 4,02 minutos, EM m/z
369 (MH^{+}).
Una suspensión del intermedio 2 (30 mg, 0,11
mmoles), yodobenceno (0,01 ml, 0,09 mmoles), yoduro de cobre (I) (1
mg), N,N'-diemtiletilendiamina (0,002 ml) y fosfato
de potasio (41 mg, 0,19 mmoles) en tolueno (1 ml) se desgasificó
completamente y se calentó a 110ºC, en una atmósfera de nitrógeno
durante 14 horas. Después de enfriamiento, el disolvente se retiró a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice,
eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto del título
(15 mg) tiempo de retención de CL 3,54 minutos, EM m/z 349
(MH^{+}).
Intermedio
3
A una suspensión agitada de tricloruro de
aluminio (180 mg, 1,36 mmoles) en diclorometano (5 ml) a temperatura
ambiente se añadió una solución del ejemplo 1 (100 mg, 0,27 mmoles)
en diclorometano (2 ml). Después de agitar durante 1,5 h, se añadió
cloruro de isobutirilo (0,14 ml, 1,36 mmoles) y la reacción se agitó
durante 6 horas adicionales antes de inactivarse mediante la adición
de metanol. Se retiraron los disolventes a vacío y el residuo se
repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se
secó y se purificó directamente mediante cromatografía de sílice,
eluyendo con 1:1 de diclorometano:acetato de etilo, proporcionando
el compuesto del título (46 mg). Tiempo de retención de CL 3,85
minutos, EM m/z 439 (MH^{+}).
Intermedio
4
A una solución agitada del intermedio 3 (40 mg,
0,09 mmoles) en una mezcla de metanol/THF (1:1, 4 ml) a 0ºC se
añadió borohidruro de sodio (7 mg, 0,18 mmoles). la reacción se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se
añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secaron y se concentraron proporcionando el
compuesto del título (33 mg) tiempo de retención de CL 3,90 minutos,
EM m/z 441 (MH^{+}).
A una solución agitada del intermedio 4 (18 mg,
0,041 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadieron trietilsilano
(0,008 ml, 0,053 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,016 ml, 0,20
mmoles). Después de agitar durante 3 horas, se añadió agua, la
mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se
concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa de masa
dirigida proporcionando el compuesto del título (6 mg) tiempo de
retención de CL 4,29 minutos, EM m/z 425 (MH^{+}).
Se añadió dimetilformamida (1 ml) a oxicloruro
de fósforo (0,07 ml, 0,75 mmoles) a 0ºC. Después de agitar durante
10 minutos a temperatura ambiente, la reacción se enfrió hasta 0ºC
antes de que se añadiera una solución del ejemplo 1 (250 mg, 0,68
mmoles) en dimetilformamida (2 ml). La reacción se calentó a 60ºC
durante 2 horas antes de que se enfriara e inactivara mediante la
adición de carbonato potásico acuoso saturado (25 ml) y se extrajo
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se
concentraron proporcionando, después de purificación mediante
cromatografía de sílice eluyendo con 1:1 de diclorometano:acetato de
etilo, el compuesto del título (228 mg) tiempo de retención de CL
3,58 minutos, EM m/z 397 (MH^{+}).
A una solución agitada del ejemplo 4 (100 mg,
0,25 mmoles) en una mezcla de metanol/THF (1:1, 5 ml) a 0ºC se
añadió borohidruro de sodio (19 mg, 0,50 mmoles). La reacción se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se
añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron y se concentraron proporcionando el compuesto
del título (96 mg) tiempo de retención de CL 3,42 minutos, EM m/z
399 (MH^{+}).
A una solución agitada del ejemplo 5 (25 mg,
0,063 mmoles) se añadieron trietilsilano (0,013 ml, 0,082 mmoles) y
ácido trifluoroacético (0,024 ml, 0,32 mmoles). Después de agitar
durante 1 hora, se añadió agua, la mezcla se separó y la fase
acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Se secaron las
fases orgánicas combinadas, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía de sílice, eluyendo con didlorometano,
proporcionando el compuesto del título (12 mg) tiempo de retención
de CL 4,19 minutos, EM m/z 383 (MH^{+}).
Intermedio
5
A una solución agitada del intermedio 2 (150 mg,
0,55 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de
nitrógeno se añadió borano (2,2 ml de una solución 1 M en
tetrahidrofurano, 2,20 mmoles). Después de calentar a reflujo
durante 4 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente,
se añadió más borano (1,1 ml de una solución 1 M en
tetrahidrofurano, 1,10 mmoles) y se continuó lel calentamiento
durante 2 horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía de sílice, eluyendo con 1:1 de
diclorometano:acetato de etilo, proporcionando el compuesto del
título (45 mg) tiempo de retención de CL 2,07 minutos, EM m/z 275
(MH^{+}).
