ES2274483T3 - Derivados de 7-azaindol como inhibidores de cox-2. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (1) o una farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: Y se selecciona entre en grupo constituido por CH o nitrógeno; R1 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1 - 6, NH2 y R2COOH; R2 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquil C1 - 6 O alquilo C1 - 6, fenilo, HO2Calquilo C1 - 6, alquil C1 - 6 OCO alquilo C1 - 6, alquil C1 - 6 O CO, H2Nalquilo C1 - 6, alquil C1 - 6 OCONH alquilo C1 - 6 y alquil C1 - 6 CONH alquilo C1 - 6; R3 se selecciona entre el grupo constituido por H y halógeno; R4 se selecciona entre el grupo constituido por H, alquilo C1 - 5, y alquilo C1 - 2 sustituido por uno a cinco átomos de flúor; R5 se selecciona entre el grupo constituido por H, CHO, y alquilo C1 - 6 que está no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o hidroxi; A es (CH2)n o -SO2-; R6 se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C1 - 6, cicloalquilo C4 - 8, fenilo y heteroarilo de 6 miembros, en el que elfenilo y anillo heteroarilo de 6 miembros puede estar no sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o alquilo C1 - 6; y n es 0 a 3.
Description
Derivados de 7-azaindol como
inhibidores de COX-2.
Esta invención se refiere a derivados de
7-azaindol, a procedimientos para su preparación, a
composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en
medicina.
La enzima ciclooxigenasa (COX) se ha descubierto
recientemente que existe en dos isoformas, COX-1 y
COX-2. La COX-1 corresponde a la
enzima constitutiva originalmente identificada mientras que la
COX-2 se induce rápida y fácilmente mediante un
número de agentes incluyendo mitógenos, endotoxina, hormonas,
citoquinas y factores de crecimiento. Las prostaglandinas generadas
por la acción de COX tienen papeles tanto fisiológicos como
patológicos. En general se cree que la COX-1 es
responsable en gran medida de las funciones fisiológicas
importantes tales como mantenimiento de integridad gastrointestinal
y y flujo sanguíneo renal. En contraposición a la forma inducible,
la COX-2, se cree que es responsable en gran medida
para los efectos patológicos y prostaglandinas cuando se produce
una rápida inducción de de la enzima en respuesta a tales agentes
como agentes inflamatorios, hormonas, factores de crecimiento y
citoquinas. Un inhibidor selectivo de la COX-2
tendría por lo tanto propiedades anti inflamatorias, antipiréticas
y analgésicas, sin efectos secundarios potenciales asociados a la
inhibición de la COX-1. Los inventores han
encontrado ahora un grupo novedosos de compuestos que son
inhibidoers tanto potentes como selectivos de la
COX-2.
De este modo la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo en la
que:
Y se selecciona entre en grupo constituido por
CH o nitrógeno;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y R^{2}COOH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquil C_{1-6} O
alquilo C_{1-6}, fenilo, HO_{2}Calquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6} OCO
alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}
O CO, HO_{2}Nalquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6} OCONH alquilo C_{1-6} y
alquil C_{1-6} CONH alquilo
C_{1-6};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por H y halógeno;
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-5}, y alquilo
C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de
flúor;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por H, CHO, y alquilo C_{1-6} que está no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o hidroxi;
A es (CH_{2})_{n} o -SO_{2}-;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{4-8}, fenilo y heteroarilo de 6 miembros, en el
que el fenilo y anillo heteroarilo de 6 miembros puede estar no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o alquilo
C_{1-6}; y
n es 0 a 3.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "alquilo" como un grupo o parte
de un grupo significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
s-butilo o t-butilo.
\newpage
El término "heteroarilo de 6 miembros"
significa un heteroarilo seleccionado entre los siguientes:
Se ha de entender que la presente invención
abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) que son
también inhibidores potentes y selectivos de la
COX-2, y sus sales farmacéuticamente aceptables,
incluyendo todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y las
mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas).
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de la presente invención pueden incluir una función
básica tal como un grupo amino como sustituyente. Tales funciones
básicas se pueden usar para formar sales de adición de ácidos, en
particular las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66. 1 - 19. Tales sales
se pueden formar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Los
ejemplos representativos de los mismas incluyen ácidos, maleico,
fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico,
bismetilenalicílico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético,
propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, esteárico,
palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico,
glutámico, taurocólico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico.
Se apreciará que en algunos casos, los
compuestos de la presente invención incluyen un grupo carboxi como
sustituyente. Tales grupos carboxi se pueden usar para formar sales,
en particular las sales farmacéuticamente aceptables. Las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen las descritas por Berge,
Bighley, y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1 - 19. Las
sales preferidas incluyen sales de metal alcalino tales como las
sales de sodio y potasio.
En un aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula (IA)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido
anteriormente.
En otro aspecto la invención proporciona un
compuesto de fórmula (IB)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido
anteriormente.
En otro aspecto de la invención R^{1} es
alquilo C_{1-6}, tal como alquilo
C_{1-3}.
Los ejemplos representativos de R^{1} incluyen
CH_{3}.
En otro aspecto de la invención R^{2} se
selecciona entre el grupo constituido por alquilo
C_{1-6} (por ejemplo etilo), fenilo y
aminometilo.
En otro aspecto de la invención R^{4} es H,
CHF_{2}, CH_{2}F, CF_{3} o alquilo
C_{1-4}.
Los ejemplos representativos de R^{4} incluyen
H.
En otro aspecto de la invención, R^{5} es H,
alquilo C_{1-4}, -CHO, o -
(CH_{2})_{n}CH_{2}OH.
Los ejemplos representativos de R^{5} incluyen
H, metilo, s-butilo, CHO y CH_{2}OH.
En otro aspecto de la invención n es 0 ó 1.
En otro aspecto de la invención, R^{6} es
alquilo C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, o
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
Los ejemplos representativos de R^{6} incluyen
ciclohexilo, fenilo, 2-
metilpirid-3-ilo,
pent-3-ilo,
4-fluorofenilo,
parid-2-ilo,
parid-3-ilo,
parid-4-ilo, 6-
metilpirid-3-ilo, y
4-clorofenilo.
En otro aspecto de la invención n es 1 cuando
R^{6} es piridilo.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 1, y R^{6} es
alquilo C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, o
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 0, y R^{6} es
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es CH 3,
R^{3} es H, R^{4} es H, R^{5} es H, alquilo
C1-4, -CHO, o -CH_{2}OH, A es
(CH_{2})_{n} y n es 1, y R^{6} es alquilo C_{3 - 5},
ciclohexilo, piridilo opcionalmente sustituido por CH_{3}, o
fenilo opcionalmente sustituido por cloro.
En otro aspecto la invención proporciona un
grupo de compuestos de fórmula (IB) en la que R^{1} es CH_{3},
R^{3} es H, R^{4} es H, R^{5} es H, A es
(CH_{2})_{n} y n es 1, y R^{6} es fenilo opcionalmente
sustituido por fluoro.
Se ha de entender que la invención cubre todas
las combinaciones de aspectos particulares de la invención como se
ha descrito en esta memoria descriptiva anteriormente.
Ya que los compuestos de la presente invención,
en particular los compuestos de la fórmula (I), se pretenden para
uso en las composiciones farmacéuticas, se entenderá que se
proporcionan cada uno de ellos en forma sustancialmente pura, por
ejemplo al menos 50% puro, más adecuadamente al menos 75% puro y
preferiblemente al menos 95% puros (% son en base p/p). Las
preparaciones impuras del compuesto de fórmula (I) se pueden usar
para preparar las formas más puras usadas en las composiciones
farmacéuticas. Aunque la pureza de los compuestos intermedios de la
presente invención es menos crítica, se entenderá fácilmente que al
forma sustancialmente se prefiere como para los compuestos de
fórmula (I). Preferiblemente, siempre que sea posible, los
compuestos de la presente invención están disponibles en forma
cristalina.
Cuando alguno de los compuestos de esta
invención se dejan que cristalicen o se cristalizan en disolventes
orgánicos, disolvente de recristalización pueden estar presentes en
el producto cristalino. Esta invención incluye dentro de su alcance
tales solvatos. De manera similar, alguno de los compuestos de esta
invención se puede cristalizar o recristalizar en disolventes que
contienen agua. En tales casos se puede formar agua de hidratación.
Esta invención incluye dentro de su alcance hidratos
estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades
variables de agua que se pueden producir mediante procedimientos
tales como liofilización. Además, diferentes condiciones de
cristalización pueden conducir a la formación de formas polimórficas
diferentes de los productos cristalinos. Esta invención incluye
dentro de su alcance todas las formas polimórficas de los compuestos
de fórmula (I).
Los compuestos de la invención son potentes y
selectivos inhibidores de la COX-2. Esta actividad
se ilustra por su capacidad para inhibir selectivamente la
COX-2 sobre la COX-1.
En vista de actividad inhibidora selectiva de la
COX-2, los compuestos de la presente invención son
de interés para uso en medicina humana y veterinaria,
particularmente en el tratamiento del dolor (tanto crónico como
agudo), fiebre e inflamación de una diversidad de afecciones y
enfermedades mediadas por la inhibición selectiva de la
COX-2. Tales afecciones y enfermedades se conocen
bien en la técnica e incluyen fiebre reumática; los síntomas
asociados a influenza u otras infecciones virales, tales como el
resfriado común; dolor de espalda y cuello inferior; migraña; dolor
de muelas; esguinces y calambres; miositis; dolor mantenido
simpáticamente; sinovitis; artritis, incluyendo artritis reumatoide;
enfermedades de articulaciones degenerativas, incluyendo
osteoartritis; gota y espondilitis anquilosante; tendinitis;
bursitis; afecciones relacionadas con la piel, tales como psoriasis,
eccema, quemaduras y dermatitis; lesiones, tales como lesiones de
deportes y las que surgen de procedimientos quirúrgicos y
dentales.
\newpage
Los compuestos de la invención también son
útiles para el tratamiento de dolor neuropático. Los síndromes de
dolor neuropático pueden desarrollar lesión neuronal posterior y el
dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso
después de que la lesión original se ha curado. La lesión neuronal
se puede producir en los nervios periféricos, raíces dorsales,
médula espinal o ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes de
dolor neuropático se clasifican tradicionalmente de acuerdo a la
enfermedad o episodio que los precipita. Los síndromes de dolores
neuropáticos incluyen; ciática; dolor de la espalda inferior no
específico, dolor de esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía
relacionada con VIH; neuralgia, tal como neuralgia postherpética y
neuralgia trigeminal; y dolor que se produce por trauma física,
amputación, cáncer, toxinas o afecciones inflamatorias crónicas.
Estas afecciones son difíciles de tratar y aunque se conocen varios
fármacos que tienen eficacia limitada, el control completo del dolor
se logra rara vez. Los síntomas de dolor neuropático son
increíblemente heterogéneos y a menudo se describen como descarga
espontánea y dolor desgarrador, o dolor continuado o dolor ardiente.
Además, existe dolor asociado a sensaciones normalmente no dolorosas
tales como "alfileres y agujas" (paraestesias y diestesias),
aumento de la sensibilidad al toque (hiperestesia), sensación de
dolor después de una estimulación inocua (alodinia dinámica,
estática o térmica), aumento de la sensibilidad a estímulos nocivos
(hiperalgesia térmica, al frío, mecánica) sensación de dolor
continua después de la retirada de la estimulación (hiperpatia) o
una ausencia de o déficit en las rutas sensoriales selectivas
(hipoalgesia).
Los compuestos de la invención también pueden
ser útiles para el tratamiento de otras afecciones mediadas por la
inhibición selectiva de la COX-2.
Por ejemplo, los compuestos de la invención
pueden inhibir la transformación celular y neoplásica y crecimiento
de tumores metastáticos y por lo tanto ser útiles en el tratamiento
de ciertas enfermedades cancerosas, tales como cáncer de colon y
cáncer de próstata. Los compuestos de la invención son también
útiles en la reducción del número de pólipos colorrectales
adenomatosos y de este modo reducen el riesgo de desarrollar cáncer
de colon. Los compuestos de la invenció son también útiles en el
tratamiento de cáncer asociado a la sobre expresión de
HER-2/neu, en particular cáncer de mama.
Los compuestos de la invención también pueden
prevenir lesión neuronal mediante la inhibición de la generación de
radicales libres neuronales (y por lo tanto estrés oxidante) y por
lo tanto puede ser útil en el tratamiento de accidente
cerebrovascular; epilepsia; y convulsiones epilépticas (incluyendo
gran mal, pequeño mal, epilepsia mioclónica y convulsiones
parciales).