A una suspensión de hidruro de sodio (4 mg de
una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,10 ml) en
dimetilformamida (0,5 ml) a 0ºC se añadió una solución del
intermedio 5 (22 mg, 0,08 mmoles) en dimetilformamida (0,5 ml).
Después de agitar a esta temperatura ambiente durante 30 minutos, se
aañdió bromuro de bencilo (0,010 ml, 0,08 mmoles), y la reacción se
calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 14
horas, se retiró el disolvente a vacío, el residuo se repartió entre
diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se
concentró y se purificó mediante HPLC preparativa de masa dirigida
proporcionando el compuesto del título (9 mg) tiempo de retención de
CL 3,66 minutos, EM m/z 365 (MH^{+}).
Ejemplos 8 a 18
* Los ejemplos 8 a 18, como se muestra en la
tabla 1 que sigue, se prepararon en la manera descrita para los
ejemplos 1 ó 2.
La actividad inhibidora contra
hCOX-2 microsomal se determinó contra una
preparación microsomal de células SF9 infectado con baculovirus. Se
descongeló lentamente una alícuota de preparación microsomal sobre
hielo y una dilución 1/40.000 preparada a partir de ella en el
tampón de ensayo (agua estéril, desgasificada con argón que contenía
HEPES 100 mM (pH, 7,4), EDTA a0 mM (pH 7,4), fenol 1 mM, glutation
reducido 1 mM, 20 mg/ml de gelatina y Hematina 0,001 mM). Una vez
diluida la solución de enzima se sonicó después durante 5 segundos
(sonicador Branson, posición 4, punta de 1 cm) para asegurar una
suspensión homogénea, se añadieron después 155 \mul a cada pocillo
de una placa de microvaloración de 96 pocillos que contenía o bien 5
\mul del compuesto de ensayo (40 x de concentración requerida de
ensayo) o 5 \mul de DMSO para controles. Después las placas se
mezclaron y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después del período de incubación, se añadieron 40 \mul de ácido
araquidónico 0,5 \muM a cada pocillo proporcionando una
concentración final de 0,1 \muM. Después las placas se mezclaron y
se incubaron durante exactamente 10 minutos (temperatura ambiente)
antes de la adición de 25 \mul de HCl (ácido clorhídrico) 1 M a
cada pocillo para detener la reacción. Después se añadieron a cada
pocillo 25 \mul de NaOH (hidróxido sódico) 1 M para neutralizar la
solución antes de la determinación de los niveles de PEG_{2}
mediante inmunoensayo de enzima (EIA).
Los siguientes ejemplos tenían valores de
CI_{50} para la inhibición de la COX-2 de 0,5
\muM o menos y al menos 100 veces selectividad para la
COX-2 sobre la COX-1, basándose en
la comparación de los valores de CI_{50} respectivos.
1, 2, 3, 4, 6, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16,
18.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (1)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo en la
que:
Y se selecciona entre en grupo constituido por
CH o nitrógeno;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y R^{2}COOH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquil C_{1-6} O
alquilo C_{1-6}, fenilo, HO_{2}Calquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6} OCO
alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}
O CO, H_{2}Nalquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6} OCONH alquilo C_{1-6} y
alquil C_{1-6} CONH alquilo
C_{1-6};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por H y halógeno;
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-5}, y alquilo
C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de
flúor;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por H, CHO, y alquilo C_{1-6} que está no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o hidroxi;
A es (CH_{2})_{n} o -SO_{2}-;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{4-8}, fenilo y heteroarilo de 6 miembros, en el
que el fenilo y anillo heteroarilo de 6 miembros puede estar no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o alquilo
C_{1-6}; y
n es 0 a 3.
2. Un compuesto de fórmula (IA)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido en la reivindicación
1.