Los compuestos de la invención también inhiben
la contracción del músculo liso inducida por prostanoides y por lo
tanto pueden ser útiles en el tratamiento de dismenorrea y parto
prematuro.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de enfermedad hepática, tal como enfermedad hepática
inflamatoria, por ejemplo hepatitis B viral crónica, hepatitis C
viral crónica, lesión hepática alcohólica, cirrosis biliar
primaria, hepatitis autoinmune, esteatohepatitis no alcohólica y
rechazo de transplante de hígado.
Los compuestos de la invención inhiben procesos
inflamatorios y por lo son de uso en el tratamiento de asma, rinitis
alérgica y síndrome de insuficiencia respiratoria; afecciones
gastrointestinales tales como enfermedad inflamatoria del
intestino, enfermedad de Crohn, gastritis, síndrome del intestino
irritable y colitis ulcerosa; y la inflamación en enfermedades tales
como enfermedad vascular, migraña, periartritis nodosa, tiroiditis,
anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodoma, diabetes de
tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, sarcoidosis, síndrome
nefrótico, síndrome de Bechet, poliomiositis, gingivitis,
conjuntivitis e isquemia miocárdica.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de enfermedades oftálmicas tales como
rinitis, retinopatías, uveitis y lesión aguda del tejido ocular.
Los compuestos de la invención son también
útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos tales como
demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia
senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de
Huntington, enfermedad de parkinson y enfermedad de Creutzfeldt -
Jacob), y demencia vascular (incluyendo demencia multiinfarto), así
como demencia asociada a lesiones que ocupan espacio intracraneal,
trauma, infecciones y afecciones relacionadas (incluyendo infección
por SIDA), metabolismo, toxinas, anoxia y deficiencia de vitaminas;
y alteración cognitiva suave asociada a la edad, particularmente
alteración de la memoria asociada a la edad.
Los compuestos de la invención son también
útiles en el tratamiento de trastornos mejorados por un agente
gastroprocinético. Los trastornos mejorados por agentes
gastroprocinéticos incluyen, íleo, por ejemplo, íleo post- operativo
e íleo durante la sepsis; enfermedad de reflujo gastroesofágico
(GORD o su sinónimo GERD); gastroparesis, tal como gastroparesis
diabética; y otros trastornos de intestino funcional, tal como
dispepsia no ulcerosa (NUD) y dolor de pecho no cardíaco (NCCP).
De acuerdo con un aspecto adicional de la
invención, los inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I)
para uso en medicina humana o veterinaria.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
inventores proporcionan un compuesto de fórmula (I) para uso en el
tratamiento de una afección que está mediada por la
COX-2.
De acuerdo con algunas realizaciones de la
invención, los inventores proporcionan el uso de un compuesto de
fórmula (I) para la fabricación de un medicamento de un agente
terapéutico para el tratamiento de un trastorno inflamatorio.
Se ha de entender que la referencia al
tratamiento incluye tanto tratamiento de los síntomas establecidos y
tratamiento profiláctico, salvo que se establezca otra cosa.
Se ha de entender que todas las referencias a
los compuestos de fórmula (I) incluyen específicamente referencias a
los compuestos de fórmula (IA) y los compuestos de fórmula (IB), y
cada uno de los ejemplos en el presente documento.
Se apreciará que los compuestos de la invención
se pueden usar de manera ventajosa junto con uno o más agentes
terapéuticos distintos. Los ejemplos de los agentes adecuados para
terapia adjunta incluyen un agonista de 5HT_{1}, tal como un
triptano (por ejemplo, sumatriptan o naritriptan); un agonista A1 de
adenosina; un ligando EP; un modulador de NMDA, tal como antagonista
de glicina; un bloqueador de los canales de sodio, tal como
antagonista de glicina; un bloqueador de los canales de sodio (por
ejemplo, lamotrigina); un antagonista de la sustancia P (por
ejemplo un antagonista NK_{1}); un canabinoide; acetaminofen o
fenacetin; un inhibidor de la 5-lipoxigenasa; un
antagonista del receptor de leucotrieno; un DMARD (por ejemplo,
metotrexato); gabapentina y los compuestos relacionados; un
antidepresivo tricíclico (por ejemplo amitriptilina); un fármaco
antiepiléptico estabilizador de neuronas; un inhibidor de la
captación de monoaminérgicos (por ejemplo, venlafaxina); un
inhibidor de la metaloproteinasa de matriz; un inhibidor de la óxido
nítrico cintada (NOS), tal como un inhibir de la iNOS o un inhibidor
de la nNOS; un inhibidor de la liberación, o acción, de factor
\alpha de necrosis tumoral; una terapia de anticuerpos, tal como
una terapia de anticuerpos monoclonales; un agente antiviral, tal
como inhibidor de nucleósido (por ejemplo, lamivudina) o un
modulador del sistema inmune (por ejemplo, interferón); un
analgésico opioide; un analgésico local; un estimulante, incluyendo
cafeína; un antagonista H_{2} (por ejemplo, ranitidina); un
inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol); un
antiácido (por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio; un
antiflato (por ejemplo, simeticona); un descongestivo (por ejemplo,
fenilefrina, fenilpropanolamina, seudoefedrina, oximetazolina,
epinefrina, nafazolina, xiloemtazolina, propilhexedrina, o
levo-desoxiefedrina); un antitusígeno (por ejemplo,
codeína, hidrocodona, carmifen, carbetapentano, o destrametorfan);
un diurético; o una antihistamina sedante o no sedante. Se ha de
entender que la presente invención cubre el uso de un compuesto de
fórmula (I) en combinación con uno o más agentes terapéuticos
diferentes.
Los compuestos de fórmula (I) se administran de
manera conveniente en forma de composiciones farmacéuticas. De este
modo, en algunas realizaciones de la invención, los inventores
proporcionan una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de fórmula (I) adaptado para uso en medicina humana o veterinaria.
Tales composiciones se puede presentar convenientemente para uso de
manera convencional en mezcla con uno o más vehículos o excipientes
fisiológicamente aceptables.
Como apreciarán los expertos en la técnica los
compuestos de la invención se pueden moler usando procedimientos de
molienda conocidos tal como molienda en húmedo para obtener un
tamaño de partícula apropiado para la formación de comprimidos y
para otros tipos de formulación. En particular, para aquellos
compuestos que demuestran escasa biodisponibilidad, preparaciones
finamente divididas (nanopartículas) de los compuestos de la
invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la
técnica, para ejemplos véase la solicitud de patente internacional
Nº WO 02/00196 (SmithKline Beecham).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular
para la administración de cualquier manera adecuada. Se pueden, por
ejemplo, formular para la administración tópica o administración
mediante inhalación o, más preferiblemente, para administración
oral, transdérmica o parenteral. La composición farmacéutica puede
estar en una forma de tal que puede efectuar la liberación
controlada del compuesto de fórmula (I).
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos
(incluyendo comprimidos sublinguales), cápsulas, polvos, soluciones,
jarabes o suspensiones preparadas mediante procedimientos
convencionales con excipientes aceptables.
Para la administración transdérmica, la
composición farmacéutica se puede proporcionar en al forma de un
parche transdérmico, tal como un parche iontoforético
transdérmico.
Para la administración parenteral, la
composición farmacéutica se puede proporcionar en forma de una
inyección o una infusión continua (por ejemplo, por vía intravenosa,
intravascular o subcutánea). Las composiciones pueden tomar formas
tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos
oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales
como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Para la
administración mediante inyección estos pueden tomar la forma de una
presentación de dosis unitaria o como una presentación multidosis
preferiblemente con un conservante añadido.
Como alternativa para la administración
parenteral el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
la reconstitución con un vehículo adecuado.
Los compuestos de la invención también se puede
formular como una preparación de liberación prolongada. Tales
formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante
implante (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o
mediante inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los
compuestos de la invención se pueden formular con materiales
adecuados poliméricos o hidrófobos (por ejemplo en forma de una
emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o
en forma de derivados solubles de modulación, por ejemplo, en forma
de una sal escasamente soluble.
Como se ha establecido anteriormente, los
compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con
otros agentes terapéuticos. De este modo la invención proporciona,
en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto
de fórmula (I) junto con un agente terapéutico adicional.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar de manera conveniente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable comprenden un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de tales combinaciones se pueden
administrar o bien secuencialmente o simultáneamente en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado
farmacéuticamente aceptable del mismo se usa en combinación con un
segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico
la dosis de cada compuesto puede diferir de la que cuando se usa el
compuesto solo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente las
dosis apropiadas.
Una dosis diaria propuesta de un compuesto de
fórmula (I) para el tratamiento del hombre es 0,01 mg/kg a 50 mg/kg,
tal como 0,05 mg/kg a 10 mg/kg, por ejemplo, 0,1 mg/kg a 5 mg/kg,
que se puede administrar de manera conveniente en 1 a 4 dosis. La
dosis precisa empleada dependerá de al edad y afección del paciente
y de la vía de administración. De este modo, por ejemplo, una dosis
diaria de 0,25 mg/kg a 10 mg/kg puede ser adecuada para la
administración sistémica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica para la
preparación de los compuestos de estructura análoga.
De este modo, los compuestos de fórmula (IA), m
donde cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno se puede preparar
mediante un procedimiento que comprende:
reducir un compuesto de fórmula (III)
formando un compuesto de fórmula (VIII);
hacer reaccionar dicho compuesto de
fórmula (VIII) con un compuesto
R^{6}-A-X, o un derivado protegido
del mismo, donde X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un
sulfonato tal como metanosulfonato, (4-metil)
bencenosulfonato o trifluorometanosulfonato, y A y R^{6} son como
se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente; tal como
para producir un compuesto de fórmula (IA), en la que R^{4} y
R^{5} son ambos
hidrógeno.
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IA)
en otro compuesto de fórmula (IA); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IA).
La síntesis de un compuesto de fórmula (IA) en
la que, R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, se muestra en el
esquema 1 más adelante, en la que R^{1}, R^{6} y A son como se
han definido en relación a la fórmula (I) salvo que se establezca
otra cosa; X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un sulfonato,
tal como metanosulfonato, (4-metil) bencenosulfonato
o trifluorometanosulfonato.
Con relación al esquema 1, los compuestos de
fórmula (IA) se pueden preparar mediante el tratamiento de
compuestos de fórmula (VIII) con
R^{6}-A-X en presencia de una
base, tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo de
manera conveniente en un disolvente tal como DMF
(N,N-dimetilformamida) y entre 0ºC y temperatura
elevada.
Esquema
1
De manera conveniente, la conversión de los
compuestos de fórmula (III) en los compuestos de fórmula (VIII) se
lleva a cabo usando un agente reductor, tal como borano en presencia
de un disolvente, tal como tetrahidrofurano, y a entre temperatura
ambiente y temperatura elevada.
Los compuestos de fórmula (IB) en la que cada
uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno se pueden preparar mediante un
procedimiento que comprende:
hacer reaccionar un compuesto
R^{6}-A-X (II) o un derivado
protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (III)
en la que X es un halógeno, tal
como Cl, Br o I, o un sulfonato tal como metanosulfonato,
(4-metil) bencenosulfonato o
trifluorometanosulfonato, y R^{6} y A son como se han definido en
esta memoria descriptiva anteriormente, produciendo un compuesto de
fórmula (IB) de acuerdo con la presente
invención
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IB)
en otro compuesto de fórmula (I); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IB).
La síntesis global de un compuesto de fórmula
(IB) se muestra en el esquema 2 a continuación en el que, R^{1},
R^{6} y A son como se han definido anteriormente salvo que se
establezca otra cosa; X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un
sulfonato, tal como metanosulfonato, (4-metil)
bencenosulfonato o trifluorometanosulfonato, y M representa un ácido
o éster bórico, tal como B(OH)_{2} o
B(Oalquil C_{1-6})_{2} o
B(OC(CH_{3})_{2}C(CH_{3})_{2}O).
Con relación al esquema 2, los compuestos de
fórmula (IB), en la que cada uno de R^{4} y R^{5} son hidrógeno
y n es 1, 2 ó 3, se pueden preparar mediante el tratamiento de los
compuestos de fórmula (III) con
R^{6}-A-X en presencia de una
base, tal como hidruro de sodio. La reacción se lleva a cabo de
manera conveniente en un disolvente, tal como DMF
(N,N-dimetilformamida) y entre 0ºC y temperatura
elevada.