\newpage
3. Un compuesto de fórmula (IB)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido en la reivindicación
1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 en la que R^{1} es alquilo
C_{1-6}.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{4} es H, CHF_{2},
CH_{2}F, CF_{3} o alquilo C_{1-4}.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -
(CH_{2})_{n}CH_{2}OH.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R^{6} es alquilo
C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-3}, o frenillo
opcionalmente sustituido por halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 en el que n es 0 ó 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1 - 4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 1, y R^{6} es alquilo
C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-3}, o fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 0, y R^{6} es
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es CH_{ 3}, R^{3} es H,
R^{4} es H, R^{5} es H, alquilo C_{1-4}, -
CHO, o -CH_{2}OH, A es (CH_{2})_{n} y n es 1, y R^{6}
es alquilo C3-5, ciclohexilo, piridilo opcionalmente
sustituido por CH_{3}, o fenilo opcionalmente sustituido por
cloro.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es CH_{ 3}, R^{3} es H,
R^{4} es H, R^{5} es H, A es (CH_{2})_{n} y n es 0, y
R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido por fluoro.
13. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 y seleccionado entre cualquiera de los ejemplos 1 a
18.
14. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (IA), como se ha definido en la reivindicación
2, en el que cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, que
comprende:
reducir un compuesto de fórmula (III)
para formar un compuesto de fórmula
(VIII);
hacer reaccionar dicho compuesto de
fórmula (VIII) con un compuesto
R^{6}-A-X, o un derivado protegido
del mismo, donde X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un
sulfonato tal como metanosulfonato, (4-metil)
bencenosulfonato o trifluorometanosulfonato, y A y R^{6} son como
se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente; tal como
para producir un compuesto de fórmula (IA), en la que R^{4} y
R^{5} son ambos
hidrógeno.
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IA)
en otro compuesto de fórmula (IA); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IA).
15. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (IB), como se ha definido en la reivindicación
3, en el que cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto
R^{6}-A-X (II) o un derivado
protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (III)
en la que X es un halógeno, tal
como Cl, Br o I, o un sulfonato tal como metanosulfonato,
(4-metil) bencenosulfonato o
trifluorometanosulfonato, y R^{6} y A son como se han definido en
esta memoria descriptiva anteriormente, produciendo un compuesto de
fórmula (IB) de acuerdo con la presente
invención
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IB)
en otro compuesto de fórmula (I); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IB).
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en mezcla con uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente aceptables.
17. Un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso
tanto en medicina humana como veterinaria.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una
afección que está mediada por la COX-2.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de un
trastorno inflamatorio.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB0319037 | 2003-08-13 | ||
GBGB0319037.8A GB0319037D0 (en) | 2003-08-13 | 2003-08-13 | 7-Azaindole Derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2274483T3 true ES2274483T3 (es) | 2007-05-16 |
Family
ID=28052458
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES04764070T Expired - Lifetime ES2274483T3 (es) | 2003-08-13 | 2004-08-11 | Derivados de 7-azaindol como inhibidores de cox-2. |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20060270880A1 (es) |
EP (1) | EP1654262B1 (es) |
JP (1) | JP2007501834A (es) |
AT (1) | ATE343576T1 (es) |
DE (1) | DE602004002964T2 (es) |
ES (1) | ES2274483T3 (es) |
GB (1) | GB0319037D0 (es) |
WO (1) | WO2005016924A1 (es) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1546128B1 (en) | 2002-08-19 | 2006-05-03 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives as selective cox-2 inhibitors |
GB0221443D0 (en) | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Glaxo Group Ltd | Pyridine derivates |
CN101031293A (zh) | 2004-05-06 | 2007-09-05 | 普莱希科公司 | Pde4b抑制剂及其应用 |
CN101048407A (zh) | 2004-09-03 | 2007-10-03 | 普莱希科公司 | 双环杂芳基pde4b抑制剂 |
US7727142B2 (en) * | 2006-03-03 | 2010-06-01 | Acorn Cardiovascular, Inc. | Delivery tool for cardiac support device |