Como alternativa, cuando n es cero el
tratamiento de los compuestos de fórmula (III) con
R^{6}-A-X (II) se puede llevar a
cabo en presencia de una cantidad catalítica de una sal de cobre
(I), tal como yoduro de cobre (I), un ligando de diamina, tal como
N,N-dimetiletilen diamina, y una base, tal como
fosfato de potasio. La reacción se lleva a cabo de manera
conveniente en un disolvente, tal como tolueno, y a temperatura
elevada, de acuerdo con, por ejemplo, el procedimiento descrito por
Antilla y col., en J. C. Antilla, A. Klapars & S. L. Buchwald
en J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11684.
Esquema
2
Como alternativa, cuando n es cero el
tratamiento de los compuestos de fórmula (III) con
R^{6}-A-X (II) se puede llevar a
cabo en presencia de una cantidad catalítica de una fuente de
paladio, tal como tris (dibencilidenacetona) dipaladio
[Pd_{2}(dba)_{3}], un ligando, tal como
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)
bifenil, y una base, tal como tercbutóxido de sodio. La reacción se
lleva a cabo de manera conveniente en un disolvente, tal como
tolueno, y a elevada temperatura, de acuerdo con, por ejemplo, el
procedimiento descrito por Old y col., en D. W. Old, M. C. Harris
& S. L. Buchwald en Org Left 2000, 2, 1403.
La conversión de los compuestos de fórmula
(IV)en los compuestos de fórmula (III) se lleva a cabo de
manera conveniente usando hidróxido de sodio acuoso en un
disolvente, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol) y a una
temperatura elevada.
El compuesto de fórmula (VI) se puede convertir
en los compuestos de fórmula (IV) mediante una reacción de
acoplamiento de Suzuki empleando una fuente de paladio, tal como
paladio tetraquisfenilfosfina [Pd(PPh_{3})_{4}] o
tris (dibenciliden acetona)dipaladio
[Pd_{2}(dba)_{3}] y un ligando, tal como
trifenilfosfina o tri(tercbutil)fosfina, y una base,
tal como carbonato de sodio o fluoruro de potasio, en un disolvente
tal como una mezcla de agua/tolueno, una mezcal de
agua/dimetoxietano o 1,4-dioxano.
El compuesto (VI) se puede preparar de manera
conveniente a partir de 7-azaindol de acuerdo con el
procedimiento descrito por S. Minakata, M. Komatsu & Y Ohshiro
en Sybthesis 1992, 661.
Los compuestos de fórmula (IB), en los que tanto
R^{4} como R^{5} son hidrógeno, se pueden convertir en otros
compuestos de fórmula (IB) de acuerdo con la invención en la que
R^{5} es diferente de hidrógeno, de acuerdo con el esquema 3 más
adelante:
Esquema
3
En el esquema 3 R^{7} es alquilo
C_{1-5} ramificado o lineal que está no sustituido
o sustituido una o más veces por uno o más sustituyentes
seleccionados entre halo e hidroxi de manera que cada uno de los
compuestos, excepto el compuesto de fórmula (VII), es un compuesto
de fórmula (IB) de acuerdo con la presente invención.
La conversión de los compuestos de fórmula
(IB)-i en los compuestos de fórmula
(IB)-ii, se lleva a cabo de manera conveniente
usando un agente reductor, tal como trietilsilano, en presencia de
un ácido, tal como ácido trifluoroacético. La reacción se lleva a
cabo de manera conveniente en un disolvente, tal como diclorometano,
y a entre 0ºC y temperatura ambiente.
De manera conveniente la conversión de los
compuestos de fórmula (VII) en los compuestos de fórmula
(IB)-i se lleva a cabo usando un agente reductor,
tal como borohidruro de sodio, en un disolvente, tal como una mezcla
de metanol/THF, y a entre 0ºC y temperatura ambiente.
\newpage
Los compuestos de fórmula (IB), en la que
R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, se pueden convertir en los
compuestos de fórmula (VII) usando una reacción de acilación de
Friedel - Craft, empleando un cloruro de ácido de fórmula
R^{7}COCl, en presencia de un catalizador, tal como tricloruro de
aluminio. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en
presencia de un disolvente, tal como diclorometano y a entre 0ºC y
temperatura ambiente.
En el esquema 3, cuando R^{7} es hidrógeno, el
compuesto de fórmula (VII) es un compuesto de fórmula (IB) de
acuerdo con la presente invención. La conversión de compuestos de
fórmula (IB), en la que R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, en
los compuestos de fórmula (IB), en la que R5 es CHO, se puede llevar
a cabo de manera conveniente usando una mezcla de oxicloruro de
fósforo y dimetilformamida y a entre temperatura ambiente y elevada
(por ejemplo temperatura elevada). La conversión de los compuestos
de fórmula (IB), en la que R^{5} es CHO, en los compuestos de
fórmula (IB), en la que R^{5} es CH_{2}OH o CH_{3} se puede
llevar a cabo de una manera análoga a la descrita para la conversión
de los compuestos de fórmula (VII) en los compuestos de fórmula
(IB)-i en los compuestos de fórmula
(IB)-ii como se ha descrito anteriormente.
Los expertos en la técnica apreciarán que
ciertos procedimientos descritos en cualquiera de los esquemas 1 a 3
para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o intermedios
en este documento pueden no ser aplicables a algunos de los
sustituyentes posibles.
Los expertos en la técnica apreciarán además que
puede ser necesario llevar a cabo las transformaciones descritas en
cualquiera de los esquemas 1 a 3 en un orden diferente del que se ha
descrito, o para modificar una o más de las transformaciones, para
proporcionar el compuesto deseado de fórmula (I).
Como apreciarán los expertos en la técnica puede
ser necesario o deseable en cualquier fases en al síntesis de los
compuestos de fórmula (I) para proteger uno o mas grupos sensibles
en la molécula de manera que se prevengan las reacciones secundarais
indeseables. Los grupos protectores usados en la preparación de los
compuestos de fórmula (I) se pueden usar de una manera convencional.
Véase, por ejemplo, los descritos en "Protective Groups in Organic
Synthesis" por Theodora W Green y Peter G M Wuts, edición
tercera, (Wiley, 1991), incorporado en esta memoria decriptiva como
referencia, que también describe procedimientos para la retirada de
tales grupos.
Los compuestos de fórmula
R^{6}-A-X son o bien compuestos
conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos de la
bibliografía, tales como los descritos en "Comprehensive Organic
Transformations: a guide to functional group preparations" por
Richard Larock (VCH), 1989), incorporado ene esta memoria
descriptiva como referencia.
Ciertos intermedios descritos anteriormente son
compuestos novedosos, y se ha de entender que todos los intermedios
novedosos en esta memoria descriptiva forman aspectos adicionales de
la presente invención. Los compuestos de fórmula (III) y (IV) son
intermedios claves y representan un aspecto particular de la
presente invención. Los procedimientos para la producción de estos
intermedios, como se describen y definen en esta memoria
descriptiva, también forman parte de la presente invención.
De manera conveniente, los compuestos de la
invención se aíslan después de procesamiento en la forma de base
libre. Las sales de adición farmacéuticamente aceptable de los
compuestos de la invención se pueden preparar usando medios
convencionales.
Los solvatos (por ejemplo, hidratos) de un
compuesto de la invención se pueden formar durante el procedimiento
de procesamiento de una de las etapas del procedimiento
anteriormente mencionado.
Los intermedios y ejemplos que siguen ilustran
la invención pero no limitan la invención de ninguna manera. Todas
las temperaturas están en ºC. La cromatografía de sílice se refiere
a o bien cromatografía en columna ultrarrápida realizada usando
cartuchos de cromatografía en columna de Biotage o cromatografía de
extracción de fase sólida (SPE), usando cartuchos Varian Mega Bond
Elut (Si) (Anachem) bajo 15 mm de Hg (1,9998 kPa). La cromatografía
de capa fina (Tlc) se llevó a cabo en placas de sílice. La HPLC
analítica se llevó a cabo en una columna Supelcosil LCABZ + PLUS
(3,3 cm x 4,6 mm de ID) eluyendo con HCO_{2}H al 0,1% y acetato de
amonio 0,01 M en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%/agua al
5% en acetonitrilo (disolvente B), usando el siguiente gradiente de
elución 0 - 0,7 minutos % de B, o, 7 - 4,2 minutos gradiente lineal
a 100% de B, 4,2 - 5,3 minutos 0% de B a un bajo caudal de 3
ml/minuto. Los espectros de masas (EM) se registraron en un
espectrómetro Waters ZQ usando modos de electropulverización
positiva [(EP + ve para proporcionar los iones moleculares MH + y
M(NH4)+] o electropulverización negativa [(EP - ve para
proporcionar el ion molecular (M - H) - -]. Los espectros de
resonancia magnética nuclear (RMN) se registraron usando un
espectrómetro Broker DPX 400 en CDCl_{3} salvo que se establezca
otra cosa. La HPLC preparativa de masa dirigida se llevó a cabo en
una columna Supelco ABZ + (10 cm x 10 mm de ID, 5 \mum) eluyendo
con HCO_{2}H al 0,1% en agua (disolvente A), y HCO_{2}H al 0,05%
/ agua al 5% en acetonitrilo (disolvente B) usando los siguientes
gradientes de elución de acuerdo con el tiempo de retención de CL
analítica: 1,5 - 2,2 minutos, 0 - 30% de B; 2,0 - 2,8 minutos, 5 -
30% de B; 2,5 - 3,0 minutos, 15 - 55% de B; 2,4 - 4,0 minutos, 30 -
80% de B, 3,8 - 5,5 minutos, 50 - 90% de B. Los espectros de masa
(EM) se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD
usando modos de electropulverización positiva [(EP + ve para
proporcionar los iones moleculares MH + y M(NH4)+] o
electropulverización negativa [(EP - ve para proporcionar el ion
molecular (M - H) - -].
Además de las ya definidas, se usan las
siguientes abreviaturas: Me, metilo; NMP, N-metil
pirrolidinona; y TFA, ácido triufluoroacético.
Intermedio
1
A una suspensión desgasificada completamente del
compuesto VI (1,02 g, 4,9 mmoles), obtenido para el ejemplo a partir
de 7-azoindol de acuerdo con el procedimiento
descrito por S Minakata, M Komatsu e Y Ohshiro en Synthesis 1992,
661, ácido 4-(metilsulfonil) fenil bórico (1,9 g, 9,7 mmoles) y
fluoruro de potasio (0,93 g, 16 mmoles) en
1,4-dioxano (25 ml) a temperatura ambiente y en una
atmósfera de nitrógeno, se añadió
tris(dibencilidenacetona)dipaladio (67 mg) y
tetrafluoroborato de tritercbutilfosfonio (64 mg). Después de agitar
a 100ºC durante 14 horas, la reacción se enfrió, se concentró y el
residuo se repartió entre bicarbonato sódico acuoso saturado y
acetato de etilo. Se separaron las fases, se extrajo después la fase
acuosa con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío proporcionando, después de la purificación por gel de sílice,
eluyendo con un gradiente de ciclohexano a acetato de etilo, el
compuesto del título (1,39 g, TLC R_{F} 0,26, 2:3 de acetato de
etilo:ciclohexano) EM m/z 331 (MH^{+}).
Intermedio
2
Una solución del intermedio 1 (1,34 g, 4,0
mmoles) en hidróxido sódico acuoso 2 N (20 ml) y metanol (20 ml) se
calentó a 80ºC durante 3 horas. después de enfriar, el metanol se
retiró a vacío, la suspensión restante se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a
vacío proporcionando el compuesto del título (1,01 g). Tiempos de
retención de CL 2,82 minutos, EM m/z 273 (MH^{+}).
A una suspensión de hidruro de sodio (5 mg de
una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,12 mmoles) en
dimetilformamida (0,5 ml) a 0ºC se añadió una solución del
intermedio 2 (30 mg, 0,11 mmoles) en dimetilformamida. Después de
agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se añadió bromuro de
ciclohexanometilo (0,017 ml, 0,12 mmoles), ya la reacción se calentó
hasta temperatura ambiente. después de agitar durante 14 h, se
retiró el disolvente a vacío, el residuo se repartió entre
diclorometano y carbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica
se separó, se secó y se purificó directamente mediante cromatografía
de sílice, eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto
del título (37 mg). Tiempo de retención de CL 4,02 minutos, EM m/z
369 (MH^{+}).
Una suspensión del intermedio 2 (30 mg, 0,11
mmoles), yodobenceno (0,01 ml, 0,09 mmoles), yoduro de cobre (I) (1
mg), N,N'-diemtiletilendiamina (0,002 ml) y fosfato
de potasio (41 mg, 0,19 mmoles) en tolueno (1 ml) se desgasificó
completamente y se calentó a 110ºC, en una atmósfera de nitrógeno
durante 14 horas. Después de enfriamiento, el disolvente se retiró a
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de sílice,
eluyendo con diclorometano, proporcionando el compuesto del título
(15 mg) tiempo de retención de CL 3,54 minutos, EM m/z 349
(MH^{+}).