EP2146979A4 (en) | 2007-04-18 | 2010-11-03 | Astrazeneca Ab | NOVEL PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF 2-HYDROXY-3- [5- (MORPHOLIN-4-YLMETHYL) PYRIDIN-2-YL] 1H-INDOLE-5-CARBONITRILE 701 |
US20220125762A1 (en) * | 2019-02-13 | 2022-04-28 | The University Of Vermont And State Agricultural College | Small molecule antagonist to pacap receptor and uses thereof |
US20220348590A1 (en) * | 2019-09-13 | 2022-11-03 | The Board Institute, Inc. | Cyclooxygenase-2 inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3149109A (en) * | 1962-02-20 | 1964-09-15 | Searle & Co | Certain 4-trifluoromethyl-2-(oxy/thio) pyrimidines |
GB1121922A (en) * | 1966-06-17 | 1968-07-31 | Ici Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5474955A (en) * | 1993-08-06 | 1995-12-12 | Micron Technology, Inc. | Method for optimizing thermal budgets in fabricating semconductors |
DK0924201T3 (da) * | 1993-11-30 | 2002-05-21 | Searle & Co | Tricyclisk substitueret pyrazolylbenzensulfonamider og deres anvendelse som cyclooxygenase II-inhibitorer |
US6020343A (en) * | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
AP9801302A0 (en) * | 1997-07-23 | 2000-01-23 | Pfizer | Indole compounds as anti-inflammatory/analgesic agents.. |
EP1510519B1 (en) * | 1997-09-05 | 2006-02-15 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 2,3-diarylpyrazolo[1,5-B]pyridazine derivatives |
US5972986A (en) * | 1997-10-14 | 1999-10-26 | G.D. Searle & Co. | Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia |
US6306866B1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-10-23 | American Cyanamid Company | Use of aryl-substituted pyrimidines as insecticidal and acaricidal agents |
AU3851199A (en) * | 1998-05-26 | 1999-12-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Heterocyclic indole derivatives and mono- or diazaindole derivatives |
US6313072B1 (en) * | 1999-02-18 | 2001-11-06 | American Cyanamid Company | Herbicidal 2-aryloxy-or 2-arylthio-6-arylpyrimidines |
JP2002538157A (ja) * | 1999-02-27 | 2002-11-12 | グラクソ グループ リミテッド | ピラゾロピリジン |
GB9927844D0 (en) * | 1999-11-26 | 2000-01-26 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB9930358D0 (en) * | 1999-12-22 | 2000-02-09 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of chemical compounds |
GB0002312D0 (en) * | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB0002336D0 (en) * | 2000-02-01 | 2000-03-22 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
GB0003224D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US6756498B2 (en) * | 2001-04-27 | 2004-06-29 | Smithkline Beecham Corporation | Process for the preparation of chemical compounds |
US6861249B1 (en) * | 2002-04-09 | 2005-03-01 | David Kent | Microbial spray for animal waste |
-
2003
- 2003-08-13 GB GBGB0319037.8A patent/GB0319037D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-08-11 US US10/568,399 patent/US20060270880A1/en not_active Abandoned
- 2004-08-11 WO PCT/EP2004/009073 patent/WO2005016924A1/en active IP Right Grant
- 2004-08-11 JP JP2006522994A patent/JP2007501834A/ja active Pending
- 2004-08-11 ES ES04764070T patent/ES2274483T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-08-11 AT AT04764070T patent/ATE343576T1/de not_active IP Right Cessation
- 2004-08-11 DE DE602004002964T patent/DE602004002964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-11 EP EP04764070A patent/EP1654262B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1654262B1 (en) | 2006-10-25 |
DE602004002964D1 (de) | 2006-12-07 |
GB0319037D0 (en) | 2003-09-17 |
ATE343576T1 (de) | 2006-11-15 |
DE602004002964T2 (de) | 2007-05-10 |
JP2007501834A (ja) | 2007-02-01 |
US20060270880A1 (en) | 2006-11-30 |
WO2005016924A1 (en) | 2005-02-24 |
EP1654262A1 (en) | 2006-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112105610A (zh) | 作为pd1/pd-l1相互作用/活化的抑制剂的双环化合物 | |
ES2256086T3 (es) | Derivados de pirimidina com inhibidores selectivos de cox-2. | |
ES2343316T3 (es) | Derivados de piridina inhibidores de la cox-2. | |
US20050192306A1 (en) | Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of COX-2 | |
ES2274483T3 (es) | Derivados de 7-azaindol como inhibidores de cox-2. | |
ES2263058T3 (es) | Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2. | |
ES2262809T3 (es) | Derivados de pirimidina utiles como inhibidores selectivos de cox-2. | |
CN111635373B (zh) | 多环磺酰胺类RORγ调节剂 | |
US20100267755A1 (en) | Pyrimidine derivatives | |
CN116102533A (zh) | 一种芳杂环类化合物及其应用 | |
US7056928B2 (en) | Pyrimidine derivatives as selective inhibitors of COX-2 | |
IL267277A (en) | Azpan inhibitors of menin-mll interaction | |
WO2004048344A1 (en) | Compositions containing pyrimidine derivatives as inhibitors of cox-2 | |
WO2024138045A1 (en) | Modulators of nlrp3 inflammasome and related products and methods | |
TW202413366A (zh) | 含氮雜環化合物作為泛素-特異性蛋白酶1抑制劑的製備方法、應用及其用途 | |
EA046212B1 (ru) | Азепановые ингибиторы взаимодействия менин–mll |