Intermedio
3
A una suspensión agitada de tricloruro de
aluminio (180 mg, 1,36 mmoles) en diclorometano (5 ml) a temperatura
ambiente se añadió una solución del ejemplo 1 (100 mg, 0,27 mmoles)
en diclorometano (2 ml). Después de agitar durante 1,5 h, se añadió
cloruro de isobutirilo (0,14 ml, 1,36 mmoles) y la reacción se agitó
durante 6 horas adicionales antes de inactivarse mediante la adición
de metanol. Se retiraron los disolventes a vacío y el residuo se
repartió entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó, se
secó y se purificó directamente mediante cromatografía de sílice,
eluyendo con 1:1 de diclorometano:acetato de etilo, proporcionando
el compuesto del título (46 mg). Tiempo de retención de CL 3,85
minutos, EM m/z 439 (MH^{+}).
Intermedio
4
A una solución agitada del intermedio 3 (40 mg,
0,09 mmoles) en una mezcla de metanol/THF (1:1, 4 ml) a 0ºC se
añadió borohidruro de sodio (7 mg, 0,18 mmoles). la reacción se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se
añadió agua, y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases
orgánicas combinadas se secaron y se concentraron proporcionando el
compuesto del título (33 mg) tiempo de retención de CL 3,90 minutos,
EM m/z 441 (MH^{+}).
A una solución agitada del intermedio 4 (18 mg,
0,041 mmoles) en diclorometano (1 ml) se añadieron trietilsilano
(0,008 ml, 0,053 mmoles) y ácido trifluoroacético (0,016 ml, 0,20
mmoles). Después de agitar durante 3 horas, se añadió agua, la
mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron, se
concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa de masa
dirigida proporcionando el compuesto del título (6 mg) tiempo de
retención de CL 4,29 minutos, EM m/z 425 (MH^{+}).
Se añadió dimetilformamida (1 ml) a oxicloruro
de fósforo (0,07 ml, 0,75 mmoles) a 0ºC. Después de agitar durante
10 minutos a temperatura ambiente, la reacción se enfrió hasta 0ºC
antes de que se añadiera una solución del ejemplo 1 (250 mg, 0,68
mmoles) en dimetilformamida (2 ml). La reacción se calentó a 60ºC
durante 2 horas antes de que se enfriara e inactivara mediante la
adición de carbonato potásico acuoso saturado (25 ml) y se extrajo
con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron y se
concentraron proporcionando, después de purificación mediante
cromatografía de sílice eluyendo con 1:1 de diclorometano:acetato de
etilo, el compuesto del título (228 mg) tiempo de retención de CL
3,58 minutos, EM m/z 397 (MH^{+}).
A una solución agitada del ejemplo 4 (100 mg,
0,25 mmoles) en una mezcla de metanol/THF (1:1, 5 ml) a 0ºC se
añadió borohidruro de sodio (19 mg, 0,50 mmoles). La reacción se
calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Se
añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter. Las fases orgánicas
combinadas se secaron y se concentraron proporcionando el compuesto
del título (96 mg) tiempo de retención de CL 3,42 minutos, EM m/z
399 (MH^{+}).
A una solución agitada del ejemplo 5 (25 mg,
0,063 mmoles) se añadieron trietilsilano (0,013 ml, 0,082 mmoles) y
ácido trifluoroacético (0,024 ml, 0,32 mmoles). Después de agitar
durante 1 hora, se añadió agua, la mezcla se separó y la fase
acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano. Se secaron las
fases orgánicas combinadas, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía de sílice, eluyendo con didlorometano,
proporcionando el compuesto del título (12 mg) tiempo de retención
de CL 4,19 minutos, EM m/z 383 (MH^{+}).
Intermedio
5
A una solución agitada del intermedio 2 (150 mg,
0,55 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) en una atmósfera de
nitrógeno se añadió borano (2,2 ml de una solución 1 M en
tetrahidrofurano, 2,20 mmoles). Después de calentar a reflujo
durante 4 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente,
se añadió más borano (1,1 ml de una solución 1 M en
tetrahidrofurano, 1,10 mmoles) y se continuó lel calentamiento
durante 2 horas. El disolvente se retiró a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía de sílice, eluyendo con 1:1 de
diclorometano:acetato de etilo, proporcionando el compuesto del
título (45 mg) tiempo de retención de CL 2,07 minutos, EM m/z 275
(MH^{+}).
A una suspensión de hidruro de sodio (4 mg de
una dispersión al 60% en aceite mineral, 0,10 ml) en
dimetilformamida (0,5 ml) a 0ºC se añadió una solución del
intermedio 5 (22 mg, 0,08 mmoles) en dimetilformamida (0,5 ml).
Después de agitar a esta temperatura ambiente durante 30 minutos, se
aañdió bromuro de bencilo (0,010 ml, 0,08 mmoles), y la reacción se
calentó hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 14
horas, se retiró el disolvente a vacío, el residuo se repartió entre
diclorometano y agua. Se separó la fase orgánica, se secó, se
concentró y se purificó mediante HPLC preparativa de masa dirigida
proporcionando el compuesto del título (9 mg) tiempo de retención de
CL 3,66 minutos, EM m/z 365 (MH^{+}).
Ejemplos 8 a 18
* Los ejemplos 8 a 18, como se muestra en la
tabla 1 que sigue, se prepararon en la manera descrita para los
ejemplos 1 ó 2.
La actividad inhibidora contra
hCOX-2 microsomal se determinó contra una
preparación microsomal de células SF9 infectado con baculovirus. Se
descongeló lentamente una alícuota de preparación microsomal sobre
hielo y una dilución 1/40.000 preparada a partir de ella en el
tampón de ensayo (agua estéril, desgasificada con argón que contenía
HEPES 100 mM (pH, 7,4), EDTA a0 mM (pH 7,4), fenol 1 mM, glutation
reducido 1 mM, 20 mg/ml de gelatina y Hematina 0,001 mM). Una vez
diluida la solución de enzima se sonicó después durante 5 segundos
(sonicador Branson, posición 4, punta de 1 cm) para asegurar una
suspensión homogénea, se añadieron después 155 \mul a cada pocillo
de una placa de microvaloración de 96 pocillos que contenía o bien 5
\mul del compuesto de ensayo (40 x de concentración requerida de
ensayo) o 5 \mul de DMSO para controles. Después las placas se
mezclaron y se incubaron a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después del período de incubación, se añadieron 40 \mul de ácido
araquidónico 0,5 \muM a cada pocillo proporcionando una
concentración final de 0,1 \muM. Después las placas se mezclaron y
se incubaron durante exactamente 10 minutos (temperatura ambiente)
antes de la adición de 25 \mul de HCl (ácido clorhídrico) 1 M a
cada pocillo para detener la reacción. Después se añadieron a cada
pocillo 25 \mul de NaOH (hidróxido sódico) 1 M para neutralizar la
solución antes de la determinación de los niveles de PEG_{2}
mediante inmunoensayo de enzima (EIA).
Los siguientes ejemplos tenían valores de
CI_{50} para la inhibición de la COX-2 de 0,5
\muM o menos y al menos 100 veces selectividad para la
COX-2 sobre la COX-1, basándose en
la comparación de los valores de CI_{50} respectivos.
1, 2, 3, 4, 6, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16,
18.
Claims (19)
1. Un compuesto de fórmula (1)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo en la
que:
Y se selecciona entre en grupo constituido por
CH o nitrógeno;
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, NH_{2} y R^{2}COOH;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquil C_{1-6} O
alquilo C_{1-6}, fenilo, HO_{2}Calquilo
C_{1-6}, alquil C_{1-6} OCO
alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}
O CO, H_{2}Nalquilo C_{1-6}, alquil
C_{1-6} OCONH alquilo C_{1-6} y
alquil C_{1-6} CONH alquilo
C_{1-6};
R^{3} se selecciona entre el grupo constituido
por H y halógeno;
R^{4} se selecciona entre el grupo constituido
por H, alquilo C_{1-5}, y alquilo
C_{1-2} sustituido por uno a cinco átomos de
flúor;
R^{5} se selecciona entre el grupo constituido
por H, CHO, y alquilo C_{1-6} que está no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o hidroxi;
A es (CH_{2})_{n} o -SO_{2}-;
R^{6} se selecciona entre el grupo constituido
por alquilo C_{1-6}, cicloalquilo
C_{4-8}, fenilo y heteroarilo de 6 miembros, en el
que el fenilo y anillo heteroarilo de 6 miembros puede estar no
sustituido o sustituido una o más veces por halógeno o alquilo
C_{1-6}; y
n es 0 a 3.
2. Un compuesto de fórmula (IA)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido en la reivindicación
1.
\newpage
3. Un compuesto de fórmula (IB)
o una farmacéuticamente aceptable
del mismo, en la que todos los sustituyentes son para un compuesto
de fórmula (I) como se han definido en la reivindicación
1.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3 en la que R^{1} es alquilo
C_{1-6}.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{4} es H, CHF_{2},
CH_{2}F, CF_{3} o alquilo C_{1-4}.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5 en el que R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -
(CH_{2})_{n}CH_{2}OH.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R^{6} es alquilo
C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-3}, o frenillo
opcionalmente sustituido por halógeno.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 en el que n es 0 ó 1.
9. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1 - 4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 1, y R^{6} es alquilo
C_{3-5}, ciclohexilo, piridilo opcionalmente
sustituido por alquilo C_{1-3}, o fenilo
opcionalmente sustituido por halógeno.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es alquilo
C_{1-3}, R^{4} es H, CHF_{2}, CH_{2}F,
CF_{3} o alquilo C_{1-4}, R^{5} es H, alquilo
C_{1-4}, -CHO, o -CH_{2}OH, n es 0, y R^{6} es
fenilo opcionalmente sustituido por halógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es CH_{ 3}, R^{3} es H,
R^{4} es H, R^{5} es H, alquilo C_{1-4}, -
CHO, o -CH_{2}OH, A es (CH_{2})_{n} y n es 1, y R^{6}
es alquilo C3-5, ciclohexilo, piridilo opcionalmente
sustituido por CH_{3}, o fenilo opcionalmente sustituido por
cloro.
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que R^{1} es CH_{ 3}, R^{3} es H,
R^{4} es H, R^{5} es H, A es (CH_{2})_{n} y n es 0, y
R^{6} es fenilo opcionalmente sustituido por fluoro.
13. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 y seleccionado entre cualquiera de los ejemplos 1 a
18.
14. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de fórmula (IA), como se ha definido en la reivindicación
2, en el que cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno, que
comprende:
reducir un compuesto de fórmula (III)
para formar un compuesto de fórmula
(VIII);
hacer reaccionar dicho compuesto de
fórmula (VIII) con un compuesto
R^{6}-A-X, o un derivado protegido
del mismo, donde X es un halógeno, tal como Cl, Br o I, o un
sulfonato tal como metanosulfonato, (4-metil)
bencenosulfonato o trifluorometanosulfonato, y A y R^{6} son como
se han definido en esta memoria descriptiva anteriormente; tal como
para producir un compuesto de fórmula (IA), en la que R^{4} y
R^{5} son ambos
hidrógeno.
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IA)
en otro compuesto de fórmula (IA); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IA).
15. Un procedimiento para la preparación de
compuestos de fórmula (IB), como se ha definido en la reivindicación
3, en el que cada uno de R^{4} y R^{5} es hidrógeno que
comprende:
hacer reaccionar un compuesto
R^{6}-A-X (II) o un derivado
protegido del mismo, con un compuesto de fórmula (III)
en la que X es un halógeno, tal
como Cl, Br o I, o un sulfonato tal como metanosulfonato,
(4-metil) bencenosulfonato o
trifluorometanosulfonato, y R^{6} y A son como se han definido en
esta memoria descriptiva anteriormente, produciendo un compuesto de
fórmula (IB) de acuerdo con la presente
invención
y después de esto si es
necesario,
interconvertir dicho compuesto de fórmula (IB)
en otro compuesto de fórmula (I); y/o
desproteger un derivado protegido del compuesto
de fórmula (IB).
16. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 en mezcla con uno o más vehículos o
excipientes fisiológicamente aceptables.
17. Un compuesto de fórmula (I) como se ha
definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el uso
tanto en medicina humana como veterinaria.
18. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de una
afección que está mediada por la COX-2.
19. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la
fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de un
trastorno inflamatorio.
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